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Da Administração Oral Ao Efeito Terapêutico
MedicamentoMedicamento
Administração
DesintegraçãoDesagregação ETAPA BIOFARMACÊUTICADissolução
Fármaco em solução
AbsorçãoDistribuição FARMACOCINÉTICAEliminação
Fármaco na biofase
Interação Fármaco-Receptor FARMACODINÂMICA
EFEITO TERAPÊUTICOEFEITO TERAPÊUTICO
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A relação entre intensidade / duração do efeito e a dose do fármaco administrada é uma função da sua FARMACOCINÉTICA e FARMACODINÂMICA
DISTRIBUIÇÃO P/
OUTROS TECIDOS TOXICIDADE ?
PERDA INTRALUMINAL
Dose Cp LOCAL DE EFEITO TRANSPORTE AÇÃO
MEMBRANAR
EFEITO METABOLISMO EXCREÇÃO 1A PASSAGEM HEPÁTICO RENAL
FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA
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ETAPA FARMACÊUTICA
Comprimido
não revestido
Granulados ou
agregados
Partículas
menores
DESINTEGRAÇÃO DESAGREGAÇÃO
FÁRMACO DISSOLVIDO
DISSOLUÇÃO DISSOLUÇÃODissolução
ABSORÇÃO
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Paracetamol:Comprimidos vs Solução oral
Solução
Comprimidos
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ABSORÇÃOABSORÇÃOABSORÇÃOABSORÇÃO
• DEFINIÇÃOProcesso pelo qual um fármaco é transportado do seu sítio de Processo pelo qual um fármaco é transportado do seu sítio de Processo pelo qual um fármaco é transportado do seu sítio de Processo pelo qual um fármaco é transportado do seu sítio de administraçãoadministraçãoadministraçãoadministração até a circulação até a circulação até a circulação até a circulação locallocallocallocal
• VIA DE ADMINISTRAÇÃO IDEALVia oralVia oralVia oralVia oral: - Facilidade de administração
- Adesão
• ABSORÇÃO POR VIA ORAL- Dissolução- Transporte transepitelial - Efeito de primeira passagem
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• CARACTERÍSTICAS DA MEMBRANA CELULARCARACTERÍSTICAS DA MEMBRANA CELULARCARACTERÍSTICAS DA MEMBRANA CELULARCARACTERÍSTICAS DA MEMBRANA CELULAR
• LEI DE FICKLEI DE FICKLEI DE FICKLEI DE FICK m / t = Pkkkk . A . (Ceeee - Ciiii)
PPPPkkkk: Coeficiente de permeabilidadeCoeficiente de partição Coeficiente de partição Coeficiente de partição Coeficiente de partição octanoloctanoloctanoloctanol----águaáguaáguaáguapontes hidrogênioárea de superfície polar
A: Área da membrana de contato (C(C(C(Ceeee ---- CCCCiiii):):):): Gradiente de concentração da forma não ionizadaGradiente de concentração da forma não ionizadaGradiente de concentração da forma não ionizadaGradiente de concentração da forma não ionizada
DIFUSÃO PASSIVA
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GRAU DE IONIZAÇÃO: pH e pKa
• EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBALCHO grau de ionização de um fármaco depende do seu pKa e do pH do meio.
