FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS
FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS
CLAUDIA CRISTINA SAVES RUVIERE GABRIELA DOS SANTOS CALDEIRA
LAÍS SOUZA SILVA MARIANE DE PAULA GOMES
USO DO METOTREXATO E INFLIXIMAB NO TRATAMENTO DA
ARTRITE REUMATOIDE: uma revisão
FERNANDÓPOLIS 2012
CLAUDIA CRISTINA SAVES RUVIERE
GABRIELA DOS SANTOS CALDEIRA
LAÍS SOUZA SILVA
MARIANE DE PAULA GOMES
USO DO METOTREXATO E INFLIXIMAB NO TRATAMENTO DA ARTRITE
REUMATOIDE: uma revisão
Trabalho de conclusão de curso apresentado à
Banca Examinadora do Curso de Graduação em
Farmácia da Fundação Educacional de
Fernandópolis como exigência parcial para obtenção
do título de bacharel em farmácia.
Orientador: Prof. MSc. Giovanni Carlos de Oliveira
FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS
FERNANDÓPOLIS – SP
2012
CLAUDIA CRISTINA SAVES RUVIERE
GABRIELA DOS SANTOS CALDEIRA
LAÍS SOUZA SILVA
MARIANE DE PAULA GOMES
USO DO METOTREXATO E INFLIXIMAB NO TRATAMENTO DA ARTRITE
REUMATOIDE: uma revisão
Trabalho de conclusão de curso aprovado como
requisito parcial para obtenção do título de bacharel
em farmácia.
Aprovado em: 12 de novembro de 2012.
Banca examinadora Assinatura Conceito
Prof. MSc. Giovanni Carlos de
Oliveira
Prof MSc. Roney Eduardo Zaparoli
Prof. MSc. Daiane Fernanda Pereira
Mastrocola
Prof. MSc. Giovanni Carlos de Oliveira
Presidente da Banca Examinadora
Dedicamos este trabalho especialmente às pessoas
intimamente ligadas as nossas vidas, ou seja,
nossos familiares, que alem do apoio no
desenvolvimento deste trabalho, tiveram paciência,
carinho e compreensão bem como demonstraram
que realmente acreditam em nossos sonhos e
torcem pelo nosso sucesso.
AGRADECIMENTOS
Inicialmente agradecemos a DEUS pelo dom da vida e, por nos ter guiado e
iluminado em cada decisão a ser tomada;
Aos integrantes do grupo, visto que sem o esforço comum dos mesmos não
seria possível à elaboração do presente trabalho;
Agradecemos aos nossos familiares que sempre acreditaram nos nossos
sonhos e consequentemente na realização deste trabalho, bem como incessante
estimulo e incondicional apoio;
Ao nosso orientador Prof. MSc. Giovanni Carlos de Oliveira, pela atenção
dispensada durante todo o curso de farmácia, em especial durante o período de
orientação.
Agradecemos, ainda, as inúmeras observações, sugestões, e disposição em
discutir aspectos polêmicos do trabalho e os ensinamentos por ele transmitidos.
Aprendi a ser autossuficiente em qualquer
circunstancia em que esteja. Sei estar reduzido em
provisões, sei deveras ter abundancia. Em tudo e
em todas as circunstancias aprendi o segredo tanto
de estar suprido como de ter fome, tanto de ter
abundancia como de sofrer carência. Para todas as
coisas tenho força em virtude daquele que me
confere poder.
Filipenses 4:11-13
RESUMO
Essa revisão bibliográfica visou avaliar a efetividade do tratamento medicamentoso na artrite reumatoide, tendo como alvos de comparação os medicamentos metotrexato e infliximab. Doenças reumáticas são de grande relevância na população mundial, sendo foco do nosso trabalho a artrite reumatoide que é uma doença autoimune conhecida pela inflamação das articulações simetricamente, atingindo maior parte mulheres. É necessário tratamentos para que não haja progressão dos sintomas, melhorando assim a qualidade de vida do paciente. Os tratamentos farmacológicos devem ser associados aos tratamentos não farmacológicos para que consiga melhores resultados. Entre as classes de medicamentos mais utilizadas para o tratamento especifico da artrite reumatoide estão os medicamentos modificadores do curso da doença e os agentes biológicos. O metotrexato é um medicamento utilizado como primeira escolha para o tratamento de artrite reumatoide e este está dentro da classe dos medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD). Os agentes biológicos tem como medicamento mais utilizado o infliximab que atua antagonizando TNF-α. As terapias analisadas foram o metotrexato como monoterapia e associado ao infliximab, a comparação tornou possível observar qual delas possui maior eficácia. Segundo estudos analisados a terapêutica medicamentosa mais eficaz é a administração do metotrexato concomitante com o infliximab quando comparado a monoterapia com metotrexato. Estudos avaliando a relação custo benefício do tratamento com infliximab apresentam controvérsias quanto ao tempo de estudo suficiente para concluir a vantagem da relação custo efetividade.
Palavras-chave: Doenças Reumáticas. Artrite reumatoide. Metotrexato. Infliximab.
MMCD. TNF-α.
ABSTRACT
This literature review aimed to evaluate the effectiveness of drug treatment in rheumatoid arthritis, targeting comparator drugs methotrexate and infliximab. Rheumatic diseases are of great relevance in the world population and is the focus of our work is that rheumatoid arthritis is an autoimmune disease known by inflammation of the joints symmetrically, affecting mostly women. There is a need for treatments that no progression of symptoms, improving the quality of life of the patient. Pharmacological treatments should be associated with non-pharmacological treatments to achieve optimal results. Among the most commonly used classes of drugs for the treatment of rheumatoid arthritis specific medicines are modifiers of disease course and biological agents. Methotrexate is used as a first choice drug for the treatment of rheumatoid arthritis and this is within the class of drugs modifiers course of the disease (MMCD). Biological agents has the most used drug infliximab that acts by antagonizing TNF-α. The therapies were analyzed as methotrexate monotherapy and infliximab associated with the comparison became possible to see which one has greater efficacy. According to studies analyzed drug therapy is more effective administration of infliximab with concomitant methotrexate compared with methotrexate monotherapy. Studies evaluating the cost benefit of treatment with infliximab is controversial as to study time sufficient to conclude the advantage of cost effectiveness.
Key words: Rheumatic diseases. Rheumatoid arthritis. Methotrexate. Infliximab.
DMCD. TNF-α.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Frequência do acometimento das diferentes articulações no decorrer da evolução da doença. MCF – metacarpofalangeanas; IFP – interfalangeanas proximais; MTF – metatarsofalangeanas. 20
Figura 2 - Descoberta do antagonista do acido fólico. 22
Figura 3 - Fórmula estrutural do metotrexato 23
Figura 4 - Mecanismo de ação do metotrexato 25
Figura 5 - Infliximab (Remicade®) se ligando ao TNF-α circulante. 27
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
a.C. – Antes de Cristo.
ACR – American College of Rheumatology.
AICAR – Aminoimudazol carboxamida.
AINES – antiinflamatório não esteroidais
Anti- TNF – Antagonista de Fator de Necrose Tumoral.
ANCA – anticorpo anticitoplasma de neutrófilos
AR – Artrite Reumatoide.
CBP – Cirrose Biliar Primária.
d.C. – Depois de Cristo.
DHFR – Diidrofolato redutase.
DMTC – Doença Mista do Tecido Conjuntivo.
DNA – Ácido Desoxirribonucleico
dUMP – Monofosfato de desoxiuridina.
ELISA – Enzyme – linket immunosorbent assay
ENA – Antigeno Nuclear extraíveis
ES – Esclerose Sistêmica.
FAN – Fator Antinucleico.
Fc – Fração Cristalizavel.
FDA – Food and Drug Administration
FH2 – Diidrofolato
FH4 – Tetrahidrofolato.
FR – Fator Reumatoide.
GAR – Glicinamida Ribonucleotídio.
Glu – Poliglutamato.
IFI – Imunofluorescência indireta
IFP – Interfalangeanas proximais.
IgG – Imunoglobulina G.
IMP - Monofosfato de Inosina.
LES – Lúpus Eritematoso Sistemico.
LE – Lúpus Eritematoso
MCF – Metacarpofalangeanas.
MMCD – Medicamentos Modificadores do Curso da Doença.
MTF – Metatarsofalangeanas.
MTX – Metotrexato.
MTX-PG – Metotrexato de Poliglutamatos.
OA – Osteoartrose.
PM - Polimiosite.
PRPP – 5 –fosforribosio-1-pirofosfato.
RNA – Ácido Ribonucleico.
RNP – Ribonucleicoproteína
Sm – Smith.
SSj – Síndrome de Sjögren.
TMP – Monofosfato de Timidina.
TNF-α – Fator Necrose Tumoral.
