Download - Monografia - gskpro.com · 4 1. RESUMO EXECUTIVO 1.1 DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA (DPOC) A DPOC é uma doença comum, passível de prevenção …

Monografia

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© EUROPA PRESS COPYRIGHT 2017Produção editorial: Europa Press Desenho: Europa PressTiragem: 0.000 exemplares Empresa responsável: 10021_GSK_BRA_TOM_v13 Jornalista responsável: Pedro S. Erramouspe Europa Press Comunicação

Material elaborado e produzido pela Europa Press Comunicação Brasil Ltda.

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1. RESUMO EXECUTIVO

SUMáRIO

2. VANISTO

3. DISPOSITIVO ELLIPTA

5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

4. PROGRAMA DE DESENVOLVIMENTO CLÍNICO

040406060607070707

10

08

11

09

1315

10

1.1 DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA (DPOC)

2.1 INDICAÇÃO

2.2 APRESENTAÇÃO QUÍMICA E FARMACOLÓGICA

3.1 MODO DE USAR

3.2 PREPARO DA DOSE

3.3 INALAÇÃO DO MEDICAMENTO

3.4 ERROS CRÍTICOS E PREFERÊNCIA

3.5 OUTROS DADOS CLÍNICOS

4.1 VANISTO VERSUS PLACEBO

4.2 VANISTO VERSUS TIOTRÓPIO

4.3 VANISTO VERSUS GLICOPIRRÔNIO

4

1. RESUMO EXECUTIVO

1.1 DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA (DPOC)

A DPOC é uma doença comum, passível de prevenção e tratável que se caracteriza pela presença de sinto-mas respiratórios persistentes e pela limitação do flu-xo de ar devido a anormalidades alveolares e/ou de vias aéreas usualmente causadas pela exposição a partículas e gases nocivos.1

É a maior causa de mortalidade e morbidade crônica, fazendo com que muitos pacientes convivam por anos com a doença e venham a óbito por sua causa ou por suas complicações.1

A DPOC é atualmente a quarta causa de óbito no mun-do, e 6 milhões de pessoas morreram em razão da doença até 2012, totalizando 6% de todos os óbitos.1

A DPOC é uma doença crônica que atinge principal-mente as pessoas idosas, portanto, os pacientes que têm essa condição apresentam um número alto de comorbidades.2

A procura por atendimento médico se dá, normalmen-te, não por sintomas nem por complicações da DPOC, e sim em razão das condições associadas, como as doenças cardiovasculares. Nesses casos, os pacien-tes acabam por receber tratamento dos sintomas da DPOC de forma indireta.2

Entretanto, embora as doenças isquêmicas sejam hoje a maior causa de hospitalização, estima-se que em cinco anos as internações por DPOC ultrapassem essa marca.3

Além disso, o número de dias de hospitalização tam-bém tende a aumentar. Em 2010 os pacientes com DPOC ficavam, em média, 2,4 dias extras por pacien-te/ano no hospital. Espera-se um aumento de 182% de dias extras até 2030.3

Os pacientes que procuram o ambiente hospitalar por complicações da DPOC normalmente o fazem devido

a uma exacerbação. Tem-se discutido atualmente até que ponto o uso correto de inaladores pode impactar o número de exacerbações e, consequentemente, de hospitalizações.4

Em estudo recentemente publicado, observou-se que os pacientes que cometiam erros críticos, ou seja, er-ros capazes de resultar em inalação significativamente reduzida, mínima ou nenhuma inalação da medicação, apresentavam, aproximadamente, o dobro de chances de internação por exacerbações da DPOC.4

Quando se analisam todas essas situações de manei-ra conjunta, pode-se observar o impacto nos custos da doença.2

Em um período de dez anos, os custos gerais da DPOC aumentaram 1,85 vezes. Na avaliação desses valores por pessoa, chegou-se a um aumento de 39% de 2004 a 2013.2

Apesar de ter grande representatividade no número de óbitos por doenças crônicas, a DPOC ainda sofre com o subdiagnóstico e o diagnóstico errôneo.5

Em estudo realizado em cinco cidades da América Latina, inclusive em São Paulo, 88,7% dos pacientes com obstru-ção confirmada por espirometria (volume expiratório for-çado no primeiro segundo/capacidade vital forçada [VEF1/CVF] <0,7 pós-broncodilatador) não tinham recebido diag-nóstico de DPOC anteriormente (subdiagnóstico).5

Na análise dos pacientes que tinham diagnóstico mé-dico prévio de enfisema, bronquite crônica, asma ou DPOC (n=237), 63,7% apresentavam VEF1/CVF >0,7, e isso descaracteriza o diagnóstico de DPOC. Dentre es-ses 237 pacientes com diagnóstico de DPOC, apenas 34% haviam sido submetidos a espirometria antes do início do estudo.5 (Figura 1)

Na avaliação das projeções futuras da DPOC, o nú-mero total de casos e o ônus dos cuidados hospitala-res deverão aumentar nos próximos 15 anos.3

5

Diagrama de Venn mostra as relações entre diagnósti-co prévio (bronquite crônica, enfisema, asma ou DPOC) e estudo de diagnóstico (VEF1 /CVF<70%) no estudo PLATINO

Figura 1 - Adaptada a partir da referência 5.

Diagnóstico de DPOC com espirometria

durante o estudo (n=758)Diagnóstico médico

prévio de DPOC (n=237)

Diagnóstico errôneo/ valores normais de

espirometria

Subdiagnóstico

Diagnóstico correto

n=672 n=86 n=151

Total de pacientes com informações completas (n=5.303)

Esse aumento está diretamente ligado à influência das mudanças demográficas relativas ao ônus da doença, especialmente, o envelhecimento populacional.3

Embora a previsão da taxa de crescimento total da população seja menor que 25% até 2030, o número total de pacientes com diagnóstico de DPOC deverá aumentar 155%.3

Prevê-se que, até 2030, o ônus dos cuidados hospita-lares cresça 182%, enquanto as hospitalizações por DPOC se elevem 210%.3

Por essas razões, prevê-se que a DPOC seja a tercei-ra causa de óbito no mundo todo até 2020.1

6

2. VANISTO

2.1 INDICAÇÃO

Vanisto (brometo de umeclidínio [UMEC]) é indicado no tratamen-to de manutenção da broncodi-latação para alívio dos sintomas associados à doença pulmonar

obstrutiva crônica (DPOC).6

• Para obter mais informações, consulte a bula completa do produto no final do material.

2.2 APRESENTAÇÃO QUÍMICA E FARMACOLÓGICA

A estrutura química do brometo de umeclidínio se en-contra na figura 2.7

O brometo de umeclidínio pertence à classe dos anta-gonistas dos receptores muscarínicos de ação prolon-gada, que por sua vez são ativados pela acetilcolina.8

Quando a acetilcolina se liga ao receptor M3, o com-plexo da proteína Gq é ativado, o que aumenta a ati-vidade da fosfolipase C (PLC). Essa enzima catalisa a produção de mensageiros secundários (inositol 1,4,5-trifosfato [IP3] e diacilglicerol [DAG]) a partir da hidrólise do fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2).

8

O DAG ativa a proteína quinase C (PKC), enquanto o IP3 mobiliza íons de cálcio (Ca2+) das vesículas intracelulares para o citoplasma por interação com receptores especí-ficos do retículo endoplasmático.8

Ambos os eventos facilitam a interação actina-miosina, com a consequente contração da musculatura lisa das vias aéreas.8

Na ligação ao receptor muscarínico, o brometo de ume-clidínio inibe essa via, impedindo a broncoconstrição.9 (Figura 3)

Estrutura química de GSK573719 GSK573719, ou 4-[hidroxi (difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano, foi preparado como o sal de bromo cristalino.

Figura 2 - Adaptada a partir da referência 7.

O

N

OH

+

Br

Vias centrais na contração da musculatura lisa das vias aéreas mediada pelo receptor muscarínico

Figura 3 - Adaptado a partir da referência 9.

