UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ FACULDADE DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FARMACOLOGIA
ANDRÉA VIEIRA PONTES
ESTUDO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA DE FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS COMERCIALIZADOS NO PROGRAMA FARMÁCIA POPULAR
DO BRASIL
FORTALEZA 2009
2
ANDRÉA VIEIRA PONTES
ESTUDO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA DE FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS COMERCIALIZADOS NO PROGRAMA FARMÁCIA POPULAR
DO BRASIL
Dissertação submetida à Coordenação do Programa de Pós-Graduação em Farmacologia do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da Universidade Federal do Ceará, como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre em Farmacologia.
Orientador: Prof. Dr. Manoel Odorico de Moraes Filho
Co-orientadora: Profa. Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes
FORTALEZA 2009
3
Cxxxx Pontes, Andréa Vieira
Estudo de Equivalência Farmacêutica de Fármacos Anti-Hipertensivos Comercializados no Programa Farmácia Popular do Brasil. / Andréa Vieira Pontes. – Fortaleza, 2009. xxxx f.: il.
Orientador: Prof. Dr. Manoel Odorico de Moraes Filho Dissertação (Mestrado) – Universidade Federal do Ceará. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Fortaleza-Ce, 2009 1. Anti-Hipertensivos 2.. 3.. 4. Medicamentos. I. Moraes, Manoel Odorico de (orient.) II. Título CDD: 616.35
4
ANDRÉA VIEIRA PONTES
ESTUDO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA DE FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS COMERCIALIZADOS NO PROGRAMA FARMÁCIA POPULAR
DO BRASIL
Dissertação submetida à Coordenação do Curso de Pós-Graduação em Farmacologia, da Universidade Federal do Ceará, como requisito parcial para a obtenção do grau de Mestre em Farmacologia. A transcrição de qualquer trecho deste trabalho é permitida, desde que seja feita conforme com as normas de ética científica.
Aprovada em:
BANCA EXAMINADORA
_______________________________________ Prof. Dr. Manoel Odorico de Moraes (Orientador)
Universidade Federal do Ceará-UFC
_______________________________________ Profa. Dra. Gisela Costa Camarão
Universidade Federal do Ceará-UFC
_______________________________________ Prof. Dr. Francisco Vagnaldo Fechine Jamacaru
Universidade Federal do Ceará-UFC
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AGRADECIMENTOS
Ao meu orientador, Professor Dr. Manoel Odorico de Moraes, pela oportunidade, orientação e apoio.
À professora Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes, pela co-orientação, pelo aprendizado, apoio e compreensão.
Ao professor Dr. Francisco Vagnaldo Fechine Jamacaru, pela análise estatística, pela colaboração, paciência e por ter aceitado o convite para participar da banca examinadora.
À professora Dra. Gisela Costa Camarão, pelo constante auxílio, amizade e por ter aceitado o convite para participar da banca examinadora.
Ao Dr. Fernando Antônio Frota Bezerra, pelo aprendizado, carinho e pelas palavras de força nos momentos difíceis.
À Ana Leite, pela amizade, apoio constante. Ao Dr. Gerson Pianetti da Faculdade de Farmácia da UFMG, pela
colaboração na realização deste trabalho. Aos meus avós, pelo exemplo de vida, apoio e estímulo. Aos meus pais, Osvaldo e Raquel, pelo constante apoio e amor, por
tornarem meus sonhos possíveis. Ao meu irmão Osvaldo Neto, pelo carinho e amizade. Ao Raoni, pelo amor, amizade, companhia e compreensão. Aos amigos da Unidade de Farmacologia Clínica, Demétrius, Ismenia,
André, Jonaína, Valden, Joelma, Ismael, Gilmara, Luciana, Patrícia, Maria Teresa, Fábia, Flávia, Adelânia, Raimundo, Evanir e Paulo pela ajuda e pelos dias agradáveis.
Às amigas Ana Paula e Deysi. À Aura Rhanes, secretária do Programa de Pós-graduação em
Farmacologia – UFC. Aos estagiários e amigos do Laboratório de Controle de Qualidade de
Medicamentos da UFMG, em especial a Isabela César e Fernando Nogueira, pela inestimável ajuda na execução deste trabalho.
Aos Professores da Pós-Graduação em Farmacologia pelos ensinamentos e aperfeiçoamento científico.
Aos funcionários da UNIFAC e do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da UFC.
Ao Programa Estudante Convênio - PEC-PG, CAPES, CNPq e Instituto Claude Bernard, pelo apoio financeiro na realização deste trabalho.
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RESUMO
ESTUDO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA DE FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS COMERCIALIZADOS NO PROGRAMA FARMÁCIA POPULAR DO BRASIL. Andréa Vieira Pontes. Orientador: Prof. Dr. Manoel Odorico de Moraes Filho. Dissertação de Mestrado. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Departamento de Fisiologia e Farmacologia, UFC, Fortaleza, 2009. A equivalência farmacêutica entre dois medicamentos relaciona-se à comprovação de que ambos contêm o mesmo fármaco na mesma dosagem e forma farmacêutica, o que pode ser avaliado por meio de testes in vitro. No Brasil, os medicamentos alopáticos são divididos em três categorias quanto ao registro junto à Agência Nacional de Vigilância Sanitária: medicamentos novos, medicamentos similares e medicamentos genéricos. A legislação atual dispõe que para o registro de novos medicamentos genéricos e similares é necessária a comprovação da equivalência farmacêutica e a bioequivalência em relação ao medicamento de referência. Produtos registrados antes de 2003 têm um período de adaptação garantido, de modo que os resultados dos testes de equivalência farmacêutica e perfil de dissolução sejam incluídos ao seu registro até 2014. O Programa Farmácia Popular do Brasil é uma nova política de Assistência Farmacêutica, dentro do Sistema Único de Saúde que tem como objetivo facilitar o acesso da população aos medicamentos considerados básicos e essenciais, diminuindo assim, o impacto dos preços dos medicamentos no orçamento familiar. O objeivo deste trabalho foi avaliar a Equivalência Farmacêutica de comprimidos de Captopril 25 mg e Cloridrato de Propranolol 40 mg comercializados no Programa Farmácia Popular do Brasil, comparando-o com medicamentos de Referência e Genérico, visando discutir a importância da qualidade dos medicamentos para a saúde pública. Realizaram-se testes físicos e físico-químicos como: identificação, determinação de peso, desintegração, dureza, friabilidade, teor, uniformidade de conteúdo, pureza, e perfil de dissolução, segundo a Farmacopéia Brasileira, 4a edição. Os resultados indicaram uma baixa dureza nos comprimidos de cloridrato de propranolol da Farmácia Popular. Os perfis de dissolução, analisados por ANOVA e teste de Tukey demonstraram diferenças significativas (p<0,001) entre os perfis de dissolução da Farmácia popular em relação ao Genérico e Referência nos tempos avaliados dos dois fármacos em estudo. Compararam-se os perfis de dissolução dos comprimidos da Farmácia Popular com os medicamentos Referência e Genérico através da Eficiência de Dissolução (ED%). A extensão do fármaco dissolvido do medicamento Farmácia Popular foi significativamente menor (P < 0,001) do que o Referência para Captopril e Propranolol. O Captopril da Farmácia Popular, apesar de ter cumprido com as exigências da legislação, foi reprovado no ensaio de ED%. Portanto, os comprimidos de Cloridrato de Propranolol e Captopril da Farmácia Popular não foram considerados equivalentes farmacêuticos em relação aos medicamentos Referência e Genérico. Palavras-chave: Controle de Qualidade, Equivalência Farmacêutica, Anti-hipertensivos, Medicamentos.
9
ABSTRACT
ASSESMENT OF THE PHARMACEUTICAL EQUIVALENCE OF ANTIHYPERTENSIVE DRUGS SOLD IN THE POPULAR PHARMACY OF BRAZIL PROGRAM. Andréa Vieira Pontes. Supervisor: Phd Manoel Odorico de Moraes Filho. Dissertation presented for the degree of Master in Pharmacology Department of Physiology and Pharmacology. Faculty of Medicine. Federal University of Ceara, 2009. The pharmaceutical equivalence between two medicines is based on the confirmation that both contain the same active drug on the same dosage and dosage form, wich is assessed by in vitro tests. In Brazil, the National Health Surveillance Agency defines that allopathic medicines can be registered in three categories: innovator, generic and similar drugs. The actual legislation determines that for the register of new generic and similar medicines it is necessary to prove its pharmaceutical equivalence and bioequivalence with a reference drug. Products registered before 2003 have until 2014 to present these equivalence results. The Popular Pharmacy of Brazil Program is a new strategy of pharmaceutical assistance of the Health Sistem with the purpose of facilitating the access of the population to medicines considered basic and essential, lowering the impact of the price of these medicines in the family budgets. The objective of this study was to assess the pharmaceutical equivalence of captopril 25 mg and propranolol hydrochloride 40 mg tablets sold in the Popular Pharmacy of Brazil Program, comparing them to a reference and generic drug, debating the importance of the quality of drugs for the public health. Physical and physicochemical tests such as identification, weight variation, disintegration, hardness, friability, purity, dosage, content uniformity, and dissolution profile were performed according to the Brazillian Pharmacopeia 4th edition. The results showed a low hardness of propranolol hydrochloride tablets originated from the Popular Pharmacy Program. The dissolution profiles analised by analysis of variance (ANOVA) and Tukey test demonstrated significant differences between the dissolution profiles of both drugs originated from the Popular Pharmacy Program and their respective reference and generic drugs (p<0,001). The dissolution profiles were compared by the Dissolution Efficiency method. The extention of the active drug dissolved from the Popular Pharmacy medicine was significantly lower than the dissolution from the reference and generic drugs (P < 0,001) for both captopril and propranolol hydrochloride. Even though captopril would fulfill the requirements of the National Health Surveillance Agency to be considered equivalent, it was not approved on the dissolution efficiency test. Therefore, the assessed tablets originated from the Popular Pharmacy of Brazil Program were not considered pharmaceutical equivalents when compared with its respective reference and generic drugs. Keywords: Quality Control, Pharmaceutical Equivalence, Antihypertensive Drugs.
10
LISTA DE FIGURAS
FIGURA 1 Fórmula estrutural do captopril 39
FIGURA 2 Fórmula estrutural do cloridrato de propranolol 41
FIGURA 3 Amostras de captopril 25 mg utilizados no estudo e seus
respectivos número de lote, datas de fabricação e validade. 50
FIGURA 4 Amostras de cloridrato de propranolol 40 mg utilizados no
estudo e seus respectivos número de lote, datas de fabricação
e validade.
51
FIGURA 5 Durômetro utilizado na equivalência farmacêutica de
comprimidos de Captopril e Cloridrato de Propranolol. 56
FIGURA 6 Friabilômetro utilizado na equivalência farmacêutica de
comprimidos de Captopril e Cloridrato de Propranolol. 57
FIGURA 7 Aparelho utilizado nos testes de desintegração de comprimidos
e cápsulas. 58
FIGURA 8 Esquema gráfico do ensaio do perfil de dissolução. 64
FIGURA 9 Identificação das amostras de Captopril por Cromatografia em
Camada Delgada. 70
FIGURA 10 Variação percentual em relação ao peso médio de comprimidos
de captopril 25 mg – Farmácia Popular. 72
FIGURA 11 Variação percentual em relação ao peso médio de comprimidos
de captopril 25 mg– Genérico. 72
FIGURA 12 Variação percentual em relação ao peso médio de comprimidos
de captopril 25 mg – Referência. 73
FIGURA 13 Variação do teor de comprimidos de captopril 25 mg no ensaio
de uniformidade de conteúdo – Farmácia Popular. 75
11
FIGURA 14 Variação do teor de comprimidos de captopril 25 mg no ensaio
de uniformidade de conteúdo – Genérico. 75
FIGURA 15 Variação do teor de comprimidos de captopril 25 mg no ensaio
de uniformidade de conteúdo – Referência. 76
FIGURA 16 Teor de captopril obtido no ensaio de doseamento com
comprimidos de 25 mg para os três produtos analisados. 77
FIGURA 17 Cromatograma da solução padrão utilizada no ensaio de pureza
e doseamento, contendo captopril e dissulfeto de captopril. 78
FIGURA 18 Curva analítica para a determinação da cedência, por
espectrofotometria no ultravioleta, de comprimidos de captopril
no teste de dissolução utilizando-se HCl 0,1M como solvente.
79
FIGURA 19 Perfil de dissolução de comprimidos de captopril provenientes
de três fontes: Referência, Genérico e Farmácia Popular. 81
FIGURA 20 Área sob a curva (ASC), calculada no intervalo de 0 a 20
minutos, relativa aos perfis de dissolução de comprimidos de
captopril provenientes de três fontes: Referência, Genérico e
Farmácia Popular.
82
FIGURA 21 Eficiência de dissolução (ED%), calculada no intervalo de 0 a 20
minutos, relativa às amostras de comprimidos de captopril
provenientes de três fontes: Referência, Genérico e Farmácia
Popular.
83
FIGURA 22 Área sob a curva (ASC), calculada no intervalo de 0 a 40
minutos, relativa aos perfis de dissolução de comprimidos de
captopril provenientes de três fontes: Referência, Genérico e
Farmácia Popular.
84
FIGURA 23 Eficiência de dissolução (ED%), calculada no intervalo de 0 a 40
minutos, relativa às amostras de comprimidos de captopril
provenientes de três fontes: Referência, Genérico e Farmácia
Popular.
84
12
FIGURA 24 Placa cromatográfica após desenvolvimento do cromatograma e
revelação da placa cromatográfica. 85
FIGURA 25 Soluções contendo comprimidos pulverizados de cloridrato de
propranolol acidificadas tratadas com nitrato de prata SR. 86
FIGURA 26 Soluções contendo comprimidos pulverizados de cloridrato de
propranolol acidificadas tratadas com nitrato de prata SR após
adição de ligeiro excesso de hidróxido de amônio 6M.
86
FIGURA 27 Espectro de absorção no ultravioleta na faixa de 250 a 350 nm
das soluções a 0,004% dos produtos contendo cloridrato de
propranolol em metanol.
87
FIGURA 28 Variação percentual relativa ao peso médio de comprimidos de
propranolol 40 mg – Farmácia Popular. 88
FIGURA 29 Variação percentual relativa ao peso médio de comprimidos de
propranolol 40 mg – Genérico. 88
FIGURA 30 Variação percentual relativa ao peso médio de comprimidos de
propranolol 40 mg – Referência. 89
FIGURA 31 Variação do teor de comprimidos de propranolol 40 mg no
ensaio de uniformidade de conteúdo – Farmácia Popular. 91
FIGURA 32 Variação do teor de comprimidos de propranolol 40 mg no
ensaio de uniformidade de conteúdo – Genérico. 91
FIGURA 33 Variação do teor de comprimidos de propranolol 40 mg no
ensaio de uniformidade de conteúdo – Referência. 92
FIGURA 34 Teor de propranolol obtido no ensaio de doseamento com
comprimidos de 40 mg para os três produtos analisados. 93
FIGURA 35 Curva analítica para a determinação da cedência, por
espectrofotometria no ultravioleta, de comprimidos de cloridrato
de propranolol no teste de dissolução utilizando-se HCl 1%
como solvente.
95
13
FIGURA 36 Perfil de dissolução de comprimidos de propranolol
provenientes de três fontes: Referência, Genérico e Farmácia
Popular.
97
FIGURA 37 Área sob a curva (ASC), calculada no intervalo de 0 a 30
minutos, relativa aos perfis de dissolução de comprimidos de
propranolol provenientes de três fontes: Referência, Genérico e
Farmácia Popular.
98
FIGURA 38 Eficiência de dissolução (ED%), calculada no intervalo de 0 a 30
minutos, relativa aos comprimidos de propranolol provenientes
de três fontes: Referência, Genérico e Farmácia Popular.
99
FIGURA 39 Área sob a curva (ASC), calculada no intervalo de 0 a 60
minutos, relativa aos perfis de dissolução de comprimidos de
propranolol provenientes de três fontes: Referência, Genérico e
Farmácia Popular.
100
FIGURA 40 Eficiência de dissolução (ED%), calculada no intervalo de 0 a 60
minutos, relativa às amostras de comprimidos de propranolol
provenientes de três fontes: Referência, Genérico e Farmácia
Popular.
101
14
LISTA DE QUADROS
QUADRO 1 Substâncias Químicas de Referência Captopril e
Cloridrato de Propranolol, com seus respectivos
teores, lotes e fornecedores.
49
QUADRO 2 Limites de aceitação de comprimidos no teste de
determinação de peso em formas farmacêuticas.
56
QUADRO 3 Condições experimentais utilizadas para o perfil de
dissolução dos comprimidos de Captopril.
65
QUADRO 4 Condições experimentais utilizadas para o perfil de
dissolução dos comprimidos de Propranolol.
66
15
LISTA DE TABELAS
TABELA 1 Valores de tempo de retenção do pico principal obtidos
no ensaio de doseamento do captopril dos três produtos
analisados e na solução padrão.
71
TABELA 2 Valores de peso médio, friabilidade, dureza e
desintegração nas três apresentações farmacêuticas
contendo Captopril 25 mg e suas respectivas
especificações, descritas na Farmacopéia Brasileira 4ª
edição.
74
TABELA 3 Teor médio das dez unidades, valores máximo e
mínimo e DPR obtidos no ensaio de uniformidade de
conteúdo para a três apresentações farmacêuticas
contendo captopril 25 mg analisadas.
76
TABELA 4 Teor e DPR obtidos no ensaio de doseamento para a
três apresentações farmacêuticas contendo captopril 25
mg analisadas.
77
TABELA 5 Resultados obtidos no ensaio de pureza do fármaco
captopril através do método de cromatografia líquida de
alta eficiência.
78
TABELA 6 Absorvâncias das soluções preparadas com captopril
SQR obtidas para a curva de calibração.
79
TABELA 7 Valores da média e desvio padrão do percentual de
dissolução dos comprimidos de captopril provenientes
de três fontes: Farmácia Popular, Genérico e
Referência.
80
TABELA 8 Valores de peso médio, friabilidade, dureza e
desintegração nas três apresentações farmacêuticas
contendo cloridrato de propranolol 40 mg e suas
respectivas especificações, descritas na Farmacopéia
Brasileira 4ª edição.
90
16
TABELA 9 Teor médio das dez unidades, valores máximo e
mínimo e DPR obtidos no ensaio de uniformidade de
conteúdo para a três apresentações farmacêuticas
contendo propranolol 40 mg analisadas.
92
TABELA 10 Teor e DPR obtidos no ensaio de doseamento para a
três apresentações farmacêuticas contendo propranolol
40 mg analisadas.
94
TABELA 11 Absorvâncias das soluções preparadas com cloridrato
de propranolol SQR obtidas para a curva de calibração.
94
TABELA 12 Valores da média e desvio padrão do percentual de
dissolução dos comprimidos de cloridrato de propranolol
provenientes de três fontes: Farmácia Popular,
Genérico e Referência.
96
17
LISTA DE ABREVIATURAS
% Percentagem
< Maior que
> Menor que
ºC Grau centigrado
ANOVA Análise de Variância
ANVISA Agencia Nacional de Vigilância Sanitária
ASC Área Sobre a Curva
BPF Boas práticas de fabricação
CCD Cromatografia em camada delgada
CDER/FDA Center of Development and Evaluation Research
CIVIV Correlação in vitro – in vivo
CLAE Cromatografia em fase líquida de alta eficiência
CV Coeficiente de variação
DCB Denominação Comum Brasileira
DCI Denominação Comum Internacional
DPR Desvio Padrão Relativo
ECA Enzima Conversora de Angiotensina
ED% Eficiência de Dissolução
EMEA Agência Européia para Avaliação de Produtos Medicinais
EQFAR Centros de Equivalência Farmacêutica
FDA Food and Drug Administration – EUA
g Grama
IC Intervalo de confiança
ICH International Conference on Harmonization
L Litro
M Molaridade
mg Miligrama
18
Min Minuto
mL Mililitro
mm Milímetro
N Newton
nm Nanômetro
OMS Organização Mundial de Saúde
OPS Organização Pan-Americana de Saúde
pH Potencial hidrogeniônico
POP Procedimento Operacional Padrão
REBLAS Rede Brasileira de Laboratórios de saúde Pública
RPM Rotações por minuto
RDC Resolução da Diretoria Colegiada
RE Resolução Específica
SCB Sistema de Classificação Biofarmacêutica
SNC Sistema Nervoso Central
SQR Substância química de referência
TGI Trato gastrointestinal
USP United States Pharmacopeia; Farmacopéia Americana
UV Ultravioleta
μL Microlitro
VIS Visível
19
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO..................................................................................................22
1.1. Equivalência Farmacêutica..........................................................................22 1.1.1. Controle de Qualidade de Medicamentos ..............................................24 1.1.2. Dissolução de Medicamentos..................................................................27 1.1.3. Sistema de Classificação Biofarmacêutica ............................................31 1.2. Medicamentos no Brasil...............................................................................33 1.3. Programa Farmácia Popular do Brasil........................................................36 1.4. Fármacos Anti-hipertensivos.......................................................................37 1.4.1. Captopril ....................................................................................................39 1.4.2. Cloridrato de Propranolol ........................................................................41 1.5. Relevância e Justificativa ............................................................................43 2. OBJETIVOS .....................................................................................................47
2.1. Geral...............................................................................................................47 2.2. Específicos....................................................................................................47 3. MATERIAIS E MÉTODOS................................................................................49
3.1. Materiais ........................................................................................................49 3.1.1. Substâncias Químicas de Referência (SQR)..........................................49 3.1.2. Amostras ...................................................................................................49 3.1.3. Reagentes .................................................................................................51 3.1.4. Equipamentos...........................................................................................52 3.2. Métodos .........................................................................................................53 3.2.1. Identificação..............................................................................................53 3.2.1.1. Identificação de Captopril ........................................................................53 3.2.1.1.1. Cromatografia em Camada Delgada ...................................................53 3.2.1.1.2. Tempos de Retenção dos Picos Cromatográficos ............................54 3.2.1.2. Identificação do Cloridrato de Propranolol ............................................54 3.2.1.2.1. Cromatografia em Camada Delgada ...................................................54 3.2.1.2.2. Reações do Íon Cloreto .......................................................................55 3.2.1.2.3. Espectro de Absorção no Ultravioleta................................................55 3.2.2. Determinação de Peso .............................................................................55 3.2.3. Dureza........................................................................................................56 3.2.4. Friabilidade ...............................................................................................57 3.2.5. Tempo de Desintegração .........................................................................58 3.2.6. Doseamento do Captopril ........................................................................59 3.2.7. Doseamento do Cloridrato de Propranolol ............................................60 3.2.8. Uniformidade de Doses Unitárias ...........................................................60 3.2.8.1. Captopril ....................................................................................................61 3.2.8.2. Cloridrato de Propranolol ........................................................................61 3.2.9. Ensaios de Pureza - Captopril .................................................................62 3.2.10. Ensaios de Pureza - Cloridrato de Propranolol......................................62
20
3.2.11. Perfil de Dissolução .................................................................................63 3.2.11.1. Captopril................................................................................................65 3.2.11.2. Cloridrato de Propranolol ....................................................................66 3.2.11.3. Cálculo das Concentrações e Comparação do Perfil de Dissolução67 3.2.12. Análise Estatística ....................................................................................68 4. RESULTADOS .................................................................................................70
4.1. Equivalência Farmacêutica de Captopril ....................................................70 4.1.1. Identificação..............................................................................................70 4.1.1.1. Cromatografia em Camada Delgada .......................................................70 4.1.1.2. Tempos de Retenção dos Picos Cromatográficos ................................71 4.1.2. Características Físicas e Físico-Químicas .............................................71 4.1.3. Doseamento ..............................................................................................77 4.1.4. Ensaios de Pureza ....................................................................................78 4.1.5. Perfil de Dissolução .................................................................................79 4.2. Equivalência Farmacêutica de Propranolol................................................85 4.2.1. Identificação..............................................................................................85 4.2.1.1. Cromatografia em Camada Delgada .......................................................85 4.2.1.2. Reações de Íons Cloreto..........................................................................85 4.2.1.3. Espectro de Absorção no Ultravioleta....................................................87 4.2.2. Características Físicas e Físico-Químicas .............................................87 4.2.3. Doseamento ..............................................................................................93 4.2.4. Ensaios de Pureza ....................................................................................94 4.2.5. Perfil de Dissolução .................................................................................94 5. DISCUSSÃO...................................................................................................103 6. CONSIDERAÇÕES FINAIS............................................................................116 7. CONCLUSÃO.................................................................................................119 8. REFERÊNCIAS ..............................................................................................120 9. GLOSSÁRIO ..................................................................................................133 ANEXO A..............................................................................................................134 ANEXO B..............................................................................................................137
22
1. INTRODUÇÃO
1.1. Equivalência Farmacêutica
Há milhares de princípios ativos e associações no mercado de
medicamentos e novas opções são oferecidas aos profissionais prescritores
diariamente, dificultando a escolha do medicamento mais adequado para o paciente,
sendo necessária a identificação dos medicamentos disponíveis e avaliação do
melhor custo-benefício para o paciente (RUMEL, 2006).
