Tratamento farmacolgico da insuficincia cardaca

Definio A insuficincia cardaca uma sndrome clnica complexa, classicamente definida como a incapacidade do corao em adequar sua ejeo s necessidades metablicas do organismo, ou faz-la somente atravs de elevadas presses de enchimento (E. Braunwald, 1980) Insuficincia Cardaca Insuficincia Miocrdica Insuficincia circulatria

Epidemiologia Problema de Sade Pblica Agravado pelo aumento da populao > 65 anos EUA (297 milhes) Prevalncia: 5 milhes Incidncia: 500.000 / ano Mortalidade: 300.000 / ano 15 milhes de consultas / ano 6,5 milhes dias-hospital / ano US$ 40 bilhes / ano

Brasil (180 milhes de habitantes) 1a causa de hospitalizao Visitas ambulatoriais

Determinantes da funo ventricularCONTRATILIDADE PR-CARGA PS-CARGA

VOLUME DE EJEO- Contrao do VE - Integridade da parede do VE - Competncia valvular FREQ. CARDACA

DBITO CARDACO

Contratilidade

Frequncia cardaca

Pr-carga literalmente a carga antes da contrao ter iniciado a qual fornecida pelo retorno venoso que preenche o AE, no qual por sua vez esvazia-se dentro do VE durante a sstole Em geral considerada como sendo a presso diastlica final, quando o ventrculo j est cheio fisiologicamente determinada pelo retorno venoso, no qual por sua vez influenciado pela complacncia venosa.

Influncia da PD2 do VE sobre o volume sistlico - relao de Frank-Starling60

Volume sistlico

40

20

5

10

15

20 25

30

Presso diastlica final do V.E.

Influncia das variaes da pr-carga sobre o volume sistlico nos diversos graus funcionais de I.C.Volume sistlico Normal I

II IIV III

IV ABPR-CARGA

Ps-carga a carga contra a qual o msculo exerce sua fora contrtil, ou seja, a presso na artria que se origina nesse ventrculo. s vezes definida, sem muita preciso, como a resistncia na circulao.

Influncia da resistncia perifrica sobre o volume sistlico60

Volume sistlico

40

20

10

30

50

70

Resistncia perifrica

Influncia da variaes da ps-carga sobre o volume sistlico nos diversos graus funcionais de I.C.Volume sistlico

II II III IV Normal

IV

A

B

PS-CARGA

Lei de LaplaceNORMAL P1 HIPERTRFICO P2 DILATADO P3

r1 h1

r2 h2

r3 h3

Com a hipertrofia (r2 < r1), para a mesma presso (P2 = P1), diminui a tenso da parede (T2 < T1) Com a dilatao (r3 > r1), para a mesma presso (P2 = P1), aumenta a tenso da parede (T2 > T1) Obs.: h2 >h1=h3

Causas de Insuficincia Cardaca Alteraes da contratilidade ventricular miocardite cardiopatia isqumica (IM) cardiomiopatia idioptica cardiomiopatias especficas

Sobrecarga de Presso estenose valvar artica e pulmonar estenose da via de sada ventricular hipertenso arterial coarctao da aorta

Sobrecarga de Volume insuficincias valvares ( M, Ao, T, P) cardiopatias congnitas com desvio esquerdo - direito sndromes de alto DC (anemia, hipertireoidismo, fstulas AV, doena de Paget,beribri)

Sobrecarga de presso e de volumeNormal

Sobrecarga de presso

Sobrecarga de volume

Presso VE (mmHg) IMVE (g/m2)

117 7/10 1 71 8 8,2 0,6 0,34 0,03

226 6*/23 3* 206 17 15,2 0,9* 0,56 0,05*

138 7/23 2* 196 17 10,6 5* 0,33 0,02

Espessura da parede VE (mm)Relao h/r m (103 dinas/cm2) Pico sistlico m (103 dinas/cm2) Diastlico final