Contração

7

3.1 MODO DE USAR

O inalador Ellipta está disponível em uma bandeja com tampa laminada que contém dessecante.6

A bandeja é necessária para proteção contra a umidade e só deve ser aberta quando o dispositivo for utilizado.6

Após a abertura, a bandeja e o dessecante devem ser descartados. Não há necessidade de verificar o funcionamento do dispositivo nem de prepará-lo para o uso.6

A tampa do inalador Ellipta só deve ser aberta quando o paciente estiver pronto para administrar a dose.6

Caso a tampa seja aberta sem que haja inalação, esta será perdida. A dose será mantida no inalador, mas não estará mais disponível.6

O dispositivo Ellipta não permite a administração de dose extra (acidental) do medicamento em uma só inalação.6

3.2 PREPARO DA DOSE

1. Quando for retirado da caixa, o inalador Ellipta esta-rá fechado.6

2. A tampa somente deverá ser aberta quando o pa-ciente estiver pronto para inalar a dose. O inala-dor não deve ser agitado.6

3. O paciente deve deslizar a tampa para baixo até ou-vir um clique.6 (Figura 4)

4. O medicamento estará pronto para ser inalado e o contador de dose mostrará um número a menos para confirmação.6

Se o contador de dose não mostrar a contagem regres-siva ao som do clique, o inalador Ellipta não liberará o medicamento.6

3.3 INALAÇÃO DO MEDICAMENTO

5. O paciente deve sentar-se ou permanecer em posi-ção confortável.6

6. Segurando o inalador Ellipta longe da boca, deve sol-tar o ar lentamente, sem expirar sobre o inalador.6

7. O paciente deve colocar o bocal entre os lábios e fecha-los firmemente em redor dele. Deve ter cui-dado para não bloquear a entrada de ar com os de-dos.6 (Figura 5)

8. O paciente deve inspirar longa, constante e profun-damente, retendo o ar por pelo menos 3 a 4 segun-dos, retirar o inalador da boca e expirar lenta e cui-dadosamente.6 (Figura 6)

O paciente talvez não sinta o gosto nem perceba a en-trada do medicamento mesmo quando usar correta-mente o inalador Ellipta.6

3. DISPOSITIVO ELLIPTA


TAMPA Durante a

abertura, uma dose do

medicamento é preparada

BOCAL

CONTADOR DE DOSES - Indica quantas doses do medicamento restam no inalador.

- A cada abertura da tampa, uma dose é descontada. - O lado esquerdo do contador fica vermelho quando há menos de

dez doses no dispositivo.

ENTRADA DE AR

8

9. Para fechar o inalador, deslize a tampa para cima.6

Caso o paciente queira limpar o bocal antes do fechamento, deve utilizar um pano seco.6

• Para obter mais informações, consulte a bula completa do produto no final do material.

3.4 ERROS CRÍTICOS E PREFERÊNCIA

• A randomised open-label crossover study of inhaler errors, preference and time to achieve correct inhaler use in patients with COPD or asthma: comparison of ELLIPTA with other inhaler devices.

Estudo aberto, cruzado e randomizado sobre os erros no uso do inalador, as preferências e o tempo até o uso

correto em pacientes com DPOC ou asma: comparação de Ellipta com outros dispositivos de inalação.

• Job van der Palen, Mike Thomas, Henry Chrystyn, Raj K Sharma, Paul DLPM van der Valk, Martijn Goosens, Tom Wilkinson, Carol Stonham, Anoop J Chauhan, Varsha Imber, Chang-Qing Zhu, Henrik Svedsater and Neil C Barnes.

Delineamento do estudo

Estudo multicêntrico, randomizado, cruzado, controlado com placebo, aberto e de consulta única cujo objetivo foi avaliar os erros críticos (definidos como capazes de re-sultar em redução significativa da inalação, em nenhuma ou em inalação mínima) cometidos na utilização de dis-positivos inalatórios.10

No caso dos pacientes com asma, foram avaliados os dispositivos Ellipta, Diskus, Turbuhaler® e MDI; no caso dos pacientes com DPOC, além dos já citados, foram in-cluídos HandiHaler® e Breezhaler®.10

Investigadores treinados avaliaram a técnica de ina-lação dos pacientes e, caso estes cometessem algum erro após a leitura do folheto de informações, demons-travam a forma correta de uso.10

• Nesta monografia, apenas os resultados relati-vos à DPOC serão apresentados.

Resultados

Erros críticos

Após a análise dos resultados, observou-se que um nú-mero significativamente menor de pacientes com DPOC cometeu erros críticos com Ellipta em comparação aos outros inaladores.10 (Figura 7)

Preferência

Além dos erros críticos, a preferência pelo dispositivo Ellipta em relação aos outros inaladores também foi avaliada.10 (Figura 8)

Observou-se que o inalador Ellipta foi o preferido dos pacientes, além de demandar menos tempo de utiliza-ção correta do paciente e de instrução de uso por parte do profissional de saúde.10



9

3.5 OUTROS DADOS CLÍNICOS

• O Ellipta foi desenvolvido para melhorar o padrão dos dispositivos atuais disponíveis no mercado, pois se trata de um inalador pronto e fácil de usar.11

• Promove a liberação consistente do medica-mento nos pulmões independentemente da gravidade da doença.12

• Um total de 94% dos pacientes preferiu o Ellipta

em comparação ao Breezhaler® (n=98).10

• Entre 98% e 99% dos pacientes com DPOC avaliaram o Ellipta como “fácil ou muito fácil de usar” (n=655).13

• Um total de 98% dos pacientes com DPOC usou o Ellipta corretamente na primeira vez, após uma única demonstração (n=655).13

• Em relação ao contador de dose, 99% dos pacientes com DPOC o avaliaram como “fácil ou muito fácil de ler” (n=655).13

Preferência global pelo dispositivo, conforme relatos de pacientes com DPOC


100 -90 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 - 0 -

Parti

cipa

ntes

(%)

Ellipta

Ellipta vs. Diskus

(n=171)

Ellipta vs. MDI

(n=80)

Ellipta vs. Turbuhaler®

(n=100)

Ellipta vs. HandiHaler®

(n=118)

Ellipta vs. Breezhaler®

(n=98)

Comparador

p<0,001 em todas as comparações

Sem preferência

Porcentagem de pacientes com DPOC que cometeram pelo menos um erro crítico após leitura da bula


Ellipta Comparador

p<0,001 em todas as comparações

70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 - 0 -

Ellipta vs. Diskus

(n=171)

Paci

ente

s co

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POC

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elo

men

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m e

rro

críti

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pós

ler a

bul

a (%

)

Ellipta vs. MDI

(n=80)

Ellipta vs. Turbuhaler®

(n=100)

Ellipta vs. HandiHaler®

(n=118)

Ellipta vs. Breezhaler®

(n=98)

10

4.1 VANISTO VERSUS PLACEBO

• Umeclidinium in patients with COPD: a randomised, placebo-controlled study.

Uso de umeclidínio em pacientes com DPOC: estudo ran-domizado e controlado com placebo.

• Roopa Trivedi, Nathalie Richard, Rashmi Mehta and Alison Church.

Objetivo

Comparar a eficácia e a segurança de UMEC 62,5 mcg e de UMEC 125 mcg*, uma vez ao dia, com placebo durante 12 semanas em pacientes com DPOC de moderada a muito grave.14

* A dose licenciada de Vanisto é de 62,5 mcg.


