LIPODISTROFIA E ALTERAÇÕES METABÓLICAS
O TRATAMENTO ANTI-RETROVÍRICO na SÍNDROMA METABÓLICA
Ana Cláudia MirandaAssistente Hospitalar de Infecciologia
Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, E.P.E.Hospital de Egas Moniz – Serviço de Infecciologia e Medicina Tropical
VIH: LIPODISTROFIA, A IMAGEM E SAÚDE
Lisboa, 20 Dezembro 2010
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LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS
INTRODUÇÃO
A síndroma de lipodistrofia afecta não só indivíduos infectados por VIH sob TARc, com uma prevalência entre 14 a 40%, mas também cerca de 4% dos doentes sem experiência terapêutica prévia.
Os distúrbios que a caracterizam são a lipoatrofia, a lipohipertrofia e a síndroma metabólica.
A sua presença associa-se a aumento da morbilidade e da mortalidade associada à infecção por VIH, em particular, através do acréscimo do risco cardiovascular.
As alterações da morfologia corporal que lhe são inerentes, são responsáveis por problemas de auto-estima, perturbações psicológicas, depressão e dificuldades na adesão ao tratamento anti-retrovírico.
http://emedicine.medscape.com/article/1082199
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SÍNDROMA DE LIPODISTROFIA
LIPOATROFIA
LIPOHIPERTROFIA
SÍNDROMAMETABÓLICA
Dislipidemia
Resistência à insulina
Diabetes
HTA
AteroscleroseRisco CV
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AIDS Reviews.2010;12:3-14.
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ATEROSCLEROSE E RISCO CARDIOVASCULAR
Factores genéticosEstilo de vida Inflamação
Imunoactivação
Factores de risco cadiovascularTabagismoHTA (>/= 140/90 mmHg)HDL colesterol História familiar CI prematuraIdade (H≥45 ; M≥55)
Clinical Practice Guidelines for Cholesterol Management in Adults (ATP III)
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Clinical Practice Guidelines for Cholesterol Management in Adults (ATP III)
SÍNDROMA METABÓLICA
PERFIL LIPÍDICO – Valores de referência
<100 Excelente
100-129 Bom
130-159 Borderline
160-189 Elevado
>/= 190 Muito elevado
LDL Colesterol (mg/dl)
Colesterol Total (mg/dl)<200 Desejável
200-239 Borderline
>/= 240 Elevado
<200 Baixo
200-239 Elevado
HDL Colesterol (mg/dl)
Homem > 102 cm
Mulher > 88 cm
Obesidade Perímetro abdominal
< 150 Normal
150-199 Borderline
200-499 Elevado
>500 Muito elevado
TG (mg/dl)
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Clinical Practice Guidelines for Cholesterol Management in Adults (ATP III)
IDENTIFICAR A SÍNDROMA METABÓLICAFACTOR DE RISCO GRAU
Obesidade abdominal Homem >102 cmMulher > 88 cm
TG ≥ 150 mg/dl
HDL colesterol Homem <40 mg/dlMulher <50 mg/dl
TA ≥ 135/85 mmHg
Glicemia em jejum ≥ 110 mg/dl
≥ 3
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FACTORES DE RISCO - Desenvolvimento da Síndroma de Lipodistrofia Leucodérmicos > melanodérmicos.
Sexo feminino (ginecomastia, acumulação gordura abdominal) > masculino (lipoatrofia da face e membros, HTA e hipercolesterolemia).
Idade População geral: redistribuição da gordura corporal, disfç mitocondrial, aumento de citocinas pró-inflamatórias.
Sedentarismo.
Duração da infecção por VIH.
Valores baixos de linfócitos TCD4+.
Tempo de tratamento anti-retrovírico (2-12 meses após início tx com IPs).
Fármacos anti-retrovíricos – tNITR, IPs.http://emedicine.medscape.com/article/1082199
J Acquir Immune Defic Syndr.2006;42(5):562
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LIPOATROFIA
Perda da gordura subcutânea da face, em particular, nas regiões temporal e malar.
