I
UNIVERSITAT DE VALÈNCIA FACULTAT DE MEDICINA I ODONTOLOGIA
Departament de Farmacologia
“ESTUDIO PROSPECTIVO SOBRE CONDICIONES DE USO DE MEDICAMENTOS EN NIÑOS
HOSPITALIZADOS”
TESIS DOCTORAL
Presentada por: Natalia Julve Chover
Dirigida por el Dr. Francisco J. Morales Olivas
y la Dra. Elena Rubio Gomis
Valencia, 2012
II
III
Francisco J. Morales Olivas y Elena Rubio Gomis,
Catedráticos de Universidad adscritos al Departamento de
Farmacología de la Universitat de València,
CERTIFICAN: Que el trabajo “Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados”
presentado por la licenciada en Medicina y Cirugía Natalia
Julve Chover para optar al grado de Doctora, ha sido
realizado bajo su dirección.
Valencia, Octubre de 2011
Este trabajo ha sido realizado con una ayuda del Programa de Investigación Biomédica y en Ciencias de la Salud para la realización de proyectos de investigación clínica de carácter no comercial con medicamentos de uso humano en el marco del Plan Nacional de I+D+I 2004-2007, durante el año 2007. EC07/90099
IV
V
A Marcos
A mis padres
VI
VII
AGRADECIMIENTOS
Al Dr. Francisco Morales Olivas por su dedicación,
comprensión, infinita paciencia y flexibilidad de horarios.
Por haber confiado en mí y haberme dado la oportunidad
de trabajar con él. Por haberme guiado y haber podido
aprender de su experiencia.
A la Dra. Elena Rubio Gomis por su entrega en la
elaboración de la base de datos, por estar disponible
siempre que la he necesitado, por su apoyo y sus
consejos.
Al Dr. Luis Estañ Yago por su inestimable colaboración,
su amistad, su calidad humana y por los buenos
momentos compartidos.
A la Dra. Empar Lurbe Ferrer, por las facilidades que me
ha dado para la realización del estudio.
A la Dra. Carmen Lecuona por haber formado parte de mi
etapa de residente, por su cariño y por su ayuda con los
datos del hospital de día.
A las enfermeras y auxiliares del servicio de pediatría, por
su amistad y por hacerme más amena la recogida de
información para este trabajo.
VIII
Al Dr. Rafael López Peña y la Dra. Lucila Rojas Otero por
haberme dado la oportunidad de trabajar en su equipo,
haber sabido motivarme y hacer que disfrute de nuevo en
el día a día con mi trabajo de pediatra.
A Soledad Caballero Balanzá, mi querida amiga y
compañera del hospital 9 de Octubre, por su bondad, su
generosidad y por las vivencias compartidas.
A Cristina Morales Carpi, mi gran amiga del hospital
General, por animarme a iniciar este proyecto, por
escucharme y aconsejarme en los momentos difíciles.
A mis hermanas y sobrinas por vivir y compartir la vida
conmigo.
A mis padres por la educación recibida, por su esfuerzo
para mi formación como persona y como profesional, por
su apoyo incondicional y por respetar mis decisiones.
A mi padre, porque sigue estando a mi lado cada día y
sigue siendo mi referente en la vida.
A Marcos, por su amor, su ayuda, su apoyo y
comprensión, por estar siempre a mi lado. Por hacer que
mis sueños se hagan realidad, por disfrutar de la vida
conmigo y haber conseguido que sea feliz.
IX
ÍNDICE
I INTRODUCCIÓN ..................................................................... 1
1. CARACTERÍSTICAS FISIOLÓGICAS DE LA EDAD PEDIÁTRICA QUE PUEDEN INFLUIR EN EL EFECTO DE LOS MEDICAMENTOS .................................................... 3
1.1. FARMACOCINÉTICA .................................................. 3
Absorción ...................................................................... 4
Distribución ................................................................... 6
Metabolización ............................................................. 8
Excreción renal ........................................................... 10
1.2. FARMACODINAMIA ................................................. 11
1.3. PAUTAS POSOLÓGICAS EN PEDIATRÍA ............... 12
2. LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA DE MEDICAMENTOS EN LOS NIÑOS .................................................................... 13
2.1. HUÉRFANOS TERAPÉUTICOS ............................... 14
2.2. BENEFICIOS Y RIESGOS DE LA PARTICIPACIÓN EN ENSAYOS CLÍNICOS ................... 16
2.3. DIFICULTADES DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN NIÑOS ......................................................... 18
2.4. ASPECTOS ÉTICOS ................................................ 24
El consentimiento ....................................................... 25
La evaluación del riesgo ............................................. 26
El uso de placebo ....................................................... 28
La compensación económica ..................................... 30
X
3. INCENTIVOS PARA LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA PEDIÁTRICA ........................................................................ 32
3.1. ESTADOS UNIDOS .................................................. 32
3.2. UNIÓN EUROPEA .................................................... 34
4. ESTUDIOS DE UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS ..... 36
4.1. CONCEPTO Y UTILIDAD ......................................... 36
4.2. CLASIFICACION DE LOS EUM ................................ 39
4.3. UNIDADES DE MEDIDA EN LOS EUM .................... 41
4.4. PLANIFICACIÓN Y DESARROLLO DE LOS EUM ... 46
4.5. EUM EN POBLACIÓN PEDIÁTRICA ........................ 47
4.6. EUM SOBRE CONDICIONES DE UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS EN NIÑOS (USO OFF-LABEL) .... 53
II.OBJETIVOS ......................................................................... 71
III. PACIENTES Y MÉTODOS ................................................. 75
1. DISEÑO ........................................................................... 77
2. ÁMBITO DE REALIZACIÓN ............................................ 77
3. PACIENTES ..................................................................... 78
4. CRITERIOS DE INCLUSIÓN ........................................... 78
5. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN .......................................... 79
6. PERIODO DE ESTUDIO .................................................. 79
7. SELECCIÓN DE LOS PACIENTES ................................. 79
8. RECOGIDA DE DATOS ................................................... 79
9. VARIABLES ..................................................................... 80
10. PROCESADO DE LOS DATOS .................................... 81
11. CÁLCULO DEL TAMAÑO MUESTRAL ......................... 83
12. ANÁLISIS ESTADÍSTICO .............................................. 84
13. ASPECTOS ÉTICOS ..................................................... 84
XI
IV. RESULTADOS ................................................................... 87
1. CARACTERÍSTICAS DE LA MUESTRA ......................... 89
2. MEDICAMENTOS ............................................................ 91
2.1. DESCRIPCIÓN Y CUANTIFICACIÓN....................... 91
2.2. CLASIFICACIÓN ....................................................... 97
2.3. MOTIVOS DE PRESCRIPCIÓN ............................. 100
2.4. INFORMACIÓN SOBRE USO PEDIÁTRICO EN LAS FICHAS TÉCNICAS ......................................... 102
3. USO OFF-LABEL ........................................................... 104
3.1. MEDICAMENTOS Y PACIENTES .......................... 105
4. EVENTOS ADVERSOS ................................................. 111
V. DISCUSIÓN ...................................................................... 115
VI. CONCLUSIONES ............................................................ 137
VII. BIBLIOGRAFÍA .............................................................. 141
ANEXO .................................................................................. 165
XII
XIII
LISTADO DE FIGURAS
Figura 1.- Cambios de la función gastrointestinal durante
el desarrollo.
Figura 2.- Cambios en la composición corporal durante el
desarrollo.
Figura 3.- Cambios de las enzimas metabolizadoras
durante el desarrollo.
Figura 4.- Grupos terapéuticos según la edad en una
cohorte británica.
Figura 5.- Número de medicamentos por niño en una
cohorte británica.
Figura 6.- Porcentaje de pacientes que reciben o no
medicamentos en función del control en consultas
externas y de ingresos previos.
Figura 7.- Distribución de pacientes por el número de
medicamentos que reciben.
Figura 8.- Porcentaje de pacientes que reciben o no
medicamentos en función del trimestre natural en que
fueron atendidos. Las cifras indican los valores absolutos.
(T: Trimestre).
Figura 9.- Prescripción de los principios activos más
utilizados.
XIV
Figura 10.- Número de veces que se emplea cada vía de
administración.
Figura 11.- Grupos de la clasificación ATC con 10 o más
exposiciones.
Figura 12.- Subgrupos de la clasificación ATC con 10 o
más prescripciones.
Figura 13.- Grupos de la clasificación ATC según el
trimestre de utilización.
Figura 14.- Motivos de prescripción más frecuentes.
Figura 15.- Distribución de los medicamentos utilizados
según la información disponible en la ficha técnica (página
web de la AEMyPS).
Figura 16.- Distribución de las prescripciones de
medicamentos según las condiciones de uso.
Figura 17.- Distribución de pacientes y medicamentos por
condiciones de uso.
Figura 18.- Condiciones de uso de los medicamentos
clasificados según la ATC.
XV
LISTADO DE TABLAS
Tabla I.- Beneficios y riesgos potenciales de la
participación de niños en ensayos clínicos.
Tabla II.- Dificultades prácticas para la realización de
ensayos clínicos.
Tabla III.- Características de la muestra.
Tabla IV.- Distribución de los pacientes según reciban o
no medicamentos.
Tabla V.- Uso off label.
Tabla VI.- Edad de los pacientes según reciban o no
medicamentos off-label (media (IC95%)).
XVI
LISTADO DE SIGLAS Y ACRÓNIMOS
AEMyPS: Agencia Española de Medicamentos y
Productos Sanitarios
ATC: Anatomical Therapeutic-Chemical Classification
CHGUV: Consorcio Hospital General Universitario de
Valencia
CYP: Citocromo P
DDD: Dosis diaria definida
DHD: Dosis diarias definidas por 1000 habitantes y día
DU90%: Drug utilization 90%
EMA antes EMEA: Agencia Europea del Medicamento
EUM: Estudios de utilización de medicamentos
FDA: Food and Drug Administration
FDAMA: Food and Drug Administration Modernization Act
GPC: Guías de Práctica Clínica
IC: Intervalo de confianza
ICH: Comisión internacional de armonización
IQ: Intervalo intercuartílico
MHRA: Medicines and Health Care Products Regulatory
Agency
XVII
NIH: National Institute of Health
OMS: Organización Mundial de la Salud
OR: Odds Ratio
PDR: Physicians’ Desk Reference
PREA: Pediatric Research Equity Act
RAM: Reacción adversa a Medicamentos
RD: Real Decreto
SNS: Sistema Nacional de Salud
T: Trimestre
UCIN: Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales
UCIP: Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos
VI: Valor intrínseco de un medicamento
XVIII
1
I. INTRODUCCIÓN
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
2
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
3
A lo largo del desarrollo los seres humanos experimentan
modificaciones en sus funciones biológicas que pueden
influir en la farmacocinética y la farmacodinamia de los
medicamentos. Además, existen enfermedades que solo
aparecen en la edad pediátrica y los niños no responden
de la misma forma que los adultos ante la enfermedad. Se
suele afirmar que el niño no es un adulto en miniatura y
eso es también aplicable al uso de medicamentos, ya que
presenta peculiaridades que deben ser tenidas en cuenta
para instaurar y seguir los tratamientos farmacológicos.
1. CARACTERÍSTICAS FISIOLÓGICAS DE LA EDAD PEDIÁTRICA QUE PUEDEN INFLUIR EN EL EFECTO DE LOS MEDICAMENTOS
1.1. FARMACOCINÉTICA
Es frecuente, para la dosificación pediátrica, extrapolar
datos obtenidos en estudios realizados en adultos. Ello se
apoya en la existencia de una relación lineal entre el peso
y la superficie corporal desde la etapa de lactante hasta la
edad adulta, lo que no es del todo cierto, ya que los
cambios derivados del desarrollo afectan a los órganos
que participan en los procesos farmacocinéticos. Más
aún, la superficie corporal del lactante respecto a su peso
es proporcionalmente mayor que la del adulto y no
evoluciona de forma lineal. Esta forma de dosificar
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
4
utilizando ecuaciones para el ajuste de dosis pediátricas,
como la de Fried, para menores de 2 años, o la de Clark o
de Young para mayores, ha dado lugar a verdaderas
tragedias terapéuticas que ilustran la necesidad de
considerar la influencia de la ontogenia en la
farmacocinética y la farmacodinamia y apoyan la
necesidad de realizar estudios farmacológicos específicos
en población pediátrica1.
Con el crecimiento se va modificando la composición
corporal y el funcionamiento de los distintos aparatos y
sistemas, lo que influye en los procesos farmacocinéticos.
Los aspectos citados son el objetivo de estudio de la
disciplina “farmacología del desarrollo”2. A continuación
se comentan las peculiaridades de los procesos
farmacocinéticos en los niños.
Absorción
Las superficies de absorción, como el tracto
gastrointestinal, la piel o el árbol bronquial, sufren
cambios a lo largo del desarrollo que influyen en la
absorción y en la biodisponibilidad de los fármacos. Dado
que la mayoría de fármacos se administran por vía oral,
los cambios en el pH gástrico pueden ser importantes. Por
ejemplo, en neonatos el pH es relativamente alto (mayor
de 4) por lo que la absorción de ácidos débiles, como el
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
5
fenobarbital, de amplio uso en unidades neonatales,
puede ser menor y para alcanzar niveles plasmáticos
dentro de rango terapéutico se requieren dosis mayores
del medicamento.
Hay otros factores que influyen en la absorción. La
superficie del intestino es menor en las primeras etapas
de la vida, sin embargo, la longitud es proporcionalmente
mayor que la del adulto3, por lo que no parece plausible
que la reducción de la superficie intestinal condicione una
reducción en la absorción. No se ha establecido
claramente si las diferencias en la actividad de las
enzimas intestinales metabolizadoras o de los
transportadores como la p-glicoproteína pueden modificar
la biodisponibilidad de los fármacos (Figura 1).
Figura 1.- Cambios de la función gastrointestinal durante el desarrollo2.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
6
La absorción de fármacos por otras vías también está
afectada. Por ejemplo, la absorción percutánea es mayor
durante la infancia, debido, en parte, a la existencia de un
estrato córneo más fino en el neonato pretérmino4 y por
una mayor perfusión e hidratación en la epidermis del niño
en relación a la del adulto5.
La superficie corporal es proporcionalmente mayor en
lactantes y niños pequeños que en adultos. Por ello, los
medicamentos que se aplican por vía tópica (ej.
corticoides o antisépticos) pueden alcanzar mayores
niveles en plasma con el consiguiente riesgo de efectos
tóxicos2.
Distribución
Los espacios fisiológicos en los que un fármaco se
distribuye cambian debido a que la composición corporal
también lo hace. En el neonato, el contenido de agua
corporal es muy alto, hasta un 75% para el recién nacido,
y disminuye progresivamente durante el primer año de
vida para alcanzar valores similares a los del adulto en la
adolescencia (Figura 2). Las variaciones en el contenido
de agua se traducen en un aumento del volumen de
distribución de algunos fármacos, lo que explica que los
medicamentos que se dosifican en función del peso
alcancen niveles plasmáticos inferiores a los deseados1 y
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
7
sea necesario aumentar su dosis. En el niño, sobre todo
en el neonato, hay una menor proporción de proteínas
plasmáticas, lo que unido a la presencia de sustancias
endógenas libres (bilirrubina y ácidos grasos) que
compiten por los sitios de unión de los fármacos,
aumentan la fracción libre de éstos que es la
farmacológicamente activa. La proporción de proteínas
plasmáticas se iguala a la del adulto al año de vida.
Aunque las diferencias en la fracción unida a proteínas
sean porcentualmente pequeñas pueden suponer, en
fármacos con elevado porcentaje de unión, un incremento
sustancial de la fracción libre. Por ejemplo, la prometacina
se une un 70% en el neonato y un 83% en el adulto, por lo
que la fracción libre es prácticamente el doble en el
neonato.
Figura 2.- Cambios en la composición corporal durante el desarrollo2.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
8
Metabolización
La biotransformación de fármacos se modifica cualitativa y
cuantitativamente a lo largo del desarrollo humano. La
capacidad metabolizadora del hígado es menor al nacer y
puede explicar la toxicidad de algunos medicamentos en
niños muy pequeños. No obstante, la capacidad
metabolizadora para algunas sustancias es mayor que la
del adulto. Hacia los tres años de edad la actividad
metabolizadora se iguala a la del adulto, aunque el
desarrollo de las diferentes vías metabólicas puede estar
influenciado por exposiciones a fármacos producidas
antes o inmediatamente después del nacimiento.
En la metabolización de fármacos se distinguen las
reacciones de tipo I, que pueden dar lugar a metabolitos
activos o inactivos, y en general, suponen la conversión
de la sustancia en otra más polar, y las de tipo II o
sintéticas, siempre desactivadoras, en las que el fármaco
se conjuga con radicales. El citocromo P-450 (CYP450)
es una superfamilia de isoenzimas implicadas en
reacciones de tipo I que cambia mucho durante el
desarrollo (Figura 3). La isoforma CYP3A7, solo se
expresa en las primeras semanas de vida, y su pérdida de
actividad coincide con el incremento de la del CYP3A4,
que es el más importante en la oxidación metabólica de
fármacos en humanos6. En niños menores de 10 años el
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
9
aclaramiento hepático de algunas sustancias es mayor
que en adultos (por ejemplo la carbamazepina o la
teofilina), por lo que para alcanzar niveles terapéuticos se
necesitarían dosis relativamente mayores que las
calculadas por extrapolación de las de adultos en función
del peso. Un buen ejemplo de la variabilidad de la
biotransformación en función de la edad lo proporciona la
cafeína, sustancia ampliamente utilizada en unidades de
neonatología. Ésta se metaboliza por el CYP1A2, el cual
no se expresa en el hígado fetal, alcanzando su máxima
actividad a los 4-5 meses de vida. Además, en neonatos
con lactancia materna la vida media de la cafeína es más
larga que en los que reciben lactancia artificial, lo que se
atribuye a la inducción enzimática producida por las
leches artificiales1.
Figura 3.- Cambios de las enzimas metabolizadoras durante el desarrollo2.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
10
La evolución de las enzimas que participan en reacciones
de tipo II está menos estudiada7. No obstante, se sabe
que las reacciones de glucuronoconjugación se
desarrollan lentamente, aunque ello tiene poca
repercusión en el aclaramiento hepático que se ve
compensado por una mayor actividad de las de
sulfatación. El metabolismo del paracetamol es un buen
ejemplo8.
Excreción renal
La maduración de la función renal se inicia durante la
organogénesis fetal y es completa alrededor del primer
año de vida. La tasa de filtrado glomerular aumenta
rápidamente durante las dos primeras semanas y
después de forma gradual hasta alcanzar los valores del
adulto entre los 8 y los 12 meses de vida. La secreción
tubular también es inmadura al nacimiento y alcanza la
capacidad del adulto a lo largo de los primeros 12 meses9.
Por todo ello, para los medicamentos de eliminación
fundamentalmente renal habría que ajustar las pautas de
modo individualizado para cada edad. En niños mayores
de un año el aclaramiento renal puede ser mayor que el
del adulto porque también lo es, proporcionalmente, el
tamaño del riñón. Ello explica que las dosis de los
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
11
antibióticos aminoglucosídicos sean mayores en los
niños10.
1.2. FARMACODINAMIA
Las diferencias en el efecto de los medicamentos entre
niños y adultos podrían justificarse fundamentalmente por
las diferencias farmacocinéticas en las distintas etapas de
la vida, ya que los procesos celulares y los receptores
implicados en la farmacodinamia, tanto en humanos como
en otros mamíferos se modifican poco con la edad11.
