Universidade Estadual de Campinas
Instituto de Química
Departamento de Química Orgânica
Reação aldólica entre enolatos de boro de
-trialometil metil-cetonas e aldeídos
Dissertação de Mestrado
Autor: Anderson Aparecido de Marchi
Orientador: Prof. Dr. Luiz Carlos Dias
29 de julho de 2008
Campinas – SP – Brasil
LQOS - Laboratório de Química Orgânica Sintética http://lqos.iqm.unicamp.br/
I
II
“Este humilde trabalho é dedicado a todos aqueles que depositam na ciência, a esperança de que ela pode ajudar
a construir um mundo melhor a todos nós... e a todos aqueles cientistas éticos que,
de alguma maneira, procuram fazer dessa esperança, uma realidade.”
V
Agradecimentos
Antes de qualquer outro alguém, devo agradecer a Deus, que me deu força, vontade,
coragem, determinação, perseverança e paciência para chegar até aqui, onde poucos têm o
privilégio de estar. Tive sim o apoio de outras pessoas, mas de nada adiantaria se essa também não
fosse a Sua vontade. Portanto, a Ele deixo aqui registrados minha gratidão e meu louvor.
Ao Prof. Dr. Luiz Carlos Dias por me receber de braços abertos em seu laboratório mesmo
depois de alguns pequenos deslizes meus, deslizes que me impediram de estar aqui antes e
desfrutar do conhecimento que esse instituto de pesquisa tem a oferecer. Obrigado por esses 2 anos
que passei em seu laboratório, pelos recursos que ele possui e que permitiram ao meu projeto,
tomar um rumo de certa forma inesperado e surpreendentemente positivo. Obrigado pela
orientação de qualidade inestimável tanto nas reuniões de grupo quanto nos momentos de
descontração do grupo.
Aos meus amados pais, Pedro e Angelina que me deram todo o suporte necessário a
realização de meu sonho, de estar onde estou. Pelos exemplos de dignidade, luta e fé que
permitiram que eu ficasse de pé e de cabeça erguida mesmo quando as dificuldades, sejam elas
quais eram, batiam à minha porta.
A minha amiga René que, durante o período em que fui seu aluno, me deu as bases
necessárias para iniciar a busca da minha realização profissional. A minha professora de química
do ensino médio, Marilena, com quem, apesar da minha pouca idade, aprendi a gostar de química e
querer aprender cada vez mais sobre ela.
A minha orientadora de iniciação científica e amiga Profa. Dra. Mônica, que me ensinou os
primeiros passos na Química Orgânica e nunca, em momento algum, deixou de acreditar no meu
potencial e tampouco deixou de me apoiar.
Obrigado aos meus amigos Juan e Mara que ouviam incansáveis e pacientes sobre o meu
desejo de fazer parte do seleto grupo de estudantes da Unicamp e me deram forças para buscar a
realização desse desejo.
A Andréa, que além da preciosa ajuda na bancada no início do mestrado, tornou-se uma
grande amiga, com quem eu dividi minhas alegrias, dúvidas, angústias e revoltas e por muitas
vezes foi quem me mostrou qual caminho seguir.
Aos meus colegas de trabalho Carol, Sávio, Juliana, Valéria, Robson, Dimas, Leila, Airton,
Vanda, Carla, Tati, Fernanda e Marco pelos papos muitas vezes sérios outras vezes descontraídos,
VII
porém sempre proveitosos. Obrigado pelas risadas e brincadeiras que ajudaram a aliviar o peso do
dia-a-dia em um laboratório. Obrigado a Carol pela amizade, pela troca de experiências, pela ajuda
quando eu ia mexer com reagentes perigosos, pelos longos papos no ponto de ônibus, ou enquanto
lavávamos vidraria ou ainda enquanto esperávamos que uma reação se completasse. Obrigado ao
Sávio pelas “provocações” que fizeram com que nós vivêssemos uma das maiores emoções de
nossas vidas ao saltarmos de paraquedas, quebrando assim a rotina que é a vida de um estudante de
química. Isso quando não ficávamos nós, a Vanda e o Dimas no laboratório mesmo aos sábados e
domingos, algumas vezes até de madrugada, fazendo reações e discutindo resultados e suas
possíveis explicações e implicações. Obrigado à Juliana pelas histórias engraçadas e pelos
desabafos que deixavam o dia mais leve. Obrigado ao Robson pelos infravermelhos, pela ajuda
com os computadores e pela carona quando íamos almoçar em outro lugar, que não o famigerado
restaurante universitário. Obrigado a Valéria pelos momentos de reflexão sobre a nossa profissão e
sobre os planos para o futuro. Obrigado ao Prof. Dr. Demuner que deixou de ser professor e virou
aluno novamente, permitindo uma troca de experiências bastante interessante. Obrigado aos
colegas de outros laboratórios pelos momentos vividos seja na sala de aula, seja nos corredores ou
mesmo fora do instituto. Obrigado ainda aos estimados amigos da república onde morei, com
quem eu dividi o mesmo teto durante essa minha passagem por Campinas.
Obrigado aos professores deste respeitável instituto de pesquisa pela instrução e pelos
ensinamentos de Química. Obrigado ao Instituto de Química, a Unicamp e a seus funcionários por
me dar condições de avançar em meus conhecimentos. Obrigado ao Sr. Fontana pelas vidrarias
consertadas, a Sônia, a Paula e ao Tiago pelos espectros de RMN, a Bel da CPG por estar sempre
pronta a ajudar, ao pessoal da BIQ por manter o acervo sempre tão bem organizado.
Obrigado a FAPESP pela bolsa concedida, a CAPES e ao CNPq pelos demais auxílios
financeiros.
Obrigado aos demais amigos e conhecidos que, embora não estejam com seus nomes citados
aqui, torceram pelo meu sucesso nessa etapa de minha vida. Por fim, obrigado aos anônimos que,
de alguma maneira, depositam na ciência a esperança e a confiança de que ela pode ajudar a
construir um mundo melhor para todos nós.
VIII
Curriculum Vitae
1. Formação Acadêmica1.1. Graduação: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto da
Universidade de São Paulo – Modalidade: Fármaco e Medicamento
FCFRP-USP – Ribeirão Preto – SP - (2000-2004).
1.2. Pós-Graduação: Mestrado em Química – Área de Concentração: Química
Orgânica – Instituto de Química da Universidade Estadual de Campinas –
IQ-UNICAMP - Campinas – SP – (2006-2008).
2. Atividades Acadêmicas2.1. Iniciação Científica – Set/2000-Jul/2004 – Laboratório de Química
Farmacêutica e Síntese de Fármacos - FCFRP-USP – Ribeirão Preto – SP.
Orientadora: Profa. Dra. Mônica Tallarico Pupo
Título do Trabalho: Síntese e estudo da relação estrutura-atividade de 3-
arilcumarinas e análogos potencialmente inibidores da enzima
gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (gGAPDH) de Trypanosoma cruzi.
Bolsista FAPESP – Processo 01/05617-9 (Ago/2001 a Jul/2004).
2.2. Mestrado – Ago/2006-Jul/2008 - Laboratório de Química Orgânica
Sintética – LQOS – IQ-UNICAMP - Campinas – SP.
Orientador: Prof. Dr. Luiz Carlos Dias
Título do Trabalho: Reações aldólicas entre enolatos de boro de -
trialometil metil-cetonas e aldeídos.
Bolsista FAPESP – Processo 06/01715-0 (Ago/2006 a Jul/2008).
IX
3. Publicações3.1. MARCHI, A.A.; NASCIMENTO, P.D.B.G.; ARCHANJO, F.C.; DEL
PONTE, G.; PUPO, M.T.; CASTILHO, M.S.; OLIVA, G. New 3-
Piperonylcoumarins as Inhibitors of Glycossomal Glyceraldehyde-3-
phosphate Dehydrogenase (gGAPDH) from Trypanossoma cruzi. Bioorg.
Med. Chem. 2004, 12, 4823-4833.
3.2. MARCHI, A.A.; PUPO, M.T.; LEITÃO, A.; ANDRICOPULO, A.D.;
OLIVA, G.; VIEIRA, P.C.; SILVA, M.F.G.F.; FERREIRA, V.F.; SOUZA,
M.C.B.V.; SÁ, M.M.; MORAES, V.R.S.; MONTANARI, C.A. Structure-
activity relationships of novel inhibitors of glyceraldehyde-3-phosphate
dehydrogenase. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2199-2204.
3.3. KABEYA, L.M.; LOPES, N.P.; SILVA, C.G.T.P.; VALIM, Y.M.L.;
MARCHI, A.A.; PUPO, M.T.; KANASHIRO, A.; Inhibition of
horseradish peroxidase catalytic activity by new 3-phenylcoumarin
derivatives: Synthesis and structure-activity relationships, Bioorg. Med.
Chem. 2007, 15, 1516-1524.
3.4. DIAS, L.C.; MARCHI, A.A.; FERREIRA, M.A.B.; AGUILAR, A.M.; The
Influence of a -Electron Withdrawing Substituent in Aldol Reactions of
Methylketone Boron Enolates. Org. Lett. 2007, 9, 4869-4872.
3.5. DIAS, L.C.; MARCHI, A.A.; FERREIRA, M.A.B.; AGUILAR, A.M.;
1,5-Asymmetric induction in boron-mediated aldol reactions of -alkoxy
methylketones. J. Org. Chem. 2008, 73, 6299-6311.
4. Contatos e outras informações4.1. e-mail: [email protected]
4.2. Curriculum Lattes: http://lattes.cnpq.br/4891248464497451
X
Resumo
REAÇÃO ALDÓLICA ENTRE ENOLATOS DE BORO DE -TRIALOMETIL
METIL-CETONAS E ALDEÍDOS. Reações aldólicas entre enolatos de boro de
metil-cetonas e aldeídos mostram-se como uma ferramenta bastante útil na
formação de ligações carbono-carbono e tem sido empregada na síntese de
fragmentos complexos de produtos naturais com potencial atividade biológica. O
emprego de enolatos oriundos de -alcóxi metil-cetonas leva a adutos com altas
diastereosseletividades 1,5-anti dependendo da natureza estéreo-eletrônica do
grupo -alcóxi.
Visando avaliar a influência de grupos fortemente retiradores de elétrons em
reações aldólicas, esse trabalho vem ilustrar os resultados obtidos quando enolatos
de boro de -trialometil -alcóxi metil-cetonas são colocados para reagir com
aldeídos aquirais. Os adutos trialogenados são obtidos em diferentes graus de
seletividade, no entanto, 1,5-syn sempre foi a estereoquímica relativa dos produtos
principais, a qual foi determinada através de preparação de derivados bicíclicos.
R1 Me
OOR'
R1
OR' OBR2 R2B-X
Amina Terciária Solvente
Enolato de Boro
substituinte--alcóxi
(TBS, Bn)H
O
R1
OOR' OH
1,5-anti
R1
OOR' OH
1,5-syn
+
substituinte retirador de
elétrons (CCl3,CF3)
A reação aldólica de substratos trialogenados pode ser um recurso adicional na
obtenção diastereosseletiva de moléculas com potenciais atividades biológicas ou
mesmo como intermediários sintéticos visto que grupos trialometil são precursores
de uma série de funções orgânicas.
XI
Abstract
ORON-MEDIATED ALDOL IONS OF -TRIALOMETHYL
of strong eletron withdrawing
B REACT
METHYL-KETONES AND ALDEHYDES. The aldol reaction between boron
enolates generated from methyl-ketones and aldehydes provides a very attractive
method for carbon-carbon bond formation and has been applied for the syntheses
of a wide variety of natural products with biological and pharmacological
significance. The presence of a heteroatom substituent in the boron enolates of
methylketones influences the stereochemical outcome of the corresponding aldol
reactions and controls the overall diastereoselectivity of the process leading to
moderate to high levels of 1,5-anti stereoinduction.
In order to investigate the stereochemical impact
groups we have prepared the trihalomethyl -alkoxy methyl-ketones, which
corresponding kinetic enol borinate were used in the aldol reactions with achiral
aldehydes. Moderate to good levels of substrate-controlled, 1,5-syn-stereoinduction
were obtained in these aldol reactions independent of the nature of the alkoxy
protecting group. The relative stereochemistries of the major aldol trihalogenated
adducts were determined by 1H-NMR and NOESY analysis of bicyclic derivatives.
R1 Me
OOR'
R1
OR' OBR2 R2B-X
Amina Terciária Solvente
Enolato de Boro
(TBS, Bn)
substituinte--alcóxi
H
O
R1
OOR' OH
1,5-anti
R1
OOR' OH
1,5-syn
+
substituinte retirador de
elétrons (CCl3,CF3)
XIII
Índice
ista de Abreviaturas XVII
s X
1
ldólica
etilcarbinólicos 14
2. Resultados e Discussão 19
. de metil-cetonas trialogenadas quirais
radas racêmicas
icas
2.3.
s adutos de aldol
Conclusões e Perspectivas 57
Parte Experimental 59
.
os
L
Lista de Tabelas XIX
Lista de Figuras XXI
Lista de Esquema XIII
1. Introdução
1.1. Reação A 1
1.2. Compostos Trialom
1.3. Objetivos 18
2.1 Tentativa de preparação 19
2.2. Preparação das metil-cetonas racêmicas 25
2.2.1. Preparação das metil-cetonas triclo 25
2.2.2. Preparação das metil-cetonas trifluoradas racêmicas 32
2.2.3. Preparação das metil-cetonas não halogenadas racêm 33
Reações aldólicas de metil-cetonas racêmicas 35
2.4. Determinação da estereoquímica relativa para o 43
3.
4.
4.1 Reagentes e solventes 59
4.2. Métodos cromatográfic 60
4.3. Métodos espectrométricos 60
4.4. Procedimentos experimentais 61
XV
4.4.1. Procedimentos gerais e preparação das metil-cetonas
. Anexos: Espectros 101
61
4.4.2. Procedimentos gerais para as reações aldólicas 72
4.4.3. Determinação da estereoquímica 89
5
XVI
Lista de Abreviaturas
AcOH ácido ac
tereoquímica relativa
ex)2BCl dicicloexilcloroborana
ônico
MS ctro de massas de alta resolução
N itrila
e)3 to de trimetila
c)3 etrametilamônio
Y clear Overhouser
l e p-metoxibenzila
c p-metoxibenzila
dínio
ético
anti/syn descritor de es
Bn benzil
(c-H
CSA ácido (±)-10-canforsulf
DIPEA di-iso-propiletilamina
DMAP p-dimetilaminopiridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetil-sulfóxido
Et etil
HR espe
Me metil
MeC aceton
MeOH metanol
MeC(OM ortoaceta
Me4NBH(OA triacetoxiboroidreto de t
NOE efeito nuclear Overhouser
NOES espectroscopia de efeito nu
PhMe tolueno
PMBC cloreto d
PMBOH álcool p-metoxibenzílico
PMBTCA 2,2,2-tricloroacetimidato de
pNBZCl cloreto de p-nitrobenzoíla
PPTS p-toluenossulfonato de piri
Rf fator de retenção
XVII
RMN-11B ressonância magnética nuclear de boro 11
RMN-13C ressonância magnética nuclear de carbono 13
RMN-19F ressonância magnética nuclear de flúor 19
RMN-1H ressonância magnética nuclear de hidrogênio
t.a. temperatura ambiente
TBAI iodeto de tetrabutilamônio
TBSCl cloreto de tert-butildimetilsilila
TBSOTf triflato de tert-tutildimetilsilila
TfOH ácido tríflico
THF tetraidrofurano
descritor estereoquímico para alcenos
deslocamento químico
número de onda
XVIII
Lista de Tabelas
Tabela 1.1. Resultados obtidos por Evans e colaboradores nos estudos
de estereoindução 1,5 6
Tabela 1.2. Resultados obtidos por Paterson e colaboradores nos estudos
de estereoindução 1,5 7
Tabela 2.1. Condições experimentais testadas na preparação de 2.12 27
Tabela 2.2. Condições experimentais testadas na preparação de 2.13 e
2.14 30
Tabela 2.3. Resultados obtidos em reações aldólicas entre os enolatos de
boro 2.28 e 2.30 e os aldeídos a diferentes temperaturas 37
Tabela 2.4. Resultados obtidos em reações aldólicas entre os enolatos
2.37 e 2.39 e os aldeídos a –78 °C 41
Tabela 2.5. Resultados obtidos em reações aldólicas entre os enolatos de
boro 2.33 e 2.35 e os aldeídos a –78 °C 42
XIX
Lista de Figuras
Figura 1.1. Produtos naturais sintetizados com o emprego da reação
aldólica 1
Figura 1.2. Sub-unidade 1,3-poliol da (+)-roxaticina preparada por
Paterson e colaboradores através de reações aldólicas com enolatos
de boro 8
Figura 1.3. Substratos que estão sendo avaliados em reações aldólicas
em nosso grupo de pesquisas 12
Figura 1.4. Modelos de estados de transição propostos por Goodman e
Paton para explicar a estereoindução 1,5-anti 14
Figura 1.5. Interconversão de grupos funcionais a partir de
trialometilcarbinóis 16
Figura 1.6. Compostos fluorados com atividades farmacológicas
destacadas 18
Figura 2.1. Produto isolado da reação entre 2.30 e p-anisaldeído a 0 °C 38
Figura 2.2. Conformação proposta para o derivados biciclos 2.43 e
2.46 46
Figura 2.3. Espectros de RMN-19F do diol 2.52 obtido a partir dos
adutos 2.38a e 2.40a 52
Figura 2.4. Provável conformação do derivado bicíclico 2.58 56
XXI
Lista de Esquemas
Esquema 1.1. Resultados obtidos por Masamune e colaboradores
na reação aldólica mediada por enolatos de boro 4
Esquema 1.2. Reações aldólicas empregadas na obtenção da
sub-unidade 1,3-poliol da (+)-roxaticina 9
Esquema 1.3. Reações aldólicas estudadas por Dias e colaboradores 10
Esquema 1.4. Reações aldólicas estudadas por Dias e colaboradores 11
Esquema 1.5. Reação aldólica estudada por Panek e
colaboradores na síntese do (+)-discodermolídeo 12
Esquema 1.6. Utilização de triclorometilcarbinóis na preparação de um
análogo de prostaciclina por Lerm e colaboradores 17
Esquema 2.1. Rota sintética que seria adotada na obtenção de
metil-cetonas trialogenadas quirais 19
Esquema 2.2. Produtos obtidos da reação aldólica com
tribromoacetaldeído 20
Esquema 2.3. Mecanismo proposto para a reação de eliminação 22
Esquema 2.4. Estados de transição baseados no modelo de Heathcock e
colaboradores para explicar baixos níveis de seletividade em reações
aldólicas com oxazolidinonas quirais 23
Esquema 2.5. Tentativa de reação aldólica com cetona trialogenada 25
Esquema 2.6. Preparação da -hidroxicetona triclorada 2.11 25
Esquema 2.7. Esquema geral de obtenção de -alcóxi-cetonas tricloradas 26
Esquema 2.8. Condição otimizada para a obtenção de 2.12 28
Esquema 2.9. Condições gerais de alquilação de 2.11 28
XXIII
Esquema 2.10. Tentativa de introdução do grupo éster p-nitrobenzóico
em 2.11 31
Esquema 2.11. Preparação da -hidroxicetona trifluorada 2.18 32
Esquema 2.12. Obtenção das -alcóxi metil-cetonas trifluoradas 32
Esquema 2.13. Preparação da cetona 2.23 34
Esquema 2.14. Obtenção da metil-cetona 2.25 34
Esquema 2.15. Preparação da dicicloexilcloroborana 2.26 35
Esquema 2.16. Decomposição do composto 2.27 36
Esquema 2.17. Preparação dos adutos aldol 2.29 e 2.31 36
Esquema 2.18. Obtenção dos adutos aldol 2.34a e 2.36a 39
Esquema 2.19. Preparação dos adutos aldol 2.39 e 2.40 40
Esquema 2.20. Obtenção dos adutos aldol 2.34 e 2.36 42
Esquema 2.21. Seqüência reacional adotada na determinação da
estereoquímica 1,5 de 2.29a e 2.38a 43
Esquema 2.22. Estados de transição propostos por Evans e colaboradores
para explicar seletividade na redução com Me4NBH(OAc)3 44
Esquema 2.23. Compostos obtidos da reação de ciclização de 2.42
em CH2Cl2 45
Esquema 2.24. Obtenção de 2.48 a partir da debenzilação e dessililação
dos respectivos adutos 49
Esquema 2.25. Tentativa de determinação de estereoquímica 1,5 do aduto
2.31d 50
Esquema 2.26. Seqüência reacional adotada na determinação da
estereoquímica 1,5 de 2.31a 51
Esquema 2.27. Obtenção de 2.52 a partir da debenzilação e dessililação
dos respectivos adutos 52
XXIV
Esquema 2.28. Seqüência reacional adotada na tentativa de determinação
da estereoquímica 1,5 de 2.36a 53
Esquema 2.29. Seqüência reacional adotada na determinação da
estereoquímica 1,5 de 2.36c 54
Esquema 3.1. Resumo dos resultados obtidos no estudo de reações
aldólicas entre enolatos de boro de -trialometil metil-cetonas e aldeídos 58
XXV
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
1.Introdução
1.1. Reação Aldólica
A reação aldólica mostra-se como uma das mais versáteis e poderosas reações
de formação de ligações carbono-carbono em síntese orgânica, de modo régio,
diastereo e enantiosseletivo. Ela é amplamente utilizada na síntese de fragmentos -
hidróxi-carbonílicos, que estão presentes em diversos produtos naturais derivados
de poliacetatos e polipropionatos com potenciais atividades biológicas e
farmacológicas1. Alguns produtos naturais, em cuja síntese foi empregada a reação
aldólica como etapa-chave, são mostrados a seguir.
