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Diferenciao Celular e Sistema Nervoso
ProfaMariana S. Silveira
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Figure 22-94 Molecular Biology of the Cel l( Garland Science 2008)
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3/77
Unidade estrutural e funcional do SistemaNervoso;
Responde a estmulos fsicos e qumicos;
Produz e conduz impulsos eletroqumicos;
Libera reguladores qumicos;
NEURNIO
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2 tipos de clulas- neurnios
- clulas gliais
. sustentao
. constituem ponte metablica
. regulao da concentrao de ons
. bainha de mielina
(oligodendrcitos-SNC; clulas de Schwann- SNP)
. modulao sinptica
SISTEMA NERVOSO
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ORGANIZAO ANATMICA
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(bulbo)
(ponte)
(mesencfalo)
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Padres so semelhantesentre as espcies
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14/77Figure 22-78 Molecular Biology of the Cel l( Garland Science 2008)
Xenopus
INDUO NEURAL/NEURULAO
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Mamferos
INDUO NEURAL/NEURULAO
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INDUO NEURAL/NEURULAO
/
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Clulas dacrista neural
B
Melancitosda pele
Divisogastroentrica
do sistema nervoso
autnomo
Glndulasuprarrenal
(medula)
Gngliosautonmicos
Gnglioespinhal
A Placa neural
Sulconeural
Clulasda cristaneural
Tuboneural
Notocrdio
CEMBILH ESDENEUR NIOS by Roberto Lent
Tubo neural - SNC.
Crista neural- SNP.
(formado porinvaginao domesoderma)
INDUO NEURAL/NEURULAO
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Tubo neural d origem s Vesculas Enceflicas Primitivas,preenchidas por um fluido (formar ventrculos e canais de comunicao):
Prosencfalo
Mesencfalo
Rombencfalo
Medula primitiva
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Logo que o tubo neural sefecha, no final do primeiroms de gestao, podem-
se identificar as trsvesculas primitivas que
formam o sistema nervosodo embrio. Depois, o tubo
vai se retorcendo, asvesculas crescem
desigualmente, e apenasno quarto ms o SNC do
embrio comea a separecer com o do adulto,embora o crtex cerebral e
o cerebelo ainda noapresentem os giros e
folhas que mais tarde seformaro. Note que osdesenhos da fileira de
cima esto feitos em umaescala muito ampliada, em
relao aos de baixo. Se aescala fosse a mesma, o
embrio de 25 dias teria adimenso ilustrada no
pequeno quadro esquerda. Aos 25 dias, o
sistema nervoso doembrio no mede mais
que 2 milmetros.
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bulbo
Resumo das Estruturas provenientes do Tubo Neural
(crtex, nucleos da base, hipocampo,amgdala)
C i t N l Si t N P if i
-
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Clulas da Crista neural originam:=Neurnios e glia de ganglios sensoriais e motoresviscerais (SNA)=Cls neurosecretoras da gland. Adrenal=Neurnios do Sist. Nervoso Entrico=E tambm estruturas no-neurais, como:Clulas pigmentadas
CartilagemOssos
Crista Neural Sist. Nervoso Perifrico
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Figure 22-84 Molecular Biology of the Cel l( Garland Science 2008)
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Desenvolvimento do Sistema Nervoso:
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Desenvolvimento do Sistema Nervoso:
- proliferao celular;- migrao celular;- diferenciao celular com aquisio de forma e propriedades da
clula madura:- diferenciao de neurnios X clulas gliais- comprometimento com destinos neuronais especficos- determinao neuroqumica- projeo de axnios
- formao de circuitos neurais (sinaptognese);- Eventos regressivos, como morte celular .
Molculas que atuam na Induo Neural e nas diversas fases dodesenvolvimento:
- molculas difusveis- molculas de membrana- molculas de transduo (receptores e cascatas de sinalizao)- fatores de transcrio
- genes regulados especificamente
LOCALIZAO CRTICA!!!
