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5/5/2018 SINDROMES PARANEOPLASICAS NEUROLOGICAS - slidepdf.com

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SINDROMES PARANEOPLASICAS NEUROLOGICAS

Introdução

As síndromes paraneoplásicas neurológicas (SPN¶s) ocorrem exclusivamente, ou com maior frequência,

em associação ao câncer. Na prática clínica, embora sejam observadas raramente, essas síndromes são

importantes porque muitas vezes antecedem e sinalizam o diagnóstico do câncer, que costuma se

encontrar em estádio inicial e com maior chance de cura. Algumas dessas síndromes estão associadas à

presença de anticorpos contra antígenos neurais expressos pelo tumor (denominados de anticorpos

onconeurais). Muitos pacientes com SPN do sistema nervoso central exibem altos níveis intratecais

desses anticorpos, o que sugere que uma resposta imune contra esses antígenos é o mecanismo de

base desses processos patológicos.

O quadro a seguir lista as principais SPN¶s encontradas na prática clínica.

Quadro 1. Síndromes Paraneoplásicas Neurológicas

Síndromes que acometem o sistema nervoso central - Encefalomielite

- Encefalite límbica

- Encefalite de tronco cerebral

- Degeneração cerebelar subaguda

- Opsoclonus-mioclonus

- Neurite óptica

- Mielopatia necrotizante

- Doenças do neurônio motor

- Síndrome de rigidez

Síndromes que acometem o sistema nervoso periférico - Neuropatia sensorial subaguda

- Neuropatias sensório-motoras subagudas/crônicas

- Neuropatia com vasculite

- Pseudoobstrução gastrintestinal crônica

Síndromes que acometem a junção neuromuscular e os músculos - Miastenia gravis

- Síndrome miastênica de Lambert-Eaton

- Neuromiotonia adquirida



- Dermatomiosite

- Miopatia necrotizante aguda

Nesse artigo, enfocaremos as SPN¶s clássicas, diagnosticadas com maior frequência.

Encefalomielite Paraneoplásica

A encefalomielite paraneoplásica (EMP) se caracteriza por perda neuronal e presença de infiltrados

inflamatórios em múltiplos sítios do sistema nervoso. Essa síndrome quase sempre se associa ao câncer

de pulmão de pequenas células, e a maioria dos pacientes apresenta níveis séricos de anticorpos Hu

(ANNA-1); anticorpos menos comumente encontrados incluem o CV2 (CRMP5), anfifisina, Ri (ANNA-2),

entre outros.

A EMP pode-se apresentar com síndromes neurológicas clássicas, como a encefalite límbica ou, menos

comumente, com sintomas que inicialmente são inespecíficos e não levantam a possibilidade de SPN.

Nesses casos, o achado de anticorpos onconeurais é crucial. Os pacientes com EMP associado àpresença de anticorpos Hu podem se apresentar inicialmente e/ou exclusivamente com epilepsia parcial

contínua ou status epilepticus não-convulsivante. A hipoventilação central adquirida levando a perda da

respiração automática com preservação de respiração voluntária (síndrome de Ondine) ocorre nos casos

de lesões medulares.

Classicamente, a EMP associada ao anti-Hu envolve a medula e os pacientes podem se apresentar com

hipoventilação central. Mais recentemente, tem sido descrito casos de pacientes que se apresentam com

desequilíbrio, devendo esse diagnóstico ser incluído na lista de diagnósticos diferenciais dos distúrbios de

marcha e equilíbrio. Um pequeno número de pacientes (<5%) não chega a desenvolver câncer ao longo

da vida, de forma que todos esses pacientes devem ser submetidos a exames regularmente paradescartar doença maligna, independente da idade e do status tabágico.

Encefalite Límbica

Na sua forma clássica, a encefalite límbica se apresenta com o desenvolvimento rápido de irritabilidade,

depressão, distúrbios do sono, crises convulsivas, alucinações e perda de memória a curto prazo. Cerca

de 80% dos pacientes com essa síndrome apresentam alterações à ressonância nuclear magnética

caracterizadas por hiperintensidade de sinal em T2 e FLAIR envolvendo um ou ambos os lobos

temporais. Pode ser classificada clinicamente em quatro grupos, de acordo com o tipo e localização dos

antígenos, refletindo também os tumores mais comumente associados e a resposta ao tratamento.

