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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
UFPE
CINTILOGRAFIA DE PERFUSÃO NA AVALIAÇÃO DA HEMODINÂMICA HEPÁTICA NA ESQUISTOSSOMOSE
HEPATOESPLÊNICA
BERNARDO TIMES DE CARVALHO Recife, 2015
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BERNARDO TIMES DE CARVALHO
UFPE
CINTILOGRAFIA DE PERFUSÃO NA AVALIAÇÃO DA
HEMODINÂMICA HEPÁTICA NA ESQUISTOSSOMOSE HEPATOESPLÊNICA
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciência da Saúde do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco, como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre.
Orientadora
Profª Dra. Ana Lúcia Coutinho Domingues Profª Adjunta do Depto de Medicina Clínica, CCS-
UFPE
Recife, 2015
Ficha catalográfica elaborada pela
Bibliotecária: Mônica Uchôa, CRB4-1010
C331c Carvalho, Bernardo Times de.
Cintilografia de perfusão na avaliação da hemodinâmica hepática na esquistossomose hepatoesplênica / Bernardo Times de Carvalho. – 2015.
145 f.: il.; tab.; 30 cm. Orientadora: Ana Lúcia Coutinho Domingues. Dissertação (mestrado) – universidade federal de pernambuco, ccs.
Programa de pós-graduação em ciências da saúde. Recife, 2015. Inclui referências, apêndices e anexos. 1. Esquistossomose. 2. Cintilografia. 3. Hemodinâmica. 4. Perfusão
hepática. 5. Esquistossomose hepatoesplênica. I. Domingues, Ana Lúcia Coutinho (orientadora). Ii. Título. 610 CDD (23.ed.) UFPE (CCS2016-065)
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BERNARDO TIMES DE CARVALHO
CINTILOGRAFIA DE PERFUSÃO NA AVALIAÇÃO DA HEMODINÂMICA HEPÁTICA NA ESQUISTOSSOMOSE HEPATOESPLÊNICA
Dissertação ou Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco, como requisito parcial para a obtenção do título de MESTRE em CIÊNCIAS DA SAÚDE.
Aprovada em: 10/09/2015
BANCA EXAMINADORA
________________________________________ Prof°. Dr°. Edmundo Pessoa de Almeida Lopes (Presidente)
Universidade Federal de Pernambuco
________________________________________ Prof°. Dr°. José Eymard Moraes Medeiros Filho (Examinador Externo)
Universidade Federal da Paraíba
_________________________________________ Prof°. Dr°. Cláudio Moura Lacerda (Examinador Externo)
Universidade Federal de Pernambuco
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
UFPE
REITOR
Prof. Anísio Brasileiro de Freitas Dourado
VICE-REITOR Prof. Silvio Romero de Barros Marques
PRÓ-REITOR PARA ASSUNTOS DE PESQUISA
E PÓS-GRADUAÇÃO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DIRETOR Prof. Nicodemos Teles de Pontes Filho
HOSPITAL DAS CLÍNICAS
DIRETOR SUPERINTENDENTE Prof. Frederico Jorge Ribeiro
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM
CIÊNCIAS DA SAÚDE
COORDENADOR
Prof. Emanuel Sávio Cavalcanti Sarinho
VICE-COORDENADOR
Prof. Brivaldo Markamn Filho
CORPO DOCENTE
Profª. Ana Lúcia Coutinho Domingues
Profª. Ângela Luiza Pinto Duarte
Profº. Ary Gomes Filho
Profº Brivaldo Markman Filho
Profº. Bruno Severo Gomes
Profª. Cláudia Diniz Lopes Neto
Profº. Décio Medeiros Peixoto
Profº. Dinaldo Cavalcanti de Oliveira
Profº Edgar Guimarães Victor
Profº Edmundo Pessoa de Almeida Lopes Neto
Profº. Emanuel Sávio Cavalcanti Sarinho
Profª. Emília Chagas Costa
Profª Heloísa Ramos Lacerda de Melo
Profº. Jeymesson Raphael Cardoso Vieira
Profº José Ângelo Rizzo
Profª. Lucila Maria Valente
Profº Lucio Villar Rabelo Filho
Profº. Marcelo Renato Guerino
Profº. Marcelo Tavares Viana
Profº. Paulo Sérgio Ramos Araújo
Profª Patrícia Érika de Melo Marinho
Profª. Romualda Castro do Rêgo Barros
Profº. Sandro Gonçalves de Lima
Profº. Simone Cristina Soares Brandão
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À minha família, Marcela, Bruno e Mabel
e aos meus pais Sócrates e Rejane
vi
AGRADECIMENTOS
À minha orientadora Profª Dra Ana Lúcia Coutinho Domingues por sua paciência e
serenidade maternais;
À Profª Dra Simone Cristina Soares Brandão que desde o início acreditou mais em mim do
que eu mesmo;
À minha mãe Rejane de Moraes Rego, pelo exemplo e carinho;
Ao meu pai Sócrates Times de Carvalho Neto, pela sabedoria e presença indispensável no
momento crucial;
À minha esposa Marcela Amaral, por estar ao meu lado desde sempre;
Ao meu filho Bruno, pela alegria diária;
Ao amigo Taciano Rocha pela especial ajuda e incentivos constantes;
Em especial aos PACIENTES que, sem os mesmos, o trabalho não seria concretizado;
Aos Amigos da turma 2013, pela ajuda mútua e companhia prazerosa nesta trajetória;
Aos meus Preceptores da Clínica Médica e Gastroenterologia do Hospital das Clínicas – UFPE
pelos preciosos e eternos ensinamentos;
Às indispensáveis amigas da secretaria Esmeralda e Cybelli, sempre empenhadas em nos
ajudar;
E a todos que contribuíram de maneira importante para realização deste estudo
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RESUMO
A esquistossomose mansoni é uma doença infecto-parasitária endêmica em 78 países da África,
Ásia, Américas Central e do Sul. A forma hepatoesplênica (EHE) constitui a fase evolutiva
mais grave da doença, caracterizada pela hipertensão portal. Nela observam-se lesões
obstrutivas da veia porta associadas à hipertrofia do território da artéria hepática. A cintilografia
de perfusão hepática é um método radioisotópico utilizado na investigação da perfusão do
fígado nas doenças hepáticas. Uma vez que a esquistossomose cursa com alterações da
fisiologia da perfusão portal secundárias à redução da vascularização portal intra-hepática,
pode-se sugerir que ocorram modificações perfusionais semelhantes à cirrose onde está
documentado um aumento compensatório da perfusão através da artéria hepática. O presente
objetivou verificar alterações da hemodinâmica hepática em esquistossomóticos com a forma
hepatoesplênica através da cintilografia de perfusão hepática. Buscou, também, relacionar estas
alterações com variáveis clínico-laboratoriais (antecedente de hemorragias, presença de varizes
esofágicas e contagem plaquetária) e ultrassonográficas (calibre da veia porta e esplênica,
diâmetro longitudinal do baço e padrão de fibrose hepática) encontradas na EHE, no intuito de
ampliar o conhecimento sobre esta enfermidade multifatorial e bastante heterogênea, podendo
acrescentar novas perspectivas na condução de pacientes com EHE. Dezenove pacientes
esquistossomóticos foram submetidos à avaliação ultrassonográfica do grau de fibrose hepática,
medida do baço, veia porta e esplênica, endoscopia digestiva e quantificação de plaquetas.
Posteriormente foram submetidos à angiocintilografia com medida do índice de perfusão
hepática (IPH). Foi observado que pacientes com esquistossomose hepatoesplênica apresentam
significativo aumento do IPH comparado a indivíduos normais (p=0,0029) e que este aumento
se correlaciona com o comprimento esplênico (p=0,038) e calibre das varizes esofágicas
(p=0,0060). Conclui-se que a angiocintilografia foi capaz demonstrar que pacientes com EHE
apresentavam aumento do IPH, caracterizando uma maior “arterialização” hepática, à
semelhança do descrito previamente em cirróticos. Observou-se também correlação entre o IPH
e o comprimento longitudinal do baço e com o calibre das varizes esofágicas, bem como, com
o calibre da veia porta e com a contagem de plaquetas. No presente estudo, a medida do IPH
não se correlacionou com o padrão da fibrose hepática, nem com o calibre da veia esplênica ou
com o antecedente de hemorragia digestiva. A angiocintilografia representa um campo
promissor na avaliação da esquistossomose hepatoesplênica.
Palavras – Chave:
Esquistossomose hepatoesplênica. cintilografia. perfusão hepática. hemodinâmica
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ABSTRACT
Schistosomiasis is an infectious parasitic disease endemic in 78 countries of Africa, Asia,
Central and South America. In Brazil, it is estimated that 25 million people are at risk of
infection. The hepatosplenic form (HSS) is the most severe stage of the disease, characterized
by portal hypertension. Portal vein obstructive lesions associated with hypertrophy of hepatic
artery territory are observed. The liver perfusion scintigraphy is a radioisotope method used in
the evaluations of hepatic perfusion changes of liver diseases. Once schistosomiasis courses
with changes in the physiology of portal perfusion secondary to reduced intrahepatic portal
vasculature, it may be suggested that likely in cirrhosis, where the compensatory increase in
perfusion through the hepatic artery is documented, perfusion changes occur in hepatosplenic
schistosomiasis. This study is aimed on determine changes in liver hemodynamics of
hepatosplenic schistosomiasis through hepatic perfusion scintigraphy. It also tried to correlate
these changes with clinical and laboratory variables (history of bleeding, presence of
esophageal varices and platelet count) and ultrasound findings (caliber of portal and splenic
veins, the longitudinal splenic diameter and pattern of liver fibrosis) found in the EHE in order
to increase knowledge of this very heterogeneous and multifactorial disease, and add new
perspectives in the management of patients with EHE. Nineteen patients with schistosomiasis
underwent ultrasound evaluation of the degree of liver fibrosis, splenic length, splenic and
portal vein diameters, digestive endoscopy and quantification of platelets. Subsequently
underwent perfusion scintigraphy with measurement of hepatic perfusion index (HPI). It was
observed that patients with hepatosplenic schistosomiasis had significantly increase the HPI
compared to normal individuals (p = 0.0029) and that this increase correlates with the splenic
length (p = 0.038) and the esophageal varices diameters (p = 0.0060). We concluded that
angioscintigraphy was able to show that patients with HSS had increased HPI, featuring greater
liver "arterialization", likely previously described in cirrhotic patients. It was also noted the
correlation between the HPI and the longitudinal splenic length, with the caliber of esophageal
varices, with the caliber of the portal vein and with the blood platelet count. In this study, the
measure of IPH was not correlated with the pattern of liver fibrosis or with the caliber of the
splenic vein or with a history of gastrointestinal bleeding. Angioscintigraphy is a promising
field in the evaluation of hepatosplenic schistosomiasis
Key words:
Hepatosplenic schistosomiasis. scintigraphy. hepatic perfusion. hemodynamics
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LISTA DE ABREVIATURAS
CAAE – Certificado de Apresentação para Apreciação Ética
DALY – Disability Adjusted Life Years
EHE – Esquistossomose Hepatoesplênica
HDA – Hemorragia Digestiva Alta
HABR – Hepatic Arterial Buffer Response
HC-UFPE – Hospital das Clínicas Universidade Federal de Pernambuco
IPH – Índice de Perfusão Hepática
PECE – Programa Especial de Controle da Esquistossomose
ROI – Region of Interest
USG – Ultrassonografia
WHO – World Health Organization
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LISTA DE FIGURAS
Figura 1 – Tendência da taxa de mortalidade ajustada para a idade
relacionada à esquistossomose (por 100.000 habitantes) separada
por região do Brasil de 2000 a 2011.
Figura 2 – Aspecto do fígado esquistossomótico na forma hepatoesplênica
com intensa fibrose in vivo.
Figura 3 – Aspecto de corte do fígado esquistossomótico na forma
hepatoesplênica evidenciando a fibrose periportal de Symmers.
Figura 4 – Aspecto microscópico de fígado esquistossomótico mostrando a
preservação do parênquima hepático a despeito da intensa fibrose
em torno dos ramos portais intra-hepáticos.
Figura 5 – Classificação ultrassonográfica de Niamey para as alterações
hepáticas da esquistossomose. (A) Padrão A – Fígado Normal.
(B) Padrão B – Pronunciada ecogenicidade dos ramos portais
periféricos – “padrão de céu estrelado”. (C) Padrão C –
Espessamento periportal periférico. (D) Padrão D –
Espessamento periportal central. (E) Padrão E – Espessamento
periportal central com bandas ecogênicas expandindo pelo
parênquima. (F) Padrão F – Espessamento periportal central e
periférico avançado.
Figura 6 – Corte histológico de fígado evidenciando granuloma periovular
na região periportal, com a formação de reação inflamatória e
fibrose periportais em torno do granuloma, com parênquima
hepático adjacente preservado. No destaque, observam-se outros
ovos impactados em vaso portal próximos ao granuloma.
Figura 7 – Corte histológico de fígado evidenciando inúmeros parasitas
adultos do Schistosoma mansoni, impactados em ramos do leito
venoso portal intra-hepático.
Figura 8 – Aspecto macroscópico de molde plástico da rede venosa portal de
roedor saudável (A) e roedor com esquistossomose
hepatoesplênica (B), mostrando uma redução global na densidade
dos vasos portais e “amputação” dos vasos especialmente na
periferia, diminuição abrupta do calibre dos vasos de médio e
grande calibre e pequenas ramificações surgindo de vasos de
grande calibre.
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Figura 9 – Aspecto macroscópico de molde plástico de fígado de roedor com
esquistossomose hepatoesplênica avançada evidenciando redução
importante da densidade da rede venosa portal (branco), veias
hepáticas preservadas (azul) e aumento da densidade de vasos do
sistema arterial (lilás).
Figura 10 – Representação esquemática do mecanismo de hepatic arterial
buffer response (HABR). Segmento de lóbulo hepático em
condições normais, demonstrando o fluxo sinusoidal
preferencialmente pela veia porta (A). Condições que levam à
redução do fluxo portal, ocasionando, essencialmente acúmulo de
adenosina no espaço de Mall, representada pela estrelas vermelhas
(B). Aumento compensatório do fluxo pela artéria hepática com
washout da adenosina (C).
Figura 11 – Representação esquemática do suprimento sanguíneo da artéria
hepática e da veia porta aos sinusóides, com indicação do shunt
arteriolo-portal intra-hepático sob condições normais (A) e sob
condições de redução do fluxo venoso portal com indução da
HABR (B)
Figura 12 – Angiocintilografia hepática ilustrando as curvas tempo–
atividade do fígado e do rim (esta última utilizada para determinar
temporalmente os fluxos da artéria hepática – G1 e veia porta –
G2). As imagens demosntram uma cintilografia normal, com IPH
em torno de 30% (A), um paciente cirrótico com IPH próximo de
60% e um paciente cirrótico com fluxo portal reverso e IPH
próximo de 130% (C).
Figura 13 – Fluxograma das etapas da Pesquisa.
Figura 14 – Passo a passo da angiocintilografia hepática. (A) Demarcação do
ROI sobre o rim na imagem cintilográfica dinâmica. (B)
Obtenção da curva de tempo–atividade renal com a definição do
pico de captação renal em 21 segundos. (C) Demarcação de ROIs
sobre o fígado e baço, inicialmente em imagem cintilográfica
estática e posteriormente (D) em imagem dinâmica. (E) Obtenção
da curva de tempo–atividade hepática com definição do ponto
coincidente com o pico de captação renal. (F) Obtenção das
“áreas sobre a curva” 10 segundos antes – G1 – e 10 segundos
após – G2 – o pico de captação renal para o cálculo do Índice de
Perfusão Hepático.
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Figura 15. – Comparison of three time-activity curves. (A) control patient
with a HPI of 35% (B and C) patients with HSS with a HPI of
47% and 48%, respectively. The dashed line indicates the
moment of the renal artery capture peak, used to delimit the
hepatic artery and portal phases of liver perfusion. It is observed
a greater total liver uptake and a more pronounced arterial inflow.
Figura 16. – Scatterplot graphic for correlation of variables. Positive
correlations through their respective trend lines and Pearson's
correlation coefficient (ρ) between increased HPI and increased
longitudinal spleen length (A) and diameter of the portal vein (B)
and a negative correlation between the increase in HPI and the
total platelet count (C).
Figura 17. – ROC curves. (A) Spleen ROC curve showing the best splenic
longitudinal length to predict an increased HPI at the cutoff point
(α), corresponding to 14,4cm with a sensibility of 0,78 and
specificity of 0,90 and an AUC of 0,90 (B) HPI ROC curve
showing the good accuracy of the HPI in predicting occurrence
of large esophageal varices. Using the cutoff point (β),
corresponding to a HPI of 45%, it is possible to predict the
presence of large varices with a sensibility of 1,0 and a specificity
of 0,92, with an AUC of 0,96.
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LISTA DE TABELAS
Tabela 1. – Sonographic findings
Tabela 2. – Results of Hepatic Perfusion Index (HPI) obtained by
angioscintigraphy in patients with hepatosplenic schistosomiasis.
These patients were divided into two groups with respectively
normal and increased HPI. Differences between variables were
analyzed, with statistical significance of the HPI compared with
normal individuals, the presence of large varices (F3) and the
length of the spleen.
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SUMÁRIO
1. APRESENTAÇÃO .................................................................................................. 17
2. REFERENCIAL TEÓRICO ....................................................................................... 20
2.1. Esquistossomose Mansoni ....................................................................................... 21
2.1.1. Aspectos Gerais e Epidemiológicos .............................................................. 21
2.1.2. Esquistossomose Mansoni Forma Hepatoesplênica ....................................... 23
2.1.3. Ultrassonografia na Esquistossomose Hepatoesplênica.................................. 28
2.1.4. Alterações Hemodinâmicas da Esquistossomose Hepatoesplênica................. 31
2.1.5. Hepatic Arterial Buffer Response ............................................................... 40
2.1.6. Cintilografia de Perfusão Hepática ............................................................... 44
2.2. Justificativa .............................................................................................................. 48
2.3. Objetivos .............................................................................................................. 49
2.3.1. Objetivo Geral ....................................................................................... 49
2.3.2. Objetivos Específicos ....................................................................................... 49
2.4. Hipóteses .............................................................................................................. 50
3. MÉTODO .............................................................................................................. 51
3.1. Delineamento do Estudo ............................................................................................ 52
3.2. Local e População do Estudo ..................................................................................... 53
3.2.1. Critérios de Inclusão ........................................................................................ 53
3.2.2. Critérios de Exclusão ....................................................................................... 53
3.3. Definição e Categorização das Variáveis .................................................................. 54
3.4. Análise estatística ...................................................................................................... 55
3.5. Aspectos Éticos ..........................................................................................................56
4. INCREASED HEPATIC ARTERIAL BLOOD FLOW MEASURED BY HEPATIC
PERFUSION INDEX IN HEPATOSPLENIC SCHISTOSOMIASIS: NEW
CONCEPTS OF AN OLD DISEASE ........................................................................... 58
1
5. HEMODYNAMIC CHANGES IN THE INTRA-HEPATIC CIRCULATION OF
HEPATOSPLENIC SCHISTOSOMIASIS: THE ROLE OF HEPATIC ARTERY
.............................................................................................................................................87
6. CONCLUSÕES E CONSIDERAÇÕES FINAIS ................................................. 107
REFERÊNCIAS .................................................................................................................. 109
APÊNDICES ........................................................................................................................ 119
Apêndice A. – Protocolo de cintilografia de perfusão de fígado e baço com enxofre
coloidal ..................................................................................................................... 120
Apêndice B. – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ................................. 121
Apêndice C. – Cover Letter e comprovante de submissão ao Digestive Disease and Sciences
do artigo de revisão .................................................................................................... 123
Apêndice D. – Cover Letter e Artigo publicado na Digestive Disease and Sciences
.................................................................................................................................. 125
ANEXOS .............................................................................................................................. 138
Anexo 1. – Parecer do Comitê de Ética e Pesquisa ................................................. 139
Anexo 2. – Instruções para publicação do Digestive Disease and Sciences
.................................................................................................................................. 140
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APRESENTAÇÃO
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1. APRESENTAÇÃO
A esquistossomose mansoni é uma doença infecto-parasitária causada por vermes do gênero
Schistosoma e espécie Schistosoma mansoni – única espécie descrita no Brasil (PEREIRA;
TORRES, 1994). É considerada endêmica em 78 países da África, Ásia, Américas Central e do
Sul, ocorre nas localidades sem saneamento ou com saneamento básico inadequado (WHO,
2013). Apesar de não haver um inquérito mundial específico para a esquistossomose
mansônica, estima-se que cerca de 200 milhões de pessoas estejam infectadas pelo Schistosoma
na África, Ásia e América do Sul, 20 milhões apresentando doença grave e outras 600 milhões
de pessoas estejam sob risco de contraí-la (ROSS et al., 2002; STEINMANN et al., 2006).
O nordeste brasileiro concentra 64,6% das mortes relacionadas à esquistossomose, com taxas
de mortalidade muito acima da média nacional (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2013). O Estado
de Pernambuco apresenta alta endemicidade com 93 municípios, 43 dos quais localizados na
Zona da Mata, endêmicos para a doença (SILVA; DOMINGUES, 2011). A prevalência média
da doença no estado é de 15,2%, porém algumas localidades atingem a alarmante média acima
de 80%, como o município de São Lourenço da Mata (BARBOSA; DA SILVA; BARBOSA,
1996). Nos últimos anos a doença vem se expandindo para periferia das grandes cidades e para
toda Zona Litoral do Estado (GONÇALVES et al., 1991; BARBOSA et al., 2014).
Quase todos os indivíduos infectados pelo S. mansoni têm algum grau de envolvimento
hepático. A forma hepatoesplênica (EHE) constitui a fase evolutiva mais grave, porém mais
típica da doença esquistossomótica (DOMINGUES; DOMINGUES, 1994). Observam-se como
alterações dominantes lesões obstrutivas da veia porta associadas à hipertrofia do território da
artéria hepática. Em estudos de modelos plásticos da vascularização intra-hepática a veia porta
mostra-se reduzida e a menos proeminente dos três setores vasculares (ANDRADE, 2004,
2009). As alterações no leito vascular da artéria hepática descritas como uma intensa rede
arterial podem ser consideradas compensatórias à diminuição da perfusão venosa portal
(MAGALHÃES-FILHO; MENEZES; COELHO, 1960; HIDAYAT; WAHID, 1971) .
A cintilografia de perfusão hepática ou angiocintilografia é um método radioisotópico utilizado
na investigação da perfusão do fígado e suas alterações nas diferentes doenças hepáticas,
especialmente a cirrose e metástases colorretais intra-hepáticas (KORANDA et al., 1999;
19
WARREN et al., 1998). Ela mede as frações dos fluxos arterial e venoso portal do total de fluxo
sanguíneo hepático. A avaliação angiocintilográfica do fluxo arterial hepático em cirróticos é
feita através do cálculo do índice de perfusão hepático (IPH). Ele consiste da razão entre o fluxo
pela artéria hepática e o fluxo hepático total (O’CONNOR et al., 1992; PANDHARIPANDE et
al., 2005). Assim, quando há um aumento da perfusão pela artéria hepática, observa-se aumento
do IPH. Nas doenças hepáticas crônicas, um IPH superior a 50% sugere uma arterialização da
perfusão hepática guiando o diagnóstico de hipoperfusão portal (DRAGOTEANU et al., 2008).