Se acepta que los efectos de los fármacos en los niños
son diferentes de los que producen en los adultos, pero
realmente esta percepción no se apoya en la evidencia
científica, ya que la mayor parte de los medicamentos no
se han estudiado en población pediátrica de distintas
edades y con diferentes enfermedades. Existe muy poca
información sobre el efecto del desarrollo humano en las
interacciones entre fármacos y receptores y sus
consecuencias. Algunos datos sugieren que a distintas
edades hay diferencias en la interacción entre un fármaco
y su receptor específico (ej. ciclosporina y warfarina) o en
la relación entre el nivel plasmático y el efecto
farmacológico de determinadas sustancias (ej. sedación
asociada con midazolam)2.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
12
En niños de corta edad no se pueden medir efectos
subjetivos, e incluso algunos efectos objetivos son difíciles
de valorar, a veces porque se desconoce el umbral de la
normalidad.
Aunque es necesario realizar ensayos clínicos en niños,
no todos los realizados en adultos deberían repetirse en
niños. Algunos datos se podrían extrapolar de los
resultados de ensayos clínicos en adultos12, pero esto
solo sería posible cuando la enfermedad fuera
exactamente la misma. Para ello no bastaría con una
denominación común sino que sería necesario que el
cuadro tuviese la misma fisiopatología. Por ejemplo, el
asma no tiene las mismas características en la infancia y
en la edad adulta por lo que los resultados de ensayos en
adultos asmáticos no son aplicables a la población
pediátrica.
1.3. PAUTAS POSOLÓGICAS EN PEDIATRÍA
Establecer las pautas posológicas adecuadas para cada
edad es una de las cuestiones más importantes en el
desarrollo de medicamentos para niños y ello solo puede
hacerse si se dispone de información sobre la
farmacocinética de cada sustancia. Los cálculos
simplificados a partir de las dosis de adultos no son útiles
para todas las edades, como se ha comentado en los
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
13
apartados anteriores. Debido a que los cambios a lo largo
del desarrollo no se producen de manera lineal, los
métodos alométricos que dan dosis crecientes en función
del peso o de la superficie corporal, a menudo fallan y
no proporcionan la dosis óptima, especialmente en
neonatos y lactantes13. Para conseguir aproximaciones
más precisas existen modelos que combinan las
características farmacocinéticas y farmacodinámicas14. El
modelo ideal sería aquel que relacionase la información
sobre el fármaco con la información sobre la ontogenia de
los procesos farmacocinéticos. En cualquier caso, para
obtener los datos necesarios para aplicar el modelo
resulta imprescindible la realización de ensayos clínicos
rigurosos y correctamente diseñados que incluyan
pacientes pediátricos de diferentes edades.
2. LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA DE MEDICAMENTOS EN LOS NIÑOS
La administración sanitaria es la encargada de autorizar y
aprobar la comercialización de los nuevos medicamentos.
Para ello los fabricantes están obligados a presentar los
resultados de la investigación clínica llevada a cabo con
estas sustancias. La realización de ensayos clínicos, que
demuestren la eficacia y la seguridad del fármaco,
constituye un elemento fundamental en este proceso de
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
14
autorización, pues a partir de los resultados de los
ensayos se establecen las indicaciones del medicamento
y se redacta la ficha técnica y el prospecto que informan,
respectivamente, a profesionales sanitarios y a pacientes
de sus propiedades y condiciones de uso15.
2.1. HUÉRFANOS TERAPÉUTICOS
Hasta hace pocos años en los ensayos previos a la
autorización de un nuevo medicamento lo más frecuente
era que no hubiesen participado niños, por lo que no se
disponía de información sobre su uso en pediatría16.
Diversos estudios han puesto de manifiesto que un
elevado porcentaje de los medicamentos que se utilizan
en niños, tanto en Europa como en Estados Unidos, no
están autorizados para su uso en este grupo de edad17-20.
La mayor parte de estos estudios se ha realizado en niños
hospitalizados, pero existen algunos que muestran que la
situación es similar en medio extrahospitalario21-25.
La falta de información deja a los pacientes pediátricos en
situación de inferioridad respecto a los adultos en cuanto
a la utilización correcta de los medicamentos y puede
generar fracaso terapéutico o incluso situaciones de
riesgo26. Ante la ausencia de información los pediatras
deben extrapolar datos procedentes de estudios en
adultos. En 1968 HC Shirkey27 calificó a los niños como
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
15
“huérfanos terapéuticos” por la falta de información para el
uso de medicamentos en este grupo de edad. En 1999 un
número monográfico de la revista Pediatrics28 sobre
tratamiento farmacológico reeditaba el artículo de Shirkey
para llamar la atención sobre lo poco que había cambiado
la situación a lo largo de más de 30 años. Wong29 refleja
bien la situación del uso de medicamentos en niños
cuando llama la atención sobre la paradoja que supone
que la sociedad exija controles rigurosos en la fabricación
de juguetes, a la vez que permite que los niños sean
tratados con medicamentos no estudiados previamente en
ellos.
La escasez de información sobre uso de medicamentos
en pediatría se ha intentado explicar con diferentes
argumentos. Probablemente la razón principal sea la
dificultad para realizar ensayos clínicos en población
pediátrica, como se comentará en apartados posteriores,
aunque también se ha relacionado con la falta de
conocimiento preciso sobre los efectos de la edad y el
desarrollo en la farmacocinética y la farmacodinamia de
los distintos fármacos, y se ha invocado el poco interés
que para la industria farmacéutica pueden tener algunos
medicamentos de uso pediátrico debido a que la
población potencialmente usuaria sería pequeña.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
16
2.2. BENEFICIOS Y RIESGOS DE LA PARTICIPACIÓN EN ENSAYOS CLÍNICOS
Algunos estudios muestran que los pacientes, adultos y
niños, que participan en ensayos (incluso los asignados al
grupo placebo) tienen una menor mortalidad y menos
complicaciones que los pacientes tratados fuera de los
ensayos clínicos y ello no se puede justificar por
diferencias en las condiciones basales de la enfermedad o
por otros factores pronósticos ni por sesgos de
selección30,31. Participar en ensayos clínicos aleatorizados
puede reportar beneficios a los pacientes, no solo por los
efectos del medicamento investigado, sino por recibir una
mejor asistencia.
El riesgo principal de la participación en ensayos clínicos
es sufrir reacciones adversas relacionadas con la
medicación en estudio. En niños existen otros
inconvenientes y riesgos que habitualmente no se tienen
en cuenta en los estudios en adultos, como son el dolor,
el miedo, la necesidad de estar separados de los padres,
los efectos potenciales de los fármacos sobre el
crecimiento y el hecho de que pueden ser necesarios
volúmenes de muestras biológicas demasiado grandes
para el tamaño del niño30 (Tabla I). Se considera
aceptable la extracción de muestras sanguíneas que
supongan entre el 1 y el 5% de la volemia.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
17
Tabla I.- Beneficios y riesgos potenciales de la participación de niños en ensayos clínicos
Beneficios
- Acceso a nuevos tratamientos - Mejor cuidado médico - Visitas más frecuentes - Mejores resultados de salud - Menos complicaciones
Riesgos e inconvenientes
- Acontecimientos adversos
relacionados o no con el fármaco - Dolor - Miedo - Separación de los padres - Volumen de muestras biológicas
El riesgo que puede considerarse aceptable depende de
la naturaleza terapéutica o no terapéutica de la
investigación. Los padres, e incluso los médicos, tienen
en muchas ocasiones una concepción equivocada de la
investigación clínica y prefieren tratar a los niños con
medicamentos no estudiados, ignorando que esto
puede suponer más riesgo para el niño que participar en
un ensayo clínico controlado, ya que se desconocen
las dosis óptimas y se les expone a reacciones
adversas desconocidas o al fracaso terapéutico32. Los
padres están dispuestos a aceptar un mayor riesgo
cuando el estudio puede mejorar o modificar la
enfermedad de sus hijos que cuando éste tiene como
objetivo la prevención de enfermedades o el estudio de la
farmacocinética de un medicamento33. Si bien, hay que
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
18
admitir que en la mayor parte de las ocasiones, padres
y profesionales sanitarios desconocen la falta
de investigación clínica pediátrica previa a la
comercialización de ciertos medicamentos.
2.3. DIFICULTADES DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN NIÑOS
Con frecuencia se piensa que los aspectos éticos son el
mayor obstáculo para la realización de ensayos clínicos
en niños, pero también existen otras limitaciones prácticas
como el reclutamiento, la falta de formulaciones galénicas
adecuadas o los aspectos económicos16,34 (Tabla II).
El alto coste de la investigación clínica es una barrera
importante para que la industria farmacéutica promueva
ensayos en niños, ya que en muchas ocasiones son
pocos los que padecen la enfermedad en estudio y
suponen una pequeña cuota de mercado para la mayor
parte de los medicamentos. Aunque el cáncer pediátrico
pueda parecer una excepción porque en Estados Unidos
hasta el 70% de los pacientes oncológicos participan en
ensayos clínicos, éstos están patrocinados por el Nacional
Cancer Institute16.
El reclutamiento de un número adecuado de pacientes
puede resultar difícil debido a la baja prevalencia de
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
19
algunas enfermedades en la edad pediátrica. Además, los
rápidos cambios que se producen debido al desarrollo son
un obstáculo para la realización de estudios a largo plazo
y para la interpretación de los resultados obtenidos, ya
que es difícil establecer qué parte del efecto de los
fármacos se puede deber a los cambios derivados del
desarrollo. Los ensayos que incluyen un número reducido
de pacientes no suelen tener suficiente potencia para
detectar efectos del tratamiento pequeños o moderados,
que, sin embargo, pueden tener relevancia clínica34.
Además, no están bien establecidos los métodos para
diseñar y realizar ensayos clínicos con un número
pequeño de participantes. En un estudio que revisaba los
ensayos publicados en Archives of Disease of Childhood
de 1982 a 1996, el 48% de los ensayos reclutaba menos
de 40 niños y el 81.5% menos de 10035. En otro estudio
que analizaba los ensayos clínicos en niños publicados de
1996 a 2002, solo el 38% de 736 ensayos incluía más de
100 pacientes36. Una solución a este problema podría ser
la realización de grandes ensayos multicéntricos. Este tipo
de diseño podría, además, evitar los problemas debidos al
desarrollo y al crecimiento. En los estudios antes
mencionados solo el 18% y el 24% de los ensayos eran
multicéntricos y solo uno multinacional. En ocasiones los
niños se incluyeron como subgrupo de estudios realizados
en adultos cuyos resultados pueden ayudar a explicar la
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
20
influencia de la edad en los efectos de los medicamentos
estudiados, pero no dan información sobre otros aspectos
relevantes, por lo que las conclusiones raramente se
podrían generalizar a la población pediátrica30.
Tabla II.- Dificultades prácticas para la realización de ensayos clínicos
Reclutamiento
- Baja prevalencia de algunas
enfermedades - Cambios por el desarrollo - Influencia de la edad en el efecto de
los fármacos - Poco poder estadístico
Formas farmacéuticas
- Falta de preparaciones líquidas - Dificultades para tragar - Preparaciones extemporáneas
Aspectos económicos - Pequeña cuota de mercado
Tratamiento grupo control
- Ética del uso de placebo - Falta de tratamiento estándar
Objetivos y variables de medida
- Falta de criterios establecidos - Utilización de objetivos intermedios
Un análisis comparativo de los estudios clínicos
realizados en niños y adultos publicados en 6 revistas, 4
generalistas y 2 pediátricas37, evaluó 370 trabajos con
diferentes diseños, de los cuales 189 incluían solo adultos
y 181 solo niños. Casi una cuarta parte de los estudios en
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
21
adultos eran ensayos clínicos frente a un 8,8% en niños,
mientras que los estudios transversales suponían un 40%
de los realizados en niños frente a un 17% en adultos.
Cuatro de cada 10 estudios en adultos tenían como
finalidad evaluar tratamientos, lo que ocurría en menos de
2 de cada 10 estudios en niños. Además los ensayos
clínicos en adultos tenían con mayor frecuencia grupo
control y asignación aleatoria del tratamiento. La
conclusión de los autores era que la investigación clínica
pediátrica obtiene un menor nivel de evidencia y es de
peor calidad.
Recientemente se ha publicado una revisión de los
aspectos metodológicos de los ensayos clínicos
pediátricos publicados entre 1948 y 2006 que incluye el
análisis de 578 ensayos, de los cuales un 90,5% incluían
exclusivamente niños. Los ensayos analizados son una
muestra elegida por criterios de calidad de un total de casi
3000 ensayos registrados en la base de datos de la
Fundación Cochrane. Las conclusiones de los autores
es que la calidad de los estudios evaluada por la
existencia o no de aleatorización, de enmascaramiento,
de descripción, de pérdidas y abandonos o de evaluación
por intención de tratar, se ha incrementado de forma
notable a lo largo del tiempo de forma paralela al número
de ensayos realizados. No obstante los autores señalan
numerosos puntos en los que es posible mejorar38. El
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
22
mismo grupo en un estudio posterior analizó 300 ensayos
pediátricos publicados en 2007 y concluyó que existe una
necesidad urgente de mejorar el diseño, la realización y la
comunicación de los resultados de los ensayos clínicos
con niños39.
Para un adecuado tratamiento farmacológico es esencial
disponer de formas farmacéuticas adecuadas. En niños
se necesitan formas distintas de las empleadas para
adultos. Existe poca información sobre la aceptación por
parte de los niños de diferentes formas, volúmenes y
sabores o incluso sobre la seguridad de la formulación de
excipientes en función de la edad o del estadio de
desarrollo del paciente pediátrico. La mayoría de los
medicamentos se comercializan como formas orales
sólidas y la edad a la que un niño es capaz de tragarlas
es muy variable40. El hecho de que muchos
medicamentos no estén disponibles en la forma
farmacéutica adecuada hace que se tengan que adaptar
las formas existentes para facilitar la administración a
niños, preparando soluciones extemporáneas que no
siempre siguen las buenas prácticas de fabricación41. Un
estudio realizado en Holanda42 con datos de dispensación
farmacéutica mostró que el 50% de las formulaciones
usadas en niños eran para vía oral, pero en un elevado
porcentaje de los casos no estaban disponibles en
preparación líquida adecuada y se tenían que preparar
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
23
formulaciones extemporáneas con el consiguiente riesgo
de sobredosificación o de falta de eficacia. La industria
farmacéutica debe asegurar la existencia de
formulaciones adecuadas para niños. Este aspecto
también debería contemplarse en el diseño de los
ensayos clínicos pediátricos.
Para valorar la eficacia o seguridad de los medicamentos
en un ensayo clínico se necesita un agente con el que
comparar el fármaco en estudio. Podría tratarse de
placebo, de otro medicamento o incluso del no
tratamiento, aunque las autoridades reguladoras indican
que siempre que sea éticamente posible se debe utilizar
el placebo43. Cuando existe un medicamento con eficacia
demostrada, el uso de placebo no es ético y se deben
utilizar fármacos activos. La Declaración de Helsinki
establece que al grupo control se le debe administrar el
mejor tratamiento estándar y al grupo experimental otro
tan bueno o mejor que él, pero en niños muchas veces no
está claro cuál es el mejor tratamiento estándar debido a
la falta de ensayos previos. Esto dificulta claramente el
diseño de estudios comparativos44.
Es difícil establecer en qué momento del desarrollo de un
fármaco se debería realizar un ensayo pediátrico. Hay
factores que son decisivos, como el fármaco en estudio, el
tipo de enfermedad a tratar y la eficacia y seguridad de
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
24
tratamientos alternativos. Los estudios deberían realizarse
en fases iniciales del desarrollo para tratar enfermedades
graves que ponen en riesgo la vida de los pacientes y en
fases posteriores para otras enfermedades. Algunos
pediatras creen que incluir a adultos antes que a niños, en
muchos casos retrasa o priva a los niños de tratamientos
potencialmente útiles45.
En ocasiones tampoco es fácil definir el objetivo del
ensayo. A diferencia de lo que ocurre en adultos, para
muchas enfermedades no existen criterios diagnósticos o
evolutivos ampliamente aceptados y es necesario
definirlos. Debido a los cambios derivados del desarrollo,
a veces, no pueden evaluarse objetivos a largo plazo, por
lo que hay que recurrir a objetivos intermedios (surrogate
endpoints) que no serían aceptables en un estudio en
adultos12.
2.4. ASPECTOS ÉTICOS
Los aspectos éticos son una parte fundamental de la
investigación clínica. Los niños son considerados un
grupo vulnerable y por ello requieren una especial
protección cuando son sujetos de investigación. Esto
incluye aspectos éticos específicos como la necesidad de
obtener el consentimiento informado (por parte de padres
o tutores legales, y en el caso de niños mayores y
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
25
adolescentes de ambos, padres y el propio niño), la
cuantificación del riesgo (sobre todo en estudios con niños
sanos), el uso de placebo y la forma de compensar, en su
caso, a los niños.
El consentimiento
La Declaración de Helsinki permite que el consentimiento
sea dado por el representante legal del niño, pero también
estipula que el niño debe otorgarlo cuando sea lo
suficientemente mayor como para entender la información
más importante. En España es obligatorio en mayores de
12 años.
Los padres o tutores pueden sentirse incómodos ante la
responsabilidad de tomar una decisión que puede
suponer riesgos. Sin embargo, cuando los niños tienen
enfermedades graves los padres pueden ver en el ensayo
una esperanza que les impida valorar adecuadamente los
riesgos. En general los padres aceptan mejor su propia
participación que la de sus hijos en un ensayo clínico33.
En cualquier caso, el consentimiento es más fácil de
obtener cuando se establece una buena relación de
confianza entre el médico y los padres46.
Según la legislación española47, el consentimiento debe
ser firmado por el padre o la madre y se considera válido
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
26
si el otro no se opone expresamente. Además, el
promotor de un ensayo clínico en el que participen niños
debe comunicar al Ministerio Fiscal que el ensayo se va a
realizar antes de iniciarlo, especificando el título del
mismo y remitiendo, si el fiscal lo solicita, los formularios
de consentimiento informado que se vayan a utilizar. En
ensayos multicéntricos la comunicación se debe hacer a
la Audiencia Provincial de todas las provincias donde se
vaya a realizar.
La evaluación del riesgo
El riesgo ligado a cualquier actividad humana se valora
comparándolo con el de las actividades de la vida diaria y
se clasifica como “no incremento de riesgo”, “riesgo
mínimo” o “riesgo mayor que mínimo”48. El riesgo de
participar en un estudio farmacocinético se relaciona con
las potenciales reacciones adversas y las incomodidades
y el dolor producidos por la obtención de muestras de
sangre. En adultos este riesgo se considera mínimo, pero
el trauma que esto puede suponer para un niño hace que
el riesgo deba considerarse mayor. Incluso niños mayores
que parecen entender bien los inconvenientes, comentan
después del ensayo que el miedo y la incomodidad fueron
mayores de lo esperado49.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
27
La regulación sobre los aspectos éticos del ensayo clínico
puede ser difícil, en parte por la ambigüedad de los
términos utilizados para la clasificación del riesgo. Por
ello, los comités éticos deben valorar cuidadosamente el
balance beneficio-riesgo. El problema es que la mayor
parte de los comités tienen poca experiencia pediátrica.
En un estudio50 para valorar cómo aplicaban los comités
las normas para investigación pediátrica en Estados
Unidos, se llegó a la conclusión de que la interpretación
del riesgo era muy variable y a veces incongruente con la
propia norma. Por ejemplo, una punción lumbar era
clasificada en distintas categorías de riesgo por diferentes
comités. La legislación española exige que cuando un
comité ético evalúe un ensayo que incluya menores sea
asesorado por un profesional con experiencia en el
tratamiento de la población específica incluida en el
ensayo.