A intercambialidade inclui a escolha de um medicamento entre dois ou
mais para os mesmos fins terapêuticos ou profiláticos. Esta intercambialidade entre
medicamentos baseia-se no conceito de equivalência terapêutica entre os mesmos,
ou seja, tais medicamentos apresentam a mesma eficácia clínica e o mesmo
potencial para gerar eventos adversos (STORPIRTIS et al., 2004).
A equivalência terapêutica é assegurada pela comprovação da
equivalência farmacêutica, bioequivalência, boas práticas de fabricação e controle
de qualidade (PUGENS et al., 2008).
A equivalência farmacêutica entre dois medicamentos relaciona-se à
comprovação in vitro de que ambos contêm o mesmo fármaco (mesma base, sal ou
éster da mesma molécula terapeuticamente ativa), na mesma dosagem e forma
farmacêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos. Trata-se do
desenvolvimento de estudos comparativos da qualidade, visando dar subsídios para
determinação da intercambialidade. Pode ser considerada como um indicativo da
bioequivalência entre dois medicamentos (STORPIRTIS et al., 2004).
Os medicamentos devem cumprir com as mesmas especificações
atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas, com as de outros
códigos autorizados pela legislação vigente ou, ainda, com outros padrões aplicáveis
de qualidade, relacionados à identidade, dosagem, pureza, potência, uniformidade
de conteúdo, tempo de desintegração e velocidade de dissolução, quando for o caso
(BRASIL, 2007).
23
Contudo, a equivalência farmacêutica não garante a bioequivalência dos
medicamentos, pois esta não necessariamente acarreta equivalência terapêutica,
tendo em vista que as diferenças nos excipientes e/ou no processo de fabricação
podem conduzir a diferenças no desempenho do produto. A eficácia e segurança de
um medicamento intercambiável devem estar asseguradas e demonstradas por
meio de ensaios laboratoriais de natureza “in vitro” e “in vivo” (STORPIRTIS et al.,
2004).
De acordo com o Food Drug Administration (FDA), equivalentes
farmacêuticos são aqueles produtos que têm a mesma substância ativa, na mesma
quantidade, com forma farmacêutica, via de administração e rotulagem similares.
Eles também devem atender aos mesmos padrões de qualidade, como aqueles
existentes na United States Pharmacopeia (USP), e serem produzidos segundo as
diretrizes de Boas Práticas de Fabricação - BPF (FDA, 1997).
A legislação brasileira dispõe que, para um medicamento ser registrado
como similar ou genérico é necessário que seja comprovada a equivalência
farmacêutica e a bioequivalência em relação ao medicamento de referência,
indicado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA, Resolução nº 310,
de 1º de setembro de 2004, que estabelece o “Guia para realização do estudo e
elaboração do relatório de equivalência farmacêutica e perfil de dissolução”
(BRASIL, 2004; MONTEIRO et al., 2005). A Resolução RDC nº 17, de 02 de março
de 2007, dispõe sobre o registro de medicamento similar e estabelece que sejam
necessários estudos de equivalência farmacêutica e biodisponibilidade relativa para
este grupo de medicamentos. Produtos registrados antes de 2003 têm um período
de adaptação garantido, de modo que os resultados dos testes de equivalência
farmacêutica e perfil de dissolução seja incluído ao seu registro até 2014 (VALENTE,
2006). No caso de fármacos que apresentam polimorfismo, informações,
metodologias analíticas adotadas e resultados dos testes de determinação dos
prováveis polimorfismos do fármaco serão exigidos (BRASIL, 2007).
24
De acordo com Storpirtis (STORPIRTIS, 1999), o medicamento de
referência é o medicamento inovador cuja biodisponibilidade foi determinada durante
o desenvolvimento do produto, com eficácia e segurança comprovadas através de
ensaios clínicos.
O teste de equivalência farmacêutica implica na execução de testes
físicos e físico-químicos comparativos, entre o medicamento candidato a genérico ou
similar e seu respectivo medicamento de referência, realizado por centro prestador
de serviço em equivalência farmacêutica (EQFAR) devidamente habilitado pela
Rede Brasileira de Laboratórios Analíticos em Saúde (REBLAS-ANVISA). Os
medicamentos teste e referência devem cumprir em sua totalidade com os requisitos
farmacopéicos da monografia individual, inscrita na Farmacopéia Brasileira, além do
ensaio de perfil de dissolução, com o objetivo de verificar a conformidade das
preparações de acordo com as especificações estabelecidas e assegurar a
segurança e eficácia de tais medicamentos (BRASIL, 2004; STORPIRTIS, 1999).
1.1.1. Controle de Qualidade de Medicamentos
O controle de qualidade sempre esteve presente na indústria
farmacêutica, visto o alto padrão de qualidade que os produtos farmacêuticos devem
possuir (Watson, 2003). De acordo com o conceito atual de Controle Total de
Qualidade, a qualidade é algo que se constrói durante todo o processo de fabricação
de um medicamento, e não apenas alcançada por inspeção do produto final (Pinto et
al., 2000).
A determinação da qualidade de medicamentos é um fato extremamente
importante. Desvios nas características recomendadas podem significar riscos
graves para a saúde dos pacientes, podendo até tornar-se um problema de saúde
pública (PUGENS et al., 2008).
Tem-se verificado que a eficácia clínica de uma preparação farmacêutica
não é atribuída somente à atividade intrínseca da substância ativa. Os componentes
da formulação e os processos de fabricação podem afetar o comportamento do
medicamento no organismo, dando origem a casos de ineficácia e de intoxicações
(STORPIRTIS, 1994).
25
O medicamento é um produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou
elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico.
Dentre as formas farmacêuticas de uso oral, as formas farmacêuticas sólidas,
particularmente os comprimidos, têm merecido destaque pela possibilidade de
apresentarem problemas de biodisponibilidade (CARPENTIERI; SAYURI; GOMES,
2008). Tais formas farmacêuticas, apesar de serem de administração cômoda ao
paciente, necessitam que o fármaco seja disponibilizado, em tempo razoável, em
seu sitio de absorção no trato gastrintestinal. Para tanto, é necessário que se
verifiquem e se controlem diversos fatores tecnológicos envolvidos na sua produção
(SHEKUNOV & YORK, 2000).
Os comprimidos são as formas farmacêuticas de consistência sólida,
obtidos pela compressão de substâncias medicamentosas e excipientes, tais como,
diluentes, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, corantes e edulcorantes
(ANSEL; POPOVICH; ALLEN JR, 2000). A forma farmacêutica comprimido exibe
uma série de vantagens na administração de medicamentos com efeitos sistêmicos
e têm, por isso, maior divulgação em relação às outras. Apresentam menor custo em
relação às outras formas farmacêuticas, possuem conservação mais garantida e
maior estabilidade. São as formas farmacêuticas sólidas de maior popularidade, pois
resumem as vantagens de facilidade de administração, além de permitir segurança
na dosagem. (BANKER; ANDERSON, 2001).
Estas formas de medicamentos podem sofrer variações entre si em
relação à espessura, diâmetro, tamanho, peso, forma, dureza, características de
desintegração, dependendo do modo de fabricação e da finalidade de sua utilização.
Durante a produção de comprimidos, estes fatores devem ser controlados, a fim de
assegurar a aparência do produto e a sua eficácia terapêutica (ANSEL; POPOVICH;
ALLEN JR, 2000). Além de padrões uniformes de peso, conteúdo, aparência e
diâmetro, os comprimidos devem possuir adequada dureza (resistência mecânica à
ruptura) para garantir a apropriada segurança e eficácia. Outra propriedade
importante é sua capacidade de desintegração, ou seja, quando em contato com os
líquidos orgânicos devem se desagregar em partículas menores. Esta propriedade
representa um grande paradoxo na formulação de comprimidos de liberação
convencional, pois os mesmos devem apresentar dureza suficiente para resistir aos
processos rigorosos de embalagem e transporte e, em paralelo, devem se
26
desintegrar rapidamente quando administrados, promovendo a liberação do
fármaco. Contudo, a propriedade mais significante, entre todas, é a dissolução, pois
o fármaco só poderá ser absorvido se encontrar dissolvido nos líquidos do TGI.
(FERRAZ, 1997; AULTON, 1996; HIGUCHI et al., 1963).
Para garantir a eficácia clínica do tratamento e a segurança do paciente, é
necessário que a forma farmacêutica empregada seja capaz de liberar o fármaco na
velocidade e quantidade adequada, já que a absorção e a disponibilidade fisiológica
do fármaco dependem muito da sua dissolução. Avaliações qualitativas e
quantitativas das propriedades químicas e físicas dos comprimidos devem ser
realizadas para controlar a qualidade da produção (LACHMAN; HANNA; LIN, 2001).
A eficácia clínica de um medicamento após a sua administração por via
oral pode ser afetada por diversos fatores: (i) fatores inerentes ao fármaco, (ii)
fatores inerentes à forma farmacêutica, (iii) fatores fisiológicos (absorção,
metabolização no trato gastrointestinal ou formação de complexos não absorvíveis,
eficiência do transporte através da parede do trato gastrointestinal na direção apical
para basal, metabolização e/ou eliminação durante o seu trajeto para a circulação
sanguínea sistêmica), (iv) outros fatores externos como alimentação do paciente e a
administração concomitante de outros medicamentos (DRESSMAN et al., 1998; DE
LA CRUZ et al., 2000; BAYOMI; SUMAYEH; EL HELW, 2001).
Dentre os fatores inerentes ao fármaco, a solubilidade pode ser limitante
para o processo de absorção de fármacos e comprometer a sua biodisponibilidade.
O controle dos fatores que alteram a dissolução de fármacos é fundamental para
garantir a manutenção da qualidade dos produtos disponibilizados à população.
Entre os que alteram a solubilidade de fármacos, destaca-se a ocorrência de
polimorfismo, que pode alterar as propriedades físicas dos mesmos, levando a
alterações no processo de absorção que podem resultar em falha terapêutica ou
toxicidade, representando um alto risco sanitário ao usuário. O polimorfismo é
definido como a tendência de uma substância em se cristalizar em diferentes
estados cristalinos. Este fenômeno é muito comum em algumas classes de
medicamentos como barbitúricos, sulfonamidas e esteróides, entre outros (GIRON,
1995).
27
As propriedades químicas das diferentes formas polimórficas de uma
substância são idênticas, mas o mesmo não ocorre com suas propriedades físicas
que são essenciais para que um princípio ativo atinja níveis terapêuticos no
organismo. Formas polimórficas apresentam as mesmas propriedades físicas, nos
estados líquido e gasoso, mas no estado sólido podem apresentar diferenças em
propriedades como solubilidade, ponto de fusão, calor de fusão, índice de refração,
densidade, condutividade, difração de raios-X , espectro molecular, dureza,
cristalinidade, cor, estabilidade, higroscopicidade, perfil de dissolução e reações do
estado sólido (GIRON, 1995; BOTTOM, 1999).
1.1.2. Dissolução de Medicamentos
Dissolução pode ser definida de forma simplificada como processo pelo
qual um fármaco é liberado de sua forma farmacêutica e se torna disponível para ser
absorvido pelo organismo. O ensaio de dissolução nada mais é que um teste físico
de natureza destrutiva, no qual o fármaco passa para a forma solúvel a partir da
forma farmacêutica intacta ou de seus fragmentos e partículas formados durante o
teste, no caso de cápsulas e comprimidos. No Brasil, os ensaios de dissolução
passaram a ser exigidos para o registro de medicamentos a partir de 1999, com a
introdução dos medicamentos genéricos (MARCOLONGO, 2003).
As velocidades de desintegração e dissolução dos comprimidos podem
ser influenciadas pelos seguintes fatores: concentração e característica do fármaco,
diluentes, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, tensoativos, resinas para
revestimento, bem como a força de compressão, que reduz efetivamente a área de
superfície de contato (AULTON, 1996; ANSEL, 1995).
Tais características inerentes ao fármaco (tamanho e porosidade da
partícula, dispersabilidade e solubilidade no meio de dissolução), bem como a
natureza dos excipientes que compõem a formulação e as técnicas de fabricação
empregada na produção da forma farmacêutica afetam a dissolução do fármaco e,
conseqüentemente, sua biodisponibilidade e bioequivalência (CRUZ et al., 2005).
Testes de dissolução in vitro são importante ferramenta de controle de
qualidade em diferentes estágios do ciclo de vida de um medicamento. Nos
primeiros estágios do desenvolvimento farmacotécnico, esses testes são úteis para
28
identificar variáveis críticas na produção, escolher entre diferentes formulações,
aperfeiçoar-las e fazer avaliações de risco, como no caso de formas de liberação
controlada. Durante a fase de produção são importantes para liberação dos lotes e
testes de estabilidade, uma vez que, dentro de certos limites, as características de
dissolução de um produto devem manter-se constantes durante todo o período de
validade do mesmo. Também são muito apropriados para avaliar o impacto de
certas mudanças, como equipamento ou local de fabricação (MARCOLONGO,
2003).
A utilização dos ensaios de dissolução in vitro para estabelecer a
bioequivalência de fármacos, pelos diferentes fabricantes, vem sendo estudada
desde os anos 50 (MANADAS, 2002). O estudo do processo de dissolução in vitro,
empregando-se o teste de dissolução e perfil de dissolução, tem sido utilizado como
parâmetro crítico para determinar o desempenho e definir a qualidade da forma
farmacêutica, servindo também como indicador preditivo da velocidade de absorção.
A possibilidade de correlacionar os dados in vitro e in vivo é de valor inestimável
para definir a qualidade biofarmacêutica de um medicamento (ARANCIBIA, 1991).
A absorção de fármacos a partir de formas farmacêuticas sólidas
administradas por via oral depende da sua liberação, da dissolução ou solubilização
do fármaco em condições fisiológicas e de sua permeabilidade através das
membranas do trato gastrintestinal. Devido à natureza crítica dos dois primeiros, a
dissolução in vitro pode ser relevante para prever o desempenho in vivo (BRASIL,
2004). Tais formas farmacêuticas possuem características que podem afetar a
dissolução e comprometer a bioequivalência (PUGENS, 2008). Esta capacidade é
avaliada principalmente através de estudos de perfil de dissolução, o que permite
avaliar como ocorre a liberação de um fármaco através de um intervalo de tempo
pré-determinado (STORPIRTIS, 1999).
Na maioria dos casos há a comparação de um lote de referência com um
lote teste. No teste de dissolução, a porcentagem de fármaco dissolvido é medida
em determinados tempos de coleta. Entretanto, a avaliação de vários pontos, ou
seja, do perfil de dissolução completo, é mais conclusiva em relação à dissolução
em único ponto (ADAMS et al., 2001).
29
Para obtenção do perfil de dissolução, várias coletas do meio de
dissolução devem ser realizadas, em tempos adequados, determinando-se a
percentagem de fármaco dissolvido a cada tempo. É importante empregar um
método para quantificação do fármaco previamente desenvolvido e validado. A partir
da curva resultante pode-se determinar a cinética do processo de dissolução, bem
como calcular diversos parâmetros, tais como: tempo de latência da forma
farmacêutica (tempo para o início do processo de desagregação) e a eficiência de
dissolução (CÁRCAMO, 1992; FERRAZ; CONSIGLIERI; STORPIRTIS, 1998;
PORTA; YAMAMICHI; STORPIRTIS, 2002).
Entretanto, o fato de se obter semelhança entre os perfis de dissolução in
vitro não garante que os produtos serão bioequivalentes. Em alguns casos, um
medicamento pode ter comprovada a equivalência farmacêutica em relação à
referência, apresentar perfil de dissolução considerado semelhante à referência e,
mesmo assim, não passar pelo teste de bioequivalência in vivo (MARQUES, 2004).
Os vários métodos propostos para a realização da comparação de perfis
de dissolução podem ser classificados em duas categorias: modelo independente e
modelo dependente. Os primeiros podem ainda ser divididos em procedimentos
baseados na ANOVA (análise de variância), testes de razão (razão de porcentagem
dissolvida, área sob a curva ou tempo de dissolução médio) ou testes combinados
(fatores f1 e f2 e índices de Rescigno). Alguns métodos modelo dependentes
aplicáveis à comparação de perfis de dissolução são ordem zero, primeira ordem,
Hixson-Crowell, Higushi, quadrático, Weibull, Gompertz, Baker-Lonsdale,
Korsmeyer-Peppas e modelos de logística, a partir dos quais se pode construir um
intervalo de confiança (POLLI, 1996; COSTA, 2001).
Os modelos baseados na ANOVA utilizam os dados de dissolução na sua
forma original ou como uma transformação simples e sua análise é capaz de mostrar
diferenças estatísticas de nível (tamanho) e formato (paralelismo). Os demais
métodos modelo independentes também utilizam os dados na sua forma original. Já
os métodos modelo dependentes são baseados em funções matemáticas diferentes,
sendo que, após a seleção de uma função adequada, os perfis de dissolução são
avaliados dependendo dos parâmetros derivados do modelo (YUKSEL, 2000;
ADAMS, 2001).
30
De modo geral, acredita-se que os métodos estatísticos baseados na
ANOVA, apesar de terem aplicação mais complexa, fornecem os melhores
resultados (SATHE, 1996; YUKSEL, 2000; ADAMS, 2001).
Dentre todos os métodos propostos em literatura para realização da
comparação dos perfis de dissolução, julga-se que os fatores de semelhança, f1 e
diferença, f2, são os de mais fácil aplicação e interpretação. Por esta razão, vários
órgãos regulatórios, como o FDA, ANVISA e EMEA os adotaram como indicativos da
semelhança entre perfis de dissolução. São, na realidade, duas equações que
avaliam a diferença entre a porcentagem de fármaco dissolvido por unidade de
tempo entre um produto teste e outro de referência (MOORE, 1996).
O fator f1 calcula a porcentagem de diferença entre os dois perfis
avaliados a cada tempo de coleta e corresponde a uma medida do erro relativo entre
os perfis (BRASIL, 2004):
O fator f2 corresponde a uma medida de semelhança entre as
porcentagens dissolvidas de ambos os perfis:
Onde:
n = número de tempos de coleta;
Rt = valor de porcentagem dissolvida no tempo t, obtido com o medicamento de referência;
Tt = valor de porcentagem dissolvida do produto teste ou da formulação alterada, no tempo t.
O procedimento consiste em determinar o perfil de dissolução de ambos
os medicamentos: teste e referência empregando doze unidades de cada e calcular
os fatores f1 e f2 utilizando as equações. Devem-se empregar, no mínimo, cinco
pontos de coleta. Quando possível, incluir apenas um ponto acima de 85% de
dissolução para ambos os produtos. Nos casos em que a dissolução for muito
rápida, apresentando valor igual ou superior a 85% de fármaco dissolvido em 15
F2 = 50 x log { [ + (1/n)∑t-1n (Rt - Tt )2]-0,5 x 100}
F1 = { [ ∑t-1n (Rt - Tt ) ] [ ∑t-1
n Rt ] } x 100
31
minutos, os fatores f1 e f2 perdem o seu poder discriminativo e, portanto, não é
necessário calculá-los. Nesses casos, deve-se comprovar a rápida dissolução dos
produtos e mostrar a forma da curva, realizando coletas em, por exemplo: 5, 10, 15
e 20 ou 30 minutos (BRASIL, 2004).
Para considerar que dois perfis de dissolução sejam considerados
semelhantes, o valore de f1 deve estar situado entre 0 e 15 e o valore de f2 deve
estar entre 50 e 100 (BRASIL, 2004).
Apesar de muito fácil de aplicar, esse método (principalmente f2) está
sujeito a críticas, especialmente por parte de estatísticos, que julgam os critérios de
aceitação muito amplos, o que faz com que o método seja excessivamente liberal
em concluir pela semelhança de perfis e pouco discriminativo (LIU, 1997).
Outra forma útil para fazer comparações é utilizar o parâmetro eficiência
de dissolução, que pode ser definida como a área sob a curva até um tempo t,
expressa como porcentagem da área do retângulo que corresponderia a 100% de
dissolução no mesmo tempo (KHAN, 1975).