Até o momento, os estudos que utilizaram a cintilografia hepática na esquistossomose foram
limitados ao aspecto morfológico, não havendo avaliação das características perfusionais
(RAZZAK, 1964; MUSTAFA et al., 1966; IIO et al., 1971). Não há, portanto, como na cirrose,
avaliações in vivo das repercussões na hemodinâmica hepática decorrentes das oclusões dos
ramos portais e da hipertrofia do setor arterial intra-hepáticos na EHE. Uma vez que a
esquistossomose cursa com alterações da fisiologia da perfusão portal secundárias à redução da
vascularização portal intra-hepática, pode-se sugerir que ocorram modificações perfusionais
semelhantes à cirrose que podem ser detectadas pela angiocintilografia.
O presente objetiva, por conseguinte, preencher esta lacuna ao verificar alterações da
hemodinâmica hepática em esquistossomóticos com a forma hepatoesplênica através da
cintilografia de perfusão hepática. Busca, também, relacionar estas alterações com variáveis
clínicas e ultrassonográficas encontradas na EHE. Portanto, haverá mais elementos capazes de
ampliar o conhecimento sobre esta enfermidade multifatorial e bastante heterogênea, podendo
acrescentar novas perspectivas na condução de pacientes com EHE
Como resultado da pesquisa foram produzidos dois artigos. Um artigo de revisão sobre as
modificações da hemodinâmica intra-hepática na esquistossomose hepatoesplênica e o papel da
artéria hepática, intitulado “Hemodynamic changes in the intra-hepatic circulation of
hepatosplenic schistosomiasis: the role of hepatic artery”, submetido ao periódico Digestive
Disease and Sciences. O segundo artigo consiste de um artigo original intitulado “Hepatic
perfusion index in hepatosplenic schistosomiasis: new concepts of an old disease” no qual se
demonstra as alterações da perfusão hepática através do estudo cintilográfico e se relaciona com
as variáveis clínicas e ultrassonográficas conhecidas. Este último artigo foi submetido ao
periódico Journal of Hepatology.
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REFERENCIAL TEÓRICO
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2. REFERENCIAL TEÓRICO
2.1. Esquistossomose Mansoni
2.1.1. Aspectos Gerais e Epidemiológicos
A esquistossomose mansoni é uma doença infecto-parasitária causada por vermes do gênero
Schistosoma e espécie Schistosoma mansoni – única espécie descrita no Brasil –, trematódeos
de ciclo de vida duplo, cujo hospedeiro definitivo é o ser humano (PEREIRA; TORRES, 1994).
Apesar de não haver um inquérito mundial específico para a esquistossomose mansônica,
estima-se que cerca de 200 milhões de pessoas estejam infectadas por parasitas do gênero
Schistosoma na África, Ásia e América do Sul, 20 milhões apresentem doença grave (ROSS et
al., 2002) e outras 600 milhões de pessoas estejam sob risco de contrair a doença
(STEINMANN et al., 2006). Quase todos os indivíduos infectados pelo S. mansoni têm algum
grau de envolvimento hepático e, dependendo da intensidade da infecção – carga parasitária –
cerca de 30% da população infectada apresenta hepatomegalia (WARREN, 1978).
De acordo com estimativas prévias, a infecção pelo Schistosoma causa uma perda de 1,7 a 4,5
milhões de anos ajustados de vida incapazes (disability adjusted life years – DALY),
considerado um baixo peso de incapacidade atribuído à doença. Esse indicador mede a
morbimortalidade levando em conta os anos de vida perdidos ajustados pela incapacidade ou
os anos de vida potencialmente perdidos por morte prematura devido à doença (WHO, 2002).
Porém, metanálises mais recentes sugerem que este impacto pode ser muito maior quando
também demonstram uma significativa associação entre a infecção por Schistosoma e sintomas
como diarreia, dor abdominal e fadiga, bem como dados objetivos de anemia, desnutrição e
redução da tolerância ao exercício (KING; DANGERFIELD-CHA, 2008). Nelas, os autores
relacionam um impacto negativo na qualidade de vida dos indivíduos infectados com relação à
redução da capacidade laborativa e declínio intelectual. Evidenciam uma redução média na
hemoglobina de 4g/dL na presença de infecção detectada, e que este nível de anemia está
associado à redução da capacidade ao exercício e da produtividade. Estes trabalhos alertam que,
embora a esquistossomose infrequentemente seja letal, por ser uma infecção crônica, recorrente
e endêmica em muitas áreas ao interferir negativamente na condição de saúde da pessoa
infectada deve ser levada em consideração independentemente da forma clínica ou intensidade
da infecção, contrariando análises anteriores que davam atenção apenas aos casos mais graves
(GRYSEELS, 1989).
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No Brasil, a esquistossomose mansônica está presente em 19 das 27 unidades federadas de
forma endêmica ou focal. Entre os anos de 2000 e 2011, das 12.491.280 mortes registradas no
Brasil, a esquistossomose foi mencionada em 8.756 delas. O número médio de mortes
relacionadas à esquistossomose foi de 729,7 por ano, com uma média anual de taxa bruta de
mortalidade de 0,39 por 100.000 habitantes durante esses 12 anos. A taxa ajustada para a idade
foi de 0,49 mortes por 100.000 habitantes, quando considerada a esquistossomose como causa
subjacente, havendo um aumento relativo de 40% na média anual de mortalidade ajustada para
a idade após a inclusão da esquistossomose como causa associada (MARTINS-MELO et al.,
2014). O nordeste brasileiro concentra 64,6% das mortes relacionadas à esquistossomose, com
taxas de mortalidade muito acima da média nacional (1,19 mortes por 100.000 habitantes), com
os estados de Alagoas, Pernambuco e Sergipe concentrando a maior prevalência e
predominância de óbitos do Brasil. A Figura 1 ilustra o perfil geográfico da mortalidade por
esquistossomose mansônica no Brasil.
Figura 1 – Tendência da taxa de mortalidade ajustada para a idade relacionada à
esquistossomose (por 100.000 habitantes) separada por região do Brasil de 2000 a 2011.
(Martins-Melo 2014)
23
O Estado de Pernambuco apresenta alta endemicidade com 93 municípios, 43 dos quais
localizados na Zona da Mata, endêmicos para a doença (SILVA; DOMINGUES, 2011). A
prevalência média da doença no estado é de 15,2% (BARBOSA; DA SILVA; BARBOSA,
1996), porém algumas localidades atingem a alarmante média acima de 80%, como o município
de São Lourenço da Mata, onde foi registrada uma prevalência de 92% no engenho Bela Rosa
(BARBOSA; SILVA, 1992). A expansão da esquistossomose para o litoral do Estado vem
sendo registrada desde 1992 com a detecção de casos agudos da doença em indivíduos de classe
média/alta e focos de moluscos vetores da espécie Biomphalaria glabrata (GONÇALVES et
al., 1991). Estudo de Constança S Barbosa e colaboradores em 2014, por exemplo, ao avaliar a
população de moluscos vetores nos municípios litorâneos de Pernambuco, demonstrou elevada
abundância de caramujos da espécie B glabrata no balneário de Porto de Galinhas, município
de Ipojuca. Diferente das demais localidades, somente os caramujos de Porto de Galinhas
eliminavam cercarias com uma surpreendente taxa de infecção de 81,4% (BARBOSA et al.,
2014).
2.1.2. Esquistossomose Mansoni Forma Hepatoesplênica
A forma hepatoesplênica constitui a fase evolutiva mais grave, porém mais típica da doença
esquistossomótica (DOMINGUES; DOMINGUES, 1994). Nela observam-se alterações
anatômicas e clínicas resultantes de lesões teciduais hepáticas, provocadas por estímulos
imunocelulares relacionados à presença do ovo do verme no fígado. A maior parte da reação
granulomatosa provocada pelos antígenos parasitários ocorre nos sítios de maior acúmulo de
ovos (ROSS et al., 2002). O marco anatomopatológico desta fase é representado pela deposição
intensa e difusa de colágeno nos espaços periportais com o surgimento de fibrose em torno dos
ramos intra-hepáticos da veia porta, denominada fibrose periportal ou fibrose de Symmers. Esta
fibrose leva, por sua vez, a progressiva semi-oclusão e oclusão dos ramos venosos portais,
culminando na síndrome de hipertensão portal. São necessários 10 – 15 anos a partir da infecção
para que esta forma se manifeste (DOMINGUES; DOMINGUES, 1994; GRYSEELS et al.,
2006; DOMINGUES, 2010;).
Nas áreas endêmicas, a forma hepatoesplênica é encontrada em 4 – 7% dos indivíduos
infectados (ROSS et al., 2002; DOMINGUES, 2010; FIÚZA, MATEUS PONTES, VILAS-
BOAS, LIVIA, LYRA, 2011). Ocorre em indivíduos com alta carga parasitária, com múltiplas
e sucessivas infecções e com uma resposta imunológica exacerbada quer do tipo celular Th1,
24
sem que haja a imunomodulação, resultando na formação de granulomas periovulares
hiperérgicos e maior estímulo para o desenvolvimento de fibrose, ou uma exacerbação da
resposta Th2 com aumento de produção de IL4 e IL13, citocinas fibrogênicas. Um mediador
fibrogênico produzido por linfócitos CD4 e por fibroblastos ativados mostraram ser um grande
estímulo para a proliferação fibroblástica e aumento na biossíntese do colágeno. Deve haver
um balanço entre as respostas Th1 e Th2, pois uma resposta imune exacerbada para qualquer
lado é patológica. (WARREN, 1975; MAGALHÃES-FILHO; SILVA, 1994; WILSON et al.,
2007; CHAWLA; DHIMAN, 2008; DOMINGUES, 2010; SOUZA et al., 2011).
Antes das campanhas de busca ativa e tratamento em massa elaboradas pelo governo federal
(PECE – Programa Especial de Controle da Esquistossomose; PCE – Programa de Controle da
Esquistossomose), e do surgimento do oxaminiquine e do praziquantel, drogas extremamente
eficazes e de posologia de tomada única, a faixa etária dos indivíduos com a forma
hepatoesplênica da esquistossomose girava em torno de 15 – 30 anos (DOMINGUES, 2010).
Atualmente, após estes eventos, no Nordeste, especialmente em Pernambuco, houve uma
redução na prevalência das formas hepatoesplênica, melhora no quadro clínico e aumento da
faixa etária acometida, passando a ocorrer entre 30 – 50 anos (ANDRADE; BINA, 1985;
DOMINGUES; DOMINGUES, 1994; DOMINGUES, 2010).
A EHE caracteriza-se pela hepatoesplenomegalia. O fígado pode estar aumentado de volume,
no início de forma homogênea e reflete a presença da inflamação granulomatosa que ocorre
precocemente na evolução da doença crônica (ROSS et al., 2002). Com a progressão da fibrose
periportal e o surgimento da hipertensão portal, este aumento se dá especialmente à custa do
lobo esquerdo, devido ao fluxo venoso esplênico que tende a dirigir-se preferencialmente ao
lobo esquerdo, com consequente diminuição do fluxo sanguíneo ao lobo direito, levando a sua
atrofia (DOMINGUES, 2010). A superfície hepática exibe um aspecto grosseiro, com
ondulações ligeiramente profundas, com a cápsula irregularmente espessada, podendo assumir
aspecto nodular (MAGALHÃES-FILHO; SILVA, 1994; ANDRADE, 2004), como mostra a
Figura 2. Macroscopicamente, na superfície de corte, a fibrose de Symmers apresenta-se como
faixas ou eixos fibrosos que se irradiam do hilo ao longo dos espaços portais. A Figura 3 ilustra
este aspecto macroscópico. A arquitetura lobular, no entanto, está preservada sem a formação
dos nódulos de regeneração na cirrose, como ilustra a Figura 4 (DE COCK, 1986; ROSS et al.,
2002; ANDRADE, 2004).
25
Figura 2 – Aspecto do fígado esquistossomótico na forma hepatoesplênica com intensa
fibrose in vivo. (Lambertucci, J. R. 2009)
Figura 3 – Aspecto de corte do fígado esquistossomótico na forma hepatoesplênica
evidenciando a fibrose periportal de Symmers. (http://anatpat.unicamp.br/pecasfig8.html)
26
Figura 4 – Aspecto microscópico de fígado esquistossomótico mostrando a preservação do
parênquima hepático a despeito da intensa fibrose em torno dos ramos portais intra-
hepáticos. (Filho, HSL – www.medimagemsp.com.br)
O baço cresce inicialmente devido à proliferação das células do sistema reticuloendotelial
esplênico provocada pelo estímulo antigênico dos produtos do ovo e do próprio verme. Com o
surgimento da hipertensão portal, alterações congestivas se somam aos fenômenos
hiperplásicos, havendo congestão e dilatação intra-esplênicas e fibrose dos cordões esplênicos
(MAGALHÃES-FILHO; SILVA, 1994; DOMINGUES, 2010). A esquistossomose é uma das
doenças que cursam com as maiores esplenomegalias, podendo o baço ultrapassar 1 kg,
geralmente relacionada à intensidade da infecção (DE COCK, 1986).
Clinicamente, na fase compensada da esquistossomose hepatoesplênica, os pacientes
geralmente são jovens e se apresentam em bom estado geral com pouca sintomatologia e sem
sinais de doença hepática crônica. Os sintomas mais frequentes, quando presentes, são de
fraqueza, falta de apetite, plenitude pós-prandial, dores abdominais, sensação de peso em
hipocôndrio esquerdo e episódios de diarreia esporádicos, alternados com evacuação normal ou
períodos de constipação (DOMINGUES; DOMINGUES, 1994; DOMINGUES, 2010). A
fibrose periportal leva a uma obstrução ao fluxo portal vindo do sistema esplenomesentérico
que, associado ao hiperfluxo portal secundário à esplenomegalia geram a síndrome de
hipertensão portal, traduzida clinicamente pela formação de varizes esofágicas e episódios de
27
hemorragia digestiva alta. Na forma hepatoesplênica, as varizes esofágicas têm sido
demonstradas em até 80% dos pacientes (DOMINGUES; DOMINGUES, 1994).
A função de síntese hepática mostra-se conservada, evidenciando-se albumina, bilirrubinas e
tempo de protrombina normais. As aminotransferases estão normais ou ligeiramente elevadas.
A elevação das enzimas canaliculares, fosfatase alcalina e gama-glutamil-transferase ocorrem
devido à lesão ductular provocada pela resposta inflamatória consequente à presença dos
granulomas no espaço porta, e pela distorção da arquitetura decorrente da fibrose periportal,
com alterações ductopênicas (DOMINGUES; DOMINGUES, 1994; OLIVEIRA; ANDRADE,
2005; BRANT et al., 2008; DOMINGUES, 2010; FIÚZA, MATEUS PONTES, VILAS-
BOAS, LIVIA, LYRA, 2011). As alterações relacionadas à esplenomegalia são as citopenias
(anemia, leucopenia e plaquetopenia) devido ao sequestro esplênico – hiperesplenismo –,
geralmente sem repercussão clínica e discreta elevação de bilirrubina indireta por hemólise
intra-esplênicas (DE COCK, 1986).
A esplenomegalia possui uma relação direta com a gravidade da doença hepática, com maiores
diâmetros longitudinais sendo encontrados nas fibroses mais avançadas, ao passo que a
plaquetopenia apresenta relação inversa. (LEITE et al., 2013; MEDEIROS et al., 2014). A
eosinofilia geralmente tem relação com a atividade da doença, com pacientes excretando mais
ovos nas fezes (DOMINGUES; DOMINGUES, 1994; DOMINGUES, 2010; FIÚZA,
MATEUS PONTES, VILAS-BOAS, LIVIA, LYRA, 2011).
A fase descompensada da doença apresenta-se do ponto de vista clínico e laboratorial
indistinguível da cirrose propriamente dita. Esta fase geralmente surge após alguma
complicação da esquistossomose, caracteristicamente eventos repetidos de hemorragia
digestiva que levam a uma perda proteica e a episódios de sofrimento hepático, ou a associação
com outra doença hepática crônica, particularmente as hepatites virais e a doença hepática
alcoólica (DOMINGUES; DOMINGUES, 1994; DOMINGUES, 2010; SOUZA et al., 2011).
28
2.1.3. Ultrassonografia na Esquistossomose Hepatoesplênica
A ultrassonografia tem sido usada como uma fidedigna e reprodutível técnica, sendo,
atualmente, exame de escolha para o diagnóstico das alterações hepáticas, esplênicas e da
circulação hepato-portal provocadas pela esquistossomose. Não apenas sua sensibilidade e
especificidade já foram comprovadas em diversas regiões endêmicas, mas trata-se de exame
não-invasivo, inócuo, econômico e podendo ser repetido periodicamente (PINTO-SILVA et al.,
2010; SEBASTIANES et al., 2010). Nas fases iniciais da fibrose periportal, a ultrassonografia
é pouco sensível e muito dependente da experiência do examinador. No entanto, pode tornar-
se até mais sensível que a biópsia hepática no diagnóstico da fibrose de Symmers nas fases mais
avançadas (ABDEL-WAHAB et al., 1992).
Existem diferentes classificações ecográficas propostas para a avaliação das alterações da
esquistossomose. As mais utilizadas são a do Cairo e a de Niamey. A classificação quantitativa
do Cairo de 1992 classifica a fibrose periportal em três graus, dependendo da espessura dos
ramos portais após a terceira bifurcação: grau I de 3-5 mm, grau II de 5-7 mm e grau III acima
de 7 mm. A classificação de Niamey, entretanto, é do tipo qualitativa e baseia-se em padrões
de imagem preestabelecidos, como mostra a Figura 5 (ABDEL-WAHAB et al., 1992;
RICHTER et al., 2000). Métodos descritivos mostraram-se mais satisfatórios em relação aos
quantitativos, que devem ser interpretados com cautela. A especificidade da classificação do
Cairo para doença precoce tem sido questionada, com relatos de superestimação das alterações
periportais. Em outras situações a classificação do Cairo leva à subestimação da fibrose nos
casos já complicados com hemorragia digestiva varicosa. Por outro lado, graduações por
métodos qualitativos têm boa correlação com os achados clínicos e parasitológicos, permitindo
prever complicações. Uma grande vantagem da avaliação ultrassonográfica qualitativa é
apresentar menor variabilidade inter e intra-observador (RICHTER, 2000).
29
Figura 5 – Classificação ultrassonográfica de Niamey para as alterações hepáticas da
esquistossomose. (A) Padrão A – Fígado Normal. (B) Padrão B – Pronunciada
ecogenicidade dos ramos portais periféricos – “padrão de céu estrelado”. (C) Padrão C –
Espessamento periportal periférico. (D) Padrão D – Espessamento periportal central. (E)
Padrão E – Espessamento periportal central com bandas ecogênicas expandindo pelo
parênquima. (F) Padrão F – Espessamento periportal central e periférico avançado. (WHO, 2000)
As principais alterações à ultrassonografia na esquistossomose hepatoesplênica são o aumento
volumétrico do lobo esquerdo do fígado, com atrofia relativa do lobo direito, aumento da
ecogenicidade ao redor dos vasos portais do hilo à periferia do fígado. Em casos mais avançados
a superfície hepática pode apresentar pseudonódulos como resultado da fibrose e retração da
cápsula. A parede da vesícula biliar também pode se apresentar espessada e hiperecogênica. O
baço frequentemente encontra-se aumentado de volume. Anormalidades relacionadas à
hipertensão portal são demonstradas pelo aumento do calibre das veias porta e esplênica e
presença de circulação colateral portossistêmica com fluxo hepatofugal. As colaterais mais
frequentes são a veia gástrica esquerda, gástricas curtas, espleno-renal, retroperitoneal e
paraumbilical. Trombose da veia porta, também foi um achado descrito na esquistossomose
hepatoesplênica (ABDEL-WAHAB et al., 1989; VEZOZZO et al., 2006; AZEREDO et al.,
2010; PINTO-SILVA et al., 2010; SKELLY, 2013). As veias hepáticas mantêm-se patentes
30
com fluxo fásico normal. Ferreira et al, em avaliação da hemodinâmica portal com
ultrassonografia Doppler, após a cirurgia de desvascularização esofagogástrica e
esplenectomia, observou que antes da cirurgia havia uma resistência intra-hepática aumentada
com redução da proporção da veia porta no fluxo hepático total. Após a cirurgia detectou
redução do calibre da veia porta, bem como na velocidade de fluxo (FERREIRA et al., 2009).
Não há consenso quanto às alterações do fluxo da artéria hepática ao ultrassom (PINTO-SILVA
et al., 2010).
Azeredo em tese de doutorado avaliou diversos aspectos ultrassonográficos e
dopplervelocimétricos da esquistossomose. Entre os achados hemodinâmicos, foi observado
que havia maior dificuldade em identificar a artéria hepática nos doentes de zona endêmica com
fibrose hepática avançada e maiores espessamentos da veia porta, não identificando a artéria
em 13,2% dos 554 doentes estudados. Nos demais foi observado que a artéria hepática
apresentava-se com calibre normal em quase todos os pacientes, estando apenas 1% (5
pacientes) com aumento da artéria. O índice de resistividade também apresentava-se dentro dos
limites da normalidade – com média de 0,7. Foi observada uma correlação direta entre o calibre
da veia porta e da artéria hepática, demonstrando que os diâmetros dos dois vasos aumentavam
ou diminuíam paralelamente. Viu-se, também, uma correlação entre a velocidade máxima de
fluxo na veia porta e a velocidade de pico sistólico da artéria hepática, revelando que na
esquistossomose não há, como na cirrose, uma relação inversa entre os fluxos arterial e portal,
ou seja, quando o fluxo portal aumenta, o fluxo arterial diminui e vice-versa (AZEREDO, 2009)
Alguns achados ultrassonográficos apresentaram correlação com a gravidade da doença
esquistossomótica, bem como risco de complicações. O grau de fibrose hepática estimada pela
ultrassonografia, seja por avaliações quantitativas ou qualitativas, correlacionou-se
positivamente com a gravidade clínica da doença e com o risco de hemorragia digestiva
varicosa (ABDEL-WAHAB et al., 1993; DOMINGUES et al., 1993; KING et al., 2003). Outras
alterações, isoladamente ou em conjunto, também tiveram o poder de estimar gravidade e risco
de complicações hemorrágicas, como o aumento do calibre das veias porta e esplênica, diâmetro
longitudinal esplênico, presença e calibre de colaterais portossistêmicos, aumento da
velocidade de fluxo nas veias porta e esplênica e redução do índice de congestão da veia porta
– calculado pelo quociente da área transversal da veia porta em cm2 pela velocidade do fluxo
sanguíneo em cm/sec (ABDEL-WAHAB; ESMAT, 1992; ABDEL-WAHAB et al., 1993;
MARTINS et al., 2000; DE ARRUDA; BARRETO; DO AMARAL, 2008).
31
2.1.4. Alterações Hemodinâmicas da Esquistossomose Hepatoesplênica
A hepatopatia esquistossomótica representa um tipo especial de doença hepática crônica, a qual
apresenta características peculiares que a diferenciam das encontradas na cirrose especialmente
no que concernem as alterações vasculares (ANDRADE, 2004). A esquistossomose avançada
produz uma das mais características apresentações da patologia hepática, a fibrose de Symmers.
Na superfície de corte, observam-se placas fibróticas esbranquiçadas ocupando espaços portais
sobre um parênquima hepático de aspecto normal, sem a formação de septos fibrosos e nódulos
regenerativos típicos da cirrose (STRAUSS, 2002).