Uno de los conceptos sobre aspectos éticos
más debatidos es si los niños deben participar como
voluntarios en investigación no terapéutica y
especialmente en estudios farmacocinéticos. Podría
argumentarse que este tipo de estudios se podría realizar
en adultos y luego extrapolar los datos, pero como se ha
comentado, es muy importante estudiar la influencia del
desarrollo en la cinética. Las autoridades sanitarias exigen
estos estudios y existen normativas sobre cómo
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
28
realizarlos, pero los padres, y a veces los médicos,
continúan creyendo en muchos casos que son
innecesarios. En general, se debería incluir solamente a
niños que se pudiesen beneficiar de la participación. Lo
difícil es definir beneficio. Si se considera el beneficio
potencial, cualquier niño sano podría beneficiarse en el
futuro si padeciese la enfermedad en estudio. Desde este
punto de vista Koren48 matiza que ello solo es cierto
cuando hablamos de cuadros clínicos de alta prevalencia
en la infancia.
El uso de placebo
El uso de placebo constituye uno de los temas menos
tratados con respecto a la investigación clínica pediátrica.
En 1995 la American Academy of Pediatrics51 autorizó el
uso de placebo en ciertas circunstancias basándose en la
existencia o no de un tratamiento bien establecido para la
enfermedad en estudio. El hecho de que éste no exista
para la mayor parte de las enfermedades crónicas
infantiles hace obligatorio el uso de placebo al investigar
posibles tratamientos para las mismas. Uno de los grupos
terapéuticos para los que se están realizando ensayos en
los últimos años es el de los antihipertensivos52. Flynn53
ha revisado la ética del uso de placebo en estos ensayos
y sus conclusiones pueden generalizarse a otros grupos
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
29
terapéuticos de uso crónico. La hipertensión, como otros
procesos crónicos que afectan a niños y adultos, tiene un
tratamiento bien establecido en adultos pero hay poca
información sobre las consecuencias de no tratar y de
cuál es el mejor tratamiento para los niños. De acuerdo
con la Declaración de Helsinki no se debe usar placebo
cuando existe un tratamiento efectivo, por ello no es ético
realizar ensayos con placebo para estudiar
antihipertensivos en adultos. Pero en niños la cuestión es
demostrar precisamente esa eficacia, por lo que se debe
usar placebo al menos durante un periodo corto,
generalmente de 12 semanas.
De acuerdo con la propuesta de Flynn53, el uso de
placebo en ensayos clínicos que incluyen niños con
enfermedades crónicas puede considerarse ético cuando
no hay un tratamiento bien establecido para la
enfermedad en estudio; si no es la práctica habitual iniciar
el tratamiento inmediatamente después del diagnóstico; si
el niño incluido en el ensayo presenta una gravedad leve
o moderada y sin complicaciones; y por último si el
placebo se usa durante el periodo más corto posible y la
evolución de la enfermedad es vigilada estrechamente.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
30
La compensación económica
Los participantes en ensayos clínicos, sobre todo cuando
no se espera que obtengan beneficios terapéuticos, como
en los de fase I o en los estudios farmacocinéticos, suelen
recibir una compensación económica por las molestias
ocasionadas o los días de trabajo perdidos. En algunos
casos los niños que participan en ensayos también
pueden recibir este tipo de contrapartida54. El pago podría
distorsionar la toma de decisiones por parte de los
padres55. Parece claro que es necesario compensar los
costes ocasionados a los padres por la participación del
niño en el ensayo, pero el pago no está justificado si no
existen costes adicionales a la propia asistencia sanitaria.
En cuanto a la compensación al niño, ésta podría ser un
juguete, pero siempre se le debería dar por sorpresa y no
mencionándolo antes del consentimiento o aceptación.
Dado lo delicado de la cuestión cualquier compensación
debería ser aprobada previamente por un comité ético56.
En la evaluación ética de la participación de niños en
investigación clínica es necesario considerar que la única
alternativa es el estatus de huérfanos terapéuticos y
continuar exponiendo a los niños al uso de medicamentos
no investigados previamente con los riesgos que ello
conlleva.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
31
Un ejemplo puede ilustrar las dificultades para establecer
qué actitudes resultan éticas en la investigación clínica
pediátrica. Se diseñó un ensayo57 para valorar la eficacia
de los glucocorticoides en la prevención de la displasia
broncopulmonar. Se partía del hecho bien establecido de
que la hidrocortisona reduce la mortalidad de adultos con
shock séptico e insuficiencia suprarrenal. Los niños que
desarrollan displasia broncopulmonar tienen también
insuficiencia adrenal, por lo que se planteó comparar la
hidrocortisona con placebo en neonatos pretérmino con
esta alteración. El comité de seguridad del estudio
recomendó que se suspendiese el reclutamiento por la
aparición de casos de perforación gastrointestinal en el
grupo tratado, a pesar de que la incidencia era similar a la
de otros estudios con corticoides. El ensayo podría haber
proporcionado información sobre el tratamiento de un
cuadro clínico sin terapéutica establecida. El cierre
precoz, basándose en razones de seguridad, aunque
haya evitado problemas a los participantes no va a evitar
que muchos neonatos con displasia broncopulmonar
sigan siendo tratados con corticoides a pesar de que no
se ha establecido su eficacia. En un comentario sobre
esta situación RS Roberts58 afirmó “los escépticos
deberían plantearse también la ética de iniciar un estudio
si no están preparados para permitir que éste continúe
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
32
hasta el momento en que pueda aportar una contribución
al conocimiento científico”.
3. INCENTIVOS PARA LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA PEDIÁTRICA
Dado que los niños tienen el mismo derecho que los
adultos a disponer de información que permita un uso
correcto de los medicamentos, las autoridades sanitarias
deberían incentivar la investigación clínica pediátrica ya
que la industria farmacéutica puede estar poco interesada
en realizarla. Desde mediados de la década de los años
90, tanto en Estados Unidos como en Europa se han
producido modificaciones legislativas con este fin.
3.1. ESTADOS UNIDOS
La FDA en 1979 requirió a los laboratorios farmacéuticos
la inclusión de información sobre uso pediátrico de los
medicamentos con potencial utilización en niños, pero
hasta 1994 no fue obligatorio obtener una autorización
específica para uso pediátrico. Entre 1991 y 1996 los
fabricantes se comprometieron a realizar 71 estudios con
medicamentos ya comercializados de los que solo
concluyeron 1116.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
33
El año 1997 el Congreso de los Estados Unidos aprobó el
acta de modernización de la FDA (Food and Drug
Administration Modernization Act, FDAMA) por la que se
modificaban algunos aspectos fundamentales de esta
agencia estatal. Uno de ellos es el llamado “proceso de
exclusividad pediátrica”, mediante el cual se intentaba
estimular el estudio de los medicamentos utilizados en
pediatría concediendo 6 meses de prolongación de la
patente de aquellos con los que se realizasen ensayos
clínicos que incluyesen niños. Como complemento de la
FDAMA, en 1998 se promulgó una norma (“Pediatric Final
Rule”) que obligaba a estudiar en niños todos los
medicamentos nuevos con potencial uso pediátrico.
En 2002 otro acuerdo (“The Best Pharmaceutical for
Children Act”) renovó los incentivos para la investigación
en niños y autorizó a los Institutos Nacionales de la Salud
(NIH) a financiar investigación con medicamentos ya
comercializados59. Un tribunal de Columbia consideró que
la FDA se había excedido en sus competencias y anuló la
Pediatric Final Rule60, pero en 2003 el Congreso de los
Estados Unidos aprobó la Pediatric Research Equity Act
(PREA) que autorizaba a la FDA a exigir estos estudios
para ciertos medicamentos. Estas decisiones han sido
aplaudidas por algunos pero también han recibido críticas,
ya que la prolongación de la patente, sobre todo en el
caso de medicamentos de amplio uso en adultos, tiene un
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
34
elevado coste económico al retrasar la aparición de
medicamentos genéricos. Es importante señalar que la
prolongación de la patente se produce cuando se realiza
el ensayo en niños, con independencia de los resultados
obtenidos61.
Desde la modificación de la legislación, en Estados
Unidos se han producido numerosas modificaciones de
las fichas técnicas de medicamentos que ahora incluyen
información para uso pediátrico procedente de ensayos
clínicos, pero si bien los nuevos fármacos pueden verse
beneficiados por estos cambios, es difícil que afecten a
los medicamentos que fueron introducidos en terapéutica
hace muchos años y no están protegidos por una
patente16,44,62, a menos que la investigación sea
financiada con fondos públicos.
3.2. UNIÓN EUROPEA
En Europa existe una legislación similar. En el año 2000
la Agencia Europea del Medicamento puso en marcha la
llamada “Iniciativa Pediátrica” con contenido semejante al
de la Pediatric Final Rule americana y que ha dado lugar
a la redacción de una normativa aprobada en septiembre
de 2005 por el Parlamento Europeo63,64. La norma fue
publicada en el Diario Oficial de la Unión Europea el 27 de
diciembre de 200665 y entró en vigor un mes después,
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
35
aunque algunos artículos no tuvieron vigencia hasta julio
de 2009. En 2007 se nombró un comité pediátrico
europeo integrado por representantes de todos los países
de la Unión que sustituyó al comité provisional formado
por 14 expertos y creado en 2004. La misión fundamental
del comité es evaluar los planes de investigación
pediátrica presentados por los diferentes agentes, sobre
todo los fabricantes. Aún es pronto para valorar la
influencia que esta modificación legislativa pueda tener en
la investigación clínica pediátrica en Europa. En octubre
de 2010 se habían presentado a la Agencia Europea del
Medicamento (EMA) los primeros 1000 planes de
investigación pediátrica66. El trabajo del comité se recoge
en sus informes anuales disponibles en la página web de
la EMA67.
En el año 2000 se publicó una guía para ayudar al diseño
y realización de estudios de investigación clínica en niños
por parte de la comisión internacional de armonización
(ICH 11)56. Esta comisión con representantes de Estados
Unidos, de Japón y de la Unión Europea genera
documentos de consenso que, aunque carecen de fuerza
legal, suelen ser tenidos en cuenta por las autoridades
sanitarias para tomar decisiones sobre la autorización de
medicamentos. La guía contempla tanto aspectos
metodológicos como éticos.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
36
En el Reino Unido la “Medicines and Health Care
Products Regulatory Agency (MHRA)” ha creado un grupo
de trabajo como subcomité del “Committee on Safety of
Medicines” para establecer las autorizaciones y la
información de medicamentos de uso pediátrico. En 2003
se publicó un informe sobre investigación pediátrica en
niños68 y desde 2005 se publica un formulario nacional
específico para niños (BNF for Children)69.
Una revisión sobre los medicamentos aprobados por la
EMA70 en el periodo 1995-2005 pone de manifiesto que la
situación en Europa no había mejorado respecto a años
anteriores en cuanto al porcentaje de medicamentos con
información pediátrica, aproximadamente un tercio de los
aprobados. No obstante, los autores refieren un
incremento de los ensayos clínicos con niños en los
últimos años.
4. ESTUDIOS DE UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS
4.1. CONCEPTO Y UTILIDAD Para hablar de consumo de medicamentos se necesita
una valoración de su uso real, ya que con frecuencia se
dice que se consumen demasiados. Los estudios de
utilización de medicamentos (EUM) son la herramienta
más eficaz. Según la OMS71 son: “Los que tratan de la
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
37
comercialización, distribución, prescripción y uso de los
medicamentos en una sociedad, con especial énfasis en
las consecuencias médicas, sociales y económicas
resultantes”.
Se trata de estudios de tipo observacional que
proporcionan información sobre el uso de los
medicamentos en un momento y una localización
concretos.
Las amplias diferencias que se observan en el uso de
medicamentos entre países semejantes ponen de relieve
la influencia de factores culturales, médicos, económicos
e incluso políticos72. Un uso inapropiado debería
preocupar no solo a las autoridades y a los profesionales
sanitarios, sino también a los ciudadanos.
Analizar los hábitos de prescripción permite valorar si se
hace un uso racional de los medicamentos y por tanto la
calidad de la prescripción. Un uso racional de
medicamentos supone el empleo de aquellos que son
eficaces y seguros, en indicaciones correctas y con
dosificación y forma farmacéutica adecuadas, y que
además deberían estar fácilmente disponibles a un coste
razonable. En los países industrializados la disponibilidad
está asegurada y el coste en muchos casos, por ejemplo
en España, es sufragado en su mayor parte con cargo a
los presupuestos públicos, lo que hace que debamos
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
38
centrar el enfoque en la forma de utilización,
especialmente en la indicación y la dosificación. Una
condición indispensable para valorar si el medicamento se
utiliza de forma racional es tener información suficiente
sobre el mismo73,74.
Los EUM pueden identificar diferentes tipos de problemas
relacionados con el uso de medicamentos75:
1) Utilización de medicamentos inadecuados bien por su
calidad intrínseca o por la información disponible sobre la
eficacia y la relación beneficio/riesgo de los mismos para
una enfermedad o indicación determinada.
2) Utilización insuficiente del tratamiento farmacológico en
una enfermedad o indicación concreta (infrautilización).
3) Utilización excesiva del tratamiento farmacológico en
una enfermedad o indicación concreta (sobreutilización).
4) Utilización excesiva o insuficiente de ciertos
medicamentos en comparación con otras alternativas
farmacológicas.
5) Utilización inadecuada de los medicamentos respecto
de la pauta terapéutica correcta (dosis o vías de
administración inadecuadas, mal cumplimiento) o de la
indicación para la que están autorizados (uso off-label).
En los EUM se investiga la forma de uso de los
medicamentos y se compara con un "patrón de
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
39
referencia" considerado óptimo. Éste puede ser el que se
deduce de los resultados de ensayos clínicos u otros
estudios publicados, pero también puede basarse en las
recomendaciones de las guías de práctica clínica (GPC),
de las conferencias de consenso o de las condiciones de
uso aprobadas por las autoridades sanitarias.
4.2. CLASIFICACION DE LOS EUM
Diferentes autores75-78 han propuesto clasificaciones que
atienden a dos características, el tipo de información que
se obtiene y el elemento fundamental que describen. No
existe una clasificación unánimemente aceptada.
Desde el punto de vista de la información obtenida
pueden ser:
1) Cuantitativos, cuando su objetivo es obtener
información como la cantidad de medicamento vendido,
prescrito, dispensado o consumido.
2) Cualitativos, cuando valoran la calidad terapéutica del
medicamento.
En función del elemento principal que pretenden describir
se pueden distinguir:
1) Estudios de oferta: describen los medicamentos
disponibles en un país, zona geográfica, centro sanitario,
etc.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
40
2) Estudios de consumo: describen qué medicamentos se
utilizan y en qué cantidades.
3) Estudios de prescripción-indicación: analizan las
indicaciones para las que se utiliza un medicamento.
4) Estudios de indicación-prescripción: analizan los
medicamentos utilizados en una determinada indicación o
enfermedad.
5) Estudios sobre la pauta terapéutica: describen las
características de la utilización práctica de los
medicamentos (monitorización de los niveles plasmáticos,
dosis, duración del tratamiento, cumplimiento, etc.).
6) Estudios de los factores que condicionan la utilización
(prescripción, dispensación, automedicación…): describen
características de los prescriptores, de los dispensadores,
de los pacientes o de otros elementos relacionados con
los medicamentos y su relación con los hábitos de
utilización de los mismos.
7) Estudios de las consecuencias de la utilización de
medicamentos: describen efectos beneficiosos, efectos
adversos o costes reales del tratamiento farmacológico.
8) Estudios de intervención: describen las características
de la utilización de medicamentos en relación con un
programa de intervención concreto sobre el uso de los
mismos. Generalmente las medidas de intervención
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
41
pueden ser reguladoras (por ejemplo, listas restringidas
de medicamentos) o educativas (sesiones informativas,
protocolos terapéuticos, boletines terapéuticos, etc.).
Es frecuente que un estudio incluya varios de los tipos
citados. Habitualmente, los estudios de tipo 6, 7 y 8
utilizan también la descripción de elementos de los cinco
primeros tipos.
El análisis crítico de los resultados de los EUM permite
obtener conclusiones y generar hipótesis, pero debe
tenerse en cuenta que los resultados de un EUM se
producen en un contexto y en un momento determinado, y
su extrapolación a otras poblaciones o ámbitos debe
hacerse con cautela.
4.3. UNIDADES DE MEDIDA EN LOS EUM
Para que los EUM tengan utilidad más allá de la mera
descripción del uso de medicamentos es necesario que
sus resultados puedan compararse. Ello obliga a la
utilización de una clasificación de los medicamentos y de
unas unidades de medida estables en el tiempo y
aplicables en todos los ámbitos78,79.
La OMS recomienda aplicar la Clasificación Anatómica
Terapéutica Química (Anatomical Therapeutic Chemical
Classification, ATC). En este sistema los medicamentos
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
42
son divididos en 14 grupos anatómicos principales según
el sistema u órgano sobre el que actúan (primer nivel de
clasificación designado por una letra mayúscula). Estos
grupos se dividen en grupos y subgrupos terapéuticos
(segundo y tercer nivel, designados por un número de dos
cifras y una letra respectivamente). El cuarto nivel
está formado por los subgrupos químico-terapéuticos
designados por una letra y el quinto nivel, designado por
dos cifras, corresponde al principio activo. Por ejemplo, el
paracetamol, se clasifica como N02BE51, siendo N
sistema nervioso central, N02 analgésicos, N02B otros
analgésicos y antipiréticos, N02BE anilidas, y N02BE51
paracetamol.
Este sistema, aunque resulta sencillo clasificar la mayor
parte de los medicamentos, presenta algunas
limitaciones. Los medicamentos con distintas indicaciones
solo están incluidos en un grupo o subgrupo y para los
que son combinaciones de varios principios activos a
dosis fijas, se define su lugar en la clasificación en función
del componente que se considera principal, aunque se
distinguen con un dígito especial (el 5) en el quinto nivel.
Las asociaciones con psicofármacos incluyen el 7 como
primer dígito del quinto nivel.
En los estudios de consumo los parámetros de medida
pueden ser las cantidades dispensadas, tales como el
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
43
número de envases, unidades de dosificación
(comprimidos, gotas, etc.), unidades de peso de sustancia
activa (mg, g, etc.), número de prescripciones o el coste
monetario. No obstante, con estos parámetros puede ser
difícil comparar porque pueden variar según el
medicamento considerado (e incluso para un mismo
medicamento a lo largo del tiempo) y de un país a otro.
Para obviar este problema, la OMS propuso una unidad
técnica internacional de medida de consumo de
medicamentos, denominada Dosis Diaria Definida (DDD),
que es la dosis diaria media de un fármaco en su
indicación principal78. Se establece de forma arbitraria
según las recomendaciones de las publicaciones
científicas, del laboratorio fabricante y de la experiencia
acumulada. La DDD se expresa en forma de peso de
sustancia activa y se refiere a la dosis de mantenimiento
en adultos. Normalmente las DDD son iguales para las
distintas vías de administración pero para los fármacos
administrados en dosis claramente distintas según la vía
de administración se establecen distintas DDD, una para
cada vía.
En general, el número de DDD consumidas se expresa
por 1000 habitantes y por día. A esta unidad en ocasiones
se le llama DHD. Este valor puede proporcionar una
estimación del número de pacientes tratados diariamente
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
44
con un determinado fármaco (siempre que se trate de
tratamientos crónicos). La DDD y la DHD permiten realizar
estudios comparativos de consumo en distintas zonas
geográficas y dentro de una misma zona en distintos
períodos de tiempo, pero presentan algunas limitaciones:
su valor no equivale a la dosis diaria prescrita, no refleja
las indicaciones para las que se utilizan los medicamentos
y un mismo fármaco puede tener dosis diferentes para
distintas indicaciones. Además, como se ha comentado,
están definidos solo para adultos y por tanto no deben
emplearse en EUM en población pediátrica, ya que se
infravaloraría la magnitud de la población tratada.