TS – Timidilato sintase.
SUMÁRIO
INTRODUÇÃO .......................................................................................................... 13
1 DESENVOLVIMENTO TEÓRICO .......................................................................... 15
1.1 DOENÇAS REUMÁTICAS ............................................................................ 155
1.1.1 Artrite reumatoide ................................................................................. 199
2 METOTREXATO .................................................................................................... 23
3 INFLIXIMAB ........................................................................................................... 27
4 MÉTODO ................................................................................................................ 34
4.1 TIPO DE ESTUDO........................................................................................... 34
4.2 PROCEDIMENTOS METODOLÓGICOS ........................................................ 34
5 CONSIDERAÇÕES FINAIS ................................................................................... 35
REFERÊNCIAS..........................................................................................................37
13
INTRODUÇÃO
Doenças reumáticas causam alterações funcionais do sistema musculo
esqueléticas sem que ocorram traumas. As manifestações mais relevantes são: dor,
inchaço e limitação da mobilidade.
A artrite reumatoide (AR) que é uma doença que atinge cerca de 1% da
população mundial com maior prevalência no sexo feminino, voltado à reflexão dos
principais tratamentos farmacológicos.
É uma doença crônica, autoimune que causa a inflamação das articulações
levando à imperfeição e destruição da mesma podendo comprometer os
movimentos físicos tanto na vida profissional quanto na vida pessoal.
O tratamento é muito importante para a qualidade de vida do paciente
utilizados para o alivio de dores e para prevenção de incapacidades.
Podem-se associar terapias não farmacológicas com as terapias
farmacológicas atingindo melhores resultados.
O tratamento farmacológico para AR incluem os medicamentos modificadores
do curso da doença (MMCD), corticosteroide, anti-inflamatório não esteroidal e
alguns agentes biológicos.
Os MMCD podem ser utilizados em diversas fases da doença. Um dos MMCD
utilizado em primeira escolha é o metotrexato (MTX) que é um antimetabólito
análogo do folato que atua bloqueando a enzima diidrofolato-redutase, impedindo a
síntese de DNA.
Os MMCD não podem ser utilizados em mulheres grávidas ou lactantes.
Devem ser evitados, também, em pacientes com insuficiência renal e hepática e
ainda aqueles que fazem uso crônico de álcool.
Existem também os agentes biológicos que estão sendo utilizados com
associação com as MMCD para o tratamento de AR. Os agentes biológicos mais
utilizados são os antagonistas de fator de necrose tumoral alfa os (anti-TNF-α). O
TNF-α é uma citocina inflamatória que sendo inibida apresenta rápido controle da
doença.
O Infliximab é um anticorpo monoclonal quimérico antifator necrose tumoral-
alfa (anti-TNF-α) constituído de receptores 75% região humanizada e 25% região
murina utilizado no tratamento de AR. Age se ligando ao TNF-α presente próximo às
14
articulações de pacientes com AR impedindo as citocinas de se ligarem aos seus
receptores.
Este fármaco é contraindicado em pacientes com insuficiência cardíaca
congestiva.
A escolha do tema do presente trabalho surgiu devido ao alto índice de
pessoas com artrite reumatoide que consequentemente fazem uso de vários
medicamentos para melhorar a qualidade de vida.
O desenvolvimento do presente trabalho se deu em duas partes, a primeira
consistente no desenvolvimento, abrangendo as doenças reumáticas; artrite
reumatoide; metotrexato e infliximab; a segunda abrange os métodos de pesquisa,
procedimentos metodológicos e considerações finais.
Em decorrência disso, este trabalho tem por objetivo geral comparar a ação
do infliximab em relação ao metotrexato no tratamento de artrite reumatoide.
Nessa perspectiva, serão comparadas as ações do metotrexato em
monoterapia, do infliximab em associação com o metotrexato e, por fim, será
avaliado o custo beneficio da administração do infliximab na AR.
15
1 DESENVOLVIMENTO TEÓRICO
1.1 DOENÇAS REUMÁTICAS
O termo reumatismo surgiu na Grécia antiga onde se acreditava que a saúde
originava-se do equilíbrio entre o sangue, o muco, a bile amarela, bile escura, e que
o desequilíbrio destes elementos biológicos levaria a doenças, nas quais os
sintomas seriam: dor, inchaço e rigidez no setor do aparelho locomotor (MOREIRA;
CARVALHO, 1996).
As junções de eventos articulares determinam um bom diagnóstico para
doenças reumáticas, por isso é importante que se faça a anamnese. O paciente
pode se queixar de várias coisas que podem ser frequentes nesta patologia como:
fadiga, febre, perda de peso discreta, alterações cutâneas e mucosa, queixas
digestiva, renais, musculares, neurológicas, oculares entre outras, mesmo assim
alguns indivíduos apresentam sinais e sintomas inespecíficos que podem dificultar o
diagnóstico correto. Para o complemento de um bom diagnostico são necessários
alguns exames físicos para analisarem as limitações do aparelho locomotor, sendo
este o mais afetado pelas doenças reumáticas (SATO, 2004).
Nos exames físicos há três posições básicas que podem ser avaliadas: de pé,
sentado no leito, exame articular (mobilização passiva e ativa).
• De pé: O medico pode fazer o paciente praticar alguns exercícios
físicos como: andar, agachar e notar se há dificuldade de exercer suas atividades.
• Sentado no leito: O medico examina desde o couro cabeludo ate os
pés, observando se há presença de deformidades, tofos e nódulos.
• Exame articular: As movimentações articulares podem ser analisadas
de modo passivo e ativo. No modo passivo, o medico executará movimentos sem a
resposta voluntaria da musculatura do paciente, já no modo ativo, com a instrução
do examinador o paciente exerce seus movimentos (MOREIRA; CARVALHO, 1996).
Diagnostico em Reumatologia: quando há suspeita de doença reumática
autoimune os exames laboratoriais solicitados compreendem pesquisas de auto
anticorpos, dosagem do complemento total e frações e dosagem e caracterização de
crioglobulinas (SATO, 2004).
16
Os auto anticorpos são imunoglobulinas que reconhecem antígenos
presentes nas células e nos órgãos do próprio individuo. A maioria dos indivíduos
(dentre eles os sadios) ao ser submetido a exames ultrassensíveis apresentam auto
anticorpos circulantes, esses são auto anticorpos naturais. Em contrapartida auto
anticorpos encontrados quando há patologia apresentam especificidade restrita,
ocorrem em títulos elevados e tem alta avidez, isso caracteriza doença reumática
autoimune. Determinados auto anticorpos tem associação bastante restrita com
certos estados patológicos, esses são conhecidos como marcadores da doença,
como por exemplo, os anticorpos anti-DNA nativo e anti- Sm que são marcadores de
lúpus erimatoso sistêmico (SKARE, 1999).
Fator antinucleo (FAN) é a denominação dada ao teste de imunofluorescência
indireta para a pesquisa de auto anticorpos que reagem com componentes
presentes não apenas nas células, mas também nucléolo, na membrana nuclear, na
organela citoplasmática e no aparelho mitótico. O teste FAN traz três tipos
informação para diagnostico. A primeira informação consiste na presença ou
ausência de auto anticorpos. A segunda com caráter semi-quantitativo refere-se à
concentração do auto anticorpo no soro. A terceira informação refere-se ao padrão
de fluorescência, é a menos avaliada porem de grande relevância clinica. Dessa
forma, o padrão de fluorescência modula a relevância clinica do FAN e sugerem
novas etapas de investigação laboratorial dos auto anticorpos envolvidos. Deve-se
ressaltar que o padrão de fluorescência não define a especificidade do auto
anticorpo (SATO, 2004).
Anticorpos anti-DNA nativo são encontrados em pacientes com lúpus
eritematoso sistêmico (LES), sendo considerados marcadores de diagnostico dessa
patologia. Sua detecção é frequentemente feita por imunofluorescência indireta (IFI)
(empregando a Crithidia luciliae como substrato) por ELISA (enzyme-linked
immunosorbent assay). O teste de IFI tem maior especificidade, porem menor
sensibilidade. Já o teste de ELISA, tem maior sensibilidade para diagnostico de LES
(SKARE, 1999).
Anticorpos contra antígenos nucleares extraíveis (anti-ENA) referem-se
principalmente a antígenos Sm e RNP, os ENAs são usados na imunodifusão dupla
e na contraimunoeletroforese para identificação da especificidade dos anticorpos
presentes no soro FAN-reagentes. Nessas técnicas formam-se linhas de
precipitação ocasionadas pela reação dos auto anticorpos presentes no soro do
17
paciente examinado com ENAs. As linhas de precipitação serão comparadas com o
soro padrão, de espeficidade já conhecida. Alguns desses auto anticorpos
encontrados relevância clinica suficientemente restrita para serem considerados
marcadores diagnósticos (SATO, 2004).
