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REVISITANDO A
SÍNDROME DE NELSON
Sthefanie Giovanna Pallone
Orientador: Dr. Cesar Luiz Boguszewski
Junho 2015
Introdução
• Tratamento da Doença de Cushing
• Cirurgia Transesfenoidal (remissão 70%-90%)
• Radioterapia
• Farmacológico
• Adrenalectomia bilateral (1,8 - 6,8 anos após diagnóstico)
Síndrome de Nelson Patel J et al. Neurosurg Focus 38 (2): E14, 2015
Katznelson L et al. Pituitary 18: 269-273, 2015
Ritzel K et al. J Clin Endocrinol Metab 98: 3939–3948, 2013
Síndrome de Cushing Endógena
n= 209
ACTH-dependente
n = 150 (72%)
ACTH-independente
n = 59 (28%)
Doença de Cushing
Adrenalectomia
Bilateral
n = 22 (18%)
ACTH ectópico
Adrenalectomia
Bilateral
n = 7 (27%)
Adenoma
adrenal
Hiperplasia
adrenal bilateral
Carcinoma
adrenal
n = 124 (59%) n = 26 (12%) n = 42 (20%)
Adrenalectomia
Bilateral
n = 0
Adrenalectomia
Bilateral
n = (55%)
Adrenalectomia
Bilateral
n = 0
n = 11 (5%) n = 5 (2%)
• Histórico:
• Siebenmann, 1955: hiperpigmentação cutânea, hiperfagia,
diabetes insupidus e compressão quiasmática
• Don Nelson -1958: ♀ 33 anos ACTH e massa selar no RX
-1960: ACTH (10 pacientes)
-1966: ACTH 58 pacientes com Doença de Cushing
antes e após adrenalectomia
Barber TM et al. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010
Nelson DH et al. N Engl J Med;259(4):161–164, 1958
• Histórico:
• Siebenmann, 1955: hiperpigmentação cutânea, hiperfagia,
diabetes insupidus e compressão quiasmática
• Don Nelson -1958: ♀ 33 anos ACTH e massa selar no RX
-1960: ACTH (10 pacientes)
-1966: ACTH 58 pacientes com Doença de Cushing
antes e após adrenalectomia
Barber TM et al. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010
Hiperpigmentação + Elevação ACTH + Expansão de tumor hipofisário
=
Síndrome de Nelson
Don H. Nelson 1925-2010
• Universidade de Utah
• Universidade do Sul da California
• Universidade de Harvard
Incidência
Ritzel K et al. J Clin Endocrinol Metab 98: 3939–3948, 2013
Tej A.D. et al. J World Neurosurgery, 2015
0-47%
Mediana : 21%
Pediátrica: 25-55%
Patogênese
• Adenoma Doença de Cushing Síndrome de Nelson
• Achados moleculares
• Trancrição gene POMC inalterada RNAm normal
• POMC normalmente processada ACTH intacto
• CRH-R1 e receptores V3 (vasopressina) – altamente responsivos
• Fatores nucleares do fenótipo corticotrófico
(Ptx1, Tpit, Neuro D, Nurr)
• Tumores monoclonais
• Resistência parcial aos glicocorticoides
Assié G. et al. Pituitary 7:209-2015, 2004
Assié G. et al. Pituitary 7:209-2015, 2004
Wong A et al. Neurosurg Focus 38 (2):E9, 2015
BLA: Bilateral Adrenalectomy
Patogênese
• Mutação no receptor de glicocorticoide – incomum
• Aumento da produção hipotalâmica de Arginina
Vasopressina – induz proliferação de células hipofisárias
in vitro
Assié G. et al. Pituitary 7:209-2015, 2004
Fatores Preditivos
Não Influenciam Influenciam
Sexo ACTH plasmático no 1° ano após
adrenalectomia
ACTH pré adrenalectomia Duração da Doença de Cushing pré
adrenalectomia
Cortisol urinário pré adrenalectomia Radioterapia (Cushing)
Gestação Idade na adrenalectomia
Resíduos adrenais
Resposição insuficiente de
glicocorticoides
Tumor hipofisário invasivo (Cushing)
Assie´ et al. J Clin Endocrinol Metab 92(1):172–179, 2007
Barber TM et al. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010
Jornayvaz F R, Assié G et al J Clin Endocrinol Metab. 96: E658–E662, 2011
