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DPOC E TABAGISMO:
UM BINMIO PERIGOSO
Marlon Akio da Silva Issobe
Rio de Janeiro
2012
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MARLON AKIO DA SILVA ISSOBE
Aluno do curso de Farmcia
Matrcula 0823800119
DPOC E TABAGISMO:
UM BINMIO PERIGOSO
Trabalho de Concluso de Curso, TCC,
apresentado ao Curso de Graduao em
Farmcia, da UEZO como parte dos requisitos
para a obteno do grau de Bacharel em
Farmcia, sob a orientao do Professor Andr
Luiz Fonseca de Souza.
Rio de Janeiro
Julho de 2012
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DPOC E TABAGISMO:
UM BINMIO PERIGOSO
Elaborado por Marlon Akio da Silva Issobe
Aluno do curso de Farmcia da UEZO
Este trabalho de Graduao foi analisado e aprovado com
Grau: ______
Rio de Janeiro, 03 de Julho de 2012.
_______________________________________
Prof. Andr Luiz Fonseca de Souza, Ph.D., da UEZO Presidente
______________________________________
Prof. Isabele Barbieri dos Santos, Ph.D., da Fiocruz
_______________________________________
Prof. Alessandra Micherla Rodrigues do Nascimento, Ph.D., da UEZO
RIO DE JANEIRO, RJ - BRASIL
Julho de 2012
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DEDICATRIA
Dedico este trabalho...
A toda minha famlia pelo imenso apoio, suporte, compreenso e
torcida, a mim dedicados durante toda a trajetria de graduao.
Aos meus amigos por todo carinho, companheirismo e ateno,
partilhados ao longo desses 4 longos anos.
A meu sobrinho, Miguel, cuja chegada trouxe muita luz e serviu
de inspirao.
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v
AGRADECIMENTOS
A Deus, pela beno, por ter guiado meus passos e pela proteo em
todos os dias de minha vida.
Aos meus pais, Takeshi e Edith, pelo amor, base e dedicao que
sempre me deram e por todos os sacrifcios feitos at hoje por mim e, apesar
de todas as dificuldades passadas nunca pouparam esforos para que eu
pudesse atingir meus objetivos.
A minha irm, Michele, pelo companheirismo e apoio, no s durante
este perodo, mas por toda vida.
A minha tia Erclia, pelo enorme carinho e zelo, e por me acolher de
forma to generosa.
A Paola e Rosilane, pessoas que conheci na graduao e que com
certeza levarei para sempre comigo. Esta jornada no teria sido to especial,
nem tido a mesma graa sem vocs ao meu lado. Muito obrigado pela
amizade, convvio, companheirismo e por terem dividido angstias e
multiplicado alegrias.
A todos os meus amigos, que de alguma forma me alegraram,
motivaram e impulsionaram durante esta jornada.
A todos os companheiros da 1 turma de farmcia da UEZO, pelos
momentos divertidos que passamos (que no foram poucos), por todas as
dificuldades e provaes que enfrentamos para que pudssemos concluir este
curso. Sentirei saudades.
Ao Dr. Andr Luiz Fonseca de Souza, meu orientador, pessoa com um
dos maiores nveis de conhecimento, que tive a honra de conhecer, e um
professor como poucos.
A todos os meus professores pelos ensinamentos, muito uteis, e que
contriburam para meu crescimento profissional. Cada um dos professores tem
uma participao especial nesta etapa de minha vida.
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vi
RESUMO
A doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC) caracterizada por uma
limitao irreversvel no fluxo de ar pulmonar associada com inflamao
crnica e hipersecreo de muco (bronquite crnica) e pela destruio
patolgica dos espaos areos alveolares que conduzem a enfisema.
Atualmente sabe-se que esta doena envolve uma complexa variedade de
manifestaes celulares, anatmicas, funcionais e clnicas. uma doena
progressiva e est relacionada a uma resposta inflamatria anormal dos
pulmes inalao de partculas e/ou gases txicos. Na prtica e na pesquisa
clnica, a definio da DPOC baseia-se na extenso da obstruo ao fluxo
areo medido por meio da espirometria. DPOC considerada uma doena
evitvel e tratvel que, embora acometa primariamente os pulmes, h
diversas manifestaes extrapulmonares significativas que podem tambm
contribuir para a gravidade da doena em pacientes individuais. DPOC
causada principalmente pela exposio fumaa do tabaco, sendo uma das
principais causas de incapacidade e mortalidade, representando a quarta maior
causa de morte no mundo, e sua prevalncia s aumentar nos prximos anos.
Apesar do enorme crescimento da prevalncia e da mortalidade da DPOC, no
existe nenhuma abordagem teraputica que consiga controlar a evoluo da
doena estabelecida, sendo que os tratamentos so baseados nos alvios dos
sintomas dos pacientes, principalmente com a utilizao de broncodilatadores.
Por este motivo a cessao tabgica a nica medida que melhora o
prognstico e a sobrevida dos doentes com DPOC.
Palavras-chaves: DPOC, Tabagismo, Inflamao, Estresse oxidativo.
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vii
ABSTRACT
The chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterized by
an irreversible limitation in lung airflow associated with chronic inflammation and
mucus hypersecretion (chronic bronchitis) and the pathological destruction of
the alveolar air spaces leading to emphysema. Currently it is known that this
disease involves a complex diversity of cellular, anatomical, functional and
clinical events. It is a progressive disease and is associated with an abnormal
inflammatory response of lungs to inhaled particles and/or toxic gases. In
practice and medical research, the definition of COPD based on the extent of
airflow obstruction measured by spirometry. COPD is considered a treatable
and preventable disease that, although primarily affects the lungs, there are
several significant extrapulmonary manifestations which may also contribute to
the severity of the disease in individual patients. COPD is primarily caused by
exposure to tobacco smoke, being a major cause of disability and mortality,
representing the fourth leading cause of death worldwide, and its prevalence
will only increase in coming years. Despite the enormous increase in
prevalence and mortality of COPD, there is no therapeutic approach that could
control the evolution of established disease, the treatments are based on relief
of symptoms of patients, mainly with the use of bronchodilators. Therefore
smoking cessation is the only action that improves the prognosis and survival of
patients with COPD.
Key Words: COPD, Smoking, Inflammation, Oxidative Stress.
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viii
A realidade do seu sucesso frequentemente tem a ver
com quem ir ganhar a batalha que est sendo travada
dentro dos dois de voc: o voc que quer parar,
desistir, relaxar, ou o voc que se recusa a se
entregar e no ir desistir at conseguir alcanar seus
sonhos.
Chris Widener
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ix
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Caractersticas histolgicas da bronquite crnica. ........................... 20
Figura 2. Foto de histopatologia de tecido pulmonar ....................................... 21
Figura 3. Enfisema representa um desequilbrio ............................................. 23
Figura 4. Enfisema centrolobular e panacinar ................................................. 24
Figura 5. As clulas inflamatrias envolvidas na patognese da DPOC ......... 31
Figura 6. O estresse oxidativo e seus efeitos .................................................. 35
Figura 7. Gerao de uma resposta imune adaptativa em pacientes com
DPOC ............................................................................................................... 42
Figura 8. Fisiopatologia das manifestaes sistmicas e locais da DPOC. .... 50
Figura 9. Diagnstico da DPOC ...................................................................... 52
Figura 10. Mecanismo de ao dos agonistas -adrenrgicos ....................... 57
Figura 11. Frmula Estrutural da N-acetilcistena ............................................ 59
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x
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Estgios GOLD de gravidade da DPOC .......................................... 19
Tabela 2. As 10 principais causas de morte no mundo em 2008 ..................... 26
Tabela 3. As 10 principais causas de bito no Brasil, 2005 ............................. 28
Tabela 4. Fatores de risco para DPOC ............................................................ 29
Tabela 5. Orientaes teraputicas de acordo com os estdios da DPOC ..... 55
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xi
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ALAT Associao Latino-Americana de Trax
AMP Adenosina monofosfato
AP-1 Ativador de protena-1
CVF Capacidade vital forada
DNA cido desoxirribonucleico
DPOC Doena Pulmonar Obstrutiva Crnica
ENA Ativador neutroflico derivado do epitlio
EROs Espcies reativas de oxignio
GCL Glutamato-cistena ligase
GM-CSF Fator estimulador de colnias de granulcitos-
macrfagos
GOLD Iniciativa Global para Doena Pulmonar Obstrutiva
Crnica
GPxe Glutationa peroxidase extracelular
GRO Oncogene relacionado ao crescimento
GSTM1 Glutationa S-transferase M1
GSTP1 Glutationa S-transferase P1
IFN- Interferon gama
Ig Imunoglobulina
IL Interleucina
IMC ndice de massa corpreo
LBA Lavado broncoalveolar
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LTB4 Leucotrieno B4
MAPK Protena quinase ativada por mitgenos
MDA Malondialdedo
MMP Metaloproteinase
NF-B Fator nuclear-B
NK Clulas Natural Killer
NO xido Ntrico
OMS Organizao Mundial de Sade
PaCO2 Presso parcial do CO2 no sangue arterial
PaO2 Presso parcial de oxignio no sangue arterial
PCO2 Presso parcial de dixido de carbono
PDE Fosfodiesterase
PLATINO Projeto Latino-americano de Investigao em
Obstruo Pulmonar
PMNs Leuccitos polimorfonucleares
SIRT1 Protena sirtuna-1
SOD Superxido dismutase
SpO2 Saturao perifrica de oxignio
Tc1 Clulas T citotxicas do tipo 1
Tc2 Clulas T citotxicas do tipo 2
Th1 T helper 1
Th2 T helper 2
TNF- Fator de necrose tumoral alfa
VEF1 Volume expiratrio forado no primeiro segundo
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xiii
SUMRIO
Pgina
RESUMO............................................................................................................ vi
ABSTRACT ....................................................................................................... vii
LISTA DE FIGURAS .......................................................................................... ix
LISTA DE TABELAS ........................................................................................... x
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS ............................................................. xi
1. INTRODUO ............................................................................................. 15
2. OBJETIVOS ................................................................................................. 17
2.1. OBJETIVOS ESPECFICOS ............................................................... 17
3. REVISO BIBLIOGRFICA ........................................................................ 18
3.1. DOENA PULMONAR OBSTRUTIVA CRNICA .............................. 18
3.1.1. Bronquite Crnica ................................................................ 19
3.1.2. Enfisema Pulmonar .............................................................. 20
3.2. EPIDEMIOLOGIA................................................................................ 24
3.3. FATORES DE RISCO ......................................................................... 27
3.4. PATOGNESE ................................................................................... 30
3.4.1. Gentica da DPOC ............................................................... 33
3.4.2. O Estresse Oxidativo ........................................................... 34
3.4.3. Inflamao ............................................................................ 38
3.4.3.1. Clulas inflamatrias e seus mediadores ................... 38
3.4.3.2. Clulas estruturais ..................................................... 39
3.4.3.3. Macrfagos ................................................................ 40
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xiv
3.4.3.4. Linfcitos .................................................................... 41
3.4.3.5. Neutrfilos .................................................................. 45
3.4.3.6. Quimiocinas na patognese da DPOC ...................... 45
3.4.3. Desequilbrio Protease Antiprotease .............................. 47
3.5. PATOLOGIA DA DPOC ...................................................................... 47
3.6. SINTOMATOLOGIA ............................................................................ 49
3.6.1. Comorbidades ...................................................................... 51
3.7. DIAGNSTICO ................................................................................... 52
3.7.1. Avaliao Espiromtrica ..................................................... 53
3.7.2. Avaliao Radiolgica ......................................................... 54
3.7.3. Avaliao Gasomtrica e do pH.......................................... 54
3.8. TRATAMENTO ................................................................................... 55
3.8.1. Broncodilatadores ............................................................... 55
3.8.1.1. 2-agonistas ............................................................... 56
3.8.1.2. Anticolinrgicos .......................................................... 56
3.8.1.3. Xantinas ..................................................................... 57
3.8.2. Corticoides ........................................................................... 57
3.8.3. N-acetilcistena ..................................................................... 58
3.8.4. Oxigenoterapia ..................................................................... 59
3.8.5. Fisioterapia Respiratria ..................................................... 59
3.8.6. Novas Opes Teraputicas ............................................... 60
3.8.7. Tratamento das Comorbidades .......................................... 60
4. CONCLUSO .............................................................................................. 62
5. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ............................................................ 63
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1. INTRODUO
A doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC) um termo genrico usado
para descrever um grupo de doenas pulmonares crnicas, caracterizadas pela
limitao por um longo perodo ao fluxo areo nos pulmes que no totalmente
reversvel. O termo inclui bronquite crnica e enfisema pulmonar, que no
esto mais sendo usados, mas includos dentro do diagnstico da DPOC (WHO,
2011).