OH
Me
MeOH
MeO
MeHO
Me
OH
MeO
(-)-DICTIOSTATINA
O
MeOH
Me
O
HO
MeOH
Me
Me
Me
OH
Me
O O
NH2
Me
(+)-DISCODERMOLÍDEO
O
OO
OMe
HO
O
AcO
OMeHO OAc
Me
O
Me
OMe
OHOH
OHH
O
MeO
HOOH
Cl
ESPONGISTATINA 1
Me
MeO
OH OH
OHMe
O
MeOH OH OH
HO
(+)-ROXATICINA
Figura 1.1. Produtos naturais sintetizados com o emprego da reação aldólica
1 a) Dias, L.C.; Aguilar, A.M. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 451; b) Dias, L.C., Aguilar, A.M. Quim. Nova 2007, 30,2007; c) Mahrwald, R.; Schetter, B. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7506.
1
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
Embora organocatalisadores e enzimas já estejam sendo utilizadas com sucesso
em reações aldólicas1c, sendo inclusive um campo bastante promissor, a adição de
enolatos metálicos a aldeídos continua sendo a estratégia mais empregada quando o
objetivo é a construção de fragmentos estruturalmente complexos de modo
estereosseletivo.
Dentre os principais fatores responsáveis pelo controle da estereosseletividade
na reação aldólica envolvendo enolatos pré-formados, podemos citar aqueles
relacionados com a natureza do átomo do ácido de Lewis utilizado, sendo que
diversos compostos contendo elementos metálicos e semi-metálicos como ácidos de
Lewis, tais como Li, Ti, Sn, Mg, Zr e B, entre outros, são utilizados na geração do
correspondente enolato a partir de cetonas e outros derivados carbonílicos.
Outros fatores relacionados ao controle da enantiosseletividade na reação
aldólica são a geometria da dupla ligação no enolato formado (Z ou E)2; a presença
de centros estereogênicos no enolato, no aldeído ou no ácido de Lewis1,3; o volume e
a natureza eletrônica dos substituintes nos substratos e as condições reacionais
adotadas1a,b.
Parâmetros relacionados à geometria espacial adotada pelos átomos, também
mostram-se bastante influentes na formação preferencial de determinados estados de
transição. Esses efeitos são ainda intensificados pelo comprimento da ligação O-B
em enolatos de boro (1,4-1,5 Å), consideravelmente menor que a ligação do O com
os metais nos enolatos metálicos (1,9-2,2 Å). Esse menor comprimento para a
ligação O-B, leva a formação de estados de transição mais rígidos, nos quais são
intensificadas algumas interações estéreas, e consequentemente levando a melhores
2 a) Evans, D.A.; Nelson, J.V.; Taber, T.R. Top. Stereochem. 1982, 13,1; b) Mengel, A.; Reiser, O. Chem. Rev. 1999,99, 1191; c) Zimmerman, H.E.; Traxler, M.D. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 1920. 3 Hoffmann, R.W. Chem. Rev. 1989, 89, 1841.
2
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
níveis de diastereosseletividade4. Por conta disso, enolatos de boro tem sido muito
empregados em reações aldólicas.
A obtenção preferencial de enolatos cinéticos a partir de metil-cetonas pode ser
conseguida controlando-se as condições reacionais empregadas5. Quando se faz uso
desses enolatos de metil-cetonas, a literatura mostra diversos exemplos onde graus
variáveis de diastereosseletividade, de baixo a elevado, são obtidos6. A
diastereosseletividade de reações aldólicas entre enolatos de boro de -alcóxi metil-
cetonas e aldeídos mostra-se profundamente dependente da natureza estérea e
eletrônica do grupo protetor -alcóxi, como será abordado em seguida1.
Indução assimétrica 1,5
Durante a síntese do fragmento C1-C16 da briostatina 1, Masamune e
colaboradores observaram as primeiras evidências de indução assimétrica remota 1,5
em reações aldólicas mediadas por enolatos de boro7. A reação entre enolatos de
boro da -alcóxi metil-cetona estruturalmente complexa 1.1 e o aldeído aquiral 1.2
levou a formação do aduto 1.3 em diferentes níveis de diastereosseletividade. Com o
emprego de um reagente de boro aquiral (dietilborotriflato) o aduto 1,5-anti foi
obtido como produto principal, em proporção moderada (66:34). A utilização de
reagentes de boro quirais alterou a proporção diastereoisomérica obtida, sendo que
foi observada a formação preferencial de um ou outro diastereoisômero como
produto principal, dependendo da configuração da borana empregada na reação
4 Evans, D.A.; Vogel, E.; Nelson, J.V. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 6120. 5 a) Carey, F.; Sundberg, R.J.; Advanced Organic Chemistry, 3th. Ed. Part B, Ed. Plenum Press, New York, 1993,Chap.1, p.5; b) d’Angelo, J. Tetrahedron 1976, 32, 2979.6 a) Evans, D.A.; Trotter, B.W.; Coleman, P.J.; Côté, B.; Dias, L.C.; Rajapakse, H.A.; Tyler, A.N.; Tetrahedron 1999,55, 8671; b) Paterson, I.; Goodman, J.M. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 997; c) Paterson, I.; Florence, G.J.; Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6935. 7 Masamune, S.; Blanchette, M.A.; Malamas, M.S.; Nantz, M.H.; Roberts, J.C.; Somfai, P.; Whritenour, D.C.; Kageyama, M.; Tamura, T. J. Org. Chem. 1989, 54, 2817.
3
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
aldólica (Esquema 1.1). Os rendimentos de algumas dessas reações não são
revelados pelos autores.
Após as observações de Masamune, vários grupos de pesquisa passaram a
avaliar mais detalhadamente a influência dos substratos na estereosseletividade 1,5
de reações aldólicas com enolatos de boro de -alcóxi metil-cetonas. Nesse contexto,
destacam-se os trabalhos desenvolvidos pelos grupos de Evans e Paterson, e
posteriormente nosso grupo de pesquisas também passou a dar importantes
contribuições nesse estudo.
TBDPSO
Me Me
O
Me
O OO
Me MeMOM
+TBDPSO
Me Me
OO OOMOM
R
OH
1,5-anti
H
O
R
OTBDPSR =
Borana / DIPEApentano
Fragmento C1-C16 da Briostatina 1
BOTf
Me
Me
BOTf
Me
Me
Et2BOTf
86:14 (86%) 66:34 34:66Diastereosseletividade 1,5-anti:1,5-syn
Borana
1.1 1.2 1.3
Me Me
Esquema 1.1. Resultados obtidos por Masamune7 e colaboradores na reação aldólica
mediada por enolatos de boro
4
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
Evans e colaboradores8 obtiveram preferencialmente adutos de aldol com
estereoquímica relativa 1,5-anti ao reagir enolatos de boro de várias -alcóxi metil-
cetonas com diidrocinamaldeído (Tabela 1.1). Os autores observaram elevada
seletividade a favor do diastereoisômero 1,5-anti, quando o grupo na posição em
relação à carbonila da metil-cetona é um derivado de éter alquílico ou mesmo um
derivado acetal (Entradas de 1 a 5). A introdução de grupos -alcóxi cíclicos não
alterou significativamente a diastereosseletividade da reação aldólica, de modo que o
aduto 1,5-anti continuou a ser obtido como produto principal, em elevada
seletividade (Entradas 3, 4 e 5). No entanto, quando foi efetuada a troca do
grupamento éter alquílico por um éter de silício na posição em relação à carbonila,
os autores observaram uma diminuição acentuada na seletividade e inversão do
senso de indução, sendo obtido o aduto com estereoquímica relativa 1,5-syn como
produto principal (Entrada 6).
Segundo os autores, esse senso de indução assimétrica 1,5 também se manteve
quando se fez adição de enolatos de boro de -alcóxi metil-cetonas a aldeídos
quirais8. Esse resultado sugere que o controle da estereosseletividade dessas reações
aldólicas é exercido pelo enolato já que a utilização de aldeídos aquirais e quirais
levou a resultados semelhantes.
8 a) Evans, D.A.; Coleman, P.J.; Côté, B. J. Org. Chem. 1997, 62, 788; b) Evans, D.A.; Côté, B.; Coleman, P.J.; Connell, B.T. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10893.
5
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
Tabela 1.1. Resultados obtidos por Evans e colaboradores nos estudos de
estereoindução 1,5
R
O
Me R
OBn
OP OP OH1) Bu2BOTf, i-Pr2NEt
Et2O, 78 °C
2) BnCH2CHO, 78 °C
Entrada Metil-cetona Produto ds (1,5-anti:1,5-syn)
(rend. %)
1 Me
Me
O
Me
PMBO
Me
Me
OPMBO
Bn
OH
95:05 (89%)
2 PMBO
O
Me
PMBO
PMBO
OPMBO
Bn
OH 88:12 (77%)
3 O O O
Me
PMP
O O O
PMP
Bn
OH 93:07 (52%)
4 O O O
Me
Ph
TrO
O O O
Ph
TrO Bn
OH >95:05 (70%)
5 OO
O
O
Me
CH2OBn
OO
O
O
CH2OBn
Bn
OH 89:11 (72%)
6 Bn
O
Me
TBSO
Bn
OTBSO
Bn
OH 40:60 (85%)
Paterson e colaboradores9 também utilizaram enolatos de boro de -alcóxi
metil-cetonas em seus estudos e verificaram que a formação de adutos com
estereoquímica relativa 1,5-anti é preferencial quando o substrato contém o grupos
9 a) Paterson, I.; Oballa, R.M.; Norcross, R.D. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8581; b) Paterson, I.; Gibson, K.R.; Oballa, R.M. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8585.
6
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
éteres benzílicos na posição . Como pode ser visto na tabela 1.2, os enolatos de
boro contendo o grupo OPMB na posição a carbonila, forneceram adutos de aldol
em elevados níveis de diastereosseletividade.
Tabela 1.2. Resultados obtidos por Paterson e colaboradores nos estudos de
estereoindução 1,5
Me
O OPMB
Me Me
O OTBS
Me Me
O O
OBn
OTES
Me
O O
OBn
OTESTBSPMB
1.4 1.5 1.6 1.7
Entrada Metil-cetona Aldeído Boranads (1,5-anti:1,5-syn)
(Rend.%) 1 acetaldeído (c-Hex)2BCl 93:07 (80) 2 acetaldeído (-)-Ipc2BCl 95:05 (87) 3 isobutiraldeído (c-Hex)2BCl 97:03 (79) 4 metacroleína (c-Hex)2BCl 97:03 (82) 5
1.4
butenal (c-Hex)2BCl 98:02 (80) 6 1.5 isobutiraldeído (c-Hex)2BCl 42:58 (82) 7 acetaldeído (c-Hex)2BCl 85:15 (78) 8 acetaldeído (-)-Ipc2BCl 92:08 (83) 9 metacroleína (c-Hex)2BCl 91:09 (82) 10 metacroleína (-)-Ipc2BCl 93:07 (79) 11 isobutiraldeído (c-Hex)2BCl 92:08 (78) 12
1.6
isobutiraldeído (-)-Ipc2BCl 96:04 (71) 13 isobutiraldeído (c-Hex)2BCl 77:23 (80)
isobutiraldeído (-)-Ipc2BCl 95:05 (84) 15 metacroleína (c-Hex)2BCl 71:29 (80) 16
1.7
metacroleína (-)-Ipc2BCl 90:10 (80)
(-)-Ipc2BCl
BCl
22
BCl
(c-Hex)2BCl
A introdução de um grupo protetor de silício na posição a carbonila,
diminuiu a seletividade, chegando a inverter o senso de indução (Entrada 6) como
Evans e colaboradores também observaram. Os autores observaram ainda que,
7
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
independente da influência de boranas quirais, o senso de indução é o mesmo,
favorecendo a formação de adutos de aldol resultantes de estereoindução 1,5-anti
(Entradas 2, 8, 10, 12, 14 e 16). Dois resultados interessantes são mostrados nas
entradas 13 e 15, onde são observados níveis moderados de seletividade 1,5-anti
mesmo quando o grupo -alcóxi do enolato é um derivado éter de silício. Uma
possível influência do centro em no enolato não é abordada pelos autores, porém
essa possibilidade não deve ser descartada.
Paterson e colaboradores10 aplicaram a reação aldólica com indução assimétrica
1,5-anti na síntese convergente da sub-unidade 1,3-poliol (1.8) da (+)-roxaticina.
Me
MeO
OH OH
OH
Me
O
Me
OH OH OH
HO
(+)-ROXATICINA
Me
Me
I
MeOTIPS
OOMe
OTBS
OOO
PMBO
PMB
sub-unidade 1,3-poliol
1.8Me MeMeMe
Figura 1.2. Sub-unidade 1,3-poliol da (+)-roxaticina preparada por Paterson e
colaboradores através de reações aldólicas com enolatos de boro
Nesse interessante trabalho, os autores utilizaram várias vezes a reação aldólica
na construção estereosseletiva de ligações carbono-carbono dos fragmentos
complexos 1.11, 1.14 e 1.16 do produto natural (Esquema 1.2). A
dicicloexilcloroborana foi o reagente de boro empregado na geração dos enolatos a
partir das metil-cetonas e os respectivos adutos foram obtidos em seletividades que
variaram de boas a ótimas, em favor do diastereoisômero 1,5-anti. A estereoquímica
10 Paterson, I.; Collet, L.A. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1187.
8
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
relativa 1,5-anti dos adutos foi determinada através da redução 1,3-seletiva com
Me4NBH(OAc)3 e posterior formação do derivado acetonídeo.Me
Me
O
H
OTBS
MeMe
O
OTBS
OPMB O
OTBS
OPMBOH
Me
MeOTBS
Me+
1) (c-Hex)2BCl / Et3NEt2O
(86%) ds 97,5:2,5
PMBO O
H Me
OI
Me
O OTIPSPMB
OI
Me
O OTIPSPMB
PMBO OH
1) (c-Hex)2BCl / Et3NEt2O+
2) Aldeido 1.1278 °C a 20 °C
ds 85:15
2) Aldeido 1.978 °C a 20 °C
O OO
I
Me
O OTIPS
PMB
1) (c-Hex)2BClEt3N / Et2O
PMB
+
O OO
PMB
OH O
CHO
(75%) ds 88:12
2) Aldeido 1.1578 °C a 20 °C
sub-unidade 1,3-poliol(+)-Roxaticina
O
Me
MeOTBS
Me
Me Me
1.91.10 1.11
1.14
1.161.15
1.131.12
1.13
O
Me Me
Esquema 1.2. Reações aldólicas empregadas na obtenção da sub-unidade 1,3-poliol
da (+)-roxaticina
Nosso grupo de pesquisas também tem dado importantes contribuições na
investigação dos fatores que levam a seletividade 1,5 em reações aldólicas entre
enolatos de boro de metil-cetonas e aldeídos11,12.
A reação da metil-cetona -sililóxi substituída 1.17 com m-
benziloxibenzaldeído forneceu os adutos 1.18 e 1.19 em bom rendimento porém,
praticamente, sem qualquer nível de seletividade (Esquema 1.3)11. No entanto, a
utilização da metil-cetona 1.20, contendo grupo p-metoxifenil-acetal levou
9
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
majoritariamente aos adutos 1,5-anti (1,4-anti) 1.21, em ótimos níveis de
diastereosseletividade e rendimentos, para a série de 5 aldeídos aquirais estudados. A
geração do enolato com emprego de di-n-butilborotriflato no lugar da
dicicloexilcloroborana levou a resultados semelhantes, porém em rendimentos
inferiores. A determinação da estereoquímica relativa 1,5 foi feita com base na
análise de cristalografia de raios-X do aduto 1.21 com R = Me11.
PMBO O
Me
O
MeMe
TBSPMBO OO
MeMe
TBSOH
OBn
PMBO OO
MeMe
TBSOH
OBn
+
1) (c-Hex)2BClEt3N / Et2O
78 °C
OBn
O
H
2)
ds 52:48 (79%)
O O
Me
PMP
O
MeMe
1) (c-Hex)2BClEt3N / Et2O
78 °CO O
Me
PMP
O
MeR
O O
Me
PMP
O
Me
R
OHOH
2) RCHO
+
ds (1,5-anti :1,5-syn) > 95:05 ( Rendimentos: 75% - 89%)
R = Me, i-Pr, C(Me)=CH2, Ph e m-C6H4OBn
1.17 1.18 1.19
1.20 1.21 1.22
Esquema 1.3. Reações aldólicas estudadas por Dias e colaboradores11
Dias e colaboradores12 utilizaram também o enolato de boro da metil-cetona
1.20 em reações com os aldeídos quirais -metil- -alcóxi substituídos 1.23 e 1.24, e
observaram a mesma tendência observada para os aldeídos aquirais, ou seja,
obtenção preferencial de adutos com estereoquímica relativa 1,5-anti (1,4-anti), em
11 Dias, L.C.; Baú, R.Z.; de Souza, M.A.; Zukerman-Schpector, J. Org. Lett. 2002, 4, 4325. 12 a) Dias, L.C.; Aguilar, A.M. Org. Lett. 2006, 8, 4629; b) Dias, L.C.; Aguilar, A.M.; Salles, A.G.Jr.; Steil, L.J.; Roush, W.R. J. Org. Chem. 2005, 70, 10461.
10
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
ótimas seletividades (> 95:05), evidenciando novamente que o controle da indução
assimétrica é exercido pelo enolato da metil-cetona 1.20.
O O
Me
PMP
O
MeMe
1) (c-Hex)2BClEt3N / Et2O
78 °C
O O
Me
PMP
O
Me
OH
2)
1.20
H
O OPMB
Me
H
O OTBS
Me
OPMB
Me
2)
O O
Me
PMP
O
Me
OH OTBS
Me
69%ds > 95:05
68%ds > 95:05
1,5-anti
1,5-anti
1.23
1.24
1.25
1.26
Esquema 1.4. Reações aldólicas estudadas por Dias e colaboradores12
Panek e colaboradores13, em seus trabalhos visando um estudo para a síntese do
(+)-discodermolídeo, prepararam a metil-cetona 1.27 (que é um diastereoisômero da
metil-cetona 1.20) e a reação aldólica entre diferentes enolatos de boro desta metil-
cetona com o aldeído propargílico quiral 1.28 levou ao aduto 1.29, com
estereoquímica relativa 1,5-anti, como produto principal. A comparação entre os
resultados obtidos por Panek com aqueles obtidos pelo nosso grupo para a metil-
cetona 1.20, permite supor que a indução assimétrica 1,5-anti, é promovida pelo
centro quiral na posição a carbonila e que a presença de um centro quiral em
(grupo metil) não deve desempenhar um papel fundamental na indução.
