UNIVERSIDADE CASTELO BRANCO
ATUALIZA
IVO CELESTINO DOS SANTOS
ANEMIA NA INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA
SALVADOR
2011
IVO CELESTINO DOS SANTOS
A ANEMIA NA INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA
Monografia apresentada á Universidade Castelo Branco e a Atualiza Associação Cultural, como requisito parcial para obtenção do titulo de Especialista em Analises Clinicas, sob orientação do professor Fernando Reis do Espírito Santo.
SALVADOR
2011
Primeiramente a Deus, docente maior que por meio de seus
ensinamentos transforma nossas vidas. A meus filhos e esposa por toda
paciência e ausência durante este período. Aos amigos e colegas pelo apoio
e orientação nos momentos necessários.
Agradeço a Deus em primeiro lugar pelas oportunidades e conquistas
realizadas ao longo deste curso.
A minha família e aos amigos que sempre me incentivaram e apoiaram nesta
nova empreitada e a todos aqueles que me ajudaram de forma direta ou
indireta na realização deste trabalho.
À Adriana Sena Gomes, bibliotecária da Atualiza, sua atenção e
conhecimentos foram importantes para a produção desta monografia.
Aos Professores, especialmente ao professor Fernando Reis do Espírito
Santo, meu orientador, que com sua presteza colaborou na conclusão desta
monografia,
Meus sinceros agradecimentos
.
RESUMO
Este estudo trata sobre a anemia que é uma anormalidade mais frequente encontrada na insuficiência renal crônica, sendo responsável por grande parte das alterações presentes no pacientes urêmicos, como insuficiência cardíaca, hipertrofia ventricular, angina, fraqueza, redução da atividade cognitiva entre outra, no qual, nela gera a incapacidade dos rins a produzir quantidades suficientes de eritropoetina (hormônios que estimulam a produção de eritrócitos). Onde é causada pela diminuição da quantidade de eritropoetina endógena, tendo-se observado significativa melhora nas anormalidades com a introdução do uso clinico da eritropoetina recombinante humana (Epo-rHu), em pacientes cronicamente hemodialisados. Entretanto, com a maior disponibilidade desses hormônios, concluiu-se que a obtenção de níveis adequados de hematócrito e de hemoglobina requer a manutenção de suficientes estoques de ferro, e que tal requisito não pode ser obtido com a suplementação oral desse elemento. Outras condições, como inadequação da prescrição dialítica, hiperparatireoidismo, doenças inflamatórias crônicas e outras, podem contribuir para a pobre reposta à Epo-rhu. O objetivo desta pesquisa é: evidenciar as principais causas da anemia, no que tange a uma anormalidade. A metodologia utilizada para este estudo foi à pesquisa bibliográfica. Os resultados deste estudo mostram que a anemia na insuficiência renal crônica é umas das principais causas acometidas aos pacientes com problemas renais crônicos relacionados aos rins.
Palavras-Chave: Insuficiência Renal, Anemia, Pacientes Urêmicos.
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO.........................................................................................................................9
2. REFERENCIAL TEÓRICO...................................................................................................17
2.1. Características das células Hematopoéticas .........................................................................17
2.2. O Rim Normal..............................................................................................................................20
2.3. O Rim Patológico.........................................................................................................................22
2.4. A Insuficiência Renal Crônica......................................................................................................22
2.5. A anormalidade clinica na uremia..........................................................................................24
2.6. A anemia na insuficiência renal crônica......................................................................................24
2.7. Avaliação Clinica e Laboratorial..................................................................................................27
2.7.1 Avaliação Clinica.....................................................................................................................27
2.7.2 Avaliação Laboratorial........................................................................................................28
2.8 Avaliação das Reservas Orgânicas de Ferro..............................................................................28
2.8.1 Métodos para a avaliação das reservas orgânicas de ferro........................................................28
2.8.2 Reserva de ferro Orgânica Adequada.........................................................................................29
2.8.3 Suplemento de Ferro...................................................................................................................30
2.8.4 Efeitos Colaterais do Ferro Endovenoso.....................................................................................30
2.9 Utilização da Epo-rHu – erittropoetina recombinante humana....................................................31
2.9.1 Via de Administração...................................................................................................................31
2.9.2 Posologia.....................................................................................................................................31
2.9.3 Monitorização da Resposta Terapêutica.....................................................................................31
2.9.4 Resistência â Eritropoetina..........................................................................................................32
2.9.5 Efeitos Colaterais do uso da eritropoetina...................................................................................32
3 CONSIDERAÇÕES FINAIS.................................................................................................38
REFERENCIAS....................................................................................................................37
.
9
1. INTRODUÇÃO
• Apresentação do objeto de estudo
A Anemia na Insuficiência Renal Crônica (IRC)1 é uma síndrome metabólica
decorrente de uma perda progressiva, geralmente lenta, da capacidade excretória
renal. Dado que a função de excreção de catabólitos é resultante principalmente da
filtração glomerular, a IRC consiste assim em uma perda progressiva da filtração
glomerular que pode ser avaliada clinicamente pela medida do “clearance” de
creatinina em urina de 24 horas. Em indivíduos normais a filtração glomerular é da
ordem de 110 a 120 ml/min correspondente à função de filtração de cerca de
2.000.000 de néfrons (glomérulos e túbulos renais). Em pacientes IRC a filtração se
reduz podendo chegar, em casos avançados, até 10-5 ml/min quando o tratamento
dialítico ou o transplante renal se fazem necessários.
A conseqüência bioquímica dessa redução de função se traduz pela retenção,
no organismo, de um sem-número de solutos tóxicos geralmente provenientes do
metabolismo protéico, que podem ser avaliados indiretamente através das dosagens
da uréia e creatinina plasmáticas, que se elevam progressivamente. São várias as
causas de IRC, sendo as mais comuns a glomerulonefrite crônica, nefropatia túbulo-
instersticial crônica (pielonefrite), necrose cortical renal, hipertensão arterial grave,
processos renais obstrutivos crônicos, diabetes, amiloidose, lúpus eritematoso
disseminado e doenças hereditárias tais como rins policísticos e síndrome de Alport.
Ao nível do parênquima renal, todas essas entidades provocam, por
mecanismos iniciais diversos, proliferação celular (endotelial, mesangial e tubular),
aumento da matriz mesangial, fibrose e obliterações glomerulares, dilatações e
obstruções tubulares, fibrose intersticial generalizada, além da eventual deposição
renal de substâncias estranhas ao rim como é o caso da amiloidose. Fato notório é o
caráter progressivo da IRC, que ocorre até mesmo na ausência da causa inicial que
determinou a lesão renal. Acredita-se que com a redução inicial de certo número de
1 IRC - Insuficiência Renal Crônica
néfrons, aqueles remanescentes tornam-se hiperfiltrantes, hipertrofiam-se, sofrem
alterações da superfície glomerular e modificações de permeabilidade da membrana
glomerular às proteínas.
Essas alterações levam à produção renal de fatores de crescimento, citocinas e
hormônios, tais como:
• IGF-I2;
• IL13 e IL64;
• TGF-a5 e TGF-ß6;
• PDGF7;
• TNF8 - a;
• Endotelina;
• Fator Natriurético Atrial;
• Angiotensina II;
Esses agentes seriam responsáveis pelos processos de proliferação celular
renal, coagulação intraglomerular, recrutamento e proliferação de células imunitárias,
aumento da matriz celular, proliferação colágena e fibrose.
Desse modo a continuidade da presença de lesões fibróticas glomerulares e
intersticiais acabaria por determinar perda progressiva dos néfrons e da filtração
glomerular. O organismo adapta-se continuamente a esta situação no sentido de
manter a homeostase: os néfrons remanescentes aumentam a excreção fracional de
muitos solutos, que continuam a ser produzidos a taxas normais. A própria elevação
de um determinado soluto no plasma, aumenta a sua excreção renal pelos néfrons
remanescentes devido à elevação de sua carga filtrada. Excetuando-se excessos ou
privações, o balanço de sódio, potássio e água são mantidos até fases avançadas
da IRC.
Vários solutos, entretanto, mantêm sua concentração plasmática em níveis
normais, graças à elevação progressiva de hormônios reguladores. É o caso, por
2 IGF-I - Insulin-like Growth Factor - I 3 IL1 - interleucinas 1 4 IL6 - interleucinas 6
5 TGF-a - Transforming Growth Factor - a 6 TGF-ß - Transforming Growth Factor - ß
7 PDGF - Platelet-Derived Growth Factor 8 TNF- a - Tumoral Necrosis Factor - a
exemplo, da maior excreção fracional de sódio que fica progressivamente
dependente entre outros do aumento da concentração plasmática do Fator
Natriurético Atrial.