A eficiência de dissolução pode apresentar uma gama de valores
dependendo dos intervalos de tempo escolhidos. O conceito de eficiência de
dissolução apresenta algumas vantagens. A primeira é que a plotagem dos dados
em um único gráfico permite que se faça uma comparação rápida entre um grande
número de formulações. A segunda é que esses dados podem estar teoricamente,
relacionados com dados in vivo. Isto, caso se assuma que o grau de absorção de
um fármaco in vivo é proporcional ao da solução em contato com uma região
adequada do TGI. Parece razoável que, uma vez que a biodisponibilidade in vivo é
estimada por integração da área sobre a curva de concentrações plasmáticas, os
resultados da dissolução in vitro sejam expressos da mesma forma (KHAN, 1975).
Entretanto, já foi possível demonstrar que a associação entre os dados de eficiência
de dissolução e biodisponibilidade não é tão simples como se imaginava
(VAUGHAN, 1976).
1.1.3. Sistema de Classificação Biofarmacêutica
Os fatores que afetam a desintegração, dissolução e, consequentemente,
a biodisponibilidade, podem ser resumidos em: fatores fisiológicos relacionados ao
32
TGI, características físico-químicas do fármaco e influência da forma farmacêutica e
seus excipientes (AULTON, 1996; SHARGEL & YU, 1993).
O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) fundamenta-se na
absorção de fármaco através da membrana intestinal, a uma velocidade que é
proporcional à sua concentração na superfície da membrana, sendo a dissolução “in
vivo” um fator crítico neste processo (AMIDON et al., 1995; BARRETO et al., 2000)
Quando esse sistema é combinado aos ensaios de dissolução, há uma
ampla cobertura dos fatores que governam a razão e extensão da absorção de um
ativo em uma forma oral sólida; dissolução, solubilidade e permeabilidade intestinal
são consideradas (LÖBENBERG; AMIDON, 2000).
Tendo como base a solubilidade e a permeabilidade dos fármacos, eles
podem ser classificados conforme o seguinte SCB recomendado na literatura
(AMIDON et al., 1995):
CLASSE I: Alta solubilidade e alta permeabilidade
CLASSE II: Baixa solubilidade e alta permeabilidade
CLASSE III: Alta solubilidade e baixa permeabilidade
CLASSE IV: Baixa solubilidade e baixa permeabilidade
No caso de fármacos de baixa solubilidade e alta permeabilidade (Classe
II), a dissolução do fármaco pode ser um fator limitante da velocidade de absorção
do fármaco e pode se realizar uma correlação in vitro/in vivo. Recomenda-se um
perfil de dissolução em vários meios para os produtos dessa Classe. No caso de
fármacos de alta solubilidade e baixa permeabilidade (Classe III), a permeabilidade é
o fator de controle da velocidade e torna-se limitada uma correlação in vitro/in vivo,
segundo as velocidades relativas de dissolução e trânsito intestinal. Os fármacos da
Classe IV (baixa solubilidade e baixa permeabilidade) apresentam problemas
significativos para a absorção do fármaco (FDA, 1997).
Problemas de biodisponibilidade com determinados fármacos podem ser
reflexo de que a absorção ocorre durante um período de tempo limitado após a
ingestão, o que implica, igualmente, que o processo de dissolução no trato
33
gastrointestinal (TGI) seja limitado pelo tempo, devendo assim, ser estudado o
tempo crítico para se atingir percentagem ótima de fármaco dissolvido no local de
absorção (AMIDON et al., 1995; PANCHAGNULA, THOMAS, 2000; BARRETO et
al., 2002).
1.2. Medicamentos no Brasil
No Brasil, os gastos com saúde representam o quarto maior grupo de
despesas familiares, sendo o primeiro habitação. Dentre estes gastos, 66 - 70% das
despesas familiares se devem aos medicamentos e planos de saúde. A população
carente gasta mais com medicamentos quando comparada à parcela mais rica que
direciona recursos também para o pagamento dos planos de saúde (SILVEIRA et
al., 2002).
É do conhecimento geral que os países mais pobres não fazem parte do
mercado de medicamentos na forma como este está estabelecido nos países
desenvolvidos, sendo necessária a existência do compromisso público e de uma
intervenção governamental, a fim de que seja assegurado o acesso igualitário e
universal às ações de assistência à saúde entre as quais se inclui a assistência
farmacêutica (KING, 2002).
Os medicamentos alopáticos podem ser divididos em três categorias
quanto ao registro junto à Agência Nacional de Vigilância Sanitária: medicamentos
novos, medicamentos similares e medicamentos genéricos. Os medicamentos novos
são os inovadores e que apresentam no momento do primeiro registro dados
clínicos de segurança e eficácia, sendo utilizados como referência para os demais.
Os medicamentos similares são aqueles que contêm o mesmo ou os mesmos
princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de
administração, posologia e indicação terapêutica do medicamento de referência
registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir
somente em características relativas ao tamanho, forma do produto, prazo de
validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser
identificado por nome comercial ou marca (BRASIL, 1999).
O medicamento genérico é similar a um produto de referência, que se
pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou
34
renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada
a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela DCB ou, na sua ausência,
pela DCI (BRASIL, 1999) e devem apresentar provas de equivalência farmacêutica e
biodisponibilidade (STORPIRTIS, 2004).
Os medicamentos similares foram instituídos pela promulgação da Lei nº
6360/76, época em que havia a necessidade de disponibilizar medicamentos a baixo
custo para a população. Assim, não foram estabelecidos critérios técnicos rígidos
para seu desenvolvimento e registro (BRASIL, 1976). São medicamentos - cópias
existentes antes da Lei dos Genéricos (1999) que, a partir de maio de 2003, devem
se assemelhar a genéricos, mediante apresentação dos mesmos testes de
equivalência farmacêutica e biodisponibilidade no momento de renovação do
registro. A renovação deve ser feita a cada cinco anos, no aniversário do registro do
produto (RUMEL, 2006).
Tanto os medicamentos inovadores quanto os genéricos e similares
podem sofrer modificações no processo de fabricação, nos componentes ou na
composição após sua colocação no mercado. Para ambas as categorias de
produtos, é necessário demonstrar que são mantidas as mesmas características de
desempenho e qualidade que o produto utilizado nos ensaios clínicos. As
farmacopéias Americana e Brasileira publicaram monografias contendo os requisitos
de qualidade de fármacos, excipientes e formas farmacêuticas. Isso se aplica tanto
para inovadores quanto genéricos e garante que a mesma qualidade seja fornecida
em todos os produtos disponíveis no mercado (STORPIRTIS, 1993).
A legislação em vigor não exige que a formulação e o processo de
fabricação sejam idênticos, devido ao emprego de diferentes equipamentos e
fornecedores de matérias - primas por distintos fabricantes. Essas diferenças,
porém, não devem comprometer a bioequivalência entre esses produtos
(STORPIRTIS et al., 2004).
A Portaria nº. 3.916/98 aprova a Política Nacional de Medicamentos que
tem por objetivo garantir a segurança, qualidade e eficácia dos medicamentos,
propiciar o uso racional dos mesmos e o acesso universal e igualitário aos
medicamentos essenciais. Para o alcance dessas metas, sucintamente, tem-se o
35
propósito de estabelecer a relação de medicamentos essenciais, reorientação da
assistência farmacêutica, estímulo à produção de medicamentos pelos laboratórios
oficiais e a sua regulamentação sanitária. A Política Nacional de Medicamentos
propõe mudanças que poderão atender aos interesses dos usuários desses
produtos. Uma dessas propostas é o estímulo à produção de medicamentos
genéricos pelas indústrias nacionais a fim de diminuir os gastos com a aquisição de
fármacos, promover a concorrência entre os produtos já existentes no mercado e
promover o uso racional dos medicamentos a partir de ações junto ao médico, ao
farmacêutico e à sociedade (BRASIL, 1998).
Uma pesquisa realizada em 2001 pela Agência nacional de Vigilância
Sanitária (BRASIL, 2001), revelou que do total de 2.200 entrevistados, 46%
adquirem medicamentos via receita médica, porém, destes 80% continham
medicamentos prescritos segundo o seu nome de marca comercial em detrimento
dos 9% que continham somente o medicamento genérico. Nesta mesma pesquisa,
51% do total de consumidores nunca obtiveram informação a respeito do
medicamento genérico pelo seu médico.
A Lei nº. 9.787/99 que regulamenta os medicamentos genéricos e que
contempla a expansão do acesso por parte da população a medicamentos seguros,
eficazes, com qualidade e a baixo custo, foi finalmente aprovada e a partir daí vem
sendo implementada. A redução do preço final é possível, pois as indústrias
produtoras de medicamentos genéricos não investem em propaganda em proporção
similar àquela dos produtos de marca, além de não necessitarem realizar ensaios
clínicos já feitos pelas indústrias detentoras das patentes (MEADOWS, 2003). Tal
fato culmina com a diminuição do preço final nas farmácias da rede privada e dos
gastos com medicamentos, por parte da rede pública de saúde, com a conseqüente
racionalização de recursos dos programas de assistência farmacêutica oficiais
(ROCHA et al. 2007).
Por gerar polêmicas em torno da qualidade, segurança e eficácia dos
medicamentos, a Lei nº. 9.787/99, logo depois de iniciada sua implementação,
passou a ser combatida pelas indústrias fabricantes de produtos de marca que
objetivam manter o monopólio e a hegemonia das marcas comerciais. Para superar
tal monopólio dos titulares das patentes e estabelecer uma competição no mercado,
36
via medicamentos genéricos, faz-se necessário o fortalecimento da política de
genéricos a partir do compromisso dos atores sociais – profissionais de saúde,
população e Estado – na divulgação das informações sobre as especialidades
genéricas (GARATINNI, 2000).
A lei dos genéricos obriga que as aquisições de medicamentos e as
prescrições médicas, no âmbito do SUS, adotem a denominação do princípio ativo;
que, nas compras do SUS, se dê preferência ao medicamento genérico quando
houver igualdade de preço e demais condições de aquisição; obriga a ANVISA a
editar, periodicamente, a relação dos genéricos já registrados no país. No que tange
aos medicamentos similares, a ANVISA vetou, a partir de setembro de 2002, a
comercialização daqueles cujas embalagens apresentassem apenas o nome do
principio ativo (QUENTAL et al., 2008).
1.3. Programa Farmácia Popular do Brasil
O programa Farmácia Popular do Brasil, do Ministério da Saúde, foi
iniciado em junho de 2004 com o objetivo de facilitar o acesso da população aos
medicamentos considerados básicos e essenciais, diminuindo assim, o impacto dos
preços dos medicamentos no orçamento familiar. Trata-se de uma nova política de
Assistência Farmacêutica, dentro do Sistema Único de Saúde (SUS), não
interferindo no abastecimento da rede pública. Baseia-se na efetivação de parcerias
com governos estaduais, prefeituras, órgãos ou instituições públicas ou privadas
sem fins lucrativos de assistência à saúde (BRASIL, 2005).
A coordenação e execução do programa são de responsabilidade da
Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), órgão técnico responsável pela aquisição dos
medicamentos de laboratórios farmacêuticos públicos ou do setor privado e
disponibilização nas farmácias a preço de custo. A prioridade para aquisição dos
medicamentos é dada aos laboratórios farmacêuticos públicos, pertencentes à
União, estados e municípios, legalmente dispensados de licitação pela Lei nº 8.666,
de 21 de junho de 1993, permitindo a compra direta. Quando os medicamentos são
adquiridos junto às empresas privadas, a compra é realizada mediante o devido
processo licitatório. A estruturação (equipamentos, logística, consultoria e
assistência técnica), o abastecimento das farmácias e a capacitação dos
37
profissionais também competem à Fiocruz, habilitada a executar tais funções
mediante o ressarcimento de seus custos, de acordo com a Lei nº. 10.858, de 13 de
abril de 2004 (BRASIL, 2005).
O elenco de medicamentos destinados ao abastecimento do Programa
compreende inicialmente 94 apresentações farmacêuticas, conhecidas através de
seus nomes genéricos, representadas por mais de 1200 marcas comerciais de
medicamentos que são os nomes de fantasia registrados para o comércio
farmacêutico (medicamentos similares). Baseia-se na Relação Nacional de
Medicamentos (RENAME), a referência utilizada pelo SUS para o tratamento das
doenças prevalentes na população do país, levando em consideração a segurança,
a eficácia e o preço desses medicamentos. Também foram considerados os
medicamentos utilizados nos programas assistenciais do Ministério da Saúde.
Outros fatores que influenciaram na escolha desse elenco dizem respeito ao registro
de medicamentos genéricos e à capacidade de produção dos laboratórios oficiais
(BRASIL, 2005).
A aquisição dos medicamentos pela população é feita mediante a
apresentação de receita médica ou odontológica da rede pública ou particular. Os
medicamentos disponíveis tratam as doenças com maior prevalência no país, como
anti-hipertensivos, gastroprotetores, psicofármacos, antibióticos, antiinflamatórios,
anti-helmínticos, hipoglicemiantes e produtos com indicação nos quadros de cólicas,
enxaqueca, queimadura, alcoolismo e anticoncepcionais (BRASIL, 2004).
1.4. Fármacos Anti-hipertensivos
As doenças cardiovasculares, dentre elas a hipertensão arterial, devem
ser consideradas como um problema de saúde prioritário, com enormes
repercussões sociais e econômicas, atestando a importância do seu diagnóstico
precoce e a implementação de medidas educativas e preventivas para a população.
A Organização Pan-Americana de Saúde (OPS) e a Organização Mundial de Saúde
(OMS) estimam que 8% a 18% da população mundial de adultos sofrem de elevação
da pressão arterial essencial, com presença de 1% a 5% de prevalência da
hipertensão arterial secundária (VIEIRA, 2003).
38
Mesmo se evidenciando que a hipertensão arterial constitui um dos
principais problemas de saúde, o número de hipertensos tratados é pequeno. Cerca
de 50% desconhece sua condição. Dos que sabem 50% não se tratam, e destes,
50% não têm sua pressão sob controle. Portanto, apenas 10% dos hipertensos são
tratados efetivamente. Esse percentual é baixo devido a vários fatores, dentre eles:
característica assintomática da doença, tratamento prolongado, custo alto dos
medicamentos e seus efeitos colaterais, relação médico-paciente insatisfatória.
Porém, existem evidências suficientes sobre o benefício do tratamento precoce da
hipertensão arterial, o qual pode ser baseado em quatro medidas: gerais, não
farmacológicas ou mudanças no estilo de vida; remoção da causa, quando for
identificada; farmacológica e adesão ao tratamento (SIMONETTI, 2002).
O objetivo primordial do tratamento da hipertensão arterial é a redução da
morbidade e da mortalidade cardiovasculares. Assim, os medicamentos anti-
hipertensivos devem não só reduzir a pressão arterial, mas também os eventos
cardiovasculares fatais e não-fatais (SBH, 2006).
O tratamento medicamentoso associado ao não-medicamentoso objetiva
a redução da pressão arterial para valores inferiores a 140 mmHg de pressão
sistólica e 90 mmHg de pressão diastólica, respeitando-se as características
individuais, a presença de doenças ou condições associadas ou características
peculiares e a qualidade de vida dos pacientes. Reduções da pressão arterial para
níveis inferiores a 130/80 mmHg podem ser úteis em situações específicas, como
em pacientes de alto risco cardiovascular, diabéticos – principalmente com
microalbuminúria, insuficiência cardíaca, com comprometimento renal e na
prevenção de acidente vascular cerebral (SBH, 2006).
O tratamento bem sucedido da hipertensão exige que as instruções sobre
à dieta sejam seguidas, e as medicações tomadas conforme prescritos. É essencial
instruir o paciente sobre a história natural da hipertensão e a importância do
tratamento, e também sobre os efeitos colaterais potenciais das drogas. As
consultas de acompanhamento devem ser freqüentes o suficiente para convencer o
paciente de que o médico considera a doença grave. A cada consulta de
acompanhamento, deve-se reforçar a importância do tratamento e estimular o
paciente a fazer perguntas, particularmente no que concerne às doses e aos efeitos
39
colaterais dos medicamentos. Outros fatores que podem melhor a aderência ao
tratamento consistem em simplificar os esquemas posológicos e fazer com que os
pacientes procedam a monitorização de sua pressão arterial em casa (BENOWITZ,
2001).
1.4.1. Captopril
O captopril (D-2-metil-3-mercaptopropanol-L-prolina) foi o primeiro inibidor
da enzima conversora de angiotensina (ECA) disponível comercialmente, sendo
considerado o protótipo do grupo ou de primeira geração. Este fármaco é indicado
no tratamento da hipertensão arterial e insuficiência cardíaca congestiva. Na terapia
anti-hipertensiva é considerado o medicamento de escolha devido a eficácia
terapêutica e reduzida toxicidade (JACKSON; GARRISON, 2006). Sua estrutura
química é mostrada na Figura 1.
Figura 1 – Fórmula estrutural do captopril.
Este fármaco atua inibindo a enzima conversora peptidil dipeptidase, que
hidrolisa a angiotensina I em angiotensina II e (com a designação de cininase
plasmática) inativa a bradicinina, que atua, pelo menos em parte, ao estimular a
liberação de óxido nítrico e de prostaciclina. A atividade hipotensora do captopril
resulta de uma ação inibitória sobre o sistema de renina-angiotensina e de uma ação
estimulante sobre o sistema de calicreína-cinina (BENOWITZ, 2003).
Administrado por via oral, o captopril é rapidamente absorvido e tem uma
biodisponibilidade de cerca de 70%, após um jejum. A biodisponibilidade pode
diminuir, se o fármaco for ingerido com alimento; porém, sua ação anti-hipertensiva
não é afetada (BENOWITZ, 2003).
40
As concentrações plasmáticas máximas ocorrem em uma hora e o agente
é rapidamente eliminado (meia-vida de cerca de 2 horas). A maior parte do agente é
eliminada na urina, 40 a 50% como captopril e o resto como dímeros de dissulfeto
de captopril e dissulfeto captopril-cisteína (JACKSON; GARRISON, 2006).
A dose oral de captopril varia de 6,25 a 150 mg, duas a três vezes ao dia,
com 6,25 mg três vezes ao dia e 25 mg duas vezes ao dia sendo adequado para o
início da terapia para insuficiência cardíaca e hipertensão, respectivamente. A
maioria dos pacientes não deve receber dose diária superior a 150 mg (JACKSON;
GARRISON, 2006).
O alimento reduz a biodisponibilidade oral do captopril em 25 a 30% e,
por isso, o agente deve ser administrado uma hora antes das refeições (JACKSON;
GARRISON, 2006).
Os efeitos adversos do captopril incluem insuficiência renal aguda,
hipercalemia, tosse seca algumas vezes acompanhada de sibilos, e angioedema.
Pode ocorrer hipotensão grave após a administração inicial do captopril em
pacientes com hipovolemia decorrente de diuréticos, restrição de sal ou perda de
líquido gastrintestinal. Quando administrado em altas doses a pacientes com
insuficiência renal, pode causar neutropenia ou proteinúria (BENOWITZ, 2003).
O uso do captopril está contra-indicado durante o segundo e terceiro
trimestres de gravidez, devido ao risco de hipotensão fetal, anúria e insuficiência
renal, algumas vezes associadas a malformações ou morte do feto. Os efeitos
tóxicos de menor gravidade mais tipicamente observados consistem em alteração do
paladar, erupções cutâneas alérgicas e febre medicamentosa, que pode ocorrer em
até 10% dos pacientes (BENOWITZ, 2003).
As interações farmacológicas importantes incluem aquelas com
suplementos de potássio, ou diuréticos poupadores de potássio, que podem resultar
em hipercalemia. Os antiinflamatórios não-esteróides podem comprometer o efeito
hipotensor do captopril, ao bloquear a vasodilatação mediada pela bradicinina que,
pelo menos em parte, é mediada pelas prostaglandinas (BENOWITZ, 2003).
41
.HCl
O controle de qualidade do captopril, matéria-prima e comprimidos, pode
ser realizado segundo métodos oficiais disponíveis na Farmacopéia Brasileira 4a
edição (FARMACOPÉIA, 2002).
1.4.2. Cloridrato de Propranolol
O cloridrato de propranolol é um antagonista não seletivo dos receptores
β-adrenérgicos, porque interage com os receptores β1 e β2 com igual afinidade,
carece de atividade simpaticomimética intrínseca e não bloqueia os receptores α-
adrenérgicos (HOFFMAN; LEFKOWITZ, 1996). Sua estrutura química é mostrada na
Figura 2.
Figura 2 – Fórmula estrutural do cloridrato de propranolol.
O propranolol reduz a pressão arterial principalmente em decorrência de
uma redução do débito cardíaco. Inibe a estimulação da produção de renina pelas
catecolaminas (mediada pelos receptores β1). É provável que o efeito do propranolol
se deva, em parte, à depressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Apesar
de ser mais eficaz para pacientes com atividade elevada da renina plasmática. O
propranolol também reduz a pressão arterial em pacientes hipertensos com
atividade da renina normal ou até mesmo baixa. É possível que os β-bloqueadores
atuem também sobre os receptores β-adrenérgicos pré-sinápticos periféricos,
reduzindo a atividade nervosa simpática vasoconstritora (BENOWITZ, 2003). Em
casos de hipertensão leve a moderada, o propranolol produz uma redução
significativa da pressão arterial, sem hipotensão postural proeminente (BENOWITZ,
2003).
O propranolol é altamente lipofílico e sofre absorção quase completa após
administração oral. Todavia, grande parte do fármaco administrada é metabolizada
pelo fígado durante sua primeira passagem pela circulação porta. Em média, apenas
42
cerca de 25% do fármaco atingem a circulação sistêmica. Além disso, verifica-se
considerável variação interpessoal na depuração hepática pré-sistêmica do
propranolol, contribuindo para a acentuada variabilidade de suas concentrações
plasmáticas (cerca de 20 vezes) após administração oral do fármaco, bem como
para a ampla faixa de doses em termos de eficácia clínica. O grau extração hepática
do propranolol declina com o aumento da dose. A biodisponibilidade do propranolol
pode ser aumentada pela ingestão concomitante de alimento, bem como sua
administração em longo prazo (HOFFMAN; LEFKOWITZ, 1996).
Possui grande volume de distribuição (4 litros/kg) e penetra facilmente no
sistema nervoso central SNC. Cerca de 90% do fármaco na circulação estão ligados
às proteínas plasmáticas. É extensamente metabolizado, e a maior parte dos
metabólitos aparece na urina. O 4-hidroxipropranolol, que possui certa atividade
antagonista β-adrenérgica, é um produto do metabolismo hepático (HOFFMAN;
LEFKOWITZ, 1996).
A análise da distribuição do propranolol, de sua depuração hepática e
atividade, são complicadas pela estereoespecificidade desses processos. Os
enantiômeros (-) do propranolol e outros bloqueadores β representam as formas
ativas do fármaco. Este enantiômero do propranolol para ser depurado mais
lentamente do organismo do que o enantiômero inativo. A depuração do propranolol
é capaz de variar com o fluxo sanguíneo hepático e a presença de hepatopatia.