Fator reumatoide (FR) refere-se aos anticorpos que reconhecem epítopos
presentes na fração cristalizável (Fc) da molécula de IgG. Cerca de 80% dos casos
de artrite reumatoide adulta apresentam fator reumatoide circulante, na artrite
reumatoide juvenil a frequência de positividade é mais baixa. O teste mais
empregado é por aglutinação (YOSHINARI; BONFÁ, 2000).
Outros exames laboratoriais empregados na pesquisa de doenças reumáticas
autoimune são: anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA); anticorpo
antifosfolipide; anticorpos antifilagrina, antiprofilagrina e anticitrulicina.
Quadro 1: Associações clínicas de auto anticorpos específicos Auto-anticorpo contra Associação principal Associação secundária
DNA nativo LES SmLES
PCNA LES -
Proteína P ribossomal LES -
Nucleossomo LES -
U1-RNP DMTC LES, ES, AR
SS-A/Ro
SSj LES, LE neonatal, ES,
PM, CBP
SS-B/La SSj LES, LE neonatal
Jo-1 PM Superposição PM/ES
Scl-70 ES -
Centrômero ES CBP
Fibrilarina ES -
RNA polimerase I ES -
Ku Superposição PM/ES LES
PM-Scl Superposição PM/ES -
Filagrina/citrulina AR -
Profilagrina
AR LES, OA, Hepatite
autoimune.
LES: Lúpus eritematoso sistêmico; DMTC: doença mista do tecido conjuntivo; ES: esclerose
sistêmica; SSj: síndrome de Sjögren; PM: polimiosite; CBP: cirrose biliar primária; AR:
artrite reumatoide; OA: osteoartrose; LE: lúpus eritematoso. Fonte: SATO, 2004.
Outro exame laboratorial solicitado em caso de suspeita de doenças
reumáticas autoimune é dosagem do complemento total e frações. O sistema
complemento é constituído por mais de 30 proteínas plasmáticas que são ativadas
de modo sequencial. O estudo clinico do sistema complemento tem relevância nos
18
estados de imunodeficiência em que há suspeita de deficiência congênita ou
adquirida de algum componente do complemento. As doenças reumáticas
autoimunes apresentam importante participação de imunocomplexos em sua
fisiopatologia. Dentre elas destacamos o LES. A monitoração do consumo do
sistema complemento é para observar os períodos do estagio da doença, bem como
sua remissão (SATO, 2004).
Crioglobulinas são imunoglobulinas que precipitam em temperatura abaixo a
37º C e quando reaquecidas tornam a entrar em solução. Em níveis superiores a 80
µg/mL estão em condições patológicas, podendo ocorrer em condições neoplásicas,
infecciosa e autoimune (YOSHINARI; BONFÁ, 2000).
As doenças reumáticas afetam um entre quatro adultos sem distinção de
etnia, e tem grande variação nas manifestações clínicas. As doenças reumáticas
mais comuns são: fibromialgia, artrose, lombalgias de causa mecânicas e ou
posturais e reumatismo extra-articular. Esta enfermidade afeta a qualidade de vida
do paciente, porém não interfere na expectativa de vida deste (SATO, 2004).
Outro conjunto de doenças com menos incidência, mas que possuem maior
gravidade é: doenças reumáticas autoimunes como artrite reumatoide, lúpus
eritematoso sistêmico, fibromialgia, osteoartrose, febre reumática reumatismo de
partes moles (SKARE, 1999).
Existem mais de cem doenças reumáticas, porém algumas delas apresentam
um maior índice de pessoas atingidas, são elas: artrite reumatoide, fibromialgia,
osteoartrite, tendinites, bursites, gota, lúpus eritematoso sistêmico e febre reumática
(BRASIL, 2012).
Febre reumática é uma doença inflamatória que pode atingir o coração,
articulações, cérebro e a pele de crianças a partir de três anos de idade. Esta
doença é uma reação a uma infecção na qual é causada por uma bactéria
conhecida como estreptococo, geralmente esta infecção acomete a garganta. Os
sintomas clínicos apresentados são: febre, dor de garganta, vermelhidão intensa,
placas de pus na garganta e aumento dos gânglios. Nas primeiras semanas a
criança pode apresentar infecção de garganta como outra qualquer, na maioria das
vezes somente uma a duas semanas após é que começará a manifestar queixas de
febre reumática (SATO, 2004).
Reumatismo de partes moles é uma enfermidade que acomete estruturas
como: músculos, ligamentos, bursas, enteses e tendões, que estão ao redor das
19
articulações, as inflamações dessas estruturas resultam em busites, tendinites e
entesites. Os sintomas decorrentes destas lesões ou inflamações são dores e
dificuldade de realizar movimentos. Essas inflamações na maioria das vezes são
passageiras e não ocasionam deformidades, entretanto podem tornar-se crônicas.
Geralmente as lesões dessas estruturas surgem de traumatismos locais, sendo
estes resultados de um único acidente violento ou podendo ser traumas crônicos
originados de erros posturais e ocupacionais (MOREIRA; CARVALHO, 1996).
A fibromialgia é uma doença considerada reumática que atinge toda
população sendo maior prevalência em mulheres. É caracterizada pela forte dor
crônica, porem, há relatos de outros sintomas, tais como: fadiga, distúrbio de sono e
rigidez articular, dor lombar, dores de cabeça, espasmos musculares e desequilíbrio.
No entanto, é possível constatar que a incidência desta patologia interfere na
qualidade de vida dos pacientes, podendo, inclusive limitar algumas atividades do
dia a dia (BAEZA et al., 2012).
A osteoartrose também conhecida como artrose, doença articular
degenerativa e osteoartrite é uma doença reumática com maior incidência, sendo
também responsável pela maior parte dos afastamentos de trabalho e
aposentadorias. Esta doença é caracterizada pela destruição da cartilagem das
articulações podendo ser dividida em primaria que osteoartrose sem causa
conhecida e secundaria que é osteoartrose com causa conhecida como: alteração
no metabolismo, defeito nas articulações devido a artrite e hereditariedade
(MOREIRA; CARVALHO, 1996).
A gota é uma doença causada pelo excesso de ácido úrico presente no
sangue, leva a inflamações atingindo também as articulações (SATO, 2004)
Portanto, um prontuário bem feito, boa comunicação, juntamente com exames
físicos e laboratoriais ajuda o medico na avaliação e conclusão da doença reumática
que afeta o paciente (MOREIRA; CARVALHO, 1996; SATO, 2004).
1.1.1 Artrite reumatoide
A artrite reumatoide é uma patologia muito antiga. A sua primeira aparição foi
descrita no quarto século a. C. (antes de Cristo) e por volta de 1800 d. C. (depois de
Cristo) foi mencionada por Augustin-Jacob Landré-Beauvais como gota astênica
20
(KULKAMP et al., 2009). Somente em 1859 que o nome artrite reumatoide foi
instituído pelo reumatologista Dr. Alfred Baring Garrod e, desde então, muito tem se
falado na AR e estudado sobre ela (ARAÚJO; FINOTTI; CHAHADE, 2011).
Muitos que sofreram com a doença vivenciaram o quão grave ela pode ser e
como pode afetar a vida de uma pessoa. Um dos exemplos é o pintor impressionista
Renoir que sofria de artrite reumatoide e possuía sérias limitações para continuar a
fazer suas obras sendo necessário amarrar o pincel em suas mãos (RENOIR, 2011).
O Africano Dr. Christian Neethling Barnard o primeiro médico a realizar um
transplante de coração, também sofreu com as consequências da artrite reumatoide,
onde interrompeu sua brilhante carreira em 1983 devido à deformidade nas mãos
(TUOTO, 2006).
A Associação Nacional dos Grupos de Pacientes Reumáticos (ANAPAR,
2012) mostra preocupação com o número de pessoas que vem sendo afligida com a
artrite reumatoide no Brasil. Este número chega a 1% da população brasileira
(ANAPAR, 2012) que é cerca de 190 milhões (BRASIL, 2010), ou seja,
aproximadamente 2 milhões de pessoas possuem a doença.
Esta doença pode agredir crianças, adultos e idosos (SOCIEDADE..., 2011).
No entanto, estudos mostram que a doença atinge mais mulheres do que homens
(MIRANDA, 2010). A artrite reumatoide é uma doença que não pode ser resolvida
em um curto período de tempo por ser autoimune (o sistema imunológico que
defende o próprio organismo passa a atacá-lo) e sua causa é desconhecida, por isso
é considerada uma patologia crônica que causa inflamações atingindo geralmente
as articulações, mas podendo também afetar outras partes do corpo
(SOCIEDADE..., 2011).