As concentrações plasmáticas de cálcio e fósforo são mantidas em níveis
normais, à custa, entre outros, da progressiva elevação do paratormônio (PTH) 9.
Perdas de função renal de até 50% não se manifestam clinicamente de forma
consistente. Reduções maiores causam a síndrome urêmica, constelação de sinais,
sintomas e complicações que atingem praticamente todos os órgãos e sistemas do
organismo.
O tempo que um paciente portador de uma lesão renal leva para atingir fases
avançadas da IRC é bastante variável, dependendo da etiologia da lesão renal, de
aspectos raciais, imunitários, estado hipertensivo, sobrecargas protéicas da dieta
etc. A firme correção do estado hipertensivo e a redução do conteúdo protéico da
dieta parecem retardar a progressão da lesão renal. Em fases avançadas da IRC
(“clearance” de creatinina entre 15 e 5 ml/min) os sintomas urêmicos se exacerbam
apesar da dieta hipoprotéica, havendo necessidade de se programar tratamento
dialítico e transplante renal para o paciente.
As manifestações clínicas podem ser divididas em sintomas que melhoram,
persistem ou que surgem em função do tratamento dialítico. Obviamente a diálise
será indicada quando, apesar do tratamento com dieta hipoprotética, diuréticos e
anti-hipertensivos, os sintomas neurológicos e gastrintestinais estiverem presentes e
o “clearance” de creatinina estiver entre 10 e 5 ml/min.
A hipervolemia é decorrente da expansão do volume extracelular do paciente
urêmico. Graus de expansão não suficientes para serem notados clinicamente
ocorrem com freqüência e repercutem sobre o sistema circulatório e sobre o pulmão,
além de contribuir para o aparecimento de hipertensão arterial. Assim, pode
aparecer insuficiência cardíaca na ausência de cardiopatia prévia e, edema
9 PTH – Progressiva Elevação do Paratormônio
pulmonar que pode ocorrer em conseqüência da incapacidade do ventrículo
esquerdo em vencer a pós-carga.
Nos pacientes renais crônicos, a hipertensão arterial em geral pode ser
controlada desde que se reduza o volume de líquido extracelular. Esta hipertensão,
chamada volume-dependente, melhora com o uso de diuréticos ou diálise. Por outro
lado, tem-se verificado que alguns renais crônicos, mesmo atingindo seu peso seco,
permanecem hipertensos, parecendo, desta forma, que outros fatores como
substâncias vasoativas (angiotensina), déficit de substâncias hipotensoras
(prostaglandinas) e hiperatividade do sistema nervoso autônomo podem ser
responsáveis pelo surgimento da hipertensão arterial. Nesses casos, além de
diuréticos ou diálise, anti-hipertensivos tais como vasodilatadores e a - bloqueadores
estão indicados.
O edema ocorre como conseqüência da ingestão excessiva de sal e água,
insuficiência cardíaca e hipoalbuminemia; sua correção se faz através do uso de
diuréticos, diálise e reposição da perda protéica. O balanço de sódio é mantido até
fases finais da IRC. Em raros casos ocorre perda renal de sódio, que necessita ser
reposto. Hipercalemia ocorrerá se houver excesso de ingestão, acidose tubular renal
hipercalêmica ou uso de drogas que interferem com a excreção de potássio. Os rins
lesados têm reduzida capacidade de produção de amônia de tal forma que os
tampões bicarbonato e fosfato que carregam H+ através dos néfrons remanescentes
acabam sendo excretados, não sendo regenerados. O desequilíbrio entre a
produção e/ou ingestão de ácidos e a oferta de tampões ocasiona o aparecimento
de uma acidose metabólica geralmente hiperclorêmica.
Os sintomas causados pelas chamadas substâncias tóxicas também melhoram
com dieta hipoprotéica ou com a diálise. Dentro destas citam-se a uréia, creatinina,
creatina, indóis, guanidinas, fenóis, polipeptídios, ácidos tricaboxílicos, etc., que têm
seu efeito principalmente sobre as mucosas do organismo. Seu acúmulo no decorrer
da insuficiência renal crônica pode ser resultante da falta de excreção ou de uma
metabolização deficiente. No aparelho digestivo, verifica-se presença de hálito
amoniacal, anorexia, náuseas e vômitos, úlceras gastrintestinais, sangramento do
trato digestivo, diarréia e quadros de pancreatite. Não se sabe ao certo a causa
determinante destes sintomas; estes praticamente desaparecem com o início do
tratamento dialítico. A intolerância aos hidratos de carbono é outra manifestação dos
pacientes renais crônicos. Embora poucos pacientes já apresentem hiperglicemia
em jejum, a anormalidade será verificada em 50% deles, quando se realiza a curva
de tolerância à glicose. Não se sabe ao certo a causa determinante dessa
intolerância, parecendo, no entanto, que estes pacientes apresentariam um
antagonismo periférico à insulina que melhora com a diálise, quer pela remoção de
substâncias antagônicas à insulina, quer por melhora no estado nutritivo do
paciente, pois a diálise permite maior liberalidade na ingestão alimentar.
A neuropatia urêmica ocorre em mais ou menos 65% dos pacientes renais
crônicos que iniciam o tratamento dialítico. Trata-se de uma polineuropatia que
atinge, mais freqüentemente, os membros inferiores com manifestações sensitivas e
motoras. É o resultado de degenerações de axônios com desmielinização
secundária. Clinicamente, manifesta-se por parestesias, sensação de queimação,
formigamento e diminuição da velocidade da condução motora e sensitiva, sendo
mais freqüente no sexo masculino. Não se distingue da polineuropatia alcoólica
diabética ou daquela decorrente da porfiria. A neuropatia não melhora com a diálise.
Além desta neuropatia, o paciente com IRC pode apresentar, principalmente
nos estádios mais avançados da doença, uma encefalopatia urêmica caracterizada
por alterações de sensório, irritabilidade, sonolência e coma. Estes sintomas
desaparecem com o tratamento dialítico. A síndrome do desequilíbrio caracteriza-se
clinicamente por cefaléia, delírio, convulsões e coma, resultante de edema cerebral e
aumento da pressão intracraniana. Surge geralmente na vigência ou logo após os
processos dialíticos, sendo mais freqüente em pacientes renais agudos ou mesmo
crônico cuja diálise é realizada com fluxos de sangue e banho elevados.
Qualquer que seja a causa da IRC, os pacientes renais, principalmente aqueles
com função mais comprometida, apresentam anemia. Esta é resultante
principalmente da deficiência de eritropoetina. A anemia é do tipo hipoproliferativo,
sendo menos intensa quando a IRC é secundária a rins policísticos. Sua correção se
faz com o uso de eritropoetina recombinante humana.
Outra alteração hematológica nos pacientes renais crônicos é a da hemostasia.
Um dos fatores que concorrem para este fato são as plaquetas, responsáveis pela
manutenção da integridade vascular, pela formação inicial de trombos e pela
estabilização dos coágulos. Normalmente as plaquetas fornecem um fosfolipídio que
tem papel importante na formação da fibrina. Este componente lipoprotéico,
chamado fator III, consolida e estabiliza a formação da fibrina. Na IRC ocorre um
defeito qualitativo das plaquetas, pelo qual há menor formação do fator III e inibição
da agregação plaquetária e cuja causa parece decorrer de alterações bioquímicas. A
anemia melhora parcial, mas consistentemente com a diálise. As alterações da
hemostasia melhoram totalmente sugerindo que a causa responsável seja a
retenção de substâncias dialisáveis. Das alterações dermatológicas o prurido é o
sintoma mais freqüentemente referido, principalmente em pacientes com
hiperparatiroidismo secundário.
O paciente renal crônico apresenta diminuição da libido e oligospermia, sendo
que as biópsias testiculares têm revelado diminuída espermatogênese. As mulheres
apresentam amenorréia que, por vezes, é normalizada na vigência de diálise
crônica. A galactorréia pode aparecer principalmente em mulheres amenorréicas e
tem sido relacionada à hiperprolactinemia. É pouco freqüente a gravidez normal em
pacientes renais crônicas, sendo mais comum o abortamento precoce mesmo
naquelas que se submetem à diálise crônica. É comum o achado de
hipercolesterolemia e aumento nos níveis de triglicerídeos que não se normalizam
com a diálise crônica.