Na bronquite crnica a leso pulmonar se localiza nos brnquios e
bronquolos, tornando-os cronicamente inflamados, espessos e com constante
produo de muco. O paciente com bronquite crnica apresenta alm dos
sintomas de falta de ar e cansao, um quadro de tosse crnica com expectorao
(FERREIRA, 2010).
O enfisema se caracteriza pela destruio e alargamento dos bronquolos
terminais e alvolos, que perdem sua elasticidade e favorecem o aprisionamento
do ar dentro dos pulmes. No enfisema notamos uma hiperinsuflao mantida dos
pulmes devido ao ar que nunca sai por completo (FERREIRA, 2010).
A obstruo no fluxo de ar do pulmo geralmente progressiva e est
associada a uma resposta inflamatria anormal dos pulmes inalao de
partculas nocivas ou gases txicos e a um processo lesivo do tecido pulmonar,
tendo como uma das principais causas o cigarro (JARDIM; OLIVEIRA;
NASCIMENTO, 2004).
O tabagismo um fator de risco para seis das oito principais causas de
morte no mundo. E cerca de 85% a 90% de todas as mortes por DPOC so
atribuveis ao tabagismo, e estudos mostram evidncias suficientes para se
chegar concluso que existe uma relao causal entre tabagismo e morbidade e
mortalidade por DPOC. A exposio ocupacional a poluentes e a poluio
ambiental tambm constituem fatores de risco, mas s representam 10 a 15% dos
casos registrados (MEIRELLES, 2009).
O tabagismo leva DPOC pelo desequilbrio dos sistemas enzimticos e
dos sistemas de proteases e antiproteases e pela limitao ao fluxo areo
(MARTINELLO, 2009).
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16
A DPOC evitvel, mas no curvel. O tratamento pode simplesmente
ajudar a retardar a progresso da doena. Por isso to importante que fumantes
interrompam o uso do cigarro, para evitar que este propicie o surgimento e/ou a
piora do quadro desta doena, que em 2005 atingiu 65 milhes de pessoas, de
acordo com estimativas recentes divulgadas pela Organizao Mundial de Sade
(OMS) e que vitimou neste mesmo ano mais de 3 milhes de pessoas pelo
mundo (correspondendo a 5% de todas as mortes globais). E o total de bitos por
DPOC pode aumentar em mais de 30% nos prximos 10 anos, tornando esta
doena a terceira maior causa de morte at 2030 (WHO, 2011).
Por isso a cessao tabgica considerada um componente fundamental
de aes preventivas, e deveria ser evidente tanto para doentes quanto para os
profissionais de sade, que a cessao tabgica o tratamento mais importante
na DPOC. reconhecido que nenhuma outra interveno, alm desta, melhora a
sobrevida destes doentes independentemente do estado de gravidade da doena
(PAMPLONA; MENDES, 2009).
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17
2. OBJETIVOS
O objetivo geral deste trabalho realizar uma reviso bibliogrfica acerca
da relao da doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC) com o uso do tabaco
(tabagismo).
2.1. OBJETIVOS ESPECFICOS
Dentre os objetivos especficos esto:
1. A caracterizao da DPOC, no que tange a sua patognese,
epidemiologia, sintomatologia, diagnstico e tratamento;
2. E a caracterizao dos mecanismos pelos quais os agentes nocivos
presentes no cigarro levam ao surgimento da DPOC.
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3. REVISO BIBLIOGRFICA
3.1. DOENA PULMONAR OBSTRUTIVA CRNICA
A doena pulmonar obstrutiva crnica uma doena heterognea com
diferentes apresentaes clnicas, sendo caracterizada pela presena de
obstruo crnica do fluxo areo das vias pulmonares, geralmente progressiva e,
parcialmente reversvel. evitvel em sua fase inicial e tratvel em todas as
etapas (BRIGGS, 2004). Associa-se a uma resposta inflamatria anormal das vias
areas inalao de gases txicos ou partculas nocivas, causada, sobretudo,
pelo tabagismo. A DPOC no uma doena que compromete somente as vias
areas, mas tambm todo o corpo, atravs das manifestaes sistmicas da
inflamao da DPOC. Na verdade essas manifestaes so responsveis por
grande parte da morbidade e mortalidade associadas a essa doena (JARDIM;
OLIVEIRA; NASCIMENTO, 2004).
descrita como uma combinao variada de alteraes das vias areas
(bronquite crnica) e do parnquima pulmonar (enfisema pulmonar), produzidas
pelo processo inflamatrio crnico. Cada componente tem caractersticas
singulares e se distingue do outro pela causa da obstruo do fluxo areo, pelo
surgimento da doena, localizao e reversibilidade da obstruo. A
predominncia de um ou outro componente varivel em cada indivduo, tendo
relao com os sintomas apresentados (FERREIRA, 2010).
Para Bethlen (2001) a DPOC descrita como um conjunto de alteraes
clnicas, radiolgicas, funcionais e patolgicas do pulmo, que engloba a
bronquite crnica e o enfisema pulmonar.
De acordo com as diretrizes da Iniciativa Global para Doena Pulmonar
Obstrutiva Crnica (GOLD - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung
Disease) a gravidade da DPOC pode ser classificada em 4 estgios (Tabela 1),
baseada principalmente em testes de funo pulmonar, ou seja, capacidade vital
forada (CVF) e volume expiratrio forado no primeiro segundo (VEF1)
(MARWICK; CHUNG, 2010; FISCHER; PAVLISKO; VOYNOW, 2011).
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19
Tabela 1: Estgios GOLD de gravidade da DPOC
Gravidade da DPOC Caractersticas
VEF1/CVF VEF1
Estgio I (leve) < 70%
Estgio II (moderado) < 70% < 50%70%
Estgio III (grave) < 70% < 30%50%
Estgio IV (muito grave) < 70% < 30% ou < 30%50% com insuficincia
respiratria (definida por PaO2, 60 mmHg
e/ou PCO2, 50 mmHg, ao nvel do mar).
Abreviaes: VEF1, volume expiratrio forado no primeiro segundo; CVF, capacidade vital
forada; PaO2, presso parcial de oxignio no sangue arterial; PCO2, presso parcial de dixido de
carbono. Adaptado de: MARWICK; CHUNG, 2010
3.1.1. Bronquite Crnica
A bronquite crnica uma doena pulmonar caracterizada por excessiva
produo de muco na arvore brnquica, suficiente para causar expectorao
excessiva de escarro, com relato de expectorao na maioria dos dias por mais
de trs meses no ano, durante dois ou mais anos consecutivos, sempre que
outras causas estejam descartadas (WEST, 2002; ALAT, 2004). As principais
causas so o consumo de tabaco, a exposio ocupacional por longo perodo em
ambiente poludo e infeco. Estes fatores desencadeiam: a produo de muco
mais espesso, dificultando o movimento ciliar e gerando limitao ao fluxo areo;
o aumento da quantidade de muco intraluminal, produzindo alteraes nas
pequenas vias areas, caractersticas da inflamao crnica (WEST, 2002).
O exame macroscpico do tecido pulmonar em um paciente com bronquite
crnica mostra paredes brnquicas espessas com estreitamento luminal e
obstruo da mucosa ou detritos mucopurulentos nas vias areas.
Microscopicamente, estes resultados brutos correspondem hiperplasia de
clulas caliciformes, espessamento da membrana basal subepitelial, fibrose da
parede brnquica, e hiperplasia das glndulas seromucinosas subepiteliais
(Figura 1). Um infiltrado inflamatrio crnico pode tambm estar presente, mas
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20
no necessrio, e tambm pode ser visto metaplasia escamosa do epitlio
respiratrio (FISCHER; PAVLISKO; VOYNOW, 2011).
A caracterstica mais inicial da bronquite crnica a hipersecreo de
muco nas grandes vias areas, associada hipertrofia das glndulas submucosas
na traqueia e nos brnquios. Proteases liberadas por leuccitos, como a elastase
neutroflica e catepsina, alm das metaloproteinases de matriz (MMPs),
estimulam a hipersecreo de muco. Conforme a bronquite crnica persiste,
ocorre tambm um aumento acentuado das clulas caliciformes nas grandes vias
areas (pequenos brnquios e pequenos bronquolos), levando a produo
excessiva de muco, que contribui para a obstruo das vias areas. Supe-se
que tanto a hipertrofia das glndulas submucosas como o aumento no nmero de
clulas caliciformes sejam uma reao metaplsica protetora contra a fumaa do
tabaco e outros poluentes (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005).
Figura 1: Caractersticas histolgicas da bronquite crnica. (A) Seo da parede de bronquolo
com acmulo luminal de muco, hiperplasia das clulas caliciformes, espessamento da membrana basal (seta), e dispersas clulas inflamatrias mononucleares. (B) Parede brnquica com
metaplasia escamosa do epitlio luminal (cabea de seta) e hiperplasia das glndulas seromucinosas subepitelial (seta). Adaptado de: FISCHER; PAVLISKO; VOYNOW, 2011
3.1.2. Enfisema Pulmonar
Enfisema uma patologia crnica, definido como o alargamento anormal e
permanente dos espaos areos distais aos bronquolos terminais, acompanhado
pela destruio tecidual de suas paredes, sem fibrose bvia, o que torna os
pulmes hiperinsulflados. Esta destruio resulta em perda de estrutura acinar, e,
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21
por conseguinte reduo da rea disponvel para troca gasosa (Figura 2). As
pequenas vias areas esto estreitadas, tortuosas, e reduzidas em nmero, alm
de possurem paredes finas e atrofiadas. A perda de tecido elstico leva ao
colapso dessas pequenas vias areas e obstrui a sada de ar do interior dos
pulmes, que frequentemente uma caracterstica proeminente da doena.