13 a) Arefolov, A.; Panek, J.S. Org. Lett. 2002, 4, 2397; b) Arefolov, A.; Panek, J.S. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127,5596.
11
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
O O
Me
PMP
O
MeMe
O O
Me
PMP
O
Me
OH
Me
SiMe3
OTBS
MeMe
O
Me
SiMe3
OTBS
MeMe
H
1) Reagente de boroAmina / Solvente
78 °C
2)
1,5-anti
(c-Hex)2BOTf / Et3N / CH2Cl2 83% ds 90:10
Bu2BOTf / DIPEA / Et2O 76% ds > 30:01
Bu2BOTf / DIPEA / CH2Cl2 86% ds > 30:01
1.27
1.28
1.29
Esquema 1.5. Reação aldólica estudada por Panek13 e colaboradores na síntese do
(+)-discodermolídeo
Em nosso grupo de pesquisas estão sendo realizados estudos objetivando
avaliar a reação aldólica entre a metil-cetona 1.30, análoga a 1.20, porém sem o
centro -carbonílico (Me). Estes estudos permitirão avaliar a influência efetiva do
centro na indução assimétrica em reações aldólicas entre enolatos de boro de
metil-cetonas e aldeídos. Outro estudo que vem sendo realizado em nosso grupo é a
avaliação da influência de anéis aromáticos, tanto ricos quanto deficientes em
elétrons, ligados na posição a carbonila na seletividade 1,5 de reações aldólicas
entre enolatos de boro de metil-cetonas e aldeídos (Figura 1.3).
O O
Me
PMP
O
Me
O
Me
OP
O2N
O
Me
OP
MeO P = TBS, PMB, t-Bu
1.30 1.31 1.32
Figura 1.3. Substratos que estão sendo avaliados em reações aldólicas em nosso
grupo de pesquisas
12
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
A origem da estereoindução 1,5 nessa classe de reações aldólicas vêm sendo
estudada e algumas propostas surgiram na literatura recentemente. Goodman e
Paton14 propõem, através de cálculos teóricos, que esse senso de indução é
determinado pelo caráter eletrônico e estéreo do grupo protetor no oxigênio na
posição do enolato (Figura 1.4). Segundo os autores, a ocorrência do estado de
transição que leva ao aduto 1,5-anti é favorecida pela presença de alquil-éteres na
posição em relação à carbonila, os quais permitem a formação de ligação de
hidrogênio estabilizadora entre o oxigênio do grupo -alcóxi e o hidrogênio do
grupo formil do aldeído (Figura 1.4A). O estado de transição que leva ao produto
1,5-syn seria menos favorecido devido a interações estéreas entre o grupo -alquil
(R1) e um dos ligantes L do boro (Figura 1.4B). Na presença de éteres de silício, a
formação da ligação de hidrogênio é prejudicada devido a dois fatores principais: o
primeiro diz respeito ao volume estéreo do grupo protetor TBS e o segundo refere-se
à suposta baixa basicidade do oxigênio ligado ao grupo protetor, uma vez que há
doação de densidade eletrônica do oxigênio para o átomo de silício15. No entanto,
em um recente trabalho de nosso grupo15b foi constatado que a baixa basicidade do
oxigênio ligado ao silício não impede o mesmo de participar de ligações de
hidrogênio. A priori, seriam esses dois fatores que implicariam em estados de
transição menos rígidos e de energias similares, que conseqüentemente levariam a
baixa diferenciação diastereoisomérica na formação dos adutos 1,5-syn e 1,5-anti e,
portanto, a uma queda na seletividade da reação15a.
14 a) Goodman, J.M.; Paton, R.S. J. Org. Chem. 2008, 73, 1253; b) Goodman, J.M.; Paton, R.S. Org. Lett. 2006, 8,4299.15 a) Schreiber, S.L.; Shambayati, S.; Blake, J.F.; Wierschke, S.G.; Jorgensen, W.L. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112,697; b) Dias, L.C.; Ferreira, M.A.B.; Tormena, C.F. J. Phys. Chem. A 2008, 112, 232.
13
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
MeCHOR
OBL2OMe
R
OOMe
Me
OH
R
OOMe
Me
OH+
O
BO
MeOL
L
R
H
H
MeO
BO
OMeL
L
H
R
H
Me
A - 1,5-anti (favorecido) B - 1,5-syn (desfavorecido)
Figura 1.4. Modelos de estados de transição propostos por Goodman e Paton14 para
explicar a estereoindução 1,5-anti
Deve ser salientado, entretanto, que visando uma simplificação dos cálculos
teóricos, os autores fizeram várias aproximações em termos de estrutura dos
substratos, enolato e aldeído. Assim, embora os modelos empregados sejam, a
priori, suficientes para explicar a origem da estereoindução 1,5-anti e a previsão de
diastereosseletividade numa reação aldólica hipotética, nenhum desses sistemas
tomados como modelo por Goodman e Paton14, é cópia totalmente fiel dos substratos
empregados experimentalmente. Embora os resultados, experimentais e teóricos,
obtidos até agora demonstrem a efetiva influência dos grupos alcóxi na posição à
carbonila da metil-cetona, na estereosseletividade de reações aldólicas, também não
deve ser totalmente descartada a possível interferência de outros centros
estereogênicos nos substratos, principalmente no enolato de boro da metil-cetona.
1.2. Compostos Trialometilcarbinólicos
Trialometilcarbinóis, notadamente aqueles contendo cloro e bromo, são uma
importante classe de intermediários em síntese orgânica, sendo utilizados na
preparação de vários tipos de compostos, inclusive com potenciais atividades
14
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
biológicas. Alguns métodos estão disponíveis na literatura para a obtenção desses
compostos, tanto na forma racêmica como de maneira enantiosseletiva16.
Trialometilcarbinóis mostram-se como importantes intermediários em síntese
orgânica, sendo precursores de várias classes de compostos entre os quais podemos
citar ácidos carboxílicos -substituídos por grupos hidróxi e arilóxi17, azido e
amino18, halogênios19 além de alcinos terminais20, alcenos halogenados21,
epóxidos22 e enonas23. Um esquema geral de conversão de álcoois trialometílicos
nessas classes de compostos encontra-se na figura 1.5.
16 Para preparação de trialometilcarbinóis secundários e terciários ver: a) Miokowski, C.; Baati, R.; Barma, D.K.; Falck, J.R. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2183; b) Roques, N.; Russel, J. Tetrahedron 1998, 54, 13771; c) Wyvratt, J.M.; Hazen, G.G.; Weinstock, L.M. J. Org. Chem. 1987, 52, 944; d) Aggarwal, V.K.; Mereu, A. J. Org. Chem. 2000, 65,7211; e) Corey, E.J.; Link, J.O.; Shao, Y. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3435; f) Corey, E.J.; Link, J.O. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 1906; g) Saito, S.; Yamamoto, H. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 570; h) Funabiki, K.; Yamamoto, H.; Nagaya, H.; Matsui, M. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 5507; i) Zhang, F.; Su, N.; Gong, Y. Synlett 2006, 11, 1703; j)Zhang, F.; Peng, Y.; Liao, S.; Gong, Y. Tetrahedron 2007, 63, 4636; k) Funabiki, K.; Nagaya, H.; Ishihara, M.; Matsui, M. Tetrahedron 2006, 62, 5049; l) Feng, L.; Xu, L.; Lam, K.; Zhou, Z.; Yip, C.W.; Cham, A.S.C. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8685; m) Mioskowski, C.; Kister, J. J. Org. Chem. 2007, 72, 3925; n) Hiyama, T.; Fujita, M.; Obayashi, M. Tetrahedron 1988, 44, 4135; o) Hiyama, T.; Fujita, M. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4085; p) de Jesus, M.A.; Prieto, J.A.; Del Valle, L.; Larson, G.L. Synth. Commun. 1987, 17, 1047; q) Renga, J.M.; Wang, P.C. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 1175; r) Shreeve, J.M.; Sing, R.P. Tetrahedron 2000, 56, 7613. 17 a) Wynberg, H.; Staring, E.G.J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 166; b) Corey, E.J.; Link, J.O. Tetrahedron Lett.1992, 33, 3431. 18 Corey, E.J.; Link, J.O. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 1906. 19 Khrimian, A.P.; Oliver, J.E.; Waters, R.M.; Panicker, S.; Nicholson, J.M.; Klun, J.A. Tetrahedron:Asymmetry1996, 7, 37. 20 Wang, Z.; Campagna, S.; Yang, K.; Xu, G.; Pierce, M.E.; Fortunak, J.M.; Confalone, P.N. J. Org. Chem. 2000, 65,1889.21 a) Li, J.; Xu, X.; Zhang, Y. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 9349; b) Guirado, A.; Martiz, B.; Andreu, R. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 8523; c) Baati, R.; Barma, D.K.; Falck, J.R.; Miokowiski, C. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2183. 22 Corey, E.J.; Helal, C.J. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 5227. 23 Falck, J.R.; He, A.; Reddy, L.M.; Kundu, A.; Barma, D.K.; Bandyopadhyay, A.; Kamila, S.; Akella, R.; Bejot, R.; Miokowski, C. Org. Lett. 2006, 8, 4645.
15
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
R
OH
CX3
R
F
COOHR
OP
COOHR
NH2
COOHR
Cl
COOH
R RCl
RCl
OH
R'
alcinos terminais
2-halo-2(Z)-en-1-óis
cloro-1(Z)-alcenos
-hidróxi-ácidos (P = H)
-arilóxi-ácidos(P = aril)
-amino-ácidos-flúor-ácidos -cloro-ácidos
dicloretos vinílicos
R Cl
Cl
OR
epóxidos
1) OH- / N3- / água
2) H3O+
3) H2 / Pd
1) OH- / p-metóxifenolágua, DME
2) Me2SO4 / NaOH BnNEt3Cl
1) Bu4NF.3H2O / CsF CH2Cl22) água
fonte de Cl-
1) TsCl / Et3N / DABCO cat.CH2Cl2
2) MeLi excesso / THF3) H3O+
SmI2 / THF
1) CrCl2 excessoTHF
2) H2O
1) CrCl2 excessoTHF
2) R'CHO3) H2O
1) Bu3SnClNaCNBH3, AIBN
EtOH2) NaOH-Et2O ou
DBU-quinolina
CAN
O
R'
R'CHO/ CrCl2THF / HMPA
cetonas -insaturadas
R
Figura 1.5. Interconversão de grupos funcionais a partir de trialometilcarbinóis
Um exemplo da aplicação de trialometilcarbinóis como intermediários
sintéticos, foi dado por Lerm e colaboradores na preparação de derivados de
prostaciclina24, compostos com interessantes atividades farmacológicas. Nesse
trabalho, os autores utilizaram uma metodologia previamente desenvolvida, para 24 Lerm, M.; Gais, H.J.; Cheng, K.; Vermeeren, C. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9653.
16
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
converter o álcool triclorometílico 1.36 no alcino terminal 1.38, o qual foi utilizado
na preparação do cicaprost, derivado de prostaciclina (Esquema 1.6)
OTBDPS
O
OTBDPS
OSiMe3
OTBDPS
O
OH
CCl3
OTBDPS
OH
CCl3OH
OTBDPS
OSO2Me
CCl3OSiEt3
OTBDPS
OSiEt3H
OH OH
MeMe
CO2HO
CCl3CHO, TiCl4CH2Cl2, 78 °C
NaBH4, EtOH45 °C
1) Et3SiCl, imidazolDMF, t.a.
2) MeSO2Cl, DABCOTHF, t.a.
1) n-BuLiTHF, 20 °C
2) H2O
1.33 1.34 1.35 1.36
1.37 1.38 Cicaprost
Esquema 1.6. Utilização de triclorometilcarbinóis na preparação de um análogo de
prostaciclina por Lerm e colaboradores
Além das importantes aplicações como intermediários sintéticos, compostos
trialogenados, em especial aqueles contendo átomos de flúor, têm recebido
importante destaque nos últimos anos devido a sua aplicação como potencias
fármacos. Estima-se que cerca de 150 compostos fluorados estejam sendo utilizados
como fármacos, das mais diferentes classes terapêuticas, o que representa cerca de
25% do total de fármacos existentes. Somam-se a isso as várias moléculas fluoradas
que encontram-se em fase de desenvolvimento ou testes clínicos25.
25 Bonnet-Delpon, D.; Bégué, J.P. J. Fluorine Chem. 2006, 127, 992.
17
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
O
HN O
CF3
Cl
Efavirenz (inibidor de transcriptase reversa
anti-HIV)
F3C
OHN
OCF2CF2H
OPh
Inibidor de proteína transferidora de éster de colesterila (tratamento de
doenças cárdio-vasculares)
Me
O
Me OH
O
CF2CF3
Atividade anti-progestina Fase I de testes
Me
F3CH
H
OHCCD-3693 Indutor de sono
Fase I de testes
CF3
CF3
OHMe
OHHO
Me
Falecalcitriol (atividade hipercalcemiante)Tratamento de doenças ósseas
O
O
MeH
H
OMe
OHMe
F3C
O
TDR-9706anti-malárico
Me
O
Figura 1.6. Compostos fluorados com atividades farmacológicas diversas
Propriedades especiais do átomo de flúor tais como elevada eletronegatividade
e pequeno tamanho fazem da sua utilização uma estratégia importante no
planejamento racional de novos fármacos26.
1.3. Objetivos
O objetivo deste trabalho é avaliar a influência dos grupos triclorometil e
trifluorometil na posição , na estereoindução 1,5 em reações aldólicas entre
enolatos de boro de -trialometil- -alcóxi metil-cetonas e aldeídos aquirais. Uma
vez que existe a possibilidade de estereocontrole em reações aldólicas entre enolatos
de boro de metil-cetonas e aldeídos, a introdução de grupos trialogenados no
substrato pode tornar-se um importante recurso adicional na obtenção
26 Gouverneur, V.; Purser, S.; Moore, P.R.; Swallow, S. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 320.
18
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
diastereosseletiva de moléculas com potenciais atividades biológicas ou como
intermediários sintéticos.
2. Resultados e Discussão
2.1. Tentativa de preparação de metil-cetonas trialogenadas quirais
A proposta inicial para a preparação de metil-cetonas trialogenadas quirais é mostrada no esquema 2.1 a seguir:
X3C
O
HON
O
MeO
Bn2.1
ON
OO
Bn2.2
X3CMe
OH
(n-Bu)2BOTf DIPEA
78 ºC a 0 ºC
NOMe
O
2.3a
X3CMe
OH
Me THF, 0 °C 2. MeLi, THF
78 °C
Me
O
X3CMe
PO1. Proteção X = F, Cl ou Br
P = TBS, PMB ou p-nitrobenzoil
OHN
O
Bn
1.n-BuLi, THF2.CH3CH2COCl
78 °C a t.a. 94%
AlMe3MeOHNMe.HCl
2.4 2.5
Esquema 2.1. Rota sintética que seria adotada na obtenção de metil-cetonas
trialogenadas quirais
A primeira etapa foi a reação de acilação do auxiliar quiral (R)-4-benzil-2-oxazolidinona 2.1, a qual ocorreu com excelente rendimento utilizando condições já descritas27. Assim, a geração do ânion de 2.1, utilizando quantidade estequiométrica de n-BuLi, seguida da reação com pequeno excesso de cloreto de propionila, levou ao isolamento do produto 2.2 com rendimento de 94%.
A etapa seguinte foi a reação aldólica do derivado N-propionil-oxazolidinona
2.2 com o trialoacetaldeído. O primeiro aldeído utilizado no estudo foi o
tribromoacetaldeído (X = Br).
27 a) Evans, D.A.; Nelson, J.V.; Vogel, E.; Taber, T.R. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3099; b) Evans, D.A.; Gage, J.R. Org. Synth. 1989, 68, 83.
19
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
Era esperado que o tratamento de 2.2 com di-n-butilborotriflato, na presença de
DIPEA em CH2Cl2, levasse à formação preferencial do enolato de boro (Z) em
relação ao enolato (E), pois neste último existe uma interação alílica A1,328 entre o
substituinte benzílico do anel oxazolidinona e a metila (Esquema 2.2). A posterior
adição de tribromoacetaldeído e subseqüente tratamento da mistura reacional
utilizando-se métodos convencionais29 levaria ao aduto aldol 2.3a, que, no entanto,
não foi isolado. Obteve-se, como produtos principais os derivados 2.6 e 2.7
provenientes da -eliminação dos adutos de aldol, de acordo com o esquema 2.2.
Br3C
O
HON
O
MeO
Bn
2.2
ON
OO
Bn
Br3CMe
n-Bu2BOTf, DIPEA, 10 ºC
ON
OO
BnMe
Br3C
+
2.6 2.7
ON
O
MeO
Bn
BBu Bu
ON
OO
Bn
BBu Bu
Me
enolato-(Z)2.2a
enolato-(E)2.2b
-
-
-
-
CH2Cl2, 78 °CCH2Cl2
ON
OO
Bn
Br3CMe
OH
ON
OO
Bn
Br3CMe
OH
2.3a 2.3b
+
+
Esquema 2.2. Produtos obtidos da reação aldólica com tribromoacetaldeído
Um possível mecanismo para a eliminação estereosseletiva dos adutos levando
a 2.6 e 2.7 é proposto no esquema 2.3.
A presença de quartetos em 5,72 ppm no espectro de RMN-1H dos produtos
principais, atribuídos aos hidrogênios olefínicos de 2.6 e 2.7, foi a evidência
principal da eliminação. Deve ser salientado ainda que os compostos isoméricos 2.6
28 a) Dias, L.C.; de Oliveira, L.G.; de Sousa, M.A. Org. Lett. 2003, 5, 265; b) Dias, L.C.; Meira, P.R.R. J. Org.Chem. 2005, 70, 4762. 29 Para a geração do enolato foram utilizados 1,5 eq. de di-n-butilborotriflato e 1,7 eq.de DIPEA, seguidos da adição de 1,3 eq. de tribromoacetaldeído. A finalização da reação é feita com a adição de metanol e tampão fosfato pH 7,0 seguido da adição de peróxido de hidrogênio 30% e metanol a –10 °C.
20
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
e 2.7 puderam ser obtidos em considerável grau de pureza através de cromatografia
em coluna de sílica, devido a seus diferentes valores de Rf. Assim, um dos isômeros,
com Rf = 0,6, foi obtido como um óleo amarelo claro e o outro isômero, com Rf =
0,4, foi obtido como sólido amorfo branco. Esses valores de Rf referem-se a um
sistema no qual foi utilizada uma mistura hexano/AcOEt 7:3 como eluente.
Através da análise dos espectros de RMN-1H e RMN-13C, não foi possível
atribuir a geometria da dupla ligação de cada produto, uma vez que os espectros
obtidos para ambos os compostos são idênticos. Adicionalmente, a instabilidade dos
produtos de eliminação 2.6 e 2.7, impossibilitou a realização de outros experimentos
que levassem a elucidação da geometria da dupla ligação de cada composto. A
determinação seria interessante uma vez que permitiria uma proposição mais exata
da possível diastereosseletividade dessa reação aldólica, uma vez que o aduto syn, ao
ser eliminado fornece o produto com estereoquímica E e o anti levaria ao Z
(Esquema 2.3). Entretanto, pela análise do espectro bruto da reação e pelas massas
obtidas dos produtos de eliminação (320 mg do óleo e 330 mg do sólido) após
purificação, foi possível supor que a adição do enolato de boro à carbonila do
aldeído ocorreu de modo pouco seletivo, fornecendo os produtos em seletividade ao
redor de 51:49. Assim a utilização do auxiliar quiral 2.2 provavelmente não levou a
bons índices de diastereosseletividade syn:anti para a reação com o
tribromoacetaldeído nas condições experimentais utilizadas.