A fibrose hepática provavelmente não é importante por si só. O espaço ocupado pela fibrose
nas doenças crônicas do fígado não é suficiente para ter impacto na fisiologia de um órgão com
tamanha reserva funcional. O significado da fibrose hepática está relacionado ao fato dessa
alteração servir como um tecido de suporte para uma vascularização anormal. As modificações
vasculares intra-hepáticas, venosa ou arterial, provocadas por insultos hepáticos crônicos são a
causa das alterações fisiológicas (ANDRADE; BAPTISTA; SANTANA, 2006). Na
esquistossomose, as lesões obstrutivas da veia porta são as alterações dominantes, ao passo que,
na cirrose predominam shunts porto-hepáticos, hipertrofia da artéria hepática e capilarização
sinusoidal (ANDRADE, 2004). As alterações do território vascular da artéria hepática ainda
são motivos de grande controvérsia na literatura, com alguns autores, defendendo não haver
modificações, enquanto outros relatam haver hipertrofia desse setor ( JORGE; CARVALHAL,
1967; WIDMAN et al., 1973; ALVES et al., 1977; MIES et al., 1980, 1997; SARIN et al., 1991;
CLEVA et al., 1999; ANDRADE, 2004)
Na infecção pelo S. mansoni, a fêmea do parasita produz uma enorme quantidade de ovos
diariamente que são depositados nos ramos das vênulas mesentéricas, principalmente da
inferior, para serem excretados nas fezes do hospedeiro. A maioria dos ovos fica retida na
parede intestinal ou é excretado nas fezes, mas um terço cai de volta na circulação em direção
ao fígado e impactam nos pequenos ramos portais, causando obstrução parcial ao fluxo
sanguíneo portal. Antígenos solúveis produzidos pela larva no interior dos ovos impactados e
excretados pela sua superfície estimulam uma cascata de reações imunológicas que culminam
na formação de um granuloma periovular, como mostra a Figura 6. Este último determina
extenso dano ao sistema vascular hepatoportal. Dessa forma, as reações inflamatórias e
32
fibrovasculares no hospedeiro são o principal fator responsável pela obstrução ao fluxo venoso
portal (WARREN, 1975; ANDRADE, 2009).
O próprio verme, por outro lado, participa das alterações oclusivas portais intra-hepáticas. Após
sua morte, ele pode funcionar como microêmbolos ocluindo ramos do leito venoso portal
(WARREN, 1975) como ilustra a Figura 7. Estas lesões provocadas pelos vermes mortos,
embora maiores em extensão, causam menos impacto, por serem em menor número, e, portanto,
localizadas. Outro mecanismo envolvido refere-se aos antígenos solúveis secretados pelo
verme. Estes promovem alterações na fisiologia da vasculatura portal intra-hepática,
caracterizada por um aumento da sensibilidade dos ramos portais a agentes vasoconstrictores
endógenos como serotonina e acetilcolina (SILVA et al., 2003; ARAUJO et al., 2007). Aliada
ao aumento da matriz extracelular, a contração vascular contribuiria por aumentar a resistência
portal (SILVA et al., 2003).
Figura 6 – Corte histológico de fígado evidenciando granuloma periovular na região
periportal, com a formação de reação inflamatória e fibrose periportais em torno do
granuloma, com parênquima hepático adjacente preservado. No destaque, observam-se
outros ovos impactados em vaso portal próximo ao granuloma.
(http://pathology.class.kmu.edu.tw/ch05/Slide48.htm)
33
Figura 7 – Corte histológico de fígado evidenciando inúmeros parasitas adultos do
Schistosoma mansoni, impactados em ramos do leito venoso portal intra-hepático.
(http://www.askjpc.org/wsco/wsc_showcase2.php?id=26)
A extensa fibrose hepática vista na esquistossomose avançada está na dependência de uma
elevada carga parasitária, devido a uma maciça embolização de ovos ao sistema portal causando
a obliteração de vasos portais de pequeno calibre da periferia do sistema porta e da resposta
imune desenvolvida pelo hospedeiro. Na formação do granuloma periovular, há proliferação
vascular que vai progressivamente tomando a periferia do granuloma à medida que este vai
crescendo pela formação de fibrose. Quando há a fusão de granulomas, como ocorre na fibrose
periportal da doença avançada, os pequenos vasos sanguíneos proliferados exibem-se
proeminentes no tecido inter-granuloma, assumindo um aspecto angiomatóide. Apesar dessa
proliferação vascular, muitos vasos portais, de fato, encontram-se distorcidos, com
espessamento da camada muscular, e ocluídos (MAGALHÃES-FILHO; SILVA, 1994;
STRAUSS, 2002; ANDRADE, 2004, 2009; ANDRADE; SANTANA, 2010).
A embolização de ovos e oclusão de ramos portais distais provoca aumento na pressão venosa
portal intra-hepática, que induz a formação de colaterais periportais em ramos mais calibrosos,
permitindo o desvio do fluxo sanguíneo. Com a contínua chegada de ovos ocorrerá, então,
danos às veias de calibres maiores, com formação de inflamação periportal granulomatosa,
fibrose inter-granuloma e oclusão vascular, o que, consequentemente, promove a hipertensão
portal, aumentando a esplenomegalia e colaterais portossistêmicos (ANDRADE, 2004, 2009;
ANDRADE; SANTANA, 2010).
34
Fisiologicamente, o suprimento sanguíneo hepático se faz de maneira dupla, com
aproximadamente 70-80% do aporte feito através da veia porta e os 20-30% restantes pela
artéria hepática (MCCUSKEY, 2012). Na esquistossomose hepatoesplênica avançada, apesar
das alterações obliterativas do sistema venoso portal, o fluxo sanguíneo hepático total mantém-
se nos limites da normalidade (STRAUSS, 2002). Este fenômeno se deve a uma
hipertrofia/hiperplasia do sistema arterial hepático (WARREN, 1975; DE COCK, 1986;
ANDRADE, 1987). Estudos da vascularização hepática, em modelos plásticos, obtidos através
da injeção nos diferentes sistemas vasculares – veia porta, veias hepáticas e artéria hepática –
de substância plástica com coloração diferente puderam documentar as alterações vasculares
intra-hepáticas da esquistossomose hepatoesplênica ( JORGE; CARVALHAL, 1967;
ANDRADE, 2009).
Os ramos portais intra-hepáticos mostram-se reduzidos e os menos proeminentes dos três
setores vasculares. Diferentemente da cirrose, as alterações vasculares da esquistossomose
atingem ramos portais mais calibrosos, com considerável distorção e redução dos pequenos
ramos periféricos (MAGALHÃES-FILHO; MENEZES; COELHO, 1960). Ramos portais de
médio e grande calibre frequentemente apresentam dilatação, tortuosidade e redução súbita do
seu diâmetro sem emitir os ramúsculos terminais, com uma rede de finos vasos neoformados
surgindo dos ramos principais e anastomosando-se entre si (MAGALHÃES-FILHO;
MENEZES; COELHO, 1960; JORGE; CARVALHAL, 1967; HIDAYAT; WAHID, 1971;
ANDRADE, 2004, 2009). O setor das veias hepáticas não mostra, por sua vez, alterações em
relação aos modelos normais. Já o setor da artéria hepática mostra considerável hiperplasia e
hipertrofia com uma rede vascular muito mais densa e tortuosa, especialmente no plexo
peribiliar (ANDRADE, 2004, 2009, 2013). As Figuras 8 e 9 ilustram os achados descritos.
35
Figura 8 – Aspecto macroscópico de molde plástico da rede venosa portal de roedor
saudável (A) e roedor com esquistossomose hepatoesplênica (B), mostrando uma redução
global na densidade dos vasos portais e “amputação” dos vasos especialmente na periferia,
diminuição abrupta do calibre dos vasos de médio e grande calibre e pequenas
ramificações surgindo de vasos de grande calibre. (Andrade, ZA 2006)
Figura 9 – Aspecto macroscópico de molde plástico de fígado de roedor com
esquistossomose hepatoesplênica avançada evidenciando redução importante da
A
B
36
densidade da rede venosa portal (branco), veias hepáticas preservadas (azul) e aumento
da densidade de vasos do sistema arterial (vermelho). (Andrade, ZA 2009)
Estas alterações no leito vascular da artéria hepática podem ser consideradas compensatórias à
diminuição da perfusão venosa portal (HIDAYAT; WAHID, 1971) consequente ao desarranjo
do sistema venoso porta pelas oclusões ou amputações de seus ramos. Forma-se uma intensa
rede arterial que se insinua por entre os ramos venosos anastomóticos e distorcidos em torno
dos grossos troncos da veia porta, além de preencher os espaços onde faltam os ramos portais
(MAGALHÃES-FILHO; MENEZES; COELHO, 1960). Desta forma, mantém-se o fluxo
sanguíneo hepático total inalterado. Entretanto, este aumento do fluxo arterial intra-hepático é
responsável por uma elevação na pressão sinusoidal causando um maior acúmulo de fibras
colágenas no espaço de Disse. Estas alterações determinam a capilarização dos sinusóides
hepáticos e prejudica a superfície de troca entre os sinusóides e os hepatócitos, contribuindo,
em episódios de hemorragias, para a descompensação da esquistossomose hepatoesplênica
(ANDRADE, 1987, 2004, 2009; DOMINGUES; DOMINGUES, 1994).
A principal desvantagem da hipertrofia da artéria hepática é a dependência do parênquima
hepático ao fluxo arterial. Quando ocorrem episódios de hemorragia digestiva volumosa –
complicação comum da esquistossomose hepatoesplênica – há hipoperfusão hepática, em
virtude do fluxo arterial ser mais dependente da pressão arterial média. Como consequência
destes insultos isquêmicos surgem áreas de necrose que se transformam em cicatrizes pós-
necróticas focais e periféricas com a formação de septos fibrosos isolando nódulos, num aspecto
indistinguível da cirrose, nestas áreas, uma das causas de progressão para o estágio
descompensado da doença (ANDRADE, 1987, 2004, 2009).
Apesar destes aspectos anatomopatológicos descritos acima, alguns estudos angiográficos do
sistema vascular hepático na esquistossomose hepatoesplênica revelaram resultados
discordantes. Speranzini em 1971, utilizando estudos arteriográficos para avaliação de fígados
esquistossomóticos, demonstrou pouca participação do sistema arterial nos doentes não
operados, relatando que a artéria hepática apresentava-se de calibre normal, um pouco menor
que a artéria esplênica, com ramificações intra-hepáticas finas, retilíneas, alongadas e de
distribuição normal (SPERANZINI, 1971, apud CERRI, 1984).
37
Outros estudos angiográficos mantiveram a teoria da pouca participação arterial nas alterações
da hemodinâmica hepática da EHE, onde foi observada redução do calibre da artéria hepática,
com diminuição da vascularização arterial intra-hepática (MIES et al., 1980; DA SILVA, 1992;
DA SILVA; CHIEFFI; CARRILHO, 2005). Os autores sugeriam que, em decorrência da
esplenomegalia volumosa, haveria uma hipertrofia da artéria esplênica com consequente desvio
do fluxo da artéria hepática, num mecanismo semelhante à síndrome do roubo da artéria
esplênica (Splenic Artery Steal Syndrome), descrita em casos de complicação vascular do
transplante hepático (NÜSSLER et al., 2003; AKAMATSU et al., 2014). No entanto, o
mecanismo de “sifão” descrito para explicar este roubo de fluxo foi questionado, sendo
atribuído o hipofluxo da artéria hepática ao mecanismo regulatório intra-hepático conhecido
como hepatic arterial buffer response (LAUTT, 1985). Neste, o hiperfluxo portal causado pelo
aumento do fluxo esplênico vindo da artéria esplênica, compensatoriamente reduziria o fluxo
da artéria hepática (QUINTINI et al., 2008).
Cleva et al, em avaliação angiográfica da hemodinâmica sistêmica em pacientes
esquistossomóticos antes a após esplenectomia com ligadura da veia gástrica esquerda,
observaram pobre vascularização arterial intra-hepática. Documentaram exuberante
vascularização tanto arterial, quanto venosa esplênica, com medidas hemodinâmicas sugerindo
estado de circulação sistêmica hiperdinâmica à semelhança da cirrose, com aumento do índice
e trabalho cardíaco e redução da resistência vascular periférica. Sugeriram que os grandes
mantenedores do estado hiperdinâmico sistêmico eram a esplenomegalia. juntamente com a
circulação colateral portossistêmica que funcionavam como fístulas arterio-venosas, desviando
o fluxo portal hipertenso (CLEVA et al., 1999, 2007). Outro estudo, do mesmo autor, utilizando
técnicas de termodiluição demonstrou que 56% dos 16 pacientes esquistossomóticos
apresentavam fluxo portal acima do considerado normal para um fluxo hepático total (maior
que 1500ml/min) contrariando a ideia de um fluxo hepático total normal nesses doentes
(CLEVA et al., 2004).
Mies et al também estudaram a hemodinâmica sistêmica em doentes com EHE, desta vez
avaliando os efeitos do tratamento com propranolol. Observaram os mesmos achados de Cleva
et al em relação ao aumento do índice cardíaco, redução da resistência vascular periférica
preservação do fluxo hepático total. Relataram, também, aumento do fluxo através da veia
ázigo, indicando uma maior drenagem sanguínea pela circulação colateral portossistêmica, com
redução significativa após o tratamento com propranolol. Neste estudo demonstraram um fluxo
38
reduzido pela artéria hepática que aumentava após o uso do propranolol, acompanhado de
redução no fluxo pela veia porta, veia esplênica e veia mesentérica superior (MIES et al., 1997).
Lacerda e Pereira ao avaliarem os efeitos hemodinâmicos da esplenectomia associada à
desvascularização esofagogástrica e ligadura da veia gástrica esquerda, respectivamente,
evidenciaram haver aumento no calibre e fluxo da artéria hepática, apenas após a cirurgia,
associado à redução do calibre e fluxo na veia porta acompanhada de a um leve aumento na
pressão sinusoidal (LACERDA et al., 1993; PEREIRA et al., 2013). Lacerda sugere que, nos
pacientes com EHE com grandes shunts, a ausência de aumento do setor arterial se justificaria
pelo hiperfluxo portal, que manteria a perfusão hepática normal, desviando apenas o sangue
“excedente” dispensável pela circulação colateral. Com a cirurgia o mecanismo de hiperfluxo
cessaria, diminuindo a perfusão portal, havendo, então, aumento compensatório da circulação
arterial (LACERDA et al., 1993).
Esta discordância poderia ser explicada pelo caráter evolutivo da doença esquistossomótica,
atribuindo os achados dos estudos angiográficos a uma fase mais compensada da doença, na
qual a importante esplenomegalia causaria esse desvio funcional do fluxo arterial, ao passo que
os estudos anatomopatológicos representavam doentes com formas mais avançadas da moléstia
ou esplenectomizados (DOMINGUES; DOMINGUES, 1994).
Outros estudos dinâmicos in vivo, no entanto, documentaram resultados opostos. Coutinho em
1968 através de estudo hemodinâmico, realizando avaliações pressóricas intra-esplênica, intra-
hepática, direta da veia porta e da veia hepática livre e ocluída, além de estudo angiográfico
com esplenoportografia, observou elevação das pressões intra-esplênica e portal, pressão
sinusoidal normal ou levemente aumentada e fluxo hepático total mantido. No estudo
angiográfico, documentou dilatação dos ramos direito e esquerdo da veia porta com arborização
venosa reduzida, a semelhança do descrito como sinal de Bogliolo, e preservação do sistema
arterial. Assim, este autor levanta, entre as possibilidades para a manutenção do fluxo hepático
total, a conservação do sistema arterial que poderia permitir um aumento compensatório no
fluxo ao fígado (COUTINHO, 1968)
Em outro estudo angiográfico, Ramos et al documentaram um bloqueio intra-hepático pré-
sinusoidal ao fluxo portal, com manutenção do fluxo hepático total, indicando um aumento
compensatório no fluxo arterial (RAMOS; SAAD; LESER, 1964; apud WARREN, 1968).
39
Alves et al, em 5 pacientes esquistossomóticos, durante a cirurgia de esplenectomia,
posicionaram um cateter na veia hepática para aferir as pressões intra-hepáticas. O passo
seguinte foi o clampeamento da artéria hepática, no seu tronco principal, percebendo uma queda
na pressão sinusoidal de mais de 15mmHg. Em seguida no indivíduo controle com
esplenomegalia secundária a um hemangioma cavernoso, foram medidas as mesmas pressões
durante a esplenectomia, com achado de pressões sinusoidais normais e sem alterações após o
clampeamento da artéria hepática. Com esses achados os autores destacam a importância do
setor arterial na EHE (ALVES et al., 1977)
Estudos dinâmicos em modelos animais também descrevem alterações na circulação arterial do
fígado das cobaias. Morgan et al estudando um modelo de EHE em hamsters demonstrou que
com a progressão da doença hepática havia um declínio significativo no fluxo sanguíneo portal
compensado parcialmente por um incremento no fluxo arterial (MORGAN et al., 1990). Sarin
et al, em modelo murino de EHE, utilizando técnica de microesferas radioativas, demonstrou
que a queda no fluxo portal dos animais infectados era 61% maior que nos saudáveis, sendo
observado também um aumento de duas vezes no fluxo arterial dos animais doentes,
comparados com os controles. Além dessas observações, evidenciou medidas compatíveis com
estado de circulação hiperdinâmica à semelhança de Cleva et al, com aumento do índice
cardíaco, redução da resistência vascular periférica e esplâncnica (SARIN et al., 1991)
No sistema venoso extra-hepático, dilatação das veias porta e esplênica estão geralmente
presentes. Observam-se elevação das pressões esplênica e portal direta, porém com gradiente
de pressão venosa hepática – obtido por cateterização da veia supra-hepática – normal ou
ligeiramente elevado, caracterizando o tipo pré-sinusoidal da hipertensão portal (COUTINHO,
1968; DA SILVA; CHIEFFI; CARRILHO, 2005). Podem ser observadas também reversão do
fluxo portal e formação de circulação colateral, especialmente ao nível da veia gástrica esquerda
e hilo esplênico (STRAUSS, 2002).
Estes aspectos relacionados à fibrose hepática e às alterações vasculares, no entanto,
demonstraram-se reversíveis em estudos experimentais após a terapia medicamentosa
específica. Nestes experimentos, além da redução do tecido conectivo periportal e intravascular
com reparo vascular e desobstrução, foram observados, intensa angiogênese e remodelamento
vascular, com ramificação de inúmeros novos vasos a partir das veias de maior diâmetro. As
irregularidades vasculares descritas anteriormente foram revertidas, bem como os sinais de
40
hipertensão portal, com redução do baço e desaparecimento das varizes esofágicas, mostrando
a característica dinâmica da doença (ANDRADE, 2005, 2013).
2.1.5. Hepatic Arterial Buffer Response
O fígado constitui o maior órgão sólido do corpo, representando 2,5% do peso corporal. Ele
recebe 25% do débito cardíaco através de uma peculiaridade anatômica de duplo suprimento
vascular pela veia porta e artéria hepática. O fluxo hepático total varia entre 800 e 1200 ml/min.
A veia porta é um vaso avalvular aferente que drena sangue dos intestinos, baço, omento,
estomago, pâncreas e vesícula biliar, e contribui por 75-80% do fluxo hepático total. Os 20-
25% restantes são supridos pela artéria hepática. O consumo de oxigênio pelo fígado representa
20% do consumo corporal total. Acompanhando o fluxo arterial bem oxigenado, a veia porta
carrega sangue parcialmente oxigenado, porém rico em nutrientes e fatores tróficos. Entretanto,
mesmo suprindo um sangue desoxigenado, uma média de 50% das necessidades de oxigênio
do fígado é provida pelo fluxo venoso portal, em consequência de sua alta taxa de fluxo. Assim,
a oxigenação hepática depende igualmente dos dois grandes vasos aferentes (VOLLMAR;
MENGER, 2009; EIPEL; ABSHAGEN; VOLLMAR, 2010)
O duplo suprimento sanguíneo hepático é um mecanismo único e distinto que permite uma
íntima relação entre os dois sistemas vasculares, determinando uma regulação intrínseca do
fluxo sanguíneo. Esta inter-relação representa a chamada hepatic arterial buffer response
(HABR), descrita inicialmente por Lautt (LAUTT, 1980), na qual a artéria hepática é capaz de
produzir alterações compensatórias em seu fluxo, em resposta às mudanças do fluxo portal,
para garantir um fluxo hepático total constante (LAUTT, 1985). Em associação ao mecanismo
clássico de autorregulação arterial, no qual há uma resposta miogênica de contração vascular
em resposta aos aumentos da pressão arterial, e que, no caso da artéria hepática, é considerado
pequeno, existe um segundo mecanismo onde a artéria hepática dilata quando o fluxo portal
diminui e contrai quando o fluxo portal aumenta (LAUTT, 1985, 2009; VOLLMAR;
MENGER, 2009; EIPEL; ABSHAGEN; VOLLMAR, 2010). Este mecanismo de HABR tem
sido demonstrado não só em condições fisiológicas, mas também em fetos, fígados cirróticos e
no transplante hepático (RICHTER et al., 2000; GÜLBERG et al., 2002; ZIPPRICH et al.,
2003; AOKI et al., 2005; KELLY et al., 2009; VOLLMAR; MENGER, 2009; SAAD, 2012;
MOELLER et al., 2015). O aumento do fluxo arterial é capaz de compensar 25 a 60% de queda
41
no fluxo portal. Kollmar et al demonstrou que após 14 dias da ligadura do ramo esquerdo da
veia porta de ratos houve um aumento do fluxo da artéria hepática tão significativo que atingia
níveis próximos aos dos fluxos arterial e portal iniciais (KOLLMAR et al., 2007). Uma vez que,
a veia porta é incapaz de controlar seu fluxo, o qual é a simples soma dos efluxos dos órgãos
esplâncnicos, não existe reciprocidade da HABR, ou seja, alterações na perfusão da artéria
hepática não induzem mudanças compensatórias no território da veia porta (VOLLMAR;
MENGER, 2009; EIPEL; ABSHAGEN; VOLLMAR, 2010).
Diversos mecanismos têm sido propostos para esta resposta arterial compensatória. Na cirrose,
a redução do fluxo venoso portal, o desenvolvimento de shunts intra-hepáticos e a capilarização
sinusoidal, contribuiriam para a redução do suprimento de oxigênio aos hepatócitos – teoria da
limitação de oxigênio (ZIPPRICH et al., 2003; KOLLMAR et al., 2007; MOELLER et al.,
2015). De fato, estudos experimentais sugerem melhora na função hepatocitária após
suplementação de oxigênio (HARVEY et al., 2000). Dessa forma, o aumento do fluxo arterial
hepático compensaria uma oxigenação deficiente causada pela redução da perfusão portal, com
melhora da função hepatocitária, por vezes mensurada pela depuração de certas substâncias
como o acetaminofen e a teofilina (FROOMES et al., 1999; ZIPPRICH et al., 2003). Entretanto,
alguns autores relatam que, diante de um aumento da demanda de oxigênio do fígado, este
simplesmente aumenta sua taxa de extração, mantendo o calibre da artéria hepática inalterado
(EIPEL; ABSHAGEN; VOLLMAR, 2010) Outro mecanismo seria o do “desrecrutamento” que
envolve um fator pressórico. A redução da perfusão venosa portal sinusoidal acarreta uma
queda na pressão de perfusão abaixo do necessário para manter os sinusóides abertos. O
“desrecrutamento” sinusoidal agiria como estímulo para o aumento do fluxo arterial hepático
necessário para reabrir os sinusóides colabados (ZIPPRICH et al., 2003).