Estudo de 12 semanas, randomizado, duplo-cego, contro-lado com placebo, de grupos paralelos. Após a triagem e um período de cinco a nove dias de run-in para avaliação da estabilidade da doença, os pacientes foram randomi-zados na proporção de 1:1:1 para receber, por 12 sema-nas, UMEC 62,5 mcg, UMEC 125 mcg ou placebo, uma vez ao dia, em dispositivos inalatórios idênticos.14

Os pacientes elegíveis deveriam ter pelo menos 40 anos de idade, histórico clínico de DPOC, ser fumantes atuais,

com histórico de ≥10 maços-ano, ou prévios (≥6 meses de cessação), apresentar razão do volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1)/capacidade vital forçada (CVF) <0,70 e VEF1 <70% do previsto, pós-salbutamol, e escore ≥2 no Modified Medical Research Council (mMRC) na visita 1.14

Desfechos de eficácia

• Desfecho primário

VEF1 pré-dose no dia 85 (definido como a média dos valo-res de VEF1 pós-dose obtidos nas horas 23 e 24 do dia 84).14

• Desfechos secundários

Média do VEF1 seriado de 0 a 6 horas pós-dose nos dias 1, 28 e 84 e nas horas 1, 3, 6, 23 e 24 pós-dose dos dias 1 e 84; escore Transition Dyspnoea Index (TDI); proporção de respondedores com base no escore TDI (melhora ≥1 unidade); CVF pré-dose; CVF seriada; tempo de início de ação (aumento ≥100 mL do VEF1 em relação ao valor ba-sal); e uso de resgate com salbutamol (porcentagem de dias livres de resgate e número médio de inalações por dia). A qualidade de vida foi avaliada pelo Saint George Respiratory Questionnaire (SGRQ).14

Resultados

Um total de 206 pacientes foi randomizado (população ITT [Intent to Treat]), e 168 deles completaram o estudo. Dentre estes, 69 receberam UMEC 62,5 mcg, 69 receberam UMEC 125 mcg e 68 receberam placebo.14 (Tabela 1)

4. PROGRAMA DE DESENVOLVIMENTO CLÍNICO

Tabela 1 - Características demográficas e de referência

Idade (anos), média ± DP Sexo Masculino, n (%) Feminino, n (%) Tabagismo, maços-ano, média ± DP % prevista VEF1 pós-salbutamol, média ± DP VEF1/CVF pós-salbutamol, média ± DP

DP: desvio padrão.

Placebo (n=68) 62,5 ± 8,72

42 (62)26 (38)

52,3 ± 30,247,0 ± 13,05

46,02 ± 10,66

UMEC 62,5 mcg (n=69) 62,3 ± 9,50

44 (64)25 (36)

45,2 ± 21,244,5 ± 13,99

47,97 ± 11,48

UMEC 125 mcg (n=69) 64,6 ± 7,96

42 (61)27 (39)

47,5 ± 18,647,9 ± 14,42

48,37 ± 10,58

Adaptado a partir da referência 14.

11

No dia 85, observou-se melhora estatisticamente sig-nificativa (p<0,001) da alteração média em relação ao valor basal do VEF1 pré-dose com UMEC 62,5 mcg (127 mL; IC de 95%: 52-202 mL) e com UMEC 125 mcg (152 mL; IC de 95%: 76-229 mL) em comparação com place-bo.14 (Figura 9)

Segurança

De modo geral, a incidência de eventos adversos (EAs) foi similar entre os grupos de tratamento (UMEC 62,5 mcg, 39%; UMEC 125 mcg, 41%; e placebo, 35%). O uso de UMEC 62,5 mcg e de UMEC 125 mcg foi bem tolerado durante as 12 semanas de tratamento, e não houve nenhuma diferen-ça notável entre as doses.14

Conclusão

O tratamento com UMEC 62,5 ou 125 mcg, uma vez ao dia, promoveu melhora significativa da função pulmonar, da dispneia e da qualidade de vida ao longo das 12 semanas do estudo. Além disso, ambas as doses desse ativo foram bem toleradas.14

4.2 VANISTO VERSUS TIOTRÓPIO

• A randomized, blinded study to evaluate the efficacy and safety of umeclidinium 62,5 mcg compared with tiotropium 18 mcg in patients with COPD.

Estudo randomizado e cego para avaliar a eficácia e a segurança do umeclidínio 62,5 mcg, em comparação com tiotrópio 18 mcg, em pacientes com DPOC.

• Gregory Feldman, François Maltais, Sanjeev Khindri, Mitra Vahdati-Bolouri, Alison Church, William A. Fahy, Roopa Trivedi.

Objetivo

Demonstrar a não inferioridade, através de avalia-ção da eficácia e da segurança, do tratamento com UMEC 62,5 mcg uma vez ao dia versus tiotrópio (TIO) 18 mcg em pacientes sintomáticos com DPOC de mo-derada a grave.15


Estudo de 12 semanas, multicêntrico, randomizado, cego, double-dummy, de grupos paralelos. Os pacientes completaram um período de run-in de sete a 14 dias e foram randomizados na proporção de 1:1 para receber UMEC 62,5 mcg uma vez ao dia, administrado via Ellipta, e placebo (PBO), via HandiHaler®, ou TIO 18 mcg uma vez ao dia, via HandiHaler®, e PBO, via Ellipta.15

Os pacientes elegíveis deveriam ter pelo menos 40 anos de idade, com diagnóstico de DPOC de acordo com as definições da American Thoracic Society/European Respiratory Society, serem fumantes atuais ou prévios com histórico de ≥10 maços-ano, razão VEF1/CVF <0,70 pré e pós-broncodilatador e VEF1 pós-broncodilatador de 30%, ou 70% do valor previsto.15

Os pacientes também deveriam apresentar mMRC ≥2 na visita 1.15



VEF1 pré-dose no dia 85 (definido como a média dos valo-res de VEF1 pós-dose obtidos nas horas 23 e 24 do dia 84) na população por protocolo* (PP).15

• Outros desfechos de função pulmonar

VEF1 pré-dose no dia 85 na população por intenção de tratar** (ITT); VEF1 pré-dose nos dias 2, 28, 56 e 84 (po-pulação ITT); CVF pré-dose nos dias 2, 28, 56 e 85 (po-pulação ITT); média ponderada de VEF1 de 0 a 12 horas, de 12 a 24 horas e de 0 a 24 horas pós-dose nos dias 1 e 84; e VEF1 seriado nos dias 1 e 84.15

Vanisto melhorou a função pulmonar em comparação ao placebo


-7

120

-20

10

40

70

100

130

Placebon=68

Vaniston=69

Alte

raçã

o m

édia

em

rela

ção

ao v

alor

inic

ial V

EF1 (m

L)

0

Vanisto vs. placebo VEF1 127 mL (p<0,001)

12

• Desfechos reportados pelo paciente

Escore TDI e proporção de respondedores (definidos como melhora ≥1 unidade) nos dias 28, 56 e 84; pontuação no SGRQ e proporção de respondedores (definidos como redução ≥4 unidades) nos dias 28 e 84; e pontuação no COPD Assessment Test (CAT) e proporção de respondedo-res (definidos como redução ≥2 unidades) nos dias 28 e 84. O uso de medicação de resgate também foi avaliado pelo número médio de inalações-dia e pela porcentagem de dias livres de resgate durante o estudo (1-12 semanas).15

* População por protocolo: todos os pacientes da população por intenção de tratar (ITT), incluindo aqueles que não completaram o estudo, que não

cometeram nenhuma violação do protocolo.15

** População por intenção de tratar: todos os pacientes que foram randomizados e receberam pelo menos uma

dose da medicação do estudo.15

Resultados

Mil e dezessete pacientes foram randomizados para rece-ber o tratamento e integraram a população ITT, dos quais 941 completaram o estudo. A população PP era formada por 976 pacientes (UMEC=489, TIO=487).15 (Tabela 2)

A alteração média em relação ao valor basal do VEF1 pré--dose foi maior com UMEC 62,5 mcg do que com TIO 18 mcg no dia 85 na população PP (diferença de 59 mL; IC de 95%: 29-88; p<0,001).15 (Figura 10)

Com esse resultado, foi possível demonstrar não apenas a não inferioridade (margem de não inferioridade: -50 mL) como também a superioridade do UMEC versus TIO devido à análise estatística (diferença >0 mL).15

Resultados similares foram observados na análise do VEF1 pré-dose no dia 85 da população ITT (diferença de 53 mL; IC de 95%: 25-81; p<0,001).15

No dia 1, a diferença do VEF1 em relação ao valor basal de todos os grupos de tratamento foi similar em todas as medições feitas durante as 24 horas pós-dose.15

Entretanto, no dia 84, a diferença entre UMEC 62,5 mcg e TIO 18 mcg favoreceu UMEC em todas as medições durante as 24 horas pós-dose, com diferenças estatisti-camente significativas no pré-dose (p=0,005), nas 21 ho-ras seguintes (21 horas pós-dose: 76 mL; IC de 95%: 11-141; p=0,022; e nas 24 horas pós-dose: 67 mL; IC de 95%: 8-126; p=0,026). Resultados similares foram observados nos escores TDI, SGRQ e CAT e no uso de medicação de resgate com UMEC e com TIO.15