21
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
OO
R
:NEt(i-Pr)2
:NEt(i-Pr)2
ON
O(E)
O
Bn
Br3CMe
2.6
ON
O
(Z)
O
BnMe
CBr3
2.7
intermediárioproveniente de adição 1,2-syn R = oxazolidinona
#B
Bu Bu
H
Me
CBr3H
OO
R
BBu Bu
Br3C
Me
HH
#
intermediárioproveniente de adição 1,2-anti
+
+
Esquema 2.3. Mecanismo proposto para a reação de eliminação
Como mencionado anteriormente, a formação do enolato (Z) é favorecida, o que
deveria culminar na obtenção preferencial do produto de eliminação 2.6, o qual seria
proveniente do aduto 1,2-syn 2.3a. No entanto, como foram isolados quantidades
praticamente equimolares das olefinas 2.6 e 2.7, acredita-se na formação de
quantidade considerável do aduto intermediário 1,2-anti. Segundo Heathcock e
colaboradores30 a falta de seletividade em reações aldólicas envolvendo enolatos de
boro de oxazolidinonas quirais, seria proveniente de um estado de transição aberto,
possível de ocorrer em condições de excesso de di-n-butilborotriflato (Esquema 2.4).
Não podemos descartar também, uma possível influência estérea e/ou eletrônica do
grupo tribromometil do aldeído na ocorrência da formação do composto 2.7,
proveniente da reação de eliminação do aduto 1,2-anti 2.3b.
30 Heathcock, C.H.; Danda, H.; Hansen, M.M. J. Org. Chem. 1990, 55, 173.
22
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
Bu
ET.A
OO
B
Me
N
O O
BnH
Bu
H
CBr3
Br3C
O H
Bu2B
ON
O
MeO
Bn
2.2
ON
OO
Bn
Br3CMe
ON
OO
BnMe
Br3C
2.6
2.7
ON
O
MeO
Bn
BBu Bu
enolato-(Z)2.2a
ON
OO
Bn
Br3CMe
OH
ON
OO
Bn
Br3CMe
OH
2.3a
2.3b
ONMe
O
Bn
BBu Bu
TfO
(i-Pr)2EtN (i-Pr)2EtNH TfO
Br3CCHO
Br3CCHO
n-Bu2BOTf
n-Bu2BOTf
ON
O+O
Bn
BBu Bu
ET.B
TfO
#
#
Me
H
Esquema 2.4. Estados de transição baseados no modelo de Heathcock e
colaboradores30 para explicar baixos níveis de seletividade em reações aldólicas com
oxazolidinonas quirais
Procurando contornar a formação de produtos de eliminação, a reação foi
novamente realizada utilizando os reagentes em excessos menores31, além de manter
o meio reacional a –78 °C durante o tratamento final da reação, que é feito através
da adição de tampão fosfato pH 7,0, MeOH e peróxido de hidrogênio 30%. No
entanto, a análise da reação por cromatografia em camada delgada, antes mesmo do
tratamento final da reação com MeOH/H2O2, já revelou a presença de produtos com
31 Para a geração do enolato foram utilizados 1,1 eq. de di-n-butilborotriflato e 1,2 eq.de DIPEA, seguidos da adição de 1,2 eq. de tribromoacetaldeído. A finalização da reação foi feita com a adição de metanol e tampão fosfato pH 7,0 seguido da adição de peróxido de hidrogênio 30% e metanol a –78 °C.
23
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
os mesmos Rf das olefinas 2.6 e 2.7 obtidas no experimento anterior. Esse resultado
foi importante, uma vez que indica que a eliminação ocorre in situ, antes mesmo do
tratamento final da reação.
A análise do espectro de RMN-1H do produto bruto da reação mostrou a
presença de sinais semelhantes àqueles dos produtos de eliminação 2.6 e 2.7, sendo,
portanto, mais uma evidência de que mesmo em condições mais brandas, a
subseqüente reação de eliminação ocorreu. Considerando as mudanças que foram
feitas no procedimento experimental, utilizando-se condições mais brandas, pode-se
supor que a reação de eliminação deve ser amplamente facilitada pela presença do
grupo tribromometil, fortemente retirador de elétrons. Esse grupo atuaria
aumentando ainda mais a acidez do hidrogênio -carbonílico, facilitando, por sua
vez, a abstração do mesmo pela base, ainda que presente em pequeno excesso no
meio, levando a formação da dupla ligação e conseqüente eliminação do grupo
oxigenado ligado ao boro (Esquema 2.3).
Essa indesejável reação de eliminação foi apenas a primeira dificuldade
encontrada no que diz respeito às influências dos grupos trialometil, fortemente
retiradores de elétrons, no substrato frente ao sucesso de uma reação.
Uma nova tentativa foi realizada, utilizando dessa vez uma cetona trialogenada
em vez do aldeído trialogenado. A reação foi feita com 1,1,1-trifluoroacetona em
condições de apenas pequeno excesso de base e borana32 (Esquema 2.5). Entretanto,
nesse caso, mesmo após uma elevação gradual da temperatura (3h a –72 °C, 1,5h a
–40 °C e 3h a –10 °C), não foi evidenciado o consumo da oxazolidinona 2.2. Assim,
preferiu-se interromper a reação, de modo que o auxiliar quiral 2.2 foi recuperado
através da purificação por cromatografia em coluna de sílica flash.
32 Para a geração do enolato foram utilizados 1,1 eq. de di-n-butilborotriflato e 1,2 eq.de DIPEA, seguidos da adição de eq. de 1,1,1-trifluoroacetona.
24
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
F3C
O
MeON
O
MeO
Bn2.2
(n-Bu)2BOTf DIPEA
1)
2) MeOH, Tampão fosfato pH 7,0 H2O2
ON
OOOH
Me
+ ON
OO
Bn
OH
MeBn
2.8 2.9
F3C F3CMe Me
Esquema 2.5. Tentativa de reação aldólica com cetona trialogenada
Tendo em vista essas dificuldades, tentamos preparar substratos trialogenados
mais simples, mas que permitissem a avaliação e otimização da reação aldólica entre
o enolato de boro desses derivados e aldeídos, antes do emprego de substratos
trialogenados quirais.
2.2. Preparação das metil-cetonas racêmicas
2.2.1. Preparação das metil-cetonas tricloradas racêmicas
A preparação das metil-cetonas tricloradas foi realizada a partir da -hidróxi-
cetona precursora 2.11. O procedimento descrito por Feng e colaboradores33
fornece o composto 2.11 em 47% de rendimento, através da reação da acetona, que
também é o solvente da reação, com cloral anidro em meio contendo solução
metanólica de amônia. Em nossas mãos, algumas modificações a fim de facilitar o
procedimento foram feitas levando a uma sensível melhora no rendimento da
reação. Como mostrado no esquema 2.6, a utilização de hidrato de cloral 2.10 e
solução aquosa de hidróxido de amônio em acetona como solvente forneceu 2.11
em 60% de rendimento.
Me
O
Me Me
O
Cl3C
OH+
2.11
OHCl3C
OHH
NH4OHt.a.
60%2.10
Esquema 2.6. Preparação da -hidroxicetona triclorada 2.11
33 Feng, L.; Xu, L.; Lam, K.; Zhou, Z.; Yip, C.W.; Cham, A.S.C. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8685.
25
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
Uma tentativa de se preparar o análogo tribromado de modo semelhante foi
feita, mas uma mistura complexa de produtos foi obtida. Assim, decidimos obter
inicialmente as -alcóxi-cetonas cloradas e avaliar a influência do grupo
triclorometil nas reações aldólicas. Desse modo, o preparo do seu análogo bromado
foi suspenso.
Tendo em mãos a metil-cetona 2.11, a próxima etapa foi proteger a hidroxila
livre com diferentes grupos, como t-butildimetilsilil (TBS), benzil (Bn) ou p-
metóxibenzil (PMB) e o p-nitrobenzoil (pNBZ).
Nas reações de introdução de grupos protetores foi evidenciado o baixo caráter
nucleofílico da hidroxila de 2.11, provavelmente devido à natureza retiradora de
elétrons do grupo triclorometil. Como será abordado posteriomente, esse
comportamento dificultou a obtenção dos substratos a serem utilizados nas reações
aldólicas.
Me
O
Cl3C
OH
2.11Me
O
Cl3C
PO
2.12: P = TBS; 2.13: P = Bn
2.14: P = PMB; 2.15: P = pNBZ
Proteção
Esquema 2.7. Esquema geral de obtenção de -alcóxi-cetonas tricloradas
Foram testadas pelo menos seis condições experimentais diferentes até se
conseguir introduzir satisfatoriamente, em termos de tempo reacional e rendimento,
o grupo protetor de silício em 2.11. As alternativas testadas mostram que essa reação
é altamente dependente de fatores como solvente, base e presença de aditivos. Um
resumo das condições testadas para a obtenção de 2.12 é mostrado na tabela 2.1 a
seguir.
26
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
Tabela 2.1. Condições experimentais testadas na preparação de 2.12
Condições Experimentais* Entrada
Agente sililante Base Aditivo SolventeTempo (h) Rend.(%)
1 TBSOTf (1,03) 2,6-lutidina (1,1) - CH2Cl2 1 7
2 TBSCl (1,7) imidazol (3,0) - CH2Cl2 51 0
3 TBSCl (1,5) imidazol (3,0) - DMF 117 44
4 TBSCl (2,0) - AgNO3 (2,0) DMF 18 19
5 TBSCl (4,0) - AgNO3 (4,0) DMF 86 48
6 TBSCl (4,0) piridina (12,0) AgNO3 (4,0) DMF 24 >85
*entre parênteses, encontra-se o número de equivalentes molares dos reagentes em relação a 2.11
Inicialmente, foi testado um procedimento que emprega TBSOTf e 2,6-
lutidina34. No entanto, foram detectados apenas traços do produto desejado, o
suficiente apenas para sua caracterização através de RMN-1H. Nessa condição não
foi recuperado material de partida. Um outro procedimento testado, porém com
resultado insatisfatório, envolveu o uso de TBSCl e imidazol como base em
diclorometano como solvente35 (Tabela 2.1, Entrada 2). Nesse caso, no entanto, o
material de partida foi, em sua maioria, recuperado. O emprego de DMF como
solvente é bastante comum em reações de proteção de álcoois com TBS36, tendo
sido este o solvente de escolha para os próximos testes. A reação de proteção foi
novamente realizada empregando-se imidazol como base37, sendo que rendimento
apenas moderado foi conseguido após um período extremamente longo (Tabela 2.1,
Entrada 3). Tentativas de se usar AgNO3 como aditivo de reação também foram
testadas. A função desse aditivo seria de gerar in situ nitrato de tert-butildimetilsilila
34 Paterson, I.; Florence, G.J.; Gerlach, K.; Scott, J.P.; Sereinig, N. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9535. 35 Burke, S.D.; Cobb, J.E.; Takeuchi, K. J. Org. Chem. 1990, 55, 2138. 36 Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 2006, 4th Ed. John Wiley & Sons, Inc. Hoboken, Chap.2. 37 Organ, M,G.; Wang, J. J. Org. Chem. 2003, 68, 5568.
27
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
o qual, segundo Hakimelahi e colaboradores,38 é um agente sililante mais reativo do
que o TBSCl, uma vez que os referidos autores prepararam esse reagente e
procederam à sililação de derivados nucleosídeos mesmo na ausência de base. No
entanto, para o substrato 2.11, tempo longo também foi necessário para levar ao
produto com rendimento moderado. A utilização de piridina como base e AgNO3
como aditivo, nas condições estabelecidas pelos mesmos autores, levou ao produto
com bons rendimentos em um tempo relativamente curto. Assim, as condições
consideradas ótimas para proteger a hidroxila de 2.11 com o protetor de silício
ficaram estabelecidas (Esquema 2.8).
Me
O
Cl3C
OH
2.11Me
O
Cl3C
TBSO
2.12
TBSCl, AgNO3
Piridina, DMF
t.a., 85-90%
Esquema 2.8. Condição otimizada para a obtenção de 2.12
Deve-se ressaltar que esse procedimento foi realizado várias vezes ao longo desses dois anos, sendo que em todas elas foram obtidos rendimentos superiores a 85%. Esses resultados constituem mais uma evidência de que grupo triclorometil, de elevado volume estéreo e fortemente retirador de elétrons, influencia profundamente na reatividade da hidroxila vizinha a ele.
Dificuldade ainda maior foi encontrada na tentativa de se proteger a hidroxila de 2.11 com grupos derivados de éteres benzílicos (Esquema 2.9).
Me
O
Cl3C
OH
2.11Me
O
Cl3C
OP
2.13: P = Bn2.14: P = PMB
Agente alquilante/ácido ou base/aditivo/solvente
Esquema 2.9. Condições gerais de alquilação de 2.11
38 Hakimelahi, G.; Proba, Z.A.; Ogilvie; K.K. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 4775.
28
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
De modo geral, pode-se atribuir essa dificuldade em introduzir grupos
protetores na hidroxila de 2.11, a dois fatores principais os quais interrelacionam-se
significativamente: a característica química do substrato e as condições reacionais
utilizadas para fazer tais reações. Embora tenham sido válidos em todas as reações
de proteção testadas, esses dois fatores ficam mais evidentes nas tentativas de se
introduzir uma função éter benzílico já que condições ácidas e básicas podem ser
utilizadas.
Como observado na tabela 2.239, as condições reacionais que utilizam catálise
ácida falharam na proteção de 2.11. No caso de proteções utilizando 2,2,2-
tricloroacetimidadto de p-metoxibenzila (PMBTCAc) como agente alquilante,
ocorre decomposição desse reagente antes da reação com a hidroxila de 2.11. Isso
foi evidenciado pelo isolamento de álcool p-metoxibenzílico durante a tentativa de
recuperar o material de partida por cromatografia em coluna. Esses resultados
podem estar relacionados ao volume estéreo do grupo triclorometil e a baixa
nucleofilicidade da hidroxila vizinha ao grupo triclorometil e a sua dificuldade de
reagir sob condições ácidas. Já em condições de elevada basicidade (como na
entradas que usam NaH como base) ou de basicidade mesmo moderada observou-se
total decomposição de 2.11. Apesar de o grupo triclorometil aumentar bastante a
acidez de um álcool vizinho a ele40 em relação a um álcool normal, permitindo a
fácil abstração do hidrogênio por uma base, a utilização de bases fortes como
hidreto, permite a abstração de outros hidrogênios da molécula de 2.11, por conta da
relativa acidez de todos esses hidrogênios. Essa falta de seletividade da base
provavelmente foi a responsável pela decomposição de 2.11, quando se usou NaH
39 Para condições reacionais para O-alquilação ver: a) Dias, L.C.; Meira, P.R.R. J. Org. Chem. 2005, 70, 4762; b)Sharma, G.V.M.; Mahalingam, A.K. J. Org. Chem. 1999, 64, 8943; c) Yu, W.; Jin, Z. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124,6576; d) Dong, L.; Roosenberg, J.M.; Miller, M.J. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 15001; e) Witt, A.; Bergman, J. J.Org. Chem. 2001, 66, 2784; f) Ermolenko, L.; Sasaki, N.A. J. Org. Chem. 2006, 71, 693; g) Laib, T.; Chastanet, J.; Zhu, J. J. Org. Chem. 1998, 63, 1709; h) Paterson, I.; Florence, G.J.; Gerlach, K.; Scott, J.P.; Sereinig, N. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9535. 40 http://research.chem.psu.edu/brpgroup/pKa_compilation.pdf
29
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
ou tert-butóxido de potássio, mesmo a temperaturas inferiores a ambiente. A
utilização da base mais fraca (carbonato) levou a baixo rendimento do produto
protegido com grupo éter p-metoxibenzílico (Tabela 2.2, Entrada 8).
Tabela 2.2. Condições experimentais testadas no preparo de 2.13 e 2.14
Condições Experimentais
Entrada Agente
alquilanteBase Ácido Aditivo Solvente
Tempo
Reação
Rend.
(%)
141 PMBTCAc - PPTS - CH2Cl2 18h 0
236 PMBTCAc - TfOH - Et2O 24h 0*
3 PMBOH - Yb(OTf)3.6H2O - CH2Cl2 72h 0
4 PMBCl NaH - TBAI THF 30min. 0*
5 PMBCl NaH - - DMF 30min. 0*
6 PMBCl NaH - - DMSO 30min. 0*
7 PMBCl (CH3)3CO-K+ - TBAI THF 30min. 0*
8 PMBCl K2CO3 - TBAI CH2Cl2 42h 19
9 PMBCl - Ag2O TBAI CH2Cl2 18h Traços
10 PMBCl - Ag2O KI Tolueno 18h 0*
11 BnBr NaHCO3 - - THF/DMSO 15h 0
12 BnBr - Ag2O TBAI CH2Cl2 48h 53
13 BnBr K2CO3 - TBAI Acetona 28h 55
* 2.11 decompõe-se totalmente nessas condições de forte basicidade ou em temperaturas ao redor de 100 °C, como na entrada 10
Rendimentos moderados foram obtidos quando se fez uso de brometo de
benzila na presença de óxido de prata (I) em CH2Cl2 a temperatura ambiente42, ou de
carbonato de potássio em acetona sob refluxo43 (Tabela 2.2, Entradas 12 e 13
respectivamente). Salienta-se, no entanto, a parcial decomposição de 2.11 na
presença de base mesmo fraca, como carbonato. O escurecimento da reação, o
41 2,2,2-Tricloroacetimidato de p-metoxibenzila (PMBTCAc) foi preparado de acordo com procedimento descrito em Walkup, R.D.; Kahl, J.D.; Kane, R.R. J. Org. Chem. 1998, 63, 9113. 42 Bouzide, A.; Sauvé, G. Tetrahedron Lett. 1998, 38, 5945. 43 Witt, A.; Bergan, J. J. Org. Chem. 2001, 66, 2784.
30
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
rendimento moderado e a não recuperação de material de partida são as observações
que fundamentam essa possibilidade. No caso de catálise ácida, a observação da
presença de material de partida na análise por cromatografia em camada delgada é o
que evidencia a inércia química da hidroxila de 2.11 nessas condições.
Uma tentativa de se introduzir o grupo éster p-nitrobenzóico (pNBZ) em 2.11
foi realizada, porém sem sucesso. Um método clássico de introdução desse grupo,
utilizado cloreto de p-nitrobenzoíla em meio básico (usando principalmente Et3N
como base e DMAP em quantidade catalítica)44 falhou e não houve formação do
produto desejado. Houve decomposição quando se tentou purificar o produto da
reação em coluna de sílica. Assim, a reação foi repetida e analisada diretamente por
RMN-1H. O espectro de RMN-1H do produto bruto mostrou, além de outros sinais,
dubletos em 7,05 ppm e 6,60 ppm com J = 15,0 Hz, os quais foram atribuídos a
hidrogênios de dupla ligação olefinica de configuração E. Esta observação nos
permite supor que após a proteção da hidroxila, esta torna-se um bom grupo
abandonador, o que facilita a sua eliminação em meio de base, levando à formação
da enona 2.16 (Esquema 2.10). Desse modo, acredita-se que 2.16 seja o composto
que se decompôs quando se tentou purificar o produto bruto de reação através de
coluna de sílica. Novas tentativas de se introduzir o grupo éster p-nitrobenzóico em
2.11 não foram realizadas.
Cl3C
OH O
Me Cl3C
pNBZO O
Me Cl3C
O
Me
2.11 2.15 2.16
pNBZClEt3N, DMAPCH2Cl2, t.a.
Esquema 2.10. Tentativa de introdução do grupo éster p-nitrobenzóico em 2.11
44 Magnus, P.; Padilla, A.I. Org. Lett. 2006, 8, 3569.
31
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
2.2.2. Preparação das metil-cetonas trifluoradas racêmicas
A preparação da -hidróxi-cetona 2.18, precursora das cetonas fluoradas, deu-
se através da utilização do procedimento de Zhang e colaboradores, que descrevem
a obtenção de 2.18 através da reação aldólica entre a acetona (que também é o
solvente da reação) e o trifluoroacetaldeído-etil-hemiacetal 2.17 catalisada por
pirrolidina45, como mostrado no esquema 2.11. O produto 2.18 foi obtido em bons
rendimentos juntamente com pequena quantidade do subproduto 2.18a, resultante
da condensação de 2.18 com uma segunda molécula de acetona, seguida de
eliminação.
