Universidade Federal de São João del-Rei Coordenadoria do Curso de Química
Estudo DFT do mecanismo de reações SN2 e E2 sequenciais e análise do perfil de energia
livre na síntese de pirazol-4-óis
Elizabeth Luciana Marinho Miguel
São João del-Rei – 2014
ESTUDO DFT DO MECANISMO DE REAÇÕES SN2 E E2 SEQUENCIAIS E ANÁLISE DO PERFIL DE ENERGIA LIVRE
NA SÍNTESE DE PIRAZOL-4-ÓIS
Monografia de Trabalho de Conclusão de Curso, apresentado no 2º semestre do ano de 2014 ao Curso de Química, Grau Acadêmico Bacharelado, da Universidade Federal de São João del-Rei, como requisito parcial para obtenção do título Bacharel em Química. Autor: Elizabeth Luciana Marinho Miguel Docente Orientador: Josefredo R. Pliego Jr. Modalidade do Trabalho: Projeto de pesquisa
São João del-Rei – 2014
RESUMO:
As reações SN2 e E2 são consideradas como tópicos clássicos em química orgânica,
assim como o efeito do meio sobre estes processos. São encontrados diversos estudos de
sínteses que estão relacionados com essas reações. Neste contexto, no presente trabalho
estudaram-se reações SN2 e E2 sequenciais por meio de estudo teórico, utilizando a teoria
do funcional de densidade (DFT) e o modelo contínuo do solvente (SMD). Este estudo faz
parte de uma rota sintética para a obtenção de pirazol-4-óis, compostos com potenciais
atividades carrapaticidas. A partir dos cálculos realizados podem-se confirmar os caminhos
das reações e estimar os valores de energia livre de reação e ativação. Os resultados
encontrados mostram as barreiras de energia livre de ativação com valores altos, sobretudo
para a reação de eliminação. Também se observa a diminuição destas barreiras na
presença do solvente polar. Assim, com os dados encontrados e as condições reacionais
situadas no trabalho experimental, observou-se que a diminuição da temperatura foi
essencial para a não formação do produto de eliminação, já que a barreira não foi superada.
SUMÁRIO
1. Introdução 1
1.1 Reações SN2 e E2 1
1.1.1 Reação SN2 1
1.1.2 Reação E2 2
1.2 Reações SN2 e E2 sequenciais 3
2. Objetivos 4
3. Metodologia 5
4. Resultados e discussão 6
4.1 Análise da rota sintética a partir da semicarbazona envolvendo as reações SN2 e E2 6
sequenciais
4.2. Análise do perfil de energia livre das reações SN2 e E2 11
4.3 Considerações entre os valores teóricos e experimentais encontrados 13
5. Conclusão 14
6. Referências Bibliográficas 15
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1. INTRODUÇÃO
1.1. Reações SN2 e E2
A reação de substituição nucleofílica bimolecular (SN2) e a reação de eliminação
bimolecular (E2) são consideradas reações fundamentais da química orgânica, ganhando
assim destaque em muitos estudos de sínteses. A eliminação E2 está, em muitos casos, em
competição com a substituição SN2, devido ao fato de espécies carregadas negativamente
poderem agir como uma base e remover um hidrogênio β, para a formação de um produto
de eliminação, ou poderem agir também como um nucleófilo e atacar o carbono α levando a
formação do produto de substituição. A competição E2/SN2 é estudada (experimentalmente
e teoricamente) em fase gasosa e condensada para uma melhor compreensão dos fatores
que interferem estas reações, com o intuito de remover as reações indesejadas.1-5
1.1.1 Reação SN2
A reação SN2 é um tipo de substituição nucleofílica, cujo nucleófilo aproxima-se de
um centro eletrofílico formando uma nova ligação e substitui um grupo de saída que é
eliminado. A etapa da reação é única, sem intermediários, como pode ser observado no
esquema 1:6-7
Esquema 1: Mecanismo geral de uma reação SN2
A ligação C-Nu é formada e a ligação C-X é quebrada. A estrutura que se encontra
em algum lugar entre os reagentes e os produtos é a estrutura no estado de transição.