Para medir la calidad en los estudios de tipo cualitativo, se
pueden utilizar diferentes tipos de aproximación79:
1) Valorar la calidad de los medicamentos utilizados en
función de su composición y la información disponible
sobre eficacia y relación beneficio/riesgo en indicaciones
concretas. Los parámetros más utilizados son el número
de principios activos que contiene el medicamento, la
inclusión de éste en determinadas listas restringidas (lista
de medicamentos esenciales de la OMS, formularios
nacionales, etc.) y el "valor intrínseco" (VI) del
medicamento.
Otras características que se pueden utilizar como patrón
de referencia en el análisis de la calidad de EUM
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
45
prescripción-indicación son las indicaciones y condiciones
de uso autorizadas para cada medicamento.
2) Valorar la calidad en función de la frecuencia con que
una determinada indicación o grupo de indicaciones se
trata con medicamentos, comparando con un patrón de
referencia considerado óptimo, que puede ser identificado
a partir de las publicaciones médicas.
3) Valorar la calidad en función de la frecuencia de
utilización de distintos fármacos eficaces en una misma
indicación, comparando con un patrón de referencia,
considerado óptimo, extraído de la bibliografía o de
elaboración propia. El patrón de referencia suele
jerarquizar las distintas alternativas basándose en
criterios como la eficacia, la relación beneficio/riesgo y la
relación beneficio/coste.
4) Valorar la calidad en función del número de principios
activos utilizados. Para ello se ha propuesto el cálculo de
la DU90% (drug utilization 90%), que tras ordenar los
principios activos utilizados de mayor a menor consumo
expresado en DDD, cuenta cuántos son necesarios para
alcanzar el 90% del volumen total de DDD. Se puede
aplicar al conjunto de los medicamentos utilizados o a
algún grupo terapéutico concreto80.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
46
4.4. PLANIFICACIÓN Y DESARROLLO DE LOS EUM
Los EUM pueden ser diseñados, organizados y realizados
por los médicos prescriptores como un "control de calidad
interno", o bien por investigadores sin relación directa con
la prescripción como un "control de calidad externo".
Es fundamental establecer de forma clara y precisa el
objetivo de un EUM (problema que se sospecha y se
pretende detectar) y el diseño metodológico (tipo de EUM,
fuentes de identificación de los datos, número de casos
necesarios, criterios de inclusión y exclusión, variables
analizadas, análisis estadístico, etc.).
En los estudios de consumo, la fuente básica suelen ser
los datos de prescripción o los de facturación del Sistema
Nacional de Salud (SNS). En otros tipos de EUM la
información se obtiene a partir de la historia clínica o de
registros especiales (por ejemplo, el de medicamentos
administrados de forma crónica). En algunos estudios es
imprescindible obtener la información básica a partir de
una entrevista con el paciente, realizada por el médico
responsable u otros profesionales sanitarios relacionados
con el uso de los medicamentos analizados. En los
estudios que evalúan las consecuencias prácticas de la
utilización de medicamentos es necesario, con frecuencia,
una valoración clínica directa del paciente para analizar la
efectividad del tratamiento.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
47
En el diseño metodológico de un EUM, es imprescindible
la elaboración de un protocolo del estudio y de una hoja o
cuaderno de recogida de datos con sus instrucciones. La
realización de una fase piloto puede ser interesante
porque permite comprobar la factibilidad de los proyectos
y facilita un mejor diseño del estudio al permitir la
incorporación de las correcciones necesarias en el
protocolo y en la hoja de recogida de datos. Lo ideal es
introducir los datos en una base informatizada. Al terminar
el estudio se debe hacer el análisis e interpretación de los
resultados. El último paso es la elaboración de un
documento o informe final donde se describan los
problemas identificados y se sugieran posibles estrategias
de intervención para resolverlos75,77.
4.5. EUM EN POBLACIÓN PEDIÁTRICA
Aunque los estudios de utilización de medicamentos que
describen cómo se utilizan éstos en niños son escasos,
la mayoría de la información se refiere a niños
hospitalizados. Desde hace una década ha crecido el
interés por este tipo de estudios, sobre todo por la
valoración de las condiciones de uso con respecto a las
autorizadas.
No obstante, existen algunos EUM descriptivos realizados
en pacientes extrahospitalarios. Hace más de 20 años se
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
48
publicaron los resultados de un estudio realizado en
Tenerife81. Participaron 25 médicos, de los que 15 eran
pediatras, que recogieron el tratamiento de 1327
pacientes, de los cuales solo el 8,4% no recibía
medicamentos. Los niños con tratamiento farmacológico
tomaban una media de más de cuatro medicamentos,
siendo mayor el número en los menores de 2 años. El
grupo terapéutico más usado era el de los antibióticos
(28,5%) y casi la mitad de los medicamentos contenían
más de un principio activo. Estos resultados fueron
comparados con un estudio semejante realizado en
Suecia82 concluyendo que en el país nórdico se utilizaba
un menor número de medicamentos y que lo habitual era
que contuviesen un solo principio activo. Ello pone de
manifiesto las peculiaridades del uso de medicamentos en
cada lugar y apoya la dificultad para extrapolar datos de
unos países a otros.
En 1991 se publicaron los resultados de un estudio que
valoró la prescripción pediátrica durante 10 años (1977-
87) en Suecia83. Los resultados muestran un descenso del
uso de medicamentos durante este periodo, en especial
en lo que respecta a los antibióticos y un uso frecuente de
descongestivos nasales y antiasmáticos. El estudio
concluía que era necesario realizar estudios
farmacoepidemiológicos para valorar el uso de
medicamentos y promover un uso racional de los mismos.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
49
Cazzato et al.84 publicaron los resultados de un estudio
realizado en el sur de Italia por 71 pediatras de atención
primaria, que a lo largo de tres meses (abril-junio 1998)
recogieron un día por semana todos los medicamentos
prescritos a todos los niños atendidos por ellos; el 73%
fueron visitados en la consulta, el 10% en el domicilio y el
17% restante fue atendido por teléfono. Se incluyeron
9917 pacientes (40,5% menores de 2 años) en 455 días.
Un 64,7% de ellos recibieron un total de 8805
medicamentos que contenían 228 principios activos
diferentes, de los cuales solo 20 representan casi 2/3 de
las prescripciones. La media de medicamentos por
paciente fue de 1,4 (rango 1-6) y los niños menores de 6
años recibieron medicamentos con más frecuencia. Los
grupos terapéuticos más utilizados fueron el R (33,3%) y
el J (28,7%), que junto con el N y el A suponía más del
80% de las prescripciones. El fármaco más utilizado
fue el paracetamol, seguido de la amoxicilina y la
beclometasona. Los motivos de consulta más frecuentes
fueron la faringoamigdalitis, la tos y la otitis media aguda.
La utilización de medicamentos para el tratamiento del
resfriado con descongestivos y antihistamínicos y de
antitusígenos y mucolíticos fue muy frecuente. Las
prescripciones en general no seguían las guías de
práctica clínica y con frecuencia no estaban basadas en la
evidencia científica, lo que en opinión de los autores,
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
50
aconseja la implantación de programas formativos
dirigidos tanto a los pediatras como a los padres y la
realización de más estudios de utilización para detectar
las condiciones reales de la terapéutica farmacológica
pediátrica. Debe destacarse que este estudio fue el
primero realizado en Italia y que los autores se refieren a
la inexistencia de otros semejantes en el área
mediterránea.
En 2006 se publicó un estudio85 para valorar el patrón de
prescripción para las enfermedades respiratorias en Italia.
71 pediatras recogieron la medicación administrada a los
pacientes tratados en un día de los meses de noviembre
de 2002 y de febrero y de junio de 2003. Se incluyeron
2151 visitas con un 61,5% de pacientes con enfermedad
aguda, de los cuales el 60% tenía infección respiratoria.
La mitad de los niños ya recibían al acudir a la consulta, al
menos un medicamento que en el 50,6% de los casos
había sido prescrito por un pediatra y el 28,4% era por
automedicación. El grupo R suponía el 34,6% de las
prescripciones, el N el 26,5% y el J el 11,7%. Al 75% de
los pacientes se les prescribió al menos un medicamento
en la consulta, siendo lo más frecuente el empleo de un
antiinfeccioso por vía general (grupo J de la ATC) seguido
de los medicamentos de los grupos R, A y N.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
51
Un estudio investigó la exposición a medicamentos de
una cohorte británica86 de más de 10000 niños seguidos
desde el nacimiento hasta los 7,5 años (Figura 4 y 5). El
periodo de inclusión se extendió desde abril de 1991 a
diciembre de 1992 y los últimos datos son del año 2000.
La información se obtuvo por encuesta postal a los
padres o tutores en cuatro momentos (menos de 8
semanas y a los 54, 78 y 91 meses) e incluía el uso de
medicamentos y productos sanitarios independientemente
del origen de la prescripción, excluyendo solo los
administrados como consecuencia de hospitalización, por
lo que incluye todos los productos realmente recibidos
por los niños fuera del hospital. El 76,4% de los
menores de 8 semanas (10897 encuestas) recibieron
algún medicamento, siendo lo más frecuente que
recibieran 1 o 2 diferentes. El grupo terapéutico más
utilizado fue el D, productos dermatológicos, por el gran
uso de emolientes y protectores (D02), seguido del grupo
A. Las encuestas de los niños mayores recogían los
medicamentos de los últimos 12 meses y prácticamente la
totalidad de los niños habían recibido alguno. Lo más
frecuente era que hubiesen tomado entre 2 y 5
medicamentos, con tendencia a disminuir según
avanzaba la edad y predominio de los grupos N y R para
las tres edades.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
52
0
10
20
30
40
50
60
A B C D G H J L M N P R S V
%
<8 semanas 54 meses 78 meses 91 meses
Figura 4.- Grupos terapéuticos según la edad en una cohorte británica86.
Llama la atención que el grupo J, antiinfecciosos por vía
general, va disminuyendo según avanza la edad tanto si
se considera el porcentaje que supone sobre el total de
medicamentos como el de niños tratados. Mientras que
más del 60% de los niños de 54 meses había recibido
algún antibiótico, el porcentaje era inferior al 30% en los
de 91 meses. Como el estudio es longitudinal los datos
pueden interpretarse no solo como la evolución debida a
la edad sino también como cambios en el patrón de
prescripción. Los grupos de la ATC A, J, N y R fueron los
más utilizados en el conjunto del estudio.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
53
0
5
10
15
20
25
30
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 >10
%
<8 semanas niños 54 meses niños 78 meses niños 91 meses niños
Figura 5.- Número de medicamentos por niño en una cohorte británica86.
4.6. EUM SOBRE CONDICIONES DE UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS EN NIÑOS (USO OFF-LABEL)
Como se ha comentado anteriormente existe poca
información sobre los efectos y el modo de utilización de
muchos medicamentos en población pediátrica, debido, al
menos en parte, a la escasez de investigación clínica
en niños. Por ello para prescribir, con frecuencia los
pediatras se ven forzados a extrapolar datos procedentes
de estudios realizados en adultos, lo que puede tener
como consecuencia el uso de ciertos medicamentos en
condiciones diferentes de las aprobadas por las
autoridades sanitarias.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
54
La utilización de medicamentos en condiciones diferentes
de las autorizadas se denomina en inglés “off-label use”87,
porque no hay suficiente información en el “labeling” que
es el equivalente a nuestra ficha técnica. No existe una
traducción española aceptada para la expresión inglesa
“off-label use”, pero tal vez lo más próximo sería “uso al
margen de la ficha técnica”. Se ha empleado también “uso
no autorizado”, pero en la bibliografía inglesa se utiliza
“unlicensed”17, cuya traducción literal sería no autorizado,
para otras situaciones relacionadas con manipulaciones
de los medicamentos al margen de las buenas prácticas
de fabricación, o para la utilización de medicamentos no
aprobados en un determinado país y obtenidos, por
ejemplo, mediante importación.
La utilización al margen de la ficha técnica engloba
situaciones muy diferentes, como el uso en indicaciones
distintas de las aprobadas, o en pacientes de edad inferior
a la establecida. También incluye el uso de dosis
superiores o inferiores, o de una vía de administración
diferente a la recomendada17,26. Aquellos medicamentos
para los que no existe información pediátrica en las
fuentes habitualmente utilizadas por los profesionales, en
España el Vademécum Internacional Medicom o la base
de fichas técnicas del Ministerio de Sanidad y Consumo,
se usan forzosamente al margen de la ficha técnica,
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
55
aunque también podría considerarse su uso como no
autorizado (unlicensed).
El uso de medicamentos en condiciones diferentes de las
autorizadas constituye un experimento incontrolado en el
que el paciente es incluido sin su consentimiento. No
obstante, este procedimiento va generando información
que, si fuera recogida de forma sistemática podría
contribuir a un mejor conocimiento de los efectos de los
medicamentos, aunque sin el rigor de la que procede de
ensayos clínicos.
Para algunos autores la utilización de medicamentos al
margen de la ficha técnica es más un problema
administrativo o legal que científico88 y, en ocasiones, las
sociedades científicas hacen recomendaciones que
favorecen este tipo de uso25. Existen datos contradictorios
sobre la influencia de este tipo de uso de medicamentos
en la incidencia de reacciones adversas. Un estudio
francés en pacientes extrahospitalarios y otro realizado en
Gran Bretaña en niños hospitalizados describen un mayor
riesgo89,90. Sin embargo, otro estudio alemán en pacientes
hospitalarios no encontró diferencias significativas91.
En España, la ley de garantías y uso racional de los
medicamentos de 2006 no dice de forma expresa que no
se puedan utilizar los medicamentos en condiciones
diferentes de las autorizadas, pero una publicación del
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
56
Ministerio de Sanidad15, también de 2006, califica de
incorrecto este uso advirtiendo a los profesionales
sanitarios de los riesgos legales de esta práctica y de que
debe consultar siempre la ficha técnica antes de prescribir
un medicamento. Hasta 2009 el uso de medicamentos al
margen de las condiciones autorizadas debería hacerse
siempre como “uso compasivo”92, lo que entrañaba
dificultades administrativas importantes. Se entiende por
uso compasivo la utilización de medicamentos en
pacientes, al margen de un ensayo clínico, para
indicaciones o condiciones de uso distintas de las
autorizadas, bajo la responsabilidad exclusiva del médico
prescriptor. El uso compasivo requiere el consentimiento
informado del paciente o de su representante legal, un
informe clínico en el que el médico justifique la necesidad
de dicho tratamiento, la conformidad del director del
centro donde se vaya a aplicar y la autorización de la
Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios (AEMyPS). El médico debe, además,
comunicar a la AEMyPS los resultados del tratamiento y
las sospechas de reacciones adversas47.
En julio de 2009 se publicó el Real Decreto 1015/2009, de
19 de junio, por el que se regula la disponibilidad de
medicamentos en situaciones especiales. El preámbulo
de esta norma dice que según la normativa europea, el
uso compasivo sería de aplicación en situaciones clínicas
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
57
comprometidas, como las enfermedades crónicas o
gravemente debilitantes o que ponen en peligro la vida del
paciente, y que no pueden ser tratadas satisfactoriamente
con un medicamento autorizado y comercializado.
Diferencia claramente entre uso compasivo y uso de
medicamentos en situaciones no contempladas en su
autorización, a menudo por ausencia de interés comercial
para realizar los estudios necesarios para obtenerla.
Estos usos excepcionales de medicamentos en
condiciones diferentes de las autorizadas caen, según el
RD, dentro de la práctica clínica, son responsabilidad del
médico prescriptor y no requieren una autorización caso
por caso. En esta línea, el RD prevé que la utilización de
medicamentos autorizados en condiciones diferentes a las
establecidas en su ficha técnica, tendrá carácter
excepcional y se limitará a las situaciones en las que se
carezca de alternativas terapéuticas autorizadas para un
determinado paciente, respetando en su caso las
restricciones que se hayan establecido ligadas a la
prescripción y/o dispensación del medicamento y el
protocolo terapéutico asistencial del centro sanitario. El
médico que haga este uso deberá dejar constancia en la
historia clínica de la necesidad del uso del medicamento e
informar al paciente de los posibles beneficios y los
riesgos potenciales, obteniendo su consentimiento. El RD
también contempla la posibilidad de que la Agencia
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
58
Española del Medicamento y Productos Sanitarios elabore
recomendaciones sobre las condiciones de uso de estos
medicamentos cuando por sus características sea
aconsejable.
No hay referencias expresas en la norma al uso de
medicamentos en niños, pero parece evidente que la
situación de muchos medicamentos utilizados de manera
habitual en pediatría hacen que su uso se realice al
margen de la ficha técnica, por lo que los pediatras
deberían dejar constancia de este hecho en la historia
clínica y solicitar consentimiento al paciente o a sus
tutores.
En 2005 Pandolfini y Bonati20 revisaron los artículos
publicados sobre uso al margen de ficha técnica en
niños. Identificaron 30 trabajos publicados entre 1980 y
2004, de los que 18 se habían realizado en hospitales,
de ellos 7 en unidades neonatales y 12 en pediatría
extrahospitalaria. El porcentaje de prescripciones fuera de
autorización oscilaba entre el 16 y el 80% en medio
hospitalario y entre el 11 y el 37% en el extrahospitalario.
Entre el 16 y el 97% de los pacientes incluidos en los
estudios había recibido al menos un medicamento en
condiciones distintas de las autorizadas.
Se suele citar como primer estudio publicado sobre uso
off-label el de Erickson et al.93 en 1980. Estos autores
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
59
revisaron 500 prescripciones realizadas por médicos de
familia en Washington a lo largo de 3 meses, y
compararon la forma de utilización con la información
existente en la ficha técnica y en el formulario
PDR (Physicians’ Desk Reference). El 9,2% de las
prescripciones fueron off-label. La muestra incluía adultos
y niños, sin especificar cuántos de cada grupo de edad.
En 1998 Turner et al.94 describieron los resultados de un
estudio prospectivo, realizado a lo largo de 13 semanas
en las salas de hospitalización pediátrica de un hospital
del Reino Unido. De un total de 2013 prescripciones para
609 pacientes, el 25% eran al margen de la ficha técnica,
situación que afectaba a 256 pacientes. El tipo de uso off-
label más frecuente fue la prescripción en edad diferente
a la autorizada, seguido del empleo de dosis mayores que
las recomendadas y el uso en indicaciones no
autorizadas, en muchos casos porque los medicamentos
estaban restringidos a niños mayores de cierta edad. No
encontraron una diferencia significativa en la frecuencia
de consumo de medicamentos off-label entre pacientes
médicos y quirúrgicos.
En un estudio prospectivo en salas pediátricas de
hospitales de Alemania, Holanda, Italia, Reino Unido
y Suecia18 que incluyó 624 pacientes con 2262
prescripciones, el 67% de los pacientes recibió al menos
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
60
un medicamento al margen de las condiciones
autorizadas, lo que afectó al 46% de las prescripciones.
Se encontraron grandes diferencias tanto en el patrón de
prescripción como en el porcentaje de pacientes que
reciben medicamentos al margen de la ficha técnica, que
osciló entre el 90% en Holanda y el 43% en Suecia.
En 2001 un estudio realizado en Holanda95 con 237
pacientes hospitalarios describe que el 90% de los niños
recibía al menos un medicamento al margen de las
condiciones autorizadas, situación que afectaba a más del
65% de las prescripciones. Los mismos autores en otro
estudio96 sobre 293 pacientes hospitalarios con 1017
medicamentos, encontraron un 72% de uso al margen de
la ficha técnica que afectaba al 91% de los pacientes.