Me
O
Me Me
O
F3C
OH+
OHF3C
OEtH t.a., 88%
O
F3C
OH Me
Me
+
2.18 2.18a
NH
2.17
Esquema 2.11. Preparação da -hidroxicetona trifluorada 2.18
As melhores condições reacionais para introdução dos grupos TBS e Bn em
2.11 foram utilizadas também no preparo de 2.19 e 2.20 a partir de 2.18 (Esquema
2.12).
Me
O
F3C
OH
Me
O
F3C
OP
TBSCl, AgNO3piridina, DMF
t.a., 24h (70%) ou
BnBr, Ag2OTBAI, CH2Cl2
t.a., 24h (45%) 2.19: P = TBS2.20: P = Bn
2.18
Esquema 2.12. Obtenção das -alcóxi metil-cetonas trifluoradas
45 Zhang, F.; Peng, Y.; Liao, S.; Gong, Y. Tetrahedron 2007, 63, 4636.
32
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
O produto sililado 2.19 foi obtido em 70% de rendimento, sensivelmente
inferior ao seu análogo clorado 2.12. Essa queda no rendimento pode ser atribuída a
possíveis perdas durante as etapas de extração e purificação, uma vez que 2.19
apresenta-se como um líquido oleoso incolor bastante volátil. Deve ser salientado
que, devido a essa característica, foi perdido aproximadamente 1,0 grama da metil-
cetona 2.19 já purificada durante secagem em bomba de alto-vácuo, na primeira vez
que esse composto foi obtido. Desse modo, alguns cuidados essenciais tiveram de
ser tomados para evitar maiores perdas de produto. Por conta dessa característica,
foram utilizados solventes mais voláteis, como éter etílico e pentano nas etapas de
extração e purificação respectivamente, em vez de hexano e acetato de etila,
comumente utilizados principalmente na purificação. Dispensou-se ainda a
permanência do produto em bomba de alto-vácuo. Mesmo assim, possíveis perdas
podem ter ocorrido, o que justificaria o menor rendimento da reação quando
comparado com a cetona análoga clorada 2.12.
A introdução do grupo benzil em 2.18 deu-se através da utilização de brometo
de benzila, óxido de prata (I) e quantidades catalíticas de iodeto de tetrabutilamônio.
Apesar de termos obtido rendimento relativamente baixo (cerca de 45%) e do
material de partida não ter sido recuperado, conseguimos preparar a metil-cetona
2.20 em quantidade suficiente para a realização de nossos estudos. Preferiu-se esse
procedimento em vez daquele que emprega carbonato de potássio, pelo fato de este
ser realizado em acetona em refluxo, o que poderia eventualmente ocasionar também
perdas do produto.
2.2.3. Preparação das metil-cetonas não halogenadas racêmicas
A preparação das metil-cetonas não halogenadas deu-se através de uma
estratégia diferente da adotada na obtenção dos precursores -hidróxi-cetonas
33
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
halogenadas. Fez-se apenas interconversão de grupos funcionais já que partiu-se de
um reagente comercial com o número adequado de carbonos. Assim, fez-se
inicialmente a monoproteção do 2,4-pentanodiol racêmico 2.21 seguido da oxidação
dos álcoois intermediários 2.22 e 2.24 (Esquemas 2.13 e 2.14).
A monossililação do substrato 2.21 foi realizada através da aplicação da
metodologia descrita na literatura a partir de TBSOTf e 2,6-lutidina46. O álcool
intermediário 2.22 foi então oxidado através do uso de clorocromato de piridínio em
meio tamponado com acetato de sódio sob condições anidras47, conduzindo à cetona
2.23 em 44% de rendimento para as duas etapas (Esquema 2.13). O tamponamento
do meio foi realizado com o objetivo de prevenir a dessililação de 2.22 por conta do
caráter levemente ácido do oxidante47.
Me
TBSO O
MeMe
TBSO OH
MeMe
OH OH
Me
PCC, AcONa anidroCH2Cl2
t.a.44% (2 etapas)
TBSOTf, 2,6-lutidinaCH2Cl2
2.21 2.22 2.2378 °C
Esquema 2.13. Preparação da cetona 2.23
A metil-cetona 2.25 foi preparada em duas etapas com rendimento global de
64%. A monobenzilação de 2.21 deu-se através de uma reação tipo Williamson,
com o uso de NaH e BnBr, e a subsequente oxidação do álcool intermediário 2.24
com clorocromato de piridínio sob condições anidras47, forneceu a metil-cetona
2.25 (Esquema 2.14).
Me
OH OH
Me Me
BnO O
MeMe
BnO OH
Me
PCCCH2Cl2
t.a. 12h64% (2 etapas)
NaH, BnBr, TBAITHF
2.21 2.24 2.25
Esquema 2.14. Obtenção da metil-cetona 2.25
46 Danishefsky, S.; Askin, D.; Angst, C. J. Org. Chem. 1987, 52, 622. 47 Paquete, L.A.; Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons Ltd, Chichester, 1995, p. 4356.
34
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
2.3. Reações aldólicas de metil-cetonas racêmicas
As tentativas de otimização das condições experimentais foram realizadas
utilizando-se a metil-cetona 2.12 e isobutiraldeído. Testes iniciais consistiram na
utilização de condições de enolização comumente encontradas na literatura e,
inclusive utilizadas em nosso grupo, ou seja, temperaturas iguais a –78 °C e a 0 ºC
durante tempos variáveis, uso de ligeiro excesso de borana e de base, bem como a
finalização da reação através de processo oxidativo usando o sistema H2O2/MeOH
em meio aquoso tamponado. A (c-Hex)2BCl 2.26 utilizada nas reações aldólicas foi
preparada em ótimos rendimentos através da hidroboração do cicloexeno com
complexo monocloroborana-dimetilsulfeto em éter anidro a 0 °C (Esquema 2.15)48.
BH2Cl.Me2S + Et2O, 0 °C
BCl2
Esquema 2.15. Preparação da dicicloexilcloroborana 2.26
No entanto, nas condições acima descritas não foi observada a formação de
aduto de aldol, sendo que apenas o material de partida foi recuperado. Em apenas
uma dessas tentativas, além do material de partida 2.12, foi isolado um produto que
acreditamos ser o gem-diol 2.27a (ou o composto 2.27b, resultante do ataque
nucleofílico de uma molécula de peróxido de hidrogênio sobre a carbonila de 2.12),
que provavelmente se formou durante o processo oxidativo. Esse composto
mostrou-se relativamente instável e, após ser purificado por cromatografia em
coluna, rapidamente se degradou para formar novamente 2.12, dificultando a
elucidação da real estrutura do produto obtido, uma vez que seus espectros de
RMN-1H seriam semelhantes e não permitiriam chegar a tal conclusão.
48 a) Brown, H.C.; Ravindran, N.; Kulkarni, S.U. J. Org. Chem. 1979, 44, 2417; b) Brown, H.C.; Dhar, R.K.; Ganesan, K.; Singaram, B. J. Org. Chem. 1992, 57, 499.
35
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
Cl3C
TBSO O
Me Cl3C
TBSO
Me
HO OH
2.27a2.12
+ H2O
2.27b
Cl3C
TBSO
Me
HO O OH
(ou H2O2)
ou
Esquema 2.16. Decomposição do composto 2.27
Poucos testes foram feitos mudando-se a proporção entre os reagentes, de
modo que tendo sido fixado o número de equivalentes dos reagentes,49 apenas a
temperatura de enolização passou a ser mais profundamente investigada. A
permanência da etapa de enolização a –78 °C, a 0 ºC ou mesmo em uma
combinação dessas temperaturas, durante várias horas, não conduziu à formação
dos adutos de aldol, de modo que seu isolamento do meio reacional só foi possível
quando a enolização foi realizada a temperatura ambiente (25 °C) (Esquema 2.17).
Nesse caso, o aduto de aldol 1,5-syn 2.29a50 foi obtido em rendimento elevado e em
diastereosseletividade moderada (Tabela 2.3, Entrada 1). Deve ser salientado ainda
que a adição do aldeído foi feita a 0 °C e que a finalização da reação aldólica, antes
realizada através do processo oxidativo, passou a ser executada através da simples
adição de metanol ao meio reacional.
Me
O (c-Hex)2BCl
Et3N
0 °C ou 78 °C a 20 °C
CH2Cl2t.a. 30 min.2.12: P = TBS
2.13: P = Bn
Cl3C
PO OB(c-Hex)2
Cl3C
PO
2.28: P = TBS2.30: P = Bn
O
2.29: P = TBS2.31: P = Bn
Cl3C
PO
R
OHRCHO
Esquema 2.17. Preparação dos adutos aldol 2.29 e 2.31
49 Para os testes e após otimizadas as condições de temperatura para a enolização foram utilizados 2,0 eq. para a (c-Hex)2BCl, 2,5 eq. para a Et3N e 4,0 eq. para o aldeído, em relação a metil-cetona 2.12.50 Durante a realização das reações aldólicas não se sabia nada acerca da configuração relativa 1,5 dos adutos. No entanto, a estereoquímica foi determinada como sendo 1,5-syn como será abordado oportunamente, e desde essa seção será discriminada no texto e nas estruturas a relação estereoquímica 1,5-syn dos diastereoisômeros principais.
36
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
Tendo sido estabelecidas condições ótimas de enolização de 2.12, a cetona
triclorada com éter benzílico 2.13 foi então submetida à reação aldólica nas mesmas
condições experimentais: enolização a temperatura ambiente e adição do aldeído a 0
°C. Uma série de aldeídos aquirais, divididos entre alifáticos e aromáticos foi
utilizada e os dados de rendimentos e diastereosseletividades para as reações
aldólicas entre os enolatos de boro 2.28 e 2.30 e aldeídos, encontram-se na tabela
2.3. A determinação das diastereosseletividades deu-se através da análise dos
espectros de RMN-1H da mistura dos adutos obtidos após purificação por
cromatografia em coluna flash, já que os diastereoisômeros dos mesmos não foram
separáveis entre si.
Tabela 2.3. Resultados obtidos em reações aldólicas entre os enolatos de boro 2.28
e 2.30 e os aldeídos a diferentes temperaturas
Entrada P Aldeído (R) Produto Temp. (°C) ds (1,5-syn:1,5-anti) (Rendimento,%)
1 0 82:18 (92)2
TBS 2.29a-78 a -20 82:18 (91)
3 0 81:19 (76)4
Bn i-Pr
2.31a -78 a -20 92:08 (80) 5 0 81:19 (60)6
TBS 2.29b -78 a -20 81:19 (70) 7 0 80:20 (85)8
Bn Et
2.31b -78 a -20 88:12 (61) 9 0 80:20 (87)
10TBS 2.29c -78 a -20 82:18 (69)
11 0 80:20 (72)12
Bn H2C=C(Me)
2.31c -78 a -20 87:13 (72) 13 TBS 2.29d 0 83:17 (82)14 0 78:22 (85)15
Bn Ph2.31d -78 a -20 87:13 (65)
16 TBS 2.29e 0 80:20 (53)17 Bn p-PhOMe
2.31e 0 não obtido 18 0 não obtido 19
TBS 2.29f -78 a -20 82:18 (57) 20 Bn
p-PhNO2
2.31f -78 a -20 82:18 (54) 21 TBS 2.29g 0 não obtido 22 Bn PhC C
2.31g -78 a -20 90:10 (65)
37
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
Como se pode observar na tabela 2.3 foram obtidos rendimentos de moderados
a ótimos, e boas diastereosseletividades. Os resultados observados nesse primeiro
conjunto de experimentos podem ser considerados surpreendentes e contradizem os
dados até então existentes na literatura. Como foi abordado na introdução, é bem
conhecido que o nível de diastereosseletividade 1,5 de reações aldólicas entre
enolatos de boro de metil-cetonas -alcóxi-substituídas e aldeídos, é altamente
dependente do caráter estéreo-eletrônico do grupo -alcóxi. No entanto, pelos
resultados obtidos podemos observar que os níveis de seletividade mostraram-se
indiferentes ao caráter estéreo- eletrônico do grupo protetor -alcóxi51. Assim, no
caso das metil-cetonas tricloradas 2.12 e 2.13, nas condições reacionais testadas,
independente da presença de um grupo OBn ou OTBS, os adutos de aldol foram
obtidos em diastereosseletividades que variaram de 78:22 a 83:17, sendo que o
diastereoisômero 1,5-syn é o produto principal (Entradas 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 14 e
16; Tabela 2.3).
As reações aldólicas entre o enolato de boro 2.28, e p-nitrobenzaldeído
(Entrada 18, Tabela 2.3) e fenilpropargiladeído (Entrada 21, Tabela 2.3) a 0 °C,
levaram a misturas complexas de produtos das quais não foram isolados os
respectivos adutos de aldol. Já na reação do enolato de boro 2.30 com p-anisaldeído
(Entrada 17, Tabela 2.3), o aduto de aldol sofreu posterior desidratação e o
respectivo produto de eliminação, 2.32, foi isolado, nas duas vezes em que essa
reação foi realizada.
Cl3C
BnO O
OMe2.32
Figura 2.1. Produto isolado da reação entre 2.30 e p-anisaldeído a 0 °C
51 a) Dias, L.C.; Marchi, A.A.; Ferreira, M.A.B.; Aguilar, A.M. Org. Lett. 2007, 9, 4869; b) Dias, L.C.; Marchi, A.A.; Ferreira, M.A.B.; Aguilar, A.M. J. Org. Chem. 2008, 73, 6299.
38
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
Com o objetivo de se fazer uma avaliação da influência do grupo triclorometil,
as cetonas não halogenadas 2.23 e 2.25 foram submetidas à reação aldólica nas
mesmas condições52 que as suas análogas tricloradas 2.12 e 2.13. Fez-se apenas um
teste com cada uma das cetonas não halogenadas utilizando isobutiraldeído, o qual
foi adicionado ao meio reacional a 0 °C (Esquema 2.18).
Me
O (c-Hex)2BCl
Et3N
0 °CCH2Cl2t.a. 30 min.2.23: P = TBS
2.25: P = Bn
Me
PO OB(c-Hex)2
Me
PO
2.33: P = TBS2.35: P = Bn
O
2.34a: P = TBS; 73%, ds 50:502.36a: P = Bn; 66%, ds 75:25
Me
PO OHisobutiraldeído
Me
Me
Esquema 2.18. Obtenção dos adutos aldol 2.34a e 2.36a
Nessas condições experimentais, as reações aldólicas dos enolatos de boro 2.33
e 2.35 forneceram os respectivos adutos de aldol 2.34a e 2.36a em
diastereosseletividades bastante diferentes das observadas para os adutos de aldol
contendo o grupo -triclorometil. Como se pôde observar, na ausência do grupo
triclorometil, o grupo protetor -alcóxi foi determinante para a
diastereosseletividade da reação, de modo que apenas a utilização da cetona 2.25,
contendo o substituinte OBn na posição forneceu o aduto 2.36a com alguma
seletividade em favor do isômero 1,5-anti (ds 75:25) (Esquema 2.18). Estas
observações estão de pleno acordo com dados de literatura para substratos
semelhantes e, a comparação com os dados da tabela 2.3 é indício da forte influência
do grupo triclorometil na seletividade de reações aldólicas, que passa e ser mais forte
do que os efeitos proporcionados pelos grupos -alcóxi.
Visando tentar melhorar a distereosseletividade, repetiu-se a reação aldólica
entre os enolatos triclorados 2.28 e 2.30 e os aldeídos, sendo que a temperatura de
52 Manteve-se as mesmas temperaturas, de enolização (temperatura ambiente) e de adição do aldeído (0 °C). O número de equivalentes de reagentes também permaneceu o mesmo, inclusive para todos os testes subseqüentes.
39
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
adição dos mesmos foi diminuída de 0 ºC para –78 °C, mantendo-se as condições
de enolização a temperatura ambiente (Esquema 2.17). Deve ser mencionado que,
mantendo-se a reação a –78 °C durante 7 h, o aduto 1,5-syn 2.29a foi obtido em boa
diastereosseletividade (85:15), porém em rendimento de apenas 42%. Diante dessa
queda acentuada no rendimento da reação, decidimos padronizar as seguintes
condições: enolização a temperatura ambiente por 30 minutos, adição do aldeído a
–78 °C e permanência da reação nessa temperatura durante 3 h, seguidas de cerca
de 20 h a –20 °C.
Os resultados mostraram uma melhora discreta na diastereosseletividade da
reação apenas quando se faz uso da cetona 2.13, contendo o grupo OBn (Tabela 2.3,
Entradas 4, 8, 12, 16, 24 e 28). A utilização da metil-cetona 2.12, contendo o grupo
OTBS, forneceu adutos com diastereosseletividades semelhantes àquelas obtidas
quando a reação do enolato com o aldeído se passa a 0 °C (Tabela 2.3, Entradas 2,
6, 10 e 22). Desse modo, quando a temperatura é diminuída para –78 °C, passa a
haver uma pequena influência do grupo protetor OBn, elevando a
diastereosseletividade em favor do aduto 1,5-syn, na reação aldólica envolvendo os
substratos triclorados.
Foram realizados também estudos envolvendo a reação aldólica entre os
enolatos de boro trifluorados 2.37 e 2.39 e uma série de cinco aldeídos aquirais, de
acordo com o esquema 2.19 e a tabela 2.4.
Me
O (c-Hex)2BCl
Et3N
78°C a 20°CCH2Cl2t.a. 30 min.
2.19: P = TBS2.20: P = Bn
F3C
PO OB(c-Hex)2
F3C
PO
2.37: P = TBS2.39: P = Bn
O
2.38: P = TBS2.40: P = Bn
F3C
PO
R
OHRCHO
Esquema 2.19. Preparação dos adutos aldol 2.39 e 2.40
40
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
Os dados apresentados na tabela 2.4 mostram que em substratos trifluorados, há
maior influência do grupo protetor na diastereosseletividade dos adutos de aldol
obtidos. No entanto, essa tendência opõe-se àquela observada para as cetonas
tricloradas. O enolato de boro trifluorado 2.39, contendo o grupo OBn, leva a adutos
com seletividades menores, ao redor de 65:35 (Tabela 2.4, Entradas 2, 4, 6, 8 e 10),
se comparado com o análogo 2.37 contendo o grupo OTBS, de onde advém os
adutos 2.38, obtidos em seletividades de 77:23 a 90:10 (Tabela 2.4, Entradas 1, 3, 5
e 7). No entanto, deve ser salientado que, embora as seletividades sejam menores em
relação aos substratos triclorados, a tendência de fornecer preferencialmente adutos
com estereoquímica 1,5-syn se mantém com o emprego de substratos trifluorados.
Tabela 2.4. Resultados obtidos em reações aldólicas entre os enolatos 2.37 e 2.39 e
os aldeídos a –78 °C.Entrada P Aldeído (R) Produto (Rendimento, %) ds (1,5-syn:1,5-anti)
1 TBS 2.38a (73) 80:20 2 Bn
i-Pr2.40a (70) 66:34
3 TBS 2.38b (64) 80:20 4 Bn Et
2.40b (72) 63:37 5 TBS 2.38c (61) 77:23 6 Bn H2C=C(Me)
2.40c (78) 62:38 7 TBS 2.38d (75) 90:10 8 Bn Ph
2.40d (68) 66:34 9 TBS não realizado -
10 Bn p-PhOMe 2.40e (58) 65:35
Com o objetivo de reiterar a influência da presença de grupos trialometil nos
substratos, procedeu-se a realização de reação aldólica novamente entre os
respectivos enolatos de boro das cetonas não-halogenadas 2.33 e 2.35, e alguns
aldeídos aquirais. Diferentemente do esquema 2.18, onde o isobutiraldeído foi
adicionado a 0 °C, a reação entre os enolatos de boro 2.33 e 2.35 e a série de
aldeídos procedeu a –78 °C por 3 h, seguido de cerca de 20 h a –20 °C (Esquema
2.20). Os adutos de aldol 1,5-anti foram obtidos em bons rendimentos e em
41
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
excelentes diastereosseletividades quando o grupo -alcóxi é um derivado éter
benzílico. Assim como quando a adição de isobutiraldeído foi feita a 0 °C, a reação
do enolato 2.33, contendo grupo protetor de silício, com o mesmo aldeído a –78 °C,
não melhorou a seletividade do aduto 2.34, o qual foi obtido em mistura
praticamente equimolar dos seus diastereoisômeros (Tabela 2.5, Entrada 1). Esses
resultados são mostrados na tabela 2.5 a seguir.