Neste estado a reação atinge um estágio de energia máxima ao longo do caminho de
reação, devido ao fato das ligações serem parcialmente quebradas e formadas
(representadas por linhas pontilhadas) para a conversão dos reagentes em produtos.6-9
O desempenho da reação SN2 depende de alguns fatores para que haja uma melhor
eficiência, como por exemplo, a natureza do nucleófilo e do grupo de saída, o efeito estérico
que afeta a nucleofilicidade.12,13 Contudo, em se tratando do mecanismo em fase
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condensada, um fator importante em relação ao desempenho é o efeito do solvente. As
interações que ocorrem entre soluto-solvente devem ser levadas em consideração, já que
podem acarretar estabilizações diferentes na reação. Uma vez que, quanto maior a carga no
composto solvatado, maior será a interação com o solvente (no caso, polar) e então mais a
carga será estabilizada.11-13
1.1.2 Reação E2
A reação E2 é um tipo de eliminação em que dois grupos são removidos dos
reagentes e entre os carbonos dos quais haviam os grupo de saída é formada uma ligação
dupla. O mecanismo ocorre em uma única etapa, os dois grupos são eliminados
simultaneamente e, então, não se forma nenhum intermediário, como representado na
reação genérica (esquema 2):7,18
Esquema 2: Mecanismo geral de uma eliminação E2
Ocorre no mecanismo de reação E2 o ataque da base (B:) no próton do carbono β
(carbono adjacente ao carbono α ligado ao grupo de saída) e, ao mesmo tempo, o grupo de
saída (x) é eliminado. Assim, uma ligação dupla é formada nos produtos. No estado de
transição, as ligações C-H e C-X estão parcialmente rompidas e a ligação dupla está
parcialmente formada (ligações parciais estão indicadas por linhas pontilhadas).6,7
Os fatores que devem ser levados em consideração ao que afeta o desempenho da
reação E2 são similares aos da reação SN2. Como o fator do efeito do solvente, que
novamente deve-se levar em consideração a interação do soluto-solvente, visto que a
estabilização das cargas pela interação do solvente é significativa em reações químicas.7-11
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1.2 Reações SN2 e E2 sequenciais
Conseguir um bom rendimento em rotas sintéticas torna-se, geralmente, mais
complexo quando há reações que ocorrem de maneira sequencial, ao que se refere à
necessidade extensa de experimentação para encontrar as condições adequadas.19-21
Estudos teóricos podem ser de valor na predição de reatividade e produtos da reação,
como, por exemplo, no estudo ab initio dos mecanismos de SN2 e E2 entre o íon cianeto e o
cloroetano, em DMSO, o qual analisou os possíveis caminhos de reação, as barreiras de
energia livre e a contribuição do solvente na reação.22
Neste contexto, destaca-se neste trabalho o estudo de um tipo de síntese que contém
as reações SN2 e E2 sequenciais. A análise é realizada a partir de um tipo de
semicarbazona (representada na Figura 1).23,24,25
Figura1: Estrutura da semicarbazona que sofre reações SN2 e E2 sequenciais
A reação SN2 neste tipo de semicarbazona ocorre por meio do ataque nucleofílico
intramolecular pelo par de elétrons não-ligantes do nitrogênio ao carbono benzílico,
juntamente com a abertura da função epóxido. Este tipo de reação é conhecido como
reação intramolecular, devido ao fato do nucleófilo da molécula conseguir deslocar o grupo
de saída da própria molécula.7 Como descrito na proposta mecanística a seguir, a reação
resulta na formação do pirazol-4-ol:25
Esquema 3. A formação do pirazol-4-ol por meio de uma reação SN2 intramolecular
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No entanto, em seguida, o pirazol-4-ol sofre uma reação de eliminação, E2, na qual a
base (B:) ataca o próton ligado ao carbono β e simultaneamente a hidroxila é liberada,