Os pacientes com insuficiência mais avançada podem apresentar quadro de
pericardite. Este sintoma pode aparecer tanto na fase pré-dialítica, como durante a
diálise crônica. Em tais casos a diálise deve ser intensificada e, se o derrame
pericárdico não melhorar, terá de ser drenado cirurgicamente. A presença de
pericardite pode favorecer a ocorrência de tamponamento cardíaco em pacientes
hemodialisados. Assim, deve-se reduzir a dose de heparina (heparinização
fracionada com metade da dose habitual) ou utilizar heparinas de baixo peso
molecular durante a hemodiálise.
A osteodistrofia renal é uma anormalidade óssea encontrada em pacientes
renais crônicos com importante déficit de função renal. Persiste mesmo nos
pacientes submetidos seguidamente a um programa de diálise. Apresenta-se
principalmente sob as formas histológicas de osteomalácia, osteíte fibrosa e doença
mista.
Recentemente tem sido detectada em nosso meio uma nova forma de lesão
óssea de baixo “turnover”, denominada doença óssea adinâmica. Clinicamente
esses quadros se caracterizam por dores ósseas generalizadas, fraturas
espontâneas em ossos longos, costelas e colapsos de vértebras. Várias causas são
responsáveis, como alterações na síntese da vitamina D, alterações na absorção
intestinal de cálcio, presença de hiperparatiroidismo e acidose metabólica.
A vitamina D3 é formada na epiderme pela ação dos raios ultravioleta sobre à
pró-vitamina chamada 7- hidrocolesterol que, passando para o sangue, se liga a
globulinas, sendo levada para o fígado. Por outro lado, a vitamina D3 ingerida com
alimentos é absorvida no duodeno e jejuno, passa para o sangue, sendo uma parte
armazenada nos tecidos e outra levada ao fígado. Aí a vitamina D3 sofre
hidroxilação, formando o 25- hidroxicolecalciferol (25-OH)D3 o qual, no rim, passa a
1,25-di-hidroxicolecalciferol (1,25 (OH)2 D3) devido a uma segunda hidroxilação
realizada pela enzima 1 a-hidroxilase. Em pacientes renais crônicos ocorre uma
redução na formação de 1,25(OH)2D3 o que acarreta menor absorção intestinal de
cálcio e redução do bloqueio das paratireóides que seguem produzindo PTH.
Quadros de osteomalácia aparecem assim em decorrência da hipovitaminose D,
pois o osso formado não se calcifica adequadamente.
O PTH tem sua produção e secreções aumentadas devido à falta de vitamina
D, à hipocalcemia e elevação da concentração plasmática de fósforo. O
hiperparatiroidismo resultante aumenta o “turnover” ósseo estimulando tanto a
destruição como a formação óssea, levando ao quadro de osteíte fibrosa. A doença
mista é resultante da combinação da osteomalácia e do hiperparatiroidismo
secundário. A doença óssea adinâmica é de etiologia obscura mas parece estar
associada a reduzidas ingestões de cálcio e fósforo, combinadas com uma produção
ainda normal de vitamina D ativa pelos rins. O papel da acidose metabólica na
osteodistrofia renal é bastante discutido. É possível que o fosfato cálcio dos ossos
seja mobilizado para tamponar o excesso de (H)+, determinando assim a
desmineralização óssea.
As infecções virais, principalmente as hepatites B e C são contraídas através
de transfusões de sangue contaminado e do ambiente dialítico. Raramente a
transfusão pode também veicular o vírus HIV. Atualmente as transfusões são
evitadas através do uso de eritropoetina recombinante humana. A hepatite B pode
ser prevenida pela vacinação.
Boa parte dos centros de diálise brasileiros ainda não elimina
convenientemente o alumínio da água utilizada para a composição do banho de
diálise. Pode daí resultar uma intoxicação neurológica central pelo metal, causando
demência “Dialysis Dementia” e, freqüentemente osteomalácia. O quadro clínico da
demência consiste em dislalia, disartria, tremores, rebaixamento intelectual e
convulsões. Seu tratamento se faz através da eliminação do alumínio da água e pelo
uso de desferrioxamina (20-40 mg/kg EV 2 vezes por semana durante 3 - 6 meses).
O hiperesplenismo observado em alguns pacientes tem sido relacionado à
incorporação no baço de partículas de plástico liberadas pelos tubos que compõem
a circulação extracorpórea do sangue durante a hemodiálise.
• Justificativa
A Grande parte da população com insuficiência renal desenvolve anemia. A
anemia pode acontecer no início do desenvolvimento da insuficiência renal e piorar à
medida que os rins perdem a capacidade de funcionar bem e produzir a EPO. Com
isso faz-se necessário a realização de um estudo aprofundado, no que tange, o
conhecimento sobre o tema estudado. Todavia, tonar-se-á um melhor
desenvolvimento na pratica clinica, tanto de pesquisa, quanto de tratamento aos
pacientes renais crônicos.
• Problema
Quais são as principais causas da anemia, no que tange a uma anormalidade
mais freqüente encontrada em insuficiência renal crônica?
• Objetivo
Evidenciar as principais causas da anemia, no que tange a uma anormalidade.
• Metodologia
A metodologia está fundamentada na pesquisa bibliográfica, pois a abordagem
escolhida norteou de forma exploratória, de tal modo que deverão ser realizados
levantamentos bibliográficos e documentais para identificação do referencial teórico
e descrição de variáveis como histórico, documentações e os dados que embasarem
a resposta ao problema.
2. REFERENCIAL TEÓRICO
2.1 CARACTERISTICAS DAS CÉLULAS HEMATOPOÉTICAS
As células circulantes no sangue têm características especiais, sendo em sua
grande maioria cédulas maduras, com funções definidas e vida limitada. Os glóbulos
brancos têm função na imunidade, as plaquetas na homeostasia e os glóbulos
vermelhos no transporte de oxigênio para tecidos. A duração devida das células na
circulação é limitada, com as plaquetas vivendo dias, os leucócitos de horas
(gramulocitos) há anos (linfócitos) e os glóbulos vermelhos de 80 a 120 dias.
Em vista disso, há necessidade de constante renovação dessas células
circulantes no sangue periférico. Essa renovação celular é feita através da
hematopoese, ou seja, produção de células hematológicas que, na vida adulta,
ocorre na medula óssea. A produção de hematopoetica diária em um adulto esta em
torno de 1013 células, das quais 200 bilhões de hemácias é 70 bilhões de
neutrófilos.
Para o Jornal Brasileiro de Nefrologia (2000).
Durante a vida fetal, outros órgãos são responsáveis pela formação das
células do sangue. O primeiro local onde se encontra formação de células
hematopoese é o saco vitelínico. A partir do primeiro mês de vida intra-
uterina, começa a haver hematopoese no fígado, principal local de formação
de células do sangue no período fetal. O baço também fabrica células do
sangue nesse período. Apartir do quarto mês intra-uterino começa haver
hematopoese na medula óssea. Cuja produção vai aumentando a medida
que a produção hepática diminui. No nascimento, a medula óssea é o
principal local de formação de células hematológicas e assim se mantém
toda vida do individuo. É importante lembrar que, sob condições
patológicas, os órgãos que tiverem função hematopoetica na vida intra-
uterina podem voltar a ter essa função
As células hematopoéticas têm toda uma origem, ou seja, derivam de uma
única célula-mãe, totipotente, chamada célula tronco hematopoética ou “stem cell”.
Essas “stem cell” tem como características principais é a capacidade de auto-
renovação e a plurilotencialidade. Após estímulos apropriados, essas células vão dar
origem a um compartimento de células já comprometidas com uma determinada
linhagem hematológica. Essas células, que são reconhecíveis por sua capacidade
de formar colônias especificam em meios de cultura, são chamadas de progenitoras.
Essas células, por sua vez, vão dar origem às células precursoras, que podemos
reconhecer morfologicamente como precursoras imediatas das diversas células
maduras presentes no sangue periférico.
A primeira célula reconhecível como sendo da linhagem eritroide é o
proetritroblasto, que se diferencia progressivamente em eritroblatos basófilo,
eritroblastos policromatófilo e eritroblasto ortocromático, pois, com a extrusão do
núcleo, se transforma em reticulocito. Na linhagem granulócitica, a primeira célula
reconhecível como pertencendo a esta serie é metamielocito, bastonete e
segmentado. Portanto, para que haja uma hematopoese normal, há necessidade de
haver esse contingente celular nos seus diferentes estágios de diferenciação.
