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Up to date da patologia e biologia molecular no
câncer urológicoDr. Lisandro F. Lopes
Patologista SêniorLaboratório Bacchi-Consultoria em Patologia
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PATOLOGIA MOLECULAR NOCÂNCER UROLÓGICO
Carcinoma urotelial da bexiga urinária
Adenocarcinoma de próstata
Carcinoma de células renais
Índice
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Câncer urológico
CARCINOMA UROTELIAL DA BEXIGA URINÁRIA
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CARCINOMA UROTELIAL
2 vias patogenéticas distintas no desenvolvimento do carcinoma de bexiga:
carcinoma urotelial superficial (sem invasão muscular)
carcinoma urotelial com invasão muscular
Bexiga urinária
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Bexiga urinária
Netto GJ, Cheng L. Emerging critical role of molecular testing in diagnostic genitourinary pathology. Arch Pathol Lab Med. 2012;136(4):372-90.
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BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL
Clinicopatológicos:
estadiamento pTNM grau (WHO/ISUP) tamanho do tumor, multifocalidade presença de CIS recorrências
(sem invasão muscular)
Bexiga urinária
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BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL
Alterações numéricas cromossômicas:
cromossomo 9 (precoce, ambas as vias) ganho 3q, 7p e 17q deleção 9p21 (lócus P16) FISH em urina: Urovysion® - monitoramento de
recorrência e “screening” de pacientes de alto risco (fumantes) com hematúria
Bexiga urinária
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BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL
Urovysion® (FISH):
pode ser usado em conjunto com citologia urinária (atípica)
sensibilidade: 69-87% (superior à citologia urinária)
especificidade: 89-96%
Bexiga urinária
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BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL
Urovysion® (FISH):
papel prognóstico: alto risco de recorrência em pacientes FISH-positivos (del 9p21, alterações cromossomo 3)
papel antecipatório no diagnóstico de carcinoma de bexiga: até 29 meses antes do diagnóstico cistoscópico (“screening” de pacientes de alto risco)
Bexiga urinária
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Bexiga urinária
UROVYSION® (FISH)
http://www.abbottmolecular.com/products/oncology/fish/bladder-cancer-urovysion.html
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BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL
Receptores de tirosino-quinases:
FGFR3: mutações são comuns em tumores sem invasão muscular; marcador de recorrência precoce; PCR+S (mutações mais frequentes éxons 7, 10, 15)
HER2: amplificação (FISH)/superexpressão (IHC) aumentaria (2x) risco de recorrência e morte pela neoplasia em pacientes com carcinoma urotelial invasivo
Bexiga urinária
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BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL
p53, reguladores do ciclo celular e Ki-67 (IHC):
p53, pRb, p21, p27, ciclina-D1 e ciclina-D3: forte preditores de progressão da doença
Ki-67: preditor de PFS
Bexiga urinária
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BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL
Bexiga urinária
p53, p21, pRb e p27
Shariat SF, Ashfaq R, Sagalowsky AI, Lotan Y. Predictive value of cell cycle biomarkers in nonmuscle invasive bladder transitional cell carcinoma. J Urol. 2007;177:481-7.
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BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL
Expressão gênica e análise genômica:
genes preditores de recorrência e progressão: CCND3, HRAS, E2F1, BIRC5/survivin, VEGF e VEGFR2 (real-time PCR quantitativo)
Bexiga urinária
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BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL
Terapia alvo e marcadores preditivos:
anti-HER2 (trial fase II multicêntrico): resposta parcial (59%) ou completa (11%) em 70% dos pacientes (n=44) com carcinoma avançado HER2+ (FISH ou IHC); MOS: 14,1 meses (Hussain et al.)
Bexiga urinária
Hussain MH et al; National Cancer Institute. Trastuzumab, paclitaxel, carboplatin, and gemcitabine in advanced human epidermal growth factor receptor-2/neu-positive urothelial carcinoma: results of a multicenter phase II National Cancer Institute trial. J Clin Oncol. 2007;25(16):2218-24.
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BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL
Terapia alvo e marcadores preditivos:
anti-EGFR cetuximab: trial fase II randomizado em andamento lapatinib (EGFR/HER2): vantagem terapêutica em
tumores EGFR+ ou HER2+ por IHC (Wülfing C et al.)
Bexiga urinária
Wülfing C et al. A single-arm, multicenter, open-label phase 2 study of lapatinib as the second-line treatment of patients with locally advanced or metastatic transitional cell carcinoma. Cancer. 2009;115(13):2881-90.
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BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL
Terapia alvo e marcadores preditivos:
anti-VEGF bevacizumab (trial fase II inicial): resposta objetiva em
2/3 dos pacientes com doença metastática (combinado a gemcitabine e carboplatin); resposta completa: 14%
outros estudos com bevacizumab em andamento
Bexiga urinária
Hahn NM et al; Hoosier Oncology Group. Phase II trial of cisplatin, gemcitabine, and bevacizumab as first-line therapy for metastatic urothelial carcinoma: Hoosier Oncology Group GU 04-75. J Clin Oncol. 2011;29(12):1525-30.