Segurança

A incidência global de eventos adversos (EAs) foi similar en-tre os grupos de tratamento (32% no grupo de UMEC e 30% no grupo de TIO), assim como a de eventos adversos de in-teresse especial. Os EAs mais comuns nos dois tratamentos foram cefaleia (6%) e nasofaringite (5%).15 (Tabela 3)

Conclusão

Os dados obtidos desse estudo apontam a eficácia supe-rior do tratamento com UMEC versus TIO na avaliação do VEF1 pré-dose no dia 85.15

Ambos os tratamentos promoveram melhora clinicamente significativa nos resultados dos questionários aplicados aos pacientes.15

Alteração da média dos mínimos quadrados no VEF1 em relação ao valor basal (mL) (população PP)


200 -180 -160 -140 -120 -100 -

80 -60 -40 -20 -

0 -2Al

tera

ção

da m

édia

dos

mín

imos

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adra

dos

(IC d

e 95

%) e

m re

laçã

o ao

val

or b

asal

(mL)

28 56

UMEC 62,5 mcg TIO 18 mcg

Dias84 85


Idade (anos), média ± DP Sexo Feminino, n (%) Masculino, n(%) Tabagismo maços-ano, média ± DP VEF1 pós-salbutamol, média ± DP VEF1/CVF pós-salbutamol, média ± DP

DP: desvio padrão.

UMEC 62,5 mcg (n=509)

64,4 ± 8,1

145 (28)364 (72)

41,2 ± 21,41,49 ± 0,4148,9 ± 10,1

TIO 18 mcg (n=508)

64,1 ± 8,3

137 (27)371 (73)

41,9 ± 21,91,51 ± 0,4448,2 ± 10,1


13

Além disso, houve similaridade de perfis de tolerabilida-de e segurança.15

4.3 VANISTO VERSUS GLICOPIRRÔNIO

• A randomised, open-label study of umeclidinium versus glycopyrronium in patients with COPD.

Estudo randomizado e aberto sobre o uso de umeclidí-nio versus glicopirrônio em pacientes com DPOC.

• Tara Rheault, Sanjeev Khindri, Mitra Vahdati-Bolouri, Alison Church and William A. Fahy.

Objetivo

Comparar a eficácia e a segurança de UMEC 62,5 mcg uma vez ao dia com a de glicopirrônio (GLYCO) 50 mcg uma vez ao dia em pacientes com DPOC de moderada a grave.16


Estudo multicêntrico, randomizado, aberto, com dois braços, de grupos paralelos, desenvolvido para de-monstrar a não inferioridade de UMEC versus GLYCO.16

Os pacientes completaram um período de run-in de 7 a 14 dias antes de ser randomizados, na proporção de 1:1, para receber os seguintes tratamentos: UMEC 62,5 mcg, via Ellipta, ou GLYCO 50 mcg, via Breezhaler®.16

Os pacientes elegíveis tinham pelo menos 40 anos de ida-de, com diagnóstico de DPOC de acordo com as defini-ções da American Thoracic Society/European Respiratory Society, razão VEF1/CVF <0,70 e VEF1 pós-broncodilatador de ≥30% e ≤70% do valor previsto na visita 1, eram fuman-tes atuais ou prévios, com histórico de ≥10 maços-ano, e apresentavam mMRC ≥2 na visita 1.16



VEF1 pré-dose no dia 85 (definido como a média dos va-lores de VEF1 pós-dose obtidos nas horas 23 e 24 após a última dose do estudo) da população por protocolo (PP).16

• Outros desfechos de função pulmonar

VEF1 pré-dose nos dias 2, 28, 56, 84 e 85 (população ITT) e CVF pré-dose nos dias 2, 28, 56, 84 e 85 (população ITT).16

• Desfechos reportados pelo paciente

Escore TDI e proporção de respondedores (definidos como melhora ≥1 unidade) nos dias 28, 56 e 84; escore SGRQ e proporção de respondedores (definidos como redução ≥4 unidades); escore CAT e proporção de respondedores (de-finidos como redução ≥2 unidades). Uso de medicação de resgate (número médio de inalações-dia e porcentagem de dias livres de resgate) durante o estudo.16

Resultados

Mil e trinta e sete pacientes foram randomizados para re-ceber os tratamentos. A população ITT compreendia 1.034 pacientes, enquanto a população PP tinha 986 pacientes (UMEC 62,5 mcg, n=494; GLYCO 50 mcg, n=492).16 (Tabela 4)

Tabela 3 - Resumo dos resultados de segurança (população ITT)

Medições de segurança

Qualquer EA pela análise durante o tratamento, n (%)Os EAs mais comuns pela análise durante o tratamento relatados por ≥3% dos pacientes em cada grupo de tratamento, n (%) Cefaleia NasofaringiteQuaisquer EAGs não fatais pela análise durante o tratamento, n (%)Quaisquer EAGs fatais pela análise durante o tratamento, n (%)Quaisquer EAGs relacionados à droga pela análise durante o tratamento, n (%)Número de pacientes com exacerbação da DPOC, n (%)

UMEC 62,5 mcg(n=509)

165 (32)

30 (6)27 (5)17 (3)

0

17 (3)

58 (11)

Abreviações: ITT: intenção de tratar; EA: evento adverso; EAG: evento adverso grave.

TIO 18 mcg(n=508)

153 (30)

32 (6)23 (5)14 (3)

2 (<1)

8 (2)

48 (9)



Idade (anos), média ± DP Sexo Masculino, n (%) Feminino, n (%) Tabagismo maços-ano, média ± DP VEF1 pós-salbutamol, média ± DP VEF1/CVF pós-salbutamol, média ± DP % prevista do VEF1

DP: desvio padrão.

UMEC 62,5 mcg (n=516)

64,1 ± 8,4

355 (69)161 (31)

41,5 ± 24,11,49 ± 0,462

48,9 ± 9,750,4 ± 10,6

GLYCO 50 mcg (n=518)

64,0 ± 8,3

350 (68)168 (32)

42,0 ± 23,41,49 ± 0,45048,1 ± 10,150,6 ± 10,5


14

Em relação ao desfecho primário de VEF1 pré-dose me-dido no dia 85 na população PP, o uso de UMEC 62,5 mcg atingiu o critério de não inferioridade porque o limite in-ferior do intervalo de confiança de 95% apresentou va-lor acima da margem de não inferioridade (-50 mL), com diferença de UMEC 62,5 mcg versus GLYCO 50 mcg de 24 mL e IC de 95% de -5 a 54. (Figura 11) Quando o VEF1 pré-dose foi analisado na população ITT, observaram--se resultados similares.16

Os ganhos nos escores TDI obtidos com UMEC 62,5 mcg e GLYCO 50 mcg em cada medição foram similares (todos com p>0,05). Além disso, observou-se melhora similar nos escores SGRQ e CAT com ambos os tratamentos (p>0,05). Em relação à medicação de resgate, os resultados foram semelhantes nos dois grupos.16

Segurança

A incidência de eventos adversos foi similar com umeclidí-nio (37%) e glicopirrônio (36%).16 (Tabela 5)

Conclusão

Em resumo, o tratamento com UMEC 62,5 mcg mostrou não inferioridade em relação ao tratamento com GLYCO 50 mcg em pacientes com DPOC de moderada a grave. Com relação aos resultados dos questionários aplicados aos pacientes e ao perfil de segurança, houve similaridade entre os ativos.16

Tabela 5 - Eventos adversos

Pacientes (n) Categoria do evento adverso Qualquer EA Qualquer EA relacionado ao medicamento* Qualquer EAG não fatal* Qualquer EAG não fatal relacionado ao medicamento Qualquer EAG fatal EA reportado por ≥3% dos pacientes de qualquer grupo (por termo preferido) Cefaleia Nasofaringite EAG não fatal reportado por ≥2 pacientes (por termo preferido) DPOC** Pneumonia Fibrilação atrial EA de interesse especial (por termo preferido) Eventos cardiovasculares Pneumonia Infecções do trato respiratório inferior (exceto pneumonia) Os dados são apresentados como n (%), a menos que se determine de outra forma. * Os eventos adversos (EAs) ou os eventos adversos graves (EAGs) relacionados aos medicamentos foram definidos pelo investigador do estudo; ** a DPOC foi listada como EA pelo investigador participante e provavelmente deveu-se à piora das condições subjacentes. UMEC: umeclidínio; GLYCO: glicopirrônio.