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Todo o ectoderma se tornaria neuroectoderma se no fosse a ao intercelularbloqueadora desse caminho ontogentico, por parte das BMPs (acima). Na regio da
placa neural, entretanto (abaixo), o mesoderma subjacente libera fatores indutores quebloqueiam os bloqueadores, fazendo com que essa regio se transforme
gradativamente em tecido nervoso.
Posio um fatorfundamental!
Dissociao leva adestino neural
O QUE REGE A INDUO NEURAL?
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O QUE REGE A INDUO NEURAL?
QUAIS MECANISMOS DESENCADEIAM A FORMAO
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Experimento de Spemann eMangold
(vdeo The Cell)
Uma regio do mesoderma retirada e transplantada na
regio ventral de um embrio hospedeiro.
O embrio hospedeiro desenvolve um eixo dorsal
secundrio, que se torna evidente pela observao de uma
placa neural secundria.
Embrio que contem dois eixos dorsais seccionado:
-O eixo dorsal secundrio contem os mesmos tecidos do eixodorsal primrio.
-Esse tecido nervoso secundrio derivado do receptor! Oque significa que o transplante promoveu a induo.
QUAIS MECANISMOS DESENCADEIAM A FORMAODA PLACA NEURAL?INDUO NEURAL.
Importncia de sinais do Mesoderma adjacente.
Modelo padro de induo neural
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Modelo padro de induo neuralBalano entre agonistas e antagonistas!
Importncia da inibio como um mecanismo de
regulao do desenvolvimento.
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RESUMINDO
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Diferenciao Celular e Sistema Nervoso
ProfaMariana S. Silveira
IDENTIDADE REGIONAL NO SISTEMA NERVOSO:
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IDENTIDADE REGIONAL NO SISTEMA NERVOSO:EIXO ANTERO-POSTERIORPOLARIDADE DORSAL-VENTRAL
2.21
Resumo das Estruturas provenientes do Tubo Neural
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bulbo
(crtex, nucleos da base, hipocampo,
amgdala)
Rombmeros- segmentos que constituem excelente modelo para
padronizao antero-posterior de vertebrados.
Resumo das Estruturas provenientes do Tubo Neural
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3) Crtex cerebral 1) Rombencfalotronco enceflico
2) tuboneural/Medulaespinhal
4) Mesencfalo
IDENTIDADE REGIONAL NO SISTEMA NERVOSO:
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IDENTIDADE REGIONAL NO SISTEMA NERVOSO:EIXO ANTERO-POSTERIORPOLARIDADE DORSAL-VENTRAL
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3) Crtex cerebral 1) Rombencfalotronco enceflico
4) Mesencfalo
2) tuboneural/Medulaespinhal
IDENTIDADE REGIONAL NO SISTEMA NERVOSO:
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IDENTIDADE REGIONAL NO SISTEMA NERVOSO:EIXO ANTERO-POSTERIORPOLARIDADE DORSAL-VENTRAL
mandbula
Expressofacial
Msc. oculares
deglutio
E que fatores regulam estepadro de expresso dosgenes Hox?Transformer activity(interferem na tendncia de
anteriorizao do SN pelosindutores)-cido retinico produzidopelo mesoderma (age emfuno da concentrao; >na regio posterior)-- Wnt/beta catenina (naregio posterior;antagonistas na poroanterior)-- BMP e antagonistas BMP--FGF (na regio posterior)
Genes homeobox-Hox(inic. descritos em Drosophila)
Rombmeros- rombencfalo
Prosmeros- prosencfalo!
IDENTIDADE REGIONAL NO SISTEMA NERVOSO:
-
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Anteriorizao x Posteriorizao
IDENTIDADE REGIONAL NO SISTEMA NERVOSO:EIXO ANTERO-POSTERIORPOLARIDADE DORSAL-VENTRAL
normal
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3) Crtex cerebral 1) Rombencfalotronco enceflico
2) tuboneural/Medulaespinhal
4) Mesencfalo
IDENTIDADE REGIONAL NO SISTEMA NERVOSO:
-
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IDENTIDADE REGIONAL NO SISTEMA NERVOSO:EIXO ANTERO-POSTERIORPOLARIDADE DORSAL-VENTRAL
Shh
Shh- importante
morfgeno para adefinio deidentidade ventral.