Dentre as causas esto o tabagismo (principal fator etiolgico), a poluio
atmosfrica e a deficincia de -1 antitripsina (KEMP; POLKEY; SHAH, 2009;
FERREIRA, 2010).
Figura 2: Foto de histopatologia de tecido pulmonar (x40). Painel A mostra o tecido de um pulmo
normal e painel B um pulmo enfisematoso, mostrando a perda das estruturas alveolares e da rea de superfcie no enfisema, sem fibrose aparente. Adaptado de: KEMP; POLKEY; SHAH,
2009
O fumo do cigarro provoca uma resposta inflamatria no trato respiratrio
inferior, caracterizada pela acumulao de macrfagos alveolares carregados de
pigmento em conjunto com o recrutamento de nmeros menores de neutrfilos.
Estas clulas inflamatrias ativadas liberam uma variedade de mediadores,
incluindo proteases, oxidantes e peptdeos txicos, que podem danificar as
estruturas pulmonares e acredita-se ser a causa principal da destruio de
tecidos, atravs da qual o enfisema definido (RENNARD; TOGO; HOLZ, 2006).
O enfisema por deficincia de -1 antitripsina atinge um em cada 2.000-
5.000 indivduos. um distrbio gentico de descoberta recente, resultante de
diferentes mutaes no gene SERPINA1. A -1 antitripsina produzida
principalmente no fgado e atua como uma antiprotease, cuja funo principal
inativar a elastase neutroflica, impedindo a ocorrncia de dano tecidual. A
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22
mutao mais frequentemente relacionada doena clnica o alelo Z, que
determina polimerizao e acmulo dentro dos hepatcitos. O acmulo e a
consequente reduo dos nveis sricos de -1 antitripsina determinam,
respectivamente, doena heptica e pulmonar, sendo que esta se manifesta
principalmente sob a forma de enfisema de aparecimento precoce, habitualmente
com predomnio basal (CAMELIER et al., 2008).
Em face da leso, o pulmo, como a maioria dos tecidos, pode iniciar
mecanismos de reparao. A destruio da rede tecidual que caracteriza
enfisema representa um desequilbrio entre a destruio dos tecidos e os
processos de reparao de tecidos, anlogo ao equilbrio protease-antiprotease.
Na hiptese protease-antiprotease clssica de enfisema, a destruio do
tecido resulta quando a elastase neutroflica prevalece sobre a proteo
endgena fornecida pela -1 antitripsina. Este equilbrio pode ser rompido, quer
por aumento da carga de elastase (por exemplo, com inflamao originada do
fumo) ou atravs da diminuio da proteo antielastase (por exemplo, pela
deficincia gentica de -1 antitripsina) (Figura 3 A). Na hiptese dos mediadores
de leso expandidos, o conceito clssico foi expandido para incluir vrias classes
de antiproteases, cada uma com muitos membros, bem como outros mediadores
prejudiciais, incluindo oxidantes e peptdeos txicos. Existe um conjunto
correspondente de inibidores para cada um destes mediadores, sendo que o
saldo global determina os resultados de leso tecidual (Figura 3 B). Na hiptese
da reparao da leso, os tecidos podem reparar leses, a integridade do tecido
pode ser mantida em face da leso se a reparao adequada. Destruio dos
tecidos, por conseguinte, representa um desequilbrio entre a leso do tecido e a
reparao (Figura 3 C) (RENNARD; TOGO; HOLZ, 2006).
Embora a deficincia de -1 antitripsina continue a ser o nico distrbio
gentico bem caracterizado associado com DPOC, um nmero de outros
candidatos tm sido sugeridos. Entre eles esto outras antiproteases,
antioxidantes, e mutaes em genes defensina (um tipo de peptdeo txico),
consistente com o conceito de um desequilbrio entre leso tecidual e proteo do
tecido (RENNARD; TOGO; HOLZ, 2006).
O enfisema pode ser classificado em alguns subtipos: centrolobular (ou
centroacinar), panlobular (ou panacinar) e parasseptal. Enfisema centrolobular
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23
caracterizado pela perda de bronquolos respiratrios, com um grau escasso dos
alvolos distais, e afeta predominantemente as pores superiores do pulmo.
Este padro aquele que mais comumente visto em fumantes. O enfisema
panacinar afeta o cino inteiro de modo uniforme (destruio generalizada do
tecido alveolar); visto predominantemente nos lobos inferiores, e o padro
mais associado com a deficincia de -1 antitripsina. Enfisema parasseptal
(tambm conhecido como acinar distal) localizado em torno do septo e pleura, e
afeta as estruturas acinares distais (KEMP; POLKEY; SHAH, 2009).
Figura 3: Enfisema representa um desequilbrio. Adaptado de: RENNARD; TOGO; HOLZ, 2006
O enfisema centrolobular geralmente acomete as regies mais superiores do
pulmo, causando grande alterao na relao ventilao-perfuso, pois o
suprimento de sangue est relativamente preservado para os alvolos, mas o
oxignio que chega aos capilares reduzido devido aos danos nas vias areas
proximais. Como o enfisema panacinar afeta mais os lobos inferiores (Figura 4),
seu efeito menos drstico na relao ventilao-perfuso, pois o suprimento
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24
sanguneo reduz medida que h a diminuio da ventilao nessas regies
(LIMA et al., 2007).
Figura 4: Enfisema centrolobular e panacinar. Observar que no enfisema centrolobular, a
destruio limitada aos bronquolos terminais e respiratrios (BT e BR). No enfisema panacinar os alvolos perifricos (A) tambm so comprometidos. Adaptado de: WEST, 1996
No exame microscpio do tecido pulmonar de um paciente com enfisema
observam-se alvolos anormalmente grandes, separados por finos septos que
apresentam somente uma fibrose centroacinar focal. V-se o desaparecimento
das fixaes dos alvolos parede externa das vias areas. Com a progresso
da doena, observam-se espaos areos anormais ainda maiores e
possivelmente bolhas. Geralmente, os bronquolos respiratrios e a vasculatura
do pulmo esto deformados e comprimidos pela distoro enfisematosa dos
espaos areos (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005).
As manifestaes clnicas do enfisema no aparecem at que pelo menos
um tero do parnquima pulmonar funcionante seja danificado. A dispneia
costuma ser o primeiro sintoma, que comea de forma insidiosa e progride de
forma constante. Em alguns pacientes, a tosse a principal queixa, facilmente
confundida com asma (KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005).
3.2. EPIDEMIOLOGIA
A DPOC uma das doenas mais comuns e uma das principais causas de
morte em todo o mundo. Alm de gerar custos elevados de sade, a DPOC impe
uma carga significativa em termos de incapacidade e qualidade de vida
comprometida. Ao contrrio de muitas causas de morte e invalidez, a incidncia
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25
da DPOC projetada para aumentar em muitas partes do mundo com o
envelhecimento da populao e principalmente com a ampla difuso de seu
principal fator etiolgico, o fumo do tabaco. O uso crescente de tabaco no mundo
em desenvolvimento permite a previso de um grande aumento no nmero de
casos no futuro prximo e distante (PLANTIER; BOCZKOWSKI; CRESTANI,
2007; HALBERT et al., 2006).
De acordo com a OMS, em 2002, a DPOC foi a quinta maior causa de
morte. E segundo estimativas, em 2007, 210 milhes de pessoas em todo o
mundo tinham DPOC, dos quais 80 milhes se encontravam na faixa de
gravidade moderada grave. E neste mesmo ano, mais de 3 milhes de pessoas
morreram devido a esta doena, correspondendo a 5% do total de bitos
registrados no mundo. E conforme boletim divulgado pela OMS em 2011,
referente a dados de 2008, ela j passa a ser a quarta maior causa de morte,
representando 5,8% do total de mortes (Tabela 2).
O total de bitos por DPOC so projetados para aumentar em mais de 30%
nos prximos 10 anos, a menos que medidas urgentes sejam tomadas para
reduzir os fatores de risco, em especial o uso do cigarro. As estimativas mostram
que a DPOC torna-se em 2030 a terceira maior causa de morte no mundo (WHO,
2011).
Uma meta-anlise realizada por Halbert e seus colaboradores sugere que a
prevalncia da DPOC maior entre homens do que mulheres, entre fumantes e
ex-fumantes do que no fumantes, e entre os indivduos com mais de 40 anos do
que aqueles com menos de 40. No entanto, a prevalncia da DPOC pode variar
de forma significativa para uma determinada populao, dependendo de qual
definio usada (HALBERT et al., 2006).
No ano de 2000, a Associao Latino-Americana de Trax (ALAT), reuniu
um grupo multidisciplinar de especialistas para elaborar as primeiras
recomendaes sobre a exacerbao infecciosa da DPOC e pneumonia adquirida
na comunidade. Estas orientaes foram publicadas em 2001 e pretendiam ser
uma adaptao realidade latino-americana de conhecimento sobre a gesto e
tratamento destas infeces respiratrias. Devido ao tamanho e heterogeneidade
da Amrica Latina, difcil estabelecer um padro que possa ser igualmente til
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para todos, mas esses documentos podem ser um ponto de orientao para lidar
com essas condies to frequentes (ALAT, 2004).
Tabela 2: As 10 principais causas de morte no mundo em 2008
Causas Mortes em milhes % de mortes
Doena cardaca isqumica 7.25 12.8%
Acidente vascular cerebral e outras doenas
cerebrovasculares 6.15 10.8%
Infeces respiratrias 3.46 6.1%
DPOC 3.28 5.8%
As doenas diarreicas 2.46 4.3%
HIV/AIDS 1.78 3.1%
Cncer de pulmo, traqueia e brnquio 1.39 2.4%
Tuberculose 1.34 2.4%
Diabetes mellitus 1.26 2.2%
Acidentes de trnsito 1.21 2.1%
Adaptado de: Organizao Mundial de Sade, junho de 2011
A prevalncia da DPOC em indivduos acima de 50 anos na populao geral
estimada para ser de 3 a 6% nos pases desenvolvidos, como os Estados
Unidos, o que implica que pelo menos 15 milhes de pessoas tero a doena
nesse pas. Na Espanha, 9% da populao entre 40 e 70 anos apresenta DPOC,
embora apenas 22% dos casos so diagnosticados e recebem algum tipo de
ateno mdica. importante ressaltar que pode haver diferenas de prevalncia
entre diferentes reas geogrficas, mesmo dentro do mesmo pas. Um estudo
populacional no Brasil mostrou uma prevalncia de bronquite crnica de 12,7%
em indivduos com mais de 40 anos, mas no conseguiu obter a prevalncia de
DPOC por falta do estudo de espirometria (ALAT, 2004).