UMEC516

193 (37)17 (3)

15 (3)1 (<1)

2 (<1)

42 (8)42 (8)

7 (1)2 (<1)1 (<1)

12 (2)4 (<1)5 (<1)

GLYCO518

188 (36)18 (3)

13 (3)0

2 (<1)

51 (10)39 (8)

5 (<1)0

1 (<1)

11 (2)4 (<1)6 (1)


Alteração no VEF1 pré-dose em relação ao valor basal


200 -180 -160 -140 -120 -100 -

80 -60 -40 -20 -

0 -2

Alte

raçã

o no

VEF

1 pré

-dos

e em

rela

ção

ao v

alor

bas

al (m

L)

28 56

Tratamento: UMEC 62,5 mcg GLYCO 50 mcg

Dias84 85

15

5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS1. GLOBAL INITIATIVE FOR CHRONIC OBSTRUCTIVE LUNG DISEASE. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive

pulmonary disease. 2017 Report. Disponível em: <http://goldcopd.org/gold-2017-global-strategy-diagnosis-management-prevention-copd/>. Acesso em: 05

Jun 2017.

2. KIM, J. The economic burden of chronic obstructive pulmonary disease from 2004 to 2013. J Med Econ, 19(2): 113-20, 2016.

3. KHAKBAN, A. et al. The projected epidemic of chronic obstructive pulmonary disease hospitalizations over the next 15 years. A population-based perspective.

Am J Resp Crit Care, 195(3): 287-91, 2017.

4. MOLIMARD, M. et al. Chronic obstructive pulmonary disease exacerbation and inhaler device handling: real-life assessment of 2935 patients. Eur Resp J, 49:

1601794, 2017.

5. TALAMO, C. et al. Diagnostic labeling of COPD in five Latin American cities. Chest. 131(1): 60-7, 2007.

6. VANISTO (Brometo de umeclidínio). Bula do produto.

7. SALMON, M. et al. Pharmacological characterization of GSK573719 (umeclidinium): a novel, long-acting, inhaled antagonist of the muscarinic cholinergic

receptors for treatment of pulmonary diseases. J Pharmacol Exp Ther, 345(2): 260-70, 2013.

8. MONTUSCHI, P. et al. Bronchodilating drugs for chronic obstructive pulmonary disease: current status and future trends. J Med Chem, 58(10): 4131-64, 2015.

9. GOSENS, R. et al. Muscarinic receptor signaling in the pathophysiology of asthma and COPD. Respir Res, 7(73): 1-15, 2006.

10. VAN DER PALEN, J. et al. A randomised open-label cross-over study of inhaler errors, preference and time to achieve correct inhaler use in patients with

COPD or asthma: comparison of ELLIPTA with other inhaler devices. NPJ Prim Care Respir Med, 26: 160709, 2016.

11. SVEDSATER, H. et al. Ease of Use of the ELLIPTA Dry Powder Inhaler: data from three randomised controlled trials in patients with asthma. NPJ Prim Care

Respir Med, 24: 14019, 2014.

12. PRIME, D. et al. Comparison of inhalation profiles through a novel dry powder inhaler (nDPI) and lung function measurements for healthy subjects, asthma

and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients. Am J Respir Crit Care Med, 185: A2941, 2012.

13. RILEY, J. et al. Use of a new dry powder inhaler to deliver umeclidinium/vilanterol in the treatment of COPD. Eur Resp Journal, 42: P4145, 2013.

14. TRIVEDI, R. et al. Umeclidinium in patients with COPD: a randomised, placebo-controlled study. Eur Respir J; 43(1): 72–81, 2014.

15. FELDMAN, T. et al. A randomized, blinded study to evaluate the efficacy and safety of umeclidinium 62.5 µg compared with tiotropium 18 µg in patients with

COPD. International Journal of COPD, 11(1):719-30, 2016.

16. RHEAULT, T. et al. A randomised, open-label study of umeclidinium versus glycopyrronium in patients with COPD. ERS Open Res, 2(2):00101-2015, 2016.

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Vanisto®

brometo de umeclidínio

APRESENTAÇÃO

Vanisto® é um pó para inalação por via oral de brometo de umeclidínio acondicionado em um dispositivo plástico (Ellipta®) que contém 7 ou 30 doses. O dispositivo Ellipta® é embalado em uma bandeja com tampa laminada.

Vanisto® 62,5 microgramas:

Cada inalação de Vanisto® fornece uma dose de 55 mcg, isto corresponde a uma dose teórica de 62,5 mcg de umeclidínio.

USO INALATÓRIO POR VIA ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada dose de Vanisto® 62,5 mcg contém:

umeclidínio ............................................................................................ 62,5 mcg

(equivalente a 74,2 mcg de brometo de umeclidínio)

Excipiente: lactose monoidratada, estearato de magnésio q.s.p. ..................... 1 dose

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

Vanisto® é indicado no tratamento de manutenção da broncodilatação para alívio dos sintomas associados à doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

A segurança e a eficácia de Vanisto® administrado uma vez ao dia foram avaliadas em dois estudos clínicos controlados com placebo em pacientes adultos com diagnóstico clínico de DPOC, um com 12 semanas de duração (AC4115408) e o outro com 24 semanas (DB2113373).

A análise combinada dos estudos de eficácia de fase 3 incluiu 2 estudos de 24 semanas controlados com placebo (DB2113373 e DB2113361), 1 estudo de 12 semanas (AC4115408) e 1 estudo de 24 semanas com comparador ativo (DB2113374).

Nos três estudos de eficácia primários combinados (DB2113361, DB2113373, DB2113374), 46% dos indivíduos estavam em estágio GOLD II, 43% estavam em estágio GOLD III, e 11% estavam em estágio GOLD IV. Nenhum paciente em estágio GOLD I foi incluído. As classificações por estágio GOLD e grau GOLD foram similares dentre os grupos de tratamento. Com base no histórico de sintomas (pontuação mMRC) e de exacerbação, 88% dos indivíduos se enquadraram na categoria GOLD B e 12% na categoria GOLD D. 31% dos indivíduos apresentaram reversibilidade ao salbutamol, tal como definido por VEF1 ≥12% e ≥200 mL acima da linha de base pós-broncodilatação. Isso representa 35% dos pacientes com DPOC em estágio GOLD II e 28% dos pacientes em estágio GOLD III/IV. Características de reversibilidade foram semelhantes entre os grupos de tratamento.

O estudo de segurança em longo prazo (DB2113359) foi em geral semelhante em dados demográficos e características de base aos estudos de eficácia primários, embora nenhum paciente em estágio GOLD IV tenha sido inscrito, uma vez que havia preocupação quanto à segurança dos pacientes com DPOC muito grave, que possivelmente receberiam tratamento com placebo durante 52 semanas. 60% dos indivíduos estavam em estágio GOLD II e 39% estavam em estágio GOLD III.

A definição de grupos GOLD A-D não estava disponível no momento em que as análises dos estudos de eficácia primários individuais de Vanisto® foram planejadas. Portanto, as análises de subgrupo foram baseadas em estágios GOLD (1-4). Análises adicionais foram realizadas em subgrupos pré-definidos com base na limitação do fluxo respiratório (GOLD 1-2 e GOLD 3-4).

Estudos controlados com placebo

No estudo de 12 semanas, Vanisto® demonstrou melhoras significativas, tanto do ponto de vista clínico como do estatístico, nas medidas de função pulmonar (conforme definido pela mudança do VEF1 pré-dose na semana 12 com relação ao início do estudo, sendo essa mudança o endpoint primário de eficácia), em comparação a placebo (ver Tabela 1). O efeito broncodilatador de Vanisto®, em comparação a placebo, foi evidente após o primeiro dia de tratamento e se manteve durante o período de tratamento de 12 semanas.