Holtfreter, 1934.
Marcador de motoneurnios
IDENTIDADE REGIONAL NO SISTEMA NERVOSO:
-
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2.23
G O O S S OSO:EIXO ANTERO-POSTERIORPOLARIDADE DORSAL-VENTRAL
Shh- importantemorfgeno para adefinio de
identidade ventral.
IDENTIDADE REGIONAL NO SISTEMA NERVOSO:
-
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2.25
EIXO ANTERO-POSTERIORPOLARIDADE DORSAL-VENTRAL
TUBO NEURAL (dorsal)
E CRISTA NEURAL
IDENTIDADE REGIONAL NO SISTEMA NERVOSO:
-
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TUBO NEURAL
E CRISTA NEURAL
EIXO ANTERO-POSTERIORPOLARIDADE DORSAL-VENTRAL
Exemplo de diferenciao de neurnios a partir da crista neural (SNP)
-
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Exemplo de diferenciao de neurnios a partir da crista neural (SNP)
Sinais recebidos durante a migrao tm papel central.
Figure 53-5 The main pathways ofneural crest cell migration in a chickembryo. The diagram shows a sectionthrough the middle part of the trunk.A. Neural crest cells that take asuperficial migratory pathway, justbeneath the ectoderm, form pigmentcells of the skin. Those that take anintermediate pathwayvia the somites form sensory ganglia,
and those that take a more medialpathway form sympathetic gangliaand the cells of the adrenal medulla.B. Positions at which melanocytes,the sympathetic and sensory ganglia,and the adrenal gland are locatedafter neural crest migration iscomplete.C. Scanning electron micrographshowing neural crest cells migrating
away from the dorsal surface of theneural tube of a chick embryo.(Courtesy of K. Tosney.)
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Marmigre et al., 2007.
FATORES QUE AFETAM A DIFERENCIAO DE PROGENITORES
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Howard, 2005.
FATORES QUE AFETAM A DIFERENCIAO DE PROGENITORESDERIVADOS DA CRISTA NEURAL
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PASSOS SUBSEQUENTES A INDUO NEURAL PARA ODESENVOLVIMENTO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL E PERIFRICO
-Controle de Proliferao Celular
-migrao celular
-Diferenciao neurnio x glia
-definio de subtipos neuronais-aquisio de fentipo neuroqumico
-Direcionamento axonal
-Sinaptognese
-Eventos regressivos
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6 5
Outras etapas
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Diferenciao Celular e Sistema Nervoso
ProfaMariana S. Silveira
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3) Crtex cerebral 1) Rombencfalotronco enceflico
2) tuboneural/Medulaespinhal
4) Mesencfalo
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CRTEX COMO MODELO
-Controle de Proliferao Celular
-migrao celular
-Diferenciao neurnio x glia
-definio de subtipos neuronais
-aquisio de fentipo neuroqumico
-Direcionamento axonal
-Sinaptognese
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Diferenciao neurnio x glia
Crtex a regio mais estudada por vrias razes, pex.:
gnese das diferentes populaes celulares temporalmentesegregada; neurnios das diferentes camadas so geradossequencialmente de forma inside-out, seguidos da gerao de
astrcitos e oligodendrcitos
curso temporal reproduzido in vitro;
precursores comuns contribuem tanto para a gerao de
neurnios quanto clulas gliais, sendo que o repertrio de tiposcelulares gerados pelos precursores muda ao longo do tempo.
Alguns mecanismos so comuns a outras estruturas, mas h particularidades.