Dados sobre a DPOC na Amrica Latina so escassos, mas h indcios de
que a DPOC tambm vem crescendo em prevalncia e mortalidade em alguns
pases dessa regio (AIT-KHALED; ENARSON; BOUSQUET, 2001).
Para resolver a carncia de dados viveis sobre a DPOC na Amrica Latina,
a ALAT lanou o projeto PLATINO (Projeto Latino-americano de Investigao em
Obstruo Pulmonar), com objetivo de determinar a prevalncia da DPOC em
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27
diferentes pases da rea e verificar a associao entre DPOC e alguns fatores de
risco, utilizando para isso um protocolo comum (ALAT, 2004). Cinco grandes
centros foram eleitos para representar as diferentes regies da Amrica Latina. O
critrio de seleo das cidades foi baseado em sua posio geogrfica, tamanho
da populao, relevncia em relao ao pas e a disponibilidade de centros de
pesquisa locais de colaborao, sendo eles: So Paulo (Brasil), Cidade do Mxico
(Mxico), Santiago (Chile), Caracas (Venezuela) e Montevidu (Uruguai)
(PLATINO, 2006).
O estudo PLATINO realizado no Brasil avaliou indivduos com idade igual ou
superior a 40 anos, residentes na rea metropolitana da grande So Paulo. Os
resultados mostraram que a prevalncia total de DPOC variou de 6 a 15,8%, de
acordo com a definio utilizada, o que seria equivalente a 2.800.000 a 6.900.000
indivduos com DPOC (JARDIM; OLIVEIRA; NASCIMENTO, 2004).
A DPOC, em 2003, foi a quinta maior causa de internamento no sistema
pblico de sade do Brasil, em maiores de 40 anos, com 196.698 internaes e
gastos aproximados de 72 milhes de reais. E vem ocorrendo um aumento no
nmero de bitos por DPOC nos ltimos 20 anos, em ambos os sexos, tendo a
taxa de mortalidade passado de 7,88 em cada 100.000 habitantes, na dcada de
1980, para 19,04 em cada 100.000 habitantes na dcada de 1990, com um
crescimento de 340%. A DPOC nos ltimos anos vem ocupando da 4 7
posio entre as principais causas de morte no Brasil (Tabela 3) (JARDIM;
OLIVEIRA; NASCIMENTO; 2004).
3.3. FATORES DE RISCO
A DPOC se desenvolve devido presena e atuao de vrios fatores de
risco. Embora se tenha identificado vrios destes fatores, o tabagismo de longe
o principal fator de risco isolado para a doena (ALAT, 2004). E mais: est
relacionado a um risco aumentado de bito devido a DPOC, carcinoma pulmonar
e doena coronariana isqumica. O aumento de risco est diretamente
relacionado carga tabgica. Fumantes de cigarros apresentam um risco 10 a 14
vezes maior de morte por DPOC, e os de charutos e cachimbos um risco 6 vezes
maior de morte por essa patologia. A mortalidade por DPOC em fumantes de
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cigarros tem relao com o nmero de cigarros consumidos, pois quem fuma de 1
a 14 cigarros por dia apresenta uma mortalidade 5 vezes maior do que os no
fumantes. J quem fuma mais de 25 cigarros por dia dobra a chance de morte em
relao com o grupo que fuma menos (MEIRELLES, 2009; COSTA; RUFINO;
LAPA E SILVA, 2009).
Tabela 3: As 10 principais causas de bito no Brasil, 2005
Causas Nmero de bitos % de mortes
1. Doenas cerebrovasculares 90.006 10,0%
2. Doenas isqumicas do corao 84.945 9,4%
3. Agresses (homicdios) 47.578 5,3%
4. Diabetes mellitus 40.317 4,5%
5. Doenas crnicas das vias respiratrias
inferiores (DPOC) 36.555 4,1%
6. Influenza e pneumonia 36.053 4,0%
7. Acidentes de transporte terrestre 35.994 4,0%
8. Doenas hipertensivas 33.487 3,7%
9. Insuficincia cardaca 31.054 3,4%
10. Certas afeces originadas no perodo
perinatal 29.799 3,3%
Adaptado de: Secretaria De Vigilncia Em Sade, novembro de 2008
No entanto, sabido que menos de 20% dos fumantes evolui para DPOC
clinicamente evidente, o que sugere que haja uma populao de tabagistas
susceptveis ao desenvolvimento da doena obstrutiva. A razo pela qual apenas
uma minoria dos tabagistas desenvolve resposta inflamatria aos agentes nocivos
presentes no cigarro que leva destruio pulmonar ainda fato desconhecido
(COSTA; RUFINO; LAPA E SILVA, 2009).
Os dados disponveis indicam que a prevalncia mdia do tabagismo na
Amrica Latina de 37% nos homens e 20% em mulheres (ALAT, 2004).
Um aspecto vital a precocidade na iniciao do tabagismo, pois a maioria
dos fumantes inicia o hbito entre 13 e 15 anos de idade. Tambm importante
notar o aumento da prevalncia em mulheres em idade jovem, sugerindo que em
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poucos anos o nmero de tabagismo entre homens e mulheres tende a equalizar
(ALAT, 2004).
A prevalncia do principal fator de risco para a DPOC - tabagismo - alta na
Amrica Latina. A mdia de consumo de cigarros anuais por pessoa, na maioria
dos pases latino-americanos varia de 500 a 1499. Como na maioria dos pases
de alta renda, h alguma evidncia de que a prevalncia de tabagismo em
homens ligeiramente decrescente, enquanto que para as mulheres est
aumentando. Mesmo que as taxas de prevalncia do tabagismo caiam
ligeiramente, o nmero absoluto de fumantes pode aumentar devido ao
crescimento populacional (MENEZES et al., 2005).
Embora de menor relevncia, importante notar outros fatores de risco para
a ocorrncia da DPOC (Tabela 4). A poluio atmosfrica um fator que tem sido
associada com aumento da mortalidade, especialmente em pessoas com
doenas pulmonares crnicas. A DPOC pode ser agravada (embora haja menos
evidncias) pela exposio poluio ambiental, especialmente causada por
partculas, e esta pode causar sintomas de exacerbao, com internaes e
mortalidade (ALAT, 2004).
Tabela 4: Fatores de risco para DPOC
Fatores externos Fatores individuais
Tabagismo (Principal) Deficincia de alfa-1 antitripsina
Poeira ocupacional Deficincia de glutationa transferase
Irritantes qumicos Alfa-1 antiquimotripsina
Fumaa de lenha Hiper-responsividade brnquica
Infeces respiratrias graves na infncia Desnutrio
Condio socioeconmica Prematuridade
Adaptado de: JARDIM; OLIVEIRA; NASCIMENTO; 2004
A poluio em domiclio pelo consumo de lenha ou outra biomassa tem sido
implicada na patognese da DPOC. Em alguns pases latino-americanos, foges
a lenha podem ser encontrados em reas rurais, emitindo quantidades
significativas de fumaa intradomiclio. Fumaa de madeira tem muitas
substncias txicas e cancergenas, semelhantes quelas encontradas no cigarro,
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e considera-se que 50% da populao mundial recorrem a ela como fonte de
energia (ALAT, 2004).
Outros fatores de risco para a incidncia da DPOC variam em diferentes
grupos populacionais. A exposio ocupacional a fumaas e poeiras, embora a
sua importncia seja pequena se no for associada ao consumo de tabaco.
Tambm deve ser considerado: graves infeces respiratrias na infncia, que
colocam uma maior susceptibilidade a outros agentes que podem ser adicionados
no futuro, como fumaa de tabaco, a exposio fumaa de lenha ou exposies
ocupacionais (ALAT, 2004).
Finalmente, devemos ter em mente que fatores especficos ao indivduo, tais
como hiper-reatividade brnquica ou mutaes em genes que codificam protenas
com efeito protetor da regio pulmonar, como a -1 antitripsina, podem influenciar
a suscetibilidade de ter DPOC (ALAT, 2004).
3.4. PATOGNESE
A compreenso da patognese da DPOC tem aumentado ao longo dos
ltimos 25 anos. agora evidente que uma variedade de processos patolgicos
est envolvida no desenvolvimento da DPOC. A resposta do hospedeiro a gases
e partculas inaladas desempenha um papel importante no desenvolvimento da
doena (ANDERSON; MACNEE, 2009).
O tabagismo o principal fator de risco ambiental para a DPOC. Alm disso,
outras exposies ambientais (por exemplo, fumaa de madeira) e ocupacionais,
bem como a gentica contribuem para a patognese da DPOC. Por conseguinte,
as alteraes patolgicas e sintomas clnicos esto ligados interao dos
fatores do hospedeiro com os fatores ambientais. Essas interaes geram a trade
patolgica da DPOC: inflamao persistente, desequilbrio proteaseantiprotease
e estresse oxidativo. Esta trade resulta em metaplasia e hiperplasia de clulas
mucosas/caliciformes, hipersecreo de muco, fibrose, alteraes do msculo liso
e destruio do tecido pulmonar, que levam aos principais sintomas, que so
tosse crnica, produo de catarro e falta de ar incapacitante. A patologia
subjacente causada por uma resposta inflamatria anormal do pulmo a
partculas ou gases nocivos sendo os neutrfilos, macrfagos e linfcitos T as
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clulas inflamatrias chaves e mediadores da doena, juntamente com os
mediadores que secretam, tais como a elastase, MMPs e citocinas (Figura 5)
(FISCHER; PAVLISKO; VOYNOW, 2011; LANE et al., 2010).
Figura 5: As clulas inflamatrias envolvidas na patognese da DPOC. As partculas do cigarro passam atravs das clulas epiteliais do pulmo e so absorvidas pelas clulas apresentadoras
de antgenos. Macrfagos alveolares desempenham um papel importante que afeta uma variedade de tipos celulares, liberando uma variedade de quimiocinas (entre elas, CXCL8 e
CXCL10). Os linfcitos T CD8+ potencialmente desempenham um papel na destruio do pulmo.
O papel dos linfcitos T CD4+ menos compreendida na DPOC. Adaptado de: LANE et al., 2010
A inflamao crnica, em todas as vias areas e no parnquima pulmonar,
que ocorre na DPOC, principalmente resultado da inalao de substncias
txicas principalmente os produtos qumicos no cigarro, charuto, cachimbo e
fumo que ativam as clulas epiteliais para a produo de mediadores
inflamatrios que provocam a inflamao crnica em todas as vias areas e no
parnquima pulmonar. Na DPOC, a inflamao pulmonar prejudicial surge
predominantemente da ao de leuccitos polimorfonucleares (PMNs) e
macrfagos alveolares pulmonares. Estas clulas da inflamao liberam
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proteases que irritam as vias areas, aumentam a secreo de muco, destroem
as paredes alveolares, e perpetuam e agravam a atividade inflamatria em curso.