Vanisto® demonstrou melhora estatisticamente significativa na semana 12, em relação ao início do estudo, da média ponderada de VEF1 durante 0 a 6 horas pós-dose, em comparação ao placebo (0,17 L [p<0,001]).

Entre os pacientes que recebiam Vanisto®, a porcentagem dos que responderam com mínima diferença clinicamente importante (MCID) ≥1 unidade no escore focal do Índice Transicional de Dispneia (TDI) na semana 12 foi de 38% (24/64), em comparação a 15% (8/53) com placebo. As chances de ser respondedor TDI versus não respondedor foram significativamente superiores do ponto de vista estatístico com Vanisto® em comparação a placebo, na semana 12 (razão de chances: 3,4 [IC de 95%: 1,3-8,4], p=0,009).

Na variação do escore total do Questionário Respiratório de Saint George (SGRQ), que avalia a qualidade de vida, Vanisto® demonstrou melhoras estatisticamente significativas, em comparação a placebo, na semana 12 com relação ao início do estudo (-7,90 unidades) (p<0,001). A porcentagem de pacientes que recebiam Vanisto® e responderam com redução ≥4 unidades (MCID) no escore total do SGRQ na semana 12 foi de 44% (28/63), em comparação a 26% (14/54) com placebo. As chances de ser respondedor SGRQ versus não respondedor foram estatisticamente superiores com Vanisto®, em comparação a placebo, na semana 12 (razão de chances: 2,44 [IC de 95%: 1,08-5,50], p=0,032).

Vanisto®

Modelo de texto de bula profissional de saúde

Além disso, os pacientes tratados com Vanisto® necessitaram de menos medicação de resgate durante o período de tratamento de 12 semanas do que os tratados com placebo (redução média de 0,7 nebulização por dia, sendo a diferença com relação a placebo estatisticamente significativa [p=0,025]).

No estudo de 24 semanas, DB2113373, Vanisto® demonstrou melhora estatisticamente significativa na função pulmonar (conforme definido pela mudança do VEF1 pré-dose na semana 24 com relação ao início do estudo, sendo essa mudança o endpoint primário), em comparação a placebo (ver Tabela 2). Os efeitos broncodilatadores de umeclidínio, em comparação a placebo, foram evidentes depois do primeiro dia de tratamento e se mantiveram durante o período de tratamento de 24 semanas.

Vanisto® demonstrou melhora estatisticamente significativa na semana 24, em relação ao início do estudo, da média ponderada de VEF1 durante 0 a 6 horas depois da dose, em comparação ao placebo (0,15 L [p<0,001]).

Também se demonstrou melhora estatisticamente significativa com Vanisto®, em relação ao placebo, no escore focal do TDI na semana 24 (1,0 unidade) (p<0,001). Entre os pacientes que recebiam Vanisto®, a porcentagem dos que responderam com mínima diferença clinicamente importante (MCID) ≥1 unidade no escore focal do TDI na semana 24 foi de 53% (207/394), em comparação a 41% (106/260) com placebo. As chances de ser respondedor TDI versus não respondedor foram estatisticamente superiores com Vanisto®, em comparação ao placebo, na semana 24 (razão de chances: 1,6 [IC de 95%: 1,2-2,3], p=0,002).

Na variação do escore total do Questionário Respiratório de Saint George (SGRQ), que avalia o estado de saúde, também se demonstrou melhora estatisticamente significativa com Vanisto® em comparação a placebo na semana 24, com relação ao início do estudo (-4,69 unidades) (p≤0,001). Entre os pacientes que recebiam Vanisto®, a porcentagem dos que responderam com redução ≥4 unidades (MCID) no escore total do SGRQ na semana 24 foi de 44% (172/388), em comparação a 34% (86/254) com placebo. As chances de ser respondedor SGRQ versus não respondedor foram significativamente superiores com Vanisto® em comparação a placebo, na semana 24 (razão de chances: 1,6 [IC de 95%: 1,2-2,3], p=0,003).

O tratamento com Vanisto® reduziu o risco de exacerbação da DPOC em comparação ao placebo (análise do tempo até a primeira exacerbação; razão de riscos [hazard ratio]: 0,6 p=0,035, redução de risco de 40%).

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O umeclidínio é um antagonista de receptor muscarínico de ação prolongada (também chamado de anticolinérgico). Deriva da quinuclidina, um antagonista do receptor muscarínico com atividade em vários subtipos de receptores colinérgicos. O umeclidínio exerce sua atividade broncodilatadora inibindo competitivamente a ligação da acetilcolina com os receptores muscarínicos no músculo liso das

Tabela 1. Endpoint primário de eficácia na semana 12 (estudo AC4115408)

VEF1 pré-dose (L)

Início do estudo (DP)

Diferença com relação ao placeboMudança com relação ao

início do estudo (EP)Diferença de tratamento (IC de 95%) valor de p

Vanisto®

62,5 mcg 1x/dia(n=69)

Placebo(n=68)

1,26(0,57)

1,21(0,43)

0,12(0,03)

-0,01(0,03)

0,13 (0,05- 0,20)

<0,001

--

Estudo AC4115408

Abreviações: IC = intervalo de confiança; VEF1 = volume expiratório forçado no primeiro segundo; L = litros; mcg = microgramas; n = número randomizado para tratamento; 1x/dia = uma vez por dia; DP = desvio padrão; EP = erro padrão.

Tabela 2. Endpoint primário de eficácia na semana 24 (Estudo DB2113373)

VEF1 pré-dose (L)

Início do estudo (DP)

Diferença com relação ao placeboMudança com relação ao

início do estudo (EP)Diferença de tratamento (IC de 95%) valor de p

Vanisto® 62,5 mcg 1x/dia

(n = 418)

Placebo(n = 280)

1,20(0,49)

1,20(0,47)

0,12(0,01)

0,00(0,02)

0,12 (0,08- 0,16)

<0,001

--

Estudo DB2113373

Abreviações: IC = intervalo de confiança; VEF1 = volume expiratório forçado em 1 segundo; L = litros; mcg = microgramas; n = número randomizado para tratamento; 1x/dia = uma vez por dia; DP = desvio padrão; EP = erro padrão.

vias aéreas. Demonstrou reversibilidade lenta in vitro no subtipo de receptor muscarínico humano M3 e ação prolongada in vivo quando administrado diretamente nos pulmões em modelos pré-clínicos.

Efeitos farmacodinâmicos

Em um estudo de eficácia clínica de 24 semanas controlado com placebo, a administração de Vanisto® aumentou o volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) depois da primeira dose no dia 1, com melhora de 0,07 L aos 15 minutos, em comparação ao placebo (p<0,001).

O aumento do VEF1 de pico nas primeiras 6 horas pós-dose no dia 1, com relação ao início do estudo, foi de 0,23 L com Vanisto®, em comparação a 0,11 L com placebo. O aumento do VEF1 de pico nas primeiras 6 horas pós-dose na semana 24, com relação ao início do estudo, foi de 0,23 L com 62,5 de Vanisto®, em comparação a 0,10 L com placebo.

Efeitos cardiovasculares

O efeito de 500 mcg de umeclidínio sobre o intervalo QT foi avaliado em um estudo clínico controlado com placebo e moxifloxacino com 103 voluntários saudáveis. Depois de doses repetidas de 500 mcg de umeclidínio uma vez por dia durante dez dias, não se observou prolongamento clinicamente relevante do intervalo QT (corrigido pelo método de Fridericia).

Farmacocinética

Absorção

Depois da administração inalatória de umeclidínio em voluntários saudáveis, a Cmáx ocorreu em 5 a 15 minutos. A biodisponibilidade absoluta do umeclidínio inalatório foi, em média, de 13% da dose, com contribuição insignificante de absorção oral. Depois da repetição de doses de umeclidínio inalatório, o estado de equilíbrio foi atingido em 7 a 10 dias, com acúmulo de 1,5 a 2 vezes. A exposição sistêmica ao umeclidínio depois da inalação foi proporcional à dose.