Pandolfini et al.97 publicaron en 2002 los resultados de un
estudio que incluía 1461 niños en 9 hospitales italianos,
con uso off-label en el 60% de las prescripciones que
afectaba a un 81% de los pacientes y a un 89% de los
que recibían medicamentos. En la mitad de los casos el
uso no autorizado era por empleo de dosis o intervalos
inadecuados con predominio de la sobredosificación. No
existían diferencias en cuanto al porcentaje de uso al
margen de la ficha técnica para los diferentes grupos de
edad. Todos los medicamentos del grupo C utilizados, lo
fueron de forma off-label. Veinte principios activos
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
61
suponían el 73% de las prescripciones y los que se
administraron más veces al margen de la ficha técnica
fueron beclometasona, paracetamol y betametasona.
Como se ha comentado, la revisión de Pandolfini y
Bonati20 identificó 30 artículos en un periodo de 25 años.
En mayo de 2010 realizamos una búsqueda utilizando los
mismos criterios que estos autores y localizamos 19
artículos más. De ellos, 16 en ámbito hospitalario96,98-112 y
3 extrahospitalario25,113,114. Dos de ellos están realizados
en España98,114, de los cuales uno98, publicado en 2002,
probablemente no fue incluido en la revisión de Pandolfini
porque, aunque no se especifica, en ésta se debieron
analizar solamente artículos publicados en inglés. Algunos
de los estudios se realizan con datos procedentes de
bases de prescripción y sus resultados hacen referencia a
la información disponible sobre el medicamento más que
a las condiciones reales de uso. No obstante, el 70% de
los estudios son prospectivos y recogen los datos de los
pacientes de forma individual; éstos son los que pueden
proporcionar mayor información sobre la forma en que se
utilizan los medicamentos en la práctica clínica.
Comentamos a continuación los principales resultados de
los estudios realizados en ámbito hospitalario.
En el estudio retrospectivo llevado a cabo en un hospital
pediátrico de Barcelona98, la utilización de medicamentos
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
62
no recomendados o cuyo uso en niños no se especifica
en los repertorios, representa el 25 % del consumo total.
Al no evaluar el uso clínico de los medicamentos (vía
de administración, comorbilidad, indicación, formulación,
posología, edad, etc.), no se puede comprobar si se
habían utilizado en las condiciones de uso aceptadas,
pero es muy posible que los resultados infraestimen el
uso al margen de la ficha técnica.
En 2006, Di Paolo et al.101, publican un estudio que se
llevó a cabo de forma prospectiva durante un período de
6 meses (desde octubre 2001 hasta marzo 2002) con
60 niños hospitalizados que recibieron en total 483
prescripciones con 204 medicamentos diferentes. El
48,9% de las prescripciones (236) fueron al margen de la
ficha técnica; este porcentaje fue mayor en la unidad de
cuidados intensivos pediátricos (58%) y menor en la
unidad neonatal (36%) y salas de cirugía (37%). Todos los
pacientes recibieron al menos un medicamento off-label.
El uso off-label es muy similar entre los diferentes grupos
de edad aunque los pacientes de 1 a 23 meses recibieron
más medicamentos no autorizados (33%) que los otros
grupos.
Eiland y Knight102 en 2006 publican los resultados de un
estudio realizado en un hospital universitario de Estados
Unidos en el que incluyen 403 pacientes de 3 días a 18
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
63
años de edad. El uso off-label fue clasificado en función
de la indicación, es decir, medicamentos no aprobados o
uso autorizado en adultos pero no en niños, o la edad. De
1383 prescripciones analizadas, el 31% se produjeron de
forma off-label. Los medicamentos para enfermedades
digestivas (48%) y respiratorias (32%) fueron los más
frecuentemente afectados. Los autores señalan que un
75% de los medicamentos aprobados por la FDA no están
autorizados en niños.
Shah et al.104 publican en 2007 un estudio retrospectivo
multicéntrico realizado en 31 hospitales en Estados
Unidos durante el año 2004. Incluyen 355409 pacientes
de hasta 18 años de edad. Definieron el uso off-label solo
en función de la edad y analizaron los medicamentos que
recibieron al menos el 2,99% de los pacientes o que
estuvieran incluidos en la lista de la FDA de los
medicamentos que se recomiendan estudiar en pediatría.
De 90 medicamentos estudiados, el 78,7% de los
pacientes recibió al menos uno de forma off-label. Como
factores asociados de forma independiente con el uso de
medicación al margen de la ficha técnica describen la
edad mayor de 28 días, la gravedad de la enfermedad, la
cirugía y la mortalidad por todas las causas. No se
encontró asociación con la etnia, sexo, región a la que
pertenece el hospital o forma de pago. Los medicamentos
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
64
más frecuentemente utilizados off-label son los que
actúan sobre el sistema nervioso central o periférico y
aparato digestivo y metabolismo, mientras que los
antineoplásicos apenas se utilizaron al margen de la
ficha técnica. Los datos obtenidos contrastan con el
estudio realizado por Conroy et al.115 en Reino Unido
con pacientes pediátricos oncológicos hospitalizados y
ambulatorios durante un periodo de 4 semanas, en el que
observan un 45% de las prescripciones off-label. Esta
diferencia es debida a que la frecuente participación en
ensayos clínicos de los niños que reciben fármacos
antineoplásicos en Estados Unidos puede reducir al
mínimo las diferencias entre los niños a los que se
administra esta medicación al margen de la ficha técnica y
los que no. Además, la aprobación por la FDA de la
utilización de estos medicamentos según la edad es más
frecuente dado que los pacientes pediátricos oncológicos
suelen inscribirse en ensayos clínicos.
En Alemania, Hsien et al.105 realizaron un estudio
prospectivo durante 6 meses con 417 pacientes, con
edades comprendidas entre 1 día y 40 años (6% adultos),
para analizar el uso off-label en pacientes hospitalizados
en sala de neumología pediátrica y cardiología e
identificar los grupos terapéuticos con mayor necesidad
de investigación sobre el uso al margen de la ficha técnica
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
65
entre los niños. Se analizaron 1812 prescripciones con
211 medicamentos diferentes. El grupo más prescrito fue
el de antiinfecciosos (Grupos J, A07, D01 y S01 de la
clasificación ATC). El 31% (553) de las prescripciones
fueron al margen de la ficha técnica, lo que afectaba
al 61% de los pacientes. El grupo de fármacos
cardiovasculares fue el utilizado más veces en forma off-
label con un 60% (129 de 216 prescripciones), seguido
del grupo de antiinfecciosos con un 42% (190 de 449
prescripciones).
Un estudio prospectivo realizado en Brasil en 2001107,
aunque publicado en 2008, incluyó 272 pacientes de los
cuales 265 recibieron medicamentos. El 82,6% de los
pacientes de hasta 16 años de edad, recibía al menos un
medicamento de forma off-label. Esta forma de uso
duplica, según los autores, el riesgo de padecer
reacciones adversas. Se realizaron un total de 1450
prescripciones, el 46,1% de las cuales fueron con
medicamentos usados off-label o no autorizados. El
fármaco utilizado más veces al margen de la ficha técnica
fue la ceftriaxona por sobredosificación.
Bajcetic et al.116 en un estudio serbio publicado en 2005
mostraron que el 44% de los medicamentos
cardiovasculares utilizados en niños hospitalizados se
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
66
usaban off-label y que la razón principal para este uso
(39%) era la dosis.
Lindell-Osuagwu et al.110 publican en 2009 un estudio
prospectivo realizado durante 2 semanas en un hospital
de Finlandia en tres unidades (cuidados intensivos
neonatales, sala de pediatría general y sala de cirugía
pediátrica) con 141 niños menores de 18 años de edad y
un total de 629 prescripciones para 108 niños. El 49% de
las prescripciones que afectaron al 76% de los pacientes
fueron al margen de la ficha técnica. Los porcentajes
varían según la sala (79% en cuidados intensivos
neonatales, 63% en la sala general y el 91% en el de
cirugía). El porcentaje para los medicamentos no
autorizados (13%), fue similar al descrito (10-12%) en una
unidad de intensivos neonatales (UCIN) y unidad de
intensivos pediátricos (UCIP) en Brasil, Italia, Australia y
Francia99,103,117,118.
El trabajo anteriormente citado incluye además, una
revisión de 24 artículos publicados en inglés desde 1990 a
2007 sobre el uso off-label en pacientes pediátricos
procedentes de 12 países diferentes, principalmente
europeos (8). El período de estudio varió entre 4 semanas
y 2 años. La mayoría de los estudios fueron prospectivos
(19) y más de la mitad incluyeron a más de 100 niños. El
número de pacientes estudiados osciló entre 34 y 355409
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
67
y la edad de menos de 1 día a 18 años. La definición de
uso off-label varía entre los diferentes estudios. El
porcentaje de niños con al menos una prescripción off-
label o sin autorización varía entre 36 y el 100% en 19
estudios. El motivo más frecuente para la prescripción
off-label fue la recomendación de dosis inadecuadas,
seguida del uso en pacientes de edad diferente a la
autorizada. Los grupos de edad más afectados son los
adolescentes, los neonatos y los niños menores de 2 años
de edad. En los estudios, principalmente de unidades de
cuidados intensivos, la proporción de niños que recibieron
la prescripción para el uso off-label o sin autorización es
alta (80-100%)99-101,103, al igual que los que padecen
enfermedades neoplásicas115 y el 76% de los pacientes
cardiológicos116. El fármaco más prescrito off-label fue el
salbutamol (en siete estudios).
En un estudio prospectivo realizado en una UCIN en
Italia por Dell´Aera et al.103 durante dos meses, se
incluyeron 34 pacientes (19 prematuros, 56%) con 176
prescripciones de 61 fármacos diferentes. Los porcentajes
de medicamentos no autorizados y al margen de la ficha
técnica (12 y 50,5%) son similares a los aportados por
O'Donnell et al. en una UCIN de Australia (11 y 47%)117,
por Avenel et al. (10 y 62%) en Francia118 y por Conroy et
al. (9,9 y 54,7%) en una UCIN en el Reino Unido119. Los
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
68
resultados de estos estudios son cualitativamente
diferentes de los registrados por t'Jong et al. en Holanda
(62% no autorizados y el 14% off-label), probablemente
debido al uso frecuente de medicamentos modificados por
las farmacias hospitalarias en ese país19,95. La causa más
común de la utilización de los fármacos al margen de
la ficha técnica fue la sobredosificación, y afecta
principalmente al grupo J. Los medicamentos prescritos
con mayor frecuencia al margen de la ficha técnica fueron
la amikacina, por la dosis, y ranitidina, tobramicina y
ofloxacino por no tener información de su uso en
pediatría. Los no autorizados más frecuentes fueron las
nutriciones parenterales y la cafeína.
Neubert et al.112 en una UCIN en Alemania realizan un
estudio prospectivo con 183 pacientes durante 11 meses
(diciembre 2004-octubre 2005). La edad gestacional
media fue de 33,6 semanas, con 126 pacientes
prematuros, un 69% del total. Aproximadamente el 20%
de los pacientes fueron trasladados desde otro hospital.
Incluyen 1978 prescripciones a 102 fármacos. De estos
medicamentos, solo el 38% tenían información en su ficha
técnica para pacientes de menos de un mes. El 70% de
todos los pacientes y el 100% de los muy prematuros
recibieron al menos un medicamento off-label. Dell'Aera et
al.103 obtienen porcentajes más bajos, pero hay que tener
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
69
en cuenta que solo el 56% de la muestra de su estudio
fueron recién nacidos prematuros. El grupo terapéutico
más veces prescrito fue el J seguido del N y del R. Los
antiinfecciosos de uso sistémico más frecuentemente
utilizados fueron piperacilina y tobramicina. Autores del
Reino Unido119,120, Australia117 y Estados Unidos121,122 en
sus estudios observan que el antibiótico más usado es la
gentamicina. Dell'Aera et al.103 concluye que la amikacina
y la ampicilina son los antibióticos más frecuentemente
utilizados y Du et al.123 informa que en Estados Unidos es
la cefotaxima el más usado. Esta heterogeneidad indica
que el tratamiento antibiótico empírico varía entre las
unidades neonatales de cuidados intensivos y los países y
actualmente no existen directrices de consenso sobre la
elección de antibióticos empíricos. Los analgésicos y los
medicamentos cardiovasculares fueron prescritos con
frecuencia, a pesar de no tener información para su
uso en neonatos. Respecto a los medicamentos del
sistema nervioso central, la piritramida fue el analgésico
más prescrito seguido del metamizol. El paracetamol
se prescribió en raras ocasiones. En un estudio
australiano117 la morfina fue el segundo fármaco más
frecuentemente prescrito en una UCIN, en cambio,
Warrier et al.124 no incluyen ningún analgésico entre los
15 medicamentos más prescritos, lo que coincide con los
datos italianos de Dell'Aera et al.103. De los fármacos
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
70
respiratorios que se dieron al 60,1% de los pacientes, la
teofilina y la cafeína fueron los más frecuentes, seguidos
del surfactante que se administró al 50% de los pacientes
nacidos entre las semanas 28 y 30 de gestación y al
38,5% de los bebés muy prematuros. La razón de este
bajo porcentaje podría ser que muchos pacientes fueron
trasladados desde otros hospitales donde ya se le habría
administrado al nacer.
Ante la escasez de trabajos prospectivos de utilización de
medicamentos en pediatría realizados en ámbito
hospitalario en España, y dado que existen diferencias
entre los resultados obtenidos en diferentes países,
hemos realizado un estudio valorando los medicamentos
que reciben los niños hospitalizados, valorando sus
condiciones de uso, en especial, si están o no autorizados
para este grupo de edad, y la información disponible
sobre la pauta de administración, comparando las
condiciones de autorización con las de uso real.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
71
II. OBJETIVOS
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
72
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
73
Partimos de la hipótesis de que a pesar de que la mayoría
de los medicamentos prescritos a los niños hospitalizados
en las diferentes salas del servicio de pediatría del
Consorcio Hospital General Universitario de Valencia
(CHGUV) están incluidos en el formulario del hospital, en
ocasiones se utilizan en condiciones diferentes de las
autorizadas en la ficha técnica. Suponemos que las
condiciones de uso de medicamentos en el CHGUV
deben ser semejantes a las descritas en estudios
realizados en otros países. Además, estos pacientes
pueden sufrir acontecimientos adversos ligados a los
medicamentos que, en parte, pueden estar asociados al
uso off-label y ser evitables.
El objetivo principal de este trabajo es:
Describir y cuantificar el uso al margen de la ficha técnica
de los medicamentos prescritos a los niños ingresados en
el servicio de pediatría del CHGUV.
Los objetivos secundarios son:
1.- Cuantificar los medicamentos prescritos a los niños
hospitalizados en el CHGUV.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
74
2.- Clasificar estos medicamentos según el grupo
terapéutico al que pertenecen y el motivo de la
prescripción.
3.- Clasificar y cuantificar los motivos de uso al margen de
la ficha técnica (información, indicación, dosificación, vía
de administración y forma farmacéutica).
4.- Describir los factores asociados al uso off-label.
5.- Identificar los acontecimientos adversos y establecer
su relación con el uso de medicamentos.
6.- Evaluar los acontecimientos adversos considerados
Reacción Adversa a Medicamentos (RAM).
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
75
III. PACIENTES Y MÉTODOS
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
76
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
77
1. DISEÑO
Estudio prospectivo, observacional y descriptivo de
utilización de medicamentos. Se registran, cuantifican y
clasifican los medicamentos utilizados en una muestra
de pacientes de hasta 14 años hospitalizados en las
diferentes salas del servicio de pediatría del CHGUV y se
analizan las condiciones de uso comparándolas con las
autorizadas. Además, se identifican los acontecimientos
adversos y se establece su relación con el uso de
medicamentos pautados.
2. ÁMBITO DE REALIZACIÓN
El estudio se realiza en el servicio de pediatría del
CHGUV. El CHGUV es el hospital general del
departamento de salud València-Hospital General de la
Comunidad Valenciana y atiende a unos 400000
habitantes de la ciudad de Valencia y su área
metropolitana. Es además el hospital de referencia para
toda la Comunidad Valenciana para las especialidades de
dermatología y estomatología; para todas las
especialidades de los departamentos de Requena y
Xátiva-Ontinyent, para algunas de los departamentos de
Alcoi, Valencia-Doctor Peset, Denia y Marina Baixa, y a
nivel nacional para algunos diagnósticos (vg. retinosis
pigmentaria o la Unidad contra el Riesgo Cardiovascular
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
78
para niños) y nuevos procedimientos (vg. en cirugía
cardiaca).
El CHGUV tiene un servicio de pediatría que en el
momento de realizar el estudio tenía 10 camas de
neonatología (niños hasta 28 días de vida) y 29 de pre-
escolares (de 29 días a 4 años) y escolares (de 4 a 14
años). Durante el año 2005 el número de ingresos fue de
1329 y de 1361 en el 2006. Existe también un hospital de
día donde se atienden pacientes que necesitan
tratamientos agudos o exploraciones complementarias
especiales.
3. PACIENTES
La población objeto de estudio está constituida por los
pacientes pediátricos hospitalizados o atendidos en el
hospital de día del servicio de pediatría del CHGUV. De
los 400000 habitantes del departamento València-Hospital
General, unos 60000 son menores de 14 años.
4. CRITERIOS DE INCLUSIÓN
Niño hospitalizado de hasta 14 años cuyos padres o
tutores legales dan el consentimiento para participar en el
estudio. Los niños mayores de 12 años deben aceptar
también la participación.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
79
5. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
Pacientes hospitalizados que ya han sido incluidos en el
estudio (cada paciente se incluye una sola vez).
6. PERIODO DE ESTUDIO
El estudio se realiza a lo largo de 12 meses naturales
consecutivos, desde abril de 2007 a marzo de 2008.
7. SELECCIÓN DE LOS PACIENTES
Se incluyen todos los niños que ingresan en sala o son
atendidos en el hospital de día en 8 días elegidos al azar
para cada uno de los 12 meses que dura el periodo de
inclusión. El número de días se basa en un cálculo a partir
del tamaño muestral y el cómputo histórico de ingresos.
8. RECOGIDA DE DATOS
Se recogen mediante un formulario diseñado al efecto
las variables relacionadas con el paciente y con la
medicación que recibe durante la estancia hospitalaria,
así como los acontecimientos adversos relacionados
(ANEXO).
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
80
9. VARIABLES
Para cada paciente se registran los antecedentes clínicos,
las características demográficas y antropométricas, la
enfermedad actual que ha motivado el ingreso, las
prescripciones durante el ingreso, el o los diagnósticos al
alta y estancia. Para cada medicamento prescrito se
anota el nombre comercial y el principio activo, la
indicación para la que se está usando y la pauta
de administración (dosis, intervalo entre dosis, forma
farmacéutica, vía de administración, fecha de inicio y
finalización del tratamiento). No se registran soluciones
de fluidoterapia ni gases medicinales.
En el formulario de acontecimientos adversos, siguiendo
su definición de acuerdo con las normas de buena
práctica clínica (cualquier incidencia perjudicial para la
salud que se presente en un paciente o sujeto de una
investigación clínica al que se ha administrado un
medicamento, aunque no tenga necesariamente una
relación causal con dicho tratamiento), se anota el
acontecimiento adverso, la fecha de inicio y final, y si se
relaciona con algún medicamento.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
81
10. PROCESADO DE LOS DATOS
Los medicamentos se clasifican por su principio activo y el
grupo de la ATC al que pertenecen. Se utiliza como fuente
el catálogo de especialidades farmacéuticas del Consejo
General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos y la base
de datos de la misma entidad (www.portalfarma.com).
El motivo de prescripción del medicamento se codifica de
acuerdo con un listado de diagnósticos creado
expresamente para este trabajo.