Me
O (c-Hex)2BCl
Et3N
78 °C a 20 °CCH2Cl2t.a. 30 min.2.23: P = TBS
2.25: P = Bn
Me
PO OB(c-Hex)2
Me
PO
2.33: P = TBS2.35: P = Bn
O
2.34: P = TBS2.36: P = Bn
Me
PO
R
OHRCHO
Esquema 2.20. Obtenção dos adutos aldol 2.34 e 2.36
Tabela 2.5. Resultados obtidos em reações aldólicas entre os enolatos de boro 2.33 e
2.35 e os aldeídos a –78 °CEntrada P Aldeído (R) Produto (Rendimento, %) ds (1,5-anti:1,5-syn)
1 TBS 2.34a (73) 50:50 2 Bn
i-Pr2.36a (78) 95:05
3 Bn Ph 2.36b (64) 94:06 4 Bn p-PhNO2 2.36c (67) >95:05
Os diferentes resultados observados quando se faz uso de substratos trifluorados
em relação aos triclorados, nos permite acreditar que a eletronegatividade do
halogênio não é o único fator que está determinando o nível de
diastereosseletividade nessas reações aldólicas. Uma complexa combinação de
efeitos estéreo-eletrônicos do grupo trialometil juntamente com efeitos estéreo-
eletrônicos dos grupos protetores -alcóxi devem ser os responsáveis pelos
diferentes níveis de seletividades 1,5-syn das reações aldólicas desses tipos de
substratos com aldeídos aquirais.
42
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
2.4. Determinação da estereoquímica relativa para os adutos de aldol
Tendo como base apenas os dados de literatura, acreditávamos inicialmente
que em todos os casos os diastereoisômeros principais dos adutos de aldol possuíam
estereoquímica relativa 1,5-anti. No entanto, nos esquemas a seguir, para facilitar o
entendimento, estamos representando os derivados contendo halogênios, com a
estereoquímica relativa 1,5-syn, fato que foi comprovado e nos surpreendeu
positivamente.
Os adutos 2.29a (X=Cl) e 2.38a (X=F) foram submetidos à seqüência de
reações exibidas no esquema 2.21 objetivando a determinação da estereoquímica
relativa 1,5 através da obtenção dos respectivos derivados bicíclicos 2.43 e 2.46.O
2.29a: X = Cl2.38a: X = F
X3C
OHMe4NBH(OAc)3, CSA cat.
MeCN / AcOH, 25 °C
OH
2.42: X = Cl; 92%2.45: X = F; 72%
X3C
OH OH
HFMeCN / CH2Cl2 (3:1) t.a.
MeC(OMe)3, CSA cat.
O
X3C
O O
Me
2.43: X = Cl; 42%2.46: X = F; 62%
OH
2.41: X = Cl; 66%2.44: X = F; 91%
X3C
TBSO OH
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
PhCH3, 100 °C
TBSO
Esquema 2.21. Seqüência reacional adotada na determinação da estereoquímica 1,5
de 2.29a e 2.38a
A redução seletiva do adutos de aldol 2.29a e 2.38a com Me4NBH(OAc)3 sob
catálise ácida53, levou aos respectivos dióis 1,3-anti 2.41 e 2.44 em ds> 95:5.
Segundo Evans e colaboradores a seletividade 1,3-anti advém do estado de
transição cíclico I, como mostrado no esquema 2.22, onde não há interações
53 a) Paterson, I.; Delgado, O.; Florence, G.J.; Lyothier, I.; O’Brien, M.; Scott, J.P.; Sereinig, N. J. Org. Chem. 2005,70, 150; b) Evans, D.A.; Chapman, K.T.; Carreira, E.M. J. Am. Chem. Soc. 1998, 110, 3560.
43
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
estéreas 1,3 desfavoráveis entre o grupos R e acetato, como observado no estado de
transição II53b.
R
O
Me
MeOH
O B
H
OAc
OAc
H
Me
MeO
R
H
O B
H
OAc
OAc
H
Me
MeR
+OH
R
OH
Me
MeOH
R
OH
Me
MeOH
Me4NBH(OAc)3
Me4NBH(OAc)3
I
II
R =X3C
TBSO
+
Esquema 2.22. Estados de transição propostos por Evans e colaboradores53b para
explicar seletividade na redução com Me4NBH(OAc)3
A remoção dos grupos de silício dos dióis 2.41 e 2.44 deu-se através da reação
dos mesmos com ácido fluorídrico em mistura dos solventes orgânicos MeCN e
CH2Cl2. Os trióis 2.42 e 2.45 foram obtidos em bons rendimentos após purificação
em coluna de sílica flash. Reação do diol 2.41 com fluoreto de tetrabutilamônio em
THF a temperatura ambiente não conduziu à formação do respectivo produto 2.42
mesmo após dias de reação. No entanto, deve ser dito que a realização de um novo
teste, onde se utilizou TBAF em THF em refluxo, provocou decomposição do
material de partida, onde a análise por cromatografia em camada delgada revelou a
presença de diversos sub-produtos não identificados.
A reação de 2.42 com ortoacetato de trimetila, em meio ácido54, em tolueno
como solvente e a alta temperatura, forneceu 2.43 em rendimento moderado (42%),
provavelmente devido à baixa solubilidade do triol no meio reacional. A reação de
54 Dart, M.J.; Tese de doutorado, Departamento de Química, Universidade de Harvard, 1995.
44
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
2.42 com ortoacetato de trietila, em CH2Cl2 como solvente, e com uso de PPTS,
levou a ciclização apenas parcial de 2.42, permanecendo sem reagir provavelmente a
hidroxila vizinha ao grupo triclorometil, notadamente menos nucleofílica. Obteve-se
como produto uma mistura em igual proporção dos diastereoisômeros 2.47a e 2.47b
identificados por RMN-1H (Esquema 2.23).
MeC(OEt)3, PPTS cat.
CH2Cl2, t.a. ou refluxo
O
Cl3C
OH O
2.47a
Me OEt
O
Cl3C
OH O
Me OEt
2.47b
+OH
2.42Cl3C
OH OH
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Esquema 2.23. Compostos obtidos da reação de ciclização de 2.42 em CH2Cl2
O derivado bicíclico triclorado 2.43 teve sua estrutura elucidada através de
RMN-1H e RMN-13C e a observação de NOE de 3,39% entre Ha e Hc (Figura 2.2),
mostra que o sistema encontra-se preferencialmente com seus dois anéis de seis
membros em conformação cadeira, o qual é compatível com estereoquímica relativa
1,5-syn do aduto de aldol 2.29a. Outras interações de NOE foram observadas e,
embora não sejam determinantes para a elucidação da estereoquímica como foi o
NOE entre Ha e Hc, foram importantes na atribuição correta dos sinais dos
hidrogênios de 2.43. Assim, as principais interações de NOE observadas entre os
hidrogênios foram NOE de Hd com He (6,61%) e Hb (2,12%), de Hb com Hd
(1.57%), He (0,70%) e Hg (1,60%), de Ha com He (0,95%) e de Hc com os
hidrogênios metílicos (1,51%). Os dados de RMN-1H dos hidrogênios de 2.43
encontram-se resumidos na figura 2.2 a seguir.
45
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
NOEHa/Hc
2.43
O
O
O
Hc
Me
Hh
Me
Hf
HgHb
Me
Ha
HdHe
CCl3
2.46
O
O
O
Hc
Me
Hh
Me
Hf
HgHb
Me
Ha
HdHe
CF3
Ha: 4,86; dd; J = 10,0, 6,5 Hz
Hb: 3,92; tl; J = 6,5 Hz
Hc: 3,68; ddd; J = 11,0, 6,5, 4,0 Hz
Hd: 2,22; dddd; J = 14,0, 10,0, 6,5, 1,0 Hz
He: 1,46; ddd; J = 14,0, 6,5, 1,0 Hz
Hf: 1,71-1,64; m
Hg: 1,71-1,64; m
Hh: 1,51; oc; J = 6,5 Hz
3,39%
Ha 4,49; m
Hb: 3,78; tl; J = 6,5 Hz
Hc: 3,60; ddd; J = 11,5, 6,5, 4,5 Hz
Hd: 2,02; dddd; J = 14,0, 9,5, 7,0, 1,0 Hz
He: 1,05; ddd; J = 14,0, 6,5, 1,0 Hz
Hf: 0,82; ddd; J = 13,5, 4,5, 1,0 Hz
Hg: 1,66-1,56; m
Hh: 1,50; oc; J = 6,5 Hz
NOEHa/Hc
2,47%
Figura 2.2. Conformação proposta para o derivados biciclos 2.43 e 2.46
Devido à rigidez do sistema bicíclico, o espectro de RMN-1H de 2.43 mostrou-
se bastante peculiar, sendo que com os valores das constantes de acoplamento foi
possível atribuir todos os hidrogênios da molécula. Devido à proximidade com o
46
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
grupo triclorometil, fortemente retirador de elétrons, a Ha foi atribuído o duplo
dubleto em 4,86 ppm. Seus valores de J = 10,0 e 6,5 Hz devem-se aos
acoplamentos trans-diaxial com Hd e vicinal com He, respectivamente. O tripleto
largo em 3,92 ppm foi atribuído a Hb, sendo o valor de J = 6,5 Hz devido ao
acoplamento com Hd e Hg. A constante de acoplamento entre Hb e He/Hf é muito
pequena e contribui para o alargamento do tripleto.
O hidrogênio Hd mostrou-se no espectro como um duplo duplo duplo dubleto
em 2,22 ppm, de onde pôde-se observar quatro constantes de acoplamento
diferentes. O valor de 14,0 Hz para o maior J foi atribuído ao acoplamento geminal
com He e o menor J, de apenas 1,0 Hz, foi atribuído ao acoplamento a longa
distância “em W” com Hg. Os valores 10,0 e 6,5 Hz foram atribuídos aos
acoplamentos com Ha e Hb, respectivamente, como já abordado anteriormente.
O duplo duplo dubleto em 3,68 ppm foi atribuído a Hc, de onde resulta 11,0
Hz como o valor de J devido ao acoplamento trans-diaxial com Hg, 6,5 Hz devido
ao acoplamento com Hh e 4,0 Hz proveniente do acoplamento com Hf. Os
hidrogênios Hf e Hg não puderam ser discriminados uma vez que eles encontram-se
no mesmo intervalo de deslocamento químico. Assim, o multipleto entre 1,64 -
1,71 ppm integrando para dois hidrogênios foi atribuído a eles.
O hidrogênio h aparece no espectro como um octeto em 1,51 ppm, com
constante de acoplamento J de 6,5 Hz atribuída ao acoplamento com os seis
hidrogênios metílicos e Hc. Por fim, o duplo duplo dubleto em 1,46 ppm foi
atribuído a He, de onde resultam três valores de constante de acoplamento: 14,0 Hz
devido ao acoplamento geminal com Hd, 6,5 Hz proveniente do acoplamento
vicinal com Ha e 1,0 Hz do acoplamento com Hb. Os sinais referentes aos
hidrogênios metílicos foram atribuídos sem maiores dificuldades.
47
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
Assim como em 2.43, o derivado bicíclico 2.46 teve sua estrutura elucidada
através de RMN-1H e RMN-13C e a observação de NOE entre Ha e Hc (Figura 2.2)
sugere que seus dois anéis de seis membros também devem encontrar-se
preferencialmente em cadeira, a qual é compatível com estereoquímica relativa 1,5-
syn do aduto de aldol 2.38a. As interações de NOE entre He com Hd, de Hb com Hd
e Hg e dos hidrogênios metílicos com Hh, nos auxiliou na atribuição correta dos
hidrogênios de 2.46. Os dados de RMN-1H dos hidrogênios de 2.46 encontram-se
resumidos na figura 2.251.
As multiplicidades e os valores das constantes de acoplamento dos hidrogênios
de 2.46 mostraram-se bastante semelhantes àqueles encontrados no sistema
bicíclico clorado 2.43, com exceção de Ha que, devido ao acoplamento com os
átomos de flúor, mostra-se no espectro como um complexo multipleto em 4,49
ppm. Já o tripleto largo em 3,78 ppm com J = 6,5 Hz e o duplo duplo dubleto em
3,60 ppm com J = 11,5, 6,5 e 4,5 Hz, atribuídos respectivamente a Hb e Hc,
assemelham-se aos sinais desses hidrogênios em 2.43.
Em 2.46 também se observa um duplo duplo duplo dubleto em 2,02 ppm, o
qual foi atribuído a Hd. As quatro constantes de acoplamento, de 14,0, 9,5, 7,0 e 1,0
Hz, foram devido aos acoplamentos com He, Ha, Hb e Hg como também
observado em 2.43. Ao hidrogênio He foi atribuído o duplo duplo dubleto em
1,05 ppm. Os valores de 14,0, 6,5 e 1,0 Hz para J são devido aos acoplamentos
geminal com Hd, e vicinais com Ha e com Hb, respectivamente.
Hf mostra-se no espectro como um duplo duplo dubleto em 0,82 ppm, onde
pode-se observar três valores de J = 13,5, 4,5 e 1,0 Hz atribuídos aos acoplamentos
geminal com Hg, e vicinais com Hc e com Hb, respectivamente. O multipleto,
integrando para um hidrogênio, entre 1,56-1,66 ppm, foi atribuído a Hg. Os sinais
48
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
referentes aos hidrogênios metílicos e a Hh mostraram-se característicos e foram
atribuídos sem maiores dificuldades.
A semelhança entre os espectros de RMN-1H e RMN-13C do diol 2.48, obtido a
partir da remoção dos grupos protetores de 2.29a e 2.31a revelou que a
estereoquímica relativa do diastereoisômero principal do aduto triclorado 2.31a,
assim como para 2.29a, também é 1,5-syn51 (Esquema 2.24). Os adutos utilizados
nessas reações foram provenientes das reações aldólicas, tanto a 0 °C como a –78
°C.O
2.29aCl3C
TBSO
iPr
OH HF, t.a.CH3CN / CH2Cl2 3:1
O
2.48Cl3C
HO
iPr
OH O
2.31aCl3C
BnO
iPr
OHH2, Pd/C 5%EtOAc, t.a.
56% 47%
Esquema 2.24. Obtenção de 2.48 a partir da debenzilação e dessililação dos
respectivos adutos
Uma tentativa de se determinar a estereoquímica relativa 1,5 dos adutos
benzilados havia sido realizada a partir dos adutos 2.29d e 2.31d, no entanto, sem
sucesso. Ela consistia na comparação entre os espectros de RMN-1H e RMN-13C do
diol 2.49, assim como foi feito posteriormente para 2.48. No entanto, a reação de
remoção do grupo benzil por hidrogenólise não conduziu ao produto esperado 2.49,
sendo em seu lugar, obtido o composto 2.50, proveniente de redução total do
carbono benzílico de 2.31d (Esquema 2.25). Por conta do insucesso dessa tentativa
de determinação da estereoquímica dos adutos benzilados, optou-se por mudar o
aduto de aldol empregado na determinação, sendo escolhidos os adutos 2.29a e
2.31a com cadeia lateral não passível de sofrer reações laterais levando a produtos
indesejáveis. Devido ao fato de o diol 2.49 não ter sido o produto de debenzilação
de 2.31d, a reação de dessililação de 2.29d não chegou a ser realizada.
49
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
O
2.29dCl3C
TBSO OH HF, t.a.CH3CN / CH2Cl2 3:1
O
2.49Cl3C
HO OH O
2.31dCl3C
BnO OHH2, Pd/C 5%EtOAc, t.a.
O
2.31dCl3C
BnO OH H2, Pd/C 5%EtOAc, t.a.
O
2.50Cl3C
HO
X
Esquema 2.25. Tentativa de determinação de estereoquímica 1,5 do aduto 2.31d
Deve ser salientado ainda que, devido a melhor seletividade em que o aduto de
aldol contendo grupo benzil 2.31a foi obtido a –78 °C em relação ao seu análogo
contendo grupo protetor de silício 2.29a (Tabela 2.3, Entrada 4), o derivado
bicíclico triclorado 2.43 também foi obtido a partir dele. Uma seqüência reacional
semelhante à mostrada no esquema 2.21 foi empregada, mudando-se apenas as
condições reacionais empregadas na remoção do grupo protetor. Desse modo o triol
2.42 foi obtido após debenzilação do diol intermediário 2.51 em condições de
hidrogenólise. O espectro do biciclo 2.43, obtido a partir de 2.31a, mostrou-se
idêntico ao obtido a partir de 2.29a, no entanto com menos sinais referentes a
impurezas advindas de menor pureza diastereoisomérica do aduto utilizado. As
interações de NOE entre os mesmos hidrogênios foram também observadas. Desse
modo, as semelhanças entre os espectros de RMN-1H e RMN-13C do diol 2.48, e
entre os espectros do derivado bicíclico 2.43 obtidos a partir dos adutos 2.29a e
2.31a, são prova da obtenção majoritária de adutos de aldol com mesma relação
estereoquímica, 1,5-syn, independente da natureza do grupo protetor -alcóxi da
metil-cetona de origem. Deve ser salientado que a etapa de ciclização teve seu
rendimento melhorado em relação às condições mostradas no esquema 2.21
provavelmente devido à prévia solubilização do triol 2.42 em algumas gotas de
DMF antes da adição do solvente tolueno. Como relatado previamente, a baixa
50
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
solubilidade do triol em tolueno, mesmo a temperaturas próximas a 100º C deve ter
sido a causa do baixo rendimento obtido antes. Outra observação que deve ser feita
refere-se ao grau de pureza do produto: quando 2.43 foi obtido a partir do aduto
sililado 2.29a, como ele estava contaminado por uma quantidade maior do
diastereoisômero minoritário (82:18), o produto foi obtido com óleo incolor, além
do que, no espectro do biciclo foi possível ver vários sinais de impurezas. Quando
2.43 foi obtido a partir do aduto benzilado 2.31a, enriquecido ainda mais com o
diastereoisômero 1,5-syn (92:08), este foi recuperado com um sólido cristalino
incolor, com poucos sinais de impurezas visíveis no espectro de RMN-1H.O
2.31aCl3C
OHMe4NBH(OAc)3, CSA cat.
MeCN / AcOH, 25 °C
OH
2.42
Cl3C
OH OH
H2, Pd/C 5%AcOEt, t.a.
MeC(OMe)3, CSA cat.
O
Cl3C
O O
Me
2.43
OH
2.51Cl3C
BnO OH
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
PhMe, 100 °C
BnO
88 % 54 %
59 %
Esquema 2.26. Seqüência reacional adotada na determinação da estereoquímica 1,5
de 2.31a
Os adutos trifluorados 2.38a e 2.40a também tiveram seus grupos protetores
removidos. A reação de dessililação do aduto 2.38a na presença de ácido fluorídrico
levou ao diol 2.52 em 66% de rendimento, sendo o mesmo diol obtido também em
rendimento de 70% através da debenzilação do aduto 2.40a em condições de
hidrogenólise, utilizando Pd/C 5%. A comparação entre os espectros de RMN-1H,13C e 19F do diol 2.52 obtido a partir de cada aduto revelou que a estereoquímica
relativa do diastereoisômero principal de 2.40a também é 1,5-syn51 (Esquema 2.27).
51
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
O
2.38aF3C
TBSO
iPr
OH HF, t.a.CH3CN / CH2Cl2 3:1
O
2.52F3C
HO
iPr
OH O
2.40aF3C
BnO
iPr
OHH2, Pd/C 5%EtOAc, t.a.