Distribuição

Após a administração intravenosa em indivíduos saudáveis, o volume médio de distribuição foi de 86 L. In vitro, a ligação às proteínas plasmáticas em plasma humano foi, em média, de 89%.

Metabolismo

Os estudos in vitro mostraram que umeclidínio é metabolizado principalmente pela enzima P450 CYP2D6 e constitui um substrato do transportador da glicoproteína P (Pg-p). As vias metabólicas primárias do umeclidínio são oxidativas (hidroxilação, O-desalquilação), seguidas de conjugação (glucuronidação etc.), o que resulta em uma gama de metabólitos com atividade farmacológica reduzida ou para os quais não se estabeleceu a atividade farmacológica. A exposição sistêmica aos metabólitos é baixa.

Interações medicamentosas

O umeclidínio é um substrato do transportador da Pg-p e de CYP2D6. O efeito do verapamil (240 mg uma vez por dia), inibidor do transportador da Pg-p, sobre a farmacocinética do umeclidínio em estado de equilíbrio foi avaliado em voluntários saudáveis. Não se observou efeito do verapamil sobre a Cmáx do umeclidínio. Constatou-se aumento de aproximadamente 1,4 vez da ASC do umeclidínio. O efeito de um genótipo metabolizador CYP2D6 fraco sobre a farmacocinética do umeclidínio em estado de equilíbrio foi avaliado em voluntários saudáveis (metabolizadores CYP2D6 normais e metabolizadores CYP2D6 fracos). Não se observou nenhuma diferença clinicamente significativa de exposição sistêmica a umeclidínio (500 mcg), depois de doses inalatórias repetidas diariamente, em indivíduos com metabolizadores CYP2D6 normais e fracos.

Eliminação

A depuração (clearance) plasmática após administração intravenosa foi de 151 L/h. Após administração intravenosa, aproximadamente 58% da dose radiomarcada administrada (ou 73% da radioatividade recuperada) foi excretada nas fezes 192 horas depois da dose. A eliminação urinária respondeu por 22% da dose radiomarcada administrada por 168 horas (27% da radioatividade recuperada).

A excreção do material relacionado à droga nas fezes após administração intravenosa indicou secreção para a bile. Na administração oral a indivíduos saudáveis do sexo masculino, a radioatividade total foi excretada essencialmente nas fezes (92% da dose radiomarcada administrada ou 99% da radioatividade recuperada) em 168 horas pós-dose. Menos de 1% da dose administrada por via oral (1% de radioatividade recuperada) foi excretada na urina, o que sugere absorção insignificante depois de administração oral. A meia-vida plasmática do umeclidínio após doses inalatórias administradas por 10 dias alcançou em média 19 horas, sendo uma proporção de 3% a 4% do fármaco em estado de equilíbrio excretada de forma inalterada na urina.

Populações de pacientes especiais

Idosos

A análise farmacocinética da população mostrou que a farmacocinética de Vanisto® é similar entre pacientes com DPOC de 65 anos de idade ou mais e nos que têm menos de 65 anos.

Insuficiência renal

Não se evidenciou aumento de exposição sistêmica ao umeclidínio (Cmáx e ASC) em indivíduos com insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30 mL/min). Também não houve evidência de alteração na ligação a proteínas entre indivíduos com insuficiência renal grave e voluntários saudáveis.

Insuficiência hepática

Não se demonstrou evidência de aumento de exposição sistêmica ao umeclidínio (Cmáx e ASC) em indivíduos com insuficiência hepática moderada (classe B de Child-Pugh). Também não houve evidência de alteração na ligação a proteínas entre indivíduos com insuficiência hepática moderada e voluntários saudáveis. O uso de umeclidínio em indivíduos com insuficiência hepática grave não foi avaliado.

Vanisto®


Outras populações

Uma análise farmacocinética da população demonstrou que não é necessário nenhum ajuste de dosagem de umeclidínio com base nos efeitos relacionados à idade, raça, sexo, uso de corticosteroides inalatórios ou peso. Um estudo sobre os metabolizadores fracos de CYP2D6 não apresentou evidências de efeito clinicamente significativo de polimorfismo genético de CYP2D6 na exposição sistêmica ao umeclidínio.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Vanisto® é contraindicado a pacientes com alergia grave à proteína do leite que tenham demonstrado hipersensibilidade ao brometo de umeclidínio ou a qualquer componente da fórmula (ver o item Composição).

Categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Vanisto® destina-se ao tratamento de manutenção da DPOC. Não deve ser usado para alívio de sintomas agudos, ou seja, como terapia de resgate para tratamento de episódios agudos de broncoespasmo.

Os sintomas agudos devem ser tratados com um broncodilatador inalatório de curta ação. O aumento do uso de broncodilatadores de curta duração para aliviar sintomas indica a deterioração do controle e os pacientes devem ser examinados novamente por um médico.

Como ocorre com outras terapias inalatórias, a administração de Vanisto® pode produzir broncoespasmo paradoxal, que por sua vez pode trazer risco à vida. Deve-se descontinuar o tratamento com Vanisto® se ocorrer broncoespasmo paradoxal, instituindo-se, se necessário, tratamento alternativo.

Efeitos cardiovasculares tais como arritmia cardíaca, fibrilação atrial e taquicardia, podem ser observados após a administração de antagonistas de receptores muscarínicos, entre eles Vanisto®. Portanto, Vanisto® deve ser usado com cautela em pacientes com distúrbios cardiovasculares graves, em especial arritmias cardíacas.

Devido à sua atividade antimuscarínica, Vanisto® deve ser usado com cautela em pacientes com glaucoma de ângulo estreito ou retenção urinária.

Gravidez e lactação

Fertilidade

Não existem dados sobre os efeitos de Vanisto® sobre a fertilidade humana. Os estudos com animais não demonstram efeitos desse produto sobre a fertilidade.

Gravidez

Os dados sobre o uso de Vanisto® em mulheres grávidas são limitados. Estudos em animais não demonstraram efeitos nocivos diretos nem indiretos relativos à toxicidade reprodutiva.

Vanisto® somente deve ser usado durante a gravidez se o benefício esperado para a mãe justificar o risco potencial para o feto.

Categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não se tem conhecimento se o umeclidínio é excretado no leite humano. Não se pode, portanto, excluir o risco da exposição dos recém-nascidos ou dos bebês durante a amamentação.

Deve-se avaliar a descontinuação da amamentação ou da terapia com Vanisto® levando-se em consideração o benefício da amamentação para a criança e do tratamento para a mulher.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não existem estudos que tenham investigado o efeito de Vanisto® sobre a capacidade de realizar tarefas que requeiram julgamento, habilidades motoras ou cognitivas.

Este medicamento contém LACTOSE.

Dados de segurança pré-clínica

Em estudos não clínicos com umeclidínio, os achados foram aqueles tipicamente associados à farmacologia primária dos antagonistas de receptores muscarínicos e/ou à irritação local.

Carcinogênese/mutagênese

O umeclidínio não foi genotóxico em uma série padrão de estudos e não foi carcinogênico em estudos de inalação por toda a vida de camundongos ou ratos. Com base na ASC, nos camundongos, as exposições a 62,5 mcg de umeclidínio foram ≥26 vezes a exposição clínica humana; nos ratos, ≥22 vezes.

Toxicologia reprodutiva

O umeclidínio não causou nenhum evento adverso sobre a fertilidade masculina ou feminina em ratos.

O umeclidínio não foi teratogênico em ratos nem em coelhos. Em um estudo pré e pós-natal, a administração subcutânea de umeclidínio em ratos resultou em menor ganho de peso pela mãe, bem como em menor consumo de alimentos e peso corporal ligeiramente menor

nos filhotes confinados antes do desmame, com a dose de 180 mcg/kg/dia (aproximadamente 80 vezes a exposição clínica humana a 62,5 mcg de umeclidínio, com base na ASC).

