dra. alice cristina rodrigues pós-doutora departamento de análises clínicas e toxicológicas

Download Dra. Alice Cristina Rodrigues Pós-doutora Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas

Post on 01-Jan-2016

29 views

Category:

Documents

2 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

XII Simpósio de Genética e II Simpósio IMC-IBILCE de Células Tronco. Determinantes genéticos da eficácia e segurança da terapia com fármacos hipolipemiantes (vastatinas). Dra. Alice Cristina Rodrigues Pós-doutora Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas - PowerPoint PPT Presentation

TRANSCRIPT

Title goes here

1Determinantes genticos da eficcia e segurana da terapia com frmacos hipolipemiantes (vastatinas)

Dra. Alice Cristina RodriguesPs-doutoraDepartamento de Anlises Clnicas e ToxicolgicasFaculdade de Cincias Farmacuticas Universidade de So PauloXII Simpsio de Gentica e II Simpsio IMC-IBILCE de Clulas Tronco

*07/16/96*##FARMACOGENTICA

FARMACOGENMICA2Farmacogenmica = Farmacogentica de 2 SNPs3FarmacogenticaCincia que estuda variaes inter-individuais da resposta farmacolgica decorrentes da constituio gentica nica dos indivduos (Arno Motulsky, 1957) Estudo da influncia das caractersticas genticas na resposta aos medicamentos

Inter-variabilidade na resposta teraputica4Se no h variao no h farmacogentica !!

5Variabilidade na resposta farmacolgicaProblema de sade pblicaEficcia reduzida Reaes adversas a medicamentos (RAM)Sexta principal causa de morte de pacientes hospitalizados2,2 milhes de internaes no ano39 estudos (EUA):6,7% pacientes - reaes adversas a medicamentos (RAM)0,32% pacientes - reaes fatais 100.000 mortes/anoBrasil : jan a mar 20091501 notificaes 802 medicamentos e 647 hemoderivados25,9% admitidas em hospital- 80,8% pacientes hospitalizadosDesafio para o desenvolvimento de novos frmacos6Tratar Respondedores e pacientes sem predisposio a RAM Todos pacientes com o mesmo diagnstico1 2 Separar No-respondedores e pacientes com RAM Evans and McLeod, modified by Wong3http://www.aacc.org/access/genomics/presentation.stmEvitar mortes relacionadas com RAM7Genes envolvidos na resposta farmacolgicawww.medigenomix.de/pics/snp/snp_1.jpgCompostoCompostoAbsoroDistribuioMetabolismoExcreoConcentraoReaes adversasEfeitos teraputicosGeneGeneGeneGeneGlicoproteina GclulaReceptorFarmacocinticaFarmacodinmica8Polimorfismos de nucleotdeo nico (SNPs)ocorre de 1 a cada 100 a 1500 basesgenoma humano - 3 milhes SNPs (~0,1%)800.000 SNPs identificados (mapeados) Frequncias de SNPs variam entre populaesmarcadores genticos de alteraes funcionais

http://www.genome.gov/Pages/EducationKit/booklet6.html9

SNPs em regio codificante altera funo10Efeitos de SNPsEvans & McLeod. N Engl J Med. 348:538, 2003

GentiposFarmacocintica(metabolismo)

Farmacodinmica(eficcia)Concentrao% de respostaTempo (h)Tempo (h)Tempo (h)EficciaEficciaEficciaToxicidadeToxicidadeToxicidade11Efeitos de SNPs Evans & McLeod. N Engl J Med. 348:538, 2003

Resposta polignica(Hapltipos)GentipoMetabolismoWT/WTWT/WTWT/VWT/VWT/VV/VV/VV/VGentipoReceptorWT/WTWT/WTWT/VV/VWT/WTWT/VV/VWT/WTWT/VV/VRespostaEficciaToxicidadeBaixa (5 %)BaixaBaixa65 %32 %9 %80 %40 %10 %79 %40 %10 %Alta (80 %)AltaAltaModeradaModeradaModerada (15 %)Potenciais dos SNPsAumento da dose efetivaEfeito farmacolgico exacerbadoReaes adversas a medicamentosReduo da dose efetiva (menor eficcia)Deficincia na ativao dos pr-frmacos Metabolismo por vias alternativas e/ou deletrias Interaes medicamentosas PGx na prtica clnica13ndice teraputico (IT = DL50/DE50)digoxina, varfarinaDrogas alternativas (vias diferentes)

Mtodos alternativos para prever ou acessar a resposta teraputica

Teste FGx, custo, tempo, poder preditivo Poder preditivo: resultado? Vc tem polimorfismo ou a dose tem q ser reduzida?*07/16/96*##CYP2D614Codena Morfina Codena XCodena Morfina *1/*1*4/*4*1/*1 x Nrpidolentoultrarpido15

FDA RECOMENDA16Cetuximab

Imatinib

Transtrizumab

MaravirocEGFR expression

BCR-ABL

HER2/NEV

CCR-5 tropicEm rosa alteraes somticas- farmacogentica?

*07/16/96*##Maraviroc, CCR-5 tropic e HIV

Deleo de 32-bp causa resistncia a infeco por HIV Maraviroc Apenas indivduos que possuem cepa CCR-5 tropic do HIV Carbamazepina, HLA-B*1502 e SJS/TEN18Sndrome Steven-Johnson- graves efeitos adversos

Chineses da linhagem Han e tailandeses portadores de HLA-B*1502 tem maior risco (OD> 2500) , mas no japoneses e europeus.

Vamos aplicar para todos? Ou pelo menos asiticos?

FDA: somente em asiticos no grupo de risco!

Qual Contribuio?19Alterao em um geneAlteraes em um geneMutao funcionalMutaes ePolimorfismos (>1%)XYOutros genesFatores ambientaisVariantes PolignicasnormalXYVariante monognica

Hingorani, Atherosclerosis, 2000 Oligognicas 2 genes Hiperlipidemia - Polignica Resposta as vastatinas20Vastatinas21

22Mecanismo de ao das vastatinas

www.hhmi.org JD Horton et al. JCI. 109:1125, 2002

23Vastatinas - Estudos clnicos multicntricosPreveno primriaWOSCOPSAFCAPS/TexCAPSPreveno secundria4SCARELIPID

Edwards & Moore. BMC Family Practice. 4:18,2003Resposta as vastatinas24

25Estudos FarmacogenmicosEnzimas de biotransformaoTransportadores de membranaProteinas do metabolismo lipdicoProtenas do metabolismo lipdico

Kajinami et al. Atherosclerosis, 177:219, 2004apoEapoEapoBHMGCR27n PacientesLDL-C, mmol/LTodos9223.420.03No portadores6503.480.03Portadores H2/H72723.270.05P (genotype)0.0004LDL-C change, mmol/LTodos9221.400.02No portadores6501.450.02Portadores H2/H72721.280.03P (genotype)0.02Associao dos hapltipo H2 e H7 com a resposta a Simvastatina

28Gene do receptor de LDLExons 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011 12 13 141516 17 1853StuI HincIIAvaIIPvuIIMspIStuIRsaIMaeIIISphIPstITaqICromossomo 19pSNPs Single Nucleotide Polymorphisms29RLDL - SNPs AvaII e PvuIIResposta a Fluvastatina em hipercolesterolmicosSalazar et al. J Clin Lab Anal. 14:125, 2000

Concentrao (mmol/L)*P

Recommended

View more >