Além disso, pode mudar durante a administração de outros fármacos possíveis de
afetar o metabolismo hepático. A monitoração das concentrações plasmáticas do
propranolol tem pouca aplicação, visto que os parâmetros clínicos finais (redução da
pressão arterial e frequência cardíaca) são facilmente determinados (HOFFMAN;
LEFKOWITZ, 1996).
As relações entre as concentrações plasmáticas de propranolol e seus
efeitos farmacodinâmicos são complexas; por exemplo, a despeito de sua meia-vida
curta no plasma (cerca de 4 horas), o efeito anti-hipertensivo do propranolol é
prolongado o suficiente para permitir sua administração duas vezes ao dia. Parte do
enantiômero (-) do propranolol e outros bloqueadores β é captada nas terminações
nervosas simpáticas e liberada com estimulação nervosa simpática. No tratamento
da hipertensão e da angina, a dose oral inicial de propranolol é, em geral, 40 a 80
43
mg ao dia. A seguir, a dose pode ser titulada até obter-se a resposta ótima. Para o
tratamento da angina, pode-se aumentar a dose em intervalos de menos de uma
semana, de acordo com as indicações clínicas. Na hipertensão, a resposta total da
pressão arterial pode não aparecer durante várias semanas. Tipicamente, as doses
são inferiores a 320 mg ao dia. Se o propranolol for administrado duas vezes ao dia,
para a hipertensão, é preciso medir a pressão arterial antes de uma dose para
certificar-se de que a duração do efeito é suficientemente prolongada (HOFFMAN;
LEFKOWITZ, 1996).
Os principais efeitos tóxicos do propranolol resultam do bloqueio dos
receptores β cardíacos, vasculares ou brônquicos. Dessas extensões previsíveis da
ação β-bloqueadora, as mais importantes ocorrem em pacientes com redução da
reserva miocárdica, asma, insuficiência vascular periférica e diabetes (BENOWITZ,
2003). Quando se suspende o propranolol depois de seu uso regular prolongado,
alguns pacientes apresentam uma síndrome de abstinência, que se manifesta por
nervosismo, taquicardia, aumento da intensidade da angina ou elevação da pressão
arterial (BENOWITZ, 2003).
O propranolol também produz uma baixa incidência de efeitos que não
são claramente atribuíveis ao bloqueio β, incluindo diarréia, vômitos, náusea e
constipação. Não raramente os pacientes em uso de propranolol queixam-se de
efeitos sobre o sistema nervoso central, como pesadelos, fadiga, depressão mental
e insônia. O propranolol pode aumentar os níveis plasmáticos de triglicerídeos e
diminuir o HDL - colesterol, o que pode, teoricamente, contribuir para a aterogênese
(BENOWITZ, 2003).
O controle de qualidade do cloridrato de propranolol, matéria-prima e
comprimidos, pode ser realizado segundo métodos oficiais disponíveis na
Farmacopéia Brasileira 4a edição (FARMACOPÉIA, 2001).
1.5. Relevância e Justificativa
A Organização Mundial da Saúde - OMS constituiu uma pesquisa com
104 países em desenvolvimento. Tal estudo indicou que em 24 desses países,
menos de 30% da população tem acesso regular aos medicamentos essenciais e
44
que em apenas em 47 países, mais de 60% da população tem tal acesso
(COSENDEY; BERMUDEZ, 2000 Apud PAULUS et al., 2007).
As doenças do aparelho circulatório representam um importante problema
de saúde pública em nosso país. Há algumas décadas têm sido a primeira causa de
morte no Brasil, segundo registros oficiais. Em 2000, corresponderam a mais de
27% do total de óbitos, ou seja, neste ano 255.585 pessoas morreram em
conseqüência de doenças do aparelho circulatório (DATASUS, 2009). A hipertensão
arterial integra a quinta causa de internação hospitalar, possuindo uma alta
prevalência em pacientes idosos (PEIXOTO, 2005).
No SUS, as doenças cardiovasculares são responsáveis por 1.150.000
das internações/ano, com um custo aproximado de 475 milhões de reais, sendo que
nestes números não estão inclusos os gastos com procedimentos de alta
complexidade (DATASUS, 2009).
A hipertensão representa um problema singular na terapêutica. Em geral,
trata-se de uma doença permanente, que causa poucos sintomas até o estágio
avançado. Para um tratamento eficaz, é necessário consumir diariamente
medicamentos que podem ser de alto custo e frequentemente produzem efeitos
adversos (BENOWITZ, 2003).
Medicamentos fabricados sob diferentes condições, formulações ou
mesmo lotes sucessivos de um mesmo produto podem apresentar desempenhos
distintos no organismo, sendo necessário avaliar as propriedades biofarmacêuticas
dos diferentes produtos existentes para um mesmo fármaco (MARCOLONGO,
2003).
As características inerentes ao próprio fármaco (tamanho e porosidade da
partícula, dispersabilidade e solubilidade no meio de dissolução), bem como a
natureza dos excipientes que compõem a formulação e as técnicas de fabricações
empregadas na produção da forma farmacêutica afetam a dissolução do fármaco e,
conseqüentemente, sua biodisponibilidade e bioequivalência. Tal fato ressalta a
importância da avaliação do desempenho das formas farmacêuticas sólidas,
realizando testes in vitro que permitam visualizar a sua capacidade de liberar o
fármaco veiculado em função do tempo. Os estudos de dissolução in vitro
45
possibilitam inferir qualitativa e quantitativamente sobre uma determinada
formulação, podendo ser um prognóstico da biodisponibilidade, possibilitando assim,
avaliar a equivalência farmacêutica entre apresentações de diferentes fabricantes
(MARCOLONGO, 2003; CRUZ, 2005).
Sabe-se que o mesmo fármaco produzido na mesma concentração e na
mesma forma farmacêutica pode apresentar perfis de bioequivalência e
biodisponibilidade diferentes de marca para marca, ou mesmo entre lotes produzidos
por uma mesma empresa, devido a diversos fatores inerentes à fabricação do
mesmo, tais como qualidades das matérias primas utilizadas, adoção de boas
práticas de fabricação, tamanho das partículas dos componentes e métodos de
produção adotados (ANSEL, 2000; JIMÉNES; PADRÓN; CARBONEL, 2008).
Existe uma grande preocupação por parte de profissionais da área da
saúde com relação aos medicamentos genéricos e similares se realmente
apresentam a mesma eficácia terapêutica daquele de referência (GUIMARÃES et
al., 2002).
A tentativa de equacionar o binômio qualidade - custo tem como contexto
a Lei nº. 8.666, de 21 de junho de 1993, também chamada de lei do menor preço,
por indicar critério básico de julgamento. No entanto, é permitida a inserção de
critérios de exigências de qualidade, a partir da submissão de especificações no
texto do edital, em fases distintas. A interpretação da legislação, entretanto, não
libertou os contratantes do serviço público da compra de produtos de qualidade
duvidosa, restritos sempre ao critério de menor preço (LUIZA, 1999).
No Programa Farmácia Popular do Brasil, a Fiocruz é o órgão técnico
responsável pela aquisição dos medicamentos. Tal aquisição é realizada conforme a
Lei nº. 8.666, de 21 de junho de 1993 (BRASIL, 2005).
Apesar dos relatos da literatura de estudos de controle de qualidade e
perfil de dissolução realizados com os fármacos captopril e cloridrato de propranolol,
não existem trabalhos específicos realizados com os produtos comercializados pela
Farmácia Popular, com a finalidade de se avaliar as características físicas e físico-
químicas e o controle de qualidade das mesmas.
47
2. OBJETIVOS
2.1. Geral
• Avaliar a equivalência farmacêutica dos anti-hipertensivos Captopril e
Cloridrato de Propranolol comercializados no Programa Farmácia Popular
do Brasil.
2.2. Específicos
• Comparar os medicamentos anti-hipertensivos comercializados no
programa Farmácia Popular do Brasil, com seus respectivos
medicamentos Genérico e Referência;
• Realizar os ensaios farmacopéicos contidos nas monografias
individuais dos fármacos, inscritas na Farmacopéia Brasileira, a fim de
avaliar as qualidades físicas e físico-químicas dos medicamentos;
• Obter os perfis de dissolução dos fármacos em análise e compará-los;
49
3. MATERIAIS E MÉTODOS
3.1. Materiais
3.1.1. Substâncias Químicas de Referência (SQR)
As substâncias químicas de referência utilizadas foram adquiridas através
da Farmacopéia Brasileira com o devido certificado de análise das SQR (Quadro 1).
QUADRO 1 – Substâncias Químicas de Referência Captopril e Cloridrato de Propranolol, com seus respectivos teores, lotes e fornecedores.
3.1.2. Amostras
As amostras originada do Programa Farmácia Popular do Brasil foram
adquiridas em uma das farmácias do programa na cidade de Fortaleza, mediante a
apresentação de receituário médico apropriado e pagamento, de modo que não
houve seleção dos medicamentos em relação aos seus laboratórios fabricantes.
Os medicamentos de referência e genérico, respectivos para cada
fármaco, foram adquiridos em estabelecimentos farmacêuticos comerciais, de modo
que, para os genéricos, a escolha de seus fabricantes também foi aleatória. O
medicamento referência utilizado seguiu a indicação da ANVISA, determinados
através da Lista de Medicamentos de Referência destinada aos registros de
medicamentos similares e genéricos. Foram adquiridas quantidades suficientes de
cada medicamento para realização de todos os ensaios farmacopéicos, perfil de
dissolução e possíveis re-testes e contraprovas.
SQR Teor Lote Validade Fornecedor
Captopril 99,6% 1001 Indeterminada Farmacopéia
Brasileira – FIOCRUZCloridrato de Propranolol
99,6% 1005 Indeterminada Farmacopéia
Brasileira – FIOCRUZ
50
As Figuras 3 e 4 mostram a descrição dos comprimidos de Captopril e de
Cloridrato de Propranolol, respectivamente, utilizados neste estudo.
Medicamento Farmácia Popular Genérico Referência Capoten®
Lote 7010060 7071001 7F029
Data de Fabricação Não consta no produto 07/2007 05/2007
Data de Validade 01/2009 07/2009 05/2009
Figura 3 – Amostras de captopril 25 mg utilizados no estudo e seus respectivos número de lote, datas de fabricação e validade.
51
Medicamento Farmácia Popular Genérico Referência Propranolol®
Lote 2232 66845 88712 Data de
Fabricação Não consta no
produto 01/2007 05/2007
Data de Validade 09/2008 01/2009 05/2009
Figura 4 – Amostras de cloridrato de propranolol 40 mg utilizados no estudo e seus respectivos número de lote, datas de fabricação e validade.
3.1.3. Reagentes
Para realização das análises foram utilizados reagentes de grau analítico
produzidos pela Tedia Brazil ou Sigma-Aldrich.
• Ácido acético glacial, Tedia Brazil
• Ácido clorídrico, Tedia Brazil.
• Ácido fosfórico, Tedia Brazil.
• Ácido sulfúrico, Tedia Brazil.
• Ácido nítrico, Tedia Brazil.
• Amônia concentrada, Tedia Brazil.
• Anisaldeído, Sigma Aldrich.
• Cloreto mercúrico, Sigma Aldrich.
• Difenilcarbazona, Sigma Aldrich.
52
• Dióxido de Manganês, Tedia Brazil.
• Etanol absoluto, Tedia Brazil.
• Hidróxido de Amônio, Tedia Brazil.
• Iodeto de Potássio, Tedia Brazil.
• Metanol, Tedia Brazil.
• Nitrato de Prata, Tedia Brazil.
• Tolueno, Tedia Brazil
3.1.4. Equipamentos
Os dados foram obtidos através dos equipamentos abaixo relacionados,
os quais foram certificados e calibrados conforme as exigências da Agência
Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA.
• Amostrador automático do dissolutor, modelo VK 8000. Varian Vankel
• Balança Analítica, modelo AB-204S. Metler Toledo
• Cabine de segurança química
• Durômetro, modelo 298/DGP. Nova Ética
• Destilador. GFL
• Desionizador de água Mili-Q. Millipore
• Desintegrador, modelo 301-AC. Nova Ética
• Dissolutor, modelo VK 7010. Varian Vankel
• Espectrofotômetro, modelo Cary 50 UV-Vis. Varian Vankel
• Estufa, modelo MA 415. Marconi
• Friabilômetro, modelo 300. Nova Ética
• Freezer, modelo Frost free 270. Brastemp
• Geladeira, modelo Frost free 390. Brastemp
• Mesa agitadora. Quimis aparelhos científicos ISSO 9002.
• Milli Q, modelo Synthesis A10. Millipore
• Peagâmetro, modelo B474. Micronal
• Sonicador, modelo 1434 DA. Ultrasonic cleaner
53
3.2. Métodos
Foram realizados os testes físicos e físico-químicos de identificação,
determinação de peso médio em formas farmacêuticas, dureza, friabilidade, tempo
de desintegração, perfil de dissolução, doseamento e uniformidade de conteúdo, nas
três apresentações farmacêuticas, para captopril e cloridrato de propranolol
(FARMACOPEIA 1988; 2001; 2002). Tais procedimentos foram realizados de acordo
com os procedimentos descritos em Métodos Gerais, na Farmacopéia Brasileira 4ª
edição e com os Procedimentos Operacionais Padrão (POPs) do Laboratório de
Equivalência Farmacêutica (laboratório pertencente à Rede Brasileira de
Laboratórios Analíticos em Saúde – EQFAR 047) da Unidade de Farmacologia
Clínica (UNIFAC) da UFC.
3.2.1. Identificação
3.2.1.1. Identificação de Captopril
3.2.1.1.1. Cromatografia em Camada Delgada
Utilizou-se sílica-gel G como suporte e mistura de tolueno, ácido acético
glacial e metanol (75:25:1) como fase móvel. Foram aplicados separadamente à
placa, 20μL de cada uma das seguintes soluções:
• Soluções Farmácia Popular, Genérico e Referência: Os comprimidos
foram pesados e pulverizados. O equivalente a 0,1g de captopril foi
transferido para balão volumétrico de 25mL, adicionou-se 15mL de
metanol e, após 30 minutos em ultra-som, o volume do balão foi
completado com metanol e em seguida as soluções foram
homogeneizadas e filtradas.
• Solução Padrão: Solução a 4 mg/mL de captopril padrão em metanol.
Após desenvolvimento do cromatograma, a placa secou ao ar e em
seguida, a mesma foi nebulizada com difenilcarbazona mercúrica SR.
Para identificação positiva do captopril, as manchas principais obtidas nas
soluções Referência, Genérico e Farmácia Popular devem corresponder em
posição, cor e intensidade àquela obtida com a solução Padrão.
54
3.2.1.1.2. Tempos de Retenção dos Picos Cromatográficos
O tempo de retenção do pico principal do cromatograma das soluções das
classes farmácia popular, genérico e referência, obtida no doseamento realizado
através do método de cromatografia líquida de alta eficiência, correspondem àquele
do pico principal da solução padrão.
3.2.1.2. Identificação do Cloridrato de Propranolol
Na identificação do propranolol utilizou-se Cromatografia em Camada
Delgada, Reações do Íon Cloreto e Espectro de Absorção no Ultravioleta.
3.2.1.2.1. Cromatografia em Camada Delgada
Este ensaio foi realizado conforme descrito em Substâncias
Relacionadas, na monografia oficial do fármaco, na Farmacopéia Brasileira, 4ª
edição. Utilizou-se sílica-gel GF254 como suporte e, como fase móvel, mistura de
tolueno-metanol-amônia concentrada (80:20:01). Foram aplicados separadamente à
placa, respectivamente, 100μL, 20μL e 100μL de cada uma das seguintes soluções:
• Solução Padrão 1%: Solução a 1% (p/V) de cloridrato de propranolol
padrão em metanol;
• Solução Padrão 0,02%: Solução a 0,02% (p/V) de cloridrato de
propranolol padrão em metanol;
• Soluções Farmácia Popular, Genérico e Referência: Os comprimidos
foram pesados e pulverizados. O equivalente a 50 mg de cloridrato de
propranolol foi transferido para balão volumétrico de 5mL e seu volume foi
completado com metanol. Em seguida, as soluções foram
homogeneizadas e filtradas, obtendo-se soluções a 1% (p/V).
Após desenvolvimento do cromatograma, a placa secou ao ar e, em
seguida, foi observada sob luz ultravioleta (254nm) e as manchas foram marcadas.
A placa foi então nebulizada com solução contendo anisaldeído-ácido acético
glacial-metanol-ácido sulfúrico (0,5: 10:85: 05) e seca entre 100º e 105ºC.
55
Para identificação positiva do cloridrato de propranolol, as manchas
obtidas no cromatograma com as soluções Farmácia Popular, Genérico e
Referência devem corresponder em posição, cor e intensidade àquela mancha
principal obtida com a Solução Padrão a 1%.
3.2.1.2.2. Reações do Íon Cloreto
Assim como descrito na monografia do fármaco, suspendeu-se em água
quantidade do pó equivalente a 0,1g de cloridrato de propranolol. Em seguida, a
solução foi submetida à agitação e filtrada. Finalmente foi acidificada com ácido
nítrico e tratada com nitrato de prata SR.
Na presença de íons cloreto, provenientes do cloridrato de propranolol,
deve haver formação precipitado branco caseoso, insolúvel em acido nítrico, mas
solúvel em ligeiro excesso de hidróxido de amônio 6M.
3.2.1.2.3. Espectro de Absorção no Ultravioleta
O espectro de absorção no ultravioleta da solução a 0,004% (p/V) em
metanol deve exibir máximos de absorção em 290, 306 e 319nm, sendo as
absorvâncias próximas de 0,84, 0,50 e 0,30, respectivamente.
3.2.2. Determinação de Peso
Vinte comprimidos de cada medicamento analisado dos fármacos
captopril e cloridrato de propranolol foram individualmente pesados em uma balança
analítica de marca e modelo, Mettler Toledo AB-204S. Calculou-se a média
aritmética dos valores obtidos para cada medicamento, os coeficientes de variação e
os valores mínimos e máximos. Segundo os critérios da Farmacopéia Brasileira 4a
edição, para comprimidos são tolerados não mais que duas unidades fora dos
limites especificados no Quadro 2, em relação ao peso médio, porém nenhuma
unidade poderá estar acima ou abaixo do dobro das porcentagens indicadas.
56
Forma farmacêutica Peso médio Limite de variação
Comprimidos, núcleos para
drágeas, comprimidos
efervescentes, comprimidos
sublinguais, comprimidos
vaginais e pastilhas.
Até 80,0 mg
Entre 80,0 e 250,0 mg
Acima de 250,0 mg
± 10,0%
± 7,5%
± 5,0%
QUADRO 2 - Limites de aceitação de comprimidos no teste de determinação de peso em formas farmacêuticas (FARMACOPÉIA, 1988).
3.2.3. Dureza
O teste de Dureza permite determinar a resistência do comprimido ao
esmagamento ou à ruptura sob pressão radial. O teste se aplica, unicamente, a
comprimidos não revestidos. A determinação da dureza foi realizada em dez
comprimidos, utilizando-se durômetro Nova Ética 298/DGP (Figura 5), a força foi
medida em Newton (N) e o valor mínimo aceitável é de 30 N. Foram utilizados dez
comprimidos de cada medicamento para realização deste ensaio.
Figura 5 – Durômetro utilizado na equivalência farmacêutica de comprimidos de Captopril e Cloridrato de Propranolol.
57
3.2.4. Friabilidade
O teste de friabilidade permite determinar a resistência dos comprimidos à
abrasão. Foram pesados inicialmente 20 comprimidos de cada amostra. Em
seguida, estes foram colocados no Friabilômetro (Figura 6) e retirados depois de
efetuadas 100 rotações durante 4 minutos. Após esse tempo, foram removidos
quaisquer resíduos de pó da superfície dos comprimidos e os mesmos foram
novamente pesados. Calculou-se a percentagem de perda.
% Friabilidade= (Peso Inicial - Peso Final) x 100 / Peso Inicial
De acordo com a Farmacopéia Brasileira 4a edição, a perda deve ser
inferior a 1,5%.
Figura 6 – Friabilômetro utilizado na equivalência farmacêutica de comprimidos de Captopril e Cloridrato de Propranolol.
58
3.2.5. Tempo de Desintegração
O teste de desintegração permite verificar se comprimidos e cápsulas se
desintegram dentro do limite de tempo especificado. Na desintegração dos
comprimidos de captopril 25 mg e cloridrato de propranolol 40 mg, utilizou-se o
desintegrador da marca Nova Ética 301-AC (Figura 7). O ensaio consiste em
colocar-se seis comprimidos em cubas apropriadas, utilizando-se água destilada
mantida a 37 ± 1°C como líquido de imersão. Registrou-se o tempo que os
comprimidos levaram para se desintegrar completamente. A Farmacopéia Brasileira
4ª edição estabelece que o limite de tempo estabelecido como critério geral para a
desintegração de comprimidos não-revestidos é de 30 minutos.
Figura 7 - Aparelho utilizado nos testes de desintegração de comprimidos e cápsulas.
59
3.2.6. Doseamento do Captopril
O doseamento do captopril foi realizado utilizando-se o método de
cromatografia líquida de alta eficiência. Utilizou-se cromatógrafo provido de detector
ultravioleta a 220 nm; coluna de 250mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro
interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5μm),
mantida a temperatura ambiente; fluxo da fase móvel de 1mL/minuto. Foram
preparadas as seguintes soluções:
• Fase móvel: Mistura de ácido fosfórico 0,11% (V/V) e metanol (45:55).
• Soluções Farmácia Popular, Genérico e Referência: 20 comprimidos de
cada produto foram pesados e pulverizados. Transferiu-se quantidade de
pó equivalente a 50 mg de captopril para balão volumétrico de 50mL,
acrescentou-se 30mL de fase móvel, deixou-se em ultra-som por 15
minutos e por mais 15 minutos em agitação mecânica. O volume dos
balões foi então completado com o mesmo solvente, e em seguida as
soluções foram homogeneizadas e filtradas.
• Solução Padrão: Foram transferidos 0,1g de captopril padrão para
balão volumétrico de 100mL, adicionou-se 3mL da solução de dissulfeto
de captopril (para execução de ensaio de pureza) e completou-se o
volume com fase móvel. Ao injetar replicatas de 20μL da solução Padrão,
os tempos de retenção relativos são aproximadamente 0,5 para o
captopril e 1 para o dissulfeto de captopril. A resolução entre os picos de
captopril e dissulfeto de captopril não deve ser menor que 2. O desvio
padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser
maior que 2,0%.