21
Figura 1: Frequência do acometimento das diferentes articulações no decorrer da evolução da doença. MCF – metacarpofalangeanas; IFP – interfalangeanas proximais; MTF – metatarsofalangeanas.
Fonte: LAURINDO, 2008.
O diagnóstico é dado com uma junção de sintomas, sinais, exames
laboratoriais e estudos radiológicos (BRASIL, 2006). O estágio da doença pode ser
dividida em leve, moderado, grave:
Leve: paciente apresenta artralgias, em pelo menos três articulações com sinais de inflamação, nenhuma doença extra articular, fator reumatoide costumeiramente negativo, elevação dos reatores de fase aguda e nenhuma evidência de erosão ou perda de cartilagem ao estudo radiográfico; moderada: paciente com 6 a 20 articulações acometidas, comumente a doença é restrita a articulações, elevação de reatores de fase aguda, positividade do fator reumatoide, evidência de inflamação ao estudo radiográfico; grave: mais de 20 articulações persistentemente acometidas, elevação dos reatores de fase aguda, anemia de doença crônica, hipoalbuminemia, fator reumatoide positivo, estudos radiográficos demonstrando erosões e perda de cartilagem e doença extra articular (BRASIL, 2006).
Diagnosticar a doença no início ajuda a controlar e a tomar medidas com
antecipação da inaptidão funcional, lesão articular irreversível e também ajuda a
diminuir as dores (LAURINDO et al., 2004).
Os tratamentos para quem tem artrite reumatoide são diversificados e visam
sempre a melhora da dor, a incapacidade que afeta algum órgão, enfim, fazendo
tudo para melhorar a qualidade de vida do paciente já que por enquanto não há cura
para essa enfermidade. Os hábitos sociais do paciente podem contribuir para a não
progressão ou as crises da doença. Recomenda-se que o doente fique de repouso
enquanto estiver em crises, mas quando a doença não for aparente com as
22
inflamações a pessoa pode se policiar para aumentar suas atividades físicas para o
fortalecimento das articulações, tornando-se ativo, e quando em crise permanecer
em repouso para a contribuição da não progressão da artrite reumatoide (MIRANDA,
2010). Além disso, é necessário ter bons hábitos alimentares.
Há vários tratamentos medicamentosos que podem ser utilizados na artrite
reumatoide, mas estes variam de acordo com o grau da doença. Tais tratamentos
existem a fim de que o paciente possa viver diariamente sem a interrupção severa
de suas atividades normais do cotidiano e para fins profiláticos, com o intuito de
impedir maiores consequências em partes do seu corpo (BRASIL, 2006; MIRANDA,
2010).
As terapêuticas medicamentosas incluem analgésicos, anti-inflamatórios,
corticoides, medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD) e agente anti
citocinais. O analgésico mais utilizado é o paracetamol, os anti-inflamatórios são
vários, dentre eles o meloxicam, ibuprofeno, celecoxibe, cetoprofeno, entre outros
(MIRANDA, 2010; TREVISANI; FIDELIX; APPENZELLER, 2012).
Em alguns casos são utilizados os corticoides ou glicocorticoides como a
prednisona, auxiliando os antiinflamatórios (LAURINDO et al., 2004).
Os medicamentos modificadores do curso da droga (MMCD) são usados para
diminuírem ou impedirem problemas nas articulações e resguardarem para que as
articulações exerçam seu papel de funcionamento, seu uso varia de paciente para
paciente, dentre eles temos: hidroxicloroquina e cloroquina, sulfasalazinas,
leflunomide, metotrexato e ciclosporina (BÉRTOLO, s.d; BRASIL, 2006; LAURINDO
et al., 2004).
Os agentes anticitocinais são aqueles que impedem a ação da citocina no
organismo, esta citocina é uma glicoproteína que estimula a formação de anticorpo,
como exemplos têm-se infliximab, etanercepte e adalimumabe, que são
antagonistas do fator de necrose tumoral (TNF-α), que é a citocina de maior
importância na causa das inflamações da artrite reumatoide. Portanto, é de suma
importância que o paciente com artrite reumatoide sempre faça monitoramento e
analise o estágio da doença com um reumatologista (MIRANDA, 2010).
Porém, a artrite reumatoide é uma doença que vem sendo estudada e
aprofundada a cada dia, vem sendo descobertas novas alternativas para tratamento
a fim de alcançar a cura; estimam que isso não demore muito (MIRANDA, 2010).
23
2 METOTREXATO
Na década de 1940, Sidney Farbe, médico no Hospital Infantil de Boston, fez
uma descoberta pioneira de um agente que poderia produzir remissões na leucemia
aguda infantil - uma doença mortal, a qual não havia esperança de melhorias e cura.
A leucemia é caracterizada por uma proliferação anormal de células do sangue, os
glóbulos brancos (leucócitos). Esta proliferação provoca queda no número de
glóbulos vermelhos, plaquetas e função normal de células brancas do sangue,
conduzindo a sintomas como anemia, hemorragia e risco aumentado de infecção. O
ácido fólico (vitamina B envolvida na produção de células sanguínea) foi identificado
em meados dos anos 40 e mostrou ser eficaz no tratamento de certos tipos de
anemia. Atento a esses resultados Farber contou com a ajuda de Lederle
Laboratórios para produzir conjugados do acido fólico para teste. Ao fazer estudos
em pessoas com leucemia aguda observou que o ácido fólico havia acelerado o
progresso da leucemia, levando a morte os 90 pacientes do estudo em questão.
Posteriormente, Farber solicitou ao Lederle Laboratories um antagonista do acido
fólico, usou em pacientes e notou uma remissão notável no perfil hematológico da
medula óssea deles (SIDNEY, 2012).
Figura 2: Descoberta do antagonista do acido fólico.
Fonte: SIDNEY, 2012.
24
Então, no ano de 1948 surgiu o antifolato padrão-ouro dos MMCD:
Metotrexato.
Figura 3: Fórmula estrutural do metotrexato
Fonte: BRUNTON; LAZO; PARKER, 2007.
Relação entre estrutura e atividade. O ácido fólico é convertido por redução
enzimática em uma série de cofatores de tetraidrofolato, que fornecem grupos de um
carbono para a síntese de precursores do DNA (timidilato e purinas) e do RNA
(purinas) (BRUNTON; LAZO; PARKER, 2007).
A enzima diidrofolato redutase (DHFR) constitui o alvo primário do
metotrexato. A inibição da DHFR resulta em depleção parcial dos cofatores de
tetraidrofolato, necessário na síntese de timidilato e purinas. O metotrexato assim
como seus correspondentes fisiológicos (os folatos), sofre conversão em uma serie
de poliglutamatos (MTX-PG), isso ocorre tanto nas células normais como tumorais.
Esses MTX-PG constituem uma forma de armazenamento intracelular de folatos e
análogos do folato. Os poliglutamatos de ácido diidrofólico que se acumulam nas
células, devido à reação bloqueada de DHFR, inibem a timidilato sintase (TS) e
outras enzimas (BRUNTON; LAZO; PARKER, 2007). Segue abaixo o mecanismo de
ação efetuado pelo metotrexato, após sua administração.
Para atuar como cofator em reações de transferência de um carbono, o folato precisa ser inicialmente reduzido pela DHFR à tetraidrofolato (FH4). Os fragmentos de um carbono são adicionados enzimaticamente ao FH4 em diversas configurações e, a seguir, podem ser transferidos em reações de síntese especificas. Em um evento metabólico essencial, catalisado pela TS, o monofosfato de desoxiuridina (dUMP) é convertido em monofosfato de timidina (TMP), um componente essencial do DNA. Nessa reação, um grupo de carbono é transferido para dUMP a partir do 5,10- metilenos FH4, e o cofator folato reduzido é oxidado a diidrofolato (FH2). [...] Os inibidores, como o metotrexato, com alta afinidade pela DHFR (K1 cerca de 0,01 a 0,2 nM), impedem a formação de FH4, com consequente acumulo acentuado do substrato inibitório toxico, o poliglutamato de FH2, anteriormente a reação bloqueada. As reações de transferência de um carbono essenciais para a nova síntese de nucleotídeos de purina e de timidilato cessam, com a interrupção
25
subsequente da síntese de DNA e de RNA (BRUNTON; LAZO; PARKER; 2007).
Figura 4: Mecanismo de ação do metotrexato.
Fonte: BRUNTON; LAZO; PARKER, 2007.
O Ministério da Saúde no poder de suas atribuições aprovou através da
Portaria n 66, de 1 de novembro de 2006, o PROTOCOLO CLINICO E DIRETRIZES
26
TERAPÊUTICAS – ARTRITE REUMATOIDE, a fim de estabelecer critérios de
tratamento e esquemas terapêuticos (BRASIL, 2006).