Ka [A- ]HA A- + H+ pH = pKa + log
[HA]
SUCO GÁSTRICO PLASMA(pH = 1,4) (pH = 7,4)
pKa = 4,4
[1] HA HA [1]
[0,001] A- A- [1.000]
+ +H+ H+
• Somente a forma nãoSomente a forma nãoSomente a forma nãoSomente a forma não----ionizada atravessa a membranaionizada atravessa a membranaionizada atravessa a membranaionizada atravessa a membrana
MEMBRANA
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TRANSPORTE TRANSEPITELIAL NO INTESTINO: BBBBARREIRA FÍSICAARREIRA FÍSICAARREIRA FÍSICAARREIRA FÍSICA
• VIA TRANSCELULAR: Difusão passivaDifusão facilitadaEndocitose
• VIA PARACELULAR:
• A via transcelular (difusão passiva através da membrana do enterócito) é o principal mecanismo de transporte para fármacos com PM > 200 Da,qualquer que sejam suas propriedades físico-químicas
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TRANSPORTADORES DE PEPTÍDEOS E ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
• Natureza: PEPT1 e PEPT2 - co-transportadores di/tri-peptídeos com +H
• Localização: intestino delgado
• Substratos (peptidomiméticos) - Antibióticos (β-lactamas)- ACE inibidores- Inibidores de aminopeptidases- Pró-fármacos (↑F): ex: L-valil éster de aciclovir
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FÁRMACOS E SISTEMAS DE TRANSPORTE ABSORPTIVOS
L-DOPA, Baclofeno, Mefalan:Transportador amplo de AA neutros, acoplado à Na+
Cefalosporina, Valaciclovir, β-lactamas:Cotransportador H+-oligopeptídeo
Atorvastatina:Transportador de ácido monocarboxiclico
Pravastatina:Transportador de ánion orgânico (OATP)
Fosfomicina: Transportador de fosfato
JPET 303, 2002
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I. TRANSPORTE PASSIVO E pH:I. TRANSPORTE PASSIVO E pH:I. TRANSPORTE PASSIVO E pH:I. TRANSPORTE PASSIVO E pH:
II. TRANSPORTE ATIVOII. TRANSPORTE ATIVOII. TRANSPORTE ATIVOII. TRANSPORTE ATIVO::::
Duodeno. Duodeno. Duodeno. Duodeno. Ex. Transportador deEx. Transportador deEx. Transportador deEx. Transportador de DiDiDiDi/Tri peptídeo (/Tri peptídeo (/Tri peptídeo (/Tri peptídeo (CefalosporinaCefalosporinaCefalosporinaCefalosporina))))
JANELAS DE ABSORÇÃO
JEJUM PÓS-PRANDIAL
Estômago 1 - 3 2 - 5
Duodeno 4 - 6,5 4,5 - 6
Jejuno 6 - 7
Ìleo 6,8 - 8
Colo 7 - 8
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TRANSPORTE TRANSEPITELIAL NO INTESTINO:BARREIRA BIOQUÍMICA
• BARREIRA ENZIMÁTICA: Borda estriada (EEEEbebebebe)Enzima intracelular (EEEEinininin)
• SISTEMA DE EFLUXO: Glicoproteina P (GGGGPPPP)
Fármaco FFMet
F Met F
Membrana basolateral
Ein
Ebe
Gp
Mb apical
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Fund. Clin. Pharmacol.18: 621–626, 2004
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ÁREA DA SUPERFÍCIE DE CONTATO
• O intestino delgado oferece três mecanismos para aumentar a área da superfície de contato e assim facilitar a absorção de fármacos
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ESVAZIAMENTO GÁSTRICO
Quanto mais rápido o esvaziamento gástrico, mais rápida será a absorção
ESTÍMULO INIBIÇÃO
No Estômago: No Duodeno:distensão, proteínas digeridas distensão, gorduras, HCl
Angústia, agressão Dor, depressão
Álcool, cafeína, metoclopramida Anti-ácidos, Anticolinérgicos
M: + Metoclopramida(10 mg - i.v.)
C: ControleP: + Propantelina (30 mg - i.v.)
Absorção de paracetamol
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INFLUÊNCIA DA COMIDA: pH e Lipídios
• ALTERAÇÕES NA FISIOLOGIA PÓS-PRANDIAL :Estômago:Estômago:Estômago:Estômago: ↓↓↓↓ esvaziamento gástrico
↑↑↑↑ pH (1,5 - 3 2 - 5)Intestino delgado:Intestino delgado:Intestino delgado:Intestino delgado: ↑↑↑↑ [bile] → micelas
↑↑↑↑ permeabilidade↑↑↑↑ fluxo linfático
• ALTERAÇÕES NA BIODISPONIBILIDADEA. Classicamente:A. Classicamente:A. Classicamente:A. Classicamente: A absorção é reduzidareduzidareduzidareduzida ou ao menos retardadaretardadaretardadaretardada (fármacos hidrosolúveis com alto Pk)