Foram injetadas, separadamente, replicatas de 20μL das soluções
Farmácia Popular, Genérico, Referência e Padrão. Os cromatogramas foram
registrados foram medidas as áreas dos picos, para posterior cálculo das
quantidades de captopril e dissulfeto de captopril (ensaio de pureza) nos
comprimidos a partir das respostas obtidas com a solução padrão e amostras
Farmácia Popular, Genérico e Referência. O desvio padrão relativo das áreas de
replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 2,0%. A especificação de
60
teor para comprimidos, na Farmacopéia Brasileira 4ª edição, é de 90,0% a 110,0%
da quantidade declarada.
3.2.7. Doseamento do Cloridrato de Propranolol
O doseamento dos medicamentos contendo propranolol foi realizado
através do método de espectrofotometria de absorção no ultravioleta. Vinte
comprimidos de cada medicamento (Farmácia Popular, Genérico e Referência)
foram pesados e pulverizados. Transferiu-se quantidade do pó equivalente a 20 mg
de cloridrato de propranolol para balão volumétrico de 100mL, adicionou-se 20mL de
água e foram agitados mecanicamente por 10 minutos. Adicionou-se mais 50mL de
metanol e foram novamente agitados por mais 10 minutos. O volume dos balões foi
então completado com metanol, homogeneizados e filtrados. 50mL deste filtrado foi
transferido quantitativamente para balão volumétrico de 50mL, completando-se o
volume com metanol. Preparou-se solução a 0,004% (p/V) de cloridrato de
propranolol padrão em metanol. As soluções tiveram suas absorvâncias medidas em
290nm. Calculou-se a quantidade de Cloridrato de Propranolol nos comprimidos a
partir das leituras obtidas. A especificação de teor para comprimidos, na
Farmacopéia Brasileira 4ª edição, é de 90,0% a 110,0% da quantidade declarada.
3.2.8. Uniformidade de Doses Unitárias
De acordo com os critérios da Farmacopéia Brasileira, se o produto
contiver 50 mg ou mais de um componente ativo, compreendendo 50% ou mais, em
peso, da dose unitária da forma farmacêutica, o método de Variação de peso pode
ser aplicado. Nos casos em que o produto não preencha tais critérios, a
uniformidade de doses unitárias é avaliada pelo método de determinação da
Uniformidade de Conteúdo.
No ensaio de terminação da uniformidade de conteúdo, o produto passa
no teste se a quantidade do fármaco em cada uma das 10 (dez) unidades testadas
estiver situada entre 85,0% e 115,0% do valor declarado e o desvio padrão relativo
(DPR) for menor ou igual a 6,0%. Se uma unidade estiver fora da faixa de 85,0% a
115,0% da quantidade declara e nenhuma estiver fora da faixa de 75,0% a 125% da
quantidade declarada, ou se o DPR for maior que 6,0%, ou se ambas as condições
61
forem observadas, testar mais 20 (vinte) unidades. O produto passa o teste se não
mais que uma unidade em 30 estiver fora da faixa de 85,0% a 115,0% da
quantidade declarada e nenhuma unidade estiver fora da faixa de 75,0% a 125,0%
da quantidade declarada e o DPR de 30 unidades testadas não exceder 7,8%.
3.2.8.1. Captopril
Para as três apresentações do fármaco captopril 25 mg foi realizado o
ensaio de Uniformidade de Conteúdo, devido ao conteúdo ativo menor que 50 mg.
Dez unidades de cada medicamento foram pesadas e transferidas
individualmente para balões volumétricos de 100 mL, contendo 5 mL de água. Após
desintegração total do comprimido, adicionou-se aproximadamente 45 mL de
solução de etanol e água (1:1) e deixou-se em ultra-som por 15 minutos e por mais
15 minutos em agitação mecânica. Cada balão teve então seu volume completado e
em seguida foram homogeneizados e filtrados. Foram preparadas diluições com
concentração de 0,002% (p/v), retirando-se 4mL de cada filtrado, colocando-os em
balões de 50 mL e completando seus volumes. A solução padrão foi preparada na
mesma concentração, utilizando o mesmo solvente. As soluções resultantes tiveram
suas absorvâncias medidas em 212 nm, para cálculo da quantidade de captopril
obtida em cada comprimido, a partir das leituras obtidas.
3.2.8.2. Cloridrato de Propranolol
Para as três apresentações do fármaco cloridrato de propranolol 40 mg foi
realizado o ensaio de Uniformidade de Conteúdo, devido ao conteúdo ativo menor
que 50 mg. Dez unidades de cada medicamento foram pesados e transferidos
individualmente para balões volumétricos de 100 mL, contendo 5 mL de ácido
clorídrico. Após desintegração total do comprimido, adicionou-se aproximadamente
70 mL de metanol e deixou-se em ultra-som por 1 minuto. Cada balão teve então
seu volume completado com o mesmo solvente e em seguida foram
homogeneizados e filtrados. Foram preparadas diluições com concentração de
0,004% (p/v), retirando-se 5mL de cada filtrado, colocando-os em balões de 50 mL e
completando seus volumes com metanol. A solução padrão foi preparada na mesma
concentração, utilizando o mesmo solvente. As soluções resultantes tiveram suas
62
absorvâncias medidas em 290 nm, para cálculo da quantidade de cloridrato de
propranolol obtida em cada comprimido, a partir das leituras obtidas.
3.2.9. Ensaios de Pureza - Captopril
Este ensaio foi realizado em conjunto com o ensaio de doseamento,
através do método cromatografia líquida de alta eficiência. A área do pico relativo ao
dissulfeto de captopril obtido nas soluções analisadas não deve ser superior à área
do pico relativo ao dissulfeto de captopril na solução Padrão, no máximo 3,0%.
3.2.10. Ensaios de Pureza - Cloridrato de Propranolol
O ensaio foi realizado de conforme metodologia descrita na Farmacopéia
Brasileira 4ª edição para cromatografia em cada delgada. Utilizou-se sílica-gel GF254
como suporte e, como fase móvel, mistura de tolueno-metanol-amônia concentrada
(80:20:01). Foram aplicados separadamente à placa, respectivamente, 100μL, 20μL
e 100μL de cada uma das seguintes soluções:
• Solução Padrão 1%: Solução a 1% (p/V) de cloridrato de propranolol
padrão em metanol.
• Solução Padrão 0,02%: Solução a 0,02% (p/V) de cloridrato de
propranolol padrão em metanol.
• Soluções Farmácia Popular, Genérico e Referência: Os comprimidos
foram pesados e pulverizados. O equivalente a 50 mg de cloridrato de
propranolol foi transferido para balão volumétrico de 5mL e seu volume foi
completado com metanol. Em seguida, as soluções foram
homogeneizadas e filtradas, obtendo-se soluções a 1% (p/V).
Após desenvolvimento do cromatograma, a placa secou ao ar e em
seguida foi observada sob luz ultravioleta (254nm) e as manchas foram marcadas. A
placa foi então nebulizada com solução contendo anisaldeído-ácido acético glacial-
metanol-ácido sulfúrico (0,5:10:85:05) e seca entre 100º e 105ºC.
63
Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com as soluções
Farmácia Popular, Genérico e Referência não devem ser maiores ou mais intensas
que a mancha obtida com a solução Padrão 0,02%.
3.2.11. Perfil de Dissolução
Dentre os ensaios físico-químicos que se aplicam às formas
farmacêuticas sólidas, a dissolução é, sem dúvida, o de maior importância na
avaliação da capacidade da forma farmacêutica liberar seu principio ativo (DAVIS
1972; ABDOU 1995). A Figura 08 mostra o esquema geral do ensaio de perfil de
dissolução de comprimidos.
O ensaio foi realizado em doze comprimidos de cada um dos produtos
analisados (Farmácia popular, Genérico e Referência). Realizaram-se coletas
automatizadas de 10 mL devidamente filtradas, nos tempos determinados, em cada
um destes comprimidos.
64
Figura 08 – Esquema gráfico do ensaio do perfil de dissolução.
O perfil de dissolução foi obtido em aparelho de dissolução (VK 7000,
Vankel®) acoplado a um amostrador automático (VK 8000, Vankel®) e
espectrofotômetro UV/VIS (VANKEL 50 UV/VIS, Varian®).
A linearidade para a determinação de cedência nos testes de dissolução,
avaliada segundo os critérios do International Conference on Harmonization (ICH),
foi realizada através da preparação de uma solução estoque pesando-se
aproximadamente 25 mg de captopril SQR e transferindo-a para um balão
volumétrico com capacidade para 100mL, utilizando-se HCl 0,1M como solvente.
Desta solução foi realizada a primeira diluição – retirou-se 20 mL e completou-se o
volume com o mesmo solvente em um balão volumétrico de 100 mL (Solução 4 -
0,00500g%). Desta primeira diluição foram retirados 75 mL e seu volume
completado com o mesmo solvente em um balão de 100 mL (Solução 3 -
0,00375g%). Da segunda diluição foram retirados 66,7mL e seu volume completado
com o mesmo solvente em um balão de 100 mL (Solução 2 - 0,00250g%). Da
terceira diluição foram retirados 66,7 mL e seu volume completado com o mesmo
solvente em um balão de 100 mL (Solução 1 - 0,00125g%). A linearidade foi
Comprimidos Teste e Referência
Leitura das absorbâncias no
ultravioleta.
Dissolução dos comprimidos em função do tempo, no meio de
dissolução a 37 ± 0,5 ºC.
Peso dos Comprimidos
Comparação do perfil de dissolução
65
estabelecida através da construção de curvas de calibração, obtidas com soluções
preparadas com captopril SQR. Calculou-se o coeficiente de determinação (R2 >
0,99) e sua respectiva equação abs = a*conc + b. Foram considerados quatro
pontos da curva de calibração, cada um em triplicata, totalizando 12 soluções.
3.2.11.1. Captopril
Os perfis de dissolução das amostras de captopril foram traçados a partir
da quantificação do fármaco nas cubas de dissolução, em intervalos de tempo e
parâmetros pré-estabelecidos, descritos no Quadro 3 As concentrações foram
obtidas através da comparação dos valores de absorvância das amostras em
análise com a substância química de referência, determinadas por
espectrofotometria em comprimento de onda de 212 nm.
Parâmetros
Condições
Meio de dissolução Ácido Clorídrico 0,1M
Aparelhagem Aparato 1 (Cestas)
Rotação 50 rpm
Temperatura 37 ± 0,5 ºC
Tempos de coleta 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 minutos.
Volume de coleta 10 mL
Comprimento de onda de leitura 212 nm – espectrofotometria
Solução Padrão Captopril SQR na concentração 0,0025%
(p/V), preparada em ácido clorídrico 0,1M
Solução Amostra Concentração teórica de 0,0278 mg/mL
de captopril para 100% de dissolução
QUADRO 3 – Condições experimentais utilizadas para o perfil de dissolução dos comprimidos de Captopril (FARMACOPEIA, 2002).
66
Foram pesados individualmente 12 comprimidos por amostra e
transferidos para as cubas contendo 900 mL de HCl 0,1M. Em seguida foram
retiradas alíquotas automatizadas de 10 mL devidamente filtradas. A concentração
final da solução padrão de captopril SQR foi de 0,0025 % (p/V) ou 2,5 mg%. Pureza
do padrão: 99,6%. A concentração de captopril dissolvida em solução foi
determinada por espectrofotometria no ultravioleta utilizando-se o mesmo solvente
HCl 0,1M como branco.
3.2.11.2. Cloridrato de Propranolol
Os perfis de dissolução das amostras de propranolol foram traçados a
partir da quantificação do fármaco nas cubas de dissolução, em intervalos de tempo
e parâmetros pré-estabelecidos, descritos no Quadro 4. As concentrações foram
obtidas através da comparação dos valores de absorvância das amostras em
análise com a substância química de referência, determinadas por
espectrofotometria em comprimento de onda de 289 nm.
Parâmetros
Condições
Meio de dissolução Ácido clorídrico 1%; 1000 mL
Aparelhagem Aparato 1 (cesta)
Rotação 100 rpm
Temperatura 37 ± 0,5 ºC
Tempos de coleta 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60 minutos.
Volume de coleta 10 mL
Comprimento de onda de leitura
289 nm
Solução Padrão Cloridrato de propranolol SQR na concentração
0,004% (p/V), preparada em HCl 1%
Solução Amostra Concentração teórica de 0,04 mg/mL de propranolol
para 100% de dissolução
QUADRO 4 – Condições experimentais utilizadas para o perfil de dissolução dos comprimidos de Propranolol (FARMACOPEIA, 2001).
67
Foram pesados individualmente 12 comprimidos por amostra e
transferidos para as cubas contendo 1000 mL de HCl 1%. Em seguida foram
retiradas alíquotas automatizadas de 10 mL devidamente filtradas. A concentração
final da solução padrão de cloridrato de propranolol SQR foi de 0,004 % (p/V) ou 4,0
mg%. Pureza do padrão: 99,6%. A concentração de captopril dissolvida em solução
foi determinada por espectrofotometria no ultravioleta utilizando-se o mesmo
solvente HCl 1% como branco.
3.2.11.3. Cálculo das Concentrações e Comparação do Perfil de Dissolução
O cálculo das concentrações das amostras analisadas foi realizado
empregando-se a Lei de Beer:
Onde:
AA = Absorvância da amostra
AP = Absorvância do padrão
CA = concentração da amostra
CP = concentração do padrão
Nos cálculos de percentagem dissolvida levou-se em consideração o teor
declarado do fármaco, as concentrações nas alíquotas retiradas e as devidas
correções referentes às retiradas de meio em cada tempo. Os valores das
concentrações obtidas nos tempos determinados foram analisados para determinar
se estavam de acordo com as considerações necessárias para que fossem
calculados os valores de f1 e f2 de tal forma que os resultados obtidos destes dois
fatores possuíssem poder discriminativo.
A eficiência de dissolução foi calculada (ED%) a partir dos valores obtidos
de área sobre a curva (ASC) do perfil de dissolução dos produtos contendo captopril
e propranolol. Os valores de ED% para os produtos foram submetidos à análise de
variância (ANOVA) para avaliar diferenças significativas entre os mesmos.
CA = CP x AA
Ap
68
3.2.12. Análise Estatística
As variáveis quantitativas foram previamente analisadas pelo teste de
Kolmogorov-Smirnov para verificar a normalidade da distribuição. Para a estatística
descritiva, calcularam-se a média e o desvio padrão (dados paramétricos) ou a
mediana e intervalo interquartil (dados não paramétricos). Comparações intergrupos
(Referência, Genérico e Farmácia Popular), tanto da eficiência de dissolução (em
cada tempo) como da área sob a curva e a eficiência de dissolução, foram
realizadas mediante o uso da análise de variância (ANOVA) associada ao teste de
comparações múltiplas de Tukey, para verificar diferenças entre os grupos dois a
dois (ARMITAGE; BERRY, 1994).
Em todos os casos, estabeleceu-se em 0,05 (5%) a probabilidade α do
erro tipo I (nível de significância), sendo considerado como estatisticamente
significante um valor P bicaudal menor que 0,05.
Nos ensaios de determinação de dureza, uniformidade de doses unitárias
e doseamento, calculou-se o Desvio Padrão Relativo (DPR), através da fórmula:
Onde:
s = desvio padrão da amostra
x = média dos valores obtidos nas unidades testadas
Os softwares GraphPad Prism® versão 5.00 para Windows® (GraphPad
Software, San Diego, California, USA, 2007) e Microsoft Excel® 2007 foram
utilizados tanto para a realização dos procedimentos estatísticos como para a
elaboração dos gráficos. Para a obtenção das absorvâncias, gráficos de calibração e
espectros ultravioleta utilizou-se o software Cary Eclipse® Analysis Package versão
1.1 para Windows®.
%DPR = 100 s√x
70
4. RESULTADOS
4.1. Equivalência Farmacêutica de Captopril
4.1.1. Identificação
4.1.1.1. Cromatografia em Camada Delgada
As manchas principais obtidas nas soluções Referência, Genérico e
Farmácia Popular corresponderam em posição, cor e intensidade àquela obtida com
a solução Padrão, conforme visto na Figura 09, estando de acordo com preconizado
na Farmacopéia Brasileira 4ª edição, para identificação positiva do captopril.
Figura 09 – Identificação das amostras de Captopril por Cromatografia em Camada Delgada. As manchas correspondem às soluções Padrão, Farmácia Popular, Genérico e Referência, nesta ordem, da esquerda para a direita.
71
4.1.1.2. Tempos de Retenção dos Picos Cromatográficos
O tempo de retenção do pico principal do cromatograma das soluções das
classes farmácia popular, genérico e referência, obtida no doseamento realizado
através do método de cromatografia líquida de alta eficiência, correspondem àquele
do pico principal da solução padrão. A Tabela 1 demonstra os valores de tempo de
retenção do pico principal obtidos no ensaio de doseamento do captopril dos três
produtos analisados e na solução padrão.
TABELA 1 – Valores de tempo de retenção do pico principal obtidos no ensaio de
doseamento do captopril dos três produtos analisados e na solução padrão.
Captopril
Tempo de Retenção (minutos)
Solução Padrão 3,558
Farmácia Popular 3,554
Genérico 3,573
Referência 3,573
4.1.2. Características Físicas e Físico-Químicas
No teste de determinação de peso do captopril, os comprimidos
analisados apresentaram valores dentro da faixa especificada. Para comprimidos de
peso médio entre 80,0 e 250 mg, a Farmacopéia Brasileira 4ª edição estabelece o
máximo de variação permitida de ± 7,5% do peso médio (Figuras 10, 11, 12).
72
Figura 10 – Variação percentual em relação ao peso médio de comprimidos de captopril 25 mg– Farmácia Popular. Limite de variação de ± 7,5%. Peso Médio: 140,83 mg.
Figura 11 – Variação percentual em relação ao peso médio de comprimidos de captopril 25 mg– Genérico. Limite de variação de ± 7,5%. Peso Médio: 101,08 mg.
73
Figura 12 – Variação percentual em relação ao peso médio de comprimidos de captopril 25 mg – Referência. Limite de variação de ± 7,5%. Peso Médio: 102,28 mg.
Todos os comprimidos de captopril analisados cumpriram
adequadamente as especificações da Farmacopéia Brasileira 4a edição, para os
testes de determinação de peso médio, friabilidade, dureza e desintegração, como é
resumido na Tabela 2.
74
TABELA 2 – Valores de peso médio, friabilidade, dureza e desintegração nas três apresentações farmacêuticas contendo Captopril 25 mg e suas respectivas especificações, descritas na Farmacopéia Brasileira 4ª edição.
Ensaio Farmácia Popular Genérico Referência Especificações
140,83 mg 101,08 mg 102,28 mg
Mín. -2,93 %
Mín. -1,38 %
Mín. -0,98 %
Determinação de peso Média; % de variação
mínima e máxima; n = 20 Máx.
2,07 % Máx.
1,12 % Máx.
0,72 %
Limite de variação de ±
7,5%.
Friabilidade (% de
perda); n = 20
0,15 % 0,21 % 0,35 % < 1,5%
53,42 N 42,45 N 47,67 N Dureza (Newton) Média; DPR (%); n = 10 DPR
3,83 % DPR
8,86 % DPR
8,31 %
Mínimo 30 N.
Desintegração Média; n = 6
53 seg. 44 seg. 54 seg. Máximo 30 min.
Os três produtos analisados apresentaram resultados satisfatórios para o
ensaio de Uniformidade de Doses Unitárias. A quantidade do fármaco em cada uma
das dez unidades testadas para Uniformidade de Conteúdo situou-se entre 85,0% e
115,0% do valor declarado e o desvio padrão relativo (DPR) for menor ou igual a
6,0%, requisitos que a Farmacopéia Brasileira 4ª edição determina como
necessários para cumprimento deste teste. Os resultados individuais das amostras
podem ser visualizados nas Figuras 13, 14 e 15
75
Figura 13 – Variação do teor de comprimidos de captopril 25 mg no ensaio de uniformidade de conteúdo – Farmácia Popular. Limite de variação de ± 15,0 % da concentração declarada.
Figura 14 – Variação do teor de comprimidos de captopril 25 mg no ensaio de uniformidade de conteúdo – Genérico. Limite de variação de ± 15,0 % da concentração declarada.
76
Figura 15 – Variação do teor de comprimidos de captopril 25 mg no ensaio de uniformidade de conteúdo – Referência. Limite de variação de ± 15,0 % da concentração declarada.
A Tabela 3 mostra o teor médio, valores máximo e mínimo e o Desvio
Padrão Relativo obtido das amostras de cada produto analisado.
TABELA 3 – Teor médio das dez unidades, valores máximo e mínimo e DPR obtidos no ensaio de uniformidade de conteúdo para a três apresentações farmacêuticas contendo captopril 25 mg analisadas. Intervalo de variação de 85,0 a 115,0 % do valor rotulado e DRP menor que 6,0%.
Captopril Farmácia Popular Genérico Referência
Teor Médio (%) 102,79 104,99 103,84
Mínimo (%) 97,60 91,32 96,49
Máximo (%) 105,06 112,81 108,07
DPR (%) 2,30 5,55 3,57
77
4.1.3. Doseamento
Os valores de doseamento obtidos para as amostras de captopril nos
lotes analisados estão de acordo com a faixa especificada de 90,0 a 110,0% do
valor declarado (Figura 16).
Figura 16 – Teor de captopril obtido no ensaio de doseamento com comprimidos de 25 mg para os três produtos analisados. Intervalo de variação de 90,0 a 110,0 % da concentração declarada.
A Tabela 4 resume o percentual relativo à concentração declarada (teor)
e o desvio padrão relativo entre as replicadas.
TABELA 4 – Teor e DPR obtidos no ensaio de doseamento para a três apresentações farmacêuticas contendo captopril 25 mg analisadas. Intervalo de variação de 90,0 a 110,0 % do valor declarado.
Captopril Farmácia Popular Genérico Referência
Teor (%) 98,56 98,93 101,42
DPR (%) 0,29 0,57 0,72
78
4.1.4. Ensaios de Pureza
O ensaio de limite de dissulfeto de captopril, realizado em conjunto com o
ensaio de doseamento, através do método de cromatografia líquida de alta
eficiência, obteve resultado satisfatório. A área do pico relativo ao dissulfeto de
captopril nas soluções das amostras analisadas foi inferior à área do pico relativo ao
dissulfeto de captopril na solução padrão, representando menos que 3,0%. A Figura 17 mostra o cromatograma da solução padrão utilizada. A Tabela 5 mostra os
resultados obtidos no ensaio de pureza do fármaco através do método de
cromatografia líquida de alta eficiência.
Figura 17 – Cromatograma da solução padrão utilizada no ensaio de pureza e doseamento, contendo captopril e dissulfeto de captopril. O tempo médio (n=5) de refração foi de 3,558 minutos (DPR=0,29) para o captopril e de 4,645 minutos para o dissulfeto de captopril (DPR=0,20).