Além do componente celular, a hematopoese necessita de um microambiente
favorável a formação das células. Esse microambiente é constituído por uma rede
microfibrilar reticulinica complexas, células endoteliais, fibroblastos, células
gordurosas, macrófagos, células intersticiais e linfócitos, que tem por função a
sustentação das células hemapoéticas e a produção de fatores estimulantes,
ligantes e de outras substancias, algumas das quais com funções depressoras sobre
a produção e a hematopoética. A hematopoese esta sob controle de substancias
estimulador e bloqueador, provendo o organismo com quantidade de celulas estável
para a manutenção da homeostase.
Para o Jornal Brasileiro de Nefrologia (2000).
Os estimulantes da hematopoese são conhecidos como fatores de
crescimento hematopoéticos. São, em geral, glicoproteinas, com pesos
moleculares entre 21.000 e 90.000Da, mono ou diméricos, com ações
especificas sobre determinadas células na corrente de produção
hematopoética. O principal fator estimulante da linha vermelha é a
eritropoetina (EPO)10, que age na linhagem eritropoética a partir das células
progenitoras eritróides BFU-E e CFU-E, assim, como as células
precursoras. É indispensável à proliferação e a maturação da linhagem
eritróide. O feito da eritropoetina é potencializado pela presença de outros
fatores de crescimento celular, principalmente a interucina 3 e o ”kit ligand”
(ou stem cell factor) , preponderantemente nos estágios iniciais da
eritropoese.
As outras linhagens hematológicas têm seus estimulantes específicos. A
linhagem granulocitica é estimulada pelo G-CSF, a macrofágica pelo GM-
GSF e a megacarriocitica pelo M-CSF
Todos os estimulantes medulares, com exceção da eritropoetina, são
fabricados pelas células presentes no microambiente medular. A eritropetina,
hormônio glicoprotéico de 34.000Da, é fabricada predominantemente nos rins, por
células intersticiais pritubuilares, cuja natureza permanece ainda desconhecida. Há
também produção eritropoetina por células hepáticas, porem em muito menor
quantidade. A sua síntese é promovida pela hipóxia, por mecanismos ainda pouco
esclarecidos. Existem sugestões de que a hipóxia leva a liberação de
prostagalandina e, aumento de AMP cíclico renal11 e diminuição da concentração
intracelular de cálcio, culminando em aumento da síntese de eritropoetina. Alguns
estudos mostram que o gene da eritropoetina conte seqüências sensíveis ao
oxigênio e que estão envolvidas na regulação da expressão gemica da EPO. Essas
seqüências sensíveis a oxigênio, localizadas na região próxima a terminação 3’ gene
da EPO, podem conferir às células a capacidade de respostas à hipóxia por
aumento da proteína codificada pelo gene. A hipóxia parece afetar a transcrição do
gene da eritropoetina através de um ou mais mediadores. Existem receptores para a
eritropoetina na superfície das celulas-alvo eritróides. Esses receptores estão
presentes a partir da BFU-E e aumentam na CFU-E e proeritroblastos, estágios onde
ocorre a maior quantidade de receptores. A partir da, há diminuição dos receptores a
medidas que a célula amadurece, praticamente desaparecendo no estagio de
10 EPO - Eritropoetina
11 AMP (Adenosina monofosfato cíclico) cíclico renal - é uma molécula importante na
transdução de sinal em uma célula . É um tipo de mensageiro secundário celular .
eritroblastos ortocomático. Alem dos fatores de crescimento já referidos, outras
substanciam também parecem ser importantes para a boa hematopoese, tais como:
• Hormônio do crescimento (GH);
• Hormônio tireoidiano;
• Corticosteróides;
• Insulina;
• Outros.
Sobre inibidores da hematopoeses, sabemos menos do que sobre os
estimulantes, destacando:
• Beta transformador de crescimento (TNF-BETA);
• Proteína ALFA inibidora de macrófagos e;
• O mais conhecido atualmente, o fator de necrose tumorial ALFA,
esse fator apresenta ação depressora sobre a linhagem
granuioporetica.
Em resumo, a hematopoese depende de uma serie de interações celulares
mediadas por ações de uma serie de substancia estimuladoras e depressoras, cujo
produto final é a manutenção de níveis adequados das células hematológicas frente
às necessidades do organismo. É importante lembrarmos que, para que a
hematopoese ocorra a contento, há também, a necessidade da presença de
quantidade adequada dos elementos essenciais à citoformação, ou seja, vitamina
B12 e folatos, dentre outros.
A anemia é o mais freqüente sinal encontrado na prática clinica. É definida
como uma redução nos níveis de hemoglobina do sangue e apresenta sempre um
sinal secundário de alguma doença base, podendo ser decorrente de múltiplas
causas.
A anemia da insuficiência renal crônica é tipicamente hipóproliferativa, porque
existe perda da capacidade dos rins para secretar a eritropoetina, que é o fator de
crescimento da serie vermelha na medula óssea. Também contribuem para os
gêneses e/ou agravamento da anemia a diminuição da vida media dos eritrócitos
devido ao estresse mecânico, osmótico e oxidativo causado pela retenção de
substancias toxicas e pelas perdas de sangue, principalmente pelo trato
gastrintestinal, pela hemodiálise e pela coleta freqüente de sangue para exames
laboratoriais. As perdas podem levar a carência de ferro, que agrava a anemia e
dificulta a resposta à eritropoetina durante o tratamento pelo qual o paciente é
submetido. Desde o momento que existem poucos dados de literatura acerca dos
efeitos colaterais das diferentes preparações de ferro para uso venoso, em paciente
em diálise, recomenda-se que estabeleça um registro de monitorizarão da eficiência
de reações adversas.
2.2. O RIM NORMAL
O ruim é constituído por unidades funcionais, os néfrons, cujo numero varia
entre 1 e 2 milhões. O néfron compreende o gromérulo renal, o túbulo contorcido
proximal, a alça de Henle e o túbulo contorcido distal. O néfron abre-se no sistema
túbulos coletores.
Segundo, Brasileiro Filho (1999).
O glomérulo é formado pela capsula de Bowman, pelo novelo de 20-40
alças capilares e pelo mesângio. Tem dois pólos: Urinário, que se continua
com o túbulo proximal e o vascular, através do qual entra a arteríola e sai a
eferente. No pólo urinário, o epitélio da capsula de Bowman se continua
com o epitélio do túbulo proximal. No pólo vascular, o revestimento epitelial
da capsula se dobra e se continua com o epitélio que envolve as alças
capilares, formando o folheto visceral. O espaço entre os dois folhetos
constitui o espaço subcapsular.
O epitélio parietal é achatado. O epitélio visceral é composto por células
(podócitos) com longas expansões citoplasmáticas, das quais, surgem
prolongamentos (pés dos podócitos) que entram em contato com a membrana basal,
a qual se interpõe entre o podócitos e as células endoteliais dos capilares. Os
espaços de fuga (fendas de filtração) entre os processos podais formam o conjunto
de micro canais separados da membrana basal por um diafragma.
A membrana basal é constituída por um gel polianiônico hidratado, composto
por diversos componentes (colágeno tipo IV, lâmina, proteoglicanos, especialmente
o sulfato de heparina, fobronecetina e outras glicoproteinas).
As células endoteliais têm expansões citoplasmáticas delgadas e são
perfuradas por poros ou fenestrações. O conjunto endotélio-membrana basal –
célula epitelial representa o aparelho filtrante do glomérulo, embora não se saiba
exatamente quanto dessa função cabe a cada um dos três elementos. Não parece
haver qualquer barreira à passagem de água, eletrólitos e outros solutos de baixo
peso molecular, todavia existem obstáculos diferentes estágios funcionais. Na
medular, a célula intersticial parece intimamente relacionada com a alça de Henle e
capilar. Seu citoplasma contém lípides e é rico em reticulo endoplasmático. As
células intersticiais parecem ter múltiplas funções, incluindo a regulação da
hidrolitica, produção de prostalglandinas e é substancia anti-hipertensiva. A
eritropoetina é elaborada pelas células intersticiais e/ou endoteliais de capilares Peri
tubulares da cortical e medular. Alem de células, no interstício existem fibrilas e
substâncias fundamentais, esta mais abundante na medular sujeita a modificações
funcionais. As doenças intersticiais influenciam o desempenho funcional dos néfrons,
especialmente pela interferência na circulação, variando com a sua natureza,
intensidade e tempo de instalação.
