““Osteoblasto y Osteoblasto y OsteocitoOsteocito. .
Osteoclasto. Proteínas de Osteoclasto. Proteínas de matrízmatrízOsteoclasto. Proteínas de Osteoclasto. Proteínas de matrízmatríz
ósea y mineralizaciónósea y mineralización
Erich Fradingerclase 3 de abril de 2013
CELULAS osteoblastos
Osteocitos
Osteoclastos
PROTEINASCOLAGENAS (Tipo I)
NO COLAGENAS
COMPOSICION OSEA
PROTEINAS NO COLAGENAS
ProteoglicanosGlicoproteínas: Fosfatasa alcalina
Osteonectina
RGD-Proteínas: TrombospondinaFibronectinaVitronectinaOP,BSP
GLA-Proteínas: BGP, MGP
αααα 1
αααα 2
FIBRILLAFIBRILLA
αααα 1
CADENASCADENAS
COLAGENOCOLAGENO
FIBRAFIBRA
Colágeno tipo I
• Estructura, de base, une a proteinas que nuclean a la hidroxiapatita.
PROTEINAS NO COLAGENASPROTEINAS NO COLAGENAS
ProteoglicanosGlicoproteínas: Fosfatasa alcalina
Osteonectina
RGD-Proteínas: TrombospondinaFibronectinaVitronectinaOP,BSP
GLA-Proteínas: BGP, MGP
RGD proteínas
• Fibronectina
• Vitronectina
• Fibrilina• Fibrilina
• Osteopontina
• Sialoproteina ósea.
Glicoproteínas
• Fosfatasa alcalina: hidroliza pirofosfato (inhibidor de cristalización).
• Osteonectina: media la aposición de hidroxiapatita.
Gla-proteinas
• Osteocalcina: 3 residuos gama-carboxilados (proceso vitamina K dependiente).
• Matrix gla-protein: podria regular el metabolismo del cartilago.
OSTEOCLASTOS
•OSTEOPETROSIS “pobre” en OC BF dism.
Calcif Tissue Int 1982 May;34(3):311Role of osteoblasts in hormonal control of bone resorption -a hypothesis. Rodan GA, Martin TJ.
Endocrinology 1988 Nov;123(5):2600-2
Osteoblastic cells are involved in osteoclast formation.
Takahashi N, Akatsu T, Udagawa N, Sasaki T, Yamaguchi A, Moseley JM, Martin TJ, Suda T.
Progenitores
Diferenciación del osteoclasto
HUESO
Progenitores osteoclásticos
Proliferación
Osteoclasto multinucleado
Diferenciación
Osteoblastos
Osteoclasto funcionalQuimiotaxis
Precursor osteoclástico
RANKRANK
RANKL
X
X
X
Alta OPG, mas densidad y menor numero de ocl
sRANKL genera ocl sin obl.
iIL 1-6-11TNFPTH-1.25
OPG OPG
K
•OSTEOPETROSIS “pobre” en OC BF dism
• + RANKL + PTH = no osteoclastos
• + RANKL + 1.25 = no osteoclastos
• + RANKL + IL1 = no osteoclastos
CELULAS RANK -/-
• + TNF alfa = si osteoclastos, por lo tanto hay un mecanismo INDEPENDIENTE de RANKL.
1) Rankl –rank,via NFATc1 promueve expresión de Dend cell transmembrane protein y de ATP6vod2, promotoras de fusión con otros oc mononucleares.
J Musculoskelet Neuronal Interact 2008; 8(3):204-216
sissss
Sin integrina, no hay resorción
Sin c-src (tyr- kinasa) no hay resorción
Sin proteina adapt TALINA, tampoco
Syk.= Tyr kinasa esencial. Syk -/- osteopetrosisFosforila Vav3 (factor intercambiador de guaninas). Vav3-/-=osteopetrosis. Vav 3 favorece pasaje de Rac gdp a gtp.
IBMS BoneKEy. 2011 February;8(2):74-83
La formación de ruffled border tb requiere sinaptotagmina VII, que tb actúa en secrecion de proteinas osteoblasticas.
Rac gtp asocia microtubulos con vesic lisosomales y “entregan” a membrana
•OSTEOPETROSIS “rica” en OC, sin capac resortiva BF aum
•“la presencia de oc y no tanto su actividad resortiva, sería esencial para la actividad de los obl”
¿Es el osteoclasto sólo una célula reabsortiva?
• C fos -/-: OC NO, OBL SI: PTH intermitente no tiene efectos anabólicos
• C src -/-: OC SI, OBL SI: PTH interm tiene efectos anabólicos.