Alm disso, nveis elevados de certas citocinas, principalmente, a interleucina (IL)-
8, leucotrieno B4 (LTB4), e fator de necrose tumoral alfa (TNF-), ampliam e
perpetuam o processo inflamatrio na DPOC, mesmo depois da cessao
tabgica (BRIGGS, 2004).
Como a DPOC uma doena inflamatria crnica dos pulmes que
progride lentamente, a maioria dos pacientes so, portanto, idosos. Existe uma
evidncia crescente para uma relao estreita entre o envelhecimento e doenas
inflamatrias crnicas que conduzem hiptese de que o envelhecimento
acelerado do pulmo em resposta ao estresse oxidativo pode estar envolvido na
patognese e progresso da DPOC, particularmente enfisema. Isto resulta de
uma falha dos rgos em reparar danos no cido desoxirribonucleico (DNA) pelo
estresse oxidativo (envelhecimento no programado) e do encurtamento dos
telmeros, como resultado da diviso celular (envelhecimento programado).
Comprimento dos telmeros efetivamente considerado como um marcador para
o envelhecimento biolgico, e o encurtamento em excesso dos telmeros
consistentemente encontrado na DPOC (COSIO; AGUST, 2010).
O tabagismo um gatilho para a senescncia, o processo natural de
envelhecimento ao nvel celular. Uma das sequelas da senescncia o
desenvolvimento de um fentipo pr-inflamatrio. Em tecidos pulmonares de
pacientes com DPOC comparados com fumantes saudveis e indivduos-controle
no fumantes, a ativao do fator nuclear (NF)-B est aumentada em clulas
senescentes alveolares do tipo II. Alm disso, em comparao com controles no
fumantes, h uma reduo na expresso da protena sirtuna-1 (SIRT1), uma
protena anti-inflamatria e antienvelhecimento que regula negativamente fatores
de transcrio tais como NF-B, nos pulmes de pacientes com DPOC. Assim, as
clulas senescentes podem propagar a resposta inflamatria na DPOC
(FISCHER; PAVLISKO; VOYNOW, 2011).
Uma hiptese intrigante sugerindo um papel para a autoimunidade na
patognese da DPOC tem emergido nos ltimos anos e est amadurecendo
rapidamente (COSIO; AGUST, 2010). A observao de que apenas 20-30% de
fumantes habituais vo desenvolver DPOC sugere um grau de suscetibilidade
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gentica entre os indivduos. Adicionado a isto, o fato de que a inflamao
pulmonar progressiva permanece, mesmo aps a cessao tabgica, levanta a
possibilidade de que houve uma avaria na autotolerncia resultante da leso
tecidual causada pelos estmulos nocivos iniciais. De fato, os avanos recentes na
compreenso da patognese da doena indicam que pacientes com DPOC
apresentam muitos dos mesmos recursos que pacientes que sofrem de doenas
autoimunes clssicas (STEFANSKA; WALSH, 2009).
Prope-se que os mecanismos imunolgicos que levam a DPOC seguem
trs etapas. A primeira caracterizada por uma resposta imunolgica inata a
fumaa do cigarro que se baseia no reconhecimento de danos nos tecidos por
receptores Toll-like e acionado por clulas epiteliais, macrfagos e neutrfilos. A
segunda etapa envolve a ativao das clulas T e proliferao, bem como a
maturao de clulas dendrticas conhecidas por aumentar nos pulmes de
pacientes com a progresso da DPOC. O terceiro e ltimo passo seria uma
reao imune adaptativa impulsionada por clulas T citotxicas CD8+, clulas T
helper 1 e clulas B oligoclonais, todas as quais so encontradas em pacientes
com DPOC grave. Estas clulas expressam o receptor de quimiocina CXCR3 e os
seus ligantes, que contribuem para formao de folculos linfoides. Este ltimo
passo contribuiria para a persistncia dos anos da resposta inflamatria aps a
cessao tabgica, em resposta a autoantgenos produzidos ao longo de todo
este processo, uma caracterstica de doenas autoimunes. No entanto, devem ser
realizadas mais pesquisas para demonstrar a relao causa-efeito entre
autoimunidade e o desenvolvimento da DPOC (COSIO; AGUST, 2010).
3.4.1. Gentica da DPOC
A DPOC influenciada por mltiplos determinantes genticos, mas a grave
deficincia de -1 antitripsina o nico fator de risco gentico comprovado. Dado
o papel claro do tabagismo nessa doena e as diferenas interindividuais na
resposta fumaa de cigarro, etiologia da DPOC esperada para incluir
interaes gene-ambiente (HIZAWA, 2009).
Numerosos genes candidatos que podem estar ligados patognese da
doena tm sido implicados na gentica da DPOC. Esses estudos tm fornecido
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evidncias para o possvel papel de muitos mediadores inflamatrios e seus
receptores, proteases, antiproteases e antioxidantes na fisiopatologia da DPOC.
Por exemplo, uma reviso sistemtica da literatura caracterizou a evidncia de
que os genes que codificam enzimas antioxidantes contribuem para a etiologia da
DPOC e traos relacionados; os efeitos mais fortes e mais consistente eram nos
genes que codificam glutamato-cistena ligase (GCL), glutationa S-transferase M1
(GSTM1), glutationa S-transferase P1 (GSTP1), e superxido dismutase 3
(SOD3) (HIZAWA, 2009).
3.4.2. O Estresse Oxidativo
H evidncias considerveis de aumento do estresse oxidativo na DPOC. O
aumento do estresse oxidativo nas vias areas de pacientes com DPOC pode
desempenhar um importante papel fisiopatolgico na doena, amplificando a
resposta inflamatria na DPOC (Figura 6). As clulas inflamatrias e estruturais
que so ativadas nas vias areas de pacientes com DPOC produzem espcies
reativas de oxignio (EROs), incluindo, neutrfilos, eosinfilos, macrfagos e
clulas epiteliais (BARNES; SHAPIRO; PAUWELS, 2003).
O estresse oxidativo ocorre quando EROs so produzidas em excesso dos
mecanismos de defesa antioxidantes e resultam em efeitos nocivos, incluindo
danos aos lipdios, protenas e DNA (BARNES; SHAPIRO; PAUWELS, 2003).
A inalao da fumaa de cigarro, e demais derivados do tabaco produtores
de fumaa, expe os pulmes a altas concentraes de agentes oxidantes e
radicais livres que diminuem a capacidade antioxidante que normalmente protege
as clulas epiteliais (MEIRELLES, 2009). A fumaa do tabaco contm um
conjunto de mais de 4.700 compostos qumicos. Na verdade, cada tragada
contm 1015 radicais livres na fase gasosa e 1018 radicais livres por grama de
alcatro, e inclui oxidantes potentes, tais como perxido de hidrognio, nion
hidroxila e radicais orgnicos (TUDER et al., 2006).
O fumo do cigarro em si contm uma elevada concentrao de EROs, e
estas apresentam vrios efeitos sobre as vias respiratrias, principalmente
aumento da resposta inflamatria. Estes efeitos podem ser mediados por aes
diretas das EROs nas clulas alvo das vias areas, mas podem tambm ser
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mediados indiretamente atravs da ativao de vias de transduo de sinal e dos
fatores de transcrio e atravs da formao de mediadores oxidados, tais como
isoprostanos e hidroxi-nonenal (BARNES; SHAPIRO; PAUWELS, 2003).
Figura 6: O estresse oxidativo e seus efeitos. Oxidantes contidos na fumaa do cigarro irritam as clulas epiteliais (1), liberando citocinas ativadoras que induzem o recrutamento dos neutrfilos e a liberao de oxidantes derivados de clulas (2) e proteases (3). Antioxidantes inibem os danos mediados por oxidante ao pulmo (4), mas quando surge um desequilbrio (talvez por causa dos
polimorfismos dos genes) resulta no estresse oxidativo (5). As consequncias do estresse oxidativo incluem a ativao de macrfagos (6), que conduz produo de mais proteases, hipersecreo de muco, apoptose de clulas epiteliais, inflamao e a inibio da ao das
antiproteases. Adaptado de: HEALTHY LIFESTYLE, 2007
Embora haja no corpo uma bateria de sistemas antioxidantes, os quais
controlam a produo de oxidantes e os seus potenciais efeitos negativos, a
presena da fumaa do tabaco altera o equilbrio entre oxidantes e antioxidantes
e conduz o sistema a uma situao de estresse oxidativo (PUERTO-NEVADO et
al., 2010).
A produo normal de oxidantes neutralizada por vrios mecanismos
antioxidantes no trato respiratrio humano. Os principais antioxidantes
intracelulares nas vias areas so catalase, SOD e glutationa, formada pelas
enzimas -glutamil-cistena sintetase e glutationa sintetase. No pulmo,
antioxidantes intracelulares so expressos em nveis relativamente baixos e no
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so induzidos pelo estresse oxidativo, enquanto que os principais antioxidantes
so extracelulares. Antioxidantes extracelulares, particularmente glutationa
peroxidase, so marcadamente regulados em resposta fumaa de cigarro e
estresse oxidativo. O sistema da glutationa o principal mecanismo antioxidante
nas vias areas. Existe uma elevada concentrao de glutationa reduzida no
fluido de revestimento epitelial do pulmo e as concentraes so aumentadas
nos fumantes de cigarros. Glutationa peroxidase extracelular (GPxe) um
importante antioxidante nos pulmes e pode ser secretada pelas clulas epiteliais
e macrfagos, particularmente em resposta fumaa do cigarro ou ao estresse
oxidativo. GPxe inativa as EROs H2O2 e O2-, mas tambm pode bloquear as
espcies reativas de nitrognio. Antioxidantes extracelulares tambm incluem
cido rico, lactoferrina, SOD3 extracelular, e antioxidantes da dieta: vitamina C
(cido ascrbico) e vitamina E (-tocoferol) (BARNES; SHAPIRO; PAUWELS,
2003).
No entanto, a exposio fumaa do tabaco produz alteraes importantes
na homeostase da glutationa, produzindo uma diminuio na sua concentrao
assim como na atividade das enzimas envolvidas neste ciclo redox (PUERTO-
NEVADO et al., 2010).
O tabagismo expe a rvore respiratria e os pulmes s EROs, resultando
em estresse oxidativo e leso. Isso desencadeia a produo de outras EROs e
peroxidao lipdica e inflamao pulmonar subsequente. Por exemplo, o
aumento da expresso de 4-hidroxi-2-nonenal, um produto de peroxidao
lipdica, est presente nas vias areas e no epitlio alveolar de pacientes com
DPOC. Do mesmo modo, o malondialdedo (MDA, C3H4O2), um produto final da
peroxidao lipdica tambm aumenta no sangue de pacientes com DPOC e
aumenta com a gravidade da doena (FISCHER; PAVLISKO; VOYNOW, 2011).
