Hormônios Pancreáticos

Principais hormônios pancreáticos envolvidos no metabolismo energético:

Insulina

Glucagon

A função principal destes hormônios é modular a disponibilidade de moléculas energéticas,

atuando em diversos tecidos e influenciando a atividade de diversas enzimas do

metabolismo energético.

PCI Endócrino – Medicina

Glucagon

Hormônio peptídico com 29 aminoácidos produzido nas cels do pâncreas endógeno.

A sinalização intracelular ocorre por aumento nos níveis intracelulares de AMPc.

Sinalização intracelular:

Glucagon

PCI Endócrino – M3

Fig. 2. Schematic representation of proGIP and proglucagon. GIP is a single 42-amino acid peptide derived from the post-translational processing of proGIP by PC1/3 in enteroendocrine K cells. It is the only functional proGIP product in all species examined to date, and there is a greater than 90% amino acid identity between human, rat, murine, porcine, and bovine sequences. GLP-1 is a post-translational cleavage product of the proglucagon gene by PC1/3 in enteroendocrine L cells and GLP-1 (7-36) amide is a major form of circulating biologically active GLP-1 in humans. In mammals, proglucagon is expressed in pancreas, enteroendocrine L cells, brain, and taste cells with an identical mRNA transcript in each tissue. Fish and bird proglucagon mRNA in pancreas and liver, however, have different 3′-ends because of differential splicing upon pancreatic expression. The Xenopus laevis proglucagon gene encodes three unique GLP-1-like peptides, each with insulinotropic properties that are capable of activating the human GLP-1R, and one of which seems more potent than human GLP-1 (Irwin et al., 1997).

proglucagon

GIP – peptideo de 42 aminoácidos

GLP1 – peptídeo de 30-31 aminoacidos

Mecanismos de Síntese e Secreção de Glucagon

Molécula Mecanismo Ação

Glicose plasmática, aminoácidos livres

-Glut/Glicoquinase

(sensor de glicose)

-Regulam a amplitude do pulso de liberação de glucagon

catecolaminas -AMPc, PKA, Ca2+ -Aumento da síntese via CREB

Aminoácidos

(arginina)

-Ca2+ /calmodulina (fosfatase calcineurina)

-Ca2+ /calmodulina quinase

-Aumento da síntese via HNF-3β e NFATp;

-Aumento da síntese via CREB

Insulina -Receptores de insulina na céls /PI3K

-Diminuição da síntese via IRE

G2G3 G4CREenhancers (ativadores da expressão gênica) da região promotora do gene de glucagon

G1

Elemento responsivo a AMPc

CREB HNF-3β IRE

NFATp

P

Ca 2+/calmodulina kinase

Ca 2+

CREB - P

AMPc

PKA

CREB - P

Ca 2+/calmodulina

Fosfatase calcineurina

NFATp

CRECRE

+HNF-3β

G2

alternativamente

REGULAÇÃO POSITIVA DA SÍNTESE E SECREÇÃO DE GLUCAGON

defosforilados migram para o núcleo

Controle hormonal da síntese/degradação de glicogênio

GlucagonInsulina

PCI Endócrino – Medicina

Reações da síntese/degradação de glicose

Glucagon Insulina

PCI Endócrino – Medicina

Glicólise X Gliconeogênese

Pi

Insulina Glucagon

PCI Endócrino – M3

Efeito do Glucagon na lipólise

1. Interação glucagon x receptor na membrana do adipócito.2. Estimulação da adenilato ciclase e aumento nos níveis intracelulares de AMPc.3. Ativação da PKA e fosforilação da lipase hormônio-sensível.4. Fosforilação da perilipina, presente na superfície das gotículas lipídicas.5. Clivagem do TAG pela lipase hormônio-sensível.6. Liberação de ácido graxos que são transportados na corrente circulatória.