Para comparar las condiciones reales de uso con las
autorizadas se revisa, para cada uno de los
medicamentos, la información sobre uso pediátrico
contenida en la ficha técnica disponible en la página web
de la Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios (AEMyPS).
https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=
detalleForm
Con la información obtenida se clasifican los
medicamentos en cuatro grupos:
a) Medicamentos con uso autorizado en pediatría.
b) Medicamentos con uso autorizado en pediatría pero
solo para cierta edad o peso.
c) Medicamentos sin información sobre uso en pediatría.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
82
d) Medicamentos para los que se contraindica su uso en
pediatría.
Para los medicamentos autorizados en pediatría (grupos a
y b) se comparan, además, la forma de utilización
(indicación, dosificación, vía y formulación) con la
autorizada en la ficha técnica aprobada por el Ministerio
de Sanidad.
De los acontecimientos adversos se identifican los que
puedan ser debidos a una RAM. Ésta se define según el
RD 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la
farmacovigilancia de medicamentos de uso humano
(reacción adversa: cualquier respuesta a un medicamento
que sea nociva y no intencionada, y que tenga lugar a
dosis que se apliquen normalmente en el ser humano
para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de
enfermedades, o para la restauración, corrección o
modificación de funciones fisiológicas. Este término
incluye también todas las consecuencias clínicas
perjudiciales derivadas de la dependencia, abuso y uso
incorrecto de medicamentos, incluyendo las causadas
por el uso fuera de las condiciones autorizadas y
las causadas por errores de medicación). Las RAM
son evaluadas en cuanto a gravedad y relación de
causalidad según los criterios del Sistema Español de
Farmacovigilancia.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
83
Se considera uso al margen de la ficha técnica (off-label)
el uso de medicamentos de forma distinta a la prevista en
la ficha técnica, ya sea por la indicación, la edad, el peso,
la dosis, la vía de administración o la forma farmacéutica.
También se considera uso off-label la utilización de
medicamentos para los que no hay información expresa
sobre uso pediátrico y de aquellos para los que no existe
ficha técnica en la página web de la AEMyPS.
Para valorar la adecuación de la dosis se ha considerado
un margen de + 10%, de forma que se considera
infradosificación cuando la dosis es inferior al 90% de la
recomendada y sobredosificación cuando es superior al
110% de la misma. El mismo criterio, pero aplicado al
tiempo, se ha empleado para el intervalo entre dosis.
11. CÁLCULO DEL TAMAÑO MUESTRAL
Los ingresos pediátricos en el CHGUV fueron 1329 en
2005 y 1361 en 2006. El tamaño muestral se calcula
suponiendo 1500 ingresos y que el uso off-label será al
menos del 50% (p=q=0,5) que es el valor obtenido en
ámbito extrahospitalario y por otra parte corresponde al
mayor grado de incertidumbre. Con una precisión de 0,05
y un error alfa de 0,05, se obtiene un valor de 306
pacientes hospitalizados.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
84
12. ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Se aplican técnicas de estadística descriptiva. Las
variables cualitativas se expresan mediante frecuencias
absolutas y porcentajes con sus intervalos de confianza
del 95% (IC 95%). Para las variables cuantitativas se
calcula la media aritmética, desviación estándar e
intervalo de confianza y cuando proceda la mediana,
moda e intervalo intercuartílico (IQ).
Las comparaciones de medias se realizan mediante la
prueba de t de Student para valores independientes, y
entre proporciones mediante la prueba de Ji-cuadrado, en
ambos casos con límite de significación del 95%.
Para valorar la relación entre variables categóricas se
calcula la razón de proporciones (Odds ratio: OR) y su
intervalo de confianza.
13. ASPECTOS ÉTICOS
A pesar de que se trata de un estudio de no intervención,
el hecho de que se recojan datos de los pacientes hace
aconsejable proporcionar información a los padres o
tutores sobre el estudio y pedir su autorización (y si
procede la de los pacientes) para la recogida de los datos.
Con esta finalidad se les da a leer o se les lee el siguiente
texto:
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
85
“Estamos realizando un estudio para analizar cómo se
utilizan habitualmente los medicamentos para el
tratamiento de las enfermedades de los niños. En el
programa participarán unos 340 pacientes atendidos en
este hospital. Para el estudio se van a registrar los
medicamentos que su hijo está tomando y cómo los toma.
Su participación es voluntaria y no tendrá ninguna
influencia en su tratamiento. Si usted decide que el niño
participe, rellenaré un formulario con la información sobre
su tratamiento y sus respuestas a las preguntas que le
voy a hacer. Los datos que se obtengan serán analizados
conjuntamente con los de los demás pacientes sin dar a
conocer su identidad, que será tratada de forma
confidencial. ¿Acepta usted participar?”.
Solo se incluyen los niños cuyos representantes (y ellos
mismos en el caso de mayores de 12 años) aceptan la
participación en el estudio.
El protocolo ha sido aprobado por la Comisión de
Investigación (20 de marzo de 2007) y por el Comité Ético
de Investigación Clínica (29 de marzo de 2007) del
CHGUV.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
86
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
87
IV. RESULTADOS
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
88
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
89
1. CARACTERÍSTICAS DE LA MUESTRA
Se han incluido en el estudio 319 pacientes, de los que
166 son niños (52,0%) y 153 niñas (48,0%). Los ingresos
se distribuyen de la forma siguiente: 94 en neonatología,
64 en preescolares, 141 en escolares y 20 pacientes en el
hospital de día.
Según su edad en el momento del ingreso, 92 pacientes
(49 niños y 43 niñas) eran neonatos, 140 (76 y 64)
preescolares y 87 (41 y 46) escolares. La media de edad
de los pacientes es de 2,9+3,9 años (IC95% 2,5-3,3). La
mediana es de 1,0 años (IQ 0,05-4,47). No existen
diferencias estadísticamente significativas entre las
edades de los niños (2,7+3,8 años) y las de las niñas
(3,0+3,9 años).
El 44,8% de los pacientes (143) tomaron lactancia
artificial, 32,3% (103) lactancia materna, 3,4% (11)
lactancia mixta, y para 19,1% (61) no se pudo registrar el
dato.
El 24,1% de los pacientes (78) se controlaban en
consultas externas del CHGUV y el 26,0% (83) habían
sido ingresados previamente, con un total de 163 ingresos
ya que 32 pacientes lo habían sido varias veces (2 a 9).
La estancia media hospitalaria es de 4,1+3,5 días (IC95%
3,8-4,5). La mediana es de 3 días (IQ 2-5). Dos pacientes
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
90
se trasladaron a la unidad de cuidados intensivos de otro
hospital, uno a otro hospital por motivos personales, uno
solicitó el alta voluntaria y en otro el desenlace fue éxitus.
La tabla III recoge las características de la muestra.
Tabla III.- Características de la muestra Número 319
Edad años (media (IC 95%)) 2,9 (2,5-3,3)
Edad años (mediana (IQ)) 1,0 (0,05-4,47)
Sexo (H/M) 166/153
Lactancia materna (%) 32,3
Ingresos previos (%) 26,0
Control consultas externas (%) 24,1
Motivos ingreso diferentes 93
Estancia días (media (IC 95%)) 4,1 (3,8-4,5)
Estancia días (mediana (IQ)) 3 (2-5)
Los pacientes ingresaron por 93 motivos diferentes, de los
cuales los más frecuentes fueron: síndrome febril 11%
(35), sospecha de infección de vías urinarias altas 7,5%
(24), bronquiolitis 6,6% (21), neumonía 5,6% (18),
gastroenteritis aguda 5,3% (17), ictericia 4,1% (13),
bronquitis obstructiva 4,1% (13), convulsión 3,5% (11),
vómitos 2,8% (9), prematuridad 2,8% (9), convulsión febril
2,8% (9), hipoglucemia 2,8% (9), distrés respiratorio 1,9%
(6), sospecha de sepsis 1,9% (6) y bajo peso 1,9% (6). El
resto de motivos de ingreso suponen 5 o menos pacientes
cada uno. Ocho de los motivos aparecen en un porcentaje
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
91
mayor al 3% y suponen casi la mitad (47,7%) del total de
los ingresos.
2. MEDICAMENTOS
2.1. DESCRIPCIÓN Y CUANTIFICACIÓN
De los 319 niños incluidos en el estudio, 241 (127 niños y
114 niñas) recibieron medicamentos, lo que supone un
75,5% de la muestra (IC95% 70,1-80,9).
La tabla IV recoge la distribución de los pacientes según
recibieran o no medicamentos.
Tabla IV.- Distribución de los pacientes según reciban o no medicamentos
Sí medicamentos No medicamentos
Número (%) 241 (75,5) 78 (24,4) Sexo (H/M) 127/114 39/39 Neonatos (%) 62 38 Preescolares (%) 79,3 20,7 Escolares (%) 83,9 16,1 Ingresos previos (%) 79,5 20,5 No ingresos previos (%) 74 26 Control c. externas (%) 85,7 14,3 No control c. externas (%) 72,3 27,7
No existen diferencias estadísticamente significativas
entre el porcentaje de pacientes de uno y otro sexo que
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
92
recibieron medicamentos (76,5% de los niños y 74,5% de
las niñas; OR 1,1 (IC95% 0,8-1,5)).
Los pacientes controlados en consultas externas o
ingresados previamente reciben medicamentos en un
porcentaje semejante al del total de la muestra (Figura 6).
241 66 67
78 1711
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Total Ingresos C Externas
SI NO
Figura 6.- Porcentaje de pacientes que reciben o no medicamentos en función del control en consultas externas y de ingresos previos.
Los pacientes que recibían medicamentos tenían una
edad significativamente superior (3,3 años; (IC95% 2,8-
3,8)) que los que no recibían (1,7 años; (IC95% 1,0-2,4)).
Sin embargo, no hay diferencias significativas entre la
edad de los niños y las niñas en cada grupo (2,9 y 3,6
años para niños y niñas que toman medicamentos y 2,0 y
1,4 años para los que no toman).
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
93
Por edad al ingreso, el 62,0% de los neonatos recibían
medicamentos, frente al 81,1% de los de mayor edad
(79,3% de los preescolares y 83,9% de los escolares),
porcentajes que no difieren significativamente (Ji2 =
3,595).
En total se produjeron 730 prescripciones de
medicamentos, con una media de 3,03+2,05, con un
mínimo de 1 y un máximo de 14 medicamentos por
paciente. Recibían un solo medicamento 68 pacientes, 44
recibían dos, 44 tres, 42 cuatro, 17 cinco, 23 pacientes
recibían entre seis y nueve medicamentos, y un solo
paciente recibía 11, 12 o 14 medicamentos (Figura 7).
0
5
10
15
20
25
30
1 2 3 4 5 >5
Número de medicamentos (n=730)
% P
acie
ntes
(n=2
41)
Figura 7.- Distribución de pacientes por el número de medicamentos que reciben.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
94
La edad de los niños que tomaban un solo medicamento
no era significativamente diferente (3,7+4,4 años) de la
edad de los que tomaban dos o más (3,1+3,8 años). La
distribución por sexo entre los pacientes que tomaban uno
o más medicamentos es semejante a la de la muestra
(datos no mostrados).
Si se agrupa a los pacientes según el mes en que fueron
atendidos, se observa que durante el tercer trimestre (de
julio a septiembre) hubo un menor número de ingresos
(1T: 86; 2T: 99; 3T: 44 y 4T: 90). Sin embargo el
porcentaje de niños que recibía medicamentos no era
significativamente diferente (1T: 74,4%; 2T: 79,8%; 3T:
70,5% y 4T: 74,4%) (Figura 8).
64 7931 67
22 2013 23
0%
20%
40%
60%
80%
100%
1 T 2 T 3 T 4 T
SI NO
Figura 8.- Porcentaje de pacientes que reciben o no medicamentos en función del trimestre natural en que fueron atendidos. Las cifras indican los valores absolutos. (T: Trimestre).
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
95
En cuanto al número medio de medicamentos por niño
solo se observa diferencia significativa entre el primer y
el cuarto trimestre (3,6+2,7 y 2,6+1,4 medicamentos
respectivamente).
Se utilizaron 102 medicamentos (presentaciones) distintos
que contienen 74 principios activos diferentes. 31
presentaciones (14 principios activos) se utilizaron en 551
prescripciones, lo que supone el 75,4% del total. Los
principios activos más utilizados fueron: paracetamol (129
veces), amoxicilina-ácido clavulánico (98), ibuprofeno
(65), gluconato cálcico (55), salbutamol (35), cefotaxima
(31), ampicilina (29), insulina (19), bromuro de ipratropio
(18), gentamicina (18), cloranfenicol (14), prednisolona
(14), adrenalina (13) y vitamina D3 (13) (Figura 9).
Figura 9.- Prescripción de los principios activos más utilizados.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
96
La mayor parte de los medicamentos se administraban de
forma aguda (96,8%). Solo 15 pacientes recibían 23
medicamentos, con 13 principios activos, de forma
crónica. De éstos, el principio activo que apareció un
mayor número de veces fue la insulina (7), seguido del
ácido valproico (3), el omeprazol (2) y el cotrimoxazol (2);
el resto de principios activos apareció una sola vez.
En cuanto a la vía de administración, la oral fue la más
utilizada (51,8%), seguida de la intravenosa (29,7%), la
inhalatoria (9,0%), la subcutánea (2,3%), la tópica (2,2%),
la ocular (2,2%), la intramuscular (1,0%) y la rectal (0,9%).
Las vías ótica e intratraqueal solamente se utilizaron en 2
ocasiones (0,2%) y la vía intranasal una sola vez (0,1%)
(Figura 10).
378
217
6617 53
oral intravenosa inhalatoria subcutánea otras
Figura 10.- Número de veces que se emplea cada vía de administración.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
97
2.2. CLASIFICACIÓN
Cuando se agrupan los medicamentos según la
clasificación ATC, los del grupo J (antiinfecciosos para
uso sistémico) suponen el 30,5% del total. Le siguen,
por orden de frecuencia, el N (sistema nervioso) que
incluye el paracetamol, con el 21,8%; el A (aparato
digestivo y metabolismo) donde se encuentran los
antieméticos, los inhibidores de la bomba de protones, las
insulinas y las vitaminas, con el 17,3%; el M (sistema
musculoesquelético) en el que está incluido el ibuprofeno,
con el 8,9%, y el grupo R (respiratorio) con un 7,5%.
Estos 5 grupos suponen el 86,0% del total. Todos los
demás grupos de la ATC están representados en
pequeños porcentajes. Los medicamentos que se
administran de forma crónica son predominantemente del
grupo A.
La Figura 11 recoge los grupos de la clasificación ATC
a los que pertenecen los medicamentos que aparecen
10 o más veces. Uno de los grupos para el que aparecen
mayor número de subgrupos (13) es el J; los más
frecuentes son el J01CA (penicilinas de amplio
espectro), el J01CR (combinaciones de penicilinas,
incluidas inhibidores de la bectalactamasa), el J01DA
(cefalosporinas), el J01FA (macrólidos) y el J01GB (otros
aminoglucósidos).
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
98
0 5 10 15 20 25 30 35
D
S
C
H
R
M
A
N
J
% de exposiciones (n=730)
Figura 11.- Grupos de la clasificación ATC con 10 o más exposiciones.
En el grupo N aparecen 9 subgrupos, el más numeroso el
N02BE (anilidas) al que pertenece el paracetamol y en
segundo lugar el N03AG (derivados de los ácidos grasos)
al que pertenece el ácido valproico. En el grupo A
aparecen 14 subgrupos, a destacar el A02BA
(antagonistas del receptor H2), el A10AB (insulinas y
análogos de acción rápida para inyección), el A11BA
(multivitamínicos solos), el A11CC (vitamina D y
análogos) y el A12AA (calcio). En contraste, para el
grupo M solo aparece un subgrupo, el M01AE, que
corresponde a derivados del ácido propiónico e incluye el
ibuprofeno. En el grupo R aparecen 4 subgrupos: el
R03AC (agonistas selectivos de receptores beta-2
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
99
adrenérgicos), que incluye el salbutamol, el R03BB
(anticolinérgicos), que incluye el bromuro de ipratropio, el
R03DA (xantinas) y el R07AA (surfactantes pulmonares).
La figura 12 recoge los subgrupos de la clasificación ATC
registrados más de 10 veces.
0 20 40 60 80 100 120 140
R03BB
R03AC
N03AG
N02BE
MO1AE
J01GB
J01FA
J01DA
J01CR
J01CA
H02AB
A12AA
A11CC
A11BA
A10AB
A02BA
Número de prescripciones (n=730)
Figura 12.- Subgrupos de la clasificación ATC con 10 o más prescripciones.
De los grupos restantes de la ATC, los más frecuentes
son el grupo H (preparados hormonales sistémicos,
excluidos hormonas sexuales e insulinas) con un 4,2%,
con el subgrupo H02AB que incluye los glucocorticoides
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
100
(3,4% de las prescripciones) y el grupo C (sistema
cardiovascular) con el 3,1%, con el subgrupo C01CA al
que pertenece la adrenalina.
Si se separan los medicamentos clasificados por la ATC
según el trimestre natural en el que fueron utilizados
(Figura 13), se observa que tanto en el patrón cualitativo
como cuantitativo no hay diferencia, y que para los cuatro
trimestres los mismos 5 grupos (A, J, M, N y R) suponen
el 85% o más de los medicamentos registrados.
33,6
26,4
34,4
30,1
20,9
20,8
22,2
23,9
18,3
18,7
13,3
15,9
7,4
7,6
6,7
7,9
6,5
11,5
8,9
8,5
13,3
15,0
14,5
13,7
0% 20% 40% 60% 80% 100%
1T
2T
3T
4T
J N A R M Otros
Figura 13.- Grupos de la clasificación ATC según el trimestre de utilización.
2.3. MOTIVOS DE PRESCRIPCIÓN
Los medicamentos se utilizaron por 81 motivos diferentes,
730 en total. El más frecuente fue la fiebre (192 veces),
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
101
seguido de la bronquitis obstructiva (59), de la neumonía
(55), de la infección de vías urinarias altas (54) y de la
prevención de la hipocalcemia (54). Con menor frecuencia
aparecen la sepsis (32), el riesgo infeccioso (de acuerdo
con criterios para neonatos) (18), la prematuridad (18), la
conjuntivitis (14), la bronquiolitis (14), la diabetes (14), la
epilepsia (13) y la faringoamigdalitis (12). Quince cuadros
aparecen 10 o más veces y 30 lo hacen una sola vez
(Figura 14). Los 5 motivos de prescripción más frecuentes
suponen un 56,6% del total. El 88,6% de las
prescripciones a medicamentos están motivadas por
aproximadamente un tercio de los motivos de prescripción
(30).
0
5
10
15
20
25
30
Fieb
re
Bronq
uitis o
bstru
ctiva
Neumonia
Inf vias
urina
rias
Prev hipo
calce
mia
Sepsis
Riesgo i
nfecc
ioso
Prematu
ridad
% m
otiv
os p
resc
ripci
ón (n
=730
)
63,4% de los motivos de prescripción
Figura 14.- Motivos de prescripción más frecuentes.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
102
La fiebre motivó el uso de medicamentos en 123
pacientes. El medicamento más utilizado para tratarla fue
el paracetamol que se prescribió en 129 ocasiones
(algunos pacientes recibieron paracetamol con distintas
pautas), seguido del ibuprofeno en 65 casos. Hay
que señalar que 57 pacientes recibieron ambos
conjuntamente. Un paciente recibió metamizol. En
neonatos se utilizaron antitérmicos en 7 ocasiones, el
fármaco empleado fue siempre el paracetamol.
2.4. INFORMACIÓN SOBRE USO PEDIÁTRICO EN LAS FICHAS TÉCNICAS
De las 730 prescripciones a medicamentos, 564 (77,2%)
fueron a medicamentos con uso autorizado en pediatría.
De ellos 426 (58,3% del total) estaban autorizados sin
restricciones y 138 (18,9%) para cierta edad y/o peso. En
16 (2,2%) exposiciones se utilizaron medicamentos para
los que no existía información sobre uso en pediatría.