A teoria mais aceita, no entanto, envolve a depuração de adenosina intra-hepática (LAUTT,
1980, 1985, 2009; EZZAT; LAUTT, 1987; KLEBER et al., 1999). Esta hipótese descreve que
a adenosina, um potente vasodilatador arterial, é liberada numa taxa constante no fluido do
espaço de Mall que circunda os vasos portais. Este espaço é delimitado pela placa limitante que
o separa dos outros compartimentos. A concentração de adenosina é regulada pela depuração –
washout – através da veia porta e da artéria hepática. Nos casos onde há redução do fluxo portal,
menos adenosina é depurada do espaço de Mall e, o acúmulo de adenosina leva à dilatação da
artéria hepática e aumento do fluxo arterial. Da mesma forma, quando o fluxo portal aumenta,
maior quantidade de adenosina é depurada contraindo a artéria hepática e diminuindo seu fluxo,
42
demonstrando a relação inversa dos fluxos portal e arterial (AOKI et al., 2005; KELLY et al.,
2009; VOLLMAR; MENGER, 2009; EIPEL; ABSHAGEN; VOLLMAR, 2010; SAAD,
2012).Em associação à adenosina, outros mediadores vasoativos foram descritos na
participação da HABR, como o óxido nítrico, o monóxido de carbono, a adenosina trifosfato
(ATP) e sulfeto de hidrogênio (VOLLMAR; MENGER, 2009; EIPEL; ABSHAGEN;
VOLLMAR, 2010). A Figura 10 ilustra uma representação esquemática do mecanismo de
HABR.
Figura 10 – Representação esquemática do mecanismo de hepatic arterial buffer response
(HABR). Segmento de lóbulo hepático em condições normais, demonstrando o fluxo
sinusoidal preferencialmente pela veia porta (A). Condições que levam à redução do fluxo
portal, ocasionando, essencialmente acúmulo de adenosina no espaço de Mall,
representada pela estrelas vermelhas (B). Aumento compensatório do fluxo pela artéria
hepática com washout da adenosina (C).
43
As arteríolas hepáticas se ramificam envolta das vênulas portais, emitindo pequenos ramos para
as vênulas que formarão anastomoses – shunts – arteriolo-portais, para os capilares do plexo
peribiliar e, em seus ramos mais delgados as arteríolas suprirão as paredes venulares portais
como um vasa-vasorum (VOLLMAR; MENGER, 2009). Em condições normais, cerca de 30%
do fluxo pela artéria hepática é desviado pelos shunts à circulação portal (SAAD, 2012). Esse
desvio foi demonstrado garantir o suprimento nutricional e a oferta de oxigênio na HABR em
ratos, com seus autores sugerindo não haver alteração dos diâmetros vasculares, mas sim a
proporção de fluxo através dos shunts (RICHTER et al., 2001). Em condições normais, a grande
maioria dos sinusóides são perfundidos por sangue portal, com pequena parcela adicionalmente
suprida diretamente pelas arteríolas hepáticas terminais. Sob condições de fluxo portal reduzido
com indução da HABR, a perfusão preferencial através dos shunts leva a um desproporcional
incremento na contribuição da artéria hepática à perfusão sinusoidal (RICHTER et al., 2001;
VOLLMAR; MENGER, 2009). A Figura 11 ilustra esse mecanismo.
Figura 11 – Representação esquemática do suprimento sanguíneo da artéria hepática e
da veia porta aos sinusóides, com indicação do shunt arteriolo-portal intra-hepático sob
condições normais (A) e sob condições de redução do fluxo venoso portal com indução da
HABR (B). (Richter et al 2001)
Diversos estudos têm demonstrado a manutenção da HABR em fígados cirróticos. Moeller et
al em modelo animal de cirrose demonstrou haver redução da resistência e aumento do fluxo
na artéria hepática de ratos cirróticos mesmo sem hipertensão portal, ou seja, com resistência
da veia porta normal (MOELLER et al., 2015). Richter et al, também em modelo roedor de
44
cirrose, evidenciou diminuição do fluxo hepático total, com marcada redução do fluxo portal e
aumento compensatório do fluxo através da artéria hepática. Demonstrou que a razão do fluxo
hepático total passava de 79,8% via veia porta e 20,2% via artéria hepática, antes da indução
química da cirrose, para 59,2% via veia porta e 40,8% via artéria hepática nos animais
cirróticos. O autor relata, também que, apesar do valor absoluto do fluxo arterial ser semelhante
aos animais controles, o aumento proporcional foi muito maior (RICHTER et al., 2000). Aoki
et al, por sua vez, em estudo humano utilizando o clampeamento da veia porta em cirróticos
durante a cirurgia de transplante hepático, demonstrou que o fluxo da veia porta encontrava-se
reduzido ao passo que o fluxo da artéria hepática mostrava-se aumentado e que o clampeamento
da veia porta induzia um incremento adicional ao fluxo arterial (AOKI et al., 2005). Gülberg et
al, avaliando a HABR em cirróticos submetidos à colocação de TIPS (Transjugular
intrahepatic portal shunt), evidenciou que o índice de resistência da artéria hepática
encontrava-se diminuído em cirróticos, reduzindo ainda mais após a queda da perfusão portal
induzida pela colocação do TIPS (GÜLBERG et al., 2002).
A HABR encontra-se preservada também nas hepatectomias e no transplante hepático. Como
o aumento do fluxo hepático no fígado remanescente após hepatectomia ou no fígado
transplantado, seja ele um enxerto completo ou parcial (nos casos de transplante intervivos ou
split-liver), se faz essencialmente pela veia porta, a manutenção da HABR causa redução no
fluxo arterial, que pode ser potencialmente prejudicial à função do órgão (VOLLMAR;
MENGER, 2009; EIPEL; ABSHAGEN; VOLLMAR, 2010). A síndrome do small-for-size
vista no transplante split-liver e no intervivos está associada a um hiperfluxo e hipertensão
portal exagerada para o tamanho do enxerto hepático, tendo como consequência, uma marcante
redução do fluxo arterial e vasoespamo arterial, induzindo em casos graves uma
“desarterialização” funcional secundária a uma resposta preservada da HABR (KELLY et al.,
2009).
2.1.6. Cintilografia de Perfusão Hepática
A cintilografia de perfusão hepática ou angiocintilografia é um método radioisotópico utilizado
na investigação da perfusão do fígado nas doenças hepáticas. Foi bem estudado na cirrose e na
presença de metástases malignas intra-hepáticas (LEEN et al., 1993; WARREN et al., 1998;
DRAGOTEANU et al., 2004a). Ela mede as frações entre os fluxos arterial e venoso portal do
total de fluxo sanguíneo hepático. A porcentagem de fluxo sanguíneo hepático suprido pela
45
artéria hepática é estimada matematicamente pelo índice de perfusão hepática (IPH),
normalmente situado entre 25 – 40%. As alterações na dinâmica da circulação hepática na
cirrose e consequentemente dos achados cintilográficos são determinadas pelo mecanismo
vascular de hepatic arterial buffer response (HABR) (DRAGOTEANU et al., 2004a; LAUTT,
2009).
A avaliação angiocintilográfica do fluxo arterial hepático em cirróticos é feita através do cálculo
do índice de perfusão hepático (IPH), tendo como base fisiológica o HABR. Ele consiste do
quociente entre o fluxo pela artéria hepática e o fluxo hepático total (artéria hepática + veia
porta) (O’CONNOR; MACMATHUNA; KEELING, 1988; O’CONNOR et al., 1992;
WARREN et al., 1998; PANDHARIPANDE et al., 2005). Um índice normal, como dito
anteriormente, situa-se entre 25-40%. Assim, quando há um aumento da perfusão pela artéria
hepática, observa-se aumento do IPH. Nas doenças hepáticas crônicas, um IPH superior a 50%
sugere uma arterialização da perfusão hepática guiando o diagnóstico de cirrose e hipertensão
portal. Na cirrose, por sua vez, um IPH maior que 100% ressalta a reversão do fluxo portal.
Entretanto, como descrito anteriormente, esse quociente, aparentemente “suprafisiológico”
pode estar relacionado aos shunts arterioportais intra-hepáticos, contribuindo por esse
incremento no componente arterial (AOKI et al., 2005). A Figura 12 ilustra a representação
gráfica das curvas de tempo – atividade da angiocintilografia em diferentes situações refletindo
nas modificações do IPH.
Estas alterações perfusionais detectadas pelos estudos de perfusão, principalmente a
angiocintilografia, revestem-se de importância clínica em virtude de sua precocidade, podendo
ser encontradas antes de alterações morfológicas da circulação porto-hepática vistas em exames
de imagem convencionais (DRAGOTEANU et al., 2004b, 2008). O aumento do IPH pode ser
detectado inclusive nos casos de hipertensão portal não cirróticas e obstrução portal extra-
hepática, como observado por Shikare e cols (SHIKARE et al., 1996).
46
Figura 12 – Angiocintilografia hepática ilustrando as curvas tempo x atividade do fígado
e do rim (esta última utilizada para determinar temporalmente os fluxos da artéria
hepática – G1 e veia porta – G2). As imagens demosntram uma cintilografia normal, com
IPH em torno de 30% (A), um paciente cirrótico com IPH próximo de 60% (B) e um
paciente cirrótico com fluxo portal reverso e IPH próximo de 130% (C). (Dragoteanu, M
2008)
As modificações da perfusão hepática, com aumento do fluxo arterial sobre o portal podem ser
detectadas não só na cirrose como também nas metástases hepáticas de tumores malignos
colorretais. (LEEN et al., 1991, 1993, 1996; HAYANO, 2014;) Estes tumores hipervasculares
promovem angiogênese e neovascularização arterial, culminando em aumento da perfusão
arterial e diminuição do fluxo portal ao fígado, com aumento do IPH à semelhança da cirrose.
(LEEN et al., 1993) Tumores benignos não alteram a relação portal/arterial da perfusão
hepática. Fato relevante é que as metástases aumentam o fluxo arterial, e consequentemente o
IPH, de forma muito rápida, antes mesmo que possam ser observadas em exames de imagem
convencionais (LEVESON et al., 1983; DRAGOTEANU et al., 2004b).
Estudos utilizando cintilografia hepática em esquistossomóticos são limitados ao aspecto
morfológico, não havendo avaliação das características perfusionais. Razzak e cols. na década
de 1960 no Egito realizaram cintilografia hepática com ouro coloidal (Au198) em 60
47
esquistossomóticos previamente categorizados em quatro grupos de acordo com a gravidade da
doença (Grau I – assintomáticos; Grau II – presença de hepatoesplenomegalia; Grau III –
presença de varizes esofágicas; Grau IV – presença de ascite). Este autor estimou o fluxo
sanguíneo hepático através do tempo de meia vida de desaparecimento do radioisótopo do
parênquima hepático. Entre os achados, foi evidenciado que pacientes classificados como Grau
I apresentavam fluxo sanguíneo hepático normal, enquanto pacientes classificados como Graus
II, III e IV apresentavam redução do fluxo sanguíneo hepático, sendo esta redução proporcional
à gravidade da doença hepática (RAZZAK, 1964).
Iio e cols. estudando 466 pacientes japoneses com teste cutâneo positivo para Schistosoma
japonica através da cintilografia hepática com ouro coloidal, encontraram como característica
da doença a atrofia do lobo hepático direito, alteração esta, relacionada com a gravidade do
acometimento hepático (IIO et al., 1971). Mustafa e cols, por sua vez, no Egito, onde a
esquistossomose também é endêmica, correlacionaram a gravidade da doença
esquistossomótica com as alterações do aspecto hepático à cintilografia, também com ouro
coloidal (MUSTAFA et al., 1966).
Percebe-se, então, que na avaliação cintilográfica da esquistossomose, não há estudos com o
objetivo de estimar a perfusão hepática ou observar possíveis alterações no fluxo sanguíneo do
fígado desta que é uma das principais causas de doença hepática crônica do mundo, com um
mecanismo fisiopatológico característico bem documentado.
48
2.2.JUSTIFICATIVA
Uma vez que a esquistossomose cursa com alterações da fisiologia da perfusão portal
secundárias à redução da vascularização portal intra-hepática, pode-se sugerir que ocorram
modificações perfusionais semelhantes à cirrose onde está documentado um aumento
compensatório da perfusão através da artéria hepática. Estas alterações podem ser detectadas
pela angiocintilografia e relacionadas a variáveis clínicas e critérios de gravidade.
Até o momento, os estudos que utilizaram a cintilografia hepática na esquistossomose foram
limitados ao aspecto morfológico, não havendo avaliação das características perfusionais. Não
há, portanto, como na cirrose, avaliações in vivo das repercussões na hemodinâmica hepática
decorrentes das oclusões dos ramos portais e da hipertrofia do setor arterial intra-hepáticos na
EHE. O presente, ao tentar, preencher esta lacuna e relacionar as alterações da
angiocintilografia com variáveis clínicas e ultrassonográficas conhecidas será capaz de ampliar
o conhecimento sobre esta enfermidade multifatorial e bastante heterogênea, podendo
acrescentar novas perspectivas na condução de pacientes com EHE.
49
2.3.OBJETIVOS
2.3.1. Objetivo Geral
Verificar alterações da hemodinâmica hepática em esquistossomóticos com a forma
hepatoesplênica através da cintilografia de perfusão hepática, e correlacioná-las com variáveis
clínicas e ultrassonográficas de hipertensão portal.
2.3.2. Objetivos específicos
Comparar o IPH em esquistossomóticos com forma HE com indivíduos sem doença
hepática;
Relacionar o IPH com os calibres das veias porta e esplênica e diâmetro longitudinal do
baço, avaliados pela USG do abdome e com a quantificação de plaquetas;
Relacionar o IPH com o padrão de fibrose periportal avaliado pela USG, empregando o
escore de Niamey (ABDEL-WAHAB et al., 1992);
Relacionar o IPH com achados endoscópicos de varizes esofágicas e seu calibre,
empregando a classificação de Palmer e Brick (PALMER; BRICK, 1956);
Relacionar o IPH com a história de episódios de hemorragia digestiva.
50
2.4.HIPÓTESES
Na forma hepatoesplênica da esquistossomose mansônica, a angiocintilografia
apresenta-se alterada com aumento do IPH;
Quanto maior o IPH medido pela angiocintilografia, maior o calibre das veias porta e
esplênica, maior o diâmetro longitudinal esplênico e menor a concentração de plaquetas;
Pacientes com padrões mais avançados de fibrose hepática apresentam maiores IPH;
Pacientes com maiores IPH exibem varizes esofágicas mais calibrosas à endoscopia
digestiva;
Esquistossomóticos com passado de hemorragia digestiva apresentam maiores IPH.
51
MÉTODOS
52
3. MÉTODOS
3.1.Delineamento do Estudo
Constituiu de um estudo de natureza transversal e analítica, por meio do qual foram avaliadas
alterações da hemodinâmica hepática, através da cintilografia de perfusão hepática. Foram
feitas as aferições dos índices de perfusão hepática, captação de radioisótopo pelo fígado e pelo
baço em esquistossomóticos com a forma hepatoesplênica da doença, em comparação com
indivíduos sem doença hepática. A Figura 13 ilustra o fluxograma das etapas da pesquisa.
* Endoscopia digestiva não foi realizada no grupo controle
Figura 13. – Fluxograma das etapas da pesquisa
53
3.2.Local e População do Estudo
A amostra do estudo caracterizou-se por ser uma amostra por conveniência, composta por
pacientes com esquistossomose mansônica forma hepatoesplênica acompanhados nos
ambulatórios de Esquistossomose e Hepatologia do Hospital das Clínicas da Universidade
Federal de Pernambuco (HC-UFPE). Para o grupo controle foram selecionados pacientes
provenientes dos ambulatórios de Clínica Médica e Cardiologia do mesmo hospital com
diagnóstico de hipertensão arterial primária bem controlada com anti-hipertensivos,
valvulopatia reumática não-complicada e hipotireoidismo controlado com levotiroxina.
3.2.1. Critérios de Inclusão
Diagnóstico de esquistossomose hepatoesplênica através da epidemiologia positiva,
parasitológico de fezes positivo ou história de tratamento prévio para S. mansoni;
Exame ultrassonográfico, feito por profissional habilitado, com evidência de fibrose
periportal graduada segundo o protocolo de Niamey-Belo Horizonte, presença de
esplenomegalia ou outro sinal de hipertensão portal, com ou sem episódios prévios de
hemorragia digestiva alta;
Pacientes com faixa etária acima de 18 anos de ambos os sexos;
Controles
o Indivíduos sem doença hepática documentada por ultrassonografia normal,
aminotransferases, bilirrubinas, albumina e tempo de protrombina normais.
3.2.2. Critérios de Exclusão
Pacientes com doença hepática mista (esquistossomose associada à doença hepática
alcoólica ou hepatites virais crônicas B e/ou C), caracterizada pela positividade das
sorologias Anti-HBc, Anti-HCV ou história de ingestão de mais de 60g/dia de etanol;
Evidência ultrassonográfica de esteatose hepática ou fibrose fina difusa associada fibrose
periportal;
Pacientes esplenectomizados;
Evidência ultrassonográfica de Trombose de veia porta;
Antecedente de hemorragia digestiva 30 dias antes do exame cintilográfico;
Insuficiência renal (definida como creatinina sérica >2,0mg/dL);
Gestantes e Puérperas;
54
3.3.Definição e categorização das variáveis
Os pacientes esquistossomóticos incluídos foram submetidos à anamnese detalhada em
busca de antecedentes de hemorragia digestiva e exame clínico. Punção venosa periférica
foi realizada para colher exames laboratoriais: bilirrubinas, albumina, tempo e atividade de
protrombina, INR, fosfatase alcalina, gama-glutamil transferase, creatinina sérica e
plaquetas.
Inicialmente, ultrassonografia abdominal com Doppler colorido utilizando um equipamento
Acuson X 150, 3,5MHz, Siemens, foi realizada por examinador único e experiente, através
da qual foi confirmada a presença e o grau da fibrose periportal pela classificação de Niamey
(variando de Padrão A – normal – a Padrão F – fibrose hepática muito avançada) e aferidos
o maior diâmetro esplênico (em centímetros) com ponto de corte de normal inferior a 13cm,
o calibre das veias porta e esplênica (em centímetros) com ponto de corte normal inferior a
1,3cm e 1,0cm, respectivamente.
Exame de endoscopia digestiva alta foi realizado naqueles pacientes esquistossomóticos
com última avaliação endoscópica há mais de seis meses da inclusão no estudo. Neste
exame foi observada a presença de varizes esofagogástricas, segundo a classificação de
Palmer e Brick (F1 – fino calibre; F2 – médio calibre e F3 – grosso calibre) (PALMER;
BRICK, 1956).
Os pacientes selecionados foram, posteriormente, encaminhados ao setor de Medicina
Nuclear do Hospital das Clínicas – UFPE onde, após jejum noturno de oito horas, se
submeteram à cintilografia de perfusão hepática. Esta, por sua vez, foi realizada com o
posicionamento do paciente na gama-câmara em decúbito dorsal, sendo infundido um bolus
intravenoso em média de 135 MBq de 99mTc ligado a enxofre coloidal num volume de 2 mL
em veia da fossa antecubital. Imagens do abdome concentradas no fígado e rins foram
obtidas a cada dois segundos, durante dois minutos, conforme o protocolo descrito por
Warren et al. (WARREN et al., 1998) – Apêndice 1.
As imagens geradas foram analisadas por um único examinador, o qual demarcava um ROI
(Region Of Interest) na topografia do rim esquerdo para gerar a curva de captação tempo–
atividade renal e demarcar o pico de captação renal. Nos indivíduos com grandes
55
esplenomegalias, que dificultavam a demarcação do rim esquerdo, foi utilizado o rim direito
para os cálculos. Em seguida foram demarcados ROIs sobre o fígado para, assim, gerar as
curvas de captação tempo–atividade hepática.
O pico de captação na artéria renal esquerda foi utilizado para demarcar os componentes
arterial e portal do fluxo sanguíneo hepático nas curvas de tempo–atividade hepáticas. A
partir da curva de tempo-atividade hepática, as áreas sob a curva dos dez segundos
imediatamente antes (G1) – componente arterial – e nos dez segundos imediatamente depois
(G2) – componente arterial e portal – do pico de captação da artéria renal esquerda foram
calculados através da análise de regressão quadrada utilizando o Microsoft Excel™ 2010.
O Índice de Perfusão Hepático (IPH) foi expresso como o quociente entre gradiente arterial
hepático (G1) e a soma dos gradientes arterial e venoso portal (G2): IPH = (G1)/ (G1 + G2)
x 100. O observador desconhecia a identidade e os resultados ultrassonográficos dos
pacientes. O limite superior aceito como normal para o IPH foi de 40% (LEVESON et al.,
1983; WARREN et al., 1998; DRAGOTEANU et al., 2008). Dessa forma, resultados
superiores a este ponto de corte indicaram haver maior “arterialização” do fluxo sanguíneo
hepático. A Figura 14 ilustra as etapas da angiocintilografia hepática. Esta medida do IPH
foi, concomitantemente, realizada nos indivíduos sem doença hepática a fim de se obter um
valor de normalidade para o tipo de população estudada e confirmar se este valor de
normalidade estava de acordo com os referidos em estudos anteriores (LEVESON et al.,
1983; WARREN et al., 1998; DRAGOTEANU et al., 2008).
Tabulação e verificação dos dados
3.4.Análise Estatística
Os dados obtidos foram devidamente tabulados usando o Microsoft Excel™ 2010 e os testes
estatísticos e descritos abaixo realizados empregando o software SPSS 20.0 versão em
português. Inicialmente, os resultados do IPH, tanto dos pacientes esquistossomóticos, quanto
dos normais foram categorizados em normais (com IPH ≤ 40%) e alterados (com IPH > 40%)
e, assim, submetidos aos testes de normalidade de Shapiro-Wilk e de homogeneidade de
variância de Bartlett, evidenciando-se distribuição normal, porém heterogênea. Dessa forma foi
utilizado para a avaliação estatística o teste exato de Fisher para a comparação de frequências
56
entre os pacientes com exame cintilográficos normais e alterados. Um valor de p <0,05 foi
utilizado para avaliar o nível de significância dos resultados obtidos.
A análise comparativa intergrupos do padrão de fibrose hepática, presença de colaterais, varizes
esofagogástricas e antecedentes de hemorragia digestiva alta também foi realizada usando o
teste estatístico exato de Fisher, por se tratarem de dados categóricos. Um valor de p <0,05 foi
utilizado para avaliar o nível de significância dos resultados obtidos. Entre os pacientes
esquistossomóticos para a comparação dos grupos com IPH ≤ 40% e IPH > 40% no que se
refere às medidas do comprimento do baço e diâmetros das veias porta foi utilizado o teste t
independente por se tratarem de dados numéricos de distribuição normal. Já para a comparação
entre os diâmetros da veia esplênica e a contagem de plaquetas foi utilizado o teste de Mann-
Whitney devido à distribuição não normal dessas duas últimas variáveis.
Para o cálculo das correlações entre o IPH e o diâmetro do baço, diâmetro das veias porta e
esplênica e quantificação de plaquetas foi utilizado o coeficiente de correlação de Pearson (ρ).
Valores maiores ou iguais a 0,7 indicam forte correlação, entre 0,3 e 0,7, correlação moderada
e entre 0 e 0,3 fraca correlação. Uma curva ROC foi desenvolvida utilizando o diâmetro
longitudinal do baço em relação aos resultados do IPH à angiocintilografia. Assim, foi avaliado
o ponto de corte do comprimento do baço que melhor definia o IPH como alterado ou não.
Outra curva ROC foi criada utilizando os valores do IPH em relação à presença de varizes
esofágicas de grosso calibre (F3), para avaliar a sensibilidade e especificidade do teste
cintilográfico em prever a presença de varizes mais calibrosas.
3.5.Aspectos Éticos
O presente trabalho, devidamente aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa da Universidade
Federal de Pernambuco (CEP-UFPE) - CAAE 27612814.9.0000.5208 (Anexo 1.). Todos os
pacientes autorizaram a participação no estudo por meio da assinatura do Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido (Apêndice 2.).
57
Figura 14. – Passo a passo da angiocintilografia hepática. (A) Demarcação do ROI sobre
o rim na imagem cintilográfica dinâmica. (B) Obtenção da curva de tempo–atividade renal
com a definição do pico de captação renal em 21 segundos. (C) Demarcação de ROIs sobre
o fígado e baço, inicialmente em imagem cintilográfica estática e posteriormente (D) em
imagem dinâmica. (E) Obtenção da curva de tempo–atividade hepática com definição do
ponto coincidente com o pico de captação renal. (F) Obtenção das “áreas sobre a curva”
10 segundos antes – G1 – e 10 segundos após – G2 – o pico de captação renal para o cálculo
do Índice de Perfusão Hepático.