MODELO INSIDE-OUT DE DESENVOLVIMENTO CORTICAL
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Figure 22-99 Molecular Biology of the Cel l( Garland Science 2008)
Marcao com [3H]-timidina permite visualizar a posio dos
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Marcao com [ H]-timidina permite visualizar a posio dosneurnios ao longo das camadas corticais e seu momento de gerao
Definio de subtipos
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CRTEX COMO MODELO
-Controle de Proliferao Celular
-migrao celular
-Diferenciao neurnio x glia
-definio de subtipos neuronais
-aquisio de fentipo neuroqumico
-Direcionamento axonal
-Sinaptognese
Depois de gerados os neurnios migram para seus
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p g g pdestinos finais:
- migrao radial
- migrao tangencial (interneurnios)
Como ocorre a migrao?
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Migrao Radial :
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Prosencfalo e o desenvolvimento cortical
Figura 2.9. A parede dotubo neural apresenta umap a l i a d a d eprolongamentos radiais( ), que pertencem aclulas muito precoceschamadas de glia radial ( ,e m a z u l c l a r o ) . O s
prolongamentos radiaisatuam como trilhos sobre
os quais migram algunsd o s n e u r n i o s p s -mitticos juvenis ( e ,em amarelo). Nem todosos neurnios migrantesuti l izam esses tri lhosradiais: alguns migramobliquamente seguindo
p i s t a s a i n d a m a lconhecidas.
A
B
B C
Fatores na migrao neuronal
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Migrao radial
Marin, PhD course, 2005
Relina,VLDLR e DAB1
Zona ventricular
Zona marginal
Placa cortical
Desligamento eaquisio laminar
3 e 1-integrina
Interaoneurnio-glia
Movimento
Lis1, Dcx
Relina, VLDRL,ApoER2 DAB1
Fatores extrnsecos na migrao tangencial
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Neuroregulina1 e Erb4-Atividadeatrativa
Semaforinas 3- Neuropilinas-Atividades repulsiva
Marin, PhD course, 2005
MGE- medial ganglionic eminence (eminencia
ganglionar medial)origem deinterneurnios corticais.
EVOLUO DO CONCEITO DE GLIA RADIAL
-
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Rakic, 2006.
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Diferenciao Neurnio X glia no Crtex
-
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Sauvageot&Stiles,2002.
roedores
Diferenciao Neurnio X glia no Crtex
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Mecanismos Molecu lares
# Efeito de BMP e Notch depende do momento.
A) Neurogenina (Ngn) bloqueia a diferenciao astrocitria atravs da associaocom CBP/p300em E14 = NEUROGNESE.
B) Diminuio dos nveis de Ngn: STAT interage com CBP/p300= ativao depromotores que induzem a diferenciao de ASTRCITOS. Sinalizao via Notch tbmodula positivamente a gliognese e negativamente a neurognese.
# Diferenciao de oligodendrcitos determinada pela expresso de Olig, induopor Shh.
Diferenciao Neurnio X glia no Crtex
N
-
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Miller & Gauthier, 2007.
Neurognese
Notch promove a manuteno de precursores neuraisneste perodo.
Neuregulin-1 tbleva a repressoda gliognese
Metilao dopromotor deGFAP.
Neurognese X Gliognese
-
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Miller & Gauthier, 2007.
Neurognese X Gliognese
CT-1-pertence a familiade LIF e CNTF, tbassociados agliognese, maspredominantemente
expressos noperodo psnatal-ct-1-/-- deficit de50-70% nagliognese
Gliognese
-
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Miller & Gauthier, 2007.
Gliognese
Papel de Notch nagliognesedepende daativaoconcomitante deSTAT
BMP nessas condiestb leva a produo de Id,que refora agliognese.
ou CSL
NICD
# Diferenciao de oligodendrcitos determinada pelaexpresso de Olig induzida por Shh
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expresso de Olig, induzida por Shh.
Wegner, 2008.