O tratamento do metotrexato adere uma posologia semanal, iniciando com
doses de 7,5 mg/semana. Posteriormente, as doses são aumentadas em 2,5
mg/semana conforme necessidade e tolerância do paciente, não podendo
ultrapassar a dose máxima de 20 mg/semana. No uso intravenoso a dose pode
chegar até 25 mg/semana em pacientes com AR no estagio grave. Após resposta
adequada, redução gradual da dose deve ser considerada (BRASIL, 2006).
Alguns pacientes com tratamento em longo prazo que estejam em condições
estáveis aderem ao esquema de uso a cada duas semanas (BRASIL, 2006).
Pacientes com artrite reumática juvenil aderem à posologia de 10 mg/ (oral ou
intramuscular), uma vez na semana e, em seguida, 5-15 mg/semana, em dose
única, ou divido em três doses administradas em intervalos de 12 horas (LACY et al.,
2009).
O Institute for Safe Medication Practices (ISMP) inclui este medicamento na
lista daqueles que apresentam maior risco ao paciente quando utilizados
incorretamente. Ocorreram erros (resultantes em óbito) quando o MTX foi
administrado em dose diária em vez da dose semanal conforme recomendado
(LACY et al., 2009).
O metotrexato é parcialmente seletivo as células tumorais, enquanto é tóxico
para células normais em divisão. Sua maior ação toxica é contra as células em
rápida divisão da medula óssea e do epitélio gastro intestinais (GI) (BRUNTON;
LAZO; PARKER, 2007).
O uso de ácido de fólico (1mg) diário concomitante a terapia com MTX, reduz
efeitos adversos hematológicos e gastrintestinais (BRASIL, 2006). O MTX pode
causar supressão da medula óssea, acarretando anemia, anemia aplástica,
leucopenia, neutropenia, pancitopenia e/ou trombocitopenia (LACY et al., 2009).
Não administrar antiinflamatório não esteroidais (AINES) antes ou durante a
terapia com MTX em altas doses; pode aumentar ou prolongar a meia vida sérica do
metotrexato e causar toxicidade (LACY et al., 2009).
Segundo Silva (2006), o uso crônico do MTX acarreta toxicidade diferente das
encontradas no tratamento para neoplasias: pneumonite não séptica aguda e
crônica é encontrada em pacientes com artrite reumatoide. Em psoríase 30 a 40 %
dos pacientes apresentam cirrose e fibrose hepática, não encontrada em pacientes
27
com artrite. Outros efeitos colaterais relatados: gastrointestinais (náuseas, vômitos e
diarreia, anorexia) – 10%; estomatite – 6%; hematológicos (leucopenia, anemia,
trombocitopenia) – 3%; alopecia (reversível) – 1%. Há também outros efeitos
colaterais relatados raramente por pacientes: anormalidades fetais, oligoespermia,
febre, ginecomastia, osteoporose localizada e vasculite.
A nefrotoxicidade do MTX é um fenômeno frequentemente observado em
terapias de altas doses. Até mesmo terapias com baixas doses de MTX para
doenças reumáticas podem causar deficiência na função renal (FIEHN, 2011).
O metotrexato é absorvido prontamente no trato gastrointestinal em doses
inferiores a 25mg/m2, em doses maiores que essa a absorção é incompleta, então
se faz necessária à administração por via intravenosa. Concentrações plasmáticas
máximas de 1 a 10 ug são obtidos após administração de doses de 25 a 100 mg/m2.
(SILVA, 2006; BRUNTON; LAZO; PARKER, 2007).
Aproximadamente 35% do MTX ficam ligados às proteínas plasmáticas,
podendo ser deslocados pelo uso concomitante de sulfonamidas, cloranfenicol,
fenitoína e salicilatos. Da droga absorvida, cerca de 40 a 50% da dose pequena (2,5
a 15 ug/kg) e até 90 % de uma dose maior (150 ug/kg) são excretados pela urina em
até 48 horas, sendo que a maior porção 8 horas. Apenas uma pequena parte é
excretada pelas fezes. No homem o metabolismo do metotrexato é mínimo. As
concentrações do MTX no liquido cefalorraquidiano é de apenas 3% daquelas na
circulação sistêmica no estado de equilíbrio dinâmico (SILVA, 2006).
3 INFLIXIMAB
O infliximab, conhecido comercialmente como Remicade®, foi desenvolvido
pelo Dr. Jan Vilcek e Jun Ming Lee, tendo como investidor do projeto a Centecor,
uma divisão da Johnson & Johnson. Tal parceria iniciou-se em 1984, vários estudos
foram realizados a partir de então, até que em 1992 foi autorizada a realização de
ensaios clínicos em doentes com artrite reumatoide, os resultados foram
satisfatórios, sendo assim o infliximab se tornou o primeiro anti-TNF a ser
administrado com êxito em humanos (VILCEK, 2009). Porém somente em agosto de
1998 que a FDA aprovou a utilização do infliximab nos Estados Unidos da América
(EUA), na União Europeia a autorização para o tratamento com infliximab em
28
portadores da doença de Crohn grave foi concedida exatamente uma ano depois,
em agosto de 1999. Somente em junho de 2000 foi aprovada a utilização do
infliximab para diminuir os sinais e sintomas da artrite reumatoide, em pacientes que
param de responder ao tratamento com outras drogas utilizadas para o mesmo fim,
como o metrotexato (EMEA, 2000).
O infliximab é um anticorpo monoclonal quimérico anti - fator de necrose
tumoral α (anti- TNF-α), composto por uma fração humana que é constante e uma
fração murínica que é variável, essa última sendo responsável pela ligação ao
antígeno (BRUNTON; LAZO; PARKER, 2007; FALEIRO; ARAÚJO; VARAVALLO,
2011). Este anticorpo artificial se liga ao TNF-α circulante, o impedindo de ligar-se ao
seu receptor, bloqueando a ação desta citocina (ARRUDA; YPIRANGA; MARTINS,
2004).
A atividade biológica da citocina TNF-α gera poliartrite e o infliximab pode
atuar tanto na prevenção da doença quanto no reestabelecimento das articulações
afetadas (LACY et al., 2009).
Figura 5: Infliximab (Remicade®) se ligando ao TNF-α circulante. e
Fonte: Remicade®, 2012.
As indicações terapêuticas para o infliximab são: artrite reumatoide, doença
de Crohn, colite ulcerosa, espondilite anquilosante, artrite psoriática e psoríase. No
tratamento da artrite reumatoide é indicada a associação do infliximab com o
metrotexato para diminuir a sintomatologia desta doença. A posologia para o
tratamento da artrite reumatoide com infliximab é de 3 mg/Kg administrado por via
intravenosa, seguido de doses de 3 mg/Kg administrada em 2 e posteriormente em 6
29
semanas após a primeira administração, em seguida deve haver um intervalo de 8
semanas (REMICADE, 2012).
As interações medicamentosas especificas que potencializam o efeito e a
toxicidade não foram estudadas, o que se sabe é que o infliximab pode aumentar os
efeitos adversos e tóxicos do abatacepte. Infliximab pode diminuir a efetividade de
vacinas. Outra interação que pode ocorrer é entre o infliximab e a equinácea, que
pode reduzir a efetividade do infliximab (LACY et al., 2009).
Os efeitos adversos que mais acometem os pacientes que utilizam infliximab
são infecções do trato respiratório superior, dor de cabeça, náuseas, erupções
cutâneas, sinusites, faringite e tosse. Entretanto os ensaios clínicos não apresentam
aumento significativo no risco de infecções após o uso de infliximab. Algumas
pesquisas indicam um aumento no risco de doenças malignas, principalmente
linfoma. Muitos estudos observacionais tem comprovado que até um quarto ou um
terço dos doentes interrompem o tratamento com infliximab dentro de um ano, e
cerca de um terço dessas interrupções tem com motivo as reações adversas
(DELABAYE; KEYSER, 2010).
Este medicamento possui um custo elevado, tornando – o inacessível para a
maioria da população brasileira, pode chegar a custar aproximadamente R$
4.000,00 uma ampola de 100 mg (CONSULTA REMÉDIOS, 2012). Entretanto, o
Ministério da Saúde disponibiliza o infliximab gratuitamente através do Programa de
Medicamentos Excepcionais, no qual é gerenciado pela Secretaria de Assistência a
Saúde. Pesquisas baseadas em dados obtidos nos anos de 2008 e 2009 indicam
um gasto de aproximadamente R$ 71.000.000,00 de reais por ano pelo governo
federal com infliximab, para o tratamento dos sinais e sintomas da artrite reumatoide
(SCHNEIDERS, 2012).