2.3. O RIM PATOLOGIA
As doenças renais (nefropatias), tantos as primarias, quanto as secundárias a
diversas doenças sistêmicas, tem grande interesse medico por sua freqüência e
gravidade. Ao lado disso, existem situações em que há transtornos funcionais
importantes nos rins com quadro morfológico pouco expressivo, trata-se, em geral
de distúrbios hemodinâmico pré-renais que interferem na circulação peculiar do rim.
Desde os primórdios da nefropatologia, as doenças renais são estudadas
de acordo com os elementos primariamente acometidos, ou seja, os
glomérulos, os túbulos e/ou interstício e vasos. Na realidade, comumente o
comprometimento de um desses componentes acaba por lesar os demais,
principalmente quando há interferência na circulação e conseqüente
isquemia. Nos estágios avançados de muitas nefropatias (rim em estagio
terminais), em geral é difícil ou impossível definir a estrutura primariamente
lesada; nos pacientes mantidos durante longo tempo sob diálise, tal
dificuldade é regra. (BRASILEIRO FILHO et al, 1999).
O quadro clinico das nefropatias é representado PR síndromes ou categorias
clinicas, o que implica que determinado grupo de sinais e sintomas pode
corresponder a vários diagnósticos morfológicos, dentre ele, a insuficiência renal
crônica que pode levar a uma anemia severa nos pacientes acometido pela doença.
2.4. A INSUFICIENCIA RENAL CRÔNICA
Em contraste com a capacidade do rim de recuperar a sua função após a
ocorrência de lesão aguda, a lesão renal de natureza mais persistente é quase
sempre irreversível e conduz à destruição progressiva da massa de nefróns. A
despeito do tratamento bem sucedido da hipertensão, da obstrução e da infecção
das vias urinarias e da doença sistêmica, muitas forma de lesão renal progridem
inexoravelmente para a insuficiência renal crônica. A redução da massa renal
provoca hipertrofia estrutural e funcional dos néfrons remanescentes. Esta hipertrofia
“compensadora” decorre da hiperfiltração adaptativa mediada por elevação nas
pressões e nos fluxos capilares glomerulares. Essas adaptações acabam se
mostrando “ineficientes”, porquanto predispões À esclerose glomerular e causam
maior carga funcional sobre os glomérulos menos afetados, resultando em sua
destruição final
Para Harrison (2000).
A glomerulonefrite, em suas varias formas, foi no passado, a causa
precipitante mais comum de insuficiência renal crônica. Na atualidade,
diabetes melito e a hipertensão arterial, tornaram-se as principais causas de
insuficiência renal crônica, possivelmente em conseqüência do tratamento
mais agressivo da glomerulonefrite e devido a mudanças na aceitação, por
parte dos pacientes de programas para doenças em estagio terminal
(DRET). Qualquer que seja a etiologia, o impacto final da redução
acentuada da massa de nefrons é a alteração funcional de praticamente
todos os sistemas de órgão. Em geral, o termo uremia refere-se a síndrome
clinica decorrente da perda acentuada da função renal. Apesar de a causa
e/ou as causas da síndrome permanece desconhecidas, o termo uremia foi
originalmente adotado com base na suposição de que as anormalidades
observadas resultavam da retenção de sangue de uréia e de outros
produtos terminais do metabolismo normalmente excretados da urina.
Todavia, o termo uremia representa mais do que a simples falência da
função excretora renal. Numerosas funções metabólicas e endócrinas
normalmente executadas pelos rins estão também prejudicadas e a
evolução é inexorável para a insuficiência renal é quase sempre
acompanhada de desnutrição, de alteração no metabolismo dos
carboidratos, dos lipídeos e das proteínas e de utilização deficiente de
energia. Por conseguinte, o termo uremia, refere-se, em geral, aos
conjuntos de sinais e de sintomas associados à insuficiência renal crônica,
independente de sua etiologia.
A apresentação e a gravidade dos sinais e dos sintomas da uremia variam de
paciente para paciente, dependendo, pelo menos em parte, da magnitude da
redução da massa renal funcionaste, bem como a rapidez de perda da função renal.
No estagio relativamente inicial da insuficiência renal crônica, a função renal global é
suficiente para manter o paciente assintomático, apesar de a reserva renal está
diminuída. Neste estágio as funções de biossintese, de excreção e outras funções
reguladoras e são geralmente bem preservadas. Num estágio mais posterior da
evolução da insuficiência renal crônica, ocorre azotemia e as manifestações iniciais
da insuficiência geralmente aparecem. Apesar de os pacientes serem relativamente
assintomáticos neste estagio, a reserva renal encontra-se diminuída o suficiente
para qualquer estresse súbito, como infecções intercorrentes, obstrução das vias
urinárias, desidratação ou administração de medicamentos nefrotóxicos, possa
comprometer ainda mais a função renal, resultando quase sempre em sinais e em
sintomas de uremia franca. Com maior perda de massa de nefróns, o paciente
desenvolve insuficiência renal franca. A uremia pode ser considerada como estagio
final destes processos inexorável, quando muitas ou todas as manifestações
indesejáveis da insuficiência renal crônica se tornam clinicamente evidentes.
2.5. ANORMALIDADE CLINICA NA UREMIA
A insuficiência renal crônica está associada a um conjunto de sinais e de
sintomas, com ou sem redução do debito urinários, mas sempre com elevação da
concentração sérica de uréia e de creatinina. A diferenciação entre insuficiência
aguda e cônica pode ser difícil. Com freqüência, a anamnese é de grande valia,
sobretudo nos casos em que a função renal era normal antes da ocorrência de
lesão súbita e recente. Os dados laboratoriais e o exame físico podem não
contribuir para essa diferenciação. A característica básica da insuficiência renal
crônica consiste em rins de tamanhos reduzidos na ultra-sonografia, radiografia
exploradora do abdome ou na pielografia. Na ausência de rim pequeno, pode ser
necessários a recorrer à biopsia renal para estabelecer o diagnóstico
A insuficiência renal crônica provoca distúrbios na função de todos os
sistemas de órgão. Com o advento da diálise crônica, a incidência e a
gravidade desses distúrbios foram modificadas de tal modo que, nos locais
em que se pratica a medicina moderna, as manifestações francas da uremia
praticamente desaparecerem. Todavia, infelizmente, até mesmo tratamento
ótimo como a diálise na é uma panacéia, uma vez que, alguns distúrbios
decorrentes da função renal não respondem por completo, enquanto outros
progridem a despeito com o tratamento como a diálise. Alem disso, como no
caso de muitas mortalidades terapêuticas complexas, a diálise pode causar
anormalidades peculiares, que não eram observadas antes da instituição da
terapia. Essas anormalidades devem ser consideradas complicações da
diálise: distúrbios hidroeletrolíticos e ácidos-básicos anormalidades
cardiovasculares e pulmonares, anormalidades neuromusculares,
anormalidades gastrintestinais, distúrbios endócrinos metabólicos,
anormalidades dermatológicos e anormalidades hematológicas, sendo este
ultimo o nosso principal objetivo de estudo. (Harrison et al. 2000).
2.6. ANEMIA NA INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA
A associação entre anemia e a insuficiência renal crônica é conhecida há mais
de 150 anos e, as alterações hematológicas encontrada nos paciente urêmicos, é a
anemia a mais freqüente, sendo a responsável por grande parte da sintomatologia
por ele referida
Segundo Jornal Brasileiro de Nefrologia (1999).
A anemia não tratada é associada a diversas anormalidades fisiológicas
observadas nessa população, incluindo insuficiência cardíaca, hipertrofia
ventricular, angina, redução da atividade cognitiva, alteração menstruações
e disfunção sexual, queda da resposta imune entre outras. Essas condições
pioram a qualidade de vida e dificultam a reabilitação dos pacientes. Alem
disso, a presença de anemia consiste, por si só, em um fator de risco e
mortalidade em pacientes hemodialisados
A anemia de origem renal, usualmente, é normocítica e normocrônica. Embora
não exista uma correlação estreita entre os níveis de hematócrito e a filtração
glomerular, observa-se a redução do hematócrito quando a concentração da
creatinina plasmática é superior a 2 mg/dl, que é progressiva e concomitante ao
declínio da filtração glomerular. No inicio dos anos 50, demosntrou-se ser a
heritropoese dependente da ação do hormônio da eritropoetina (Epo) e que tinha
origem renal. A produção insuficiente desse hormônio constitui o principal fator no
desenvolvimento da anemia na insuficiência renal crônica. Outros fatores,
entretanto, podem contribuir para diminuição da eritopoese ou levar a perda de
eritrócitos, dentre os quais podemos citar: deficiência de ferro, hiperparatireoidismo,
processos inflamatórios crônicos ou agudos, intoxicação por alumínio, deficiência de
folatos e hipotireodismo. Em 1967, a Epo foi purificada, sendo pouco tempo depois
relatado o isolamento e a clonagem do gene da Epo humana.