formando assim água e pirazol como produtos de eliminação, como mostrado na proposta
de mecanismo seguinte:25
Esquema 4. Formação de pirazol e água como produtos de eliminação
Como existem fatores que influenciam as reações SN2 e E2, por conseguinte, as
condições presentes na síntese farão com que um determinado produto seja obtido em
maior quantidade em relação ao outro. Contudo, caso a maior formação de produto seja o
não desejado, a dificuldade de obtenção de um bom rendimento em uma etapa sintética é
ocasionada. Desta forma, faz-se necessário o conhecimento do perfil de energia livre da
reação para que as reações tenham melhores condições para um máximo de rendimento
possível.6,26
2. OBJETIVOS
O objetivo geral deste trabalho foi analisar parte de uma rota sintética química que
tem como finalidade a sintetização de pirazol-4-óis a partir de chalconas com potencial
atividade carrapaticidas, elaborada por Carbonaro e Valle (Figura 2).25 A parte da rota
analisada foi a partir da semicarbazona (MS1) na qual envolve reações SN2 e E2
sequenciais (transformação de MS1 em MS3 e MS4).
Os objetivos específicos do trabalho foram: (I) A abordagem das reações SN2 e E2
sequenciais usando métodos teóricos para a confirmação do mecanismo imaginado; (II) A
estimativa dos valores de energia livre de ativação e reação; (III) A tentativa de determinar
as condições ideais destas reações.
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Figura 2. Esquema da rota sintética química elaborada no trabalho de síntese de pirazol-
4-óis a partir de chalconas com potenciais carrapaticidas.25
3. METODOLOGIA
O presente trabalho envolveu o uso da teoria do funcional de densidade (DFT) e o
modelo contínuo do solvente. Para a otimização das geometrias dos compostos 3a, 4a e 5a,
(Figura 2) e os estados de transição foi utilizado o funcional X3LYP com base 6-31+G(d).
Seguiu-se com os cálculos das frequências harmônicas com o mesmo nível de cálculo.
Posteriormente, os cálculos de energia no ponto foram realizados para a obtenção de
energias eletrônicas mais acuradas usando o conjunto de funções de base TZVPP. Na parte
relacionada ao efeito do solvente (etanol), a inclusão foi realizada por meio do modelo de
solvatação contínuo SMD.27,28
Os cálculos referentes à coordenada de reação, o IRC (intrinsic reaction coordinate),
foram realizados para comprovar o caminho de reação. Esta conexão entre estados de
transição, reagentes e produtos foi determinada em nível de cálculo X3LYP/6-31+G(d). Os
cálculos foram realizados utilizando os programas GAMESS e Firefly.
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4. RESULTADOS E DISCUSSÃO
As reações químicas analisadas neste trabalho fazem parte de uma síntese de
pirazol-4-óis. Este composto contém um largo número de atividades biológicas, como o
potencial carrapaticida. O desenvolvimento de novos compostos mais eficazes no controle
de carrapatos tornou-se necessário, devido ao desenvolvimento de carrapatos resistentes
aos carrapaticidas presentes no mercado. Assim, as doenças transmitidas por estes
parasitas têm sido um problema constante para a produção animal.29,30 Neste contexto, a
análise destas reações é relevante para racionalizarmos os rendimentos obtidos.
4.1 Análise da rota sintética a partir da semicarbazona envolvendo as reações SN2
e E2 sequenciais
A etapa final da rota sintética consistia na formação da semicarbazona e esta era
convertida in situ ao pirazol-4-ol (o produto desejado). Porém, um produto mais apolar em
relação aos reagentes também foi encontrado e este foi isolado e caracterizado como um
composto de eliminação. Desse modo, a análise das reações (Esquema 5) é necessária
para um melhor entendimento do mecanismo de reação.