Apesar de estudos relatarem maior eficácia da monoterapia com infliximab
comparado ao placebo, ela não é utilizada, pois há uma frequência no aparecimento
de anticorpo anti-infliximab, resultando na utilização concomitante com metotrexato
(ABREU; CICONELI, 2005).
Uma revisão sistemática e metanálise realizada para avaliar a eficácia do
metotrexato e infliximab como tratamento medicamentoso em doentes com AR ativa,
no qual foi administrado tanto baixas como altas doses do infliximab em comparação
com o MTX. Foram utilizados 3.919 pacientes que receberam infliximab associado
ao MTX e 980 que receberam apenas o MTX, por um período de aproximadamente
30
54 semanas. Ao final da pesquisa conclui-se que as doses mais elevadas de
infliximab em combinação com o MTX mostrou-se mais eficaz que a monoterapia
com MTX, esses resultados foram observados em pacientes nos quais a doença
possui atividades grave, e também devido ao uso concomitante de esteroides orais
de baixa dosagem (ZINTZARAS et al., 2008).
Segundo estudo analisado comparando a segurança e eficácia do MTX e
infliximab na AR precoce apresentou resultados da analise mostrando melhora
modesta na atividade da doença, sendo que a inclusão foi de 3.699 pacientes.
Apesar de a eficácia ser modesta com a associação em comparação a monoterapia
com infliximab, o artigo relata a preocupação de se usar o infliximab em pacientes
com sinais clínicos e biológicos da doença agressiva (DU PANS; GABAY; FINCKH,
2007).
De acordo com o jornal de Reumatologia de abril de 2000, pesquisadores da
Universidade da Califórnia baseados no estudo coordenado pelo Dr. Arthur
Kavanaugh, notaram que 17 pacientes apresentaram ACR 20 nas primeiras 2
semanas e se manteve o resultado em 11 pacientes até a 12ª semana. Apenas 1
dos 7 pacientes tratados com placebo apresentou resposta semelhante e ACR 50 foi
observado em 12 pacientes, portanto, o infliximab pode ajudar no tratamento da AR.
e quando administrado em combinação com o MTX pode ser utilizado no controle da
AR em longo prazo (KAVANAUGH, 2000).
Um estudo clínico multicêntrico, duplo cego realizado com 1.004 doentes, que
permitiu a utilização de ácido fólico, corticosteroides orais e/ou antiinflamatórios não
esteroides (AINES), avaliou os resultados obtidos após 54 semanas de tratamento.
Iniciou-se o tratamento com MTX e placebo ou infliximab. Na 54ª semana de
tratamento, a melhoria dos sinais e sintomas foi significativa nos pacientes que
receberam MTX em associação com infliximab em comparação com os que
utilizaram MTX em monoterapia (SMOLEN et al., 2006).
Investigação cientifica abrangeu 3.734 pacientes japoneses, com o objetivo
de examinar as mudanças no uso de MMCD e avaliar suas taxas de continuação.
Foram analisados dados de AR de 1998 a 2009 no hospital Juntendo, em Tóquio.
Os autores relataram que a o MMCD mais utilizado no Japão após uma década de
estudo continua sendo o MTX, e que o mesmo apresenta a maior taxa de
continuação durante os tratamentos, no entanto, a taxa de continuação muito mais
baixa foi observada quando utilizado em monoterapia, em vez de em tratamentos de
31
combinação. Com base nos resultados obtidos concluíram que o MTX sozinho pode
ser incapaz de manter os pacientes em remissão clinica ou menor atividade da
doença em comparação com terapias de combinação (OGASAWARA et al., 2012).
Existem preocupações em relação à possibilidade de desenvolvimento de
doenças malignas em pacientes com AR que utilizam em sua terapêutica anti- TNF-
α, a fim de avaliar o risco de malignidade em pacientes com AR, pesquisadores
norte-americanos analisaram 29.423 pacientes com AR para avaliar o risco.
Sessenta e três ensaios clínicos randomizados com 29.423 pacientes foram
analisados, dos 29.423 pacientes, 211 desenvolveram tumor maligno durante o
julgamento de 24 semanas. A taxa de incidência de qualquer malignidade durante o
primeiro ano de tratamento foi muito baixa em pacientes que utilizaram anti- TNF-α
mais metotrexato. Os autores concluíram que o uso de anti- TNF-α entre os
pacientes com AR de duração de seis meses não foi significativamente associado ao
risco aumentado de tumores malignos, comparativamente com outros modificadores
da doença drogas antirreumáticos ou com placebo (OLIVO et al., 2012).
Um estudo realizado em 74 semanas sobre a eficácia e segurança do
infliximab no tratamento de AR ativa, mesmo com tratamento de MTX. De 504
pacientes estudados foram observados que 68,7% continuaram com o tratamento
ate a 74 semana e o restante da população descontinuou o tratamento devido à
quantidade de efeitos adversos como as predisposição a infecções. Portanto
podemos observar com o presente estudo que muitos dos pacientes abandonam o
tratamento nas primeiras 26 semanas devido à quantidade de efeitos adversos,
efeitos esses que devem ser monitorados rigorosamente pelos médicos
(DELABAYE; KEYSER, 2010).
Em um estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo foram
observados a aceitação da empregabilidade de infliximab e MTX. Foram utilizados
pacientes com menos de 65 anos que foram classificados com AR precoce menos
de três anos com a doença, e pacientes com AR avançado no caso a mais de três
anos. Através do estudo pode se concluir que pacientes com AR precoce estão mais
propensos a receber a terapia com MTX e infliximab em comparação com pacientes
com AR avançado. Portanto a empregabilidade da terapia medicamentosa deve
acontecer no inicio da doença para que o paciente possa ter uma qualidade de vida
melhor consequentemente reduzindo o custo da doença (SMOLEN et al., 200).
32
Um estudo para avaliar a associação do MTX com a sobrevida na AR
envolveu 5.626 pacientes com AR durante 25 anos, foram usados métodos
aleatórios e notou-se que pacientes que usavam MTX a mais de um ano tiveram
menores riscos de morte, uma redução de 70%. Durante a pesquisa 12% dos
pacientes vieram a óbito devido à doença. Foi examinada a suspensão do MTX
antes das mortes e este alterou o risco da mortalidade. Portanto a utilização do MTX
ajuda ou diminui a mortalidade em AR (WASKO et al., 2012).
De acordo com ensaios clínicos realizados, observou-se que os MMCD têm
mostrado baixos efeitos nas lesões radiográficas dos pacientes com AR. Por isso
avaliaram a combinação do MTX que é um MMCD com medicamentos anti- TNF-α,
o Infliximab se sobre saiu. O resultado da combinação foi adiar o avanço da lesão
radiológica. Apesar de a vantagem observada ser moderada, mesmo assim foi de
grande importância para pessoas que sofrem com AR (JONES et al., 2012).
O infliximab tem mostrado efeito favorável para o tratamento da artrite
reumatoide inicial e ativa nos pacientes que não obtiveram respostas ao MMCD
como MTX. A aplicação intravenosa do infliximab como monoterapia foi eficaz e
tolerável porem a combinação do infliximab com MTX obteve uma resposta mais
eficaz, durável e rápida melhoraria. Este estudo incluiu 428 pacientes com AR.
Apesar de ser um excelente medicamento para o tratamento da doença, o uso do
infliximab deve ser monitorado de perto devido aos seus efeitos colaterais e
ajustamento de dosagem (PERDRIGER, 2009).
Em estudos randomizados controlados por placebos observou o efeito do
infliximab em avaliações vasculares com 26 pessoas que receberam infliximab
intravenoso até 54 semanas e foram acompanhados durante 56 semanas. Após as
56 semanas foi possível observar que houve a melhora da rigidez vascular com o
tratamento em longo prazo com infliximab na AR, portanto este estudo sugere que a
combinação de MTX e infliximab não só melhora a lesão articular como também
previne acidentes vasculares ocorrendo à redução da mortalidade sobre eventos
cardiovasculares (WONG et al., 2009). Uma revisão recente abordou as
patogêneses e fatores de risco para pacientes com doença cardiovascular na AR e
avaliou a evidencia que o MTX reduz a morbidade e mortalidade cardiovascular,
validando o estudando acima (MARKS; EDWARDS, 2012).
Segundo estudo realizado com 635 pacientes sendo acompanhados por dois
anos, a fim de avaliar a relação custo benefício anual, comparando os resultados
33
obtidos por ano. Observou-se que a diminuição das internações no primeiro ano
compensou um pouco dos custos do infliximab, porém os autores deste estudo
chegaram à conclusão de que é necessário um prazo maior de estudo para
determinar o custo benefício do tratamento com o infliximab (SANY et al., 2009).
Outro estudo realizado na Suécia e no Reino Unido por um período de dois
anos, com o objetivo de avaliar o custo e a qualidade no tratamento da artrite
reumatoide, comparando três esquemas terapêuticos sendo eles monoterapia com
infliximab, monoterapia com metotrexato e a associação destes dois medicamentos.