TABELA 5– Resultados obtidos no ensaio de pureza do fármaco captopril através do método de cromatografia líquida de alta eficiência.
Captopril Farmácia Popular Genérico Referência
Tempo de Refração (minutos) 4,68 4,53 4,74
Concentração de dissulfeto de captopril (mg/mL) 0,16 0,12 0,18
Teor (%) Especificação: < 3% 0,66 0,47 0,69
79
4.1.5. Perfil de Dissolução
As soluções preparadas com captopril SQR para obtenção da curva de
calibração no espectrofotômetro ultravioleta obtiveram os resultados vistos na
Tabela 6.
TABELA 6 – Absorvâncias das soluções preparadas com captopril SQR obtidas para a curva de calibração.
Solução Padrão Concentração (g/100mL) Absorvância (nm)
Solução 1 0,00125 0,3348
Solução 2 0,00250 0,6670
Solução 3 0,00375 1,0053
Solução 4 0,00500 1,3304
A curva de calibração obtida, como visto na Figura 18, no intervalo de
0,00125 a 0,00500 g/100mL de captopril SQR em HCl 0,1M apresenta um
coeficiente de determinação R2 de 0,99994. Todas as determinações foram
realizadas em triplicata. A análise de regressão demonstrou que o método apresenta
uma resposta linear, respeitando o intervalo de concentrações avaliado com um
coeficiente de determinação acima de 0,99.
Figura 18 – Curva analítica para a determinação da cedência, por espectrofotometria no ultravioleta, de comprimidos de captopril no teste de dissolução utilizando-se HCl 0,1M como solvente. A reta foi obtida por análise de regressão linear. R2: coeficiente de determinação.
abs = 266.01251conc + 0.00307 R2 = 0,99994
80
A avaliação da linearidade do método espectrofotométrico para a
determinação da cedência dos comprimidos de captopril foi realizada a partir da
curva analítica com os dados de absorvância das soluções correspondentes à faixa
de 50 a 200% da concentração trabalho. Os valores do fator resposta mantiveram-se
constantes no intervalo de concentração de 0,00125 a 0,00500 g/100mL.
A Tabela 7 demonstra os valores da média e desvio padrão do percentual
de dissolução dos comprimidos de captopril dos produtos Farmácia Popular,
Genérico e Referência nos tempos de coleta.
TABELA 7 – Valores da média e desvio padrão do percentual de dissolução dos comprimidos de captopril provenientes de três fontes: Farmácia Popular, Genérico e Referência.
Farmácia Popular (n=12)
Genérico (n=12)
Referência (n=12) Tempo
(min) Média Desvio
Padrão Média Desvio Padrão Média Desvio
Padrão 0 0 0 0 0 0 0 5 59,142 3,406 98,423 2,347 88,571 4,607
10 76,568 4,206 100,691 1,692 103,026 2,564 15 85,305 3,833 98,368 1,578 102,775 2,210 20 90,676 4,076 98,485 1,725 102,041 3,230 25 90,149 3,650 95,119 1,588 99,340 2,868 30 93,752 3,050 95,485 1,900 98,234 2,570 35 93,178 2,300 95,818 1,798 97,963 2,766 40 90,585 2,073 94,170 1,727 95,316 2,835
Os perfis de dissolução das amostras de comprimidos de captopril
avaliadas neste trabalho estão demonstrados na Figura 19. Pode-se perceber que
os comprimidos de captopril da Farmácia Popular apresentaram perfil de dissolução
distinto em comparação com os medicamentos referência e genérico, diferindo
principalmente na velocidade de dissolução. Foram constatadas diferenças
estatisticamente significantes em todos os tempos analisados. O teste de Tukey
demonstrou que o medicamento da Farmácia Popular apresentou valores
81
significativamente menores com relação ao Referência (P < 0,001) em todos os
tempos de coleta. Também foi menor que o Genérico nos tempos 5, 10, 15, 20 e 25
minutos (P < 0,001), no tempo 40 minutos (P < 0,01) e no tempo 35 minutos (P <
0,05). O medicamento referência foi significativamente menor que o Genérico no
tempo 5 minutos (P < 0,001). Nos tempos 15 e 25 minutos o Genérico foi menor que
o Referência (P < 0,01), assim como nos tempos 20 e 30 minutos (P < 0,05).
0 5 10 15 20 25 30 35 400
20
40
60
80
100
120ReferênciaGenéricoPopular
***
+++
****** *** *** *** *** ***
###
######
### ### # ##
++ + ++ +
Tempo (min)
Dis
solu
ção
(%)
Figura 19 – Perfil de dissolução de comprimidos de captopril provenientes de três fontes: Referência, Genérico e Farmácia Popular. Dados expressos como média e desvio padrão das medições obtidas em 12 unidades. ***P < 0,001 (todos os tempos): Popular < Referência; ###P < 0,001 (T5, T10, T15, T20 e T25): Popular < Genérico; ##P < 0,01 (T40): Popular < Genérico; #P < 0,05 (T35): Popular < Genérico; +++P < 0,001 (T5): Referência < Genérico; ++P < 0,01 (T15 e T25): Genérico < Referência; +P < 0,05 (T20 e T30): Genérico < Referência (teste de Tukey).
Os três medicamentos analisados obtiveram um perfil de rápida
dissolução, mais de 85% do fármaco já se encontrava dissolvido nos 15 minutos
iniciais de coleta. Por este motivo, não foi possível utilizar os fatores de diferença (f1)
e semelhança (f2) para comparação dos perfis de dissolução.
82
A Figura 20 demonstra a Área sob a curva (ASC), calculada no intervalo
de 0 a 20 minutos, relativa aos perfis de dissolução de comprimidos de captopril das
três classes analisadas: Farmácia Popular, Genérico e Referência. Observou-se que
a ASC relativa à amostra proveniente da Farmácia Popular (1331,917 ± 65,765) foi
significantemente menor que (P < 0,001) que as ASCs referentes às amostras dos
medicamentos Referência (1727,083 ± 36,014) e Genérico (1733,667 ± 20,769).
Referência Genérico Popular0
500
1000
1500
2000
***
Áre
a so
b a
curv
a(%
diss
oluç
ão.m
in)
Figura 20 – Área sob a curva (ASC), calculada no intervalo de 0 a 20 minutos, relativa aos perfis de dissolução de comprimidos de captopril provenientes de três fontes: Referência, Genérico e Farmácia Popular. Dados expressos como média e desvio padrão das mensurações obtidas em 12 unidades. A ASC relativa à amostra proveniente da Farmácia Popular (1331,917 ± 65,765) foi significantemente menor que (***P < 0,001) que as ASCs referentes às amostras dos medicamentos Referência (1727,083 ± 36,014) e Genérico (1733,667 ± 20,769).
Na Figura 21 é demonstrada a Eficiência de dissolução (ED%), calculada
no intervalo de 0 a 20 minutos, relativa às amostras de comprimidos de captopril
provenientes das três fontes: Farmácia Popular, Genérico e Referência. Constatou-
se que a ED% relativa à amostra proveniente da Farmácia Popular (66,596 ± 3,288)
foi significantemente menor que (P < 0,001) que as ED% referentes às amostras dos
medicamentos Referência (86,354 ± 1,801) e Genérico (86,683 ± 1,038).
83
Referência Genérico Popular0
20
40
60
80
100
***
Efic
iênc
ia d
e di
ssol
ução
(%)
Figura 21 – Eficiência de dissolução (ED%), calculada no intervalo de 0 a 20 minutos, relativa às amostras de comprimidos de captopril provenientes de três fontes: Referência, Genérico e Farmácia Popular. Dados expressos como média e desvio padrão das mensurações obtidas em 12 unidades. A ED% relativa à amostra proveniente da Farmácia Popular (66,596 ± 3,288) foi significantemente menor que (***P < 0,001) que as ED% referentes às amostras dos medicamentos Referência (86,354 ± 1,801) e Genérico (86,683 ± 1,038).
Observa-se na Figura 22 a Área sob a curva (ASC), calculada no
intervalo de 0 a 40 minutos, relativa aos perfis de dissolução de comprimidos de
captopril provenientes de três fontes: Referência, Genérico e Farmácia Popular.
Constatou-se que a ASC relativa à amostra proveniente da Farmácia Popular
(3170,333 ± 117,903) foi significantemente menor que (P < 0,001) que as ASCs
referentes às amostras dos medicamentos Referência (3698,000 ± 81,005) e
Genérico (3647,417 ± 49,722).
84
Referência Genérico Popular0
1000
2000
3000
4000
***
Áre
a so
b a
curv
a(%
diss
oluç
ão.m
in)
Figura 22 – Área sob a curva (ASC), calculada no intervalo de 0 a 40 minutos, relativa aos perfis de dissolução de comprimidos de captopril provenientes de três fontes: Referência, Genérico e Farmácia Popular. Dados expressos como média e desvio padrão das mensurações obtidas em 12 unidades. A ASC relativa à amostra proveniente da Farmácia Popular (3170,333 ± 117,903) foi significantemente menor que (***P < 0,001) que as ASCs referentes às amostras dos medicamentos Referência (3698,000 ± 81,005) e Genérico (3647,417 ± 49,722).
A Figura 23 demonstra a eficiência de dissolução (ED%), calculada no
intervalo de 0 a 40 minutos, relativa às amostras de comprimidos de captopril
provenientes das três fontes: Referência, Genérico e Farmácia Popular. Constatou-
se que a ED% relativa à amostra proveniente da Farmácia Popular (79,258 ± 2,948)
foi significantemente menor que (P < 0,001) que as ED% referentes às amostras dos
medicamentos Referência (92,450 ± 2,025) e Genérico (91,185 ± 1,243).
Referência Genérico Popular0
20
40
60
80
100
***
Efic
iênc
ia d
e di
ssol
ução
(%)
Figura 23 – Eficiência de dissolução (ED%), calculada no intervalo de 0 a 40 minutos, relativa às amostras de comprimidos de captopril provenientes de três fontes: Referência, Genérico e Farmácia Popular. Dados expressos como média e desvio padrão das mensurações obtidas em 12 unidades. A ED% relativa à amostra proveniente da Farmácia Popular (79,258 ± 2,948) foi significantemente menor que (***P < 0,001) que as ED% referentes às amostras dos medicamentos Referência (92,450 ± 2,025) e Genérico (91,185 ± 1,243).
85
4.2. Equivalência Farmacêutica de Propranolol
4.2.1. Identificação
4.2.1.1. Cromatografia em Camada Delgada
A mancha principal obtida no cromatograma com a solução padrão a 1%
corresponde em posição, cor e intensidade àquelas obtidas com as soluções
Farmácia Popular, Genérico e Referência. Nenhuma mancha secundária foi maior
ou mais intensa do que mancha obtida com a solução padrão 0,02% (Figura 24).
Desta forma, todos os medicamentos analisados cumpriram adequadamente este
ensaio de identificação.
Figura 24 – Placa cromatográfica após desenvolvimento do cromatograma e revelação da placa cromatográfica. As manchas correspondem às soluções Padrão 1%, Padrão 0,02%, Farmácia Popular, Genérico e Referência, na ordem da esquerda para a direita.
4.2.1.2. Reações de Íons Cloreto
As soluções dos medicamentos analisados, Farmácia Popular, Genérico e
Referência, formaram precipitado branco caseoso depois de acidificadas e tratadas
com nitrato de prata SR (Figura 25). Este precipitado tornou-se solúvel após adição
de ligeiro excesso de hidróxido de amônio 6M em todas as soluções. Desta forma,
todos os medicamentos responderam às reações do íon cloreto e cumpriram
adequadamente este ensaio de identificação (Figura 26).
86
Figura 25 – Soluções contendo comprimidos pulverizados de cloridrato de propranolol acidificadas tratadas com nitrato de prata SR. Formação de precipitado branco caseoso. Da esquerda para a direita: Farmácia Popular, Genérico e Referência.
Figura 26 – Soluções contendo comprimidos pulverizados de cloridrato de propranolol acidificadas tratadas com nitrato de prata SR após adição de ligeiro excesso de hidróxido de amônio 6M. O precipitado branco caseoso tornou-se solúvel. Da esquerda para a direita: Farmácia Popular, Genérico e Referência.
87
4.2.1.3. Espectro de Absorção no Ultravioleta
A Figura 27 exibe o espectro de absorção no ultravioleta na faixa de 250 a
350 nm das soluções a 0,004% dos produtos contendo cloridrato de propranolol em
metanol. Os picos máximos de absorção são visualizados em 290, 306 e 319 nm,
sendo as absorvâncias próximas de 0,84, 0,50 e 0,30, respectivamente.
Figura 27 – Espectro de absorção no ultravioleta na faixa de 250 a 350 nm das soluções a 0,004% dos produtos contendo cloridrato de propranolol em metanol. Picos máximos de absorção em 290, 306 e 319 nm, sendo as absorvâncias próximas de 0,84, 0,50 e 0,30, respectivamente.
4.2.2. Características Físicas e Físico-Químicas
No teste de determinação de peso do cloridrato de propranolol, os
comprimidos analisados apresentaram valores dentro da faixa especificada. Para
comprimidos de peso médio entre 80,0 e 250 mg, a Farmacopéia Brasileira 4ª
edição estabelece o máximo de variação permitida de ± 7,5% do peso médio
(Figuras 28, 29 e 30).
88
Figura 28 – Variação percentual relativa ao peso médio de comprimidos de propranolol 40 mg – Farmácia Popular. Limite de variação de ± 7,5%. Peso Médio: 147,21 mg.
Figura 29 – Variação percentual relativa ao peso médio de comprimidos de propranolol 40 mg – Genérico. Limite de variação de ± 7,5%. Peso Médio: 203,11 mg.
89
Figura 30 – Variação percentual relativa ao peso médio de comprimidos de propranolol 40 mg – Referência. Limite de variação de ± 7,5%. Peso Médio: 204,30 mg.
Todos os comprimidos de captopril analisados cumpriram
adequadamente as especificações da Farmacopéia Brasileira 4a edição, para os
testes de determinação de peso médio, friabilidade e desintegração, como é
resumido na Tabela 8. Para o teste de dureza, o medicamento farmácia popular
obteve resultado inferior ao estabelecido na Farmacopéia Brasileira 4ª edição.
90
TABELA 8 – Valores de peso médio, friabilidade, dureza e desintegração nas três apresentações farmacêuticas contendo cloridrato de propranolol 40 mg e suas respectivas especificações, descritas na Farmacopéia Brasileira 4ª edição.
Ensaio Farmácia Popular Genérico Referência Especificaçõ
es 147,21 mg 203,11 mg 204,30 mg
Mín. -3,11 %
Mín. -5,31 %
Mín. -4,7 %
Determinação de peso
Média; % de variação mínima e máxima; n = 20 Máx.
3,09 % Máx.
2,79 % Máx. 4,6 %
Limite de variação de ±
7,5%.
Friabilidade (%
de perda); n = 20
0,32 % 0,28% 0,27 % < 1,5%
21,40 N 75,61 N 44,56 N Dureza (Newton) Média; DPR (%)
n = 10 DPR
5,79 % DPR
10,41 % DPR
6,44 %
Mínimo 30 N.
Desintegração Média; n = 6
55 seg. 46 seg. 22 seg. Máximo 30 min.
Os três produtos analisados apresentaram resultados satisfatórios para o
ensaio de Uniformidade de Doses Unitárias. A quantidade do fármaco em cada uma
das dez unidades testadas para Uniformidade de Conteúdo situou-se entre 85,0% e
115,0% do valor declarado e o desvio padrão relativo (DPR) for menor ou igual a
6,0%, requisitos que a Farmacopéia Brasileira 4ª edição determina como
necessários para cumprimento deste teste. Os resultados individuais das amostras
podem ser visualizados nas Figuras 31, 32 e 33.
91
Figura 31 – Variação do teor de comprimidos de propranolol 40 mg no ensaio de uniformidade de conteúdo – Farmácia Popular. Limite de variação de ± 15,0 % da concentração declarada.
Figura 32 – Variação do teor de comprimidos de propranolol 40 mg no ensaio de uniformidade de conteúdo – Genérico. Limite de variação de ± 15,0 % da concentração declarada.
92
Figura 33 – Variação do teor de comprimidos de propranolol 40 mg no ensaio de uniformidade de conteúdo – Referência. Limite de variação de ± 15,0 % da concentração declarada.
A Tabela 9 mostra o teor médio, valores máximo e mínimo e o Desvio
Padrão Relativo obtido das amostras de cada produto analisado.
TABELA 9 – Teor médio das dez unidades, valores máximo e mínimo e DPR obtidos no ensaio de uniformidade de conteúdo para a três apresentações farmacêuticas contendo propranolol 40 mg analisadas. Intervalo de variação de 85,0 a 115,0 % do valor rotulado e DRP menor que 6,0%.
Propranolol Farmácia Popular Genérico Referência
Teor Médio (%) 101,49 100,81 106,43
Mínimo (%) 96,47 98,07 103,34
Máximo (%) 107,39 104,02 109,83
DPR (%) 4,54 1,89 1,75
93
4.2.3. Doseamento
Os valores de doseamento obtidos para as amostras de propranolol nos
lotes analisados estão de acordo com a faixa especificada de 90,0 a 110,0% do
valor declarado (Figura 34).
Figura 34 – Teor de propranolol obtido no ensaio de doseamento com comprimidos de 40 mg para os três produtos analisados. Intervalo de variação de 90,0 a 110,0 % da concentração declarada.
A Tabela 10 resume o percentual relativo à concentração declarada (teor)
e o desvio padrão relativo entre as replicadas.
94
TABELA 10 – Teor e DPR obtidos no ensaio de doseamento para a três apresentações farmacêuticas contendo propranolol 40 mg analisadas. Intervalo de variação de 90,0 a 110,0 % do valor declarado.
Farmácia Popular Genérico Referência
Teor (%) 99,39 102,61 103,95
DPR (%) 5,17 0,47 2,36
4.2.4. Ensaios de Pureza
O ensaio de substâncias relacionadas foi realizado pelo método de
cromatografia em camada delgada, também com a finalidade de identificação da
substância cloridrato de propranolol nas amostras analisadas (Figura 24). Não
foram obtidas manchas secundárias maiores ou mais intensas que a mancha obtida
com a solução Padrão 0,02%, estando todas as amostras de acordo com o
preconizado na Farmacopéia Brasileira 4ª edição.
4.2.5. Perfil de Dissolução
As soluções preparadas com cloridrato de propranolol SQR para
obtenção da curva de calibração no espectrofotômetro ultravioleta obtiveram os
resultados exibidos na Tabela 11.
TABELA 11 – Absorvâncias das soluções preparadas com cloridrato de propranolol SQR obtidas para a curva de calibração.
Solução Padrão Concentração (g/100mL)
Absorvância (nm)
Solução 1 0,001 0,1923
Solução 2 0,002 0,3798
Solução 3 0,004 0,7661 Solução 4 0,020 3,3160
95
A curva de calibração obtida, como visto na Figura 35, no intervalo de
0,001 a 0,020g/100mL de cloridrato de propranolol SQR em HCl 1% apresenta um
coeficiente de determinação R2 de 0,99884. Todas as determinações foram
realizadas em triplicata. A análise de regressão demonstrou que o método apresenta
uma resposta linear, respeitando o intervalo de concentrações avaliado com um
coeficiente de determinação acima de 0,99.
Figura 35 – Curva analítica para a determinação da cedência, por espectrofotometria no ultravioleta, de comprimidos de cloridrato de propranolol no teste de dissolução utilizando-se HCl 1% como solvente. A reta foi obtida por análise de regressão linear. R2: coeficiente de determinação.
A avaliação da linearidade do método espectrofotométrico para a
determinação da cedência dos comprimidos de propranolol foi realizada a partir da
curva analítica com os dados de absorvância das soluções correspondentes à faixa
de 5 a 100% da concentração trabalho. Os valores do fator resposta mantiveram-se
constantes no intervalo de concentração de 1,0 a 20,0 mg/100mL.
A Tabela 12 demonstra os valores da média e desvio padrão do
percentual de dissolução dos comprimidos de propranolol dos produtos Farmácia
Popular, Genérico e Referência nos tempos de coleta.
abs = 0.15605conc + 0.07964 R2 = 0,99884
96
TABELA 12 – Valores da média e desvio padrão do percentual de dissolução dos comprimidos de cloridrato de propranolol provenientes de três fontes: Farmácia Popular, Genérico e Referência.
Farmácia Popular (n=12)
Genérico (n=12)
Referência (n=12)
Tempo (min)
Média Desvio
Padrão Média Desvio Padrão Média Desvio
Padrão 0 0 0 0 0 0 0 5 107,559 4,208 103,672 2,504 96,151 3,371
10 106,303 3,812 103,753 1,617 99,948 3,973 15 105,188 3,910 103,083 1,577 100,514 2,385 20 105,518 3,501 102,648 1,457 100,597 2,388 25 102,099 2,980 99,616 1,606 97,598 2,470 30 101,809 3,474 99,618 1,539 97,708 2,419 45 102,178 3,309 100,264 1,475 97,770 2,209 60 100,433 2,702 98,550 1,390 95,158 3,647
Os perfis de dissolução das amostras de comprimidos de propranolol
avaliadas neste trabalho estão demonstrados na Figura 36. Foram constatadas
diferenças estatisticamente significantes em todos os tempos analisados. Nos
tempos de coleta 5, 10, 15, 20, 25, 45 e 60 minutos o medicamento da Farmácia
Popular apresentou valores menores que o medicamento Referência (P < 0,001),
assim como no tempo de 30 minutos (P < 0,01). O medicamento Farmácia Popular
também apresentou valores menores que o medicamento Genérico nos tempos 5
minutos (P < 0,001) e 10, 45 e 60 minutos (P < 0,05). O medicamento Genérico
obteve valores inferiores ao Referência nos tempos 5, 20 e 25 minutos (P < 0,05).
97
0 5 10 15 20 25 30 45 600
20
40
60
80
100
120ReferênciaGenéricoPopular
***###*** *** *** *** *** ***# # #
**+ + +
Tempo (min)
Dis
solu
ção
(%)
Figura 36 – Perfil de dissolução de comprimidos de propranolol provenientes de três fontes: Referência, Genérico e Farmácia Popular. Dados expressos como média e desvio padrão das medições obtidas em 12 unidades. Foram constatadas diferenças estatisticamente significantes em todos os tempos analisados. ***P < 0,001 (T5, T10, T15, T20, T25, T45 e T60): Popular < Referência; **P < 0,01 (T30): Popular < Referência; ###P < 0,001 (T5): Popular < Genérico; #P < 0,05 (T10, T45 e T60): Popular < Genérico; +P < 0,05 (T5, T20 e T25): Genérico < Referência (teste de Tukey).
