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平成26年5月30日 日本口腔衛生学会
シンポジウム
エピジェネティクス
大阪大学大学院
生命機能研究科 時空生物学
医学系研究科 幹細胞病理学
仲野 徹
-ゲノムに上書きされた情報-
エピジェネティクス入門
エピジェネティクスとは何か?
エピジェネティクスの物質基盤
エピジェネティクスの関係する生命現象
エピジェネティクスの医学への応用
エピジェネティクスの将来像
「あいのこ」の不思議:ラバとケッテイ、タイゴンとライガー
http://www.fs.fed.us/r2/psicc/index.shtml
http://www.bio.miami.edu/dana/pix/hinny.jpg
ラバ
ケッテイ
Mule
Hinny
♂ ウマ × ♀ ロバ
♂ ロバ × ♀ ウマ
♂ ライオン × ♀ トラ
♂ トラ × ♀ ライオン
http://api.ning.com/
タイゴン Tiglon
ライガー Liger
http://www.snopes.com
ゲノムインプリンティングの発見
核移植
核移植
単為発生
単為発生胚
雌核発生胚
正常胚
雄核発生胚
胎仔 胎盤
胎生致死
胎生致死
受精
母親由来の核 = maternal genome
父親由来の核 = paternal genome
Azim Surani Davor Solter
The Barker Hypothesis
Studies in humans have shown that men and women whose birth weights were at the lower end of the normal range,
who were thin or short at birth, or who were small in relation to placental size have increased rates of coronary heart
disease. Barker DJ, BMJ, 1995
Exposure to famine during gestation resulted in increases in impaired glucose tolerance, obesity, coronary heart
disease, atherogenic lipid profile, hypertension, microalbuminuria, schizophrenia, antisocial personality and
affective disorders. Exposure to famine during childhood resulted in changes in reproductive function, earlier
menopause, changes in insulin-like growth factor-I and increases in breast cancer.
The Dutch Famine of 1944-1945:
a pathophysiological model of long-term consequences of wasting disease.
Fetal origins of coronary heart disease.
Kyle UG, Pichard C., Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2006
倹約表現型
エピジェネティックス制御
Nature 2006
“epi” = on, after, in addition
DNA 塩基配列によらない表現型や遺伝子発現の変化
"the study of the mechanisms of
temporal and spatial control of gene
activity during the development of
complex organisms"
“how genes might interact with their
surroundings to produce a phenotype”
DNAメチル化
ヒストン修飾
エピジェネティクス制御 における二つの分子基盤
Epigenesis(後生説) → Epigenetics
“DNAの塩基配列の変化を伴わずに、 染色体における変化によって生じる、安定的に受け継がれうる表現型”
エピジェネティック・ランドスケープ
Conrad Waddington
(1905-1975)
全能性
細胞
筋肉細胞 神経細胞 血液細胞
核移植によるリプログラミング (初期化)
Gurdon and Colman, Nature 1999
iPS 細胞
エピジェネティック・ランドスケープ
Conrad Waddington
(1905-1975)
全能性
細胞
筋肉細胞 神経細胞 血液細胞
・ 体細胞核移植 : ドリー
・ iPS 細胞
・ STAP 細胞???
エピジェネティックス制御
Nature 2006
“epi” = on, after, in addition
DNA 塩基配列によらない表現型や遺伝子発現の変化
"the study of the mechanisms of
temporal and spatial control of gene
activity during the development of
complex organisms"
“how genes might interact with their
surroundings to produce a phenotype”
DNAメチル化
ヒストン修飾
エピジェネティクス制御 における二つの分子基盤
Epigenesis(後生説) → Epigenetics
“DNAの塩基配列の変化を伴わずに、 染色体における変化によって生じる、安定的に受け継がれうる表現型”
遺伝子の発現 : セントラルドグマ
transcription
translation
遺伝子の発現 制御機構
転写因子
エピジェネティックス制御
Nature 2006
“epi” = on, after, in addition
DNA 塩基配列によらない表現型や遺伝子発現の変化
"the study of the mechanisms of