A encefalite associada ao anticorpo anti-Ma2 afeta o sistema límbico, o diencéfalo ou porção superior do

tronco encefálico. Além do quadro clínico de encefalite límbica, os pacientes podem apresentar sintomas

hipotalâmicos e rigidez grave, hipocinesia e limitação de movimentação vertical do olhar. Até 30% dos

pacientes respondem ao tratamento do tumor, comumente testicular, e à imunoterapia. Outros anticorpos

encontrados em pacientes com encefalite límbica são o anti-BR serina/treonina quinase 2 e o anti-

adenilato quinase 5; nos relatos publicados, os pacientes não responderam ao tratamento.



O anti-receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) foi recentemente associado à encefalite límbica, afetando

mulheres jovens com teratoma de ovário. A apresentação consiste em um pródromo com febre e cefaléia,

evoluindo com síndrome caracterizada por sintomas psiquiátricos proeminentes (agitação, pensamentos

ilusórios, alucinações) ou, menos frequentemente, perda de memória recente, convulsões, catatonia,

hipoventilação central, instabilidade autonômica, discinesia orofacial, coreoatetose e distonia. Muitas

vezes, o tumor primário é confundido com cisto benigno ou funcional. A detecção dos anticorpos é

característica. A síndrome costuma se resolver após imunoterapia e remoção do tumor primário.

Um número significativo de pacientes com encefalite límbica clássica não apresentam anticorpos

detectáveis. Acredita-se que eles apresentem anticorpos contra antígenos ainda não conhecidos e alguns

desses pacientes apresentam neoplasia de base, principalmente o timoma.

Degeneração Cerebelar Paraneoplásica

A degeneração cerebelar paraneoplásica (DCP) se caracteriza por síndrome pancerebelar de rápido

desenvolvimento, por perda das células de Purkinje do cerebelo. Na maioria das vezes se associa a

tumores de mama, ginecológicos, câncer de pulmão de pequenas células e doença de Hodgkin.

Inicialmente, a ressonância nuclear magnética é normal, porém às vezes pode mostrar aumento difuso

dos hemisférios cerebelares e borramento dos sulcos ou captação do contraste pelas meninges

cerebelares.

A forma mais comum se associa à presença de anticorpos anti-Yo. Esses pacientes costumam apresentar

câncer de ovário, mama ou outros sítios ginecológicos; raramente é vista em homens com neoplasias

diversas. Os estudos sugerem que essa síndrome surge quando o tumor é ainda microscópico e, apesar

da eficácia dos anticorpos na destruição das células de Purkinje, o potencial para controle do tumor

primário é baixo.

De maneira geral, as SPN¶s são raras em associação ao melanoma, exceto pela retinopatia associada ao

melanoma. Existe relato de pacientes com melanoma vaginal que evoluiu com quadro de DCP e

opsoclonus, que apresentou melhora parcial após ressecção do tumor.

Síndrome Opsoclônus-Mioclônus

O opsoclônus é um distúrbio da motilidade ocular, que se caracteriza por movimentos irregulares,

contínuos, de larga amplitude e conjugados, em todas as direções do olhar. A síndrome opsoclônus-

mioclônus (SOM) pode ser o sintoma de apresentação em 2-5% das crianças com neuroblastoma. Nos

adultos, a síndrome costuma afetar mulheres com câncer de mama ou da tuba uterina, em associação a

anticorpos anti-Ri, e pacientes com câncer de pulmão de pequenas células, sem anticorpos

característicos associados.

As crianças desenvolvem anticorpos contra antígenos desconhecidos de membrana de linhagens

celulares do neuroblastoma. Esses auto-anticorpos, na maioria das vezes da classe IgG3, inibem a

proliferação celular e são capazes de induzir apoptose nessas linhagens celulares. A predominância



desse subtipo de IgG sugere que a fixação do complemento e a citotoxicidade mediada por células tem

papel importante na patogênese dessa SPN.

Mielopatias Paraneoplásicas

A medula espinhal pode ser o principal alvo do ataque auto-imune, em diferentes tipos de SPN¶s. Os

pacientes com EMP associada ao anti-Hu podem evoluir com paralisia motora ascendente subaguda,

devido á destruição de neurônios motores do corno anterior. No entanto, essa síndrome não deve ser

considerada em pacientes com síndromes crônicas do neurônio motor.