• Rol de Atp6vOd2
• Síntesis de Tnf alfa, IL1, IL6
• Etc!
OSTEOBLASTOS
!
Mediador de mineralización
Vía Wnt y osteoblastos
13 2
Wnt signaling
FORMACION OSEA
Favorece union de Wnt a receptor
13 2
Wnt signaling
FORMACION OSEA
13
Wnt signaling
FORMACION OSEA
13 2
Wnt signaling
FORMACION OSEA
1) Van Buchem , Sclerosteosis2) Mutaciones inactivantes de LRP5 : baja masa ósea3) Sobre-expresión de DKK1: baja masa ósea4) KO DKK1 protege de pérdida ósea post-OVX
OSTEOCITOS
OSTEOCITOS
• Direccionar los oc hacia los lugares donde se requiere remodelacion
• Produccion de factores que influyen en la • Produccion de factores que influyen en la generacion de ob y oc
• Mediadores de la adaptacion homeostatica del hueso a la carga mecanica
• Control de mineralizacion
IMPORTANCIA DE LOS OSTEOCITOS
La falta de carga incrementa la apoptosis de osteocitos y osteoblastos
Recién a los 18 días aumenta el nºde osteoclastos
La apoptosis osteocítica es señal de reclutamiento de clastos
CONCLUSIONES
• Se presenta evidencia de que la apoptosis osteocitica es un efecto DIRECTO de la falta de carga.falta de carga.
• La respuesta rápida de la falta de carga es muerte de osteocitos y osteoblastos.
• La respuesta “lenta” es el aumento de clastos.
CARGA SEÑAL BIOQUIMICA
Detección = Apertura del stretch-activated cation channelDetección = Apertura del stretch-activated cation channely L-type voltage sensitive calcium channel
Respuesta temprana: transferencia de energia mecanica a lasRespuesta temprana: transferencia de energia mecanica a lasintegrinas y cadherinas. Conversión a energía quimica via
Src-fosforilación.
Transferencia de energia mecanica a proteinas de adhesion. La energia es transmitida a quimica por fosforilaciones
Formación de mecanosoma = asciación de CMS con proteínas capaces de translocar al nucleo.
Journal Cell Biochem 2003:88:104-112
CARGA SEÑAL BIOQUIMICA
• LANYON : RECEPTOR ALFA DE E2 • LANYON : RECEPTOR ALFA DE E2
• ( por lo menos UNO de los mecanismos ligados al sensado de carga) .
Lanyon, et al :Nature 2003:424
La respuesta adaptativa a la carga es MENOS efectiva en células que no tienen receptor alfa de E
CARGA SEÑAL BIOQUIMICA
• LANYON : RECEPTOR ALFA DE E2• LANYON : RECEPTOR ALFA DE E2
• Otros : Integrinas, ERKs Kinasas, IGF1
CARGA SEÑAL BIOQUIMICA
• LANYON : RECEPTOR ALFA DE E2• LANYON : RECEPTOR ALFA DE E2
• Otros : Integrinas, ERKs, IGF1
• MANOLAGAS : sclerostina
OSTEOCITOS
CARGA
Disminuye Scl
SCLEROSTINA
CÉLULA MESENQUIMATICA
-OSTEOBLASTO DIFERENCIADO
conex 43 yGap
junctions
Connexin: unidad monomérica
Connexon o hemichannel: hexámero
Gap junction: 2 hemichannels
REMODELACION
30% 70%
Endocrine Reviews, February 2011, 32(1):31–63
COMUNICACIÓN OBL- OCL
INICIACION
Desde lining cells
RANKLM-CSF
Desde osteocitos
a los 18 días aumenta el nºde osteoclastos
La apoptosis osteocítica es señal de reclutamiento de clastos
TRANSICION
1)
TGF-β1-induced Migration of Bone Mesenchymal Stem CellsCouples Bone Resorption and Formation. Nature, 2009
LIBERACION DE TGFB, IGF1-IGF2- BMP2, ETC!!!!!!
Pero, como vimos en osteopetrosis “rica” en ocl, la actividad no sería lo único. Tambien tienen su rol como célula
• 2)
• SECRETA FACTORES DIFERENCIANTES DE LINEA OBL :
• TRAP
• SPHINGOSINE 1
• PDGF
• Mim1
• IGF1 - TGFB
• SECRETA TNF ALFA, IL1, IL6
EPHRINS
4) INTERACCION CON n FACTORES CIRCULANTES
FINALIZACION
¿Sclerostina?: quiescencia del obl
¿otras señales osteocíticas?
Proxima clase
• Leptina y hueso
• Serotonina y hueso
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