Esquema 5. As reações SN2 e E2 sequenciais em meio etanólico estudadas no
trabalho
Com o propósito de comprovar os caminhos de reação foram realizados calculados
de IRC. O primeiro IRC é relacionado com a conexão entre o estado de transição da reação
SN2 (TS1), o reagente (semicarbazona) e produto. O caminho desta reação está presente na
Figura 3.
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Figura 3. Cálculo de IRC para o estado de transição da reação SN2 (TS1)
No início da coordenada da reação encontra-se a semicarbazona (a estrutura de
mínimo). A reação iniciou-se com a aproximação do nitrogênio ao carbono benzílico,
juntamente com a abertura da função epóxido. O ponto máximo de energia encontrado é
referente ao estado de transição. A reação é continuada com a quebra da ligação do
epóxido e a formação da ligação C-N resultando o produto de substituição (representado no
último ponto). É importante observar que, este produto mostrado no ponto final não é a
forma mais estável do pirazol-4-ol, consiste em um intermediário (MS2). Contudo, o próton
ligado ao nitrogênio é perdido para o meio (a reação ocorre em solução de etanol) e um
próton se liga ao oxigênio formando a ligação O-H, gerando prontamente o composto
estável. Desta forma, com o IRC foi possível observar qual o caminho que a reação ocorreu
e com isso pode-se determinar que foi, de fato, uma reação SN2 intramolecular pelo
nitrogênio ao carbono benzílico, juntamente com a abertura da função epóxido.
O outro IRC calculado foi referente à conexão do estado de transição da reação E2
(TS2), reagente (pirazol-4-ol e piridina) e produto. O caminho desta reação está presente na
Figura 4.
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Figura 4. Cálculo de IRC para o estado de transição da reação E2 (TS2)
Encontra-se no início da coordenada da reação o pirazol-4-ol e a piridina (as
estruturas de mínimo) e se segue com o ataque da base ao hidrogênio ligado ao carbono β
do pirazol-4-ol e o aumento do comprimento de ligação de C-O, do carbono α. O ponto
máximo de energia é referente ao estado de transição. A sua estrutura revela a quebra de
ligação Cβ-H e a formação de ligação deste próton com o nitrogênio da piridina, bem como
um aumento ainda maior do comprimento de ligação do Cα-O. A reação é continuada com a
interação do próton ligado a piridina com o oxigênio próximo, formando-se uma ligação O-H
e ocorrendo também a quebra de ligação do Cα-O formando a água. Além disso, há
juntamente a formação do pirazol. Portanto, com o IRC pode-se novamente observar qual o
caminho que a reação ocorreu e com isso, determinou-se que foi, de fato, uma reação E2.
Com o ataque da piridina no próton do carbono β do pirazol-4-ol e juntamente o grupo de
saída (-OH) é eliminado. É necessário destacar que, a reação de eliminação removeu os
dois substituintes no mesmo lado da ligação C-C (eliminação syn), fato que pode ocorrer.
Porém, esse tipo de reação é muito mais energético se comparada com uma reação no qual
os substituintes são eliminados do lado oposto da ligação C-C (eliminação anti). Contudo,
devido à estrutura do pirazol-4-ol estudada a eliminação não poderia ser do lado oposto da
ligação C-C.
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As estruturas de mínimo e dos estados de transição podem ser visualizadas nas
Figuras 5 e 6, respectivamente. Os valores dos comprimentos de ligação de interesse de
cada espécie estão destacados. De acordo com estes valores é notável a diferença no
comprimento de ligação entre cada espécie. Logo, com a observação das estruturas MS1,
MS2, MS3 e TS1 para a reação SN2 e para a reação E2 as estruturas MS3, MS4 e TS2 são
perceptíveis às formações e quebras de ligações.
Figura 5. As estruturas de mínimo estudadas neste trabalho, com os valores dos
comprimentos de ligação de interesse, em Å.
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Figura 6. As estruturas dos estados de transição das reações SN2 e E2, respectivamente.
Com as distâncias entre os átomos de interesse, em Å.