PCI Endócrino – M3

Processamento da insulina PCI Endócrino – Medicina

Substancia Mediadores Mecanismos Efeito

Glicose Canais de KATP sensíveis ATP , Ca++ secreção

Malonil Coa, ATP secreção

Acil Coa cadeia longa ERC Exp gênica síntese

Ácidos graxos livres Canais de KATP sensíveis ATP K+

secreção

Polipeptideo inibitório gástrico (GIP)

secreção

Aminoácidos(arginina, alanina e glicina)

Canais transportadores de aminoácidos

Despolarização por Na+ e arginina+

secreção

GLP-1 AMPc Ca++

transcriçao e secreçao;

GLUT2; céls (diminuem

apoptose)

Moléculas Envolvidas na Síntese e Secreção de Insulina

Metformina

(droga hiperglicemiante)

K+

Alanina, Glicina e arginina estimulam a secreção de insulina despolarizando a membrana sem a participação do canal de KATP

Protein meal

glicose

célula β

glicoquinase

-P-P

ATP/ADP

canais de K+

glicólise

Ca++

exocitose

PLC

IP3 + DAG

PKC

PTN dos grânulos secretórios

P

insulina

GLP1

PTN G

Adenilato ciclase

AMPc

RE

GIP ?

epac2

Fig. 1. Schematic representation of incretin secretion and action. GIP and GLP-1 are secreted after food ingestion, and they then stimulate glucose-dependent insulin secretion. Once released, GIP and GLP-1 are subject to degradation by DPP4 on lymphocytes and on endothelial cells of blood vessels. The red cells in the islets are insulin-containing (β) cells and the green cells are glucagon-containing (α) cells.

The Role of Incretins in Glucose Homeostasis and Diabetes TreatmentKim W and Egan J, 2008 Pharmacol Reviews.

The Role of Incretins in Glucose Homeostasis and Diabetes TreatmentKim W and Egan J, 2008 Pharmacol Reviews.

Perspectives in DiabetesEpac: A New cAMP-Binding Protein in Support of

Glucagon-Like Peptide-1 Receptor–Mediated Signal Transduction in the Pancreatic –Cell

George G. Holz

Mecanismo de liberação de insulina mediado por GLP1

Epac – AMPc binding protein

tolbutamida+

adipocina com ação insulinomimética,

(produzida notecido adiposo visceral)

Transportador Km (Mm) Distribuição Características

GLUT - 1 1-2 Ampla distribuição, alta concentração no cérebro, eritrócitos e endotélio

Transportador constitutivo

GLUT - 2 15-20 Rim, intestino delgado, fígado, pâncreas e células

Hipotálamo

Transportador de baixa afinidade, sensor

de glicose

GLUT - 3 10 Neurônios e placenta Transportador de alta afinidade

GLUT - 4 5 Músculos esquelético e cardíaco, tecido adiposo

Transportador dependente de

insulina

GLUT - 5 11 Intestino delgado, sptz, rim, cérebro, adipócitos e músculo

Transportador de frutose, afinidade muito baixa para

glicose

Características dos Transportadores de Glicose e Locais de Expressão

Efeito da insulina nos transportadores de glicose

AMPK

http://www.tbiomed.com/content/1/1/2/figure/F1

A síntese do glicogênio a partir da glicose é acelerada

IRS-1, fosforilada pelo receptor da insulina, ativa PI-3K, PI-3K converte PIP2 em PIP3

PKB ligada ao PIP3 é fosforilada, tornando-se ativa

PKB estimula a movimentação do transportador da glicose Glu T4 da membrana de vesículas internas para a membrana plasmática, aumentando a captação de glicose

A glicogênio sintase (GS) fosforilada pela GSK3 fica na sua forma inativa e não sintetiza o glicogênio. A forma fosforilada da GSK3, também a torna inativa, deste modo a GS permanece ativa

Ácidos graxos livres

DG

PKC

IRS1-P(residuo de serina)

PI3K

Translocação de GLUT

Resistência a insulina

Efeitos da insulina

Hepatócito

Adipócito

Glicose

Glicose

Glicose 6-P

Piruvato

Acetil CoA

Malonil CoA

Glicoquinase

Piruvato desidrogenase

Ácido graxo

VLDL

Acetil CoA carboxilase

NADPHA via das pentoses

estará ativada!

Ácido graxo

Lipoproteína lipase

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Insulina

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Glucagon