Com base nos resultados obtidos os autores concluíram que no tratamento de 1 a 2
anos com infliximab apesar de poupar alguns gastos, não compensou o alto custo
do medicamento, entretanto o custo efetividade deste tratamento se mantém dentro
da faixa normal (KOBELT et al., 2003).
34
4 MÉTODO
4.1 Tipo de estudo
Trata-se de uma revisão bibliográfica, na qual para a confecção foram
utilizados livros, artigos de revistas eletrônicas (periódicos capes), artigos científicos
em sites específicos (pubmed, scielo, cochrane, bvs, bireme).
4.2 Procedimentos metodológicos
Primeiramente, foi feita uma seleção dos materiais pertencentes ao assunto
abordado, que está relacionado ao desenvolvimento da pesquisa com: revistas,
artigos, livros, bulas e sites. Com base no critério definido o trabalho apresenta as
características sobre a patologia da artrite reumatoide, seus sintomas, formas de
tratamento visando custo benefício e melhor ação em relação aos medicamentos
metotrexato e infliximab.
35
5 CONSIDERAÇÕES FINAIS
No presente trabalho foi realizada análise de artigos referente ao metotrexato
e infliximab na artrite reumatoide, comparando a efetividade dos medicamentos a fim
de justificar o elevado custo do tratamento por infliximab, avaliando a melhoria da
qualidade de vida do paciente.
A artrite reumatoide é uma doença inflamatória crônica autoimune que afeta
as articulações. O não tratamento da AR evolui de forma progressiva a malformação
graves e irreversíveis ocasionando inaptidão funcional e consequentemente impacto
social e econômico. Os tratamentos para pacientes com artrite reumatoide são
diversificados, para isso é necessário equipe multiprofissional contando com a
colaboração de médicos, enfermeiros, farmacêuticos, psicólogos, fisioterapeutas,
nutricionistas entre outros, sempre visando à melhoria da qualidade de vida do
paciente.
Hábitos sociais do paciente podem contribuir para a não progressão da
doença.
Diagnosticar a doença seguida do tratamento medicamentoso é de suma
importância, na qual busca a remissão sustentada da doença, a fim de prevenir o
surgimento de deformidades e co-morbidade relacionadas. A terapêutica da AR vem
sendo o aprofundada para novas descobertas a fim de alcançar a melhora da dor e
inflamação bem como modificar o curso evolutivo da doença, bem como terapias
biológicas. Dentre os MMCD utilizados na terapêutica do AR, temos o MTX
considerado como padrão-ouro, há também no mercado os inibidores de TNF-α, o
infliximab é o fármaco mais conhecido dessa classe.
O metotrexato é muito utilizado em todas as fases do AR como monoterapia e
mostra-se um medicamento muito efetivo para tal fim. O MTX sozinho pode ser
incapaz de manter os pacientes em remissão clinica ou menor atividade da doença
em comparação com terapias de combinação.
Com base em estudos analisados comparando o MTX e Infliximab mostrou-se
efetividade na melhoria dos sintomas em pacientes no estágio inicial da doença.
Em pacientes que apresentam resposta insatisfatória ao tratamento com
MMCD utiliza-se o MTX juntamente com o infliximab.
O infliximab quando associado ao MTX tem mostrado efetividade e duração
prolongada em comparação ao MTX sozinho, mesmo podendo trazer efeitos
36
indesejados para o paciente é uma forma de tratamento importante e inovador para
quem sofre de AR.
O infliximab em comparação com o placebo em monoterapia mostrou maior
em efetividade, porém a monoterapia com infliximab não é utilizado devido ao
desenvolvimento de anticorpos anti-infliximab, tornando, mas vantajoso à
associação com o MTX.
O uso de drogas biológicas é motivo de muita preocupação em relação ao
desenvolvimento de doenças malignas, porem estudos aponta que o uso no período
de seis meses de infliximab (anti- TNF-α) não foi significativamente associado ao
risco aumentado de tumores malignos, comparando com MMCD ou com placebo.
Pacientes com AR precoce (diagnostico menor de três anos) tem melhor
resposta a terapêutica com MTX e Infliximab do que pacientes com AR avançada
(diagnostico maior de três anos), tais pacientes com AR avançada abandonam a
tratamento devido aos muitos efeitos adversos causado principalmente pelo
infliximab.
Avaliando a relação custo benefício do tratamento com infliximab tanto como
monoterapia ou em associação ha relatos de que em tratamentos de 1 a 2 anos
houve uma diminuição de gastos com hospitalizações, cirurgias, médicos, entre
outros, porém essa diminuição não foi suficiente para compensar o custo do
medicamento, mas o custo benefício deste tratamento não foge da normalidade. Em
contra partida alguns autores concluíram insuficiente o período de 2 anos para
avaliar o custo efetividade de tal tratamento.
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REFERÊNCIAS
ABREU, M. M.; CICONELLI, R. Abordagem medicamentosa da artrite reumatoide. Revista Sinopse de Reumatologia, São Paulo, v. 7, n. 2, p. 54-58, jun. 2005. ANAPAR. Associação Nacional de Grupos de Pacientes Reumáticos. ANAPAR mais uma vez cobra do Ministério da Saúde Incorporação de Novos Medicamentos para Artrite Reumatóide. 2012. Disponível em: < http://anapar.org.br/index.php?option=com_content&view=article&id=255:anapar-mais-uma-vez-cobra-do-ministerio-da-saude-incorporacao-de-novos-medicamentos-para-artrite-reumato>. Acesso em: 19 ago. 2012 ANGLE-ZAHN, A. Methotrexate for Use in Pediatric Populations. In: Second Meeting of the Subcommittee of the Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicines. Geneva, 29 September to 3 October 2008. Disponível em: < http://www.who.int/selection_medicines/committees/subcommittee/2/Methotrexate_review.pdf>. Acesso em: 29 ago. 2012. ARAÚJO, D.B; FINOTTI, L.T; CHAHADE, W.H. Aspectos patogênicos, clínicos e laboratoriais da artrite (doença) reumatóide. Temas de Reumatologia, v. 12, n. 3, p. 85-91, maio 2011. ARRUDA, L; YPIRANGA, S; MARTINS, GA. Tratamento sistêmico da psoríase - Parte II: Imunomoduladores biológicos. Revista Anais Brasileiros de Dermatologia, Rio de Janeiro, v.79, n. 4, Jul/Ago. 2004. BAEZA, AC et al. Land- and water-based exercise intervention in women with fibromyalgia: the al-andalus physical activity randomised controlled trial. BMC Musculoskelet Disord, v. 13, 2012. Disponível em: < http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3350451/ >. Acesso em: 02 nov. 2012. BÉRTOLO, MB. Atualização do Consenso Brasileiro no Diagnóstico e Tratamento da Artrite Reumatoide. [s/d]. Disponível em: < http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?id_materia=4230&fase=imprime>. Acesso em: 12 set. 2012. BLUMENAUER, BBTB et al. Infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis. 2009. Disponível em: < http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD003785/abstract>. Acesso em: 15 set. 2012. BRASIL. IBGE. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística. Censo Demográfico 2010. Disponível em <: http://www.ibge.gov.br/home/estatistica/populacao/censo2010/default.shtm>. Acesso em: 23 agos. 2012.
38
BRASIL. Ministério da Saúde: Doenças reumáticas. 2012. Disponível em: < http://portal.saude.gov.br/portal/saude/area.cfm?id_area=1832 >. Acesso em: 27 out. 2012. BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria SCTIE nº 66 de 06 de novembro de 2006. Aprovar o protocolo clínico e diretrizes terapêuticas. BRUNTON, L.L; LAZO, J.S; PARKER, K.L. Goodman e Gilman – As bases farmacológicas da terapêutica. 11. ed. Rio de Janeiro: McGraw – Hill, 2007. CONSULTA REMÉDIOS. Infliximab. 2012. Disponível em: <http://consultaremedios.com.br/substancia/infliximabe>. Acesso em: 15 set. 2012. CRUYSSEN, BV et al. DAS28 best reflects the physician's clinical judgment of response to infliximab therapy in rheumatoid arthritis patients: validation of the DAS28 score in patients under infliximab treatment. Arthritis Research & Therapy, n. 7, p. R1063-R1071, 2005. DELABAYE, I; KEYSER, F. 74-week follow-up of safety of infliximab in patients with refractory rheumatoid arthritis. 2010. Disponível em: < http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2911915/>. Acesso em: 29 set. 2012. DU PAN, S.M; GABAY, C; FINCKH, A. A systematic review of infliximab in the treatment of early rheumatoid arthritis. Therapeutics and Clinical Risk Management, v. 3, n. 5, p. 905-911, 2007. EMEA. Public Statement on Infliximab (remicade) - reports of tuberculosis infections. London. 2000. Disponível em: < http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Public_statement/2010/08/WC500095685.pdf>. Acesso em: 17 set. 2012. FIEHN, C. The Other Opinion: Nephrotoxizitat von niedrig dosiertem Methotrexat -- ein Problem, das keines ist.(Report). Zeitschrift fur Rheumatologie, v. 70, n. 10, p. 825, dec., 2011. FALEIRO, L.R; ARAÚJO, L.H.R; VARAVALLO, M.A. A Terapia Anti-TNF-α na Artrite Reumatóide. Semina: Ciências Biológicas e da Saúde, Londrina, v. 32, n. 1, p. 77-94, jan./jun. 2011. HAN, C. et al. Comparison of employability outcomes among patients with early or long-standing rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatism, 15;59(4):510-4, 2008. Disponível em: <http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.23541/full>. Acesso em: 29 out. 2012. JONES, G et al. Effect of biologic therapy on radiological progression in rheumatoid arthritis: what does it add to methotrexate?. Biologics, n. 6, p. 155-161, jul., 2012. KAVANAUGH A. Infliximab potencializa o efeito do metrotrexate na artrite reumatóide. J Reumatol, v. 27, p. 841-850, 2000.