A síndrome de rigidez é rara e se caracteriza por enrijecimento muscular progressivo associado a

espasmos que predominam nos músculos do tronco e extremidades proximais. Até 70% desses pacientes

apresentam anticorpos anti-ácido glutâmico decarboxilase (GAD) e, menos frequentemente, anti-

anfifisina. Esses anticorpos parecem comprometer o funcionamento da via do GAB A na substância

cinzenta da medula. No entanto, essa síndrome é paraneoplásica em menos de 5% dos casos; quando o

é, o anticorpo mais comum é o anti-anfifisina. A apresentação comumente se caracteriza por distribuição

atípica dos sintomas envolvendo braços, musculatura distal dos membros inferiores, envolvimento

assimétrico desses membros, mioclônus espinhal e prurido.

Os pacientes com mielopatia rapidamente progressiva e câncer, geralmente de mama, pulmão pequenas

células ou timoma, podem apresentar anti-anfifisina ou CV2. No caso desse último anticorpo, pode haver

associação com neurite óptica ou retinite, lembrando a síndrome de Devic.

Síndrome Miastênica de Lambert-Eaton

Essa síndrome caracteriza-se por acometimento da transmissão neuromuscular mediada por anticorpos

contra canais de potássio mediados por voltagem (VGCC). A apresentação inicial inclui fraqueza proximal

de membros inferiores, boca seca e ptose transitória. Até metade dos casos se associa ao câncer de

pulmão pequenas células. Não existem marcadores de paraneoplasia nessa síndrome, porém estudos

mostraram que 43% dos pacientes com a síndrome e câncer de pulmão pequenas células apresentaram

um anticorpo denominado anti-nuclear glial (AGNA). Nenhum paciente com síndrome miastênica não-

paraneoplásica apresentou esse anticorpo.

Manejo

O objetivo principal do tratamento de pacientes com SPN é a cura do câncer primário e a melhora ou

estabilização do quadro neurológico. Infelizmente, a porcentagem de pacientes que apresentam cura do

tumor primário é pequena principalmente porque o tumor mais frequentemente associado às SPN¶s, o

câncer de pulmão de pequenas células, não pode ser curado mesmo quando diagnosticado em fases

iniciais. Além disso, muitas vezes o tumor já se encontra localmente avançado ao diagnóstico. Uma

exceção é a encefalite límbica associada ao anti-Ma2, na qual o tumor testicular costuma ser

diagnosticado em estádio microscópico, confinado ao testículo.



O primeiro passo é tentar diagnosticar o câncer primário o mais precocemente possível. Nesse processo,

é importante o conhecimento de dicas clínicas para a suspeita diagnóstica de SPN¶s, colaboração com o

radiologista na detecção dos tumores e uso de técnicas de imagem com boa sensibilidade. Além da

possibilidade de cura, a detecção precoce do câncer permite a melhor chance de melhora ou

estabilização do comprometimento neurológico. Efeitos positivos do tratamento do tumor primário são

relatados com o opsoclônus, a síndrome miastênica de Lambert-Eaton, e a EMP associada ao anti-Hu.

Na síndrome de Lambert-Eaton e na opsoclônus-mioclônus, observa-se disfunção neural funcional

reversível, de forma que a imunoterapia costuma ser eficaz. O prognóstico costuma ser mais favorável

com a encefalite límbica associada ao anti-Ma2 e a DCP na doença de Hodgkin. Por outro lado, a

encefalite límbica ou DCP associada ao anti-HU e a DCP associada ao anti-Yo raramente evolui com

melhora.

Diversos imunossupressores, incluindo corticosteróides, plasmaferese e imunoglobulinas intravenosas já

foram usados no tratamento das SPN¶s. Recentemente, foram relatados casos tratados com o rituximabe

(anticorpo monoclonal anti-CD20), em pacientes com EMP ou DCP associadas a anti-Hu e anti-Yo, e em

crianças com síndrome opsoclônus-mioclônus. Existe uma preocupação quanto ao uso de

imunossupressores e o risco de exacerbação do crescimento tumoral, devendo-se ter cautela no seu uso.

Referências Bibliográficas

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5. Vedeler CA, Antoine JC, Giometto B, et al. Management

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