A eritropoetina recombinante humana passou a ser usada em pacientes
mantidos em hemodiálise a partir de 1986, sendo que inúmeros estudos tem
demonstrado sua alta eficácia e boa tolerabilidade, constituindo-se, seguramente,
em um dos mais importantes avanços nas duas ultimas décadas, no tratamento do
paciente urêmico.
Os efeitos benéficos do tratamento com a Epo são numerosos, com
significativa elevação dos níveis de hematócrito e de hemoglobina na grande maioria
dos pacientes, porque resulta em sensação de bem estar, melhora do estado geral,
da aptidão física e da psíquica, mesmo nas situações em que a correção da anemia
seja parcial. Diferente trabalho tem mostrado que anormalidades cardiocirculatórias
presentes em urêmicos mantidos em diálise, com a hipertrofia ventricular esquerda e
a insuficiência cardíaca, são minimizadas ou mesmo revertidas com a correção da
anemia. Ao mesmo tempo observa-se o desaparecimento da necessidade
transfusionais regulares, que traziam conhecidos riscos a esse grupo de pacientes,
em especial a sensibilização anti-HLA, às infecções virais soro transmitidas, a
hemossiderose... Etc. Finalmente, o efetivo tratamento da anemia nos pacientes com
IRC, promove redução da morbidade e melhora da sobrevida e da qualidade de vida
(JORNAL BRASILEIRO DE NEFROLOGIA, 1999).
A reposta hematológica ao uso da Epo-rHu12 tem sido relacionada a dose
utilizada e, recentemente, tem sido notada a heterogeneidade entre os pacientes ,
sendo que alguns necessitam de quantidades maiores que outros. Entretanto, em
media doses de aproximadamente 80 U/kg/semana a 150 U/kg/semana, divida em
três aplicações, preferencialmente por via subcutânea, tem sido associadas a
obtenção de valorres de hematócritos superiores a 32%. Tais níveis são alcançados
por volta da 12ª semana, após o que, doses semanas menores podem ser utilizadas
na manutenção dos valores alcançados.
A deficiência de ferro é freqüentemente em pacientes portadores de IRC,
mesmo nas fases da doença que antecedem ao tratamento por meio de diálise.
Essa condição é agravada em pacientes hemodialisados, nos quais podem ocorrer
perdas significativas de sangue durante os procedimentos, em exames laboratoriais
de rotina, em cirurgia e em acidentes com acesso vascular. Essas perdas, se não
respostas, podem levar a um balanço negativo de 1.000 mg a 3.000 mg de ferro pó
12 Epo-rHu – Etropoetina recombinação Humana
ano. Dados publicados pelo United State Renal Data Sstem, mosram que 54% dos
pacientes em diálise, em 1993, apresentaram saturação de transferrina menor que
20% e, em 24% deles, a saturação encontrávamos-se menor que 10%,
evidenciando uma importante deficiência de ferro. Esse estudo também evidenciou
que a infusão de ferro, com conseqüentemente elevação do hematócrito, esteve
associada à diminuição do risco de hospitalização e de mortalidade. (JORNAL
BRASILEIRO DE NEFROLOGIA, 1999).
A ferropenia observada na IRC interfere diretamente na qualidade de vida
dessa população, visto que astenia, freqüentemente observada nesses pacientes,
pode ser em parte explicada pela deficiência do ferro.
No estudo de Finch e cols, observou que a ferropenia tem impacto negativo
no desempenho de exercícios, independentemente do grau de anemia.
A reserva orgânica de ferro é essencial para formação da hemoglobina. Se
não houver estoque adequado de ferro, mesmo na presença de níveis séricos
elevados de Epo, não haverá adequada hematopoese. Ao mesmo tempo, as
necessidades de ferro em pacientes recebendo Epo-rHu, encontram-se quase
sempre acima da capacidade de absorção intestinal, obrigando a administração de
sais de ferro por via parenteral.
O uso destes compostos, em pequenas doses semanais, tem sido
relacionado à melhora da eritropoese, em níveis de hematócrito superiores
obtidos com a suplementação oral e com baixa incidência de efeitos
colaterais. (JORNAL BRASILEIRO DE NEFROLOGIA, 1999).
A resistência ou a resposta inadequada ao uso da Epo-rHu pode ocorrer em
pacientes dialisados, sendo as causas mais comuns a deficiência de substratos para
a eritrogênes normal, em especial de ferroe de acido fólico, a intoxicação por
alumínio, o hiperparatireodismo secundário à IRC, a presença de processos
inflamatórios crônicos e a inadequação da prescrição dialítica. Dessas, a depleção
das reservas orgânicas de ferro mobilizável para a eritrogênese e a inadequação
dialítica tem sido freqüentemente observadas, devendo ser rotineiramente
monitorizadas, antes e durante todo o tratamento. Uma rotina mínima deve ser
instituída e praticada, pois a partir dela, podem-se definir os planos de ação a serem
executados.
2.7. AVALIAÇÃO CLINICA E LABORATORIAL
Evidencias mostram que a avaliação sistemática da anemia, em pacientes com
IRC, deveria ser iniciada quando o hematócrito estiver abaixo de 80% dos valores
considerados normal, ou seja, abaixo de 33% (mulheres em fase de pré-menopausa)
ou de 36% (mulheres em fase de pós-menopausa e homens).
2.7.1. Avaliação clinica
Uma avaliação clinica mínima deverá ser realizada, antes de se iniciar qualquer
tipo de tratamento medicamentoso para a anemia, em paciente portadores de IRC.
Uma maior atenção deve ser dada a pacientes com anemia microcítica e
hipocrômica, portanto com a deficiência comprovada de ferro, e àqueles com anemia
desproporcional ao grau de comprometimento da função renal. De todas as
investigações a serem realizadas, os seguintes aspectos deverão, necessariamente,
ser abordados: historia de sangramento (digestivos, gengival, genital... etc);
pesquisa de sangue oculto nas fezes; sinais e sintomas de hipotireodismo;
evidencias de hiperparatereodismo; evidencias de intoxicação por alumínio. (jornal
Brasileiro de Nefrologia, 1999).
2.7.2. Avaliação Laboratorial
Esta avaliação deverá ser realizada, rotineiramente, em todos os pacientes
com anemia, em especial, antes de ser iniciado uso da Epo-rHu e deverá,
basicamente, ser composta das determinações de: hematócrito e hemoglobina,
índices hematimétricos (VCM, CHCM, HCM) e contagem de reticulócitos.
2.8. AVALIAÇÃO DAS RESERVAS ORGÂNICAS DE FERRO
2.8.1. Métodos para avaliação das reservas orgânicas de ferro.
Essa avaliação pode ser realizada, basicamente, pelos seguintes métodos:
ferro sérico;
• Capacidade total de ligação (TIBC);
• Saturação de transferrina;
• Ferritina sérica;
• Porcentagem de células vermelhas hipocrômicas e a sem
quantificação do ferro em aspirado de medula óssea e por
coloração especifica.
A ferretina e a saturação da transferrina são medidas indiretas do conteúdo do
ferro medular, e grandes flutuações têm sido observadas, por diferentes autores, em
medidas realizadas em momentos distintos. A porcentagem de células vermelhas
hiporcrômicas é medida pela citometria de fluxo, tecnologia de difícil acesso para
maioria dos centros , enquanto que o aspirador medular é um exame muito doloroso,
de execução por vezes difícil, exigindo adequada leitura e interpretação pelo
hematogista , o que impossibilita sua utilização na rotina das unidades de diálise .
Assim o ferro sérico a saturação da transferrina e a ferretina sérica são os métodos
preconizados para avaliação e a monitorização das reservas de ferro
conseqüentemente , das necessidades de ferro, o que implica a necessidade de
suplementação desse elemento, nesses pacientes.