151 417 2

161 2423 3

175 741 3*

Causas de Insuficincia Cardaca Alteraes do enchimento ventricular alteraes do relaxamento: diminuio cardiomiopatia hipertrfica isquemia miocrdica hipertrofia miocrdica ventricular reduo da complacncia: por aumento da rigidez endomiocardiofibrose amiloidose cardiopatia isqumica cardiopatia do idoso alteraes mecnicas estenose mitral e tricspide pericardite constrictiva, tamponamento

Mecanismos Adaptativos Sistema Nervoso Simptico (baro e quimioceptores) Sistema Renina - Angiotensina Aldosterona Fator Natriurtico Atrial Prostaglandinas Vasopressina (pouco importante ) Reduo da supresso no centro vasomotor na ICC leva a secreo hipofisria de ADH, que tb facilitada pelo aumento de catecolaminas e angiotensina II

Mecanismos adaptativosMorte das clulas do miocrdio Insuficincia Cardaca Morte das clulas do miocrdio Gasto de energia do miocrdio Inotropismo Estimulao Neuro-humoral Vasoconstrio AMPc Circulao IP3 IP3 Corao

Gasto de energia miocrdica

Diminuio Dbito cardaco

Ps-carga

Ca++ Citosslico

Arritmias Morte sbita

Hiptese das citocinas da Insuficincia Cardaca

Fisiopatologia da Insuficincia CardacaDOENA CARDACA

INEFICINCIA DOS MECANISMOS COMPENSADORES CARDACOS

DILATAO CARDACA

BOMBEAMENTO DEFICIENTEDEPLEO DE CATS. CARDACAS BARORECEPTOR ATIVADO HIPOPERFUSO RENAL

HIPERTROFIA CARDACA HIPOPERFUSO TECIDUAL

CONTRATILIDADE CARDACA AUMENT.

RENINA ANGIOTENSINA

VASOCONSTRIO

CONGESTO EDEMAS

AUMENTO EXAGERADO DA PR-CARGA

RETENO DE SAL E GUA

ALDOSTERONA

Alteraes celulares e moleculares na IC Perda/alteraes estruturais dos tbulos T Desacoplamento entre RyR e Canais Ca++ tipo L Reduo na corrente de K+

Prolongamento do potencial de ao

Reduo da expresso da Ca++ATPase Down-regulation do receptor 1 (diminui razo 1: 2 para 50:50) Dessensibilizao dos receptores

Aumento da expresso de GiModifica a razo Gs:Gi

Desacoplamento do receptor 2 pela AC (fosforilao por GRK2, PKA e PKC) Aumento da expresso de GRK2

Maior expresso NCX (trocador Na+/Ca++) Diminuio da expresso da AC (isoformas V e VI) Diminui a expresso de SERCA Hiperfosforilao de RyR2 Reduo das fosfatases PP1 e PP2A

Diminuio da fosforilao do fosfolambam etc

Exemplos de alteraes moleculares na IC

Classificao da IC Quanto ao dbito cardaco (DC) baixo - leso miocrdica , diminuindo a contractilidade normal ou alto - inadequado para as demandas teciduais metablicas: anemia, tireotoxicose, fstulas arteriovenosas, doena de Paget, beribri, cirrose heptica, doena de Albright ( displasia fibrtico-poliosttica), psorase. aguda - causada por alteraes agudas: insuficincias valvares agudas ( mitral , artica) , miocardites , rupturas de estruturas do corao( CIV ps infarto ) crnica - causada por agresso progressiva ao corao esquerda - insuficincia ventricular esquerda direita - insuficincia ventricular direita global - insuficincia de ambos os lados do corao compensada - aps terapia medicamentosa descompensada - antes do incio da terapia ou durante o tratamento refratria - resistente ao tratamento

Quanto ao tempo de instalao

Quanto ao sistema envolvido

Quanto ao estado teraputico

Classificao Funcional da IC (NYHA)Classificao Sintomatologia

Classe I (CF I)

paciente assintomtico na realizao de suas atividades habituais, podendo tornar-se sintomtico em condies de esforos extenuantes.pacientes assintomticos em repouso, apresentando sintomas desencadeados pela atividade fsica habitual. paciente assintomtico em repouso, apresentando sintomas nas atividades de menor grau do que as habituais.