Além dos valores dos comprimentos de ligações, podem-se observar como é cada
estrutura das espécies. A partir delas foram realizados cálculos para encontrar as energias
livres de ativação e reação.
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4.2 Análise do perfil de energia livre das reações SN2 e E2
As energias livre de reação e ativação em solução (ΔGsol) para as reações SN2 e E2
foram obtidas de acordo com a equação que se encontra no esquema 6.
Esquema 6. Equação para o cálculo de energia livre em solução31
O termo ΔGg é a energia livre em fase gasosa e ΔΔGsolv é a variação da energia livre
de solvatação obtida no cálculo de SMD. Na Tabela 1 apresentam-se os valores
encontrados das energias livre de reação e ativação em fase gasosa e em solução, e a
variação da energia livre de solvatação em etanol.
Tabela 1. Valores das energias livre de reação e ativação em kcal/mol
ΔGg ΔΔGsolv/EtOH ΔGsol
MS1 → MS2 33,52 -10,39 23,13
MS1 → MS3 -23,09 0,04 -23,06
MS1 → MS4 + H2O -48,87 -4,69 -53,56
MS1 → TS1 39,86 -8,35 31,51
MS1 + piridina → TS2 26,15 -7,09 19,07
.
A partir dos cáculos das barreiras de energia livre de ativação das reações SN2 e E2,
pode-se notar a influência do solvente nas energias encontradas. O valor de energia livre
encontrado no TS1 na fase condesada (31,51 kcal/mol) possui um decréscimo de energia
de 8,35 kcal/mol em relação ao valor da fase gasosa (39,86 kcal/mol). Deste modo a
diminuição da barreira da reação SN2 foi favorecida com a presença do solvente. No
experimento foi usado um solvente polar prótico, o etanol, um tipo de solvente que é
considerado adequado para solvatar espécies polares. Então, se a localização de carga no
estado de transição for maior do que no reagente, o solvente estabiliza mais o estado de
transição e a barreira de energia livre de ativação diminui. Fato que ocorreu neste caso, pois
como pode ser observado nas estruturas de cada espécie envolvidas na reação (Figura 5 e
6) a estrutura do TS1 é mais estabilizado.
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O mesmo fator de diferença de barreiras entre as fases gasosa e condensada
ocorreu para o TS2. Como a reação é sequencial há presença do etanol também nesta
reação e bem como a estabillidade do estado de transição TS2. Do mesmo modo, pode-se
observar as estruturas envolvidas na reação E2 (Figura 5 e 6) e notar que a estabilidade é
maior com a estrutura do TS2. Assim, o valor de energia livre encontrado no TS2 na fase
condesada (19,07 kcal/mol) possui um decrescimo de 7,09 kcal/mol em relação ao valor da
fase gasosa (26,15 kcal/mol), portanto a diminuição da barreira da reação E2 também foi
favorecida com a presença do solvente polar.
Uma visão geral das energias livre das reações SN2 e E2 em etanol pode ser
observada em um perfil que se encontra na Figura 7. Este perfil mostra um valor alto da
barreira de energia livre de ativação do TS1 e a formação de um composto não estável
(MS2). Contudo, prontamente ocorre à conversão deste composto em um mais estável
(MS3). Em seguida, para realizar a reação de E2, tendo como partida o composto MS3 a
barreira de energia livre de ativação é ainda mais alta, de valor 42,13 kcal/mol. E, por fim, é
formado os produtos de eliminação estáveis, o MS4 e água.
Figura 7. Perfil de energias livre das reações SN2 e E2 sequenciais em etanol
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4.3 Considerações entre os valores teóricos e experimentais encontrados
Duas primeiras etapas da rota sintética para a obtenção de pirazol-4-óis
apresentaram bons rendimentos, à vista disso não foram estudadas estas reações neste
presente trabalho. A dificuldade de se obter um bom rendimento está na etapa final da
síntese, que consiste na reação da epoxichalcona com a semicarbazida para a obtenção do
composto desejado pirazol-4-ol (MS3). Desta forma, como já discutido, esta reação leva a
formação da semicarbazona (MS1) e em seguida convertida in situ ao pirazol-4-ol (Esquema
7). Além de, se ter a possibilidade de posteriormente ocorrer uma reação de eliminação.