CRTEX COMO MODELO
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CRTEX COMO MODELO
-Controle de Proliferao Celular
-migrao celular
-Diferenciao neurnio x glia
-definio de subtipos neuronais
-aquisio de fentipo neuroqumico
-Direcionamento axonal
-Sinaptognese
PASSOS SUBSEQUENTES A INDUO NEURAL PARA O
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PASSOS SUBSEQUENTES A INDUO NEURAL PARA ODESENVOLVIMENTO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL E PERIFRICO
-Controle de Proliferao Celular
-migrao celular
-Diferenciao neurnio x glia
-definio de subtipos neuronais-aquisio de fentipo neuroqumico
-Direcionamento axonal
-Sinaptognese
-
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Diferenciao neuronal:
1) aspectos morfolgicos:- projeo de dendritos- Emisso de axnios
2) aspectos bioqumicos:
- sntese de molculas para identidade neuroqumica aser adquirida: ex. enzimas do metabolismo de NTs,receptores.
3) aspectos funcionais- Aquisio da capacidade de gerar respostas eltricasa estmulos- sinaptognese
PASSOS SUBSEQUENTES A INDUO NEURAL PARA O
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PASSOS SUBSEQUENTES A INDUO NEURAL PARA ODESENVOLVIMENTO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL E PERIFRICO
-Controle de Proliferao Celular
-migrao celular
-Diferenciao neurnio x glia
-definio de subtipos neuronais-aquisio de fentipo neuroqumico
-Direcionamento axonal
-Sinaptognese
3) Crtex cerebral 1) Rombencfalo4) Mesencfalo
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3) Crtex cerebral 1) Rombencfalotronco enceflico
2) tuboneural/Medulaespinhal
4) Mesencfalo
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MODELO:DIFERENCIAO DOPAMINRGICA(neurnios mesodienceflicos)
Smidt & Burbach, 2007.
Enzimas de sntese,
transportadores
vesiculares e
transportadores demembrana so usados
como marcadores.
Gerao de Neu rnio s Dopam inrgicos Mesenceflicos
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DIFERENCIAO DE NEURNIOS DOPAMINRGICOSMESODIENCEFLICOS
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Downstream of the inductive signals Fgf8, Shh and Wnt1, expression of transcription factor genes and mdDA -specific genes is acquired at different stages ofdifferentiation: initially, the expression of the Otx1, Nkx2.2 and Sox2 genes, followed by Lmx1a, Msx1, Ngn2, Otx2 and Foxa2 transcription factors. As part of thetranscriptional code, several of these are repressed during further development (e.g. Sox2, Nkx2.2 and Nkx6.2). The early stage of mdDA-specific differentiation (at E9E10 in mice) further involves Lmx1b, the engrailed factors En1 and En2, and Foxa1. At this stage, the first gene for dopamine synthesis, amino acid decarboxylase (Aadc),is induced [18]. Subsequently, transcription factors for terminal differentiation are induced: Nr4a2 (Nurr1) at E10.5 and Pitx3 at E11.5. Pitx3 is required for survival ofsome terminally differentiating subsets of mdDA neurons [5,18]. Ilf1 is a newly discovered forkhead factor, expressed at E12.5 [19]. Nurr2 is required for induction oftyrosine hydroxylase (Th) at E11.5, of vesicular monoamine transporter 2 (Vmat2) at E12.5, and of the dopamine transporter (Dat) at E14 [20], at which point the cells aremature mdDA neurons of the substantia nigra (SN) or ventral tegmental area (VTA). Aldehyde dehydrogenase A1 (Aldh1a1) is expressed in proliferating mdDAprogenitors [17]. In this figure, expression of transcription factors is linked to stages of mdDA development as marked by components of dopaminergic-neuron synthesisand transmission, but no functional genetic relationship is inferred. Inductive signals are shown on a green background, transcription factors are on pink, and enzymes ofthe dopaminergic neuron phenotype are on
yellow. During the transition of an uncommitted proliferating neuroblast (top) to a mature dopamine neuron (bottom), cells undergo phenotypic changes, symbolizedhere by the different colour and morphology of cells. Burbach & Smidt, 2006.
Nurr1/
-
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Azul- TFs que promovem diferenciao
Verde- TFs que inibem diferenciao
Vermelho- fatores secretados envolvidos