Os três medicamentos analisados obtiveram um perfil de rápida
dissolução, mais de 85% do fármaco já se encontrava dissolvido nos 15 minutos
iniciais de coleta. Por esta razão, não foi possível utilizar os fatores de diferença (f1)
e semelhança (f2) para comparação dos perfis de dissolução.
A Figura 37 demonstra a Área sob a curva (ASC), calculada no intervalo
de 0 a 30 minutos, relativa aos perfis de dissolução de comprimidos de propranolol
provenientes de três fontes: Referência, Genérico e Farmácia Popular. Constatou-se
que a ASC relativa à amostra proveniente da Farmácia Popular (2718,333 ± 71,357)
foi significantemente menor que as ASCs referentes às amostras dos medicamentos
Referência (2887,750 ± 99,226; P < 0,001) e Genérico (2812,750 ± 40,950; P <
0,05). Ademais, a ASC do produto Genérico foi significantemente menor (P < 0,05)
que a do medicamento Referência.
98
Referência Genérico Popular0
500
1000
1500
2000
2500
3000 ****+
Áre
a so
b a
curv
a(%
diss
oluç
ão.m
in)
Figura 37 – Área sob a curva (ASC), calculada no intervalo de 0 a 30 minutos, relativa aos perfis de dissolução de comprimidos de propranolol provenientes de três fontes: Referência, Genérico e Farmácia Popular. Dados expressos como média e desvio padrão das mensurações obtidas em 12 unidades.A ASC relativa à amostra proveniente da Farmácia Popular (2718,333 ± 71,357) foi significantemente menor que as ASCs referentes às amostras dos medicamentos Referência (2887,750 ± 99,226; ***P < 0,001) e Genérico (2812,750 ± 40,950; *P < 0,05). A ASC do produto Genérico foi significantemente menor (+P < 0,05) que a do medicamento Referência.
Observa-se na Figura 38 a Eficiência de dissolução (ED%), calculada no
intervalo de 0 a 30 minutos, relativa aos comprimidos de propranolol provenientes de
três fontes: Referência, Genérico e Farmácia Popular. Constatou-se que a ED%
relativa à amostra proveniente da Farmácia Popular (90,611 ± 2,379) foi
significantemente menor que as ED% referentes às amostras dos medicamentos
Referência (96,258 ± 3,308; P < 0,001) e Genérico (93,758 ± 1,365; P < 0,05).
Ademais, a ED% do produto Genérico foi significantemente menor (P < 0,05) que a
do medicamento Referência.
99
Referência Genérico Popular0
20
40
60
80
100 ****+
Efic
iênc
ia d
e di
ssol
ução
(%)
Figura 38 – Eficiência de dissolução (ED%), calculada no intervalo de 0 a 30 minutos, relativa aos comprimidos de propranolol provenientes de três fontes: Referência, Genérico e Farmácia Popular. Dados expressos como média e desvio padrão das mensurações obtidas em 12 unidades. A ED% relativa à amostra proveniente da Farmácia Popular (90,611 ± 2,379) foi significantemente menor que as ED% referentes às amostras dos medicamentos Referência (96,258 ± 3,308; ***P < 0,001) e Genérico (93,758 ± 1,365; *P < 0,05). A ED% do produto Genérico foi significantemente menor (+P < 0,05) que a do medicamento Referência.
A Figura 39 mostra a Área sob a curva (ASC), calculada no intervalo de 0
a 60 minutos, relativa aos perfis de dissolução de comprimidos de propranolol
provenientes de três fontes: Referência, Genérico e Farmácia Popular. Constatou-se
que a ASC relativa à amostra proveniente da Farmácia Popular (5631,333 ±
141,757) foi significantemente menor que as ASCs referentes às amostras dos
medicamentos Referência (5937,250 ± 194,223; P < 0,001) e Genérico (5803,167 ±
84,238; P < 0,05).
100
Referência Genérico Popular0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
****
Áre
a so
b a
curv
a(%
diss
oluç
ão.m
in)
Figura 39 – Área sob a curva (ASC), calculada no intervalo de 0 a 60 minutos, relativa aos perfis de dissolução de comprimidos de propranolol provenientes de três fontes: Referência, Genérico e Farmácia Popular. Dados expressos como média e desvio padrão das mensurações obtidas em 12 unidades. A ASC relativa à amostra proveniente da Farmácia Popular (5631,333 ± 141,757) foi significantemente menor que as ASCs referentes às amostras dos medicamentos Referência (5937,250 ± 194,223; ***P < 0,001) e Genérico (5803,167 ± 84,238; *P < 0,05).
Observa-se na Figura 40 a Eficiência de dissolução (ED%), calculada no
intervalo de 0 a 60 minutos, relativa às amostras de comprimidos de propranolol
provenientes de três fontes: Referência, Genérico e Farmácia Popular. Constatou-se
que a ED% relativa à amostra proveniente da Farmácia Popular (93,856 ± 2,363) foi
significantemente menor que as ED% referentes às amostras dos medicamentos
Referência (98,954 ± 3,237; P < 0,001) e Genérico (96,719 ± 1,404; *P < 0,05).
101
Referência Genérico Popular0
20
40
60
80
100
120
****
Efic
iênc
ia d
e di
ssol
ução
(%)
Figura 40 – Eficiência de dissolução (ED%), calculada no intervalo de 0 a 60 minutos, relativa às amostras de comprimidos de propranolol provenientes de três fontes: Referência, Genérico e Farmácia Popular. Dados expressos como média e desvio padrão das mensurações obtidas em 12 unidades. A ED% relativa à amostra proveniente da Farmácia Popular (93,856 ± 2,363) foi significantemente menor que as ED% referentes às amostras dos medicamentos Referência (98,954 ± 3,237; ***P < 0,001) e Genérico (96,719 ± 1,404; *P < 0,05).
103
5. DISCUSSÃO
Aproximadamente dois bilhões de pessoas não possuem acesso a
medicamentos essenciais. Melhorar o acesso aos medicamentos existentes poderia
salvar dez milhões de vidas a cada ano. Além das barreiras impostas ao acesso a
medicamentos, o caráter extremamente desigual desse acesso continua a ser a
característica mais evidente do setor farmacêutico mundial. Em países ricos, a
média de gastos em medicamentos por pessoa é 100 vezes maior do que em países
empobrecidos: cerca de US$ 400,00 em comparação a US$ 4,00. A OMS estima
que 15% da população mundial consomem mais do que 90% da produção
farmacêutica (HUNT, 2008).
O Estado possui o dever legal de garantir que haja, em todo o seu
território, um sistema confiável, eficiente e transparente capaz de disponibilizar
medicamentos de qualidade, a preços razoáveis, seja ele público, privado ou misto.
Além disso, os parâmetros internacionais de direitos humanos são claros: o Estado
possui a obrigação jurídica de assegurar que tais medicamentos sejam de boa
qualidade. Para tanto, faz-se necessária uma regulação efetiva dos medicamentos
capaz de garantir a segurança, eficácia e qualidade destes nos setores público e
privado (HUNT, 2008).
Embora a segurança e a qualidade dos medicamentos constituam um
problema em muitos países desenvolvidos e em desenvolvimento, a magnitude
deste problema é muito maior nestes, onde medicamentos de baixa qualidade
possivelmente serão os únicos aos quais os mais desfavorecidos economicamente
terão acesso. A comercialização de medicamentos falsificados ou abaixo dos
padrões aceitos continua a ser uma preocupação em todo o mundo (HUNT, 2008).
Fatores econômicos tornam interessante a utilização de medicamentos
genéricos e similares como alternativa aos medicamentos de referência no
tratamento de doenças agudas ou crônicas, desde que ambos tenham a sua eficácia
e segurança comprovadas como equivalentes (LINSBINSKI, 2008).
104
O controle de qualidade farmacêutico, além de garantir a adequação aos
padrões farmacopéicos, deve assegurar a inocuidade e a eficácia. O produto deve
possuir estabilidade definida mediante estudos com metodologia adequada.
Qualquer falha no processo produtivo de um medicamento pode traduzir em risco
para o paciente, podendo evoluir desde a ineficácia, à toxicidade ou, eventualmente,
à morte (NUNAN et al., 2003). De acordo com as monografias oficiais dos produtos
(FARMACOPÉIA, 2001; FARMACOPÉIA, 2002), os testes sugeridos para a garantia
da qualidade dos produtos em questão são: identificação, determinação do peso,
dureza, friabilidade, desintegração, uniformidade de doses unitárias, dissolução,
pureza e doseamento.
O ensaio de identificação tem por objetivo garantir a presença do fármaco
na forma farmacêutica analisada. A identificação do princípio ativo em um
medicamento é o primeiro passo para garantir sua qualidade. Nesta análise, a
presença dos fármacos captopril e cloridrato de propranolol foi confirmada nas três
classes de comprimidos em estudo (farmácia popular, genérico e referência).
Confirmou-se a presença de captopril através dos ensaios de cromatografia em
camada delgada e através da correspondência do tempo de retenção do pico
principal dos cromatogramas obtidos no método de doseamento. Os íons cloreto
provenientes do cloridrato de propranolol foram identificados através de reações
químicas específicas para tal identificação. O cloridrato de propranolol também foi
identificado satisfatoriamente através da correspondência das manchas obtidas na
cromatografia em camada delgada realizada para o ensaio de pureza e pela análise
de seu espectro de absorção no ultravioleta.
A determinação e os ajustes dos pesos dos comprimidos, ao longo do
processo de compressão, são procedimentos importantes, uma vez que as fórmulas
estão baseadas no peso das formas farmacêuticas, o qual irá influenciar também, na
concentração de princípios ativos em cada unidade. As três classes dos
comprimidos de captopril e cloridrato de propranolol analisados (farmácia popular,
genérico e referência), estão em conformidade com a monografia utilizada,
apresentando um coeficiente de variação < 7,5%.
A determinação da friabilidade traduz a resistência do comprimido ao
desgaste, ou seja, avalia-se a resistência deste à perda de peso, quando
105
submetidos aos choques mecânicos decorrentes de processos industriais e ações
do cotidiano, tais como, a produção, embalagem, armazenamento, transporte e
distribuição e o próprio manuseio pelo paciente. A alta friabilidade pode ocasionar
quebras e rachaduras durante o transporte e armazenamento, levando a perda do
princípio ativo, comprometendo a eficácia terapêutica, podendo ocasionar na
inaceitabilidade pelo paciente e a interrupção do tratamento, devido ao mau aspecto
provocado por quebras e rachaduras (PEIXOTO, 2005). Dentre as amostras
analisadas, nenhum medicamento apresentou-se muito friável. As três classes dos
comprimidos de captopril e cloridrato de propranolol analisados (farmácia popular,
genérico e referência), tiveram perda de massa dentro dos limites permitidos em
relação ao critério de aceitação < 1,5% (FARMACOPÉIA, 1988).
A fim de verificar a resistência dos comprimidos, foi determinada a dureza
de dez unidades de cada uma das três classes dos comprimidos de captopril e
cloridrato de propranolol (farmácia popular, genérico e referência). No ensaio com os
comprimidos de captopril 25 mg, foi observado que todos os comprimidos foram
rompidos com uma força acima de 30 N, que corresponde à força mínima aceitável
para que ocorra o rompimento dos comprimidos no teste de dureza, especificado
pela Farmacopéia Brasileira (FARMACOPÉIA, 1988). Portanto, os comprimidos de
captopril das três classes analisadas (farmácia popular, genérico e referência)
apresentaram uma resistência adequada às abrasões e aos choques mecânicos
durante a produção, transporte, armazenamento, distribuição e o manuseio.
No ensaio de dureza com os comprimidos de cloridrato de propranolol
40mg, foi observado que os comprimidos das classes genérico e referência foram
rompidos com uma força acima de 30 N, estando de acordo com o especificado.
Contudo, o fármaco da classe farmácia popular apresentou dureza média de 21,40
N (DPR=5,79), valor inferior à força mínima aceitável. A baixa resistência destes
comprimidos a rupturas provocadas pelo esmagamento pode acarretar em quebras
e rachaduras durante os processos de produção, embalagem, transporte,
armazenamento e manuseio, levando a perda do princípio ativo, comprometendo a
eficácia terapêutica. Pode também ocasionar na interrupção do tratamento devido ao
mau aspecto provocado por quebras e rachaduras, levando à inaceitabilidade pelo
paciente (PEIXOTO e. al., 2005).
106
Para que o princípio ativo esteja disponível para ser absorvido e exerça
sua ação farmacológica, é necessário que ocorra a desintegração do comprimido em
pequenas partículas, aumentando-se a superfície de contato com o meio de
dissolução, favorecendo, portanto, a absorção e a biodisponibilidade do fármaco no
organismo Dessa forma, a desintegração de comprimidos afeta diretamente a
absorção, a biodisponibilidade e a ação terapêutica do fármaco. (PEIXOTO et al.,
2005; LINBINSKI, 2008). Os comprimidos testados neste ensaio, captopril 25 mg e
cloridrato de propranolol 40 mg, das classes farmácia popular, genérico e referência,
apresentaram tempos de desintegração satisfatórios, em conformidade com o limite
estabelecido. Segundo a Farmacopéia Brasileira, o tempo limite máximo para que
ocorra a desintegração total de todos os comprimidos submetidos ao teste é de 30
minutos (FARMACOPÉIA, 1988).
Abdou (1995) refere que o tempo de desintegração tem fraca relação com
a biodisponibilidade, em virtude da agitação, durante o teste, ser turbulenta. Justifica
que a solubilidade do fármaco, tamanho da partícula, estrutura cristalina e outros
fatores alteram a dissolução, mas não afetam o tempo de desintegração. Desta
forma, considera-se o ensaio de dissolução mais definitivo no que se refere à
disponibilidade do fármaco para ser absorvido e distribuído.
O teste de uniformidade de doses unitárias consiste em analisar os
comprimidos mediante a distribuição homogênea de fármacos no mesmo. É
importante para avaliar se as dosagens de princípio ativo nas formas farmacêuticas
estão uniformemente de acordo com a dosagem declarada pelo fabricante
(LINBINSKI, 2008). Neste ensaio, realizado através do método de uniformidade de
conteúdo, todas as classes de medicamentos analisadas (farmácia popular, genérico
e referência) dos fármacos captopril 25 mg e cloridrato de propranolol 40 mg,
obtiveram resultados em conformidade com os limites especificados. De acordo com
a Farmacopéia Brasileira, o intervalo de variação aceitável para uniformidade de
conteúdo de comprimidos é de 85 a115% do valor declarado nas dez unidades
testadas e o DPR deve ser menor que 6,0% (FARMACOPÉIA, 1996).
O ensaio de doseamento é importante para determinar a quantidade de
princípio ativo contida em um medicamento. Para estar de acordo com os critérios
estabelecidos na Farmacopéia Brasileira, o teor de um fármaco deve estar dentro do
107
intervalo especificado para comprimidos de 90,0 a 110,0% da concentração
declarada (FARMACOPÉIA, 1996). O teor de captopril e de cloridrato de propranolol
obtido nas amostras das três classes avaliadas (farmácia popular, genérico e
referência) encontrou-se dentro dos limites estabelecidos. A administração de um
medicamento com concentração de princípio ativo acima ou abaixo da concentração
declarada na fórmula pode representar um risco de intoxicação ou ineficácia
terapêutica para o paciente. Segundo a ANVISA, para ser submetido ao estudo de
bioequivalência, a diferença de teor entre o medicamento teste e o de referência,
deve ser de, no máximo, 5,0% (BRASIL, 2004). Todos os medicamentos analisados
neste ensaio (farmácia popular e genérico) cumpriram tal requisito.
Junto ao ensaio de doseamento do captopril, realizou-se o ensaio de
pureza deste fármaco, por meio da quantificação do dissulfeto de captopril,
substância resultante da oxidação do captopril. A porcentagem de dissulfeto de
captopril encontrada nos três produtos analisados, farmácia popular, genérico e
referência, estavam em conformidade com a especificação estabelecida pela
Farmacopéia Brasileira, que determina um limite máximo de dissulfeto de captopril
de 3% nos comprimidos de captopril (FARMACOPÉIA, 2002). A determinação do
limite de dissulfeto de captopril encontra-se em fase de investigação, pois existem
suposições de que o estabelecimento deste limite esteja relacionado com o
aparecimento de efeitos indesejáveis no organismo, em concentrações acima do
valor especificado. Além disso, sabendo-se que o dissulfeto de captopril é um
produto de degradação, uma porcentagem acima do limite especificado, nos
comprimidos, poderá interferir no efeito terapêutico do captopril devido à diminuição
do seu teor nos comprimidos. Por tais motivos, é importante que se determine a
porcentagem de dissulfeto de captopril presente nos comprimidos analisados
(LINBINSKI, 2008).
O ensaio de pureza do fármaco cloridrato de propranolol, realizado pelo
método de cromatografia em camada delgada, também obteve resultados
satisfatórios. O ensaio de substâncias relacionadas objetiva determinar se estão
presentes subprodutos da síntese da substância, produtos de degradação da
mesma ou ainda contaminantes provenientes do processo de obtenção desta
substância, e que podem ser normalmente encontrados dentro de um limite de
concentração. Não foram observadas manchas secundárias maiores que a mancha
108
obtida com a solução padrão a 0,02% nas soluções dos produtos analisados
(farmácia popular, genérico e referência), confirmando a ausência de impurezas em
concentrações inadequadas.
As formas farmacêuticas sólidas administradas por via oral são
amplamente prescritas na prática médica e a absorção de fármacos a partir dessas
formas depende da liberação dos mesmos da sua forma farmacêutica, da sua
dissolução ou solubilização sob condições fisiológicas e de sua permeabilidade
através do trato gastrintestinal (MARCOLONGO, 2003; PITA, 2004; RODRIGUES et
al., 2008). Considerando-se que os medicamentos sólidos de uso oral são aqueles
que podem apresentar maiores problemas em relação à biodisponibilidade, torna-se
imperativo avaliar o impacto desses fatores sobre a dissolução do fármaco, a partir
da forma farmacêutica, realizando testes in vitro que permitam visualizar como a
dissolução ocorre em função do tempo (ARANCIBIA, 1992).
A dissolução de drogas de apresentação em formas orais sólidas é um
parâmetro chave na avaliação da qualidade e uniformidade do produto desde a sua
fase de formulação até a fase de comercialização do produto. A significância de um
ensaio de dissolução está baseada no fato de que para uma droga ser absorvida e
se encontrar disponível na circulação sistêmica, ela precisa estar na forma de
solução. Os ensaios de dissolução in vitro foram introduzidos não apenas para o
controle de qualidade, para avaliar a consistência de liberação lote-a-lote de um
produto, mas também para tentar prever potenciais problemas na liberação e
absorção in vivo das drogas (HE et al., 2003).
Os estudos de dissolução são amplamente utilizados para: (a) orientação
do desenvolvimento de novas formulações, (b) avaliação da influência de alterações
no processo de produção e/ou na formulação, (c) controle de qualidade lote a lote de
uma determinada especialidade, e (d) avaliação da equivalência farmacêutica entre
apresentações de diferentes fabricantes (RODRIGUES et al., 2006).
Com o desenvolvimento da tecnologia e das pesquisas envolvendo
liberação de fármacos, o teste de dissolução surgiu como indicativo para avaliação
da qualidade das formas farmacêuticas sólidas de uso oral (MALEESUIIK, 2006). A
solubilidade de um fármaco consistiu um requisito prévio à absorção e à obtenção
109
de resposta clínica e deve ser considerada, junto com a permeabilidade, no
desenvolvimento de um teste de dissolução. Os modelos que permitem prever a
absorção de fármacos a partir dos estudos de dissolução estão limitados, no
entanto, pela complexidade de fenômenos que ocorrem no trato gastrointestinal
(RAMA et al., 2006).
Vários métodos têm sido propostos para a avaliação comparativa entre
perfis de dissolução. Estes podem ser classificados em: (a) método baseado na
análise de variância – ANOVA (SATHE; TSONG; SHAH, 1996; POLLI et al., 1997);
(b) método modelo dependente (SHAH et al., 1997; POLLI et al., 1997; SATHE;
TSONG; SHAH, 1996) e (c) método modelo independente (SHAH et al., 1997;
PODCZECK, 1993; POLLI et al., 1997; MOORE e FLANNER, 1996; SHAH et al.,
1998).
O método de modelo independente utiliza os dados de dissolução na sua
forma original. Dentre os métodos designados de modelo independente, destacam-
se os testes combinados como os fatores f1 (fator de diferença) e f2 (fator de
similaridade), que comparam diretamente a diferença entre a percentagem de
fármaco dissolvida em uma unidade de tempo para os produtos teste e referência
(POLLI; REKHI; SHAH, 1996; O´HARA et al., 1998, BRASIL, 2004). O uso destes
fatores também foi recomendado para a comparação do perfil de dissolução nos
Guias da FDA para a Indústria (FDA, 1997). Observou-se que, todos os
medicamentos submetidos aos testes, captopril e cloridrato de propranolol de todas
as classes (farmácia popular, genérico e referência), apresentaram uma rápida
dissolução. Nesses casos, onde a quantidade de fármaco dissolvido a > 85% em 15
minutos, o modelo não deve ser utilizado. Assim, deve-se comprovar a rápida
dissolução dos produtos e mostrar a forma da curva, realizando coletas nos minutos
iniciais do perfil de dissolução (BRASIL, 2004). Apesar de muito fácil de aplicar, esse
método (principalmente f2) está sujeito a críticas, especialmente por parte de
estatísticos, que julgam os critérios de aceitação muito amplos, o que faz com que o
método seja excessivamente liberal em concluir pela semelhança de perfis e pouco
discriminativo (LIU, 1997).
110
A aplicação da estatística através dos testes de ANOVA e Tukey mostrou
que houveram diferenças significativas entre os perfis de dissolução do
medicamento captopril oriundo da farmácia popular apresentou valores
significativamente menores com relação ao Referência (P < 0,001) em todos os
tempos de coleta. Também se apresentou significativamente menor que o genérico
nos tempos 5, 10, 15, 20 e 25 minutos (P < 0,001), no tempo 40 minutos (P < 0,01) e
no tempo 35 minutos (P < 0,05). O medicamento referência foi significativamente
menor que o genérico no tempo 5 minutos (P < 0,001). Nos tempos 15 e 25 minutos
o genérico foi menor que o referência (P < 0,01), assim como nos tempos 20 e 30
minutos (P < 0,05).
Na análise do fármaco cloridrato de propranolol, também se constatou
diferenças estatisticamente significantes pelos testes de ANOVA e Tukey em todos
os tempos analisados. Nos tempos de coleta 5, 10, 15, 20, 25, 45 e 60 minutos o
medicamento da farmácia popular apresentou valores menores que o medicamento
referência (P < 0,001), assim como no tempo de 30 minutos (P < 0,01). O
medicamento farmácia popular também apresentou valores menores que o
medicamento genérico nos tempos 5 minutos (P < 0,001) e 10, 45 e 60 minutos (P <
0,05). O medicamento genérico obteve valores inferiores ao referência nos tempos
5, 20 e 25 minutos (P < 0,05).