B
E
F
A
C
D
58
Increased Hepatic Arterial Blood Flow
Measured by Hepatic
Perfusion Index in Hepatosplenic
Schistosomiasis: New Concepts
for an Old Disease
59
ABSTRACT
Background: Portal vein obstructive lesions associated with hypertrophy of the hepatic artery
territory are observed in mansoni schistosomiasis. Liver perfusion scintigraphy is a method
used in the evaluation of hepatic perfusion changes in liver diseases. It has been suggested that,
likely in cirrhosis, where the compensatory increase in perfusion through the hepatic artery is
documented, perfusion changes occur in hepatosplenic schistosomiasis (HSS). Aims: This
study was aimed to determine changes in liver hemodynamics of hepatosplenic schistosomiasis
through hepatic perfusion scintigraphy. It also tried to correlate these changes with clinical and
laboratory variables and ultrasound findings on HSS. Methods: Nineteen patients with
schistosomiasis underwent ultrasound evaluation of the degree of liver fibrosis, splenic length,
splenic and portal vein diameters, digestive endoscopy and quantification of platelets.
Subsequently, perfusion scintigraphy with measurement of hepatic perfusion index (HPI) was
performed. Results: It was observed that patients with hepatosplenic schistosomiasis had
significant increase in HPI compared to normal individuals (p = 0.0029) and that this increase
correlates with splenic length (p = 0.038) and esophageal varices diameter (p = 0.0060), and
angioscintigraphy has high accuracy in predicting the presence of large esophageal varices.
Conclusion: It was concluded that angioscintigraphy was able to show that patients with HSS
had increased HPI, featuring greater liver "arterialization", as previously described for cirrhotic
patients. The correlation between HPI and the longitudinal splenic length, caliber of esophageal
varices, caliber of the portal vein and blood platelet count was also observed. Angioscintigraphy
is a promising field in the evaluation of hepatosplenic schistosomiasis.
Key words: Hepatosplenic schistosomiasis; scintigraphy; angioscintigraphy; hepatic
perfusion
60
INTRODUCTION
Schistosomiasis infection is a parasitic disease caused by Schistosoma worms being the
Schistosoma mansoni the only species described in Brazil [1]. It is considered endemic in 78
countries in Africa, Asia, Central and South America, occuring in places with inadequate
sanitation [2]. The hepatosplenic form (HSS) is the most serious and more typical stage on the
disease evolution [3,4]. The dominant changes observed are obstructive lesions of the portal
vein. Studies on plastic models have shown that portal vein is the least prominent of the three
vascular sectors [5,6]. Changes in the hepatic artery vascular bed can be considered
compensatory to the decrease in portal vein flow [7,8]. However, changes in arterial
vascularization are still object of controversy, with angiographic studies showing reduction in
arterial perfusion in HSS [9–11].
Hepatic perfusion scintigraphy or angioscintigraphy is a radioisotopic method used in
studies of liver perfusion and their changes in various liver diseases, especially cirrhosis and
intrahepatic colorectal metastasis [12,13]. It measures the fractions of arterial and portal flows
of the total hepatic blood flow. The scintigraphic assessment of hepatic blood flow is done by
calculating the hepatic perfusion index (HPI), a ratio between the hepatic artery flow and the
total hepatic flow [14,15]. Thus, when there is an increase in the hepatic artery perfusion, an
increase in HPI is observed. In chronic liver disease, HPI exceeding 40% suggests
“arterialization” of the liver perfusion, guiding the diagnosis of portal hypoperfusion [16].
So far, studies using liver scintigraphy in schistosomiasis were limited to morphological
evaluation, with no assessment of perfusion characteristics [17–19]. There are no in vivo
evaluations of the hepatic hemodynamics effects caused by occlusions of portal branches and
associated hypertrophy of intra-hepatic arterial sector in HSS. Once schistosomiasis courses
with changes in the portal perfusion physiology, secondary to reduced intrahepatic portal
61
vasculature, it may be suggested that changes similar to cirrhosis could occur and would be
detected by angioscintigraphy.
The purpose of this study was to fill in this gap by assessing abnormal liver
hemodynamics in HSS using hepatic perfusion scintigraphy, and to correlate these changes with
clinical and sonographic variables. So, there will be more elements to expand the knowledge
about this very heterogeneous and multifactorial disease, and may add new perspectives in the
management of patients with severe forms of schistosomiasis.
62
MATERIALS AND METHODS
This is a cross-sectional analytical study where liver hemodynamic changes were
assessed by liver perfusion scintigraphy. Liver radioisotope uptake measurements were made
in patients with HSS compared to individuals without liver disease. The study has been
approved by the local Ethics Research Committee and all subjects signed the informed consent
form.
Patients
The study subjects were chosen as a convenience sample composed of patients with
HSS followed at the outpatient clinics of the General Hospital, Federal University of
Pernambuco (HC-UFPE). For the control group, patients with well controlled essential
hypertension, uncomplicated rheumatic cardiopathy and hypothyroidism controlled with
levothyroxine were selected.
Inclusion criteria
Hepatosplenic schistosomiasis diagnosed by positive epidemiology, positive parasitological
stool test or history of previous treatment for S. mansoni;
Ultrasound examination, done by qualified professional, with evidence of periportal fibrosis
[20,21] graduated according to the Niamey-Belo Horizonte protocol [22,23], splenomegaly
or other sign of portal hypertension, with or without previous episodes of upper
gastrointestinal bleeding;
Patients over 18 years of both sexes;
Controls
The control group was composed of individuals without liver disease, documented by normal
ultrasound, aminotransferases, bilirubin, albumin and prothrombin time. The control group was
age-matched according to the average age of the study group.
63
Exclusion criteria
Patients with mixed liver disease (schistosomiasis associated with alcoholic liver disease or
chronic viral hepatitis B and / or C), characterized by the positivity of anti-HBc serology,
Anti-HCV or history of ingestion of more than 60 g/day of ethanol;
Sonographic evidence of hepatic steatosis or diffuse thin fibrosis associated periportal
fibrosis;
Splenectomy;
Sonographic evidence of portal vein thrombosis, defined by identification of intraluminal
thrombus, absence of portal flow or portal vein cavernomatous transformation;
Antecedent of digestive bleeding 30 days before scintigraphic examination;
Renal impairment (defined as serum creatinine > 2.0 mg/dL);
Pregnant and postpartum women;
Methods
Patients underwent detailed clinical history and clinical examination. Peripheral venous
puncture was performed for the following laboratory tests: bilirubin, albumin, prothrombin
time, INR, alkaline phosphatase, gamma-glutamyl transferase, serum creatinine and platelets.
Initially, abdominal color Doppler ultrasonography using Acuson X 150 equipment,
3,5MHz Siemens, was carried out by a single and experienced examiner, through which the
presence and degree of periportal fibrosis were confirmed by Niamey classification (ranging
from Pattern A - Normal - to Pattern F - very advanced liver fibrosis), the splenic diameter was
measured (in centimeters) with normal cutoff of less than 13cm and the caliber of the portal and
splenic veins (in centimeters) with normal lower cutoff of 1.3 cm and 1.0 cm, respectively.
Upper digestive endoscopy was performed in patients with HSS whose last endoscopic
evaluation was carried out more than six months before the present study. The presence of
64
esophageal varices was graduated according to Palmer and Brick classification (F1: < 3mm;
F2: 3 – 6mm and F3: > 6mm) [24].
Selected patients subsequently underwent liver perfusion scintigraphy after an overnight
fasting period of eight hours. They were positioned in the gamma camera in supine decubitus.
An intravenous bolus of average 135 MBq (3.5 mCi) Tc-99m sulfur colloid bonded in a 2 ml
volume was infused in the antecubital fossa vein. Abdomen images, concentrated in the liver
and kidney, were obtained every two seconds for a total of two minutes, according to protocol
described by Warren et al [12].
After the acquisition of images, a ROI (Region Of Interest) was marked in the left kidney
topography to generate the kidney curve uptake and mark the renal uptake peak. In individuals
with large splenomegaly, which hindered the left kidney demarcation, right kidney was used
for calculations. Then, ROIs were marked on the liver to generate the liver curve uptake.
The left renal artery uptake peak was used to demarcate the arterial and portal
components of the hepatic blood flow in hepatic time-activity curves. The areas under the curve
of ten seconds immediately before - arterial component (G1) - and ten seconds immediately
after - portal component (G2) - the peak of the left renal artery uptake was calculated by
regression analysis. Hepatic Perfusion Index (HPI) was expressed as the quotient between
hepatic arterial gradient (G1) and the sum of arterial and portal venous gradients (G2): HPI =
(G1) / (G1 + G2) x 100. The observer was blinded about the identity and sonographic results of
patients. The upper limit accepted as normal for HPI was 40% [12,16,25]. Thus, results above
this cutoff point indicated that there was more "arterialization" of the hepatic blood flow. HPI
measure has been concurrently carried out in individuals without liver disease in order to obtain
a normal value for the study population and confirm that this normal value was in accordance
with those shown in previous studies [12,16,25].
Statistical Analysis
65
Statistical tests were performed using the SPSS software version 20. Initially, the HPI
results in both schistosomal and normal groups were categorized as normal (HPI ≤ 40%) and
increased (HPI> 40%) and then submitted to the Shapiro-Wilk normality test and Bartlett's
homogeneity of variances test, results seem to be normal, but with heterogeneous distribution.
Thus, the Fisher's exact test was used to compare frequencies among patients with normal and
abnormal scintigraphic examination. Value of p <0.05 was used to assess the significance level
of results.
The inter-group comparative analysis of the liver fibrosis pattern, presence of collateral
circulation, esophageal varices and history of upper gastrointestinal bleeding was also
performed using Fisher's exact test, since they were categorical data. Among patients with
schistosomiasis, for comparison between groups with HPI ≤ 40% and those with HPI > 40%,
in relation to spleen length and diameters of portal veins, the independent t-test was used, since
numerical data were normally distributed. Comparison between splenic vein diameters and
platelet count was performed using Mann-Whitney test due to the non-normal distribution of
these last two variables.
To calculate the correlation between HPI and spleen diameter, portal and splenic veins
diameter and platelets count, the Pearson's correlation coefficient (ρ) was used. Values greater
than or equal to 0.7 indicate strong correlation, values between 0.3 and 0.7, moderate correlation
and between 0 and 0.3 weak correlation. A ROC curve was developed using the spleen
longitudinal diameter in relation to the angioscintigraphic results of HPI, control group and
group of schistosomiasis patients. Thus, the splenic length cutoff that would best define the HPI
as increased or not was evaluated. Another ROC curve was designed using HPI values and the
presence of large esophageal varices. The sensitivity and specificity of the scintigraphic method
in predicting presence of risky esophageal varices was evaluated.
66
RESULTS
A total of 34 patients were initially included in the study, and eight patients were later
excluded due to the presence of fine diffuse fibrosis in the liver parenchyma associated with
periportal fibrosis, six to the presence of portal vein thrombosis and one to impossibility of
acquiring a reliable renal curve on the scintigraphy study. Therefore, 19 patients with
schistosomiasis completed the study protocol. Five patients without liver disease were
submitted to the study protocol as a control group.
Among the features of the study population, of the 19 patients included, 58% were
female, with average age of 56 years (ranging from 25 to 77 years). All had preserved hepatic
synthetic function, characterized by normal levels of direct bilirubin, albumin, and prothrombin
time / INR and normal creatinine levels. None of them were taking non-selective beta-blockers.
Regarding the angioscintigraphy study, all five control patients without liver disease had
HPI values considered normal, i.e. below 40% (respectively 30; 32; 35; 35; 36). In the
schistosomiasis population, five of 19 patients (26.3%) had normal results, with the remaining
14 (73.7%) showing increased HPI, higher than the 40% the cutoff point. This frequency
difference was statistically significant, with p = 0.0029. Figure 1 shows the comparison between
three hepatic uptake curves of two patients with schistosomiasis and one of an individual
belonging to the control group.
Ultrasonographic analysis showed splenomegaly in 89.5% of patients, with a
statistically significant frequency among those with elevated HPI (p = 0.038). The other
sonographic findings are shown in Table 1. Laboratory analysis evidenced that 84.2% had
platelet count less than 100,000/mm3. Regarding the endoscopic study, 84.2% had esophageal
varices, which were of large caliber in 62.5%, all from the group of patients with increased HPI.
When patients with large esophageal varices (F3) were analyzed separately, the frequency of
67
patients with increased HPI was statistically significant, with p = 0.0060. History of upper
gastrointestinal bleeding was documented in 71.4%. Table 2 summarizes the main results.
Pearson correlation test for numerical variables showed strong positive correlation
between increased HPI and longitudinal splenic length, with correlation coefficient (ρ) of
0.7853. Analyzing the portal vein diameter and total platelets count, the correlation test resulted
in moderate correlation between increased HPI and the increase of portal vein diameter, with a
ratio (ρ) of 0.3829, and decreased platelet count with correlation coefficient (ρ) of -0.4901.
Figure 2 shows the scatterplots graphics for these three variables with their respective trend
lines. Regarding the splenic vein diameter, although there is positive correlation between
increased HPI and increased vein caliber, this correlation was weak, with coefficient (ρ) of
0.1391.
The first designed ROC curve showed that cutoff for the splenic length of 14.4cm
correlates well with increased HPI. The AUC (Area Under the Curve) of 0.9 with significant p-
value of 0.001 demonstrates good accuracy of the splenic diameter in evaluating increased HPI,
with sensibility of 0.78 and specificity of 0.9. The second ROC curve correlates increased HPI
with the prediction of large esophageal varices on endoscopic findings. It also shows that cutoff
value of 45% for HPI predicted the presence of large esophageal varices with sensitivity of 1.0,
specificity of 0.929 and AUC of 0.96 with significant p-value of 0.001 (Figure 3).
68
DISCUSSION
This study showed that the hepatic perfusion index (HPI), measured by
angioscintigraphy with colloidal sulfur, is unusually high in patients with the hepatosplenic
form of schistosomiasis, when compared to normal individuals. Thus, it could be inferred that
in HSS, there is increased perfusion through the hepatic artery, increasing HPI. This suggests
that intra-hepatic changes related to the portal venous system distortion and the arterial system
proliferation are responsible, not only for anatomical changes, but also for changes in the in
vivo circulatory dynamics.
To date, no studies using nuclear medicine techniques have evaluated the perfusion
characteristics of the liver in patients with HSS. Razzak, by calculating the hepatic uptake of
radioactive gold Au-198m, suggested that the hepatic blood flow was reduced in patients with
HSS, and this reduction was related to the severity of the liver disease [17]. However, these
data contradict the current knowledge based on experimental, ultrasound and hemodynamic
studies that despite the presence of liver fibrosis and portal hypertension, in schistosomiasis,
the total liver flow is normal [26-29]. Other scintigraphic studies in HSS population are
restricted to morphological features, such as Iio et al and Mustafa et al, which showed lower
liver uptake of radioactive gold, atrophy of the right hepatic lobe, irregular liver surface and
increased splenic uptake of the radiotracer [18,19]. Our study extends previous observations
from the perspective of perfusion alterations, previously described only in cirrhosis and liver
colorectal metastases.
In cirrhosis, the hepatic lobular architecture distortion causes a decrease in portal vein
flow. This reduction, through multifactorial mechanism, provides an increase in the hepatic
arterial flow [30-35]. The most accepted theory involves the washout of adenosine described
by Lautt [36-38]. Adenosine is released at a constant rate within the Mall space and is primarily
69
cleared by the portal flow. In situations of portal hypoperfusion, the amount of accumulated
adenosine, acting as a vasodilator, increases the hepatic artery inflow [39,40].
Schistosomal hepatopathy presents unique characteristics that differentiate it from those
found in cirrhosis [5]. The extensive hepatic fibrosis has a high dependence on parasitic load
due to massive egg embolization to the portal system [5,6,41]. Obliteration of small caliber
portal vessels and the inflammatory and fibrovascular reactions in the host are the main factors
responsible for portal venous flow obstructions [5,6,42]. In HSS, despite obliterative changes
in the portal venous system, the total hepatic blood flow remains preserved [41,43]. It is still
controversial if its preservation is simply due to portal blood hyperflow secondary to
splenomegaly or if there would be a compensatory mechanism increasing the arterial flow
[5,9,10,44-49].
Some angiographic studies reported small participation of the arterial sector in the
hemodynamics of HSS, which demonstrated reduction in the hepatic artery diameter and poor
intra-hepatic arterial vasculature [9-11,43]. The authors suggested that, as a result of massive
splenomegaly, the splenic artery hypertrophy would deviate the hepatic artery flow. Mies et al
have demonstrated reduced flow through the hepatic artery, which increased after treatment
with propranolol accompanied by a reduction in flow through the portal vein [47]. Lacerda [50]
and Pereira [51] evaluated the hemodynamic effects of splenectomy, respectively associated
with esophagogastric devascularization and left gastric vein ligation. They showed that there is
an increase in the caliber and in the hepatic artery flow just after surgery, when there was a
reduction in the portal vein diameter and flow. Lacerda [51] suggested that the absence of
increased participation of the arterial sector is justified by the portal blood flow, which maintain
normal liver perfusion, diverting only the excess of blood by collateral circulation.
Other studies, however, suggest the opposite. Coutinho [52] analyzing the hepatic
circulation pressures in HSS, associated with an angiographic evaluation proposed the
70
possibility of compensatory increase in the arterial system in maintaining the total hepatic flow
in HSS. Alves et al [46] highlighted the importance of the arterial sector in maintaining
sinusoidal pressure in individuals with HSS when, after transient hepatic artery ligation,
documented a drop of more than 15 mmHg in sinusoidal pressure. Some animal models of HSS
[48,53] also showed that there is an increased flow through the hepatic artery in animals with
HSS and reduced portal flow.
In addition to in vivo studies, pathological studies of HSS vascularization using plastic
models [6,8,44] clearly demonstrate that the portal sector is the least prominent of the three
vascular sectors. Unlike cirrhosis, vascular changes of schistosomiasis involve larger portal
branches with considerable distortion and reduction of small peripheral branches. Portal
branches of medium and large calibers often show dilatation, tortuous and sudden diameter
reduction without formation of small terminal branches [5-8,44,54]. The hepatic vein sector
remains unchanged; however, the hepatic artery sector shows considerable hyperplasia and
hypertrophy with denser and tortuous vascular network. These arterial vascular bed alterations
could be considered compensatory to decreased portal perfusion [7].
Upper gastrointestinal bleeding represents an evolutionary event on advanced forms of
schistosomiasis, which is associated with liver disease decompensation and occurrence of
jaundice, ascites and hepatic encephalopathy, usually transient. Furthermore, there may be a
progressive evolution to end-stage liver disease indistinguishable of cirrhosis after repeated
episodes of gastrointestinal bleeding. Therefore, this characteristic is the result of arterial blood
flow dependence in severe schistosomiasis. The scintigraphy results confirm this
pathophysiological aspect and corroborates, in vivo, anatomopathological findings of plastic
models describing remarkable increase in the arterial sector in HSS. Thus, increased HPI
evidenced in scintigraphic studies shows that changes in the intrahepatic arterial bed are not
just pathological, in fact, taking its place in circulatory dynamics of schistosomal liver.
71
The results shown in this study raise some questions about the possible mechanisms
involved in the arterial response of HSS. Based on well-established findings [10,11,41,55,56],
the increased hepatic arterial flow with reduced portal blood flow cannot be justified, as it is
well documented that in HSS, there is portal overflow. It can be suggested that the total hepatic
flow in HSS would actually be increased with increasing flows of both vascular beds. Another
hypothesis is that high resistance to intrahepatic portal flow and the formation of intrahepatic
arterio-portal shunts, like in cirrhosis, could cause intrahepatic portal hypoperfusion, despite
the overflow of the extra-hepatic portal system, which is responsible for stimulating
compensatory response of the hepatic artery. Rocheleau et al [57] studied the separate vascular
response of liver lobes after selective ligation of the left portal vein branch and showed that due
to low portal flow, the left lobe had an increase in arterial flow, while the right lobe showed
exactly the opposite, reduced arterial flow due to a portal overflow. Based on this study, we
suggest a more interesting theory. Due to the spleno-portal laminar flow, the portal blood flow
preferably directs to the left lobe, which undergo hypertrophy, while the right lobe, least
perfused, undergo atrophy [47]. Based on the study by Rocheleau, it could be suggested that in
HSS, even in portal overflow situation, there would be increased compensatory hepatic arterial
flow in hypoperfused right lobe, justifying the scintigraphic findings.
Regarding clinical aspects, the increase in HPI did not correlate with the severity of
hepatic fibrosis evaluated by ultrasonography. However, increased frequencies of
splenomegaly and large esophageal varices were found in the schistosomiasis group with
increased HPI. The design of the ROC curve demonstrating high accuracy of angioscintigraphy
in predicting the presence of large varices denotes the ability of the method to characterize more
severe stages of HSS. Correlation between the longitudinal length of the spleen, portal vein
diameter and platelet count with HPI were also demonstrated. All of these clinical variables are
indirect markers of severity of schistosomal liver disease and portal hypertension. Thus,
72
angioscintigraphy with HPI measurement contributes to assess patients with HSS, being a non-
invasive method with minimal complications, technically easy to perform and correlate with
the severity of portal hypertension, the major complication of this liver disease.
This study is pioneer in assessing schistosomiasis patients using angioscintigraphy and
HPI calculation. The use of this method in clinical practice seems promising because it
correlates with clinical and laboratory characteristics of high risk schistosomiasis, particularly
esophageal varices. Since gastrointestinal bleeding is the most feared event on the clinical
course of HSS, the ability of scintigraphy in predicting the presence of large varices can identify
patients with increased risk of gastrointestinal bleeding. In addition, scintigraphy was able to
demonstrate a new clinical aspect in the HSS study: the liver dependence of the arterial flow.
This method not only relates to serious forms of HSS, but was also able to identify patients
whose livers are more dependent on the hepatic artery, in which the upper gastrointestinal
bleeding event would be potentially more catastrophic. In clinical practice, therefore, these
patients should receive more aggressive treatment for portal hypertension and maintain a more
rigid surveillance to prevent bleeding complications.
The main limitation of the study, however, refers to the small number of study subjects,
restricting the power of generalization of results. Another limiting factor is related to the sample
heterogeneity. Studies with schistosomal population often have difficulties due to the large
variability in patients’ characteristics and forms of clinical presentation. It could be speculated
that HPI changes would be due to higher proportion of severe forms in the sample studied,
characterized by patterns D, E and F, especially the last two. However, this fact does not
constitute a study weakness, since individuals with more advanced disease are those that have
higher risk of complications and need for medical attention.
In conclusion, this study was able to evaluate changes in the circulatory dynamics of
patients with the hepatosplenic form of schistosomiasis through angioscintigraphy and correlate
73
with severity variables. It was able to confirm changes demonstrated in previous studies with
respect to increased arterial perfusion in HSS, and to show correlation with the severity of portal
hypertension. It seems to be a promising field of nuclear medicine in schistosomiasis in view
of the preliminary results achieved in this research. Further studies with larger population will
be useful to confirm and validate our findings.
ACKNOWLEDGEMENTS
Special thanks to Socrates Times de Carvalho for the mathematical assistance on the regression
analysis of the graphic data.
.