• ACTH plasmático no 1° ano após adrenalectomia
• Melhor fator preditor
• Altas concentrações / maiores adenomas
• Aumento > 100 ng/L
• Duração da Doença de Cushing pré adrenalectomia
• Menor duração / tumores mais agressivos
Assie´ et al. J Clin Endocrinol Metab 92(1):172–179, 2007
Barber TM. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010
• Radioterapia na Doença de Cushing
• 20 pacientes com Doença de Cushing
Cirurgia transesfenoidal
Radiocirurgia Gamma Knife
Adrenalectomia bilateral
• Incidência Síndrome de Nelson: 5,3% em 7 anos
• Sequelas do procedimento
• Recomendação: remanescentes tumorais + adrenalectomia
Mehta G U et al. J Neurosurg 119: 1493-1497, 2013
Barber TM. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010
Critérios Diagnósticos
Assie´ et al. J Clin Endocrinol Metab 92(1):172–179, 2007
Estudo Hiperpigmentação ACTH Imagem
Hopwood NJ et al, 1977 + Aumento de Sela Túrcica
Kasperlik-Załuska AA et al, 1983 + Evidencia radiológica de
tumor ou alteração visual
Kelly WF et al, 1983 + + Aumento hipofisário
Leinung MC et al, 1994 +
Pereira MA et al, 1998 + + Aumento hipofisário
Nagesser SK et al, 2000 + + Alterações visuais
Gil-Cardenas A et al, 2007 + + Crescimento tumoral pré-
existente ou novo tumor
Assie G et al, 2007 + Crescimento tumoral pré-
existente ou novo tumor
Barber TM et al. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010
* Adrenalectomia bilateral – critério para todos
Critérios Diagnósticos
• 1- Doença de Cushing + Adrenalectomia bilateral
+
• 2- Aumento do ACTH • ACTH > 500 ng/L ou elevação em 3 amostras consecutivas de pelo
menos 30% do valor inicial (08h, 20h após glicocorticoide)
e/ou
• 3- Imagem hipofisária com lesão tumoral • Surgimento ou expansão de lesão hipofisária
Barber TM. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010
• Lesão hipofisária:
• Evidência de adenoma na RNM de controle
• Progressão de adenoma existente:
• 2 mm em uma das três dimensões
+
• Aumento: desvio de haste, convexidade do diafragma selar ou
assimetria do assoalho selar.
Assie´ et al. J Clin Endocrinol Metab 92(1):172–179, 2007
Assié G. et al. Pituitary 7:209-2015, 2004
O tumor vai crescer?
Vai crescer rápido?
Trará riscos ao paciente?
Progressão do Tumor Corticotrófico
Recomendações de Seguimento
• Sobrevida livre de tumor: 2 meses - 24 anos (principalmente nos primeiros 3 anos)
Assie´ et al. J Clin Endocrinol Metab 92(1):172–179, 2007
Recomendações de Seguimento
• ACTH
• Imediatamente após cirurgia
• 3 meses
• A cada 6 meses nos primeiros 2 anos
• Anual
• OR 1.055 a cada 100 ng/L (22 pmol/L), 95% IC, P = 0,001
• Ressonância Magnética
• 3 meses
• A cada 6 meses nos primeiros 2 anos
• Anual
Barber TM. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010
Quadro Clínico
• Hiperpigmentação
• Acontece em 42% dos casos
• ACTH receptores de melanocortina 1
• Pele e mucosas regiões flexoras e extensoras, cicatrizes e aréola
Barber TM. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010
•
Patel J et al. Neurosurg Focus 38 (2): E14, 2015 Barber TM. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495–
507, 2010
Quadro Clínico
• Efeitos tumorais locais • Defeitos visuais (10-57%)
compressão quiasmática, oftalmoplegia (oculomotor)
• Paralisia de nervos cranianos
• Invasão de estruturas
• Cefaleia