Classe II (CF II)

Classe III (CF III)

Classe IV (CF IV)

paciente sintomtico as menores atividades e mesmo em repouso.

Sintomas / SinaisConfuso Dificuldade de concentrao Cefalia Insnia Ansiedade

IC direitaDerrame Pleural Estase jugular

Cardiomegalia Taquicardia Pulso alternante Arritmias Baixa reserva Terceira bulha (VD)

Dor abdominal Nusea Anorexia

Hepatomegalia, Dor pulstil Esplenomegalia (Refluxo hepatojugular)

Nictria

Fadiga, astenia

Derrames Cavitrios (Ascite) Edema em MMII Cianose

Porto 4 Ed. 2001 Harrison - 15 Ed. 2002

Sintomas / SinaisIC esquerdaConfuso Dificuldade de concentrao Cefalia Insnia Ansiedade Tosse / hemoptise Dispnia de esforo Ortopnia Taquipnia Dispnia paroxstica noturna Respirao de Cheyne Stokes Edema pulmonar Estertores crepitantes basais

Cardiomegalia Taquicardia Pulso alternante Arritmias Baixa reserva Terceira bulha (galope)

Fadiga Astenia

Oligria Nictria

Porto 4 Ed. 2001 Harrison - 15 Ed. 2002

Evoluo clnicaNORMAL

Sem sintomas Cap. Exerccio N Funo de VE N

DISFUNO DE VE ASSINTOMTICASem sintomas Cap. Exerccio N Funo de VE

ICC COMPENSADASem sintomas Cap. Exerccio Funo de VE

ICC DESCOMPENSADASintomas de ICC Cap. Exerccio Funo de VE

ICC REFRATRIASintomas no controladoscom o tratamento

Tratamento da Insuficincia CardacaObjetivosSobrevida Sintomas Capacidade de Exerccio Qualidade de vida Alt. Neurohormonais Progresso da IC Morbidade Mortalidade

Tratamento no-farmacolgico Diminuir o risco de nova agresso cardaca (lcool, Fumo, Obesidade, Diabetes, Dislipidemia etc.); Controlar a reteno de sdio ( 2-3 g./dia) e gua (Somente em casos graves - 1 a 1,5 L/dia) Reduo da massa corporal Melhorar o condicionamento fsico (exerccios moderados)

Tratamento farmacolgicoDisfuno VE assintomtica IC Classe funcional

I

II

III

IV

Hipoperfuso sistmica

Falha da bomba Vasoconstrio perifrica

Glicosdeos Cardacos Bipiridinas Agonista Betaadrenrgico Diurticos Inibidores da ECA Antagonistas de receptores ANG II Beta bloqueadores

Reteno de sdio

Ativao neuro-hormonal

Digitlicos

Histrico 1500 AC - Papiro de Ebers cila (planta onde se extrai a proscilaridina A; 1250 primeira descrio dos digitlicos em apontamentos mdicos (Pas de Gales); 1542 Leonard de Fuchs descreveu o efeito do dedos de raposa para o tratamento de tuberculose; 1780 Erasmo Darwin (pai do Charles Darwin) uso no tratamento do edema de origem cardaca; 1785 Sir William Whitering uso dos digitlicos na ICC (hidropsia) enfatizou a ao diurtica 1799 John Ferriar - descreveu pela primeira vez o efeito dos digitlicos sobre o corao

Estrutura Digitalis o nome do gnero da famlia de plantas que fornecem a maioria dos glicosdeosDigitalis Purpurea

Acar

Digitalis Lanata

EstruturaO O

Digitoxin -CrystodiginH 3C H 3C H 3C H O HO O3

H

H H OH

O

H O

Digoxin - Lanoxin, LanoxicapsHO H 3 C H 3C H 3C H O HO O3

O H

H H OH

O

H

FarmacocinticaDigoxina Incio da ao 1,5-6 h (VO) 5-30 min (IV) Digitoxina 3-6 h (VO) Lanantosdeo C 10-30 min (IV)