Vários estudos têm demonstrado que a suplementação oral é suficiente para
manter adequados estoques de ferro, particularmente em pacientes tratados por
hemodiálise, nos quais absorção oral de ferro não consegue supri as necessidades
decorrentes de perdas sanguíneas próprias dos procedimentos, associadas à maior
demanda determinada pela ação da Epo-rHu. A esses aspectos soma-se freqüência,
relativamente alta, de efeitos colaterais, como a irritação gástrica e a obstipação
intestinal.
Para Fishbane e Cols
Ao estudarem pacientes hemodialisados recebendo suplementação de ferro
via oral, observou vários efeitos colaterais, principalmente distúrbio
gastrintestinais, em 50% dos pacientes, sendo o que em20% houve
concomitante diminuição da taxa de catabolismo protéico, sugerindo a
redução da ingestão. Esse fato pode estar relacionado com a desnutrição,
fator de risco importante para maior mortalidade, nessa população
Os resultados de diversos estudos em pacientes hemodialisados tem
demonstrado a superioridade do uso de doses semanais de ferro endovenoso13
comparativamente ao ferro oral, tanto em relação a obtenção do hematócritos e da
hemoglobina alvos, quanto à utilização de menores doses de Epo-rHu, associada a
baixa freqüência de efeitos diversos. O uso de ferro endovenesos também se
associou à melhoria da resposta à Epo-rHu em paciente em tratamentos
conservador da IRC, e em pacientes em diálise peritonial, com redução da dose de
Epo-rHu necessária para manter o hematócrito e a hemoglobina desejados.
2.8.2. Reserva de Ferro Orgânica Adequada
Havendo evidencia de ferro, esta condição deverá ser tratada e se não houver
correção da anemia com a suplementação de ferro isolada, o tratamentos com Epo-
rHu deverá ser iniciado. O tratamento com Epo-rHu, tem por objetivo manter o
hematócrito entre 33% e 36%, fazendo necessária a manutenção dos parâmetros
das reservas de ferro na fase de ataque (ferro sérico >90, saturação de transferrina
>30% e ferritina sérica > 100ug/l).
Durante o início do tratamento com Epo-rHu (fase de ataque) e após a
obtenção dos níveis de hematócrito desejados (fase de manutenção), deve se
controlar a reserva orgânica de ferro, mantendo-a em níveis considerados
adequados, devendo ser realizada mensalmente para a fase de ataque e
trimestralmente na fase de manutenção.
13 EV - Endovenoso
2.8.3. Suplemento de Ferro
A deficiência de ferro é bastante comum em pacientes com IRC na fase pré-
dialitica, naqueles submetidos a diálise peritonial e de forma mais acentuadas nos
pacientes cronicamente hemodialisados.
2.8.4. Efeitos Colaterais do Ferro Endovenoso
Com o uso crescente de ferro endovenoso em pacientes renais crônicos,
cuidados com os riscos relativos ao seu uso excessivo, em suas diferentes
apresentações, devem ser observados.
Para o Jornal de Nefrologia Brasileiro (1999).
O ferro dextran, não disponível no país, esta associado a complicações que
vão desde as reações alérgicas leves a reações anafiláticas, a exacerbação
de doenças auto-imunes e doenças musculares.
O sacarato de hidróxido de ferro III Noripurum tem sido usado ,
amplamente, na Europa e em outros locais, com relatos de alta eficiência e
tolerabilidade.
Estudos in vitro demonstraram a relação entre a maior disponibilidade de ferro
e o aumento da virulência bacteriana. A maior suscetibilidade à infecção, pode, em
parte, ser explicada pela diminuição da capacidade da fagocitose e pela disfunção
de linfócitos B e T.
A produção de radicais livres, após a infusão de ferro, pode resultar em
peroxidação de lipídios acelerando o processo de aterosclerose. Entretanto, uma
revisão recente concluiu que não existem dados suficientes para associar a
sobrecarga de ferro com o aumento do risco de doenças ateroscleróticas
2.9. UTILIZAÇÃO DA EPO-RHU (ERITROPOETINA RECOMBINANTE
HUMANA)
2.9.1. Via de Administração
A Epo-rHu deve ser administrada, preferencialmente, por via subcutânea,
desde que nos diferentes estudos, até aqui publicados, a dose de Epo-rHu
necessária para se manter o nível de hematócrito, pelo menos em 33%, seja menor
com utilização dessa via. Alguns pacientes podem não tolerar a injeção subcutânea
de Epo-rHu, havendo necessidade de convertê-los para uso endovenoso. As
principais vantagens do uso subcutâneo são: necessidade menor de Epo,
possibilidade de aplicação uma vez por semana, em alguns casos e auto-aplicação,
já no uso endovenoso são: ausência de dor a aplicação, maio experiência clinica e
melhor aderência.
2.9.2. Posologia
As doses de Epo-rHu recomendada para adultos, crianças menores que 05
(cinco) anos e as demais crianças, são diferenciadas, inclusive na dosagem para
fase de ataque (inicio de tratamento e período de rápida elevação do hematócrito e
da hemoglobina) e na fase de manutenção (depois de alcançado o hematórito alvo).
Na fase de ataque utiliza-se para os adultos e crianças 80 a 120U/kg/semanais e
para as crianças menores de 05 (cinco) anos 300u/kg/semanais. já na fase de
manutenção utiliza-se para adultos e crianças 40 a 60U/kg/semanas e para as
crianças de 05 (cinco) anos 100 a 150U/kg/semanas.
2.9.3. Monitorização da resposta terapêutica
O acompanhamento dos níveis de hematócritos e hemoglobina devem ser
realizados a cada duas semanas, na fase de ataque e, mensalmente, na fase de
manutenção. Se o aumento do hematócritos, obtidos nas quatro primeiras semanas,
for superior a oito pontos quando se atingiu o hematócrito alvo, deve-se reduzir a
dose semanal de Epo-rHu em 25% a 50%.
2.9.4. Resistência à eritropoetina
Embora a resistência à Epo-rHu seja muito discutida, não existe uma definição
consensual para esta situação. Adotamos a definição da resposta inadequada à
Epo-rHu, a falha em se alcançar o hemtócrito desejado, utilizando a dose
preconizada de Epo-rHu, por tempo mínimo de quatro a seis meses, em paciente
com reserva orgânica adequada de ferro (resistência primária), ou ainda, à
impossibilidade de se manter o hematócrito-alvo alcançado (resistência tardia).
As causas mais freqüentem de respostas inadequadas ao uso da Epo-rHu são:
deficiência de ferroa (causa mais comum)(, tratamento dialítico inadequado,
infecções, perda crônica de sangue, hiperparatireodismo (osteíte fibrosa).
Causas menos freqüente: intoxicação por alumínio, deficiência de folato e
vitamina B12, hemoglobinopatias, mieloma múltiplo, desnutrição, quadros
hemolíticos, processos inflamatórios crônicos, devem ser considerados quando
houver indicio e quando as causas mais comuns forem afastadas.
2.9.5. Efeitos colaterais do uso da Epo-rHu
Alguns efeitos agudos, sem grandes implicações clinicas, tem sido descritos.
Entre esses, são citados mal-estar, prurido, dores articulares e óssea, quando da
infusão venosa do medicamento. Febre após a administração é de ocorrência rara.
Dos efeitos colaterais que ocorrem em longo prazo, aqueles relacionados a
coagulação sanguínea e à pressão arterial são os mais preocupantes.
Segundo, Jornal Brasileiro de Nefrologia (1999)
Aparecimento ou agravamento da hipertensão arterial tem sido relatado em
quase todos os estudos publicados, sendo não totalmente conhecidas as
causas dessa intercorrencia. O aumento do volume sanguíneo circulante
total estaria excluído, visto já ter sido demonstrado que o acréscimo da
massa dos eritrócitos é compensado pela diminuição correspondente ao
volume plasmático. Estudos hemodinâmicos mostram que, com o aumento
do hematócrito, há queda do debito cardíaco e elevação proporcional da
resistência vascular periférica. Esta, por sua vez, tem sido relacionada ao
aumento da viscosidade sanguínea, ao desaparecimento da vasodilatação
induzida pela hipoxia tissular na situação de anemia e a um efeito
vasopressor direto Epo-rHu.
