Controle da hepatite C no pós-transplante hepático
Rosângela TeixeiraRosângela Teixeira
II Workshop Internacional de II Workshop Internacional de AtualizaAtualizaçção em Hepatologiaão em Hepatologia
Curitiba Curitiba -- 20072007
História natural da hepatite C recorrente após o TX
99% 99% HCVRNA +HCVRNA +
2525--45% 45% HepHep. aguda. aguda
5050--98% 98% HepHep. crônica. crônica
88--44% 44% Cirrose em Cirrose em 55--10 anos10 anos
63% 63% DescompensaDescompensaççãoão
em 3 anosem 3 anos
22--6% 6% ColestColestááticatica
PreditoresPreditores de de descompensadescompensaççãoão::
AlbuminaAlbuminaChildChild scorescore
Tempo de TXTempo de TX
Fatores virais:Fatores virais:GenGenóótipo, CV tipo, CV prpréé--TXTX, , quasispquasispééciescies
Fatores doador:Fatores doador:Idade, sexo, Idade, sexo, esteatoseesteatose, ferro, ferroFator cirFator cirúúrgico:rgico:Tempo de isquemia quenteTempo de isquemia quente
Fatores do hospedeiro:Fatores do hospedeiro:HLA, raHLA, raçça, sexo, idade, a, sexo, idade, imunidade, genimunidade, genééticosticos
Fatores externos:Fatores externos:Imunossupressão, Imunossupressão, áálcool, colcool, co--infecinfecçções, ões, CMV, tratamento CMV, tratamento antiviralantiviral
Tendência evolutiva da fibrose hepática após o transplante nos últimos anos
Berenguer M et al J Hepatol 2000;32:673-6840 1 2 3 4 5 6 7
4
3
2
119961994-51992-31990-11988-9
Está
gio
de fi
bros
e
Anos após o transplante
Berenguer M et al J Hepatol 2000;32:673-684
Aumento do risco de perda do enxertocom base na idade do doador
00,5
11,5
22,5
33,5
44,5
21-30 31-40 41-50 51-60 >60
Haz
ard
Rat
io
***
****
Idade do doador (*p=0.27, ** p< 0.001)Wiesner et al. Liver Transpl 2005;11: 750-759
Potenciais ocasiões para tratar a hepatite C no contexto do TX
Pós-TXPré-TXTX
Pré-recorrência
Pós-TX
Pós-recorrência
Preemptivo
HCV
Profilático
Per-TX
Cirróticosdescompensados
OBJETIVOS PRINCIPAIS:OBJETIVOS PRINCIPAIS:
1. Alcançar RVS
2. Impedir a progressão da doença
3. Reduzir a viremia pré-TX para prevenir ou minimizar a recorrência pós-TX
QUESTÕES IMPORTANTES:QUESTÕES IMPORTANTES:
1. Qual a eficácia e a segurança do tratamento?2. Quais os benefícios após o TX?
Pré-TX TX
Tratamento antiviral em portadores de cirrose descompensada HCV+
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
EOT RVS
Everson 2005Forns 2003Thomas 2003Crippin 2002
Genótipo é importante fator para RVS em cirróticos descompensados
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
Gen. 1 Gen. não 1
EOTSVR
Everson et al.Hepatology 2005; 42: 255-262
Benefício do tratamento pré-TX:Prevenção da recorrência pós-TX
HCV HCV ––prpréé TXTX
TXTX HCV HCV ––ppóósTXsTX
Crippin, 2002 5/15 2 0
6 (67%)
4 (33%)
12 (80%)
22 (54%)22 (54%)
Forns, 2003 9/30 30
Thomas, 2003 12/20 20
Everson, 2005 15/124 47
TOTALTOTAL 41/18941/189 9999
012345678
0 7 14 21 42 70 98 126 154
days post-transplant
seru
m H
CV
RN
A (l
og
copi
es/m
l)
High doseLow doseControl
Davis et al. Liver Transpl 2005;11:941-949
Tratamento profiláticoHCIG: queda nos níveis de HCR RNA
Tratamento preemptivo
O objetivo é negativar ou reduzir a CV e minimizar a recorrência.
Vantagens: – carga viral está baixa– não há fibrose
Desvantagens: – dose de imunossupressores está alta– tolerância é limitada – não permite selecionar quem tratar
IFN/PEGINF + RBV são superiores ao IFN
Receptores de doadores vivos são os melhores candidatos ao tratamento Shergill, 2005; Sugawara 2004
Tolerabilidade e segurança são os maiores desafios em razão das citopenias precoces.