74
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82
Sonographic Findings N (%)
Spleen
≤ 13 cm 2 (10,5%)
> 13 cm 17 (89,5%)
Portal Vein
≤ 1,2 cm 9 (47,4%)
> 1,2 cm 10 (52,6%)
Splenic Vein
≤ 1,0 cm 8 (42,1%)
> 1,0 cm 11 (57,9%)
Fibrosis Pattern
D 6 (31,5%)
E 7 (37,0%)
F 6 (31,5%)
Collaterals
Present 14 (73,6%)
Absent 5 (26,4%)
Table 1. Sonographic findings
83
Fig 1. Comparison of three time-activity curves (A) control patient with a HPI of 35% (B
and C) patients with HSS with a HPI of 47% and 48%, respectively. The dashed line
indicates the moment of the renal artery capture peak, used to delimit the hepatic artery
and portal phases of liver perfusion. It is observed a greater total liver uptake and a more
pronounced arterial inflow.
0
200
400
600
800
1000
1200
1 5 91
31
72
12
52
93
33
74
14
54
95
35
76
16
56
97
37
78
18
58
99
39
71
01
10
51
09
11
31
17
Tim
e -
Act
ivit
y
C
B
A
84
HPI % Spleen (cm) Portal Vein (cm) Splenic Vein (cm) Collaterals Esophageal Varices UDB § Platelets x 10³ Fibrosis Pattern
Normal HPI 35 13,64 1,4 1,04 Present F1 Present 83 D
(N=5) 36 13,15 1,16 0,9 Absent Absent Absent 141 F
40 10,34 1,17 0,59 Present Absent Present 165 E 40 14,4 1,24 1,18 Present F1 Absent 31 D
40 16,84 1,29 1,54 Present F1 Absent 32 E
Mean 38,2 13,60 1,25 1,05 90,4
SD ‡ 2,50 2,34 0,09 0,35 61
CI 95% † 35,1 - 41,3 10,8 - 16,6 1,13 - 1,37 0,61 - 1,48 36,93 - 143,87
Abnormal HPI 42 13,6 1,31 0,98 Absent F1 Present 72 E (N=14) 42 15,12 0,97 0,85 Present F2 Absent 86 F
45 17,48 1,12 0,95 Present F2 Present 51 E
46 14,06 0,8 0,71 Absent F3 Present 53 D
47 15,33 1,68 2,2 Present F3 Absent 56 F 47 16,44 1,66 0,84 Present F3 Absent 58 E
47 15,63 1,31 1,04 Present F3 Absent 53 E
47 20,1 1,16 1,73 Present F3 Absent 79 E
48 17,84 1,39 0,73 Absent Absent Present 86 F 48 11,15 0,83 0,76 Present F3 Absent 117 D
51 19,29 1,07 0,92 Present F3 Absent 76 D
52 17,05 1,16 1,1 Present F3 Absent 64 F
55 19,29 1,26 0,64 Present F3 Absent 46 F 66 27,16 1,98 1,51 Absent F3 Absent 30 D
Mean 48,80 17,1 1,26 1,06 66 SD ‡ 6,0 3,80 0,33 0,44 22
CI 95% † 45,3 - 52,3 14,9 - 19,3 1,07 - 1,45 0,81 - 1,32 54,48 - 77,52
p=0,0029* p= 0,038 p=0,46 p=0,29 p=0,88 p=0,006 p=0,75 p=0,11 p=0,75
Table 2. – Results of Hepatic Perfusion Index (HPI) obtained by angioscintigraphy in patients with hepatosplenic schistosomiasis. These
patients were divided into two groups with respectively normal and increased HPI. Differences between variables were analyzed, with
statistical significance of the HPI compared with normal individuals, the presence of large varices (F3) and the length of the spleen § Upper Digestive Bleeding ‡ Standard Deviation † Confidence Interval 95% * This p-value refers to the comparison between the 19 schistosomal patients and the control group.
85
Fig 2. – Scatterplot graphic showing positive correlations through their respective trend
lines and Pearson's correlation coefficient (ρ) between increased HPI and increased
longitudinal spleen length (A) and diameter of the portal vein (B) and a negative
correlation between the increase in HPI and the total platelet count (C).
y = 1,4959x + 21,758R² = 0,6167
0
10
20
30
40
50
60
70
0 5 10 15 20 25 30
He
pat
ic P
erf
usi
on
Ind
ex
(HP
I)
Splenic Lenght (cm)
y = 9,5518x + 33,955R² = 0,1466
0
10
20
30
40
50
60
70
0 0,5 1 1,5 2 2,5
He
pat
ic P
erf
usi
on
Ind
ex
(HP
I)
Portal Vein Diameter (cm)
y = -0,1008x + 53,525R² = 0,2402
0
10
20
30
40
50
60
70
0 50 100 150 200
He
pat
ic P
erf
usi
on
Ind
ex
(HP
I)
Platelet Count x 103
A
B
C
ρ = 0,785
ρ = 0,382
ρ = - 0,490
86
Fig 3. ROC curves (A) Spleen ROC curve showing the best splenic longitudinal length to
predict an increased HPI at the cutoff point (α), corresponding to 14,4cm with a sensibility
of 0,78 and specificity of 0,90 and an AUC of 0,90 (B) HPI ROC curve showing the good
accuracy of the HPI in predicting occurrence of large esophageal varices. Using the cutoff
point (β), corresponding to a HPI of 45%, it is possible to predict the presence of large
varices with a sensibility of 1,0 and a specificity of 0,92, with an AUC of 0,96.
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
Tru
e P
osi
tive
s (S
en
sib
ility
)
False Positives (1- Specificity)
ROC Curve / Spleen
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
Tru
e P
osi
tive
s (S
en
sib
ility
)
False Positives (1 - Specificity)
ROC Curve / HPI
α β
B A
87
Hemodynamic changes in the intra-hepatic
circulation of hepatosplenic schistosomiasis:
the role of hepatic artery
88
ABSTRACT
Schistosomal liver disease represents a particular type of chronic liver disease, which presents
unique characteristics that differentiate it from those found in cirrhosis, especially in the
vascular bed. Changes in the vascular territory of the hepatic artery are still controversial in the
literature, with some authors advocating no change, while others reporting a greater
participation of this sector in hepatosplenic schistosomiasis (HSS). The purpose of this
analytical review is to describe the pathophysiology of schistosomal liver disease, with special
attention to intra-hepatic vascular alterations and the hepatic artery. In conclusion, the literature,
to date, has divided opinions in respect to the role of the hepatic artery in advanced schistosomal
liver disease. We believe this is an interesting field for future research in order to solve the
intriguing pathophysiology of hepatic schistosomiasis and use this knowledge for the patients
benefit.
Keywords:
Schistosomiasis; hepatopathy; hepatic circulation
89
INTRODUCTION
Schistosomiasis is a parasitic infectious disease caused by worms of Schistosoma genus.
In 78 countries of Africa, Asia, Central and South America, it is considered an endemic
infection, occurring in places without sanitation or with inadequate sanitation [1]. Although
there are no specific global survey for schistosomiasis, it is estimated that about 200 million
people are infected with Schistosoma in Africa, Asia and South America, 20 million with severe
disease and other 600 million people are at risk of contracting it [2,3].
Schistosomal liver disease represents a particular type of chronic liver disease, which
presents unique characteristics that differentiate it from those found in cirrhosis, especially in
the vascular bed [4]. Advanced schistosomiasis produces one of the most characteristic
presentations of liver diseases: fibrosis of Symmers. In the cut surface, whitish fibrotic plaques
occupying portal spaces are observed, surrounded by a hepatic parenchyma with normal
appearance, without the formation of fibrous septa and typical regenerative cirrhotic nodules
[5].
Vascular changes in the hepatic artery territory are still controversial in the literature,
with some authors advocating no change, while others reporting a greater participation of this
sector in hepatosplenic schistosomiasis (HSS) [4,6-12]. The purpose of this analytical review
is to describe the pathophysiology of schistosomal liver disease with special attention to intra-
hepatic vascular and hepatic artery alterations, since, unlike the portal venous bed, there is no
consensus about the role of the hepatic artery in severe forms of schistosomiasis.
90
INTRAHEPATIC VASCULAR CHANGES
In S. mansoni infection, the female parasite produces daily a huge amount of eggs which
are deposited on the branches of mesenteric venules, to be excreted in the host feces. Most eggs
is retained in the colonic wall or is excreted in the feces. However, about one third of them falls
back into the mesenteric circulation towards the liver and impact on small portal branches,
causing partial obstruction to portal blood flow. Soluble antigens produced by the larva inside
the egg stimulate a cascade of immune reactions that culminate in the formation of a periovular
granuloma. The latter determines extensive damage to the hepatoportal vascular system. Thus,
inflammatory and fibrovascular reactions of the host are the main factor responsible for the
obstruction of portal venous flow [13,14]. Liver fibrosis is probably not significant by itself.
The space occupied by fibrosis in chronic liver diseases is not enough to have an impact on the
physiology of an organ with such functional reserve. The significance of liver fibrosis is related
to the fact that this change serve as a support for abnormal vascularization. Intrahepatic vascular
derangement, venous and arterial, caused by chronic liver insults are the cause of physiological
changes [15].
The extensive hepatic fibrosis seen in advanced schistosomiasis is dependent on a high
parasitic load due to massive embolization of eggs to the portal system causing obliteration of
small caliber vessels of the peripheral portal system and the immune response developed by the
host. In the formation of periovular granuloma, there is vascular proliferation that progressively
affects the periphery of the granuloma as it grows by the formation of fibrosis. When there is
fusion of granulomas, as occurs in periportal fibrosis of advanced disease, small blood vessels
proliferate and exhibit a prominent aspect in the inter-granuloma tissue, assuming an
angiomatoid feature. Despite this vascular proliferation, many portal vessels, in fact, are
distorted, with thickening of the muscular layer and occluded [4,5,13,16,17].
91
Embolization of eggs and distal occlusion of portal branches causes an increase in
intrahepatic portal venous pressure, which induces the formation of periportal collaterals in
larger diameter vessels, allowing the diversion of the blood flow. With the continuing arrival
of eggs, damage to the larger caliber veins will occur, with formation of granulomatous
periportal inflammation, fibrosis inter-granuloma and vascular occlusion, which, in turn,
promotes portal hypertension, increasing splenomegaly and portosystemic collateral [4 , 13,16].
The worm itself, on the other hand, participate of the intrahepatic portal occlusive
changes. After its death, it can function as microemboli occluding branches of portal venous
bed [14]. These lesions caused by dead worms, although larger in extent, causes less impact,
being fewer in number, and therefore located. Another mechanism involved refers to soluble
antigens secreted by the worm. These promote changes in the physiology of intrahepatic portal
vasculature, characterized by an increased sensitivity of the portal branches to vasoconstrictors
agents such as serotonin and acetylcholine [18,19]. Coupled with the increased extracellular
matrix, vascular contraction contribute to increase the portal resistance [18].
In advanced hepatosplenic schistosomiasis, despite obliterative changes of portal
venous system, the total hepatic blood flow is maintained in the normal range [5]. This
phenomenon may be due to hypertrophy/hyperplasia of hepatic arterial system [14,20,21].
Studies of vascularization in plastic models, obtained by injection in different vascular systems
- portal vein, hepatic vein and hepatic artery - of plastic substance with different color could
document the intrahepatic vascular changes of hepatosplenic schistosomiasis [12,13].
The portal branches are reduced and the less prominent of the three vascular sectors.
Unlike cirrhosis, vascular changes in schistosomiasis affect larger portal branches, with
considerable distortion and reduction of small peripheral branches [22]. Portal branches of
medium and large calibers often have dilatation, tortuosity and sudden diameter reduction
without emitting the terminals rami, with a network of thin newly formed vessels coming up of
92
the main branches and anastomosing with each other [4,12,13,22, 23]. The sector of the hepatic
veins does not show changes. But the hepatic artery sector shows considerable hyperplasia and
hypertrophy with a vascular network more dense and tortuous, especially in peribiliar plexus
[4,13,24].
These changes in the hepatic artery vascular bed may be considered compensatory to
decreased portal venous perfusion [23] consequent to the distortion of the portal venous system
by occlusions or amputations of their branches. An intense arterial network is formed that grows
through the venous anastomotic and distorted branches around the thick trunks of the portal
vein, and fill the spaces that lack portal branches [22]. Thus, the total hepatic blood flow remains
unchanged. However, this increase in intra-hepatic arterial flow is responsible for a rise in
sinusoidal pressure causing a greater accumulation of collagen fibers within the Disse space.
These changes determine the capillarization of the hepatic sinusoids and impairs the exchange
surface between the sinusoid and the hepatocytes, contributing in episodes of bleeding, for
decompensated stage of hepatosplenic schistosomiasis [4,13,20,25].
The main disadvantage of hypertrophy of the hepatic artery is the hepatic parenchyma
dependence of the arterial flow. When there are episodes of massive gastrointestinal bleeding -
common complication of hepatosplenic schistosomiasis – there is liver hypoperfusion, because
the blood flow is more dependent on the mean arterial pressure. As a consequence of these
ischemic insults, areas of necrosis appear, and become focal and peripheral post-necrotic scars
with the formation of fibrotic septa isolating nodules indistinguishable in appearance from
cirrhosis, in these areas [4,13,20].
Despite these morphological aspects described above, some angiographic studies of the
hepatic vascular system in hepatosplenic schistosomiasis revealed conflicting results, with a
theory of little arterial participation in the HSS abnormal liver hemodynamics. They observed
reduction in the diameter of the hepatic artery, with decreased intrahepatic arterial
93
vascularization [8,26,27]. The authors suggested that, as a result of massive splenomegaly, there
would be a hypertrophy of the splenic artery with consequent diversion of the flow of the
hepatic artery, a mechanism similar to the splenic artery steal syndrome, described in vascular
complication cases of liver transplantation [28,29]. However, the "siphon" mechanism
described to explain this steal has been questioned. The reduction in the hepatic artery inflow
has been assigned to the intrahepatic regulatory mechanism known as hepatic arterial buffer
response (HABR) [30]. In this, the portal blood flow caused by increased splenic flow from the
splenic artery, reduce the flow of hepatic artery in a compensatory mechanism [31].
Cleva et al, in angiographic evaluations of systemic hemodynamics in schistosomal
patients prior to splenectomy with ligation of the left gastric vein, observed poor intrahepatic
arterial vascularization. Documented exuberant splenic vasculature both arterial, and splenic
vein, with hemodynamic measurements suggesting systemic hyperdynamic state like in
cirrhosis, with increased heart rate and cardiac work and reduction in peripheral vascular
resistance. They suggested that the supporters of a systemic hyperdynamic state were
splenomegaly, along with the portosystemic collateral circulation working as arteriovenous
fistula shunting hypertensive portal flow [9,32]. Another study by the same author, using
thermodilution techniques showed that 56% of 16 patients with HSS had portal flow above the
range considered normal for a total hepatic flow (greater than 1500ml / min) opposing the idea
of a typical normal global liver flow in these patients [33].
Mies et al also studied the systemic hemodynamics in patients with HSS to assess the
effects of treatment with propranolol. They observed the same findings of Cleva et al in relation
to increased heart rate, decreased peripheral vascular resistance and preservation of the total
liver blood flow. They have also reported increased flow through the azygos vein, indicating a
higher blood drainage through portosystemic collateral circulation, with significant reduction
after treatment with propranolol. In this study they demonstrated a reduced flow through the
94
hepatic artery that had increased after the use of propranolol, accompanied by reduction in flow
through the portal vein, splenic vein and superior mesenteric vein [11].
Lacerda and Pereira evaluating the hemodynamic effects of splenectomy associated
with gastroesophageal devascularization and ligation of the left gastric vein, respectively,
showed an increase in the caliber and flow through the hepatic artery, just after surgery,
associated with a reduction in the diameter and flow in the portal vein accompanied of a slight
increase in sinusoidal pressure [34,35]. Lacerda suggests that, in patients with HSS, with large
shunts, the absence of increased arterial sector is justified by the portal blood overflow, which
maintain normal liver perfusion, diverting only the blood in excess and dispensable by collateral
circulation. With surgery the overflow mechanism would cease, reducing the portal perfusion,
with a compensatory increase in arterial circulation [35].
Other in vivo dynamic studies, however, have documented opposite results. Coutinho in
1968 conducted a hemodynamic study with measurement of intra-splenic, intrahepatic, direct
portal vein, free and occluded hepatic vein pressures, associated with an angiography study
with splenoportography. He observed an increase in intra-splenic and portal pressures, normal
or slightly increased sinusoidal pressure, and total liver flow maintained. In the angiographic
study, documented dilation of the right and left branches of the portal vein with reduced venous
ramifications, as described as Bogliolo signal, and preservation of the arterial system. Thus, the
author raises as the possibilities for maintenance of total liver blood flow, the arterial system
conservation that would allow a compensatory increase in the flow to the liver [36].
In another angiographic study, Ramos et al documented an intrahepatic presinusoidal
block of the portal flow, with maintained total liver blood flow, indicating a compensatory
increase in arterial blood flow [37,38]. Alves et al, studying 5 schistosomal patients during
splenectomy, positioned a catheter in the hepatic vein to measure the intrahepatic pressures.
The next step was the clamping of the hepatic artery, in its main trunk, observing a decrease in
95
sinusoidal pressure over 15 mmHg. Then, individuals in control group, with splenomegaly
secondary to a cavernous hemangioma, the same pressures were measured during splenectomy
with normal sinusoidal pressures findings and unchanged sinusoidal pressures after clamping
the hepatic artery. With these findings the authors highlight the importance of the arterial sector
in HSS [10].
Dynamic studies in animal models also describe changes in arterial circulation of mice
livers. Morgan et al studying a HSS model in hamsters showed that, with progression of liver
disease, there was a significant decline in portal blood flow partially compensated by an
increase in arterial flow [39]. Sarin et al, in a murine model of HSS, using radioactive
microspheres technique, demonstrated that the decline in portal flow of infected animals was
61% greater than in healthy animals and observed an increase of two times in the arterial inflow
of animals with HSS compared to controls. In addition to these observations, highlighted
measures consistent with hyperdynamic circulatory state like described by Cleva et al, with
increased heart rate, decreased peripheral vascular resistance and splanchnic [7].
These observations can be explained by the double hepatic blood supply and a unique
mechanism that allows an intimate relationship between these two vascular systems,
determining an intrinsic regulation of the blood flow. This inter-relationship is the so-called
hepatic arterial buffer response (HABR), described initially by Lautt [40], in which the hepatic
artery can produce compensatory changes in its flow in response to changes of portal blood
flow, to maintain a constant total liver flow [41]. In association with classic mechanism of
arterial auto-regulation, in which there is a myogenic contraction of the vessel in response to
increases in blood pressure and, in the case of the hepatic artery is considered low, there is a
second mechanism in which the hepatic artery dilates when the portal flow decreases and
contracts when the portal flow increases [42,43,41,44]. This HABR mechanism has been
demonstrated not only in physiological conditions, but also in fetuses, liver cirrhosis and liver
96
transplant [43,45-51]. The increased arterial flow can compensate 25 to 60% of the decrease in
portal flow. Kollmar et al showed that 14 days after the ligature of the left branch of the portal
vein of rats there was an increase in the flow through hepatic artery so significant that reached
levels close to the initial arterial and portal flow [52]. Since the portal vein is unable to control
its flow, which is the sum of outflows of splanchnic organs, there is no reciprocity of HABR,
i.e. changes in the perfusion of the hepatic artery does not induce compensatory changes within
the portal vein [42,43].
Several studies have demonstrated the maintenance of HABR in cirrhotic livers. Moeller
et al in an animal model of cirrhosis have demonstrated reduced resistance and increased hepatic
artery flow in cirrhotic rats even without portal hypertension, i.e. with normal portal vein
resistance [51]. Richter et al, also in rodent models of cirrhosis, showed decrease in total hepatic
blood flow with marked decrease of portal blood flow and compensatory increased flow
through the hepatic artery. He demonstrated that the ratio of the total hepatic flow changed of
79.8% via the portal vein and 20.2% via hepatic artery before the chemical induction of
cirrhosis to 59.2% through the vein and40.8% through the hepatic artery in the cirrhotic
animals. The author mentions also that, although the absolute value of the blood flow is similar
to control animals, the proportion of increase was much higher [47]. Aoki et al, in a study using
human clamping of the portal vein in cirrhotics during transplantation surgery, demonstrated
that portal vein flow was reduced while the flow of the hepatic artery was increased and the
clamping of the portal vein induced an additional increase the arterial flow [48]. Gulberg et al,
evaluating the HABR in cirrhotic patients undergoing TIPS (Transjugular intrahepatic portal
shunt) placement, showed that the hepatic artery resistance index was decreased in cirrhotic
patients, with further reduction after the fall of the portal perfusion induced by TIPS placement
[45].
97
The most accepted theory, however, involves intrahepatic adenosine washout [40,44,53-
55]. This hypothesis discloses that adenosine, a potent arterial vasodilator, is released at a
constant rate in the space of Mall fluid that surrounds the portal vessels. This space is limited
by a limiting plate that separates it from the other compartments. The concentration of
adenosine is regulated by its clearance through the portal vein and hepatic artery. When there
is a reduction on portal blood flow, less adenosine is cleared from the space of Mall and its
accumulation leads to dilation of the hepatic artery and increase arterial flow. Likewise, when
the portal blood flow increases, a larger amount of adenosine is cleared causing contraction of
the hepatic artery and decreasing its flow, demonstrating the inverse relationship between the
arterial and portal flows [42,43,48-50]. In association with adenosine, other vasoactive
mediators have been described in the participation of HABR, such as nitric oxide, carbon
monoxide, adenosine triphosphate (ATP) and hydrogen sulfide [42,43].
Hepatic arterioles ramifies around the portal venules, sending small branches to the
capillaries of peribiliar plexus and to the venules that will form arteriolo-portal shunts. The
thinner arterioles branches will supply the venular portal walls as a vasa- vasorum [43]. Under
normal conditions, about 30% of the flow through the hepatic artery is shunted to the portal
circulation [50]. This deviation was demonstrated to guarantee the nutrient supply and oxygen
supply by the HABR in rats, with authors suggesting no change in vascular diameter, but the
proportion of flow through the shunts [56]. Under normal conditions, most of the sinusoids are
perfused by portal blood with small portion further supplied directly by hepatic arterioles
terminals. Conditions of reduced portal flow induces the HABR, with preferred inflow through
the shunts leading to a disproportionate increase in the contribution of the hepatic artery to the
sinusoidal perfusion [43,56].
Preliminary study conducted by our group, with not yet published data, used the
angioscintigraphy in the evaluation of hepatic perfusion with findings similar to those described
98
in cirrhotic patients [57-60]. We observed a rise of radioisotope uptake in the arterial phase of
hepatic perfusion of patients with HSS. Thus, it is suggested that, in fact, there is an increased
arterial component in the total hepatic flow of schistosomal liver, similar to what occurs in
cirrhosis. This increase would be secondary to the difficulty of intrahepatic portal flow caused
by vascular distortion of this sector as a result of fibrocicatricial phenomena of schistosomal
hepatopathy.
In conclusion, the literature to date has divided opinions in respect to the role of the
hepatic artery in advanced schistosomal liver disease. Various studies indicate a direct
involvement of the hepatic artery to maintain the total flow of the liver, while others show little
arterial involvement, assigning the maintenance of hepatic blood flow exclusively through to
portal overflow. We believe this is an interesting field for future research in order to solve the
intriguing pathophysiology of hepatic schistosomiasis and use this knowledge for the patients
benefit.