Amidon et al. (1995) sugerem que produtos contendo fármacos de
solubilidade alta e permeabilidade alta, podem ser considerados equivalentes, desde
que apresentem dissolução de, no mínimo, 85% do fármaco em menos de 15
minutos. Contudo, para confirmar a bioequivalência entre os produtos, é necessário
realizar testes in vivo (LINBINSKI, 2008).
A eficiência de dissolução (ED%) também permite comparar
adequadamente os perfis de dissolução de fármacos (KHAN, 1975). Esta variável
está relacionada com a quantidade real de fármaco que se encontra dissolvida no
meio, é um importante parâmetro de cinética de dissolução. Este termo pode ser
definido como a área sob a curva de dissolução em um determinado intervalo de
tempo. A ED% permite a comparação mais fidedigna entre dois produtos. Além
disso, este parâmetro está relacionado com a quantidade real de fármaco que se
encontra dissolvida no meio e, desta forma, pode-se ter um melhor prognóstico dos
111
resultados in vivo (SERRA, 2007). Nossos resultados demonstraram que, para o
fármaco captopril, a área relativa à amostra proveniente da amostra farmácia
popular foi significantemente menor (P < 0,001) que as áreas referentes às amostras
dos medicamentos referência e genérico, nos 20 minutos iniciais e no intervalo de 0
a 40 minutos. Para o fármaco cloridrato de propranolol, constatou-se que a área
relativa à amostra proveniente da Farmácia Popular foi significantemente menor que
as áreas referentes às amostras dos medicamentos referência (P < 0,001) e
genérico (P < 0,05), nos 30 minutos iniciais e no intervalo de 0 a 60 minutos. Tais
resultados são preocupantes, visto que uma menor de fármaco dissolvida no meio
pode resultar em uma ineficácia terapêutica.
Segundo os critérios de aprovação da ANVISA, os fármacos captopril e
cloridrato de propranolol oriundos da farmácia popular analisados neste estudo
teriam passado satisfatoriamente no ensaio de perfil de dissolução, mas através do
ensaio de eficiência de dissolução, tal conclusão mostra-se precipitada, visto que a
extensão de fármaco dissolvido nestes medicamentos foi significantemente menor
que o medicamento de referência.
Visto que a concentração adequada de princípio ativo nos fármacos
analisados foi confirmada através dos ensaios de doseamento e uniformidade de
conteúdo, um dos fatores que podem levar a uma má dissolução é a formulação dos
comprimidos. Tradicionalmente, os excipientes estavam sendo definidos como
substâncias inertes. No entanto, recentes trabalhos têm demonstrado que esta
definição tornou-se inadequada. Os excipientes farmacêuticos são substâncias
adicionadas ao processo de fabricação para proteger e melhorar a
biodisponibilidade, atribuindo segurança e eficácia ao produto durante o período de
estocagem e uso (MORETON, 1996).
A eficiência de dissolução apresenta algumas vantagens. A primeira é
que a plotagem dos dados em um único gráfico permite que se faça uma
comparação rápida entre um grande número de formulações. A segunda é que
esses dados podem estar teoricamente, relacionados com dados in vivo. Isto, caso
se assuma que o grau de absorção de um fármaco in vivo é proporcional ao da
solução em contato com uma região adequada do TGI. Parece razoável que, uma
vez que a biodisponibilidade in vivo é estimada por integração da área sobre a curva
112
de concentrações plasmáticas, os resultados da dissolução in vitro sejam expressos
da mesma forma (KHAN, 1975). Entretanto, já foi possível demonstrar que a
associação entre os dados de eficiência de dissolução e biodisponibilidade não é tão
simples como se imaginava (VAUGHAN, 1976).
Para que os ensaios de dissolução permitam prever o comportamento in
vivo, devem ser utilizados meios de dissolução que se assemelhem às condições
fisiológicas, devendo ser considerados fatores como condições sink tais como
presença de tensoativo, estabilidade do fármaco no meio de dissolução, entre outros
(RAMA et al., 2006). As condições sink devem ser mantidas para evitar que a
velocidade de dissolução seja influenciada, artificialmente, pela aproximação de
saturação durante a realização do teste (MARQUES e BROWN, 2002). As condições
de ensaio devem permitir, também, poder discriminativo máximo e detecção de
eventuais desvios dos padrões de qualidade inicialmente propostos (MANADAS;
PINA; VEIGA, 2002). A precisão dos resultados obtidos é outro fator relevante a ser
considerado (ANSARI; KAZEMIPOUR; TALEBNIA, 2004).
A extensão de absorção do fármaco depende da velocidade com que o
processo de dissolução ocorre, ou seja, pode-se estabelecer uma relação direta
entre a dissolução e a eficácia clínica do produto farmacêutico, uma vez que, para
difundir-se em líquidos do trato gastrintestinal e atravessar as membranas
biológicas, o fármaco deve apresentar-se dissolvido (ABDOU, 1995; BUXTON,
2006).
Os principais fatores que interferem na dissolução de fármacos no TGI
são a composição, o volume e a hidrodinâmica do conteúdo do lúmen após a
administração da forma farmacêutica. Apenas quando estes fatores são
devidamente reproduzidos in vitro poderemos simular corretamente as limitações da
dissolução na absorção (MANADAS; PINA; VEIGA, 2002; DRESSMAN, 1998).
Na última década, o planejamento e a interpretação dos testes de
dissolução receberam considerável atenção. Em particular, o Center of Development
and Evaluation Research (CDER/FDA) estabelece o uso de testes de dissolução in
vitro na avaliação da qualidade de medicamentos, assim como na determinação da
113
equivalência entre formulações (FDA, 1995; DEL COMUNE; STORPIRTIS; KEDOR,
1996)
Assim, embora afirmações definitivas acerca da absorção de fármacos só
possam ser feitas a partir de um estudo clínico, a avaliação do perfil de dissolução
representa uma técnica relativamente rápida e de baixo custo para prever o
desempenho in vivo de um produto farmacêutico (MOORE e FLANER, 1996 apud
KANO et al., 2007).
Atualmente, são realizados estudos de correlação In vitro/In vivo (CIVIV),
que consiste na relação entre a propriedade biológica ou parâmetro derivado desta,
produzido pela forma de dosagem e propriedade físico-química da mesma forma de
dosagem (USP, 2007). As perspectivas regulatórias das correlações obtidas entre os
dados de dissolução In vitro e a biodisponibilidade In vivo de acordo com o guia da
FDA. O estabelecimento de um modelo de correlação CIVIV, que atenda aos
aspectos regulatórios, pode contribuir para a redução do número de estudos de
bioequivalência utilizando voluntários humanos (UPPOOR, 2001; BRASIL, 2002)
A regulamentação proveniente dos órgãos normativos, como a ANVISA,
que trata de estudos de equivalência farmacêutica e bioequivalência, são
relativamente recentes, porém essenciais para a produção e comercialização de
medicamentos genéricos e similares de qualidade no país. Dentro desse contexto, é
preciso adaptar-se a essa nova realidade e buscar o conhecimento das leis e dos
procedimentos necessários para o desenvolvimento e a comercialização de
medicamentos no Brasil (FDA & CDER, 2000).
Foram verificadas falhas nas propriedades de dureza nos comprimidos de
cloridrato de propranolol provenientes da farmácia popular. Verificou-se também
uma menor dissolução dos fármacos captopril e cloridrato de propranolol oriundos
da farmácia popular. Assim como os medicamentos da farmácia popular, os
medicamentos genéricos dos dois fármacos em estudo também apresentam
diferenças significativas no perfil de dissolução quando analisadas pelo teste de
Tukey. Desta forma, verificamos a necessidade da avaliação da formulação destes
fármacos e da qualidade de suas matérias primas. É imprescindível também
114
realização de estudos in vivo para conclusões definitivas sobre biodisponibilidade e
bioequivalência e determinar a equivalência terapêutica destes medicamentos.
As amostras de Captopril e Cloridrato de Propranolol nos lotes avaliados
atenderam as especificações da Farmacopéia Brasileira 4a edição em relação aos
testes de identificação, determinação de peso médio, friabilidade, tempo de
desintegração, doseamento e uniformidade de conteúdo.
116
6. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Dados como os apresentados neste trabalho ajudam a confirmar a real
necessidade de uma legislação mais exigente para o registro de medicamentos
similares e genéricos no Brasil.
O tratamento bem sucedido da hipertensão exige que as medicações
sejam tomadas conforme prescritas. Tais medicamentos são essenciais não só na
redução da pressão arterial, mas também na redução dos eventos cardiovasculares
fatais e não-fatais. Medicamentos de má qualidade podem resultar em falha
terapêutica, que pode ter consequências graves para o paciente e para os sistemas
de saúde.
Guimarães et al. (2000) chegaram a conclusão de que não é possível
garantir a segurança e eficácia de um medicamento com formulação e técnicas de
fabricação própria. Para que a posologia possa propiciar o alcance de seu objetivo,
ou de manter a concentração sérica média do fármaco dentro do que se chamou
“janela terapêutica”, é necessário ser planejada, baseando-se no conhecimento
prévio de sua biodisponibilidade.
Esta importância já foi constatada pela própria ANVISA, que, após
consulta pública, publicou a RDC 133/2003, que alterou a forma de registro do
medicamento similar no Brasil (BRASIL, 2003). Desde então, passou-se a exigir o
teste de biodisponibilidade relativa e equivalência farmacêutica para seu registro, de
forma semelhante ao que é preconizado para os genéricos. Para aqueles de menor
risco, que não necessitam de receituário médico, passou a ser exigido somente o
teste de equivalência farmacêutica (ANVISA, 2003). Estas medidas foram tomadas
visando ampliar a qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos produzidos no
Brasil. Contudo, ainda existe uma necessidade do aprimoramento destas exigências,
visto que, para o ensaio do perfil de dissolução, a aplicação dos fatores de
semelhança, f1 e diferença, f2, apesar de fácil aplicação e interpretação, podem não
ser suficientes para estabelecer uma real semelhança entre os perfis. Pela
regulamentação, o medicamento captopril proveniente da farmácia popular seria um
equivalente farmacêutico, pois comprovou sua rápida dissolução. No entanto, vimos
117
no teste de eficiência de dissolução que a extensão de sua dissolução foi
significativamente inferior à dos fármacos genérico e referência.
A aquisição de medicamentos pelo governo, realizada conforme a Lei nº.
8.666, de 21 de junho de 1993 (BRASIL, 2005) também requer uma reavaliação,
visto que medicamentos essenciais como estes avaliados neste trabalho estão
chegando à população com qualidade questionável.
É importante enfatizar que as discussões aqui apresentadas não
pretendem mostrar que os medicamentos comercializados na Farmácia Popular e
genéricos são ineficazes. Pelo contrário, as grandes indústrias farmacêuticas de
capital nacional, que produzem basicamente medicamentos similares e genéricos,
passaram nos últimos anos por uma reestruturação quanto à qualidade dos
processos utilizados (MELO et al., 2006). Pretende-se apenas salientar a real
necessidade da comprovação da eficácia destes medicamentos por meio de testes
de equivalência farmacêutica, de bioequivalência e de um controle de qualidade
mais acurado.
119
7. CONCLUSÃO
As amostras dos lotes estudados de Captopril 25 mg e Cloridrato de
Propranolol 40 mg provenientes da Farmácia Popular não foram equivalentes
farmacêuticos em comparação aos medicamentos Referência e Genérico.
120
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133
9. GLOSSÁRIO
Biodisponibilidade Relativa - Quociente da quantidade e velocidade de princípio
ativo que chega à circulação sistêmica a partir da administração extravascular de um
preparado e a quantidade e velocidade de princípio ativo que chega à circulação
sistêmica a partir da administração extravascular de um produto de referência que
contenha o mesmo princípio ativo.
Controle de Qualidade - Conjunto de medidas destinadas a garantir, a qualquer
momento, a produção de lotes de medicamentos e demais produtos abrangidos pela
Lei n° 6360/1976, que satisfaçam às normas de atividade, pureza, eficácia e
inocuidade.
Denominação Comum Brasileira (DCB) - Denominação do fármaco ou princípio
farmacologicamente ativo aprovada pelo órgão federal responsável pela vigilância
sanitária.
Denominação Comum Internacional (DCI) - Denominação do fármaco ou princípio
farmacologicamente ativo recomendada pela Organização Mundial de Saúde.
Lote - Quantidade de um medicamento ou produto abrangido pela Lei n° 6360/1976,
que se produz em um ciclo de fabricação, e cuja característica essencial é a
homogeneidade.
Condições sink – O Pharmacopeial Forum de 1981 as definia como 3 vezes o
volume de saturação dentro de uma faixa de 500 – 1000 mL. Entretanto, atualmente,
se aceita que um volume de 5 a 10 vezes o necessário para saturação seja
suficiente para manter as condições sink.
134
ANEXO A
CERTIFICADOS DE ANÁLISE DAS SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS DE REFERÊNCIA DE CAPTOPRIL E CLORIDRATO DE PROPRANOLOL
138
RESOLUÇÃO RE Nº 310, DE 1º DE SETEMBRO DE 2004.
O Adjunto da Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição, que lhe confere a Portaria n.º 13, de 16 de janeiro de 2004, considerando o disposto no art.111, inciso II, alínea "a" § 3º do Regimento Interno aprovado pela Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de dezembro de 2000, considerando que a matéria foi submetida à apreciação da Diretoria Colegiada, que a aprovou em reunião realizada em 30 de agosto de 2004, resolve:
Art. 1º Determinar a publicação do "Guia para realização do estudo e elaboração do relatório de equivalência farmacêutica e perfil de dissolução" anexo.
Art. 2º Ficam revogadas as Resoluções RE no 900 e no 901, de 29 de maio de 2003.
Art. 3º Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação.
DAVI RUMEL
ANEXO
GUIA PARA REALIZAÇÃO DO ESTUDO E ELABORAÇÃO DO RELATÓRIO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA E PERFIL DE DISSOLUÇÃO
I. Considerações gerais
1. O estudo de equivalência farmacêutica deve ser realizado entre o medicamento teste e o medicamento de referência comercializado no País.
2. Os estudos de equivalência farmacêutica e de perfis de dissolução devem ser realizados por laboratórios devidamente autorizados pela Anvisa para essas finalidades, pertencente à Rede Brasileira de Laboratórios Analíticos em Saúde (Reblas).
3. Os estudos devem ser realizados em amostras com até seis meses de fabricação, preferencialmente.
4. O medicamento de referência deve cumprir com todos os requisitos farmacopéicos.
5. O medicamento teste deve cumprir em sua totalidade com os requisitos farmacopéicos da monografia individual, inscrita na Farmacopéia Brasileira. No caso de utilização de algum outro código autorizado pela legislação vigente, os requisitos farmacopéicos da monografia devem ser complementados com os ensaios descritos em métodos gerais da Farmacopéia Brasileira vigente, para a forma farmacêutica em estudo. Na falta de monografia farmacopéica oficial, o estudo deve ser realizado utilizando-se método fornecido pela empresa solicitante, covalidado pelo laboratório executor do estudo, complementando-se com os ensaios descritos em métodos gerais da Farmacopéia Brasileira vigente.
139
6. Deve-se utilizar substâncias de referência oficializadas pela Farmacopéia Brasileira ou, na ausência destas, por outros códigos autorizados pela legislação vigente. No caso da inexistência dessas substâncias, será admitido o uso de padrões de trabalho, desde que a identidade, o teor, os resíduos e o perfil de impureza sejam devidamente determinados.
7. Os ensaios para a comprovação da equivalência farmacêutica devem ser realizados, simultaneamente, nos medicamentos teste e referência.
8. Os testes de esterilidade e pirogênio para o medicamento de referência na equivalência farmacêutica podem ser dispensados em alguns casos, desde que a solicitação com a devida justificativa seja protocolada para apreciação da Gerência responsável pela habilitação dos centros de equivalência farmacêutica na Anvisa antecipadamente a execução da equivalência farmacêutica.
9. Devem estar à disposição da empresa contratante e da Anvisa os históricos individuais das análises realizadas, contendo os dados utilizados na avaliação de cada ensaio: dados estatísticos, tabelas com resultados, cópia dos cromatogramas e espectros, dos medicamentos teste e referência.
10. No caso da transferência de metodologias da matriz para o centro de equivalência, o método será considerado validado, desde que sejam avaliados os parâmetros de precisão, especificidade e linearidade.
11. A amostragem mínima deve possibilitar estudo completo de equivalência farmacêutica, um re-teste e a contra-prova.
12. O prazo mínimo para a retenção dos lotes deve ser correspondente ao prazo de validade do produto mais um ano, tendo como parâmetro a validade do produto mais recente (teste X referência).
13. Os estudos de perfis de dissolução devem utilizar o mesmo método de dissolução empregado no estudo de equivalência farmacêutica. No caso da inexistência de método de dissolução farmacopéico, os perfis de dissolução devem ser realizados em, pelo menos, três meios de dissolução diferentes, dentro da faixa de pH fisiológico. Os três meios devem ser validados. A apresentação dos perfis de dissolução em três meios poderá ser dispensada nos casos em que a empresa apresentar o dossiê de desenvolvimento analítico, comprovando que o método proposto para análise é o mais adequado para o produto. Esse procedimento também pode ser adotado nos casos em que o método de dissolução presente na(s) farmacopéia(s) não é adequado para o produto, desde que devidamente justificado.
14. Os relatórios com os resultados e a avaliação do estudo de equivalência farmacêutica realizado com o medicamento que se apresente na forma de comprimido revestido/drágea cujo medicamento de referência seja comprimido simples ou vice versa poderá ser registrado como medicamento genérico ou similar desde que o revestimento não apresente função gastro-protetora.
II. Procedimentos
Critérios para os estudos de equivalência farmacêutica
1. Para medicamentos isentos do estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalência
1.1. Cumprir todas as exigências citadas em considerações gerais;
140
1.2. Para adesivos de liberação modificada para aplicação tópica, cremes, pomadas, ungüentos, géis, pastas e suspensões deve ser verificada a semelhança entre os perfis de dissolução do fármaco contido nos medicamentos teste e referência, quando houver método de dissolução para o produto (fármaco e forma farmacêutica) descrito na Farmacopéia Brasileira ou em algum outro código autorizado pela legislação vigente ;
1.3. No caso de apresentações em gotas (soluções e suspensões, orais, nasais, oftálmicas, entre outras) deve ser determinado o número de gotas que corresponde a 1 mL, indicando-se a concentração do fármaco por mL. O certificado de equivalência farmacêutica deve conter a intercambialidade em mg/gotas entre o medicamento teste e referência;
1.4. Para as apresentações na forma farmacêutica spray, deve ser comprovada a concentração do fármaco por dose, de acordo com o medicamento de referência.
2. Para medicamentos em que o estudo de equivalência farmacêutica substitui a biodisponibilidade relativa/bioequivalência
2.1. Cumprir todas as exigências citadas em considerações gerais;
2.2. Apresentar estudo comparativo dos perfis de dissolução em relação ao medicamento de referência conforme o procedimento descrito no item V.
3. Para medicamentos a serem submetidos ao estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalência
3.1. Cumprir todas as exigências citadas em considerações gerais;
3.2. O estudo de equivalência farmacêutica deve ser realizado utilizando-se obrigatoriamente o mesmo lote empregado no estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalência, respeitadas as restrições de outras normas legais e regulamentares pertinentes;
3.3. A diferença de teor do fármaco entre os medicamentos teste e referência não deve ser superior a 5,0%. Caso este limite seja ultrapassado, documentação adicional poderá ser solicitada pela Anvisa.
3.4. Apresentar estudo comparativo dos perfis de dissolução dos dois produtos (teste e referência), não sendo obrigatória, entretanto, a demonstração da semelhança entre os perfis.
III. Relatório técnico/certificado de equivalência farmacêutica
Para todos os casos acima, deve ser apresentado certificado (s) de análise de equivalência farmacêutica do(s) medicamento(s) teste e referência, conforme modelo disponível no website da http://www.anvisa.gov.br/reblas/certificados/index.htm
141
IV. Relatório técnico/certificado de perfis de dissolução
Nos casos em que a apresentação dos perfis de dissolução for necessária, o relatório/certificado deve ser apresentado conforme modelo disponível no website da Anvisa http://www.anvisa.gov.br/reblas/certificados/index.htm
V. Comparação de perfis de dissolução
A comparação de perfis de dissolução é útil nos casos em que se deseja conhecer o comportamento de dois produtos antes de submetê-los a ensaios de biodisponibilidade relativa/bioequivalência, para isentar as menores dosagens desses estudos e nos casos de alterações pós-registro. Nesta comparação avalia-se a curva como um todo empregando Método Modelo Independente.
Um método modelo independente simples é aquele que emprega um fator de diferença (f1) e um fator de semelhança (f2). O fator f1 calcula a porcentagem de diferença entre os dois perfis avaliados a cada tempo de coleta e corresponde a uma medida do erro relativo entre os perfis:
onde: n = número de tempos de coleta; Rt = valor de porcentagem dissolvida no tempo t, obtido com o medicamento de referência ou com a formulação original (antes da alteração);Tt = valor de porcentagem dissolvida do produto teste ou da formulação alterada, no tempo t.
O fator f2 corresponde a uma medida de semelhança entre as porcentagens dissolvidas de ambos os perfis:
O procedimento é descrito a seguir:
1.1. Determinar o perfil de dissolução de ambos os medicamentos: teste e referência empregando doze unidades de cada.
1.2. Calcular os fatores f1 e f2 utilizando as equações apresentadas anteriormente.
1.3. Critério para que dois perfis de dissolução sejam considerados semelhantes:
f1 = 0 a 15; e f2 = 50 a 100
142
Deve-se também considerar:
a) empregar, no mínimo, cinco pontos de coleta;
b) incluir apenas um ponto acima de 85% de dissolução para ambos os produtos;
c) para permitir o uso de médias, os coeficientes de variação para os primeiros pontos (15 minutos, por exemplo) não devem exceder 20%. Para os demais pontos considera-se o máximo de 10%;
d) os valores médios de Rt podem ser derivados do último lote usado como referência, sem alteração, ou de dois ou mais lotes consecutivos, sem alteração;
e) nos casos em que a dissolução for muito rápida, apresentando valor igual ou superior a 85% de fármaco dissolvido em 15 minutos, os fatores f1 e f2 perdem o seu poder discrimitativo e, portanto, não é necessário calculá-los. Nesses casos, deve-se comprovar a rápida dissolução dos produtos e mostrar a forma da curva, realizando coletas em, por exemplo: 5, 10, 15 e 20 ou 30 minutos.
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