� Geralmente, abiodisponibilide dofármaco é maior quando ingerido de jejum e com um grande volume de líquido
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INFLUÊNCIA DA COMIDA: pH e Lipídios
• ALTERAÇÕES NA BIODISPONIBILIDADE B. Caso a caso:B. Caso a caso:B. Caso a caso:B. Caso a caso: A absorção podepodepodepode ser aumentada aumentada aumentada aumentada significativamente em função do maior tempo de permanência no pH ácido do estômago e do aumento da secreção de sais biliares
� A biodisponibilidadede fármacos muito pouco hidrosolúveis aumenta quando ingeridos junto com alimentos ricos em gorduras
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FATORES INFLUENCIANDO A ABSORÇÃO POR VIA ORAL
Fatores FísicoFatores FísicoFatores FísicoFatores Físico----químicosquímicosquímicosquímicos
• hidrofobicidadehidrofobicidadehidrofobicidadehidrofobicidade• peso molecular• conformação molecular• pKapKapKapKa• estabilidade química• solubilidade• complexos• tamanha da partícula• forma cristalina• agregação• pontes hidrogênio• área da superfície polar
Fatores FisiológicosFatores FisiológicosFatores FisiológicosFatores Fisiológicos
• área superfície contato • trânsito e motilidade• pH (lumen+superfície)• esvaziamento gástricoesvaziamento gástricoesvaziamento gástricoesvaziamento gástrico• enzimas• permeabilidade membrana• comida• doenças• interação medicamentosa• muco e UWL• fluxo de água• fluxo sanguíneo• bacterias• efeito de 1efeito de 1efeito de 1efeito de 1aaaa passagempassagempassagempassagem
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EFEITOS DE PRIMEIRA PASSAGEM
• DEFINIÇÃOEliminação pré-sistêmica
• NATUREZA1. Metabolização pelas células da mucosa intestinal2. Metabolização pelos hepatócitos3. Secreção biliar4. Metabolização pela flora intestinal
Fígado
Intestino
Mucosa
Veiaporta
4
1
22
Bile
3
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EFEITOS DE PRIMEIRA PASSAGEM
FelodipinaFelodipinaFelodipinaFelodipina
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O BINÔMIO PERMEABILIDADE - SOLUBILIDADE
• SOLUBILIDADEUm fármaco deve ser suficientemente solúvel em meio aquoso
para ser absorvido
Ex: Indinavir: F ↓ < ↓ hidrosolubilidadeSulfate de Indinavir: ↓ pH camada difusão →↑ S e F
• PERMEABILIDADEQuanto maior a lipofilicidade, maior a permeabilidade(mas também a depuração e o efeito de primeira passagem)
Ex: Tioconazole: F ↓ < ↑ efeito de primeira passagem <↑ lipofilicidade
Fluconazole: ↓ lipofilicidade →↑ estabilidade metabólica e F
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O SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICO
• OBJETIVO: OBJETIVO: OBJETIVO: OBJETIVO: PREVER O TIPO DE CORRELAÇÃO ENTRE O TESTE DE DISSOLUÇÃO DO FÁRMACO IN VITRO E A BIODISPONIBILIDADE (IN VIVO)[para formas sólidas orais de liberação rápida]
CLASSE CLASSE CLASSE CLASSE SOLUBILIDADE SOLUBILIDADE SOLUBILIDADE SOLUBILIDADE PERMEABILIDADE PERMEABILIDADE PERMEABILIDADE PERMEABILIDADE CORRELAÇÃOCORRELAÇÃOCORRELAÇÃOCORRELAÇÃO
1 1 1 1 ALTAALTAALTAALTA ALTAALTAALTAALTA POSSÍVEL*POSSÍVEL*POSSÍVEL*POSSÍVEL*(diltiazem)
2222 BAIXABAIXABAIXABAIXA ALTA ALTA ALTA ALTA PROVÁVEL**PROVÁVEL**PROVÁVEL**PROVÁVEL**(nifedipina)
3333 ALTAALTAALTAALTA BAIXABAIXABAIXABAIXA INCERTAINCERTAINCERTAINCERTA(insulina)
4444 BAIXABAIXABAIXABAIXA BAIXA IMPROVÁVELBAIXA IMPROVÁVELBAIXA IMPROVÁVELBAIXA IMPROVÁVEL(taxol)
* se Vdissol < Vesvaziamento gástrico ** se Vdissol in vitro = in vivo
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ABSORÇÃO ORAL: MÉTODOS DE AVALIAÇÃO• IN VITRO, BIOFÍSICOS
- Coeficiente de partição- Número de pontes hidrogênio- Área de superfície polar- Cromatografia
• IN VITRO, BIOLÓGICOS- Aneis de intestino- Saco intestinal invertido- Células em cultura (CACO-2)- Câmara de Ussing para intestino
• IN VIVO, BIOLÓGICOS- Perfusão in situ (rato)- Perfusão intestinal (homem: loc-I-gut)- Biodisponibilidade