Efeito mximoAbsoro oral Metabolismo prsistmico Meia-vida plasmtica (mdia) Ligao a protenas Metabolizao Nveis sricos txicos Faixa srica desejada

4-6 h (VO) 1,5-4 (IV)55-75 % at 25% 36-40 h 20% Renal > 2,5 ng/mL 0,5-2,2 ng/mL

6-12 h (VO)90-100 % baixo 7-7,5 dias > 90% Heptica > 25 ng/mL 5-40 ng/mL (9-25 ng/mL)

1-2h (IV)

33h

Renal

FarmacocinticaQuatro vias de metabolismo heptico: Hidrlise dos grupos glicosdicos Hidroxilao p/ digoxina e metablitos (digitoxina)

Reduo da ligao insaturada do anel lactona Conjugao com cido glicurnico (digitoxina)

Mecanismo de ao

Inibio reversvel da bomba sdiopotssio ATPaseLigao em stio especfico na subunidade alfa

Digitlicos

Troca Inverte a troca

Efeitos Hemodinmicos Dbito cardaco Frao de ejeo de VE Presso capilar pulmonar Tolerncia ao exerccio Natriurese Reabsoro tubular de sdio Ativao neurohormonal

Efeitos Neurohumorais Noradrenalina plasmtica Atividade do sistema nervoso perifrico Atividade do sistema ReninaAngiotensina-Aldosterona Tonus vagal Normaliza baroreceptores arteriais

Efeitos Mecnicos Efeitos sobre as Aumento da Contratilidade Propriedades Eltricas Cardaca Aes diretas: Doses teraputicas: - Diminuio na durao do PA Aes Indiretas: - Predomnio dos efeitos parassimptomimticos -Sensibilizao dos Efeito Inotrpico barorreceptores - tnus vagal Positivo

Usos Teraputicos Insuficincia Cardaca Congestiva principal uso

Disfuno Ventricular Assintomtica sem consenso, parecem ser benficos em pacientes com coraes dilatados o que justifica seu emprego em presena de disfuno sistlica e dilatao venticular, mesmo em pcts. assintomticos e sem IC manifesta )

Fibrilao Atrial (aguda e crnica) Principalmente em pcts. com disfuno sistlica

Flutter Atrial Reverso ao ritmo sinusal maior porm a cardioverso preferveldevido a dose necessria do digitlico Os digitlicos convertem o flutter tolerada pelo pct. Eficaz na cessao dos episdios em fibrilao atrial (que mais bem

Taquicardia paroxstica supraventricular

Estudos Clnicos PROVED 88 pcts. com IC em uso de digoxina e diurticos (s/ IECA). Substituio da digoxina por placebo em 50% desses pcts. Ao trmino de 12 sem. queda significativa da capacidade mxima de esforo e da frao de ejeo (no grupo placebo) aumento significativo no nmero de episdios de descompensao e no peso corporal (no grupo placebo)

Estudos Clnicos RADIANCE 178 pcts. com IC em uso de digoxina associada com diurticos e com captopril e enalapril Substituio da digoxina por placebo em 50 % desses pcts. Ao trmino de 12 sem. Reduo da tolerncia ao esforo mximo e submximo aumento significativo no nmero de episdios de descompensao e piora significativa da classe funcional

Estudos Clnicos DIG Brao principal (frao de ejeo 0,45) 6800 pcts. 3397 pcts. Digoxina 0,25 mg/dia associada a diurtico e IECA 3403 pcts. Placebo

Brao paralelo - frao de ejeo > 0,45 988 pcts. 492 pcts. Digoxina 0,25 mg/dia associada a diurtico e IECA 496 pcts. Placebo

Tempo de seguimento 37 meses

Estudos Clnicos Resultados Brao principal Sem diferena quanto a mortalidade (34,8 % digoxina vs 35,1 % placebo) Tendncia diminuio no risco de morte atribuda piora da IC (p=0,06) Reduo de 6% das internaes hospitalares (p 10 g/kg/min