66% 70%
Esquema 2.27. Obtenção de 2.52 a partir da debenzilação e dessililação dos
respectivos adutos
A integração dos sinais do espectro de RMN-19F do diol 2.52, embora não dê a
proporção diastereoisomérica exata, confirma também o menor nível de seletividade
1,5 do aduto de aldol 2.40a em relação a 2.38a. Desse modo, apesar de levar a uma
diminuição da diastereosseletividade quando comparado ao grupo TBS, a
introdução de um grupo Bn nos substratos trifluorados, ainda fornece adutos de
aldol com estereoquímica relativa 1,5-syn como produto principal (Figura 2.3).
Figura 2.3. Espectros de RMN-19F do diol 2.52 obtido a partir de 2.38a (esquerda) e
obtido a partir de 2.40a (direita)
A preparação de um derivado bicíclico também foi a estratégia utilizada na
tentativa de elucidação da estereoquímica relativa 1,5 dos adutos de aldol não
halogenados 2.36. Nesse caso, como já era esperado obter adutos de aldol 1,5-anti,
os compostos estão representados com tal estereoquímica. Inicialmente, submeteu-se
ppm (f1)-79.750-79.700-79.650-79.600-79.550
0
50
100
150
200
250-79.
607
-79.
650
1.00
3.99
R148BTBS-F250-12032008
ppm (f1)-79.700-79.650-79.600
0.0
5.0
10.0
15.0
20.0-79.
602
-79.
644
1.00
1.46
R149BBn-F250-11032008
52
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
o aduto 2.36a, contendo grupo iso-propila na cadeia lateral, à seqüência reacional
mostrada no esquema 2.28 com o intuito de determinar a estereoquímica relativa
através da observação de NOE entre os hidrogênios de 2.55, assim como foi feito
para os adutos análogos halogenados.
O
2.36aMe
BnO OH Me4NBH(OAc)3, CSA catMeCN / AcOH, 25 °C
OH
2.54Me
OH OHMeC(OMe)3, CSA cat.
O
Me
O O
Me
2.55
OH
2.53Me
BnO OH
81%Me
Me
Me
Me
Me
MeMe
CH2Cl2, t.a.
Me
H2, Pd/C 5%EtOAc, t.a.
65 %
X
Esquema 2.28. Seqüência reacional adotada na tentativa de determinação da
estereoquímica 1,5 de 2.36a
Desse modo a redução seletiva 1,3-anti do aduto 2.36a com Me4NBH(OAc)3
levou ao diol intermediário 2.53 em rendimento de 81%. A reação de debenzilação
do diol 2.53 em condições de hidrogenólise levou a obtenção do triol 2.54. O
espectro de RMN-1H do triol 2.54 mostrou-se bastante complexo e pouco resolvido,
com sinais de vários hidrogênios, inclusive os carbinólicos, tendo deslocamentos
químicos muito próximos ou mesmo sobrepostos. A etapa seguinte foi a tentativa de
reação do triol 2.54 com ortoacetato de trimetila em meio ácido. No entanto, a
reação não levou ao derivado bicíclico 2.55 como esperado, sendo em seu lugar
isolado um composto cujo espectro de RMN-1H não permitiu a elucidação estrutural
do mesmo. Esta última etapa, de ciclização, foi novamente realizada, no entanto,
novamente sem sucesso. Considerando essas dificuldades na preparação de 2.55 e a
complexidade do espectro do triol 2.54, a qual provavelmente seria transmitida para
o seu derivado ortoéster cíclico, optou-se por não otimizar essa reação mas sim
53
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
preparar um derivado bicíclico que apresentasse uma cadeia lateral que provocasse
maior discriminação entre os hidrogênios da molécula e assim tornasse possível a
elucidação da estereoquímica 1,5 do aduto de aldol correspondente. Nesse contexto,
escolheu-se o aduto 2.36c contendo um grupo p-nitrobenzil na sua cadeia lateral, e
assim o mesmo foi submetido à seqüência reacional mostrada no esquema a seguir.
O
2.36cMe
BnO OH Me4NBH(OAc)3, CSA catMeCN / AcOH 25 °C
OH
2.57Me
OH OH
FeCl3 anidroCH2Cl2, 0 °C
MeC(OMe)3, CSA cat.
63%
O
Me
O O
Me
2.58
OH
2.56Me
BnO OH
60%89%
NO2NO2
NO2NO2
CH2Cl2, t.a.
Esquema 2.29. Seqüência reacional adotada na determinação da estereoquímica 1,5
de 2.36c
A redução 1,3-anti-seletiva usando Me4NBH(OAc)3 ocorreu em bons
rendimentos como das outras vezes em que ela foi utilizada. Tendo em vista a
possibilidade de ocorrência de redução total do carbono benzílico em condições de
hidrogenólise como ocorreu para o aduto 2.31d (Esquema 2.25), escolheu-se outra
metodologia para a remoção do grupo benzil do diol intermediário 2.56. A remoção
de grupo benzil na presença de ácidos de Lewis é conhecida e a utilização de
cloreto férrico anidro em condições de ausência de água e a baixa temperatura55
mostrou-se satisfatória na preparação do triol 2.57, o qual foi obtido em rendimento
55 a) Debenham, J.S.; Rodebaugh, R.; Frader-Reis, B. J. Org. Chem. 1997, 62, 4591; b) Park, M.H.; Takeda, R.; Nakanishi, K. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3823.
54
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
de 60% após purificação. Devido à ausência do grupo trialometil, o qual diminui a
nucleofilicidade da hidroxila vizinha a ele, a reação de ciclização de 2.57 com
ortoacetato de trimetila ocorreu em condições bem mais brandas do que as adotadas
na preparação dos biciclos trialogenados 2.43 e 2.46. Assim, a formação de 2.58 foi
conseguida em bom rendimento, empregando ortoacetato de trimetila, sob catálise
ácida, em diclorometano a temperatura ambiente51 (Esquema 2.29).
O espectro de RMN-1H 2.58 mostrou-se bastante complexo, com a presença de
alguns sinais com multiplicidades não tão bem definidas.
A Hc foi atribuído o duplo dubleto em 5,24 ppm. Os valores de J de 12,0 e
3,2 Hz são devido aos acoplamentos vicinais com Hg e He, respectivamente. O
hidrogênio Hb aparece no espectro como um multipleto em 3,95 ppm.
O sinal em 3,73 ppm foi caracterizado como um duplo quarteto de dubletos,
o qual foi atribuído a Ha. Resultam desse sinal três valores de J = 12,0, 6,0 e 4,0 Hz
atribuídos aos acoplamentos trans-diaxial com Hd e vicinais com os hidrogênios
metílicos e com Hf, respectivamente. O duplo duplo dubleto em 1,77 ppm foi
atribuído a Hf e os valores 13,0, 10,0 e 4,0 Hz para J foram atribuídos aos
acoplamentos geminal com Hd e vicinais com Hb e Ha, respectivamente.
Em 1,69 ppm, parcialmente sobreposto ao sinal atribuído a Hf, observa-se
um duplo duplo dubleto de onde resultam três valores de J, de 13,0, 12,0 e 5,0 Hz
referentes aos acoplamentos dos tipos geminal, trans-diaxial e vicinal de Hd
respectivamente com Hf, Ha e Hb.
Os hidrogênios Hg e He também aparecem no espectro como duplo duplo
dubletos. O sinal em 1,17 ppm foi atribuído a Hg, de onde resultam os seguintes
valores de J: 14,0 11,5 e 3,0 Hz, os quais referem-se aos acoplamentos de Hg com
He, Hc e Hb respectivamente. Em 0,93 ppm encontra-se He com J = 14,0, 3,0 e
55
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
1,5 Hz, devido aos acoplamentos dos tipos geminal e vicinais, respectivamente com
Hg, Hc e Hb. Os hidrogênios metílicos foram atribuídos sem maiores dificuldades.
O
Hb
Hd
Me
Ha
Me
O
O
Hf Hc
Hg
HeNO2
H
H
Ha: 3,73; dqd, J = 12.0, 6.0, 4.0 Hz
Hb: 3,95; m
Hc: 5,24; dd, J = 12.0, 3.0 Hz
Hd: 1,69; ddd, J = 13.0, 12.0, 5.0 Hz
He: 0,93; ddd, J = 14,0, 3.0, 1.5 Hz
Hf: 1,77; ddd, J = 13.0, 10.0, 4.0 Hz
Hg: 1,17 ddd, J = 14.0, 11.5, 3.0 Hz
2.58NOE
NOE
NOENOE
Figura 2.4. Provável conformação do derivado bicíclico 2.58
Os valores observados para as constantes de acoplamento dos hidrogênios de
2.58 são compatíveis com a conformação representada na figura 2.4, onde se
observa um dos anéis de seis membros em conformação cadeira e o outro na
conformação bote. A permanência de 2.58 tendo ambos os anéis em conformação
cadeira, como nos derivados bicíclicos halogenados 2.43 e 2.46, é desfavorável uma
vez que passa a haver interações estéreas importantes entre o hidrogênio Hc e a
metila. Desse modo, considerando a estereoquímica do aduto 2.36c como sendo
1,5-anti e a seqüência reacional realizada, seria impossível haver interação de NOE
entre os hidrogênios Ha e Hc, qualquer que fosse a conformação espacial dos dois
anéis de 6 membros que compõem a molécula de 2.58. Algumas interações de NOE
observadas em 2.58 estão representadas também na figura 2.4 (As principais
interações de NOE observadas foram NOE de Hd com Ha (1,59%), Hb (1,93%) e
metila (10,79%), de Hb com He (1,34%), de Ha com Hf (2,10%) e com os
hidrogênios metílicos (2,46%), de Hc com hidrogênios aromáticos (0,95%) e He
(0,93%), de He com Hc (1,33%), Hb (1,50%) e Hg (2,48%), de Hg com He (3,40%)
e Hc (2,39%), dos hidrogênios metílicos com Ha (0,74%) e dos hidrogênios
aromáticos entre si (2,50%)). Portanto, esses resultados sugerem uma possível
56
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
conformação para o sistema de anéis de 2.58, diferente daquela observada para 2.43
e 2.46, o que seria compatível com estereoquímica 1,5-anti para o aduto 2.36c.
Assim, esses dados são forte indício da obtenção de adutos de aldol realmente com
estereoquímica relativa 1,5-anti, provenientes da reação aldólica de metil-cetonas
contendo substituintes alquila e grupos -alcóxi, corroborando com os dados já
existentes na literatura para o comportamento desse tipo de substrato em reações
aldólicas.
3. Conclusões e Perspectivas
A reação aldólica entre enolatos de boro de -triclorometil e -trifluorometil
metil-cetonas e aldeídos aquirais levou a obtenção preferencial de adutos com
estereoquímica relativa 1,5-syn, sendo que em vários casos, níveis sinteticamente
úteis de diastereosseletividade 1,5-syn foram observados, pricipalmente quando
foram utilizados substratos clorados. A estereoindução 1,5-syn ocorreu
independentemente da natureza estéreo-eletrônica do grupo protetor -alcóxi,
diferente dos dados encontrados em literatura que mostram uma estreita relação
entre a natureza do grupo -alcóxi e os níveis de seletividade 1,5-anti para reações
aldólicas entre enolatos de boro de -alcóxi metil-cetonas e aldeídos.
Os resultados obtidos sugerem que não somente a eletronegatividade dos
átomos de halogênios é o fator responsável pela estereoindução 1,5-syn observada, a
qual deve ser atribuída a atuação conjunta de uma série de efeitos, de caráter estéreo
e eletrônicos dos grupos presentes na posição a carbonila da metil-cetona.
57
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
O
Cl3C
TBSO
R
OH O
Cl3C
BnO
R
OH
O
F3C
BnO
R
OHO
F3C
TBSO
R
OH
O
H3C
BnO
R
OH
R = Alquil, aril
ds 87:13 a 92:08 - 1,5-syn Rendimentos de 54% a 80%
ds 80:20 a 83:17 - 1,5-syn Rendimentos de 57% a 91%
ds 77:23 a 90:10 - 1,5-syn Rendimentos de 61% a 73% ds 62:38 a 66:34 - 1,5-syn
Rendimentos de 58% a 78%
ds > 94:06 - 1,5-anti Rendimentos de 64% a 78%
O
H3C
TBSO
R
OH
ds 50:50 Rendimento de 73%
Esquema 3.1. Resumo dos resultados obtidos no estudo de reações aldólicas
entre enolatos de boro de -trialometil metil-cetonas e aldeídos51
Considerando o fato de que os resultados encontrados nesse estudo diferem
totalmente dos dados reportados em literatura para reações aldólicas entre enolatos
de boro de metil-cetonas e aldeídos, o modelo de estado de transição criado por
Goodman e Paton não serve para justificá-los. Nesse sentido, esforços estão sendo
realizados objetivando encontrar modelos de estado de transição que sejam
compatíveis com os resultados experimentais obtidos, e que expliquem a efetiva
participação de grupos fortemente retiradores de elétrons na estoreoindução 1,5-syn
observada nesse estudo.
A reação aldólica é uma importante ferramenta na construção de fragmentos
complexos de produtos naturais e uma vez que existe a possibilidade de
estereocontrole, a introdução de grupos trialogenados no substrato pode tornar-se um
importante recurso adicional na obtenção diastereosseletiva de moléculas com
58
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
potenciais atividades biológicas ou como intermediários sintéticos. Assim, estudos
adicionais podem ser realizados visando a aplicação da reação aldólica entre
enolatos de boro de -trialometil metil-cetonas e aldeídos na obtenção de análogos
halogenados de policetídeos, compostos conhecidamente bio-ativos.
Deve ser ressaltado ainda que os resultados obtidos neste trabalho de mestrado
foram publicados na forma de comunicação na revista Organic Letters (Org. Lett.
2007, 9, 4869) e como full-paper no Journal of Organic Chemistry em 2008 (J.
Org. Chem. 2008, 73, 6299)51 representando mais um avanço no entendimento dos
fatores que influenciam na reação aldólica entre enolatos de boro e aldeídos.
4. Parte Experimental
4.1. Reagentes e Solventes
Trietilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, piridina, diclorometano,
acetonitrila, benzeno, tolueno e dimetilformamida foram tratados com hidreto de
cálcio e destilados antes do uso. Aldeídos líquidos, com exceção de
fenilpropargilaldeído, foram destilados imediatamente antes do uso, na presença de
hidroquinona. Ácido acético foi destilado antes do uso na presença de 2 mol/% de
trióxido de cromo e 5 mol/% de anidrido acético. Tetraidrofurano foi tratado com
sódio metálico e benzofenona e destilado antes do uso. Brometo de benzila e cloreto
de propionila foram destilados previamente ao uso. Cicloexeno foi destilado e
mantido em peneira molecular antes do uso. Ácido canforsulfônico foi recristalizado
de acetato de etila antes do uso. Os demais reagentes foram utilizados sem
tratamento prévio, a menos que esteja especificado no procedimento representativo
de seu uso. Todas as reações foram realizadas sob atmosfera de argônio em ambiente
59
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
anidro, sendo que condições diferentes destas estão descritas nos respectivos
procedimentos.
4.2. Métodos Cromatográficos
Cromatografia de adsorção em coluna (cromatografia flash) foi realizada
utilizando-se sílica-gel Acros (230-400 mesh). Os eluentes empregados estão
descritos nas respectivas preparações. Cromatografia em camada delgada analítica
foi realizada utilizando-se placas obtidas a partir de cromatofolhas de alumínio
impregnadas com sílica-gel 60 F254 (Merck). A visualização se deu através de luz
ultravioleta (254 nm) e/ou através de revelação com solução etanólica de ácido
fosfomolíbdico, seguido de aquecimento.
4.3. Métodos Espectrométricos
Os espectros de infravermelho, em filme, foram obtidos no aparelho Bomem
Hartman & Braun, modelo MB Series com freqüências de absorção sendo expressas
em cm-1.
Os pontos de fusão foram obtidos em um aparelho Microquímica MQAPF-301.
Os espectros de ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN-1H), de
carbono (RMN-13C) e de flúor (RMN-19F) foram obtidos nos aparelhos, Bruker
DPX250 (250 MHz para RMN-1H, 62,5 MHz para RMN-13C e 235,34 MHz para
RMN-19F), Varian Gemini 300 (300 MHz para RMN-1H e 75 MHz para RMN-13C) e
Varian Inova 500 (500 MHz para RMN-1H e 125 MHz para RMN-13C). Os
deslocamentos químicos ( ) foram expressos em partes por milhão (ppm) tendo
como referência interna o clorofórmio deuterado (7,26 ppm para RMN-1H; 77,0 ppm
para RMN-13C), benzeno deuterado (7,16 ppm para RMN-1H; 128,0 ppm para
RMN-13C), tetrametilsilano (0,00 ppm para RMN-1H) e , , -trifluorotolueno (-
60
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
68,02 ppm para RMN-19F). A multiplicidade das bandas de absorção dos
hidrogênios nos espectros de RMN-1H foram indicadas segundo a convenção: s
(singleto), sl (singleto largo), d (dubleto), t (tripleto), tl (tripleto largo), q (quarteto),
dd (duplo dubleto), ddd (duplo duplo dubleto), dddd (duplo duplo duplo dubleto), dt
(duplo tripleto), td (triplo dubleto), ddt (duplo duplo tripleto), dqd (duplo quarteto de
dubletos), sp (septeto), oc (octeto), m (multipleto). Os dados espectrométricos
referentes aos espectros de RMN-1H estão organizados segundo a convenção:
deslocamento químico (multiplicidade, constante de acoplamento em Hz, número de
hidrogênios). Havendo mistura de diastereoisômeros os dados referem-se aos sinais
do composto majoritário. Os espectros de massa foram determinados num
espectrômetro de massa Waters-Micromass modelo Q-tof com ionização por
eletronspray, operando nas seguintes voltagens: 30V no cone, 5V no extrator e
3000V no capilar. Para os compostos clorados, os valores entre parênteses referem-
se ao pico do composto contendo um átomo de 37Cl.
4.4. Procedimentos Experimentais
4.4.1. Procedimentos Gerais e Preparação das Metil-Cetonas
4.4.1.1. (R)-4-benzil-3-propionil-2-oxazolidinona (2.1)
N O
OOMe
Bn
2.1 Em um balão de 250 mL contendo solução da (R)-4-benzil-2-oxazolidinona (5,048 g; 28,52 mmol) em tetraidrofurano anidro (80 mL) e a –78°C, sob atmosfera de argônio, adicionou-se n-butil-lítio, solução 0,7 M em hexano (40,9 mL, 28,5 mmol ) lentamente. Em seguida adicionou-se cloreto de propionila (2,8
61
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
mL; 31,70 mmol) previamente destilado. Manteve-se a mistura reacional a –78°C durante 1h e a temperatura ambiente por 12h. Adicionou-se solução aquosa saturada de cloreto de amônio (19,4 mL) e evaporou-se o solvente orgânico a pressão reduzida. Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (3 porções de 30 mL), lavou-se a fase orgânica com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M e com solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash, utilizando-se como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila (8:2), fornecendo o produto 2.1 (94%; 6,218 g; 26,66 mmol) como sólido cristalino branco.RMN-1H (500 MHz, CDCl3) 7,35-7,20 (m, 5 H); 4,70-4,65 (m, 1H); 4,22-4,16 (m,
2H); 3,30 (dd, J = 13,0; 3,0 Hz, 1H); 3,03-2,89 (m, 2H); 2,77 (dd, J = 13,0; 9,5 Hz,
1H); 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H). RMN-13C (125 MHz, CDCl3) 174,0; 153,5; 135,3;
129,4; 128,9; 127,3; 66,2; 55,1; 37,9; 29,2; 8,3.
4.4.1.2. di-n-Butilborotriflato ((n-Bu)2BOTf)
Em um balão de 50 mL acoplado a um condensador de refluxo, previamente
secos e sob atmosfera de argônio, adicionou-se 16,3 mL de tri-n-butil-borana. Sob
constante agitação, gotejou-se 2,0 mL de ácido tríflico, sendo observado
desprendimento de calor e evolução de gás. O restante do ácido tríflico (4,1 mL) foi
gotejado lentamente e a solução resultante foi aquecida a 50°C durante 18h. O di-n-
butilborotriflato foi isolado através de destilação a vácuo (60°C, 2 mmHg/ lit. 37°C,
0,12 mmHg)22a como um óleo incolor. Este reagente foi armazenado em recipiente
selado e utilizado em até duas semanas.