150 (20,5%) exposiciones fueron a medicamentos para
los que no existía ficha técnica en la página web
de la AEMyPS. No se utilizó ningún medicamento
contraindicado en pediatría (Figura 15).
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
103
30,4%
6,9%
21,6%
41,2%
No ficha técnica No informaciónAutorizados con restricción Autorizados
Figura 15.- Distribución de los medicamentos utilizados según la información disponible en la ficha técnica (página web de la AEMyPS).
Los medicamentos para los que no existía información
pediátrica correspondían a 7 marcas diferentes con otros
tantos principios activos, que se administraron por
diferentes vías (claritromicina, pantoprazol y ranitidina
intravenosa; nistatina tópica; insulina humana subcutánea
y amlodipino y candesartan por vía oral).
Los medicamentos sin ficha técnica en el momento del
estudio eran 31 marcas con 29 principios activos
diferentes. Los que se administraron con más frecuencia
fueron ampicilina, colirio cloranfenicol, gentamicina,
prednisolona, polivitamínico y vitamina D3.
Los medicamentos con uso autorizado pero limitaciones
por edad y/o peso correspondían a 22 marcas diferentes
con 19 principios activos, de los que cuatro suponen 110
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
104
exposiciones (ácido valproico, bromuro de ipratropio,
cefuroxima axetilo e ibuprofeno).
3. USO OFF-LABEL
Se ha considerado como off-label, el uso de cualquier
medicamento para el que no existe información, o
se utiliza de forma distinta a la autorizada, de acuerdo
con los criterios descritos en el apartado de Pacientes y
Métodos.
Los resultados globales están en la tabla V.
Medicamentos Exposiciones Pacientes
No ficha técnica 31 150 79
No información pediátrica 7 16 9
Indicación 5 6 6
Edad 9 26 26
Peso 1 1 1
Sobredosificación 9 86 57
Intervalo menor 2 6 5
Sobredosificación+ intervalo menor 2 2 2
Infradosificación 3 6 6
Intervalo mayor 1 2 2
Infradosificación+intervalo mayor 2 2 2
Vía 3 38 28
Forma farmacéutica 7 14 13
Tabla V.- Uso off label
El mismo medicamento, exposición o paciente puede estar incluído en más de una situación
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
105
3.1. MEDICAMENTOS Y PACIENTES
Como se recoge en el apartado anterior, se han producido
166 prescripciones a los 38 medicamentos (36 principios
activos) para los que no había información pediátrica en
ficha técnica o ésta no existía. Estas prescripciones
afectan a 84 pacientes (26,3%).
De los 102 medicamentos diferentes utilizados, 26
(25,5%), con 24 (32,4%) principios activos diferentes, se
han administrado, al menos una vez, en condiciones
diferentes de las previstas en la ficha técnica. En total
hay 64 (62,7%) medicamentos diferentes utilizados alguna
vez off-label. Existe información pediátrica para 64
medicamentos que han sido utilizados en 564 de las 730
exposiciones registradas. De ellas, en 6 se han utilizado
con una indicación diferente de la autorizada, 26 en
pacientes con edad inferior a la recomendada en la ficha
técnica y uno en un paciente con peso inferior al
recomendado.
En 142 (19,4%) exposiciones los medicamentos han sido
utilizados con una pauta posológica distinta de la
recomendada en la ficha técnica correspondiente. En la
tabla V se puede observar la distribución de estos casos.
Llama la atención la existencia de 86 (11,8%)
exposiciones con dosis mayores de la recomendada y 38
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
106
(5,2%) en que la vía fue diferente de la prevista en ficha
técnica.
Solo 38 de los 102 medicamentos diferentes y 14 de los
74 principios activos se han administrado siempre de
acuerdo con las condiciones de la ficha técnica. En total,
393 exposiciones en 79 pacientes se han producido de
acuerdo con las condiciones autorizadas.
Las prescripciones a medicamentos para los que no
existe información o son utilizados en condiciones
distintas de las autorizadas, son 337 lo que supone un
46,2% de las analizadas (Figura 16).
Figura 16.- Distribución de las prescripciones a medicamentos según las condiciones de uso.
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
1
Según FT No información Indicación distintaEdad o peso no adecuados Sobredosificación InfradosificaciónVía distinta Forma farmacéutica
46,2% de las prescripciones son off-label
393
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
107
De los 241 pacientes que reciben medicamentos, 162
(67,2%) utilizan al menos uno en condiciones al margen
de la ficha técnica, mientras que los restantes los reciben
siempre de acuerdo con las condiciones autorizadas.
Figura 17.- Distribución de pacientes y medicamentos por condiciones de uso.
Un 32,8% (79) de los pacientes no ha recibido ningún
medicamento al margen de la ficha técnica, el 36,9% (89)
ha recibido uno, el 17,4% (42) dos, el 7% (17) tres, el
3,3% (8) cuatro, el 2,1% (5) cinco y el 0,4% (1) siete. No
existen diferencias significativas en la media de edad
entre los pacientes que reciben medicamentos off-label y
los que los reciben según la ficha técnica (Tabla VI). En
cuanto al sexo 90 niños y 72 niñas reciben medicamentos
off-label y 40 niños y 39 niñas no.
319 pacientes
241 reciben medicamentos
162 reciben medicamentos off-label
102 medicamentos
64 usados off-label
730 prescripciones
337 off-label
74 principios activos
60 off-label
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
108
Edad n Edad n
Neonatos (días) 5,8 (3,3-8,3) 41 3,1(-0,3-5,9) 16
Preescolares (años) 1,3 (1,1-1,6) 74 1,6 (1,2-1,9) 36
Escolares (años) 8,8 (7,9-9,6) 47 8,0 (6,8-9,1) 27
Toda la muestra (años) 3,2 (2,6-3,8) 162 3,3 (2,5-4,1) 79
Off-label No off-label
Tabla VI.- Edad de los pacientes según reciban o no medicamentos off-label (media(IC95%))
Para interpretar adecuadamente los resultados debe
tenerse en cuenta que el mismo paciente puede recibir
uno o más medicamentos al margen de la ficha técnica
junto con otros administrados según la misma y que un
mismo medicamento puede ser administrado a unos
pacientes según las condiciones autorizadas y a otros al
margen de la ficha técnica.
Los medicamentos utilizados por una vía distinta a la
autorizada son fundamentalmente el gluconato cálcico por
vía oral (25 veces) y la adrenalina por vía inhalada (12
veces). En una ocasión se administró por vía im.
ceftriaxona para uso iv.
Solamente se han utilizado 5 medicamentos para una
indicación distinta de la autorizada, con 6 exposiciones:
insulina humana (2 como diagnóstico), metotrexato (uso
compasivo en enfermedad de Crohn), tinidazol
(giardiasis), doxiciclina (paludismo) y HCG (diagnóstico).
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
109
El medicamento más frecuentemente utilizado en
pacientes con edad inferior a la recomendada en ficha
técnica es el bromuro de ipratropio en 16 ocasiones. Le
sigue el paracetamol en comprimidos y la cefuroxima oral
en 2 ocasiones. El omeprazol oral, la claritromicina oral,
la doxiciclina oral, la teofilina iv., la hidroxicina oral y el
ciprofloxacino en gotas óticas solo en una ocasión.
El surfactante pulmonar es el único medicamento que se
ha utilizado en un paciente con peso inferior al
recomendado en ficha técnica.
El medicamento más frecuentemente sobredosificado (48
veces) es el ácido clavulánico iv., en muchas ocasiones
porque se emplea un preparado en asociación con
amoxicilina para adultos en el que la relación entre ambos
compuestos no es la adecuada para niños; ello hace que
el antibiótico esté bien dosificado pero se administra el
doble de ácido clavulánico del recomendado. En segundo
lugar encontramos al paracetamol (33 veces) y en tercero
a la cefotaxima (8). La nistatina por vía oral es el
medicamento que se infradosifica más veces (5).
Siete principios activos: anfotericina B liposomal iv.,
clindamicina oral, eosina acuosa al 2% tópica, fenobarbital
oral, lidocaina viscosa tópica, sulfato de cobre
pentahidratado al 0,1% tópico y sulfato de quinina vía oral,
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
110
se administraron a partir de preparaciones realizadas en
el servicio de farmacia del hospital en 14 ocasiones.
Los grupos terapéuticos de la clasificación ATC utilizados
con mayor frecuencia al margen de la ficha técnica son: J
(35,6%), A (21,7%), N (14,5%), H (5,6%), R (5,3%), S
(5,3%) y C (5,0%); el resto de los grupos suponen un
5,6%.
Si consideramos la forma de uso de los medicamentos de
cada grupo, para los medicamentos del grupo J se
produce un 53,8% de utilización al margen de la ficha
técnica, ya que en este grupo se encuentran varios
medicamentos para los que no existe ficha técnica, como
son la ampicilina y la gentamicina, y otros como la
cefotaxima y el clavulánico que se sobredosifica en
muchas ocasiones. En el grupo A se obtiene un 57,9% de
uso al margen de la ficha técnica, sobre todo por los
medicamentos para los que no existe ficha técnica como
los multivitamínicos, la vitamina D3 y la ranitidina iv., el
calcio por utilizarlo por vía distinta y la nistatina oral
infradosificada la mayoría de las ocasiones. Por orden de
frecuencia le sigue el grupo N con un 30,8% de
prescripciones al margen de la ficha técnica, en buena
parte debidas a la sobredosificación del paracetamol
(Figura 18).
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
111
Cabe destacar en los grupos G, P, S y V, que
corresponden al 3,3% de las exposiciones, que el 100%
de los medicamentos se usaron off-label, la mayoría de
ellos por no existir ficha técnica. El medicamento más
utilizado fue el cloranfenicol en colirio, que pertenece al
grupo S, en 14 ocasiones.
18
18
49
2
120
19
10
17
73
37
110
63
103
12
4
6
53
0% 20% 40% 60% 80% 100%
S
R
N
M
J
H
D
C
A
off label no off label
Figura 18.- Condiciones de uso de los medicamentos clasificados según la ATC.
4.- EVENTOS ADVERSOS
A lo largo del estudio se registraron 61 eventos que
afectaron a 49 pacientes. Uno en un niño atendido en
hospital de día, 35 eventos en 26 pacientes (13 niños
y 13 niñas) ingresados en la sala de neonatos y 25
en escolares y preescolares (9 niñas y 13 niños).
Se consideró que 17 de los eventos que afectaban a
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
112
16 pacientes eran posibles reacciones adversas a
medicamentos.
Sufrieron RAM 5 neonatos, 8 preescolares y 3 escolares.
La incidencia de RAM es del 6,6% de los pacientes que
recibieron medicamentos, sin diferencias significativas
para los diferentes grupos de edad. Están implicados 14
medicamentos diferentes con 24 exposiciones, de los
cuales 7 medicamentos y 13 exposiciones fueron off-label.
Las manifestaciones clínicas más frecuentes fueron:
muguet (5), vómitos (4) y diarrea (3). Los órganos
afectados con mayor frecuencia son el aparato digestivo
y la piel. El medicamento más frecuentemente implicado
fue la asociación de amoxicilina con ácido clavulánico
(6 veces) seguido de ampicilina (3) y gentamicina,
cefotaxima, salbutamol inhalado e ibuprofeno oral (2
veces cada uno).
De los 16 pacientes que sufrieron RAM, 11 habían
recibido al menos un medicamento off-label, con una
incidencia del 6,8%, mientras que ésta fue del 6,3% para
los que no recibieron medicamentos al margen de la ficha
técnica. No existe diferencia significativa entre ambos
grupos.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
113
Según las reglas de codificación del Sistema Español de
Farmacovigilancia: 12 son leves, 4 moderados, 1 grave,
no hubo ningún evento mortal. Aplicado el algoritmo de
causalidad se obtuvieron los siguientes resultados: 7 RAM
posibles, 4 probables, 4 condicionales y 2 improbables.
Los 44 eventos que no fueron considerados RAM
afectaron a 33 pacientes. El más frecuente fue el
diagnóstico de ictericia que se produjo en 10 ocasiones,
seguido de conjuntivitis en 6, soplo cardiaco en 4, anemia
en 3 e intolerancia a la lactosa, exantema macular y
vómitos (2 veces cada uno). Otros 14 eventos se dieron
una sola vez.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
114
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
115
V. DISCUSIÓN
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
116
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
117
Este estudio prospectivo muestra que casi la mitad
de las prescripciones a medicamentos de los niños
hospitalizados se produjeron al margen de las condiciones
autorizadas, lo que afectó al 67,2% de los pacientes que
tomaron medicamentos.
La muestra es de 319 pacientes, ligeramente superior al
tamaño muestral inicialmente calculado. Éste se calculó
esperando una frecuencia del 50% de uso off-label. Como
esta forma de utilización afecta a un porcentaje mayor de
pacientes, se puede suponer que el tamaño muestral es
superior al realmente necesario y que ello podría
incrementar la precisión del estudio (estimada en 0,031).
En 2007 ingresaron en el servicio de pediatría del CHGUV
un total de 1240 niños, y 1234 en 2008. La muestra
supone aproximadamente un 25% del total de ingresos, lo
que en nuestra opinión, la hace representativa de la
población atendida, pero no necesariamente extrapolable
en su totalidad a otros pacientes hospitalarios. Tampoco
aporta datos del uso de medicamentos off-label en
ambiente extrahospitalario, ni de pacientes atendidos en
unidades no existentes en el momento del estudio en el
hospital, como unidad de cuidados intensivos pediátricos,
unidad de cuidados intensivos neonatales, cardiología y
oncología.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
118
No obstante, dado que el uso de medicamentos en
pediatría se circunscribe fundamentalmente a 4 grupos
terapéuticos de la ATC (A, J, N y R)84-86,114, buena parte
de la información obtenida puede resultar útil para tomar
medidas que mejoren el uso de medicamentos, y sobre
todo, tiene aplicación directa en el servicio de pediatría del
CHGUV. Cabe destacar que en nuestro estudio aparece
también con frecuencia el grupo M debido al empleo de
ibuprofeno como antitérmico, lo que no es práctica común
en otros países.
En cuanto al diseño, la mayoría de los estudios sobre
uso off-label realizados en ámbito hospitalario, incluido
el nuestro, son prospectivos18,91,94-97,101-103,105,107,110,112,115
por lo que proporcionan mayor información sobre la forma
en que se utilizan los medicamentos en la práctica clínica
que cuando proceden de base de datos98,104,109.
La frecuencia de exposiciones off-label de nuestro
estudio es semejante a la encontrada en otros realizados
en varios países europeos18,101,110 o Brasil107, pero
superior a la de estudios llevados a cabo en Reino
Unido94, España98, Alemania91,105 y Estados Unidos102 e
inferior a la hallada en investigaciones realizadas en
Holanda95,96 e Italia97. En cuanto al porcentaje de
pacientes afectados, llama la atención que el encontrado
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
119
en este estudio es inferior al de mayoría de los
publicados95-97,101,104,107,110 y superior al de Turner et al.90
y Neubert et al.91, aunque coincide con el hallado en el
estudio de Hsien105 en Alemania con 417 pacientes y con
el de Conroy18 realizado en 5 países europeos y con una
muestra dos veces mayor que la nuestra.
Las diferencias entre los estudios podrían deberse a la
variabilidad del patrón de uso de medicamentos entre
países, en parte porque la situación administrativa del
mismo medicamento puede ser diferente125.
Por otro lado, las diferencias pueden explicarse por las
diversas definiciones de uso off-label utilizadas. En
nuestro estudio no hemos diferenciado entre uso off-label
y uso no autorizado. Por un lado, porque ese es el criterio
seguido en un trabajo anterior de nuestro grupo114, y por
otro porque en 2008 se publicaron los resultados de un
estudio según el método Delphi para definir el uso off-
label126, con el fin de que los resultados de diferentes
investigaciones puedan ser comparables. En la revisión
bibliográfica previa se detectó que mientras unos trabajos
diferencian entre off-label y no autorizado (unlicensed),
otros no lo hacen. Además, algunas situaciones, en
particular el uso de medicamentos en los que falta
información específica para pediatría, es considerada
unas veces como uso off-label y otras como uso no
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
120
autorizado. En el estudio Delphi se invitó a participar a 84
expertos tanto profesionales sanitarios como personal de
la industria farmacéutica y de las agencias reguladoras.
De ellos, 34 respondieron al primer cuestionario y
participaron en el estudio. Se consiguió consenso
respecto de la mayor parte de las cuestiones planteadas;
el menor nivel de consenso fue para la consideración de
uso off-label cuando se usan formulaciones diferentes
de las originales o para el uso de medicamentos
contraindicados. Al final, el 85% aceptaron que se puede
definir off-label como “el uso de un medicamento
autorizado de forma no autorizada” y el 80% aceptaron la
definición de no autorizado (unlicensed) como “el uso de
un medicamento que no ha sido autorizado para uso en
humanos”. El documento final fue remitido a la EMA,
institución que precisó que cualquier uso de un
medicamento que ya ha recibido autorización en algún
país europeo para ser utilizado en humanos no debe
considerarse como no autorizado (unlicensed), sino como
off-label, si la forma de uso no coincide con el contenido
en la ficha técnica. Según la EMA también debe
considerarse off-label el uso de medicamentos
contraindicados en niños. Las definiciones serán incluidas
en el glosario europeo de la EMA, pero la agencia
rechazó la posibilidad de elevarlas a la conferencia
internacional de armonización (ICH)126.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
121
Los estudios de utilización de medicamentos reflejan la
situación en un lugar y un momento concreto, de ahí la
dificultad para comparar entre estudios y para extrapolar
los resultados, dificultad que es aún mayor si no utilizan
exactamente el mismo método. Es necesario estandarizar
métodos y definiciones. En este sentido, es interesante
que se estén realizando estudios sobre el conocimiento y
las actitudes de los profesionales sanitarios sobre el uso
de medicamentos en niños25,119,127. En el estudio de
Mukattash et al.127 publicado en 2011 y realizado
mediante encuesta postal remitida a profesionales de la
salud (médicos generales, pediatras, farmacéuticos
comunitarios y enfermeras pediátricas), más de la mitad
de los que respondieron conocían el concepto de uso off-
label y cerca del 90% el de medicamentos no autorizados.
Sin embargo, casi la mitad de los profesionales
familiarizados con estos términos consideran que no es
necesario realizar ensayos clínicos en población
pediátrica con los medicamentos utilizados al margen de
la ficha técnica. Para conseguir una mejor utilización de
los medicamentos en niños se debe disponer de
información precisa de sus efectos en este grupo de edad
mediante la realización de ensayos clínicos, pero para ello
es necesario que profesionales y padres comprendan la
importancia de este tipo de investigación. Recientemente
Bonati y Pandolfini han recordado la necesidad de
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
122
actualizar las fichas técnicas y de unificarlas para
diferentes países con el fin de disminuir la frecuencia de
uso off-label y hacer este uso más racional125.
También la diversidad de edad de los pacientes en
los estudios realizados puede afectar a los resultados,
ya que hay trabajos publicados que incluyen a adultos
hasta 18 años91,100,102,104,109,110,116, hasta 20 años94 y
hasta 40 años105. Tampoco son comparables los estudios
que duran semanas18,95,99,110,115 con los que duran
meses90,91,94,96,97,100-103,105,107,111,112, un año98,104,109 o
más116. O los que analizan pocos pacientes99,101,103,111,115,
con los que incluyen más de 100 pacientes18,90,91,94-
96,100,102,105,107,109,110,112,116, o más de 100097,104. Por otra
parte, es frecuente que los estudios publicados no hagan
referencia al momento del año en que se recogieron los
datos, lo que puede ser importante, ya que hay
enfermedades que tienen una mayor incidencia en
determinados periodos del año.