EROs ativam o NF-B, que liga mltiplos genes inflamatrios, resultando em
amplificao da resposta inflamatria. As vias moleculares pelas quais o estresse
oxidativo ativa NF-B no foram completamente elucidadas. Muitos dos estmulos
que ativam o NF-B parecem faz-lo atravs da formao de EROs,
particularmente H2O2. EROs ativa NF-B numa linha celular epitelial e aumenta a
liberao de citocinas pr-inflamatrias. Estresse oxidativo resulta em ativao da
atividade de histona-acetiltransferase o que abre a estrutura da cromatina e est
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associada com a transcrio aumentada de mltiplos genes inflamatrios. Outro
fator de transcrio que ativa genes inflamatrios o Ativador de protena-1 (AP-
1), um heterodmero de protenas Fos e Jun. O estresse oxidativo pode refletir na
ativao de NF-B e de AP-1, que em seguida, induzem uma via inflamatria
neutroflica aumentando a expresso de IL-8 e outras quimiocinas CXC, TNF- e
MMP-9. NF-B ativado nas vias areas e macrfagos alveolares de pacientes
com DPOC e est mais ativado durante as exacerbaes. provvel que o
estresse oxidativo seja um importante ativador deste fator de transcrio em
pacientes com DPOC (BARNES; SHAPIRO; PAUWELS, 2003).
O fumo do cigarro, e em menor extenso, o dixido de nitrognio, impe um
estresse oxidativo nas vias areas, gerando H2O2, um potente ativador da via da
protena quinase ativada por mitgenos (MAPK) p38 que regula a expresso de
muitos genes inflamatrios e de sobrevivncia em certas clulas, e a propagao
dos macrfagos (BARNES; SHAPIRO; PAUWELS, 2003).
O estresse oxidativo pode tambm prejudicar a funo de antiproteases
como -1 antitripsina e Inibidor da leucoprotease secretora, e, assim, acelerar a
quebra de elastina no parnquima pulmonar (BARNES; SHAPIRO; PAUWELS,
2003).
Estresse oxidativo pode tambm induzir a apoptose em clulas estruturais,
clulas epiteliais alveolares e clulas endoteliais. A apoptose de pneumcitos tipo
1 pode contribuir para o desenvolvimento de enfisema e isto pode ser induzido
por linfcitos T citotxicos ou por inibio dos receptores do fator de crescimento
endotelial vascular. EROs podem induzir a apoptose por ativao da via de NF-
B, por danos diretos no DNA atravs da ativao da poli adenosina difosfato
ribose e atravs da gerao de 4-hidroxi-nonenal (um produto de peroxidao
lipdica). O sinal de apoptose regulado pela quinase-1 realizado em uma
conformao inativa por tiorredoxina e quando oxidados por EROs isso dispara
vias apoptticas (BARNES; SHAPIRO; PAUWELS, 2003; FISCHER; PAVLISKO;
VOYNOW, 2011)
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3.4.3. Inflamao
Pacientes com DPOC em comparao com indivduos controle
experimentam um estado geral elevado de inflamao sistmica refletida por
biomarcadores, como citocinas e xido ntrico. Da mesma forma, lavado
broncoalveolar (LBA) e escarro de pacientes tambm demonstram um aumento
de biomarcadores inflamatrios, como citocinas, proteases, e receptores de
citocinas solveis. Alm disso, os nveis de citocinas podem aumentar com a
gravidade da doena DPOC (FISCHER; PAVLISKO; VOYNOW, 2011).
O cigarro e outros tipos de fumaas inaladas desencadeiam uma resposta
inflamatria nos pulmes, resultando no influxo de diferentes tipos de clulas
inflamatrias. Os neutrfilos, macrfagos, linfcitos T, bem como eosinfilos e
mastcitos, tm sido associados com bronquite crnica ou DPOC. interessante
notar que h um forte aspecto imunolgico para DPOC que caracterizado por
ativao de clulas T, proliferao em clulas T do tipo efetoras, e em seguida,
quimiotaxia para o pulmo com base no receptor de quimiocina do tecido
especfico e expresso do ligante (FISCHER; PAVLISKO; VOYNOW, 2011).
3.4.3.1. Clulas inflamatrias e seus mediadores
Alguns autores demonstraram a presena de linfcitos T e macrfagos na
parede das vias areas de tabagistas, enquanto que neutrfilos so
preferencialmente coletados na luz alveolar. Nesse processo inflamatrio existe a
participao no apenas das clulas inflamatrias, mas de clulas estruturais
como epiteliais, musculares e fibroblastos. O acmulo de macrfagos e de
linfcitos na parede das pequenas vias areas tem recebido muito interesse por
parte dos pesquisadores da especialidade. Os neutrfilos, atravs da liberao de
elastases e EROs so pensados para desempenhar um papel significativo na
destruio do tecido enquanto os macrfagos tambm tm sido implicados na
promoo de alargamento do espao areo alveolar, principalmente atravs da
liberao de MMPs. Diferente do que ocorre na asma, onde existe proliferao de
linfcitos T com predomnio de CD4, vrios achados apontam para o acmulo
especialmente de linfcitos T CD8. Esta dicotomizao do perfil inflamatrio, que
-
39
particular a cada uma das doenas inflamatrias pulmonares, poderia explicar o
aparecimento de mediadores inflamatrios especficos que seriam determinantes
no desenvolvimento da leso estrutural que ocorre na DPOC. Entre os
mediadores que causam acmulo de clulas no pulmo enfisematoso e que
propiciam a manuteno do processo inflamatrio, certamente existe um lugar
para as quimiocinas relacionadas ao fentipo 1 de inflamao. CXCL9/MIG,
CXCL10/ IP-10, CXCL11/I-TAC e CCL5/RANTES tm sido aventadas como
possveis quimiocinas implicadas no recrutamento de linfcitos T e moncitos
sanguneos, facilitando o aumento de macrfagos alveolares e linfcitos T,
especialmente CD8, no parnquima dos pacientes com DPOC. O reconhecimento
do mecanismo pelo qual ocorre o trfego de clulas mononucleares em direo
ao pulmo fundamental no s para um maior entendimento da patognese da
DPOC, mas para o desenvolvimento de teraputicas adequadas. O bloqueio de
receptores especficos que reduzisse o recrutamento de clulas inflamatrias
diretamente relacionadas com a destruio pulmonar pode ser uma proposta
interessante de atuao sobre esta doena (COSTA; RUFINO; LAPA E SILVA,
2009; STEFANSKA; WALSH, 2009).
3.4.3.2. Clulas estruturais
O processo inflamatrio da DPOC envolve uma variedade de clulas
inflamatrias e seus mediadores. No entanto, tem sido sugerida a participao
das clulas estruturais na fisiopatologia da doena (COSTA; RUFINO; LAPA E
SILVA, 2009).
As clulas epiteliais que revestem as grandes e pequenas vias areas
representam a primeira linha de defesa na resposta imune inata pulmonar. Bem
como proporcionam uma barreira fsica contra micro-organismos patognicos e
toxinas inaladas, tais como as presentes no fumo do tabaco, clulas epiteliais
respiratrias so agora reconhecidas por desempenhar um papel central na
iniciao e mediao das respostas inflamatrias no pulmo (STEFANSKA;
WALSH, 2009).
As clulas epiteliais podem ser ativadas diretamente pela fumaa de cigarro
passando a produzir mediadores inflamatrios como IL-8, CCL20 e TNF-. Aps a
-
40
exposio fumaa do cigarro, clulas epiteliais respiratrias so submetidas a
uma gama de alteraes estruturais, resultando em perda da funo de barreira,
diminuio da depurao mucociliar e metaplasia escamosa. possvel que as
clulas epiteliais deixem de exercer adequadamente seu papel de defesa, com a
perda da integridade estrutural da monocamada epitelial, facilitando a ocorrncia
de infeces respiratrias e a liberao de citocinas (COSTA; RUFINO; LAPA E
SILVA, 2009; STEFANSKA; WALSH, 2009).
3.4.3.3. Macrfagos
Os macrfagos representam a maioria das clulas inflamatrias recolhidas
das vias areas tanto de pessoas saudveis quanto de pacientes com DPOC. No
entanto, o nmero de macrfagos est aumentado entre 5 e 10 vezes no LBA de
pacientes com DPOC, quando comparado com voluntrios no tabagistas. O
nmero de macrfagos no LBA parece correlacionar-se com a gravidade da
doena. O acmulo de macrfagos nas paredes das vias areas e no parnquima
pulmonar dos tabagistas que desenvolvem DPOC pode ser explicado tanto pelo
prolongamento do tempo de vida da clula no pulmo como pelo aumento do
recrutamento de moncitos (seu precursor) da circulao. Alguns trabalhos
sugerem que a participao dos macrfagos na patognese da DPOC tem
relao com a sua capacidade de produzir enzimas MMP como a MMP-1, MMP-9
e MMP-12. Acredita-se que as metaloproteinases sejam capazes de degradar
protenas de forma semelhante s enzimas neutroflicas e recrutar clulas
inflamatrias da circulao, facilitando sua infiltrao nos tecidos lesados.
Macrfagos recolhidos do LBA de pacientes com DPOC apresentam aumento da
expresso de receptores para MMP-1 e MMP-9, enquanto que tanto
camundongos com deficincia de MMP-12 quanto o uso de inibidores de MMP em
cobaias apresentaram efeito protetor exposio fumaa de cigarro (COSTA;
RUFINO; LAPA E SILVA, 2009).
Essas clulas so a fonte de um nmero de mediadores potencialmente
significativos, tais como TNF-, LTB4, EROs, e vrias quimiocinas incluindo IL-8
(que promove a infiltrao de neutrfilos, enquanto amplifica a destruio do
tecido atravs da secreo de protease) e o agonista pr-inflamatrio do CCR2,
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41
CCL2. A produo deste fator pode ser particularmente crtica porque a produo
de CCL2 fornece uma oportunidade para o recrutamento adicional de macrfagos
do subtipo pr-inflamatrio para os pulmes (KIM; ROGERS; CRINER, 2008).
Os macrfagos tambm tm a capacidade de promover a infiltrao de
clulas T atravs da expresso de quimiocinas especficas Th1/Tc1, tais como
CXCL9, CXCL10 e CXCL11 (Figura 7). Os nveis aumentados destas quimiocinas
tm sido relatados no escarro de pacientes com DPOC e correlacionada
diretamente com aumento observado na infiltrao de macrfagos, bem como
diminuio da funo pulmonar (STEFANSKA; WALSH, 2009).
Apesar de no se saber ao certo como os macrfagos atuam na DPOC, est
claro que, alm de quantitativamente aumentados, estas clulas esto
relacionadas com a destruio pulmonar. Avaliando tecido pulmonar biopsiado de
pacientes com DPOC foi verificado que as reas mais destrudas eram
circundadas por processo macrofgico e linfocitrio, fazendo com que alguns
autores sugerissem uma possvel interao entre essas clulas na patognese da
DPOC (COSTA; RUFINO; LAPA E SILVA, 2009).