• Apoplexia hipofisária
• Necrose tumoral com hipertensão intracraniana
• Diabetes insípidus
• Hipopituitarismo
• Metástases (incomuns)
• Tumores gonadais
Barber TM. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010
Patel J et al. Neurosurg Focus 38 (2): E14, 2015
Tratamento
• Cirurgia
• Radioterapia
• Farmacológico
Cirurgia
• Primeira linha
• Efeito de massa
• Cirurgia Transesfenoidal
• Taxa de sucesso: 10-70%
• Remissão em longo prazo e mínimas complicações
• ACTH entre 15-110 pmol/L (68 – 500 ng/L) ± tumor
Kelly P A et al. J Clin Endocrinol Metab, 87(12):5465-5469, 2002
Tej A.D. et al. J World Neurosurgery, 2015
Radioterapia
• Utilizada em cerca de 20-30% dos casos
• Radioterapia Fracionada Convencional
• Radiocirurgia Estereotática com Acelerador Linear
(SRS- LINAC)
• Raios X
• Controle tumoral 60%
• Terapia de Feixe de Prótons
• Taxa de remissão: 63%
Wilson P J et al. J Clinical Neuroscience (21) 1520-1524, 2014
Tej A.D. et al. J World Neurosurgery, 2015
• Radiocirurgia Gamma Knife • Raios γ- Cobalto 60
• Menos efetiva (Doença de Cushing)
• Controle do crescimento tumoral: 90%
• Redução ACTH: 67 – 100%
• Normalização ACTH: 14%
• Contra-indicada:
• Tumores adjacentes ao aparato óptico
• Invasão do seio cavernoso
• Efeitos colaterais:
• Nova deficiência hormonal hipofisária (7-40%)
• Paralisias transitórias de III e VI pares cranianos (20%)
• Defeitos visuais ou nervos cranianos permanentes (5 – 7%)
Marek J et al. Ptuitary 18: 376-384, 2015
• Agonistas Dopaminérgicos
• Receptores D2
• Bromocriptina
• Cabergolina
Shraga-Slutzky I et al. Pituitary 9:151-154, 2006
Tratamento Farmacológico
• Pasireotide
• Octreotide e Lanreotide não funcionam (SSTR-5 >> SSTR-2)
• Pasireotide SSTR 1, 2, 3 e 5
• Hiperglicemia
Katznelson L et al. J Clin Endocrinol Metab, 98(5):1803–1807, 2013
Katznelson L et al. J Clin Endocrinol Metab, 98(5):1803–1807, 2013
• Temozolamida
• Agente alquilante via oral
• ↓ O6 Metilguanina-DNA Metiltransferase (MGMT)
pareamento incorreto de bases apoptose
• Baixa MGMT melhor resposta
• 150-200 mg/m2 por 5 dias
em ciclos de 28 dias
Moyes V J et al. European J Endocrinology, 2009
Moyes V J et al. European J Endocrinology, 2009
Síndrome de Nelson
Cirúrgico Não cirúrgico
Transesfenoidal Farmacológico Radioterapia
Temozolamida Pasireotide Cabergolina
Adjuvante
Patel J et al. Neurosurg Focus 38 (2): E14, 2015- Adaptado
Nossa Casuística
• Doença de Cushing + Adrenalectomia em 10 anos: 12 pacientes
Síndrome de Nelson
Não
Sim
• Tempo médio Doença de Cushing - Adrenalectomia
• Síndrome de Nelson: 2 anos e 3 meses
• Não desenvolveram Síndrome de Nelson: 4 anos e 4 meses
• Tempo adrenalectomia até Síndrome de Nelson
• 11 meses
• 18 meses
• 2 anos e 4 meses
• 6 anos
• Tratamento:
• 3 pacientes - Cirurgia transesfenoidal sem adjuvantes
• 1 paciente - Cirurgia transesfenoidal + Cabergolina + Radioterapia
* Nenhum paciente pós radioterapia desenvolveu Síndrome de Nelson
Seguimento
ACTH 1° ano ACTH 2° ano
Não
Sim
Ressonância Periódica
Não
Sim
Conclusão • Síndrome de Nelson Progressão do Tumor Corticotrófico
• Principais fatores preditivos: • ACTH no 1° ano após adrenalectomia
• Duração da Doença de Cushing até adrenalectomia
• Radioterapia para Doença de Cushing
• Tratamento: • Cirurgia
• Radioterapia
• Farmacológico
• Ocorre Precocemente
• Previsível
MONITORAR!!