Classe II Inibidores da fosfodiesteraseAmrinone Milrinone Enoximone Piroximone

PDE III

AMP

Classe III Drogas clcio-sensibilizantes Inibem parcialmente a PDE-III e tm propriedade de sensibilizar as protenas contrteis do miocrdio ao clcio, em particular a troponina

Sulmazole Isomazole Pimobendan

Classe IV Frmacos com perfil misto Drogas com diversos mecanismos de ao, s vezes, mistos no totalmente elucidados

Vesnarinone Endotelina Peptdeo relacionado ao gene da calcitonina Peptdeo Intestinal Vasoativo (VIP)

Outros frmacos

Diurticos Indicados para todos os pacientes com IC e reteno hidrica. Geralmente devem ser associados com inibidores da ECA e bloqueadores Objetivos: Eliminar sintomas e sinais de reteno hidrica Diminuem o volume e a pr-carga Melhoram os sintomas de congesto No tem ao direta no DC, porm, a reduo excessiva da pr-carga pode diminuir o DC Ativao neuro-humoral Aumentam os nveis de Ne, Ang II e a atividade plasmtica da Renina

Inibidores da ECA/ARA Na IC h ativao do sistema renina-angiotensina-aldosterona ANG II - da pr e ps-carga Efeitos mitognicos diretos nos micitos e clulas endoteliais - Remodelamento

Os IECA diminuem a mortalidade em IC em 23% Indicados para a maioria dos pacientes com IC por disfuno de VE. Geralmente associados aos diurticos Todos os inibidores da ECA tem ao benfica e similar na IC

Estudos Clnicos com Inibidores da ECAHTCAPPP PROGRESS REIN

DM/Renal DAC/Ps-IMColaborative Study Group SAVE TRACE AIRE

ICCCONSENSUS Val-HeFT II SOLVDTreatment FEST ATLAS

HOPEESPIRAL AASK ALLHAT FACET ANB2 EUROPA

CONSENSUS IIISIS-4 GISSI-3 SMILE TREND FAMIS HOPE PEACE EUROPA

Estudos Clnicos com ARAsHTCALM IRMA-2 SCOPE

DM/RenalRENAAL IDNT IRMAII MARVAL ABCD-2V NAVIGATOR

DAC/IMVALIANT OPTIMAAL Val-PREST

ICCELITE I ELITE II Val-HeFT CHARM RESOLVD

HVEELITE I ELITE II Val-HeFT CHARM

RENAALIDNT LIFE ALPINE VALUE ASCOT

Betabloqueadores Contra-indicado durante anos Estudos realizados desde 1975 A ativao do sistema nervoso simptico Inicialmente um mecanismo de compensao cardaco A ativao cronicamente deletria o consumo de oxignio pelo miocrdio a pr e ps-carga a reteno renal de sdio As catecolaminas so diretamente cardiotxicas estimulando a necrose e apoptose dos micitos

Betabloqueadores Em pacientes com IC os bloqueadores induzem remodelamento reverso os volumes sistlico e diastlico a frao de ejeo Indicados para todos os pacientes com IC resultado da disfuno sistlica de VE Geralmente so associados aos diurticos e inibidores da ECA

Reduzem a sintomatologia, melhoram a funo ventricular e aumentam a capacidade funcional.

Pindolol Visken Propranolol Inderal Oxiprenolol Sotalol Sotacor, Cardionorm Timolol Cosopt Nadolol Penbutolol Carteolol Atenolol Angipress Metoprolol Selopress Acebutolol Alprenolol Betaxolol Bisoprolol Celiprolol Esmolol Labetalol Carvedilol

BetabloqueadoresAntagonistas 1, 2

Antagonistas 1

Antagonistas 1, 1

Insuficincia cardacaInotrpicos positivos

Angiotensinognio

Reduo do dbito cardacoRenina

IECA

Ang IECA -bloqueadores

Ativao do SN SimpticoElevao das presses de enchimento cardaco Vasoconstrio Reteno de Na+ e H2ODiurticos

ARAs

Ang IIVasodilatadores AT1

Aldosterona

Remodelamento cardaco patolgico

Espironolactona