Os eventos trombóticos têm sempre graves repercussões, especialmente
aqueles que ocorrem no sistema nervoso central, na artéria coronária e na fistula
arteriovenosa. Essa tendência à hipercoagulabilidade tem sido relacionada a
importante redução do tempo de sangramento, à elevação da viscosidade
sanguínea e ao acréscimo no numero de plaquetas principalmente através da
membrana basal, à filtração de macromoléculas com peso molecular acima de
70.000 ou raio molecular superior a 3,5 mm. Os poliânions, que incluem o
proteoglicano sulfato de heparena e a camada sialoproteica, esta ultima
especialmente na superfície das células epiteliais, bloqueiam moléculas atômicas,
mesmo de menor peso e raio molecular, por isso, estaria justificado a passagem
insignificante da molécula negativa da albumina, alem da resposta diversificada do
glomérulo às moléculas antigênicas, dependendo da sua carga . o filtrado glomerular
é, portanto, isotônico e, praticamente , sem proteínas.
Brasileiro Filho (1999) fala:
O mesângio é a formação centrobular ou axial do glomérulo, constituído por
células de limites mal definidos e matriz amorfa, finalmente fribilar,
distinguível da membrana basal tanto do ponto de vista imunoquimico como
do estrutural. No lado axial, os capilares glomerulares não ficam revestidos
pela membrana basal e, dessa forma, as células endoteliais mantêm contato
direto com mesângio: lateralmente, o mesangio limita-se com a reflexão
continua da membrana basal e fica pelos processos podais dos podócitos.
O mesangio é contiguo com o aparelho justaglomerular e mantém contato
com as arteríolas, túbulo distal e macula densa. O mesangio serve como
suporte do tufo capilar e participa na regulação do fluxo sanguíneo, através
da contratibilidade de suas células, que respondem a agentes neuro-
humorais, incluindo a angiotesina II. Forma com a zona subendotelial o
sistema endotelial o sistema subendotelial-me-sangial, que se admite
constituir mecanismo de “limpeza” do glomérulo, influenciando na
manutenção de permeabilidade e integridade da parede capilar. As células
mesangiais parecem remover macromoléculas depositadas na região
subendotelial, sendo comparadas as células fagocitárias.
O túbulo proximal começa no pólo urinário e termina na alça de Henle. É
revestido por células cúbicas que repousam sobre a membrana basal,
possuindo na face luminal orla em escova que aumenta enormemente a
superfície de reabsorção. A reabsorção tubular corresponde a 2/3 do filtrado
glomerular e se faz PR mecanismo especiais e/ou de transporte ativo. Por
meio dela, a concentração de sódio na urina é igual à do plasma e a de
bicarbonato de sódio na urina é igual a do plasma e a de bicarbonato, a
cerca de 10%; urinas praticamente não contem glicose ou aminoácidos. O
paratormônio aumenta a absorção de cálcio e magnésio e inibe a de fosfato
e bicarbonato, participando, também do metabolismo da vitamina D. (
A alça de Henle tem forma em U, com uma descendente delgada e outra
ascendente e larga. A porção descendente é revista por epitélio achatada com o
pequeno número de vilosidades e invaginações basais. A porção ascendente tem
diâmetro semelhante ao do túbulo proximal e fica recoberta por epitélio cúbico com
poucas vilosidades; na parte basal, há muitas mitocôndrias e numerosa
invaginações tubulares da membrana celular. A atividade enzimática deste
segmento é intensa e ele representa, provavelmente, a porção mais ativa do néfron.
A alça de Henle situa-se muito próximo dos capilares intertubulares, relacionando-se
com a função de concentração urinária. Na porção descendente, a água passa
livremente pelo interstício medular hipertônico, enquanto nas ascendentes ocorre a
absorção de 25% do sódio filtrado; resulta em fluido com volume igual a 10% filtrado,
com diluição máxima
O túbulo distal é revertido por células cúbicas poucas micro vilosidades na
superfície luminal, muitas invaginações tortuosas e profundas na parte basal e
numerosas mitocôndrias. Nele, o sódio é absorvido sob a ação da aldosterona e
ocorre a excreção do potássio, amônia e prótons em geral.
A junção da alça de Henle com túbulo distal encosta-se à arteríola aferente,
onde esta penetra no glomérulo. Nessa região, algumas células tubulares adquirem
morfologia distinta (citoplasma compacto granuloso, corável intensamente),
formando massa de 40-70un chamada mácula densa. Nesse local, a célula muscular
da camada media da arteríola aferente se tornam epiteliódes e adquirem numerosas
granulações. Outro tipo celular dessa região são as células lacis, ou não granuladas;
são semelhantes às mesangiais, com as quais mantém contigüidade. O conjunto de
maculas denso, células epiteliódes da arteríola aferente ou justa glomerulares e as
células não granuladas forma o aparelho justaglomerular, que se relaciona com a
hemodinâmica renal e é responsável pela produção de renina.
Os túbulos coletores constituem a primeira via de excreção da urina. Possuem
luzes amplas, que aumenta progressivamente até os ductos papilares, os quis se
abrem no ápice das papilas. São revestidos por epitélio cúbico de citoplasma claro e
com pouco micro vilosidades. No sistema coletor, ocorre a regulação da
osmolaridade urinária, com participação essencial do hormônio antidiurético.
O sangue chega ao rim pela artéria renal, que, no hilo, divide-se nos ramos
anterior e posterior. Estes se dividem nas artérias interlobulares, as quais
origirciformes, que se estes ao longo da junção corticoledular, onde dão origens as
arteríolas interlobulares. Estas se dirigem a periferia do rime originam as arteríolas
aferentes dos glomérulos. Destes emergem as arteríolas aferentes, não raramente
formadas apena por um tubo endotelial sem parede muscular, das quais surgem
capilares que formam a rede de ou plexo intertubular, que se suprem túbulos e
interstício. Na região justa medular, possam aparecer ramos que vão da arteríola
para aferente e, com esta formam arteríolas retas vera, que se dirigem para medular.
A nutrição de parte da medular e das papilas é feita por estas arteríolas retas
espúrias – continuação das aferentes – e por artérias da adventícia dos cálices. Os
vasos retos arteriais dão origem aos vasos retos venosos, após a formação de alças
capilares na medula.
Na cortical, distribuem cerca de 90% da circulação renal, sob pressão acima da
de outros territórios, particularmente nos capilares glomerulares. Essa pressão
elevada é responsável pela filtração glomerular e explica a resposta peculiar na
hipertensão arterial. Da analise da circulação renal, compreende-se que obstáculos
ao fluxo nas arteríolas aferentes, inclusive nas glomerulopatias, determinam
repercussões diretas no suprimento sanguíneo dos túbulos e interstício. A medular,
relativamente pouco irrigada, é mais suscetível aos efeitos da isquemis e hipoxia; a
circulação na junção cortiço-medular constitui elemento de importância nos
distúrbios da perfusão renal.
O interstício renal é relativamente escasso e situa-se entre os túbulos ou em
torno dos glomérulos. As células intersticiais da cortical são pobres em organelas e
uniformes em circulante, observados principalmente em paciente com elevação
muito rápida dos níveis de hematócrito. O aumento dos níveis de potássio, fósforo e
creatinina foram inicialmente relatados, mas os estudos posteriores mostraram que
esses elementos são pouco freqüentes. Uma possível queda da eficiência dialítica
secundaria a diminuição do volume plasmático, parece não trazer mair impacto
clinico aos pacientes.
3. Considerações finais
Este estudo conclui que a anemia na insuficiência renal crônica é umas das
principais causas acometidas aos pacientes com problemas renais crônicos
relacionados aos rins. Tornou-se tipicamente hiperplorifertiva, porque existem perdas
da capacidade dos rins para secretar a eritropoetina, que é o fator de crescimento da
serie vermelha na medula óssea. A avaliação da adequação da prescrição dialítica,
a avaliação clinica laboratorial, a avaliação das reservas orgânicas de ferro e a
utilização da eritropoetina recombinante Humana em paciente renal crônicos são
extremamente importantes para a melhor sobrevida desses pacientes, porque a
presença de anemia aumenta a morbidade e colabora para a mortalidade da
doença.
Constata ainda,que o paciente pó hospitalar devem ficar atentos aos sintomas
que possam indicar a melhora ou agravamento do seu quadro clinico, tomando
medidas preventivas como a realização de exames periódicos, dosando o ferro, a
hemoglobina, ferrintina e outros.
Foi observado nesta pesquisa, que como fator importante na origem e
manutenção da anemia na insuficiência renal crônica, tem-se a deficiência absoluta
ou funcional de ferro, fazendo que seja a causa mais comum de resposta
inadequada ao tratamento com eritropoétina.
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