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Os dados clínicos disponíveis não revelaram interações medicamentosas clinicamente relevantes. Medicamentos que podem interagir com Vanisto®:

- Outros medicamentos que contém um antagonista muscarínico de curta ou longa duração (por exemplo, ipratrópio, tiotrópio, glicopirrônio). Consulte seu médico ou farmacêutico se algum medicamento que você utiliza contém um antagonista muscarínico.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de armazenamento

O produto deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos/características organolépticas

O inalador plástico Ellipta® é um dispositivo cinza, um bocal com tampa protetora verde-claro e um contador de doses, acondicionado em uma bandeja de alumínio que contém um dessecante. A bandeja é vedada com tampa metálica destacável. O inalador contém um mecanismo de strip com blister duplo com 7 ou 30 doses distribuídos de maneira regular, cada um contendo um pó branco.

Após aberto, válido por 6 semanas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Vanisto® destina-se exclusivamente à inalação por via oral. Vanisto® deve ser administrado uma vez por dia e no mesmo horário

Adultos

A dose recomendada de Vanisto® é de uma inalação uma vez por dia.

Crianças

O uso em pacientes com idade inferior a 18 anos não é relevante, considerando-se a indicação deste produto.

Idosos

Não é necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com mais de 65 anos.

Insuficiência renal

Não é necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Não é necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. O uso de Vanisto® não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Modo de uso

Quando utilizar o inalador Ellipta® pela primeira vez, não é necessário verificar se esse dispositivo está funcionando corretamente e não é preciso prepará-lo especialmente para uso. Deve-se apenas seguir as instruções, passo a passo, abaixo.

O inalador é fornecido em uma bandeja que contém um dessecante, cuja função é reduzir a umidade. Deve-se descartar esse dessecante. Não se deve ingerir nem inalar esse material.

Quando o inalador é retirado da bandeja selada, estará na posição “fechado”. Não abra até que esteja pronto para inalar uma dose do medicamento.

As instruções apresentadas a seguir para o inalador Ellipta® com 30 doses também se aplicam ao dispositivo com 7 doses.

a) Ler antes de iniciar a inalação.

Se a tampa for aberta e fechada sem que o medicamento seja inalado, a dose será perdida.

A dose perdida será mantida com segurança dentro do inalador, porém não estará mais disponível para uso.

Vanisto®


TampaCada vez que você abrir essa tampa, você prepara uma dose de medicamento.

Contador de dosesEsse visor mostra quantas doses de medicamento existem no inalador.Antes do inalador ser usado, ele mostra exatamente 30 doses.É indicada uma contagem regressiva por 1 cada vez que você abre a tampa.Quando houver menos do que 10 doses metade do contador aparece em vermelho.Após você ter usado a última dose, metade do contador de doses aparece em vermelho e o número 0 é exibido.Seu inalador agora está vazio.Se você tampa depois disso o contador de doses mudará de metade vermelho para completamente em vermelho.

Não é possível em uma mesma inalação ocorrer o uso de dose dupla ou dose extra.

b) Preparar uma dose

A tampa só deve ser aberta quando você estiver pronto para inalar a dose. Não agite o inalador.

• Deslize a tampa completamente para baixo até você ouvir um clique.

O medicamento está pronto para ser inalado. Para confirmar isso, o contador de doses mostrará que há uma dose a menos.

• Se o contador de doses não realizar a contagem regressiva quando você ouvir o clique, o inalador não fornecerá o medicamento.

Leve o inalador para o farmacêutico para aconselhamento.

Não agite o inalador em momento nenhum.

Como inalar o medicamento:

• Segurando o inalador longe da boca, expire confortavelmente o máximo que puder. Não expire dentro do inalador.

• Coloque o bocal entre os lábios e feche-os firmemente ao redor do bocal. Não bloqueie a ventilação com os dedos.

• Faça uma inspiração longa, constante e profunda pela boca. Segure essa inspiração por pelo menos 3 ou 4 segundos.

• Remova o inalador Ellipta® da boca.

• Expire lenta e suavemente.

O paciente poderá não sentir o gosto ou perceber o uso do medicamento, mesmo quando usar o inalador Ellipta® corretamente.

Feche o inalador:

• Caso deseje limpar o bocal, use um pano seco ANTES de fechar a tampa.

• Deslize a tampa para cima até fechar o bocal.

Uma vez que os estudos clínicos são conduzidos sob condições muito variáveis, as taxas de reações adversas observadas em estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas de estudos clínicos de um outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Nos 8 estudos clínicos conduzidos para suportar o registro de Vanisto®, um total de 1.663 indivíduos com DPOC (média de idade: 62,7 anos; 89% brancos; 65% homens em todos os grupos de tratamento, incluindo placebo) receberam pelo menos uma dose inalatória de umeclidínio nas doses de 62,5 ou 125 mcg.

Nos 4 estudos clínicos de eficácia randomizados, duplo-cego, placebo ou ativo-controlados, 1.185 indivíduos receberam umeclidínio por até 24 semanas, dos quais 487 indivíduos receberam a dose recomendada de umeclidínio 62,5 mcg.

Em um estudo de segurança de longo prazo, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, 227 indivíduos receberam umeclidínio 125 mcg por até 52 semanas.

A incidência de reações adversas associadas com Vanisto® na Tabela 1 baseia-se em 2 estudos de eficácia placebo-controlado, um de 12 semanas e outro de 24 semanas.

Outras reações adversas com Vanisto® observadas com uma incidência menor que 1% mas mais comum que o placebo incluíram fibrilação atrial.

Em um estudo de segurança de longo prazo, 336 indivíduos (n=227 umeclidínio 125 mcg, n=109 placebo) foram tratados por até 52 semanas com umeclidínio 125 mcg ou placebo.

As características de linha de base e demográficas do estudo de segurança de longo prazo foram similares às dos estudos de eficácia descritos anteriormente.

As reações adversas que ocorreram com uma frequência maior ou igual a 1% em indivíduos recebendo umeclidínio 125 mcg que excederam à do placebo neste estudo foram: nasofaringite, infecção do trato respiratório superior, infecção urinária, faringite, pneumonia, infecção do trato respiratório inferior, rinite, taquicardia supraventricular, extrassístole supraventricular, taquicardia sinusal, ritmo idioventricular, cefaleia, tontura, cefaleia sinusal, tosse, dor nas costas, artralgia, dor nas extremidades, dor no pescoço, mialgia, náusea, dispepsia, diarreia, exantema, depressão e vertigem.

Seus lábios se ajustam sobre o formato arredondado do bocal para inalação

Vanisto®


Dados pós-comercialização

Reações comuns (>1/100 e <1/10):

- disgeusia

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE

Não há dados disponíveis de estudos clínicos relacionados à superdosagem de Vanisto®

Sinais e sintomas

É provável que a superdosagem de Vanisto® produza sinais e sintomas relacionados com os efeitos adversos conhecidos dos antagonistas muscarínicos inalatórios (como boca seca, perturbações da acomodação visual e taquicardia).

Tratamento

Em caso de superdosagem, o paciente deve ser tratado com medidas de suporte e monitoramento adequado quando necessário.

Deve-se instituir controle complementar quando houver indicação clínica ou quando recomendado pelo centro nacional de intoxicações local, quando disponível.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

III - DIZERES LEGAIS

MS: 1.0107.0323

Farm. Resp.: Edinilson da Silva Oliveira

CRF-RJ Nº 18875

Fabricado por: Glaxo Operations UK Limited.

Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Inglaterra

Registrado e Importado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda.

Estrada dos Bandeirantes, 8464, Rio de Janeiro, RJ

CNPJ: 33.247.743/0001-10

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Vanisto_poinalacao_GDS06.IPI07_L0881

Tabela 1: Reações adversas com Vanisto® com incidência ≥1% e mais comuns que placebo em indivíduos com DPOC

Reação Adversa

Nasofaringite

Infecção do trato respiratório superior

Faringite

Infecção viral do trato respiratório superior

Tosse

Artralgia

Mialgia

Dor abdominal superior

Dor de dente

Contusão

Taquicardia

Vanisto® (n=487) %

8%

5%

1%

1%

3%

2%

1%

1%

1%

1%

1%

Placebo (n=348) %

7%

4%

<1%

<1%

2%

1%

<1%

<1%

<1%

<1%

<1%

BR/INC/0007/17 (1475333)

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