Proeminência dos sulcos nasogenianos.
Diminuição da gordura subcutânea nos membros superiores, inferiores e nádegas.
Proeminência das veias ao nível dos membros.
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LIPOHIPERTROFIA
• Acumulação de gordura dorsocervical (buffalo hump).
• Aumento do perímetro do pescoço (5-10 cm).
• Ginecomastia.• Acumulação de gordura abdominal visceral.• Aumento da circunferência abdominal.• Lipomatose simétrica/assimétrica.• Lipomas supra-púbicos.
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PATOGÉNESE DA SÍNDROMA DE LIPODISTROFIA
INFECÇÃO POR VIH
TERAPÊUTICAANTI-RETROVÍRICA
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TRATAMENTO ANTI-RETROVÍRICO (TARc)
tNITR IP
LIPOATROFIA
Toxicidade mitocondrialStress oxidativo
LIPOHIPERTROFIA
ALTERAÇÕES METABÓLICAS
Stress oxidativoInflamação
Activação cortisolTrends in Molecular Medicine.2010;16(5):218
NNITREFV
Inibição da diferenciação dos adipócitos
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NUCLEÓSIDOS INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSAANÁLOGOS DA TIMIDINA
- Inibição da polimerase γ
- Inibição da produção de ADN mitocondrial (mADN)
- Disfunção metabolismo mitocondrial e redução da produção de energia celular
- Apoptose adipócitos (d4T)
>>> resistência à insulina>>> dislipidemia
Lipoatrofia/d4TAssociação com alelo HLA-B100*4001, localizado na proximidade do gene TNFα.
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INIBIDORES DA PROTEASE
- Diminuição da produção de ácido retinóico
- Diminuição da recaptação de TG e AGL
- Inibição Cyt P450 3 A (metabolismo lipídico)
- Interferência na diferenciação dos adipócitos (inibição SREBP-1)
- Inibição da degradação da Apolipoproteína B
- Supressão da proteína transportadora de glucose GLUT4
- Estimulação da produção de radicais livres de oxigénio Disfunção mitocondrial e resistência à insulina
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Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes.2010;17:478
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INIBIDORES DA PROTEASE
IPs apresentam 60% homologia genética com 2 proteínas fundamentais no metabolismo lipidico celular:
CRABP-1 (Proteína de ligação citoplasmática ao ác. retinóico tipo 1)LDLR-RP (Receptor da lipoproteína de baixa densidade)
A inibição da CRABP-1 impede a formação de ácido retinóico, impedindo o armazenamento lipídico, com a sua consequente libertação na corrente sanguínea, e promove a apoptose dos adipócitos.
A inibição da LDLR-RP resulta em hiperlipidemia devido à incapacidade de remoção, hepática e endotelial, dos QM e TG da circulação.
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METABOLISMO DO TECIDO ADIPOSO
Tecido adiposo
Armazenamento de gordura
+ Libertação AGL
como fonte energia
Função homeostáticaProdução de adipocinas
Controlo TASensibilidade à insulina
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ADIPÓCITOS ADIPOCINAS
LEPTINA
ADIPONECTINA
>> Aumento da sensibilidade à insulina
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Translocação bacteriana (PLS)
+ A maturação dos adipócitos ocorre em 2 étapas: diferenciação e hipertrofia.
O cortisol tem um papel importante na diferenciação e hipertrofia dos adipócitos (resistência à insulina e lipólise).
Na 1ª fase de maturação é necessária uma elevada % de mitocondrias, os adipócitos são pequenos, muito sensíveis à acção da insulina e libertam grandes concentrações de adiponectina.
Os adipócitos mais maduros hipertrofiam e apresentam < nº de mitocondrias, perdem as suas capacidades funcionais, tornam-se resistentes à insulina e libertam menor quantidade de adiponectina.
