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Propriedades farmacocinéticas
no planejamento de fármacos
Prof. Dr. Andrei Leitão
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A farmacocinética
2
Farmacocinética Farmacodinâmica
ADME
A: absorção D: distribuição
M: metabolismo E: excreção
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Absorção
3Intestino delgado
Enterócito
Principal via de administração: Oral
Outras vias também usadas:
- Pulmonar - Injetáveis
- Retal - Mucosas
- Transdérmica
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Absorção
4
núcleo
mitocôndria
Membrana celular
citoplasma
lisossomo
Esquema de uma
célula humana
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Absorção
5
Permeabilidade pela membrana é importante para a absorção
glicoproteína
Proteínas de membrana
fosfolipídeos
Fosfatidilcolina
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Como medir a permeabilidade
6
Diversos métodos são aplicados para determinar a
partição (log P) da molécula Sistemas que usam solventes pouco miscíveis,
cromatografia líquida ou membranas artificiais
Métodos in vitro em células → permeabilidade
Modelos computacionais → cálculo de log P.
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Complexidade estrutural
e permeabilidade/absorção
7
Propriedade Composto matriz (1) Imatinib (Gleevec®)
Clog P 3,21 4,53
Massa molecular 248,29 493,62
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Regra dos 5 de Lipinski (Ro5)
8
Estabelecida para fármacos administrados por via oral:
MM ≤ 500 Clog P ≤ 5
Ligação hidrogênio: doadores ≤ 5 aceitadores ≤ 10
Número de violações ≤ 1
90% dos compostos seguem a “regra”
Produtos naturais não seguem a “regra”
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Regra dos 5 de Lipinski
Exemplos:
9
Massa Molecular: 296,4 206,3
CLog P: 3,86 3,68
Ligação hidrogênio
Doadores: 2 1
Aceitadores: 2 2
Número de violações: 0 0
Administração: Via oral Via oral
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Distribuição
10
Vaso sanguíneo
Diversas interações com proteínas plasmáticas
no sangue alteram o volume de distribuição dos
compostos. Distribuição para o sistema nervoso
central e placenta também é importante.
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Distribuição
11
Poucas informações são obtidas devido à falta de
modelos in vitro adequados
Estudos in vivo são muito dispendiosos, lentos e
requerem muitos animais para testes
Nas fases iniciais de pesquisa, modelos computacionais
baseados nos dados disponíveis são usados
Relação entre VDss calculado e predito para uma série de
moléculas
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Metabolismo
12
Fígado
Hepatócito
Principal via de metabolismo é a
hepática (fígado).
A priori, todas as células podem
metabolizar compostos, mas com
graus diferenciados.
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Fases do metabolismo
13
Reações mais comuns envolvem:
Fase I:
Oxidação
Redução
Desalquilação
Hidrólise
Reações de oxi-redução são comumente realizadas pelas
enzimas da família do citocromo P450
Fase II:
Glicuronidação
Metilação
Acilação
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Algumas reações de Fase I:
14
Oxidação:
Epoxidação:
Carboxilação:
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Algumas reações de Fase I:
15
Desalquilação:
Hidrólise:
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Algumas reações de Fase I:
16
Redução:
Grupo nitro:
Carbonila:
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Algumas reações de Fase II:
17
Conjugação
(Ex.: glicuronidação)
Acilação
glicuroniltransferaseN-aciltransferase
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Reações regiosseletivas e
estereosseletivas
O anticoagulante warfarina (S, R) possui diferentes rotas
de metabolismo
R-warfarina
S-warfarina
(S)-6-hidróxi-warfarina R,S-álcool R,R-álcool
Rota principal Rota secundária
18
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Racemato do ibuprofeno é administrado. R-ibuprofeno é
inativo, mas é metabolizado a S-ibuprofeno no organismo.
19
Interconversão de estereoisômeros
R-ibuprofeno S-ibuprofeno
Metabolismo
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Aplicação no planejamento
de fármacos
20
Aumento da meia-vida por bloqueio do metabolismo
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21
O metabolismo no planejamento
de moléculas bioativas
Aumento do tempo de meia-vida
Meia-vida: 1 h > 20 h
Redução do tempo de meia-vida
680 h (cães) 9 h (cães)
10-12 h (humanos)
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Aplicação no planejamento
de fármacos
22
Pró-fármacos
Um pró-fármaco é uma molécula inativa e depende da reação
enzimática para gerar um metabólito, que é o fármaco.
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Excreção
23
Excreção renal é a principal
Poucos dados disponíveis por causa dos estudos in vivo
Modelos in vitro inexistentes
Sem modelos computacionais adequados em amplo uso
Rins