temporal and spatial control of gene
activity during the development of
complex organisms"
“how genes might interact with their
surroundings to produce a phenotype”
DNAメチル化
ヒストン修飾
エピジェネティクス制御 における二つの分子基盤
Epigenesis(後生説) → Epigenetics
“DNAの塩基配列の変化を伴わずに、 染色体における変化によって生じる、安定的に受け継がれうる表現型”
ヒストンコード : ヒストンテールの修飾
Grewal et al, Science, 2003
ヘテロ八量体
アセチル化
メチル化
ヒストン修飾 ヒストンアミノ酸残基 転写への影響
アセチル化リジン H3 (9, 14, 18, 56), H4 (5, 8, 12, 16), H2A, H2B 活性化
リン酸化セリン/スレオニン H3 (3, 10, 28), H2A, H2B 活性化
メチル化アルギニン H3 (17, 26), H4 (3) 活性化
メチル化リジン H3 (4, 36, 79) 活性化
H3 (9, 27), H4 (20) 抑制化
ユビキチン化リジン H2B (120) 活性化
H2A (119) 抑制化
N-S G R G K Q G C K A R A K… …K T E S H H K A K G K…-C 1 5 9 13 119 120
H2A
H2B
H3
H4
P P ub1 ac ac ac
N-P E P A K S…K G S K K…K A… …K A V T K Y T S S K…-C 12 5 14 20 120
P ub1 ac ac ac
15
ac
N-A R T K…R K S T…K…R K…K…R K S…K…K…K… 8 2 9 11 56 10 3 4 14 23 26 28 36 17 18 27 79
N-S G R G K G G K G L G K G G A K R H R K V… 8 1 3 5 20 12 16
P ac ac ac ac me me
P ac ac ac me me me ac me P
ac me ac me
me P P me
me ac
ヒストンの化学的修飾
ヒストンのアセチル化による転写の活性化 : 1
HDAC:Histone de-acetylase
ヒストン脱アセチル化酵素
HAT:Histone acetyl transferase
ヒストンアセチル転移酵素
http://www.ishiyaku.co.jp/magazines/ayumi/images/article/11853_02.jpg
ヒストンのアセチル化による転写の活性化 : 2
書き手 消し手 読み手
ヒストンのメチル化による転写の制御
H3K4 H3K9 H3K27 H3K79
モノメチル化 活性化 活性化 活性化 活性化
ジメチル化 抑制化 抑制化 活性化
トリメチル化 活性化 抑制化 抑制化 活性化
アセチル化 活性化 活性化
(Bhaumik SR et al., Nat Struct Mol Biol, 11:1008, 2007)
Covalent modifications Enzymes
H3K4 methylation SET7/9, MLL, Smyd3
H3K9 methylation SUV39H1&H2, G9a, SETDB1, Ash1
H3K27 methylation EZH2
H3K36 methylation SETD2/HYPB, NSD1
H3K79 methylation DOT1L
H3K14 acetylation TAF1, CREBBP&p300, MOZ&MORF, PCAF&hGcn5
H3K18 acetylation CREBBP&p300
H3K18 acetylation CREBBP
H4K5 acetylation p300, Tip60, HBO1
H4K8 acetylation p300, Tip60, HBO1
H4K12 acetylation CREBBP&p300, Tip60, HBO1
H2AK119 ubiquitination Ring1B
H3K4me demethylase LSD1 (me2, me1), JARID1A&1B&1C (me3, me2)
H3K9me demethylase LSD1 (me2), JHDM2&JHDM3 (me2, me1)
H3K27me demethylase UTX, JMJD3 (me3, me2)
H3K36me demethylase JHDM1 (me2, me1), JHDM3 (me2, me1)
ヒストン修飾とその酵素
DNAメチル化
DNAメチル化酵素
DNA methyl transferase
(Dnmt) シトシン 5-メチル化シトシン
5’ 3’ - - C G 3’ 5’ - - G C
m
-
m
-
5’ 3’ - - C G 3’ 5’ - - G C
DNA複製 DNA複製
“受動的脱メチル化”
維持メチル化
Dnmt1
m
5’ 3’ - - C G 3’ 5’ - - G C
-
5’ 3’ - - C G 3’ 5’ - - G C
m
-
m
5’ 3’ - - C G 3’ 5’ - - G C
-
de novo メチル化 Dnmt3
Klose RJ. and Bird AP., Trends Biochem Sci. (2006)
DNAメチル化による転写の阻害
転写因子結合を阻害
DNAメチル化認識タンパクを 介した抑制
エピジェネティクスのキモ
・我々の体には、およそ2万個の遺伝子がある。
・200種類あまりの細胞があり、すべての細胞でゲノムは同じであるが、
それぞれの細胞には、細胞に固有の遺伝子発現パターンがある。
・その遺伝子発現を制御しているのがエピジェネティクスである。
・エピジェネティクスにはヒストン修飾とDNAメチル化がある。
・ヒストンがアセチル化されると、遺伝子発現は活性化される。
・DNAがメチル化されると、遺伝子発現は抑制される。
『ヒストンのアセチル化』 と 『DNAメチル化』 のキモ
ヒストンのアセチル化もDNAのメチル化も 薬剤で変えることができる!
ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤
脱アセチル化を阻害する = マイナス × マイナス でプラスに
ヒストンのアセチル化が亢進する
遺伝子発現が活性化される
DNAメチル化状態が低下する
遺伝子発現が活性化される
DNAメチル化阻害剤 (アザシチジン)
太郎は花子が好き
花子は太郎がきらい
太郎と次郎は喧嘩した
太郎は花子にふられた
次郎と花子は結婚した
太郎と次郎は友だち
次郎は太郎をなぐさめた
花子は次郎が好き
太郎は花子が好き
花子は太郎がきらい
太郎と次郎は喧嘩した
太郎は花子にふられた
次郎と花子は結婚した
太郎と次郎は友だち
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太郎と次郎は友だち
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花子は太郎がきらい
太郎と次郎は喧嘩した
太郎は花子にふられた
次郎と花子は結婚した
太郎と次郎は友だち
次郎は太郎をなぐさめた
花子は次郎が好き
活性的付箋 = 読み取る
抑制的付箋 = 読まない
○○○ 伏せ字 = 読めない
付箋と伏せ字によるエピジェネティクスのたとえ
いろいろな生命現象におけるエピジェネティクスの関与
アサガオの雀斑 女王バチへの成長 プレーリーハタネズミの
一夫一婦制
『かわいがりかた」による
ストレス応答への影響 記憶と学習
HDAC阻害剤による『一夫一婦制』の促進
http://knowingneurons.com オキシトシン受容体、バソプレッシン受容体の発現亢進
DNAメチル化の阻害で女王になる
http://www.hindawi.com/journals/gri/2012/609810/fig2/
ロイヤルゼリー
新規DNAメチル化の阻害
新生仔期の「かわいがられ方」とストレス反応
かわいがられる
海馬における
セロトニンの増加
コルチゾール受容体
のDNAメチル化低下
コルチゾールによる
フィードバックの亢進
視床下部―下垂体―副腎系
Disease
Locus
/protein Main genetic defect Molecular phenotype
Angelmann syndrome 15q11-
q13
Deletions, UPD, IC methylation abnormalities
Loss of imprinting (LOI)
Prader-Willi syndrome 15q11-
q13
Deletions, UPD, IC methylation
abnormalities
LOI
Beckwith-Wiedman
syndrome
11p15.5 Deletions, UPD, IC methylation
abnormalities
LOI
ICF syndrome * DNMT3B Point mutations Genomic hypomethylation
Rett syndrome MeCP2 Point mutations
Fragile X syndrome FMR1 CGG repeat expansion, CGG and
promoter methylation
Protein inactivation,
promoter silencing
ATR-X ATR-X Point mutations, splicing alteration
FSHD 4qter?
エピジェネティック制御の関与する疾患
Scarano et al, J Cell Physiol, 2005
* Immunodeficiency, Centromeric region instability, and Facial anomalies syndrome
DNA メチル化と発がん
中心体周辺の
ヘテロクロマチン
(高メチル化状態)
がん抑制遺伝子
プロモーター
(低メチル化状態)
低メチル化 高メチル化
中心体
悪性腫瘍
染色体組換え
遺伝子不安定 癌抑制遺伝子の発現抑制
Sigma-Aldrich 社 HP から改
Exome sequencing identifies somatic mutations of DNA
methyltransferase gene DNMT3A in acute monocytic leukemia
新規 DNA メチル化酵素の異常と急性骨髄性白血病
Yan et al, Nature Genetics, 2011
- MDS (骨髄異形成症候群)と CTLC (皮膚T細胞リンパ腫)の治療 -
5-azacytidine decitabine
(5-aza-2’-deoxy-cytidine)
DNA メチル化阻害剤 ヒストン脱アセチル化阻害剤
SAHA
DNA メチル化の低下 ヒストンアセチル化の上昇
エピジェネティクス創薬の成功例
など
ターゲット遺伝子の発現上昇?
他の疾患への適応可能性
他のヒストン修飾酵素阻害剤の可能性
"Epigenomes are changeable, programmable and will feed us
the bottom line on how the genome works" Rob Martienssen
"The human genome is singular and finite, but the human epigenome is almost infinite
- the epigenome changes in different states and different tissues" Philip Avner
エピジェネティクスからエピゲノムへ
at a cost of $100,000
Nature, 2009
エピジェネティクス辞典:羊土社
エピジェネティクス関連論文の急激な増加
発生・分化、老化、疾患とエピジェネティクス
2. リプログラミング
クローン動物、iPS 細胞作出でのエピジェネティクス変化。
エピジェネティック操作によるリプログラミング効率の向上。
1. 発生・分化
細胞分化はエピジェネティクス制御そのものである。
まずは200種類ある細胞のエピゲノム解析。
どのようにしてエピジェネティックプログラムが進行するのか。
3. がん
発生・進展に関与。
エピジェネティック創薬へ。
DNA の全体的な低メチル化と特定の部位の高いメチル化。
エピジェネティックスを利用した新しい診断法の開発。
予防の可能性。
4. 生活習慣病、精神疾患、老化など
状況証拠の存在。 Baker’s Hypothesis
どの組織でどのような異常が原因なのか。
一卵性双生児データベースの活用。