39
KOBELT, G. et al. The cost‐effectiveness of infliximab (Remicade®) in the treatment of rheumatoid arthritis in Sweden and the United Kingdom based on the ATTRACT study. Oxford Journals Medicine Rheumatology, v. 42, n. 2, p. 326-335, 2003. KÜLKAMP, W. et al. Artrite reumatóide e exercício físico: resgate histórico e cenário atual. Revista Brasileira de Atividade Física & Saúde. Florianópolis – SC, v. 14, n. 1, p. 55-64, 2009. LACY, C.F; ARMSTRONG L.L; GOLDMAN, M.P; LANCE, L.L. Medicamentos lexi-comp manole – uma fonte abrangente para médicos e profissionais da saúde. 1. ed. Barueri: Manole, 2009. LAURINDO, IMM. Artrite Reumatóide. Cap. 27, p. 623-636, 1/10/2008. Disponível em: < http://www.fmrp.usp.br/cg/novo/images/pdf/conteudo_disciplinas/artritereumatoide.pdf>. Acesso em: 02 out. 2012 LAURINDO, IMM et al . Artrite reumatóide: diagnóstico e tratamento. Rev. Bras. Reumatol., São Paulo, v. 44, n. 6, Dec. 2004. OLIVO, M.A.L et al. Risk of malignancies in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic therapy: a meta-analysis. JAMA, v. 308, n. 9, p. 898-908, sep. 2012. MARKS, J.L; EDWARDS, C. Protective effect of methotrezate in patients with rheumatoid arthritis and cardiovascular comorbidity. Ther Adv Musculoskelet Dis. v. 4, n. 3, p. 149-157, june 2012. MILLER, D.R. A tribute to Sidney Farber- the father of modern chemotherapy. Br J. Haematol, v. 134, n. 1, p. 20-26, jul., 2006. MIRANDA, L.C. Artrite reumatoide: números. 2009-2010. Disponível em: < http://www.pdr.pt/Artrite-Reumatoide/Numeros.aspx>. Acesso em: 15 out. 2012. MOREIRA, C.; CARVALHO, M. A. P. Noções práticas de reumatologia. 2. ed. v. 1 e 2. Belo Horizonte: Health, 1996. OGASAWARA, M et al. Recent trends in use of nonbiologic DMARDs and evaluation of their continuation rates in single and dual combination therapies in rheumatoid arthritis patients in Japan. Mod Rheumatol., 2012. Disponível em: < http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22350576>. Acesso em: 22 set. 2012. PERDRIGER, A. Infliximab in the treatment of rheumatoid arthritis. Biologics, n. 3, p. 183-191, 2009. Disponível em: < http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2726073/>. Acesso em: 25 set. 2012. REMICADE®. How remicade® works. Janssen biotech, inc. 29 oct. 2012. Disponível em: < http://www.remicade.com/rheumatoid-arthritis/how-remicade-works >. Acesso em: 12 set. 2012.
40
REMICADE: infliximab. Responsável técnico Marcos R. Pereira. São Paulo: Janssen-Cilag, 2012. Bula de remédio. Disponível em: <http://www.janssen-cilag.com.br/sites/default/files/Remicade_Profissional.pdf>. Acesso em: 18 out. 2012. RENOIR, A. (bibliografia). 2011. Disponível em: < http://www.suapesquisa.com/biografias/renoir.htm>. Acesso em: 24 ago. 2012. SANY, J. et al. Medico-economic evaluation of infliximab in rheumatoid arthritis -prospective French study of a cohort of 635 patients monitored for two years. Oxford Journals Medicine Rheumatology, v. 48, n. 10, p. 1236-1241, 2009. SATO. E. Guias de medicina ambulatorial e hospitalar UNIFESP/ Escola paulista de medicina (reumatologia). 1. ed. Barueri: Manole, 2004. SCHNEIDERS, R. E. Caracterização dos gastos do ministério da saúde com medicamentos para artrite reumatoide, no âmbito do componente especializado da assistência farmacêutica, no período de 2008 a 2009. Brasília, 2012. Disponível em: <http://repositorio.bce.unb.br/bitstream/10482/10883/1/2012_RobertoEduardoSchneiders.pdf>. Acesso em: 29 ago. 2012. SKARE, T.L. Reumatologia Princípios e Prática. Rio de Janeiro: Guanabara, 1999. SIDNEY, F. Founder of pediatric pathology. In: Boston Children’s Hospital. p. 1-6. Disponível em < http://www.childrenshospital.org/gallery/index.cfm?G=49&page=1>. Acesso em: 17 set. 2012. SILVA, P. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Guanabara, 2006. SMOLEN et al. Predictors of Joint Damage in Patients With Early Rheumatoid Arthritis Treated With High-Dose Methotrexate With or Without Concomitant Infliximab. Results From the ASPIRE Trial. Arthritis & Rheumatism, 54(3): 702–710. DOI 10.1002/art.21678, 2006. Disponível em: <http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.20568/full>. Acesso em: 22 out. 2012. SOCIEDADE BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA. Artrite Reumatoide: Cartilha para pacientes. 2011. Disponível em: < http://reumatologia.org.br/mural/arquivos/Cartilha%20artrite.pdf>. Acesso em: 12 out. 2012. TREVISANI, V.F.M; FIDELIX, T.S.A; APPENZELLER, S. Uso dos antiinflamatórios não hormonais na artrite reumatóide, osteoartrite e na lombalgia. RBM, v 69 n. 1/2, Jan/Fev 12. TUOTO, E. A. “Christiaan Barnard (Bibliografia)”. In: Biografias Médicas by Dr. Elvio A Tuoto (internet). Brasil, 2006. Disponível em: < http://medbiography.blogspot.com.br/2006/03/christiaan-barnard-incl-selo-stamp.html>. Acesso em: 22 ago. 2012.
41
VAN RIEL, P.L.C.M; FRANSEN, J. DAS28: a useful instrument to monitor infliximab treatment in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Research & Therapy, 7:189-190, 2005. VERSTAPPEN, S.M.M; HYRICH, K.L. Methotrexate for Rheumatoid Arthritis: A Guide from Canada. The Journal of Rheumatology. Disponível em: < http://www.jrheum.org/content/37/7/1374.full>. Acesso em: 17 set. 2012. VILCEK, J. From IFN to TNF: a journey into realms of Lore. Nature immunology, v. 10, n. 6, p. 555-557, june 2009. Disponível em: < http://xa.yimg.com/kq/groups/12239188/172374138/name/From%2BIFN%2Bto%2BTNF%2Ba%2Bjourney%2Binto%2Brealms%2Bof%2Blore.pdf >. Acesso em: 21 out. 2012. WASKO, M.C et al. Propensity-adjusted association of methotrexate with overall survival in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2012. Disponível em: < http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23044791>. Acesso em: 15 ago. 2012. WHONAMEDIT? A dictionary of medical eponyms. Biography of Sidney Farber. Disponível em < http://www.whonamedit.com/doctor.cfm/468.html>. Acesso em WONG, M. et al. Infliximab improves vascular stiffness in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis.; v. 68, n. 8, p. 1277–1284, august 2009. YOSHINARI, N.H; BONFÁ, E.S.D.O. Reumatologia para o Clínico. 1 ed. São Paulo: Roca, 2000. ZINTZARAS, E et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis of dosage regimens. Clinical Therapeutics, v. 30, n. 11, p. 1939-1955, 2008.