3.4.3.4. Linfcitos
Estudos demonstraram que tanto os linfcitos T CD4 (T helper) como os
CD8 (citotxico) estavam aumentados nas vias areas e no parnquima pulmonar
dos pacientes com DPOC (COSTA; RUFINO; LAPA E SILVA, 2009).
Existem dois padres de resposta das clulas T CD4: T helper 1 (Th1) e T
helper 2 (Th2). O padro Th1 est relacionado com a liberao de IL-2, interferon
gama (IFN-) e TNF-; enquanto que o padro Th2 est associado secreo de
IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, produo de imunoglobulina (Ig)-E e IgG4, e se associa
com a ativao de mastcitos e eosinfilos. Este o padro, por exemplo, da
asma (FREEMAN; CURTIS; CHENSUE, 2007).
Assim como as clulas T CD4, as CD8 tambm apresentam dicotomia de
expresso, neste caso, sendo chamadas de Tc1 (clulas T citotxicas do tipo 1) e
Tc2 (clulas T citotxicas do tipo 2). No primeiro padro, observa-se produo de
IFN-, mas no de IL-4. No segundo, as clulas liberam IL-4, mas no INF-
(FREEMAN; CURTIS; CHENSUE, 2007).
-
42
Figura 7: Gerao de uma resposta imune adaptativa em pacientes com DPOC. O fumo do tabaco induz dano tecidual resultado do recrutamento e ativao de clulas imunes inatas, como
macrfagos e clulas dendrticas para o local da inflamao. Os constituintes do fumo do tabaco e molculas endgenas derivadas do tecido danificado podem constituir uma fonte de antgenos que
so processados e apresentados por clulas dendrticas para clulas T nave nos gnglios linfticos de drenagem. Ativao de clulas T antgeno especfica resulta em proliferao
oligoclonal de subpopulaes de clulas T CD4+ e CD8
+, que migram para o local da inflamao,
em resposta a quimiocinas derivadas de macrfagos (CXCL9, CXCL10 e CXCL11). Clulas T helper infiltrantes (Th1 e Th17) amplificam a resposta inflamatria atravs da secreo de
citocinas especficas (por exemplo, IL- 17 e IFN-) que promovem a infiltrao de neutrfilos, ativao de macrfagos, respostas de clulas T CD8
+ citotxicas e produo de auto-anticorpo
pelas clulas B ativadas. Adaptado de: STEFANSKA; WALSH, 2009
A resposta celular associada com a DPOC tem sido mais frequentemente
(mas no exclusivamente) atribuda resposta Th1 inflamatria (ou Tc1 para
designar uma resposta de clulas T CD8+ em que citocinas pr-inflamatrias so
proeminentes) do sistema imune adquirido. No entanto, avanos recentes na
compreenso da biologia das clulas T efetoras revelou a existncia de uma
subpopulao distinta de clulas T CD4+ com potentes atividades funcionais pr-
inflamatrias. Estas clulas so designadas clulas Th17 por causa da sua
capacidade para produzir IL-17A e IL-17F. As populaes de clulas T efetoras
CD4+ clssicas (Th1 e Th2) no conseguem produzir estas citocinas, embora a IL-
17 tambm seja produzida por um nmero de outras clulas hematopoiticas,
incluindo as clulas CD8+ e clulas T (gama delta), clulas Natural Killer (NK),
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43
e neutrfilos. A atividade inflamatria das clulas Th17 aparentemente devido
produo de um complexo nico de citocinas pr-inflamatrias, incluindo IL-6, IL-
17A, a IL-17F, GM-CSF (fator estimulador de colnias de granulcitos-
macrfagos) e TNF-. Estas clulas tambm expressam receptores para IL-18 e
IL-23 (esta serve como um fator de crescimento para promover a atividade da
populao Th17), citocinas tipicamente produzidas por moncitos, macrfagos e
clulas dendrticas. No que diz respeito ao pulmo, IL-17 um potente indutor da
produo de IL-6 por clulas epiteliais brnquicas, e IL-6 e IL-17 so fortes
indutores da produo de mucinas Muc5AC e Muc5B por clulas epiteliais do
pulmo. Alm disso, a IL-17 induz as clulas epiteliais a liberarem CXCL8, uma
quimiocina que importante para a atrao de neutrfilos (KIM; ROGERS;
CRINER, 2008).
Os linfcitos T CD4 e CD8 esto aumentados no parnquima pulmonar e na
parede das vias areas de pacientes com DPOC. Em modelo animal de enfisema
induzido pela exposio fumaa de cigarro foi observado que, alm do nmero
de linfcitos T estarem aumentado, havia correlao direta entre esse nmero e a
gravidade da doena pulmonar (TAKUBO et al., 2002).
Vrios artigos tambm tem demonstrado o predomnio do padro Tc1 das
clulas CD8 no escarro, no LBA e na bipsia dos pacientes, quando comparado
aos tabagistas sem limitao do fluxo areo e aos voluntrios no tabagistas. No
entanto, os linfcitos T CD4 tambm esto aumentados no parnquima de
pacientes com DPOC, especialmente naqueles com doena mais grave.
possvel que elas tenham importncia na manuteno da memria imunolgica
que perpetuaria o processo mesmo aps a suspenso do tabagismo (COSTA;
RUFINO; LAPA E SILVA, 2009).
A polarizao da inflamao pulmonar da DPOC em favor do tipo 1 resulta
na produo e liberao de um determinado tipo de citocinas, especialmente o
IFN-, liberado pelos linfcitos CD4 e CD8 e capaz de ativar os macrfagos, que,
por sua vez, passam a produzir uma srie de citocinas, incluindo IL-12, que
mantm a diferenciao de linfcitos desviada para o fentipo 1 (COSTA;
RUFINO; LAPA E SILVA, 2009).
Linfcitos T CD8 esto aumentados na parede brnquica e no parnquima
pulmonar de pacientes com DPOC quando comparado com tabagistas sem
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44
obstruo brnquica. Mais ainda, a intensidade da infiltrao linfocitria est
diretamente relacionada com o grau de obstruo brnquica. Dessa forma, a
proliferao de clulas T CD8 no pulmo de tabagistas estaria relacionada com a
progresso da doena obstrutiva. Uma das funes das clulas T CD8 a
apoptose de clulas-alvo, que no caso do enfisema est relacionada com a
destruio pulmonar. Foi demonstrada a relao tanto da apoptose quanto da
infiltrao de clulas T CD8 na parede brnquica com a carga tabgica e com a
destruio pulmonar em pacientes com DPOC (COSTA; RUFINO; LAPA E
SILVA, 2009).
O mecanismo pelo qual os linfcitos T CD8 se acumulam nas paredes das
vias areas e no parnquima pulmonar dos pacientes com DPOC ainda no est
claro. No entanto, o recrutamento de clulas para o pulmo deve necessitar da
ativao linfocitria, que, por sua vez, provavelmente ser seguida por adeso e
quimiotaxia seletiva. H evidncias de que as clulas T expressam vrios
receptores de quimiocinas pr-inflamatrias, incluindo CCR5 e CXCR3,
relacionados s quimiocinas responsveis pelo recrutamento de linfcitos T, mas
no de todo certo que estes receptores de quimiocinas sejam responsveis pela
a acumulao de clulas T CD8+ nos pulmes de pacientes. As quimiocinas que
atuam no receptor CXCR3 so CXCL9, CXCL10 e CXCL11, enquanto que as
relativas ao receptor CCR5 compreendem CCL3, CCL4, CCL5 e CCL11. Todas
tm atividade quimiotxica de linfcitos (COSTA; RUFINO; LAPA E SILVA, 2009;
KIM; ROGERS; CRINER, 2008).
Deve-se considerar a possibilidade de que as clulas T CD8+ no pulmo
doente no representem a populao inflamatria mais importante, mesmo que
elas sejam uma populao relativamente abundante. No entanto, a simples
presena destas clulas quase certamente contribui como uma fonte de
mediadores patognicos, que claramente tm o potencial para participar de danos
no tecido pulmonar. Alm disso, estas clulas possuem o potencial para promover
a destruio do interstcio pulmonar atravs da liberao de proteases, tais como
perforina e granzima, bem como as citocinas citotxicos tais como o TNF- (KIM;
ROGERS; CRINER, 2008).
-
45
3.4.3.5. Neutrfilos
A primeira e mais consistente anormalidade encontrada nas vias areas de
pacientes com DPOC a infiltrao celular da parede e luz brnquicas. Estudos
em animais demonstraram que a exposio fumaa de cigarro promove a
proliferao de neutrfilos nas vias areas. Dessa forma vrios autores tm
publicado estudos relatando o aumento de neutrfilos no escarro e no LBA de
pacientes com DPOC. Os neutrfilos esto implicados na liberao de citocinas
inflamatrias, mediadores lipdicos e enzimas capazes de promover dano tecidual.
Alm disso, podem promover hipersecreo de muco por meio de efeito
secretagogo e pela proliferao de glndulas mucosas (COSTA; RUFINO; LAPA
E SILVA, 2009).
Desde o advento da tese de que a destruio pulmonar estaria relacionada
ao desequilbrio entre proteases e antiproteases, o neutrfilo foi tido como fator
importante para o desencadeamento da doena, j que esse desequilbrio seria
mantido atravs da liberao de enzimas neutroflicas, o que ocasionaria o
aumento de proteases no pulmo (COSTA, RUFINO, LAPA E SILVA, 2009).
Alguns autores tm relatado que, embora a inflamao neutroflica esteja
constantemente presente nos fumantes, ela provavelmente representa uma
resposta inespecfica das vias areas agresso causada pelo tabagismo, no
estando, necessariamente, relacionada progresso para DPOC. E mais: seria
necessria a ocorrncia de interao com macrfagos e linfcitos T, os quais
desencadeariam resposta inflamatria ampliada e anormal apenas na parcela de
tabagistas que desenvolveria quadro clnico de DPOC (COSTA; RUFINO; LAPA E
SILVA, 2009).
3.4.3.6. Quimiocinas na patognese da DPOC
Atravs da regulao do trnsito de clulas inflamatrias em direo aos
pulmes, as quimiocinas desempenham um papel fundamental no processo
inflamatrio da DPOC. Algumas quimiocinas esto sendo estudadas h mais
tempo e esto mais claramente implicadas ao processo, enquanto outras
desempenham papel ainda incerto (COSTA; RUFINO; LAPA E SILVA, 2009).