99
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107
CONCLUSÕES E
CONSIDERAÇÕES FINAIS
108
6. CONCLUSÕES E CONSIDERAÇÕES FINAIS
O presente estudo foi capaz de avaliar as alterações hemodinâmicas in vivo de pacientes
com a forma hepatoesplênica da esquistossomose mansoni utilizando a medida do Índice
de Perfusão Hepática (IPH) através da angiocintilografia. Foi possível demonstrar que
esses pacientes apresentavam aumento significativo do IPH, caracterizando uma maior
proporção do fluxo hepático proveniente da artéria hepática, à semelhança do descrito
previamente nos cirróticos. A medida do IPH na EHE apresenta relevância clínica, tendo
em vista sua correlação estatisticamente significativa com o comprimento longitudinal do
esplênico e com o calibre das varizes esofágicas, bem como, correlação com o calibre da
veia porta e com a contagem global de plaquetas.
Apesar das controvérsias e divergências na literatura, diante dos resultados da pesquisa,
pode-se documentar haver, de fato, uma maior proporção de fluxo arterial na perfusão
hepática. Deve-se acreditar que na EHE as alterações intra-hepáticas do território da veia
porta realmente induzem um aumento da perfusão arterial. Ademais, as correlações
clínicas observadas, revestem-se de importância prática, especialmente quando se
observa a correlação entre o IPH e o calibre das varizes esofágicas, bem como a acurácia
do método cintilográfico em predizer seu surgimento.
A EHE por se tratar de uma enfermidade bastante heterogênea, na qual as alterações da
anatomia hepática e da sua hemodinâmica são multifatoriais e variáveis deve ser estudada
com extremo critério. Portanto, novas pesquisas com uma maior população, com a
associação de outros métodos diagnósticos para a avaliação da perfusão hepática e a
utilização de um grupo cirrótico como parâmetro de comparação possam trazer
informações adicionais e complementares ao estudo dessa enfermidade ainda muito
prevalente, porém com diversos pontos de controvérsias na sua fisiopatologia.
109
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119
APÊNDICES
120
Apêndice A – Protocolo de cintilografia de perfusão de fígado e baço com enxofre
coloidal.
1. Preparo: jejum de 12 horas.
2. Radiofármaco e dose usual (adulto): 3 – 5 mCi (111 – 185 MBq) de 99mTc-
enxofre coloidal.
3. Cuidados durante ou após a administração:
Injeção em bolus na câmara para avaliação da fase de fluxo com volume
de 2 mL – injetar em veia da fossa ante-cubital do braço;
Orientar retorno para imagens após 20min.
4. Técnica de aquisição:
Colimador alta resolução ou LEAP, janela de 20% em 140 keV;
Paciente em decúbito dorsal horizontal, braços para cima;
Incluir tórax inferior e abdome superior (colimador centralizado no
apêndice xifoide);
Fluxo: Posterior de abdome, 1 imagem/2 segundos por 2 minutos, matriz
128 e zoom 1,33;
Equilíbrio: A + P de abdome, 500 kcont, matriz 128 e zoom 1,33;
Estáticas de 20 minutos: Anterior, posterior, laterais, obliquas anteriores
e posteriores de abdome (mini-tomo com passo de 45º). Imagem com
1.000 kcont na anterior e mesmo tempo nas demais (máximo 7 minutos),
matriz 128 e zoom 1.
121
Apêndice B. – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Convidamos o (a) Sr. (a) para participar como voluntário (a) da pesquisa Cintilografia de perfusão
hepática na avaliação da hemodinâmica venosa portal na esquistossomose hepatoesplênica, que está
sob a responsabilidade do pesquisador Bernardo Times de Carvalho. Endereço: Av. Prof. Moraes Rego,
s/n, Campus da UFPE, Cidade Universitária, Recife-PE, 50670-420. Tel: 21263700, 21263723, 99289364,
e-mail [email protected] (inclusive ligações a cobrar) e está sob a orientação de Dra Ana Lúcia
Coutinho Domingues Av. Prof. Moraes Rego, s/n, Campus da UFPE, Cidade Universitária, Recife-PE,
50670-420. Tel: 21263700, 21263723.
Este Termo de Consentimento pode conter alguns tópicos que o/a senhor/a não entenda. Caso haja
alguma dúvida, pergunte à pessoa a quem está lhe entrevistando, para que o/a senhor/a esteja bem
esclarecido (a) sobre tudo que está respondendo. Após ser esclarecido (a) sobre as informações a seguir,
caso aceite em fazer parte do estudo, rubrique as folhas e assine ao final deste documento, que está em
duas vias. Uma delas é sua e a outra é do pesquisador responsável. Em caso de recusa o (a) Sr. (a) não
será penalizado (a) de forma alguma. Também garantimos que o (a) Senhor (a) tem o direito de retirar o
consentimento da sua participação em qualquer fase da pesquisa, sem qualquer penalidade.
INFORMAÇÕES SOBRE A PESQUISA:
Esse estudo tem por objetivo determinar as alterações hemodinâmicas passiveis de serem avaliadas pela cintilografia hepática e sua relação com os resultados dos exames diagnósticos atualmente utilizados.
Os procedimentos os quais os participantes serão submetidos são: exames de cintilografia hepática, ultrassonografia e endoscopia digestiva alta.
Os riscos os quais os participantes poderão ser expostos são: 1. Risco de constrangimento
2. Riscos mínimos de reação alérgica ao radiocontraste venoso
3. Risco de dor e pequenos hematomas em sítio de venopunção
4. Risco relacionado à sedação para endoscopia digestiva alta
O benefício gerado aos sujeitos da pesquisa uma provável melhor estratificação de sua doença, com provável interferência no tratamento disponibilizado aos mesmos. A avaliação de um método objetivo que possa ser utilizado no acompanhamento e estratificação da doença esquistossomótica é de grande valia haja vista a endemicidade da esquistossomose hepatoesplênica no Brasil.
O período de acompanhamento dos voluntários do estudo será de junho/2014 a novembro/2014.
As informações desta pesquisa serão confidencias e serão divulgadas apenas em eventos ou publicações
científicas, não havendo identificação dos voluntários, a não ser entre os responsáveis pelo estudo, sendo
assegurado o sigilo sobre a sua participação. Os dados coletados nesta pesquisa sob a forma dos
resultados dos exames diagnósticos realizados, bem como dados clínicos, ficarão armazenados em
computador pessoal, sob a responsabilidade do pesquisador, no endereço acima informado, pelo período
de (mínimo 5 anos).
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
(PARA MAIORES DE 18 ANOS OU EMANCIPADOS - Resolução 466/12)
122
O (a) senhor (a) não pagará nada para participar desta pesquisa. Se houver necessidade, as despesas para
a sua participação serão assumidos pelos pesquisadores (ressarcimento de transporte e alimentação).
Fica também garantida indenização em casos de danos, comprovadamente decorrentes da participação
na pesquisa, conforme decisão judicial ou extrajudicial.
Em caso de dúvidas relacionadas aos aspectos éticos deste estudo, você poderá consultar o Comitê de
Ética em Pesquisa Envolvendo Seres Humanos da UFPE no endereço: (Avenida da Engenharia s/n – 1º
Andar, sala 4 - Cidade Universitária, Recife-PE, CEP: 50740-600, Tel.: (81) 2126.8588 – e-mail:
___________________________________________________
(Assinatura do pesquisador)
CONSENTIMENTO DA PARTICIPAÇÃO DA PESSOA COMO VOLUNTÁRIO (A)
Eu, _____________________________________, CPF _________________, abaixo assinado, após a
leitura (ou a escuta da leitura) deste documento e de ter tido a oportunidade de conversar e ter
esclarecido as minhas dúvidas com o pesquisador responsável, concordo em participar do estudo
Cintilografia de perfusão hepática na avaliação da hemodinâmica venosa portal na esquistossomose
hepatoesplênica, como voluntário(a). Fui devidamente informado(a) e esclarecido(a) pelo(a) pesquisador
sobre a pesquisa, os procedimentos nela envolvidos, assim como os possíveis riscos e benefícios
decorrentes de minha participação. Foi-me garantido que posso retirar o meu consentimento a qualquer
momento, sem que isto leve a qualquer penalidade (ou interrupção de meu acompanhamento/
assistência/tratamento).
Local e data __________________ Assinatura do participante:
______________________________________
Presenciamos a solicitação de consentimento, esclarecimentos sobre a pesquisa e o aceite do
voluntário em participar. (02 testemunhas não ligadas à equipe de pesquisadores):
Nome: Nome:
Assinatura: Assinatura:
123
Apêndice C – Cover Letter e comprovante de submissão ao Digestive Disease and Sciences
do artigo de revisão
a. Article Title:
Hemodynamic changes in the intra-hepatic circulation of hepatosplenic
schistosomiasis: the role of hepatic artery
b. Authors:
Bernardo Times de Carvalho, MD1
E-mail: [email protected]
Postal address: Av. Agamenon Magalhaes 4760 Paissandu – Recife/PE. Ed
Joao de Deus 1º andar sala 3. Zip Code 52050-902
Ana Lúcia Coutinho Domingues, PhD2
E-mail: [email protected]
Postal address: Av. Agamenon Magalhaes 4760 Paissandu – Recife/PE. Ed
Joao de Deus 1º andar sala 3. Zip Code 52050-902
c. Institution
Hospital of Clinics, Pernambuco Federal University
d. Correspondence:
Bernardo Times de Carvalho
Fax: +55 81 3184 1484
Phone: +55 81 3184 1630/ +55 81 99928 9364
E-mail: [email protected]
Postal address: Av. Agamenon Magalhaes 4760 Paissandu – Recife/PE. Ed Joao de
Deus 1º andar sala 3. Zip Code 52050-902
e. Word count
4.751 words
124
f. Conflict of interest:
No conflict of interest
g. Financial support
No financial support
h. Author’s contributions
1 study concept and design, acquisition of data, and drafting of the manuscript
2 study concept and design and critical revision of the manuscript for important
intellectual concept
125
Apêndice D – Cover Letter e Artigo publicado na Digestive Disease and Sciences
a. Article Title:
Increased hepatic arterial blood flow measured by hepatic perfusion index in
hepatosplenic schistosomiasis: new concepts of an old disease.
a. Authors:
Bernardo Times de Carvalho, MD1
E-mail: [email protected]
Postal address: Av. Agamenon Magalhaes 4760 Paissandu – Recife/PE. Ed
Joao de Deus 1º andar sala 3. Zip Code 52050-902
Ana Lúcia Coutinho Domingues, PhD2
E-mail: [email protected]:[email protected]
Postal address: Av. Agamenon Magalhaes 4760 Paissandu – Recife/PE. Ed
Joao de Deus 1º andar sala 3. Zip Code 52050-902
Edmundo Pessoa de Almeida Lopes, PhD3
E-mail: [email protected]:[email protected]
Postal address:Av. Moraes Rego, 1235 - Cidade Universitaria, Recife,
Pernambuco, 50670-901
Simone Cristina Soares Brandão, PhD4
E-mail: [email protected]:[email protected]
Postal address:Av. Moraes Rego, 1235 - Cidade Universitaria, Recife,
Pernambuco, 50670-901
b. Institution
General Hospital, Federal University of Pernambuco
c. Correspondence:
126
Bernardo Times de Carvalho
Fax: +55 81 3184 1484
Phone: +55 81 3184 1630/ +55 81 99928 9364
E-mail: [email protected]
Postal address: Av. Agamenon Magalhaes 4760 Paissandu – Recife/PE. Ed Joao de
Deus 1º andar sala 3. Zip Code 52050-902
d. Word count
5789 words
e. Conflict of interest:
No conflict of interest
f. Financial support
No financial support
g. Author’s contributions
1 study concept and design, data acquisition, statistical analysis, data interpretation
and manuscript writing
2 study concept and design and critical manuscript review for important
intellectual concept
3 critical manuscript review for important intellectual concept
4 study concept and design, data acquisition
1 23
Digestive Diseases and Sciences ISSN 0163-2116 Dig Dis SciDOI 10.1007/s10620-016-4080-y
Increased Hepatic Arterial Blood FlowMeasured by Hepatic Perfusion Indexin Hepatosplenic Schistosomiasis: NewConcepts for an Old Disease
Bernardo Times de Carvalho, Ana LúciaCoutinho Domingues, Edmundo Pessoade Almeida Lopes & Simone CristinaSoares Brandão
1 23
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ORIGINAL ARTICLE
Increased Hepatic Arterial Blood Flow Measured by HepaticPerfusion Index in Hepatosplenic Schistosomiasis: New Conceptsfor an Old Disease
Bernardo Times de Carvalho1• Ana Lucia Coutinho Domingues1
•
Edmundo Pessoa de Almeida Lopes2• Simone Cristina Soares Brandao2
Received: 21 August 2015 / Accepted: 5 February 2016
� Springer Science+Business Media New York 2016
Abstract
Background Portal vein obstructive lesions associated
with hypertrophy of the hepatic artery territory are observed
in Schistosoma mansoni schistosomiasis. Liver perfusion
scintigraphy is a method used for evaluation of hepatic
perfusion changes in liver diseases. It has been suggested
that, like in cirrhosis, where compensatory increase in per-
fusion through the hepatic artery is documented, perfusion
changes occur in hepatosplenic schistosomiasis (HSS).
Aims This study aims to determine changes in liver
hemodynamics using hepatic perfusion scintigraphy and
correlate them with clinical and laboratory variables and
ultrasound findings in HSS.
Methods Nineteen patients with schistosomiasis under-
went ultrasound evaluation of degree of liver fibrosis,
splenic length, and splenic and portal vein diameter,
digestive endoscopy, and quantification of platelets. Sub-
sequently, perfusion scintigraphy with measurement of
hepatic perfusion index (HPI) was performed.
Results It was observed that patients with hepatosplenic
schistosomiasis had significantly higher HPI compared
with normal individuals (p = 0.0029) and that this increase
correlated with splenic length (p = 0.038) and diameter of
esophageal varices (p = 0.0060). Angioscintigraphy showed
high accuracy for predicting presence of large esophageal
varices.
Conclusions Angioscintigraphy could show that patients
with HSS had increased HPI, featuring greater liver ‘‘ar-
terialization,’’ as previously described for cirrhotic
patients. Correlations were also observed between HPI and
longitudinal splenic length, caliber of esophageal varices,
caliber of portal vein, and blood platelet count.
Angioscintigraphy is a promising technique for evaluation
of hepatosplenic schistosomiasis.
Keywords Hepatosplenic schistosomiasis �Scintigraphy � Angioscintigraphy � Hepatic perfusion
Introduction
Schistosomiasis infection is a disease caused by parasitic
Schistosoma worms, of which Schistosoma mansoni is the
only species described in Brazil [1]. It is considered endemic
in 78 countries in Africa, Asia, and Central and South
America, occurring in places with inadequate sanitation [2].
The hepatosplenic form (HSS) is the most serious and more
typical stage of the disease [3, 4]. The dominant changes
observed are obstructive lesions of the portal vein. Studies
on plastic models have shown that the portal vein is the least
prominent of the three vascular sectors [5, 6]. Changes in the
hepatic artery vascular bed can be considered compensatory
to the decrease in portal vein flow [7, 8]. However, changes
in arterial vascularization are still the subject of controversy,
& Bernardo Times de Carvalho
Ana Lucia Coutinho Domingues
Edmundo Pessoa de Almeida Lopes
Simone Cristina Soares Brandao
1 General Hospital, Federal University of Pernambuco, Av.
Agamenon Magalhaes 4760 Paissandu – Recife/PE. Ed Joao
de Deus 18 andar sala 3, Recife 52050-902, Brazil
2 General Hospital, Federal University of Pernambuco, Av.
Moraes Rego, 1235 - Cidade Universitaria, Recife,
Pernambuco 50670-901, Brazil
123
Dig Dis Sci
DOI 10.1007/s10620-016-4080-y
Author's personal copy
with angiographic studies showing reduction in arterial
perfusion in HSS [9–11].
Hepatic perfusion scintigraphy or angioscintigraphy is a
radioisotopic method used to study liver perfusion and its
changes in various liver diseases, especially cirrhosis and
intrahepatic colorectal metastasis [12, 13]. It measures the
arterial and portal flows as fractions of the total hepatic
blood flow. Scintigraphic assessment of hepatic blood flow
is carried out by calculating the hepatic perfusion index
(HPI), the ratio between the hepatic artery flow and total
hepatic flow [14, 15]. Thus, when there is an increase in
hepatic artery perfusion, an increase in HPI is observed. In
chronic liver disease, HPI exceeding 40 % suggests ‘‘ar-
terialization’’ of liver perfusion, guiding the diagnosis of
portal hypoperfusion [16].
To date, studies using liver scintigraphy in schistosomi-
asis have been limited to morphological evaluation, with no
assessment of perfusion characteristics [17–19]. There have
been no in vivo evaluations of hepatic hemodynamic effects
caused by occlusion of portal branches and associated
hypertrophy of the intrahepatic arterial sector in HSS. Once
schistosomiasis results in changes in portal perfusion phys-
iology, secondary to reduced intrahepatic portal vasculature,
it may be suggested that changes similar to cirrhosis could
occur and would be detected by angioscintigraphy.
The purpose of this study is to fill this knowledge gap by
assessing abnormal liver hemodynamics in HSS using
hepatic perfusion scintigraphy, and to correlate these
changes with clinical and sonographic variables. This may
expand knowledge regarding this heterogeneous, multi-
factorial disease and add new management perspectives for
patients with severe forms of schistosomiasis.
Patients and Methods
This is a cross-sectional analytical study in which liver
hemodynamic changes were assessed using liver perfusion
scintigraphy. Liver radioisotope uptake measurements
were carried out in patients with HSS and compared with
those in individuals without liver disease. The study was
approved by the local Ethics Research Committee, and all
subjects signed an informed consent form.
Patients
The study subjects were chosen as a convenience sample
composed of patients with HSS followed at the outpatient
clinics of the General Hospital, Federal University of
Pernambuco (HC-UFPE). For the control group, patients
with well-controlled essential hypertension, uncomplicated
rheumatic cardiopathy, and hypothyroidism controlled with
levothyroxine were selected.
Inclusion Criteria
• Hepatosplenic schistosomiasis diagnosed by positive
epidemiology, positive parasitological stool test, or
history of previous treatment for S. mansoni
• Ultrasound examination by a qualified professional, with
evidenceof periportal fibrosis [20, 21], graduated according
to the Niamey–Belo Horizonte protocol [22, 23], spleno-
megaly or other sign of portal hypertension,with orwithout
previous episodes of upper gastrointestinal bleeding
• Patients over 18 years of age of both sexes
Controls
The control group was composed of individuals without
liver disease, documented by normal ultrasound, amino-
transferases, bilirubin, albumin, and prothrombin time. The
control group was age-matched according to the average
age of the study group.
Exclusion Criteria
• Patients with mixed liver disease (schistosomiasis
associated with alcoholic liver disease or chronic viral
hepatitis B and/or C), characterized by positivity of
anti-HBc serology, anti-HCV or history of ingestion of
more than 60 g/day ethanol
• Sonographic evidence of hepatic steatosis or diffuse
thin fibrosis associated with periportal fibrosis
• Splenectomy
• Sonographic evidence of portal vein thrombosis,
defined by identification of intraluminal thrombus,
absence of portal flow, or portal vein cavernomatous
transformation
• Antecedent of digestive bleeding 30 days before scinti-
graphic examination
• Renal impairment (defined as serum creatinine
[2.0 mg/dL)
• Pregnant and postpartum women
Methods
Patients underwent detailed clinical history recording and
clinical examination. Peripheral venous puncture was per-
formed for the following laboratory tests: bilirubin, albu-
min, prothrombin time, international normalized ratio
(INR), alkaline phosphatase, gamma-glutamyl transferase,
serum creatinine, and platelets.
Initially, abdominal color Doppler ultrasonography was
carried out by a single experienced examiner using Acu-
son X150 equipment (3.5 MHz, Siemens) to confirm the
Dig Dis Sci
123
Author's personal copy
presence and degree of periportal fibrosis according to the
Niamey classification [ranging from pattern A (normal) to
pattern F (very advanced liver fibrosis)] and to measure the
splenic diameter (in centimeters) with normal cutoff of less
than 13 cm and the caliber of the portal and splenic veins
(in centimeters) with normal lower cutoff of 1.3 and
1.0 cm, respectively.
Upper digestive endoscopy was performed in patients
with HSS whose last endoscopic evaluation had been car-
ried out more than 6 months before the present study.
Presence of esophageal varices was graduated according to
the Palmer–Brick classification (F1:\3 mm; F2: 3–6 mm;
F3:[6 mm) [24].
Selected patients subsequently underwent liver perfu-
sion scintigraphy after an overnight fasting period of 8 h.
They were positioned in the gamma camera in supine
decubitus. An intravenous bolus of average 135 MBq
(3.5 mCi) Tc-99m sulfur colloid bonded in 2 mL volume
was infused in the antecubital fossa vein. Abdominal
images, concentrating on the liver and kidney, were
obtained every 2 s for a total of 2 min, according to the
protocol described by Warren et al. [12].
After image acquisition, a region of interest (ROI) was
marked in the left kidney topography to generate the kid-
ney uptake curve and mark the renal uptake peak. In
individuals with large splenomegaly, which hindered left
kidney demarcation, the right kidney was used for calcu-
lations. Then, ROIs were marked on the liver to generate
the liver uptake curve.
The left renal artery uptake peak was used to demarcate
the arterial and portal components of the hepatic blood flow
in hepatic time–activity curves. The area under the curve at
10 s immediately before (arterial component, G1) and 10 s
immediately after (portal component, G2) the peak of the
left renal artery uptake was calculated by regression anal-
ysis. The hepatic perfusion index (HPI) was calculated as
the quotient between the hepatic arterial gradient (G1) and
the sum of the arterial and portal venous gradients (G2):
HPI = (G1)/(G1 ? G2) 9 100. The observer was blinded
to the identity and sonographic results of the patients. The
upper limit accepted as normal for HPI was 40 % [12, 16,
25]. Thus, results above this cutoff point indicate greater
‘‘arterialization’’ of hepatic blood flow. HPI measurement
was carried out concurrently in individuals without liver
disease to obtain a normal value for the study population
and confirm that this normal value was in accordance with
those reported in previous studies [12, 16, 25].
Statistical Analysis
Statistical tests were performed using SPSS software ver-
sion 20. Initially, HPI results for both schistosomal and
normal groups were categorized as normal (HPI B40 %) or
increased (HPI [40 %), then subjected to the Shapiro–
Wilk normality test and Bartlett’s homogeneity of vari-
ances test, the results appearing to be normal but with
heterogeneous distribution. Thus, Fisher’s exact test was
used to compare frequencies among patients with normal
and abnormal scintigraphic examination. p\ 0.05 was
used to assess the significance level of results.
Intergroup comparative analysis of liver fibrosis pattern,
presence of collateral circulation, esophageal varices, and
history of upper gastrointestinal bleeding was also per-
formed using Fisher’s exact test, since these are categorical
data. Among patients with schistosomiasis, for comparison
between groups with HPI B40 % versus[40 %, for spleen
length and diameter of portal vein, the independent t test was
used, since the numerical data were normally distributed.
Comparison between groups for splenic vein diameter and
platelet count was performed using Mann–Whitney test due
to the nonnormal distribution of these two variables.
To calculate the correlation between the HPI and spleen
diameter, portal and splenic vein diameter, and platelet
count, Pearson’s correlation coefficient (q) was used. Valuesgreater than or equal to 0.7 indicate strong correlation,
values between 0.3 and 0.7 indicate moderate correlation,
and values between 0 and 0.3 indicate weak correlation. A
receiver operating characteristic (ROC) curve was devel-
oped using the spleen longitudinal diameter in relation to the
angioscintigraphic results for HPI in the control group and
group of schistosomiasis patients to determine the splenic
length cutoff best defining increased HPI. Another ROC
curve was designed using HPI values and the presence of
large esophageal varices. The sensitivity and specificity of
the scintigraphic method for predicting presence of large
esophageal varices were evaluated.