Además, las condiciones de uso de los medicamentos en
pediatría están condicionadas por la falta de ensayos
clínicos en este grupo de edad, lo que hace que la
información que proporcionan los fabricantes de los
medicamentos sea con frecuencia escasa o que no
exista44,59, y si existe, en ocasiones es difícil de encontrar.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
123
En este estudio no hemos encontrado información para
los medicamentos utilizados en más del 20% de las
exposiciones analizadas. El uso de un medicamento para
el que no se puede obtener la información puede hacer
que éste se utilice mal y dar lugar al fracaso terapéutico o
a la aparición de toxicidad26,87. Desde el punto de vista
científico, la información podría obtenerse de otras
fuentes, pero la situación legal y administrativa no es
clara, sobre todo si tenemos en cuenta la opinión del
propio Ministerio de Sanidad15, que como se comentó en
la Introducción, califica de incorrecto este uso y advierte a
los profesionales sanitarios de los riesgos legales que ello
conlleva y de que deben consultar siempre la ficha técnica
antes de prescribir un medicamento. Por otra parte, el uso
de medicamentos en condiciones diferentes de las
autorizadas podría tener consecuencias legales, y de
hecho genera un elevado porcentaje de las denuncias
presentadas contra los médicos, e incluso contra la
industria farmacéutica en Estados Unidos128.
En nuestro estudio existe información pediátrica para 64
de 102 medicamentos, pero hay un aspecto llamativo, que
es la existencia de datos no coincidentes entre fichas
técnicas de medicamentos con la misma composición. Es
el caso del ibuprofeno, para el que en el momento del
estudio, una marca autorizaba su uso en niños a partir de
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
124
los 5 kilos de peso y 3 meses de edad y otra a partir de
los 7 kilos y 6 meses de edad, datos que ya coinciden a
partir de abril de 2011 con la nueva ficha técnica. Esta
situación ya fue analizada para otros principios activos en
diferentes países, entre ellos España, hace unos años129.
Para valorar la adecuación del uso hemos tenido en
cuenta las condiciones de autorización de cada
medicamento, pero ello puede dar lugar a situaciones
incongruentes para un mismo principio activo. Esto se
debe a que las fichas técnicas se redactan para cada
medicamento en lugar de ser comunes para todos los que
contienen un mismo principio activo. Es más, en un
hospital donde la compra del medicamento se decide por
un servicio central y generalmente una vez al año, se
puede producir la paradoja de utilizar el medicamento de
acuerdo con ficha técnica un año y al año siguiente con el
cambio de marca comercial clasificar el uso como off-
label.
En nuestro trabajo, al igual que el de t’ Jong et al.95, el de
Di Paolo et al.101 y el de Lindell-Osuagwu et al.110, la razón
más frecuente para la prescripción off-label fue la falta de
información, bien por carecer de ficha técnica o por no
existir información en la ficha para pacientes pediátricos.
El motivo de uso al margen de la ficha técnica más
frecuente en otros estudios analizados18,96,97,107 fue el
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
125
empleo de dosis y/o intervalo de dosis inadecuadas, la
edad91,94,104,105 y en el de Eiland y Knight102 , la indicación.
De nuevo, los resultados están influidos por la definición
de off-label elegida.
De los 319 niños incluidos en nuestro estudio, 241
recibieron medicamentos, lo que supone un 75,5% de la
muestra. Lindell-Osuagwu et al.110 aportan un porcentaje
similar (76,5%), pero en la mayoría de los trabajos
analizados el porcentaje es superior91,97,99,107,112, e incluso
todos los pacientes han sido tratados al menos con un
medicamento18,96,98,101-104,109,111. En algunos artículos 94,105
no consta el porcentaje de niños que no han recibido
ningún fármaco.
En cuanto a los medicamentos utilizados, difieren según
el país estudiado. En el caso de los analgésicos-
antipiréticos el paracetamol es el más usado en nuestro
trabajo, lo que coincide con muchos otros18,94,96-
98,101,104,110. El ibuprofeno es el segundo más utilizado en
nuestro estudio, al igual que en Suecia18; también es uno
de los más utilizados en Estados Unidos, según un
estudio realizado a partir de base de datos104. Llama la
atención que el metamizol es el más prescrito en un
estudio brasileño107 y muy utilizado en Italia18,97, aunque
ya no está disponible en muchos países europeos ni en
Estados Unidos ni Canadá, debido al riesgo de
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
126
agranulocitosis o anemia aplásica. Solo hemos registrado
un caso de uso de este fármaco en nuestro trabajo.
Por lo que respecta al uso off-label, el paracetamol es el
más utilizado en nuestro estudio, lo que se solapa con los
resultados de Conroy et al.18, de t’ Jong et al.96 y de
Pandolfini et al.97. La razón más frecuente de uso off-label
es la sobredosificación, mientras que en el estudio
realizado en Brasil107 se infradosifica en el 64% de las
prescripciones. El fentanilo es el más usado off-label en
Finlandia110 y el tercero en Estados Unidos104.
Como en otros estudios, el motivo más frecuente para el
uso de paracetamol e ibuprofeno es el tratamiento de la
fiebre. En casi la mitad de los casos la fiebre se trató
simultáneamente con los dos fármacos. Ésta es una
práctica común tanto en ámbito hospitalario como
ambulatorio. Recientemente se ha publicado una revisión
de los ensayos clínicos que pueden justificar este
tratamiento130. Se identificaron 6 ensayos clínicos con
información suficiente. No hay diferencias significativas en
las 4 primeras horas de tratamiento, aunque en los
estudios con mayor seguimiento se describe un beneficio
marginal para la asociación. No hay un incremento de las
reacciones adversas con el uso combinado. La revisión
concluye que dado que los ensayos son cortos, sobre una
muestra pequeña y no realizados en condiciones de
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
127
práctica habitual, no hay datos para recomendar el
tratamiento de la fiebre con paracetamol e ibuprofeno
asociados. El uso combinado incrementa el número de
medicamentos que debe recibir el niño con fiebre y
supone un mayor riesgo potencial de reacciones adversas
y de cometer errores en la dosificación. En este sentido,
en nuestro estudio el paracetamol se sobredosifica con
frecuencia, sin embargo el ibuprofeno se utiliza en casi
todos los casos (63/65) de forma correcta.
También los antibióticos más utilizados difieren según el
país y el estudio. En nuestro trabajo, el más utilizado fue
la amoxicilina con clavulánico, lo que coincide con el otro
trabajo español98 y con uno realizado en Suiza101, y el
segundo la cefotaxima. En los estudios realizados en el
Reino Unido94 y Holanda96 el antibiótico más usado es la
cefotaxima; en Suecia18 y Alemania18 la cefuroxima; en
Brasil107 la oxacilina; en Finlandia110 la penicilina G y en
Estados Unidos104 la cefazolina.
En nuestro trabajo, los más utilizados off-label fueron la
amoxicilina con clavulánico, al igual que en el de
Pandolfini et al.97, y la cefotaxima. Este resultado coincide
en parte con el descrito en el trabajo de ‘t Jong et al.96 en
el que el antibiótico más utilizado off-label fue la
amoxicilina, seguido de la cefotaxima y difiere con el de
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
128
Santos et al.107 en el que el más utilizado es la
ceftriaxona.
Los fármacos antiinfecciosos (J) fueron los utilizados más
veces en nuestro estudio y en otros91,97,98,105,107, seguidos
de los grupos N y A en nuestro trabajo y en el de Danés et
al.98 en España. En el de Hsien et al.105 el segundo grupo
más frecuentemente utilizado fue el R seguido del A; en
el de Santos et al.107 el N seguido del H; en el de
Pandolfini et al.97 el R seguido del N y en el de Neubert el
al.91 el A.
El grupo terapéutico usado más veces off-label en nuestro
trabajo fue el J seguido del A, lo que coincide con Neubert
et al.91 pero contrasta con otros resultados. En el estudio
de Eiland y Knight102 fue el A (por el ondansetrón y
ranitidina) seguido del R (por el salbutamol y bromuro de
ipratropio); en el de Hsien et al.105 el C seguido del J; en
el de Di Paolo et al.101 el N (por la morfina) y en el de
Pandolfini et al.97 el J seguido del R y del N. En otros
estudios no consta dentro de los medicamentos más
utilizados de esta manera ningún antibiótico94,101,102,110. En
el estudio de Conroy et al.18 se hace referencia al
cotrimoxazol y la tobramicina y en el de Shah et al.104 a la
cefazolina.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
129
Dentro del grupo A, en nuestro estudio, casi el 60% de las
exposiciones fueron off-label, debido a que para muchos
medicamentos de este grupo no existe ficha técnica
(como los multivitamínicos, la vitamina D3 y la ranitidina
iv.) y el calcio por utilizarlo por vía distinta. En otros
trabajos los multivitamínicos también aparecen utilizados
de manera off-label94,97,110, así como la ranitidina94,104, por
carecer de información103 o por indicación distinta a la
aprobada102. En el estudio de Shah et al.104, el gluconato
cálcico no aparece utilizado de forma off-label, a
diferencia de nuestro trabajo.
En el grupo terapéutico R, el bromuro de ipratropio en
nuestro trabajo aparece dentro de los fármacos más
utilizados off-label, lo que coincide con otros
estudios18,94,96. El salbutamol forma parte de los fármacos
más prescritos en nuestro estudio, así como en el de
Turner et al.94, Pandolfini et al.97 y Lindell-Osuagwu et
al.110, pero a diferencia de otros trabajos18,94,96,97,102, no es
de los más frecuentemente usados off-label. Eiland et
al.102 hacen referencia a este uso tanto por la indicación
como por la edad. La diferencia nuestra con respecto a
Holanda96, creemos que es debida a que no hemos
considerado la mezcla de salbutamol con bromuro de
ipratropio para nebulización como manipulación de la
medicación, ya que la mezcla es realizada por el personal
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
130
de enfermería, a diferencia de otros hospitales que es
preparado por el servicio de farmacia.
En nuestro estudio el grupo C fue utilizado en un pequeño
porcentaje (3,1%), pero casi el 75% de los medicamentos
se usaron off-label. El fármaco más veces utilizado de
esta manera fue la adrenalina, por una vía distinta a la
indicada, en 12 ocasiones (52% del total de las
prescripciones de este grupo). En el estudio de Hsien et
al.105 los fármacos cardiovasculares tenían el porcentaje
más alto de la prescripción off-label (60%) y el mayor
número de fármacos diferentes fuera de indicación debido
a la edad (34%). Estos datos contrastan con los de
Bajcetic et al.116, que mostraron que el 44% de los
medicamentos de este grupo utilizados en niños
hospitalizados eran no autorizados y que la razón
principal para su uso fuera de indicación (39% de estas
recetas) se debió a la dosis; o con Pandolfini et al.97 y
Neubert et al.91, en el que todos los medicamentos del
grupo C utilizados en su estudio fueron de manera off-
label. Esta diferencia podría reflejar el distinto estado de la
autorización en cada país y los hábitos de prescripción. La
conclusión de los autores105 es que esta situación revela
claramente la necesidad de dar prioridad a los ensayos
clínicos en el área pediátrica, especialmente en las
enfermedades cardiovasculares. Ellos, hacen referencia a
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
131
21 medicamentos cardiovasculares prescritos, la mayoría
de los cuales no tienen alternativa autorizada para uso
pediátrico. Además, estos fármacos cubren un espectro
de enfermedades potencialmente mortales, tales como
insuficiencia cardiaca, arritmias y trombosis.
Los fármacos que pertenecen al grupo S en nuestro
trabajo se utilizaron solo en 18 ocasiones, que
corresponde al 2,5% de todas las prescripciones. Cabe
destacar que el 100% de los medicamentos se usaron off-
label, la mayoría de ellos por no existir ficha técnica. El
medicamento más utilizado fue el cloranfenicol en colirio,
en 14 ocasiones. Resulta sorprendente que no exista
información sobre la utilidad del cloranfenicol en el
tratamiento de la conjuntivitis, aunque su uso sea rutinario
en algunos medios131.
En nuestro estudio, al igual que el de Pandolfini et al. 97 y
el de Di Paolo et al.101, no existen diferencias significativas
en la media de edad entre los pacientes que reciben
medicamentos off-label y los que los reciben según la
ficha técnica. Sin embargo, la utilización de medicamentos
off-label es más frecuente en menores de un mes en
Holanda96, en Brasil107 en menores de un año, en Estados
Unidos104 en mayores de 28 días y en Alemania91 en
adolescentes. Esta diversidad de nuevo se podría explicar
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
132
por el diferente patrón de utilización y las distintas
definiciones de uso off-label.
La información sobre la influencia que tiene el uso off-
label en la incidencia de reacciones adversas es escasa y
en ocasiones contradictoria, dependiendo de la propia
definición de uso off-label y de que se considere el
porcentaje de medicamentos implicados o el de pacientes
afectados. La EMA recomendó hace algunos años la
realización de estudios específicos para aclarar esta
cuestión de seguridad132. Algunos estudios publicados
han puesto de manifiesto un incremento del riesgo que,
sin embargo, no hemos detectado en este trabajo. Es
posible que se necesite un estudio con otro tipo de diseño
que permita recoger una muestra mayor de RAM para
poder detectar diferencias entre grupos.
La incidencia de RAM en este estudio es de 6,8% para los
pacientes que habían recibido al menos un medicamento
off-label y 6,3% para los que no recibieron, sin diferencias
significativas entre ambos grupos. Es inferior a la
encontrada por nuestro grupo en un estudio realizado en
1992133 (11,5% (IC95% 8,8-14,3)) sobre casi 600
pacientes, si bien el objetivo del estudio era precisamente
la detección de RAM en pacientes hospitalizados. No
obstante, el valor se encuentra dentro del intervalo del
conjunto de estudios publicados previamente. En la
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
133
revisión de Impicciatore et al.134 que incluía 10 estudios
publicados entre 1973 y 1999, la incidencia media era del
9,3%, con valores extremos del 4,4% y el 16,8%. En la
revisión más reciente de Clavenna y Bonnati135, que
analiza estudios de 2001 a 2007, se describe una
incidencia media del 10,9% (IC 95% 4,8-17,0) en 6
estudios realizados en diferentes países con valores que
van del 1,5% en un estudio nigeriano con 682 pacientes,
al 19,9% en un estudio alemán sobre 157 pacientes.
Nuestros resultados coinciden con los de otros estudios
en cuanto a los órganos más frecuentemente afectados y
en que el grupo de antiinfecciosos es el que aparece más
veces implicado. Estos resultados, en concordancia con
los de otros autores, ponen de manifiesto que las RAM en
pacientes hospitalizados, aunque son en general leves o
moderadas y se producen como consecuencia del uso de
los medicamentos más frecuentemente utilizados, son un
problema real en población pediátrica.
En cuanto a la influencia del uso off-label en la incidencia
de RAM, en el trabajo publicado por Santos et al.107, ésta
fue del 12,5% en la población total del estudio y del 16,3%
en pacientes expuestos a, por lo menos, un medicamento
off-label. Se estimó un riesgo 2,4 veces mayor de
desarrollar una reacción adversa; pero para hacer los
cálculos se incluye a los niños que reciben medicamentos
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
134
no autorizados con los que no reciben off-label, por lo
que si se siguiese nuestro criterio, el denominador para
uso off-label sería mayor y el resultado diferente. En el
estudio de Turner et al.90, realizado a lo largo de 13
semanas con 4455 prescripciones de medicamentos en
936 niños, el riesgo de RAM fue 1,5 (IC 95% 1,2-2,0)
veces mayor para el uso off-label (6% frente a 3,9%).
Además el 74% de los medicamentos implicados en
reacciones graves se habían utilizado off-label, aunque en
el conjunto del estudio el uso al margen de la ficha técnica
era del 35%. En el de Neubert et al.91, prospectivo a lo
largo de 8 meses, con un número de exposiciones
semejante al nuestro (740) pero menos pacientes (156) y
un 27,7% de medicamentos usados off-label en el 51,7%
de los pacientes, se encontró una incidencia de RAM del
17,4%, sin diferencia significativa en la frecuencia de RAM
con medicamentos utilizados off-label o según las
recomendaciones de la ficha técnica (6,1% frente a 5,6%).
Sin embargo, el porcentaje de pacientes afectados por
RAM entre los que recibieron medicamentos off-label
(28,3%) fue significativamente superior que el de
pacientes que solo recibieron medicamentos de acuerdo
con las recomendaciones (7,8%), con un riesgo de RAM
3,6 veces superior para los pacientes tratados de forma
off-label. Debe señalarse que el riesgo de RAM se asoció
también con un mayor número de medicamentos
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
135
administrados por lo que no se puede descartar que el
uso al margen de las condiciones autorizadas se
comporte como un factor de confusión.
Este estudio demuestra, una vez más, que el uso off-label
es una práctica común en el tratamiento de niños
hospitalizados, y apoya la necesidad de mejorar la
información disponible sobre medicamentos para uso
pediátrico. Los niños deberían recibir solo medicamentos
con una relación beneficio-riesgo favorable, pero para ello
es necesario mejorar la información disponible y promover
acciones formativas dirigidas a los padres y a los
profesionales sanitarios136-138. Sería también interesante
armonizar el contenido de las autorizaciones de
medicamentos de uso pediátrico en diferentes países.
Disponer de un formulario que recoja la evidencia
disponible sobre medicamentos pediátricos podría ser útil.
Iniciativas como la traducción, adecuándolo a la realidad
española, del BNF for children como se ha hecho en
Italia139 podrían ser muy interesantes, pero no podemos
olvidar que resulta absolutamente necesario estimular la
investigación clínica de los efectos de los medicamentos
en los niños y que ésta no se limite a los protegidos por
patente. En este sentido, la EMA publica cada año un
listado de medicamentos sin patente cuya investigación
se considera prioritaria140, las autoridades sanitarias
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
136
deberían poner los medios para que ello sea posible.
Los estudios sobre uso off-label podrían utilizarse
para establecer las prioridades en investigación de
medicamentos en pacientes pediátricos131.
La Organización Mundial de la Salud se sumó a las
iniciativas para mejorar la disponibilidad de medicamentos
en los niños a través de la campaña “Hacer medicinas de
tamaño infantil” y la creación de la lista de medicamentos
esenciales para niños, que en 2011 ha publicado su
tercera versión. De momento los países adheridos al
programa son Ghana, India y Tanzania141. Pero cabe
preguntarse si no deberían adherirse también los países
que llamamos desarrollados.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
137
VI. CONCLUSIONES
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
138
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
139
1.- La mayoría de los niños ingresados en el servicio de
pediatría del CHGUV reciben medicamentos off-label.
Esta forma de uso afecta a más de la mitad de los
medicamentos utilizados.
2.- El 75% de los pacientes hospitalizados son tratados
con medicamentos, que pertenecen mayoritariamente a
los grupos J, N, A, M y R.
3.- El motivo más frecuente de uso de medicamentos es
la fiebre, seguido de las afecciones respiratorias.
4.- Los medicamentos utilizados más frecuentemente off-
label pertenecen a los grupos J, A, N, H, R, S y C.
5.- El motivo más frecuente de uso al margen de la ficha
técnica es la falta de información, seguido de la
sobredosificación.
6.- Los pacientes que reciben medicamentos off-label no
presentan diferencias significativas respecto de los que no
los reciben.
7.- Un pequeño porcentaje de los pacientes ingresados
registró eventos adversos durante la hospitalización, y
de ellos uno de cada 4 son reacciones adversas a
medicamentos.
8.- A diferencia de otros estudios, no hemos encontrado
relación entre uso off-label e incidencias de reacciones
adversas.
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
140
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
141
VII. BIBLIOGRAFÍA
Estudio prospectivo sobre condiciones de uso de medicamentos en niños hospitalizados
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169