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BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL
Terapia alvo e marcadores preditivos:
anti-VEGFR2 e anti-PDGFRB sunitinib (trial fase II com 77 pacientes):
benefícios clínicos em 1/3 dos pacientes
Bexiga urinária
Bradley DA et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase II trial of maintenance sunitinib versus placebo after chemotherapy for patients with advanced urothelial carcinoma: scientific rationale and study design. Clin Genitourin Cancer. 2007;5(7):460-3.
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BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL
Biomarcadores futuros:
E-caderina e N-caderina: adesão celular HIF-1a, HIF-2, CAIX: moduladores de
angiogênese mTOR Amplificação de Aurora-A (FISH)
Bexiga urinária
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Take home message
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL DA BEXIGA
Netto GJ, Cheng L. Emerging critical role of molecular testing in diagnostic genitourinary pathology. Arch Pathol Lab Med. 2012;136(4):372-90.
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Take home message
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA UROTELIAL DA BEXIGA
Netto GJ, Cheng L. Emerging critical role of molecular testing in diagnostic genitourinary pathology. Arch Pathol Lab Med. 2012;136(4):372-90.
![Page 23: Up to date da patologia e biologia molecular no câncer urológico Dr. Lisandro F. Lopes](https://reader035.vdocuments.com.br/reader035/viewer/2022062520/56815ee1550346895dcd8a27/html5/thumbnails/23.jpg)
ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA
Câncer urológico
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ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA
Identificação de parâmetros clinicopatológicos e moleculares para identificação de pacientes com adenocarcinoma de próstata: biologicamente “importante”: indicação de
tratamento biologicamente “insignificante”: indicação de
“proactive surveillance”
Próstata
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ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA
Biópsia prostática por agulha: “gold standard” para diagnóstico (PSA elevado e/ou toque retal positivo)
Parâmetros clinicopatológicos relevantes: estadiamento clinicopatológico grau histológico de Gleason níveis de PSA sérico
Próstata
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Próstata
Netto GJ, Cheng L. Emerging critical role of molecular testing in diagnostic genitourinary pathology. Arch Pathol Lab Med. 2012;136(4):372-90.
![Page 27: Up to date da patologia e biologia molecular no câncer urológico Dr. Lisandro F. Lopes](https://reader035.vdocuments.com.br/reader035/viewer/2022062520/56815ee1550346895dcd8a27/html5/thumbnails/27.jpg)
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA
Alterações cromossômicas:
rearranjo cromossômico recorrente TMPRSS2-ETS TMPRSS2-ERG TMPRSS2-ETV1 TMPRSS2-ETV4 potencial valor para diagnóstico molecular e como
eventual alvo terapêutico
Próstata
Tomlins SA et al. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer. Science. 2005;310(5748):644-8.
>50%
![Page 28: Up to date da patologia e biologia molecular no câncer urológico Dr. Lisandro F. Lopes](https://reader035.vdocuments.com.br/reader035/viewer/2022062520/56815ee1550346895dcd8a27/html5/thumbnails/28.jpg)
Próstata
Rearranjo ERG - FISH
http://www.abnova.com/products/products_detail.asp?Catalog_id=FS0008
21q22.2-22.3
![Page 29: Up to date da patologia e biologia molecular no câncer urológico Dr. Lisandro F. Lopes](https://reader035.vdocuments.com.br/reader035/viewer/2022062520/56815ee1550346895dcd8a27/html5/thumbnails/29.jpg)
Próstata
Rearranjo ERG - FISH
http://www.abnova.com/products/products_detail.asp?Catalog_id=FS0008
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Próstata
Rearranjo TMPRSS2-ERG por IHC
Anticorpo monoclonal anti-proteína ERG alta correlação entre superexpressão de ERG pela
IHC e o “status” da fusão de ERG (sensibilidade e especificidade >86%)
custo menos elevado em comparação à técnica de FISH
![Page 31: Up to date da patologia e biologia molecular no câncer urológico Dr. Lisandro F. Lopes](https://reader035.vdocuments.com.br/reader035/viewer/2022062520/56815ee1550346895dcd8a27/html5/thumbnails/31.jpg)
Próstata
Rearranjo TMPRSS2-ERG por IHC
ERG - ERG +
![Page 32: Up to date da patologia e biologia molecular no câncer urológico Dr. Lisandro F. Lopes](https://reader035.vdocuments.com.br/reader035/viewer/2022062520/56815ee1550346895dcd8a27/html5/thumbnails/32.jpg)
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA
Alterações cromossômicas:
deleção PTEN (FISH e IHC) cerca de 30% dos carcinomas de próstata ativação da via mTOR associação com pior prognóstico
Próstata
Tomlins SA et al. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer. Science. 2005;310(5748):644-8.