Esquema 7. Reação da epoxichalcona com a semicarbazida para a obtenção do
composto pirazol-4-ol
A etapa final foi realizada em etanol e foram propostos quatro tipos de condições
reacionais. A relação entre as condições reacionais e os valores de rendimentos para cada
espécie formada estão inseridas na tabela 2.
Tabela 2. O rendimento de cada espécie em relação a condição reacional
Condições reacionais MS1 MS3 MS4
1) Piridina, refluxo, 5h - - 26%
2) Piridina, refluxo, 8h - - 30%
3) Piridina, rt, 8h 16% 15% -
4) Imidazol, rt, 8h 52% 30% -
As condições reacionais se diferem no tipo de base, na temperatura e no tempo do
procedimento. A partir destes fatores e dos resultados teóricos, podemos racionalizar as
observações experimentais. A primeira condição e a segunda são feitas em alta temperatura
(refluxo em etanol) e assemelham-se em não gerar os produtos MS1 e MS3. Isto é, a
semicarbazona (MS1) gerada é convertida em pirazol-4-ol (MS3) e este reage em seguida
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com a piridina formando o pirazol (MS4). A terceira reação é realizada a temperatura
ambiente, e observa-se que MS4 não é gerado, apenas MS1 e MS3. Observando o perfil de
energia livre pode-se entender o motivo: a segunda etapa da reação, que gera MS4, tem
uma barreira muito mais elevada do que a primeira etapa. Desta forma, a segunda etapa da
reação é lenta em temperatura ambiente, de forma a não gerar MS4.
O quarto tipo de condição reacional foi o que apresentou maior rendimento. A
diferença desta com a terceira é a mudança de base. A troca da piridina por uma base mais
forte, o imidazol, acarretou em um rendimento maior da semicarbazona (MS1), que, por
conseguinte aumentou também o rendimento do pirozol-4-ol (MS3). Esta troca de base não
afetou a reação SN2 e não colaborou para a reação E2, apesar de que, com uma base mais
forte seria mais favorável a reação de eliminação. Como a troca de base aumentou o
rendimento de MS1, nota-se que há influência da base na reação da epoxichalcona com a
semicarbazida. Entretanto, esta base mais forte não foi suficiente para fazer a ultima etapa
cineticamente relevante em temperatura ambiente.
5. CONCLUSÃO
As reações SN2 e E2 sequenciais presentes na síntese de pirazol-4-ol foram
abordadas por método teórico, usando a teoria DFT e o modelo contínuo do solvente (SMD).
O mecanismo imaginado para estas reações foi confirmado por meio do cálculo de IRC e
podem-se visualizar as estruturas de mínimo e as estruturas de cada estado de transição.
Além disso, foram calculadas as energias livres de reação e ativação em fase gasosa e
condensada. Observou-se que o solvente polar, etanol, estabilizou as estruturas do estado
de transição e consequentemente as barreiras de energia livre de ativação diminuíram em
relação às barreiras na fase gasosa.
Por conseguinte, a partir dos dados teóricos encontrados foi possível fazer uma
comparação com os dados experimentais. Analisando as condições reacionais, os
rendimentos para cada produto gerado e as barreiras dos estados de transição calculados
podem-se entender alguns motivos pelo qual se gerava um produto determinado. Desta
maneira, o fator de mudança de temperatura (diminuição) foi crucial para a não formação do
composto não desejado, devido ao fato do valor da barreira do estado de transição da
reação E2 ser mais alta em relação à barreira do estado de transição do SN2.
Como um comentário final, a presente análise é mais qualitativa, uma vez que as
constantes cinéticas e a previsão quantitativa de produtos com dados teóricos não foi
determinada.
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