Results
A total of 34patientswere initially included in the study, and 8
patients were later excluded due to presence of fine diffuse
fibrosis in liver parenchyma associated with periportal fibro-
sis, 6 due to presence of portal vein thrombosis, and 1 due to
inability to acquire a reliable renal curve on scintigraphy
study. Therefore, 19 patients with schistosomiasis completed
the study protocol. Five patients without liver disease were
submitted to the study protocol as the control group.
Among the study population of 19 included patients,
58 % were female and the average age was 56 years (range
25–77 years). All had preserved hepatic synthetic function,
characterized by normal levels of direct bilirubin, albumin,
and prothrombin time/INR and normal creatinine levels.
None of them were taking nonselective beta-blockers.
On angioscintigraphy study, all five control patients
without liver disease had HPI values considered normal, i.e.,
Dig Dis Sci
123
Author's personal copy
below 40 % (30, 32, 35, 35, and 36 %, respectively). In the
schistosomiasis group, 5 of 19 patients (26.3 %) had normal
results, with the remaining 14 (73.7 %) showing increased
HPI above the 40 % cutoff point. This frequency difference
was statistically significant (p = 0.0029). Figure 1 shows a
comparison between three hepatic uptake curves for two
patients with schistosomiasis and one individual from the
control group.
Ultrasonographic analysis showed splenomegaly in
89.5 % of patients, with a statistically significant frequency
among those with elevated HPI (p = 0.038). The other
sonographic findings are presented in Table 1. Laboratory
analysis evidenced that 84.2 % had platelet count below
100,000/mm3. On endoscopic study, 84.2 % had esopha-
geal varices, which were of large caliber in 62.5 %, all
from the group of patients with increased HPI. When
patients with large esophageal varices (F3) were analyzed
separately, the frequency of patients with increased HPI
was statistically significant (p = 0.0060). History of upper
gastrointestinal bleeding was documented in 71.4 %.
Table 2 summarizes the main results.
The Pearson correlation tests for numerical variables
showed strong positive correlation between increased HPI
and longitudinal splenic length, with correlation coefficient
(q) of 0.7853. Analyzing the portal vein diameter and total
platelet count, the correlation test resulted in moderate
correlation between increased HPI and increased portal
vein diameter, with a ratio (q) of 0.3829, and decreased
platelet count with correlation coefficient (q) of -0.4901.
Figure 2 shows scatterplots for these three variables and
their respective trend lines. Regarding splenic vein diam-
eter, although there was a positive correlation between
increased HPI and increased vein caliber, this correlation
was weak with coefficient (q) of 0.1391.The first ROC curve showed that a cutoff for splenic
length of 14.4 cm correlated well with increased HPI. The
area under the curve (AUC) of 0.9 with significant p value
of 0.001 demonstrate good accuracy of splenic diameter for
evaluating increased HPI, with sensitivity of 0.78 and
specificity of 0.9. The second ROC curve examined
increased HPI for prediction of finding large esophageal
varices on endoscopy. It revealed that a cutoff value of
45 % for HPI predicted the presence of large esophageal
varices with sensitivity of 1.0, specificity of 0.929, and
AUC of 0.96 and significant p value of 0.001 (Fig. 3).
Discussion
This study showed that the hepatic perfusion index (HPI),
measured by angioscintigraphy with colloidal sulfur, is
unusually high in patients with the hepatosplenic form of
schistosomiasis, when compared with normal individuals.
Fig. 1 Comparison of three
time–activity curves: a control
patient with HPI of 35 %, and
two HSS patients with HPI of
b 47 and c 48 %. The dashed
line indicates the moment of the
renal artery capture peak, used
to delimit the hepatic artery and
portal phases of liver perfusion.
Greater total liver uptake and
more pronounced arterial inflow
were observed
Table 1 Sonographic findings
Sonographic finding N (%)
Spleen
B13 cm 2 (10.5 %)
[13 cm 17 (89.5 %)
Portal vein
B1.2 cm 9 (47.4 %)
[1.2 cm 10 (52.6 %)
Splenic vein
B1.0 cm 8 (42.1 %)
[1.0 cm 11 (57.9 %)
Fibrosis pattern
D 6 (31.5 %)
E 7 (37.0 %)
F 6 (31.5 %)
Collaterals
Present 14 (73.6 %)
Absent 5 (26.4 %)
Dig Dis Sci
123
Author's personal copy
Thus, it can be inferred that, in HSS, there is increased
perfusion through the hepatic artery, increasing the HPI.
This suggests that intrahepatic changes related to portal
venous system distortion and arterial system proliferation
are responsible not only for anatomical changes but also for
changes in in vivo circulatory dynamics.
To date, no studies using nuclear medicine techniques
have evaluated liver perfusion characteristics in patients with
HSS. Razzak [17], by calculating the hepatic uptake of
radioactive gold Au-198m, suggested that hepatic blood flow
was reduced in patients with HSS, and this reduction was
related to the severity of liver disease. However, these data
contradict current knowledge based on experimental, ultra-
sound and hemodynamic studies that, despite presence of
liver fibrosis and portal hypertension, show normal total liver
flow in schistosomiasis [26–29]. Other scintigraphic studies
in HSS population were restricted to morphological features,
such as those of Iio et al. [19] and Mustafa et al. [18], which
showed lower liver uptake of radioactive gold, atrophy of
right hepatic lobe, irregular liver surface, and increased
splenic uptake of radiotracer. Our study extends previous
observations relating to perfusion alterations, previously
described only in cirrhosis and liver colorectal metastasis.
In cirrhosis, hepatic lobular architecture distortion cau-
ses a decrease in portal vein flow. This reduction, through a
multifactorial mechanism, results in increased hepatic
arterial flow [30–35]. The most well-accepted theory
involves washout of adenosine, as described by Lautt [36–
38]. Adenosine is released at a constant rate within the
Mall space and is primarily cleared by portal flow.
Table 2 Hepatic perfusion index (HPI) obtained by angioscintigraphy in patients with hepatosplenic schistosomiasis
HPI (%) Spleen
(cm)
Portal
vein (cm)
Splenic
vein (cm)
Collaterals Esophageal
varices
UDB§ Platelets 9 103 Fibrosis
pattern
Normal HPI 35 13.64 1.4 1.04 Present F1 Present 83 D
(N = 5) 36 13.15 1.16 0.9 Absent Absent Absent 141 F
40 10.34 1.17 0.59 Present Absent Present 165 E
40 14.4 1.24 1.18 Present F1 Absent 31 D
40 16.84 1.29 1.54 Present F1 Absent 32 E
Mean 38.2 13.60 1.25 1.05 90.4
SD� 2.50 2.34 0.09 0.35 61
95 % CI� 35.1–41.3 10.8–16.6 1.13–1.37 0.61–1.48 36.93–143.87
Abnormal HPI 42 13.6 1.31 0.98 Absent F1 Present 72 E
(N = 14) 42 15.12 0.97 0.85 Present F2 Absent 86 F
45 17.48 1.12 0.95 Present F2 Present 51 E
46 14.06 0.8 0.71 Absent F3 Present 53 D
47 15.33 1.68 2.2 Present F3 Absent 56 F
47 16.44 1.66 0.84 Present F3 Absent 58 E
47 15.63 1.31 1.04 Present F3 Absent 53 E
47 20.1 1.16 1.73 Present F3 Absent 79 E
48 17.84 1.39 0.73 Absent Absent Present 86 F
48 11.15 0.83 0.76 Present F3 Absent 117 D
51 19.29 1.07 0.92 Present F3 Absent 76 D
52 17.05 1.16 1.1 Present F3 Absent 64 F
55 19.29 1.26 0.64 Present F3 Absent 46 F
66 27.16 1.98 1.51 Absent F3 Absent 30 D
Mean 48.80 17.1 1.26 1.06 66
SD� 6.0 3.80 0.33 0.44 22
95 % CI� 45.3–52.3 14.9–19.3 1.07–1.45 0.81–1.32 54.48–77.52
p = 0.0029* p = 0.038 p = 0.46 p = 0.29 p = 0.88 p = 0.006 p = 0.75 p = 0.11 p = 0.75
Patients were divided into two groups with normal and increased HPI, respectively. Differences between variables were analyzed, revealing
statistical significance for HPI, presence of large varices (F3), and length of spleen compared with normal individuals§ Upper digestive bleeding� Standard deviation� 95 % confidence interval
* This p value refers to the comparison between the 19 patients with schistosomiasis and the control group
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In situations of portal hypoperfusion, the amount of accu-
mulated adenosine, acting as a vasodilator, increases the
hepatic artery inflow [39, 40].
Schistosomal hepatopathy presents unique characteris-
tics that differentiate it from cirrhosis [5]. The extensive
hepatic fibrosis has a strong dependence on parasitic load
due to massive egg embolization to the portal system [5, 6,
41]. Obliteration of small-caliber portal vessels and the
inflammatory and fibrovascular reactions in the host are the
main factors responsible for portal venous flow obstruc-
tions [5, 6, 42]. In HSS, despite obliterative changes in the
portal venous system, the total hepatic blood flow remains
preserved [41, 43]. It remains controversial whether its
preservation is simply due to portal blood hyperflow sec-
ondary to splenomegaly or whether there is a compensatory
mechanism increasing arterial flow [5, 9, 10, 26, 44–48].
Some angiographic studies have reported small partici-
pation of the arterial sector in the hemodynamics of HSS,
Fig. 2 Scatterplots with respective trend lines and Pearson’s correlation coefficients (q): positive correlation for increased HPI versus increased
longitudinal spleen length (a) or diameter of portal vein (b), and negative correlation for increased HPI versus total platelet count (c)
Fig. 3 ROC curves showing a that the best longitudinal splenic
length to predict increased HPI occurs at the cutoff point (a)corresponding to 14.4 cm with sensitivity of 0.78, specificity of 0.90,
and AUC of 0.90, and b good accuracy of HPI in predicting
occurrence of large esophageal varices; using the cutoff point (b),corresponding to HPI of 45 %, it is possible to predict presence of
large varices with sensitivity of 1.0, specificity of 0.92, and AUC of
0.96
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demonstrating reduction in hepatic artery diameter and poor
intrahepatic arterial vasculature [9–11, 43]. Those authors
suggested that, as a result of massive splenomegaly, the
splenic artery hypertrophy would deviate the hepatic artery
flow. Mies et al. [47] demonstrated reduced flow through the
hepatic artery, which increased after treatment with pro-
pranolol accompanied by a reduction in flow through the
portal vein. Lacerda et al. [49] and Pereira et al. [50] eval-
uated the hemodynamic effects of splenectomy, associated
with esophagogastric devascularization and left gastric vein
ligation, respectively. They showed an increase in hepatic
artery caliber and flow just after surgery, when there was a
reduction in portal vein diameter and flow. Lacerda [50]
suggested that the absence of increased participation of the
arterial sector is justified by the portal blood flow, which
maintains normal liver perfusion, diverting only excess
blood via collateral circulation.
However, other studies suggest the opposite. Coutinho
[51], analyzing hepatic circulation pressures in HSS,
associated with angiographic evaluation, proposed the
possibility of compensatory increase in the arterial system
in maintaining the total hepatic flow in HSS. Alves et al.
[46] documented a drop of more than 15 mmHg in sinu-
soidal pressure after transient hepatic artery ligation,
highlighting the importance of the arterial sector in main-
taining sinusoidal pressure in individuals with HSS. Some
animal models of HSS [26, 52] have also revealed
increased flow through the hepatic artery in animals with
HSS and reduced portal flow.
In addition to in vivo studies, pathological studies of HSS
vascularization using plastic models [6, 8, 44] clearly
demonstrated that the portal sector is the least prominent of
the three vascular sectors. Unlike in cirrhosis, vascular
changes in schistosomiasis involve larger portal branches
with considerable distortion and reduction of small periph-
eral branches. Portal branches of medium and large caliber
often show dilatation and tortuous and sudden diameter
reduction without formation of small terminal branches [5–
8, 44, 53]. The hepatic vein sector remains unchanged, but
the hepatic artery sector shows considerable hyperplasia and
hypertrophy with denser and tortuous vascular network.
These arterial vascular bed alterations could be considered
compensatory to decreased portal perfusion [7].
Upper gastrointestinal bleeding represents an evolutionary
event in advanced forms of schistosomiasis, being associated
with liver disease decompensation and occurrence of jaun-
dice, ascites, and hepatic encephalopathy, usually transient.
Furthermore, there may be progressive evolution to end-
stage liver disease indistinguishable from cirrhosis after
repeated episodes of gastrointestinal bleeding. Therefore, this
characteristic is the result of arterial blood flow dependence
in severe schitosomiaisis livers. The scintigraphy results
confirm this pathophysiological aspect and provide in vivo
corroboration for anatomopathological findings based on
plastic models describing remarkable increase in the arterial
sector in HSS. Thus, increased HPI as evidenced by scinti-
graphic study shows that changes in the intrahepatic arterial
bed are not just pathological but also play a role in the cir-
culatory dynamics of the schistosomal liver.
The results of this study raise various questions about the
possible mechanisms involved in the arterial response in
HSS. Based on well-established findings [10, 11, 28, 41, 51],
increased hepatic arterial flow with reduced portal blood
flow cannot be justified, as is well documented in HSS, by
portal overflow. It can be suggested that the total hepatic
flow in HSS is actually increased by increasing flows in both
vascular beds. Another hypothesis is that high resistance to
intrahepatic portal flow and formation of intrahepatic arte-
rioportal shunts, like in cirrhosis, could cause intrahepatic
portal hypoperfusion, despite overflow of the extrahepatic
portal system, which is responsible for stimulating the
compensatory response of the hepatic artery. Rocheleau
et al. [54] studied the separate vascular response of liver
lobes after selective ligation of the left portal vein branch
and showed that, due to low portal flow, the left lobe
exhibited an increase in arterial flow, while the right lobe
showed exactly the opposite, namely reduced arterial flow
due to portal overflow. Based on this study, we suggest a
more interesting theory. Due to the splenoportal laminar
flow, the portal blood flow preferably directs to the left lobe,
which undergoes hypertrophy, while the least perfused, right
lobe undergoes atrophy [47]. Based on the study by
Rocheleau, it could be suggested that, in HSS, even in the
situation of portal overflow, there would be increased
compensatory hepatic arterial flow in the hypoperfused right
lobe, justifying the scintigraphic findings.
Regarding clinical aspects, the increase in HPI did not
correlate with severity of hepatic fibrosis as evaluated by
ultrasonography. However, increased frequencies of sple-
nomegaly and large esophageal varices were found in the
schistosomiasis group with increased HPI. The ROC curve
demonstrating high accuracy of angioscintigraphy for
predicting presence of large varices indicates the ability of
this method to characterize more severe stages of HSS.
Correlations were also demonstrated between HPI and
longitudinal spleen length, portal vein diameter, and pla-
telet count. All of these clinical variables are indirect
markers of severity of schistosomal liver disease and portal
hypertension. Thus, angioscintigraphy with HPI measure-
ment can contribute to assessment of patients with HSS,
being a noninvasive method with minimal complications
that is technically easy to perform and correlates with the
severity of portal hypertension, the major complication of
this liver disease.
This is a pioneering study on assessment of schistoso-
miasis patients using angioscintigraphy and HPI
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calculation. This method seems promising for use in clin-
ical practice, because it correlates with clinical and labo-
ratory characteristics of high-risk schistosomiasis,
particularly esophageal varices. Since gastrointestinal
bleeding is the most feared event in the clinical course of
HSS, the ability of scintigraphy to predict the presence of
large varices can identify patients at increased risk of
gastrointestinal bleeding. In addition, scintigraphy could
demonstrate a new clinical aspect of HSS, namely the liver
dependence of the arterial flow. This method not only
relates to serious forms of HSS, but was also able to
identify patients whose liver was more dependent on the
hepatic artery, in whom upper gastrointestinal bleeding
events would be potentially more catastrophic. In clinical
practice, therefore, such patients should receive more
aggressive treatment for portal hypertension and be sub-
jected to more rigid surveillance to prevent bleeding
complications.
The main limitation of this study, however, is related to
the small number of study subjects, restricting the power to
generalize the results. Another limiting factor is related to
sample heterogeneity. Studies with schistosomal popula-
tion often face difficulties due to the large variability in
patient characteristics and forms of clinical presentation. It
could be speculated that HPI changes might be due to a
higher proportion of severe forms in the sample studied,
characterized by patterns D, E, and F, especially the latter
two. However, this fact does not constitute a study weak-
ness, since individuals with more advanced disease are
those with higher risk of complications and need for
medical attention.
In conclusion, this study was able to evaluate changes in
circulatory dynamics of patients with the hepatosplenic
form of schistosomiasis by angioscintigraphy and correlate
them with severity variables. It was able to confirm chan-
ges demonstrated in previous studies with respect to
increased arterial perfusion in HSS, and to show correlation
with severity of portal hypertension. This appears to be a
promising nuclear medicine technique for use in schisto-
somiasis in view of the preliminary results achieved in this
research. Further studies with larger population will be
useful to confirm and validate our findings.
Acknowledgments Special thanks go to Socrates Times de Car-
valho for mathematical assistance with regression analysis of graph-
ical data.
Author’s contributions Bernardo Times de Carvalho: study con-
cept and design, data acquisition, statistical analysis, data interpre-
tation, and manuscript writing. Ana Lucia Coutinho Domingues:
study concept and design and critical manuscript review for important
intellectual concepts. Edmundo Pessoa de Almeida Lopes: critical
manuscript review for important intellectual concepts. Simone Cris-
tina Soares Brandao: study concept and design, and data acquisition.
Compliance with ethical standards
Conflict of interest The authors declare that they have no conflict
of interest.
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ANEXOS
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Anexo A – Parecer do Comitê de Ética e Pesquisa
Título da Pesquisa: Cintilografia de perfusão hepática na avaliação da hemodinâmica
venosa portal na esquistossomose hepatoesplênica
Pesquisador Responsável: BERNARDO TIMES DE CARVALHO
Área Temática:
Versão: 1
CAAE: 27612814.9.0000.5208
Submetido em: 24/02/2014
Instituição Proponente: CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
Situação da Versão do Projeto: Aprovado
Localização atual da Versão do Projeto: Pesquisador Responsável
Patrocinador Principal: Financiamento Próprio
140
Anexo B – Instruções para publicação do Digestive Disease and Sciences
Digestive Diseases and Sciences
CATEGORIES OF MANUSCRIPTS
Digestive Diseases and Sciences publishes peer-reviewed basic and clinical studies and special
articles on all aspects of gastroenterology and hepatology and related fields. The editors will
consider and publish the following categories of manuscripts:
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is English.
• All manuscripts should be typed in 12-point font size and double-spaced with 1-inch margins.
One space only should be used after periods and commas. Authors should retain a copy of all
materials.
• The manuscript, if an original article, should be arranged as follows: Title Page, Abstract,
Keywords, Introduction, Methods, Results, Discussion, References, Tables, Figure Legends, and
Figures.
•The title page should include the title of the article, name(s) of author(s) and highest academic
degree(s), department and institution from which the work originated, email and postal addresses
of all authors, name of the corresponding author, acknowledgment of grant support, and
disclosure of financial arrangements related to the research or assistance with manuscript
preparation. Personal acknowledgments, if any, should be given in a separate section at the end
of the article.
• Titles should state the main findings of the article, not focus on design of the research, and
should not exceed 120 characters in length. Do not use abbreviations in titles.
• Authors of original articles should submit a structured abstract of no more than 250 words
organized as applicable into the following categories: Background, Aims, Methods, Results, and
Conclusions. Review articles should include a general abstract (i.e., the above categories are not
required) also of no more than 250 words. Abbreviations, footnotes, and references should not be
used in the abstract, with the exception of standard, repetitive abbreviations such as HCV, GERD,
etc. Case reports should not include an abstract, though a short introduction as well as a brief
discussion highlighting the key lessons from the case are both welcome.
• A list of four to six keywords should be provided directly below the abstract and for case reports,
on the title page. Keywords should express the precise content of the manuscript, as they are used
for indexing purposes and should preferably be terms from the Index Medicus Medical Subject
Headings (MeSH) list.
• Editorials are invited by the editor and should be no longer than 1,500 words. Editorials should
not have an abstract. The total number of references should be limited to a maximum of 10.
Authors are encouraged to include a table or figure.
• Correspondence should be limited to 500 words and should relate to papers published in DDS
within the past six months.
• Case reports should not exceed 600 words and should not include an abstract or more than ten
references. Case reports should ideally include a short introduction and brief discussion, the latter
highlighting key lessons from the case. There is no maximum word count or number of references
(or figures) for case series including several cases or for all other manuscript types. (Case series
can be submitted as article type Case Report or Original Article, depending in part on the number
of cases being reported.)
• DDS New Digestive Science articles should be limited to 2,000 words, including an abstract of
less than 250 words, and should include no more than a total of 3 tables and figures and fewer
than 25 references. These submissions will be reviewed in standard fashion, but if accepted, the
journal will ensure rapid online and expedited print publication.
• In the body of the manuscript, the ethical guidelines followed should be identified and the
statistical methods employed should be outlined. When describing results, report P values and/or
confidence intervals. Only standard abbreviations should be used and identified with first usage.
Generic names of drugs should be used, although the brand name may be inserted in parentheses.
143
• Tables should be double-spaced on separate pages, with the table number and table title centered
above the table and explanatory notes below the table.
• The figure title and caption material should appear in the legend and not on the figure. Legends
should be typed double-spaced on pages separate from the text. Figures should be numbered in
one consecutive series in the order in which they are cited in the text. Please include sufficient
information in the legends to interpret the figures without reference to the text.
• Illustrations should be clear, with sharp contrast, especially where fine lines such as those of
grids or traces are to be retained. Illustrations should be no larger than 8½ × 11 inches, but
preferably of a size not needing enlargement or reduction. Non-traceable (raster) line-art and
photographs should ideally be provided as TIFFs of at least 600 dpi resolution. Please provide
traceable (vector) figures in EPS format. Halftone photographs should be provided as TIFFs of at
least 200 dpi resolution.
• References should be cited in the text by Arabic numerals enclosed in square brackets. Only
literature that is published or in press (with the name of the journal) may be numbered and listed.
Abstracts and letters to the editor may also be cited, but should ideally be less than three years old
and identified as such after the title, e.g., [Abstract] or [Letter to Editor]. The references section
should be typed double-spaced on pages separate from the text and numbered consecutively in
the order in which references are cited in text. Included are last names and initials of authors, title
of article, name of publication, year published, volume, and inclusive pages. For references with
more than six authors, the fourth and subsequent authors should be replaced with “et al.”; for
references with between one and six authors all the authors should be listed. Abbreviations should
conform to those used in Index Medicus. References must be verified by the authors against
original documents. We recommend the use of tools such as EndNote or Reference Manager for
reference management and formatting. The style and punctuation of the references conform to the
following examples (text enclosed in [I] symbols below, should be italicized in the manuscript):
Article:
Sandborn WJ, Tremaine WJ, Batts KP, et al. Fecal bile acids, short-chain fatty acids, and
bacteria after ileal pouch–anal anastomosis do not differ in patients with pouchitis. [I]Dig
Dis Sci[I]. 1995;40:1471–1483.
Book:
Banks PA. [I]Pancreatitis[I]. New York, NY: Plenum Medical; 1979.
Contribution to a Book:
Creutzfeldt W. Endocrine tumors of the pancreas. In: Volk BW, Wellmann KF, eds.
[I]The Diabetic Pancreas[I]. New York, NY: Plenum Medical; 1977:551–590.
Electronic:
ISI Web of Knowledge. Journal Citation Reports, 2007 JCR Science Edition. Available
at: http://isiwebofknowledge.com. Accessed June 20, 2008.
For authors using EndNote, an output style is available that supports the formatting of in-text
citations and reference list.
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Authors will receive the statement via email from the production editor; they need not provide a
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144
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