![Page 33: Up to date da patologia e biologia molecular no câncer urológico Dr. Lisandro F. Lopes](https://reader035.vdocuments.com.br/reader035/viewer/2022062520/56815ee1550346895dcd8a27/html5/thumbnails/33.jpg)
Próstata
Deleção PTEN - FISH
http://www.abbottmolecular.com/products/oncology/fish/vysis-pten-cep-10-fish-probe-kit.html
![Page 34: Up to date da patologia e biologia molecular no câncer urológico Dr. Lisandro F. Lopes](https://reader035.vdocuments.com.br/reader035/viewer/2022062520/56815ee1550346895dcd8a27/html5/thumbnails/34.jpg)
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA
Biomarcadores em potencial:
Ki-67 (proliferação celular), p27 e p53 (IHC): recorrência bioquímica pós-prostatectomia radical
mTOR: uso de análogos da rapamicina em investigação
Próstata
![Page 35: Up to date da patologia e biologia molecular no câncer urológico Dr. Lisandro F. Lopes](https://reader035.vdocuments.com.br/reader035/viewer/2022062520/56815ee1550346895dcd8a27/html5/thumbnails/35.jpg)
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA
Dados genômicos (“gene expression”):
MUC1: alta expressão em tumores agressivos
AZGP1: alta expressão em tumores com evolução favorável
Próstata
Lapointe J et al. Gene expression profiling identifies clinically relevant subtypes of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(3):811-6.
![Page 36: Up to date da patologia e biologia molecular no câncer urológico Dr. Lisandro F. Lopes](https://reader035.vdocuments.com.br/reader035/viewer/2022062520/56815ee1550346895dcd8a27/html5/thumbnails/36.jpg)
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA
Dados genômicos (“gene expression”):
grupos prognósticos distintos: prognóstico favorável: deleção de 5q21 e 6q15 prognóstico desfavorável: deleção de 8p21
(NKX3-1) e 10q23 (PTEN) e amplificação 8q24 (MYC)
Próstata
Lapointe J et al. Genomic profiling reveals alternative genetic pathways of prostate tumorigenesis. Cancer Res. 2007;67(18):8504-10.
![Page 37: Up to date da patologia e biologia molecular no câncer urológico Dr. Lisandro F. Lopes](https://reader035.vdocuments.com.br/reader035/viewer/2022062520/56815ee1550346895dcd8a27/html5/thumbnails/37.jpg)
Take home message
BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA
Fusão TMPRSS2-ERG (FISH e IHC)
Deleção PTEN (FISH e IHC)
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CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS
Câncer urológico
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BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS
Parâmetros prognósticos estabelecidos: estadiamento pTNM grau de Fuhrman subtipo histológico outros: “performance status” (ECOG),
hemoglobina, DHL
Rim
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BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS
Biomarcadores em investigação: via mTOR (temsirolimus)
perda de PTEN e da expressão nuclear de phos-Akt
superexpressão phos-S6k e phos-Akt citoplasmática
Rim
PIOR PROGNÓSTICO
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BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS
Biomarcadores em investigação: baixa expressão de CAIX Ki-67 elevado superexpressão de VEGF (bevacizumab) e
HIF1A perda da expressão de p27 (Kip1)
Rim
PIOR PROGNÓSTICO
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BIOMARCADORES PROGNÓSTICOS EM CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS
Biomarcadores em investigação: EGFR: panitumumab, gefitinib, erlotinib outros inibidores de tirosino-quinase:
sunitinib e sorafenib (resultados promissores)
Rim
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Take home message
Netto GJ, Cheng L. Emerging critical role of molecular testing in diagnostic genitourinary pathology. Arch Pathol Lab Med. 2012;136(4):372-90.
![Page 44: Up to date da patologia e biologia molecular no câncer urológico Dr. Lisandro F. Lopes](https://reader035.vdocuments.com.br/reader035/viewer/2022062520/56815ee1550346895dcd8a27/html5/thumbnails/44.jpg)
CARCINOMA DE CÉLULAS RENAISASSOCIADO À TRANSLOCAÇÃO Xp11
Grupo de neoplasias com rearranjo do gene TFE3 (Xp11.2)
Múltiplos parceiros envolvidos: ASPL, PRCC, PSF, CLTC, entre outros
Rim
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CARCINOMA DE CÉLULAS RENAISASSOCIADO À TRANSLOCAÇÃO Xp11
Subtipo mais comum na população pediátrica (adultos: 1,6-4,2%)
História prévia de Qt: 15% dos casos
Rim
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CARCINOMA DE CÉLULAS RENAISASSOCIADO À TRANSLOCAÇÃO Xp11
Radiologia: calcificação psamomatosa comum
Evolução clínica: dados escassos em adultos: evolução clínica ruim crianças: prognóstico melhor
Rim
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CARCINOMA DE CÉLULAS RENAISASSOCIADO À TRANSLOCAÇÃO Xp11
Diagnóstico: presença de células claras e arquitetura
papilífera; calcificação psamomatosa IHC: CK7-/focal, AMACR (P504S)+, PAX8+,
TFE3+, marcadores melanocíticos -/+ FISH: rearranjo TFE3 (IHC duvidosa)
Rim
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CARCINOMA DE CÉLULAS RENAISASSOCIADO À TRANSLOCAÇÃO Xp11
MORFOLOGIA E IHC
Rim
H&E TFE3
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CARCINOMA DE CÉLULAS RENAISASSOCIADO À TRANSLOCAÇÃO Xp11
FISH
Rim
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