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Uma vez que contem menor número de mitocondrias, a SAT é mais sensível à acção dos tNITR e dos IPs, sendo mais fácil a ocorrência de lipoatrofia.
A VAT apresenta maior quantidade de macrófagos residentes e mais intensa acção do cortisol facilitando o desenvolvimento de lipohipertrofia.
GORDURA VISCERAL (VAT) e GORDURA SUBCUTÂNEA (SAT)Em condições fisiológicas normais a maioria da gordura abdominal é subcutânea (SAT) e uma pequena percentagem é visceral (VAT).
Obesidade andróide >> VAT >> Sindroma metabólica (Resistência à insulina + DM2).
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ABORDAGEM PREVENTIVA E TERAPÊUTICA
Medidas gerais
Alteração do estilo de vida Dieta - suplementos cálcio, vitamina D (?) – << inflamação, obesidade central , TA e risco CVExercício físico regularCessação tabágica
Diminuição da inflamação associada à infecção por VIH
Início mais precoce da TARc – controlo da replicação víricaAlteração do esquema TARcMonitorização biomarcadores (?) – TNFα + PCR + ddímero + IL18
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J Human Nutrition and Dietetics.2010;23:535JID.2010;201:1783Arq Bras Endocrinol Metab.2010;54:118AIDS Ver.2010;12:31
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ABORDAGEM PREVENTIVA E TERAPÊUTICA
Controlo do metabolismo da glucose
Tiazolidinedionas - agonistas PPAR γ, aumentam sensibilidade insulina e a captação glucose a nível muscular, estimulam a libertação de adiponectina.
Rosiglitazona >> impacte lipidico desfavorável e efeito aterogénico.
Pioglitazona >> efeito neutro no metabolismo lipidico.
CI: ICC (retenção hídrica, aumento do risco cardiopatia isquémica)
Metformina – reduz produção hepática glucose, aumenta sensibilidade insulina.
AIDS Reviews.2010;12:3-14http://www.medscape.com/viewarticle/732450
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ABORDAGEM PREVENTIVA E TERAPÊUTICA
Controlo do metabolismo dos lipidosEstatinas – pravastatina, atorvastatina, rosuvastatina
Ezetimibe
Fibratos – fenofibrato, gemfibrozil
Hormona do crescimentorhGH – Tesamorelina 2 mg qd sc (Egrifta®)>> redução VAT (sem efeito SAT)>> intolerância glucose, retenção hídrica, artralgias, mialgiasCI: neoplasias (progressão doença), DM, disfunção HH
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LIPODISTROFIA e ALTERAÇÕES METABÓLICAS
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Ao fim de cerca de três décadas de epidemia, foi alcançado um ganho considerável em termos de morbilidade e de mortalidade associadas à infecção por VIH/SIDA, com expectativas de sobrevida semelhantes à da população geral.
Aos efeitos da dinâmica de replicação vírica acrescem: os factores adversos da TARc, o risco de desenvolvimento de outras comorbilidades, não directamente relacionadas com a infecção por VIH (doença cardiovascular, neoplasias, osteoporose) e outros inerentes ao envelhecimento (imunosenescência).
Os mecanismos patogénicos subjacentes à síndroma metabólica e à doença cardiovascular na infecção por VIH baseiam-se, essencialmente, na disfunção endotelial promovida pela inflamação e imunoestimulação crónicas.
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CONSIDERAÇÕES FINAIS
O conhecimento destes mecanismos permitirá identificar e quantificar o risco de doença, prevenindo o seu desenvolvimento numa fase mais precoce.
O futuro da TARc incidirá no aperfeiçoamento de moléculas e na adopção de regimes terapêuticos com menor impacte inflamatório, assim como, na instituição mais precoce de terapêuticas adjuvantes, orientadas pela determinação de biomarcadores e da avaliação do risco de desenvolvimento de doença metabólica.
O sedentarismo e o stress aumentam o risco cardiovascular!