-
46
a) IL-8/CXCL8
um potente fator quimiottico de neutrfilos e seu nvel est aumentado no
escarro induzido de pacientes com DPOC em comparao com os controles no
tabagistas. O nvel de IL-8 est relacionado ao nmero absoluto e relativo de
neutrfilos no escarro induzido e est especialmente aumentado nos pacientes
com deficincia de -1 antitripsina e naqueles com exacerbao brnquica
(COSTA; RUFINO; LAPA E SILVA, 2009).
b) Oncogene relacionado ao crescimento (GRO)-/CXCL1
Produzida e liberada por macrfagos alveolares e clulas epiteliais, GRO-
tem sido implicada na ativao de neutrfilos, moncitos, basfilos e linfcitos T
por meio de sua ligao com o receptor CXCR2. Sua concentrao est
aumentada no escarro, mas no no LBA de pacientes com DPOC em
comparao com tabagistas e no tabagistas. capaz de recrutar moncitos,
mecanismo pelo qual deve ocorrer o acmulo de macrfagos alveolares no
pulmo de pacientes com DPOC (COSTA; RUFINO; LAPA E SILVA, 2009).
c) Ativador neutroflico derivado do epitlio (ENA)-78/CXCL5
Assim como o GRO-, o ENA-78/CXCL5 atua por meio do receptor CXCR2
e est aumentado no LBA de pacientes com DPOC em relao a controles no
tabagistas, embora em nveis no superiores queles encontrados em fumantes.
Foi relatado que a sua expresso nas clulas epiteliais est aumentada durante
as fases de exacerbao da DPOC (COSTA; RUFINO; LAPA E SILVA, 2009).
d) Quimiocinas dos receptores CXCR1 e CXCR2
Estes receptores esto presentes principalmente em neutrfilos e moncitos.
CXCL6 e CXCL8 so quimiocinas que se ligam aos receptores e esto envolvidas
com processos inflamatrios neutroflicos. A expresso dos receptores CXCR1 e
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CXCR2 est aumentada nos pacientes com DPOC (COSTA; RUFINO; LAPA E
SILVA, 2009).
3.4.4. Desequilbrio Protease Antiprotease
Num sentido simplista, enfisema causado pelo desequilbrio de proteases
e antiproteases que resulta na destruio do parnquima pulmonar. O exemplo
clssico deficincia de -1 antitripsina, onde sem oposio da elastase
neutroflica tem efeitos deletrios sobre os pulmes. No entanto, na patognese
geral, so as interaes entre EROs e proteases ou antiproteases que
desencadeiam este desequilbrio. Exposio fumaa de cigarro pode inativar
antiproteases endgenas, bem como desencadear uma resposta pulmonar
aguda, que ativa os macrfagos alveolares residentes e promove o influxo de
neutrfilos para os pulmes. medida que a exposio fumaa continua e
torna-se crnica, h acumulao de macrfagos, neutrfilos e clulas T CD8+ nos
pulmes. Os macrfagos e neutrfilos liberam uma variedade de proteases,
incluindo a elastase neutroflica, proteinase 3, MMPs e as catepsinas. Essas
proteinases apoiam umas as outras, ativando umas as outras ou inibindo seus
inibidores endgenos, tais como elastase neutroflica inibi inibidores teciduais de
MMPs e MMPs degradam -1 antitripsina. Estas proteinases clivam componentes
da matriz extracelular, fibras de elastina e colgeno, gerando fragmentos de
elastina ou peptdeos derivados de colgeno, tais como prolina-glicina-prolina,
que tem sido demonstrado ser quimiotctico para moncitos, a clula precursora
de macrfagos ou neutrfilos. Coletivamente, fragmentos de peptdeos
quimiotticos perpetuam a acumulao de macrfagos e neutrfilos e destruio
pulmonar (FISCHER; PAVLISKO; VOYNOW, 2011).
3.5. PATOLOGIA DA DPOC
As caractersticas patolgicas da DPOC so a inflamao das vias areas
perifricas e destruio do parnquima pulmonar contribuindo para a
consequncia funcional da limitao do fluxo areo expiratrio (WOUTERS,
2005).
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As alteraes patolgicas so detectadas muito cedo nos bronquolos,
onde fibrose peribronquiolar resulta em obstruo ao fluxo areo. Alteraes
precoces tambm podem ser detectadas em todos os brnquios, onde
hipersecreo de muco, clulas inflamatrias, e a contrao da musculatura lisa
brnquica tambm obstruem o fluxo de ar. A hipersecreo de muco uma
caracterstica saliente da hipertrofia das glndulas submucosas e hiperplasia de
clulas caliciformes. Fatores quimiotticos de neutrfilos tambm emanam de
macrfagos ativados e de clulas epiteliais e linfcitos CD8+. Na verdade, os
macrfagos, pela liberao de fatores quimiotticos de neutrfilos e enzimas
proteolticas, desempenham um papel proeminente na perpetuao da resposta
inflamatria PMN na DPOC (BRIGGS, 2004).
Na DPOC, a inflamao crnica em todas as vias areas e o parnquima
pulmonar produzem alteraes patolgicas acumulativas ao longo do tempo,
culminando na deteriorao progressiva da funo pulmonar. Inflamao
constante provoca a hipertrofia das glndulas de muco, hiperplasia de clulas
caliciformes, fibrose peribronquiolar, e espessamento da vasculatura pulmonar
que conspiram para debilitar o funcionamento pulmonar. Estas caractersticas
patolgicas da DPOC, juntamente com aumento do tnus vagal, provoca aumento
no tnus do msculo liso, disfuno ciliar, edema e recolhimento elstico
diminudo no tecido pulmonar, juntos obstruem o fluxo de ar. Pacientes j no
podem exalar de forma eficiente e, em resposta, o volume do pulmo aumenta,
especialmente durante o exerccio, aprisionando ar, diminuindo a capacidade
inspiratria, e induzindo dispneia. De fato, muitas pessoas que morrem de DPOC
sucumbem a defeitos de trocas gasosas que produzem nveis reduzidos de
oxignio e nveis aumentados de dixido de carbono no corpo, ou seja,
insuficincia respiratria. A hipertenso pulmonar da hipoxemia e perda de leito
vascular e cor pulmonale (forma de insuficincia cardaca, onde h diminuio da
capacidade de funcionamento das cmaras direitas do corao, por doena
pulmonar), so resultados inexorveis para pacientes com DPOC avanada.
Importantemente, a DPOC tambm pode causar uma perda de massa magra,
uma manifestao da inflamao sistmica e do estado catablico dos pacientes
com doena avanada. Os pacientes com baixo ndice de massa corporal (IMC)
desta caquexia pulmonar tm maior mortalidade. Alguns tm notado que, em
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49
pacientes com DPOC, o dimetro transversal do msculo quadrceps prediz a
mortalidade melhor do que a diminuio do VEF1 (BRIGGS, 2004).
3.6. SINTOMATOLOGIA
A DPOC caracterizada por inflamao crnica que induz o estreitamento
dos brnquios, resultando em uma reduo progressiva do fluxo areo e
hiperinsuflao dinmica. Principais sintomas da DPOC podem incluir dispneia,
tosse crnica, produo de expectorao, e s vezes chiado. Entretanto, os
sintomas podem estar ausentes ou negados por pacientes com doena precoce.
Apesar de que j se acreditou ser irreversvel e inexoravelmente
progressiva, a sintomatologia da DPOC pode ser detida, ou mesmo revertida, com
o diagnstico precoce, tratamento broncodilatador adequado, e principalmente
pela interrupo do ato de fumar. No entanto, para gerir eficazmente as sequelas
desta doena, importante reconhecer a verdadeira natureza da DPOC: uma
doena inflamatria que afeta no somente todas as vias areas, mas tambm
todo o corpo (Figura 8). Na verdade, as manifestaes sistmicas da inflamao
da DPOC, tais como inflamao sistmica (desequilbrio entre a formao de
radicais livres de oxignio e capacidade antioxidante resultando no estresse
oxidativo sistmico e ativao das clulas inflamatrias), disfuno msculo
esqueltica (perda da massa muscular esqueltica e anomalias bioenergticas) e
principalmente a aterosclerose, so responsveis por grande parte da sua
morbidade e mortalidade associadas (BRIGGS, 2004; DOURADO et al., 2006;
FERREIRA, 2010).
A presena de sintomas respiratrios crnicos no paciente com hbito
tabgico (cigarro, cigarrilha, cachimbo, charuto) deve levar a suspeita clnica de
DPOC. Quanto maior a intensidade do tabagismo, maior a tendncia ao
comprometimento da funo pulmonar, embora a relao no seja obrigatria.
Aproximadamente 15% dos fumantes desenvolvem DPOC (JARDIM; OLIVEIRA;
NASCIMENTO, 2004).
A tosse o sintoma mais encontrado, podendo ser diria ou intermitente e
pode preceder a dispneia ou aparecer simultaneamente a ela. O aparecimento da
tosse no fumante to frequente que muitos pacientes no a percebem como
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50
sintomas de doena, considerando-a como o pigarro do fumante. A tosse
produtiva ocorre em aproximadamente 50% dos fumantes (JARDIM; OLIVEIRA;
NASCIMENTO, 2004).
Figura 8: Fisiopatologia das manifestaes sistmicas e locais da DPOC. Legenda: VEF1, volume expiratrio forado no primeiro segundo; AVDs, atividades da vida diria; IL, interleucina; TNF-,
fator de necrose tumoral. Adaptado de: DOURADO et al., 2006
A dispneia, ou falta de ar, o principal sintoma associado incapacidade,
reduo da qualidade de vida e pior prognstico. geralmente progressiva com a
evoluo da doena. Muitos pacientes s referem dispneia numa fase mais
avanada da doena, pois atribuem parte da incapacidade fsica ao
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51
envelhecimento e falta de condicionamento fsico (JARDIM; OLIVEIRA;
NASCIMENTO, 2004).
A perda de massa esqueltica um preditor de mortalidade em pacientes
com DPOC e, pode estar associada acentuao dos sintomas, piora da
qualidade de vida e, intolerncia ao exerccio (JARDIM; OLIVEIRA;
NASCIMENTO, 2006).
A prevalncia da desnutrio varivel, oscilando entre 26% e 47% dos
pacientes portadores de DPOC. Estudos retrospectivos indicam que redues do
peso do corpo, resultando em valores abaixo de 90% do peso ideal e em valores
baixos de IMC, so fatores prognsticos negativos independentemente da
gravidade da doena. H relao inversa entre o IMC e a sobrevida em pacientes
com DPOC. Em todos os grupos, a perda de peso est associada com
mortalidade aumentada; alm disso, pacientes com DPOC grave e IMC menor
que 25 kg/m2 apresentam aumento da sobrevida quando ocorre ganho de peso
(DOURADO et al., 2006).
Em decorrncia da progresso da DPOC o individuo tambm limita a
execuo de suas atividades da vida diria para amenizar os sintomas,
apresentando um quadro de descondicionamento cardiovascular, disfuno
musculo esqueltica e transtornos psicolgicos, dentre eles a depresso
(FERREIRA, 2010).
3.6.1. Comorbidades
A comorbidade, descrita como a coexistncia simultnea de doenas de
natureza distinta da DPOC no paciente portador desta condio constitui um fator
associado ao pior prognstico da DPOC (LAST, 2001).
Como uma doena multicomponente, a DPOC frequentemente associada
com disfuno de diferentes rgos/sistemas. De particular interesse a sua
associao com aumento da morbidade e mortalidade por doena cardiovascular
(CO