Pós-TXTX
Pré- recorrência HCV
Tratamento preemptivo
Autor Tipo de estudo
Esquema n Descont%
Rejeição%
RVS%
Sheiner1998
RC IFN – 12m x sem tto
30 x 41
12 x 12
36
26 x 28
22 x 22
30 57 x 56 0
Singh1998
RC IFN – 6 mx sem tto
0 50 x 42 0
Mazzaferro2001
Não cont.Não rand.
IFN + RBV12 m
0 0 33
Chalasani2005
RC PEGINF 2a x sem tto
31 12 x 21 8 x 0
Sergill 2005 Não cont.Não rand.
IFN/PEG xIFN/PEG +
RBV
47 x 50 NA 2.5 x 18
Fatores Fatores preditivospreditivos de RVS:de RVS:
••Ausência de bolos de Ausência de bolos de corticostercorticosteróóidesides (p=0.01)(p=0.01)
••Queda de 2 ou mais Queda de 2 ou mais logslogs na CV na CV na semana 12 (p=0.0002)na semana 12 (p=0.0002)
••Ausência de infecAusência de infecçção por CMV ão por CMV (p=0001) (p=0001)
Castells et al. Journal of Hepatology 43: 53-59, 2005
RVS: 8/24 = 33%RVS: 8/24 = 33%
Tratamento da hepatite C recorrente aguda
Tratamento da hepatite C recorrente com interferon alfa mais ribavirina*
* Inclusão ≥ 20 pacientes, tratamento por 12 meses
5
15
25
35
45
55
65
75
Bellatt
i 199
9Zam
boni 2
000
Ahmad
2001
De Vera
Lavez
zo 20
02Sha
kil 20
02
Bizollo
n 2003
Samuel
2003
Giostra 2
004
Bereng
uer 20
04
Abdelm
alek 2
004
Mukherj
ee 20
05Bur
ra 20
06
RVS
% d
e R
VS
13 estudos13 estudos
Teixeira & Schiano, Liver International, 2007
Tratamento da hepatite C recorrente com interferon peguilado mais ribavirina*
* Inclusão ≥ 20 pacientes, tratamento por 12 meses
5
15
25
35
45
55
65
75
Neff 20
04Dum
ortie
r 200
4Oto
n 200
5Mukh
erjee
2005
Neuman
n 2006
Bereng
uer 20
06Fern
andez
2006
Chadala
vada 2
006
Chadala
vada 2
006*
RVS
% d
e R
VS
9 estudos9 estudos
Teixeira & Schiano, Liver International, 2007
Tratamento da hepatite C recorrente
* Inclusão ≥ 20 pacientes, tratamento por 12 meses
5
15
25
35
45
55
65
75
INF + RBVPEGINF + RBV
% d
e R
VS
Teixeira & Schiano, Liver International, 2007
Tratamento da recorrência HCV: influência do tratamento prévio pré-TX
EASL Paris 2005
0102030405060708090
100
1-4 2-3 Todos 1-4 2-3 Todos
NaiveTratados
Resposta virológicaprecoce
Resposta virológicasustentada
%
(n=45)(n=41)
Berenguer et al. Liver Transplantation 2006; 12: 762-767
Tacrolimus x Ciclosporina
CyAn=44
Tac n=46
p
Hepatite aguda 14 (32%) 16 (35%) ns
Tempo para hepatite aguda (dias)
92 (39-343) 59 (35-185) 0.02
Hepatite colestática 4 (9%) 5 (11%) ns
F4 no 1º ano 4 (9%) 5 (11%) ns
Morte 6 (13.5%) 6 (13.5%) ns
Estudo prospectivo, randomizado, aberto, 4 anos de seguimento pós-TX
Berenguer et al. Liver Transplantation 2006; 12: 762-767
Influência do imunossupressor nasobrevida pós-TX: Tac x Cya
Berenguer et al. Liver Transplantation 2006; 12: 762-767
Estratégias terapêuticas antivirais no paciente transplantado por HCV
Cirrose Cirrose descompdescomp.. TXTX Hepatite Hepatite
agudaagudaHepatite Hepatite crônicacrônica
Limitadas: Limitadas: eligibilidadeeligibilidade, , tolerância, tolerância,
eficeficááciacia
CirroseCirrose
Limitada Limitada informainformaçção, ão,
risco de risco de rejeirejeiççãoão
Baixa eficBaixa eficáácia e cia e tolerabilidade, tolerabilidade,
necessidade de necessidade de otimizar o tratamentootimizar o tratamento
Pré-TX Per-TX
HCIG: HCIG: resultados resultados pendentespendentes
Pós-TX
PrPréé--recorrênciarecorrência
PreemptivoPreemptivo: : vantagens vantagens pendentespendentes
Imunossupressão:Imunossupressão:
““LessLess is moreis more”” –– AK AK BurroughsBurroughs