62
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
4.4.1.3. (R,E)-4-benzil-3-(4,4,4-tribromo-2-metilbut-2-enoil)oxazolidin-2-ona e
(R,Z)-4-benzil-3-(4,4,4-tribromo-2-metilbut-2-enoil)oxazolidin-2-ona (2.6 e 2.7)
ON
OO
Bn
Br3CMe
ON
OO
BnMe
Br3C
+
2.6 2.7 A uma solução de (R)-4-benzil-3-propionil-2-
oxazolidinona 2.11 (1,011 g; 4,33 mmol) em diclorometano seco (8,0 mL), a –12°C
e sob atmosfera de argônio, adicionou-se lentamente di-n-butilborotriflato (1,6 mL;
6,33 mmol) seguida de, ao longo de 30 minutos, diisopropiletilamina (1,3 mL; 7,35
mmol) gota-a-gota. A temperatura do meio foi reduzida para –78°C e uma solução
resfriada de tribromoacetaldeído (0,59 mL; 5,58 mmol) em diclorometano (5,6 mL)
foi adicionada lentamente. A reação foi mantida nessas condições durante 30
minutos e a –10°C durante 2h. Após o referido tempo e ainda a –10°C adicionou-se
tampão fosfato 50 mM pH 7,0 (9,6 mL) e metanol (27,3 mL). Em seguida
adicionou-se uma mistura 2:1 de metanol/peróxido de hidrogênio 28% (37,0 mL)
gota-a-gota, agitando-se por 1h a –5°C. Os solventes orgânicos foram removidos e a
fase aquosa restante foi extraída com éter etílico (3x20 mL). A fase etérea foi lavada
com solução aquosa de bicarbonato de sódio 5% e com solução aquosa saturada de
cloreto de sódio e seca com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e
o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash utilizando
como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila 7:3, obtendo-se os produtos
como óleo amarelo claro (320 mg) e sólido branco (330 mg), correspondendo a 30%
de rendimento.
RMN-1H (300 MHz, CDCl3) Óleo: 7,38-7,16 (m; 5H); 5,72 (q; J = 6,6 Hz; 1H);
4,74-4,62 (m; 1H); 4,32-408 (m; 2H); 3,31 (dd; J = 13,5; 3,3 Hz; 1H); 2,80 (dd; J =
13,5; 9,9 Hz; 1H); 1,88 (d; J = 6,6 Hz; 3H); Sólido: 7,40-7,20 (m; 5H); 5,72 (q; J =
6,6 Hz; 1H); 4,78-4,66 (m; 1H); 4,27-4,19 (m; 2H); 3,31 (dd; J = 13,5; 3,3 Hz; 1H);
2,80 (dd; J = 13,5; 9,6 Hz; 1H); 1,87 (d; J = 6,6 Hz; 3H); RMN-13C (75 MHz,
63
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
CDCl3) Óleo: 169,6; 152,4; 134,8; 129,3; 129,0; 127,5; 66,4; 55,9; 38,5; 37,8;
20,7; Sólido: 169,6; 152,4; 134,8; 129,5; 129,0; 127,4; 66,2; 55,2; 38,5; 37,0; 20,4.
4.4.1.4. (4RS)-5,5,5-tricloro-4-hidroxipentan-2-ona (2.11)
Cl3C
OH O
Me2.11
A um balão contendo 30 mL de acetona adicionou-se hidrato de cloral
(2,017 g, 12,2 mmol). Agitou-se a mistura resultante até solubilização do sólido,
sendo, em seguida, adicionados 3 mL de hidróxido de amônio 28%. A reação
permaneceu a temperatura ambiente, em constante agitação durante 24h. Após o
referido tempo o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de
cromatografia em coluna de sílica flash utilizando como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 7:3, obtendo-se o produto 2.11 (60%; 1,503 g; 7,3 mmol)
como sólido cristalino branco.
RMN-1H (300 MHz, CDCl3): 4,65 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 17,4, 2,1
Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 17,4, 9,3 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H); RMN-13C (75 MHz, CDCl3):
205,6, 102,3, 78,6, 45,2, 30,9; IV (filme, max cm-1): 3433, 2990, 2924, 1717, 1421,
1363, 1267, 1165, 1105; Ponto de fusão 73-74°C (lit. 73-76°C)56.
4.4.1.5. (4RS)-5,5,5-tricloro-4-(tert-butil-dimetilsililoxi)pentan-2-ona (2.12)
O
Me
TBSO
Cl3C2.12 A um balão de 50 mL contendo solução da cetona 2.11 (0,514 g; 2,5
mmol) em 10 mL de dimetilformamida anidra, adicionou-se piridina anidra recém
destilada (2,42 mL; 30,0 mmol) e nitrato de prata (1,744 g; 10,3 mmol). Após
completa solubilização do sólido, adicionou-se cloreto de tert-butildimetilsilila
56 Saint-Léger, F.C. Ann. Chem. 1972, 7, 411-424.
64
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
(1,505 g; 10,0 mmol), observando-se a imediata precipitação de cloreto de prata. A
reação foi mantida a temperatura ambiente, sob constante agitação e ao abrigo da luz
por 22h. O meio reacional foi filtrado e o sólido retido foi lavado com éter etílico
(30 mL). A fase orgânica foi lavada com água e com solução aquosa saturada de
cloreto de sódio e seca com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e
o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash
utilizando eluição por gradiente hexano hexano/acetato de etila 9:1, fornecendo o
produto 2.12 (89 %; 0,708 g; 2,21 mmol) como óleo amarelo claro.
RMN-1H (300 MHz, CDCl3): 4,80 (dd, J = 6,6, 2,4 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 18,0, 2,4
Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 18,0, 6,6 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,22 (s, 3H),
0,05 (s, 3H); RMN-13C (75 MHz, CDCl3): 204,3, 103,1, 78,9, 48,6, 30,9, 25,9,
18,3, 4,4, 4,9; IV (filme, max cm-1): 2960, 2931, 2858, 1724, 1474, 1363, 1260,
1170, 1130; Espectrometria de massa de alta resolução (m/z): calculado para
C11H21Cl3O2SiNa: 341,0274 (343,0274); encontrado: 341,0294 (343,0254).
4.4.1.6. (4RS)-4-(benzilóxi)-5,5,5-tricloropentan-2-ona (2.13)
Cl3C
BnO O
Me2.13
Condição 1 (Ag2O, BnBr, TBAI)
A um balão de 10 mL contendo solução da cetona 2.11 (0,205 g; 1,00 mmol)
em 5,0 mL de diclorometano anidro, adicionou-se óxido de prata (0,348 g; 1,50
mmol), brometo de benzila (0,24 mL; 2,00 mmol), e iodeto de tetrabutilamônio
(0,083 g; 0,23 mmol). A reação foi mantida a temperatura ambiente, em constante
agitação e ao abrigo da luz por 48h. O meio reacional foi filtrado e o sólido retido foi
lavado com éter etílico (30 mL). O solvente orgânico foi evaporado e o resíduo
resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash,
65
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila 9:1, fornecendo o
produto 2.13 (53%; 0,155 g; 0,53 mmol) como óleo marrom claro.
Condição 2 (K2CO3, BnBr, TBAI)
A um balão de 50 mL contendo solução da cetona 2.11 (0,411 g; 2,00 mmol) em 10,0 mL de acetona anidra, adicionou-se carbonato de potássio (1,114 g; 10,0 mmol), brometo de benzila (0,48 mL; 4,00 mmol), e iodeto de tetrabutilamônio (0,166 g; 0,46 mmol). A reação foi mantida em refluxo leve, em constante agitação e ao abrigo da luz por 28h. O meio reacional foi filtrado e o sólido retido foi lavado com éter etílico (30 mL). O solvente orgânico foi evaporado e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash utilizando hexano/acetato de etila 9:1, fornecendo o produto 2.13 (55%; 0,326 g; 1,10 mmol) como óleo marrom claro. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): 7,24-7,38 (m, 5H), 5,09 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,86
(d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 8,1, 2,7 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 18,0, 2,7 Hz, 1H),
3,04 (dd, J = 18,0, 8,1 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H); RMN-13C (75 MHz, CDCl3): 204,5,
137, 3, 128,4, 127,9, 101,9, 85,6, 76,2, 46,5, 30,8 IV (filme, max cm-1): 3088, 3034,
2920, 2883, 1722, 1494, 1451, 1363, 1265, 1105; Espectrometria de massa de alta
resolução (m/z): calculado para C12H13Cl3O2Na: 316,9879 (318,9879); encontrado:
316,9777 (318,9651).
4.4.1.7. (4RS)-5,5,5-trifluoro-4-hidroxipentan-2-ona (2.18)
F3C
OH O
Me2.18
A um balão contendo acetona (30 mL) e trifluoroacetaldeído-etil-
hemiacetal (2,0 g, 13,9 mmol, 1,61 mL) adicionou-se pirrolidina (0,23 mL, 2,8
mmol). A reação permaneceu a temperatura ambiente, em constante agitação durante
24h. Após o referido tempo, adicionou-se 0,25 mL de ácido acético glacial e o
66
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
excesso de acetona foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia
em coluna de sílica flash utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de
etila 7:3, obtendo-se o produto 2.18 (88%; 1,91 g; 12,2 mmol) como líquido pouco
viscoso amarelo claro, e o sub-produto 2.18a (60 mg) como cristais incolores.
2.18 - RMN-1H (250 MHz, CDCl3) 4,55-4,39 (m, 1H), 4,14 (sl, 1H), 2,85 (dd, J =
17,8, 9,0 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 17,8, 3,3 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H); RMN-13C (62,5
MHz, CDCl3) 206,5, 124,7 (q, 1JCF 278,9 Hz), 66,2 (q, 2JCF 32,1 Hz), 42,9, 30,5;
RMN-19F (235,34 MHz, CDCl3) 85,46; IV (filme, max cm-1) 3430, 2933, 1716,
1637, 1363, 1276, 1170, 1130, 873, 740.
2.18a – RMN-1H (300 MHz, CDCl3) 6,08 (sp; J = 1,0 Hz; 1H); 4,49 (m; 1H); 3,78
(d; J = 4,5 Hz; 1H); 2,79 (d; J = 6,5 Hz; 1H); 2,78 (d; J = 6,5 Hz; 1H); 2,19 (d; J =
1,0Hz; 3H); 1,94 (d; J = 1,0 Hz; 3H); RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3) 197,7, 159,4,
124,7 (q, 1JCF 279,0 Hz), 123,1, 67,2 (q, 2JCF 31,7 Hz), 42,5, 27,9, 21,2.
4.4.1.8. (4RS)-4-(tert-butildimetilsililóxi)-5,5,5-trifluoropentan-2-ona (2.19)
F3C
TBSO O
Me2.19
A um balão de 25 mL contendo solução da cetona 2.18 (1,36 g; 8,72
mmol) em 18 mL de dimetilformamida anidra, adicionou-se piridina (8,4 mL; 104,6
mmol), nitrato de prata (5,92 g; 34,9 mmol) e cloreto de tert-butildimetilsilila (5,25
g; 34,9 mmol). A reação foi mantida a temperatura ambiente, em constante agitação
e ao abrigo da luz por 24h. O meio reacional foi filtrado e o sólido retido foi lavado
exaustivamente com éter etílico. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de
sulfato cúprico (3 vezes) e solução saturada de cloreto de sódio (3 vezes). O solvente
orgânico foi evaporado e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia
em coluna de sílica flash, utilizando como eluente uma mistura de pentano/acetato
67
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
de etila 98:2, fornecendo o produto 2.19 (70%; 1,65 g; 6,10 mmol) como óleo
incolor.
RMN-1H (500 MHz, CDCl3) 4,55 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 17,0, 8,5 Hz, 1H), 2,67
(dd, J = 17,0, 3,0 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,14 (s, 3H), 0,06 (s, 3H);
RMN-13C (75 MHz, CDCl3) 204,1, 124,9 (q, 1JCF 231,2 Hz), 67,2 (q, 2JCF 25,0 Hz),
44,8, 31,3, 25,5, 18,0, 5,2, 5,4; IV (filme, max cm-1) 2960, 2931, 2860, 1726,
1473, 1373, 1265, 1132.
4.4.1.9. (4RS)-4-(benzilóxi)-5,5,5-trifluoropentan-2-ona (2.20)
F3C
BnO O
Me2.20
A um balão de 100 mL contendo solução da cetona 2.18 (1.69 g; 10,8
mmol) em 50 mL de diclorometano anidro, adicionou-se óxido de prata (2,49 g; 10,8
mmol), brometo de benzila (2,57 mL; 21,6 mmol), e iodeto de tetrabutilamônio
(0,370 g; 1,0 mmol). A reação foi mantida a temperatura ambiente, em constante
agitação e ao abrigo da luz por 24h. O meio reacional foi filtrado e o sólido retido foi
lavado com diclorometano (30 mL). O solvente orgânico foi evaporado e o resíduo
resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash,
utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila 9:1, fornecendo o
produto 2.20 (45%; 1,21 g; 4,91 mmol) como óleo alaranjado.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3) 7,38-7,28 (m, 5H), 4,81 d, J = 10,5 Hz, 1H) d,
J = 10,5 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 2,93 dd, J = 17,5, 9,3 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 17,5,
2,8 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H); RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3) 203,6, 136,9, 128,3,
128,1, 128,0, 127,6, 127,5 (q, 1JCF 281,6 Hz), 75,2, 73,3 (q, 2JCF 30,5 Hz), 42,9, 30,5;
RMN-19F (235,34 MHz, CDCl3) 78,51; IV (filme, max cm-1) 2987, 1722, 1635,
1421, 1365, 1265, 1105, 1026, 896, 748.
68
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
4.4.1.10. (4RS)-4-(tert-butildimetilsililóxi)pentan-2-ona (2.23)
Me
TBSO O
Me2.23
A um balão de 250 mL, previamente seco e sob atmosfera de argônio,
contendo solução resfriada a –78°C, de 2,4-pentanodiol 2.21 (1,200 g; 11,50 mmol)
em 85 mL de diclorometano anidro, adicionou-se gota-a-gota, durante 30 minutos,
uma solução formada por 2,6-lutidina anidra recém destilada (2,81 mL; 24,10 mmol)
e triflato de tert-butildimetilsilila (2,71 mL; 11,75 mmol) em diclorometano anidro
(16,0 mL). A mistura reacional permaneceu sob constante agitação e a –78°C
durante 1h10min. Após o referido tempo adicionou-se 0,5 mL de metanol e a
temperatura reacional foi elevada gradualmente até a temperatura ambiente. Ao meio
reacional adicionou-se água (40 mL), as fases foram separadas e a fase orgânica foi
lavada com solução saturada de cloreto de sódio e seca com sulfato de magnésio
anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo resultante foi purificado através de
cromatografia em coluna de sílica flash utilizando eluição por gradiente
(hexano/acetato de etila 9:1 hexano/acetato de etila 7:3), fornecendo o produto
2.22 como óleo incolor. A uma solução do álcool intermediário 2.22 (1,26 g; 5,77
mmol) em diclorometano anidro (30 mL) adicionou-se acetato de sódio anidro (3,55
g; 43,25 mmol) e clorocromato de piridínio (1,865 g; 8,65 mmol). Após 18 h de
reação havia ainda material de partida, sendo então adicionada quantidade adicional
do oxidante (1,865 g; 8,65 mmol). A oxidação permaneceu por mais 18 h a
temperatura ambiente. O meio reacional foi passado através de uma coluna de sílica
gel, sendo que o material insolúvel retido foi lavado exaustivamente com
diclorometano. A solução foi então concentrada e o produto bruto foi purificado
através de cromatografia em coluna de sílica flash, utilizando como eluente uma
69
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
mistura de hexano/acetato de etila 8:2, fornecendo o produto 2.23 (44% para as duas
etapas; 1,11 g; 5,13 mmol) como óleo incolor.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3) 4,27 (m, 1H), 2,64 (dd, J = 15,0, 7,3 Hz, 1H), 2,41
(dd, J = 15,0, 5,3 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,16 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,05
(s, 3H), 0,03 (s, 3H); RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3) 208,1, 65,3, 53,1, 31,7, 25,8,
24,0, 18,0, -4,5, -5,0; IV (filme, max cm-1) 2960, 2930, 2858, 1720, 1473, 1367,
1255, 1177, 1134, 1081, 1022, 902.
4.4.1.11. (4RS)-4-(benziloxi)pentan-2-ona (2.25)
Me
BnO O
Me2.25
A um balão de 50 mL, previamente seco e sob atmosfera de argônio,
contendo suspensão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (1.628 g; 40,7
mmol) foram adicionados 80 mL de tetraidrofurano anidro. Gotejou-se 2,4-
pentanodiol 2.21 (2,0 mL; 1,927 g; 18,5 mmol), deixando a suspensão formada em
constante agitação, a temperatura ambiente, até não se observar evolução de
hidrogênio (cerca de 1h). Adicionou-se brometo de benzila (2,2 mL; 18,5 mmol) e a
quantidade catalítica de iodeto de tetrabutilamônio (0,66 g; 1,8 mmol). A reação
permaneceu a temperatura ambiente, em constante agitação por 36 horas. Após o
referido tempo adicionou-se água destilada e a fase aquosa foi extraída com acetato
de etila. A fase orgânica foi então lavada com solução saturada de cloreto de sódio, e
seca com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo
resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash
utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila 7:3, fornecendo o
produto 2.24 como óleo incolor. A uma solução do álcool intermediário 2.24 (2,413
g; 12,4 mmol) em diclorometano anidro (60 mL) adicionou-se clorocromato de
piridínio (5,358 g; 24,9 mmol). A reação permaneceu a temperatura ambiente
70
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
durante cerca de 14 h. O meio reacional foi passado através de uma coluna de sílica
gel, sendo que o material insolúvel retido foi lavado exaustivamente com
diclorometano. A solução foi então concentrada e o produto bruto foi purificado
através de cromatografia em coluna de sílica flash, utilizando como eluente uma
mistura de hexano/acetato de etila 8:2, fornecendo o produto 2.25 (63% para as duas
etapas; 2,255 g; 11,7 mmol) como óleo incolor.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3) 7,20-7,10 (m, 5H), 4,57 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,44 (d,
J = 11,5 Hz, 1H), 4,10-3,97 (m, 1H), 2,79 (dd, J = 15,9, 7,3 Hz, 1H), 2,48 (dd, J =
15,9, 5,3 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 3H); RMN-13C (62,5 MHz,
CDCl3) 207,4, 138,4, 128,5, 128,3, 127,7, 127,5, 126,9, 71,5, 70,8, 50,7, 31,0,
19,8; IV (filme, max cm-1) 3031, 2972, 2930, 1714, 1498, 1450, 1373, 1171,1135,
1092, 949.
4.4.1.12. Dicicloexilcloroborana (2.26)
)2BCl2.26 Em um balão de 25 mL contendo uma solução de cicloexeno (4,6 mL;
45,6 mmol) em éter etílico (15 mL) e imerso em banho de gelo (0 °C), adicionou-se
cuidadosamente complexo monocloroborana-dimetilsulfeto (2,5 mL). Agitou-se a
mistura reacional durante 2 h a 0 °C. O solvente foi removido por destilação a
pressão normal o resíduo foi destilado sob vácuo (temperatura do banho = 140°C,
0,5 mmHg; lit. p.e. 100 °C, 3 mmHg; 80-90 °C, 0,3 mmHg; d = 0,981 g/mL)57. A
dicicloexilcloroborana foi obtida como óleo incolor e foi caracterizada através de
RMN-13C e RMN-11B. O reagente foi armazenado em recipiente selado, sob
atmosfera de argônio, por semanas sem decomposição visível.
57 a) Brown, H.C.; Ravindran, N.; Kulkarni, S.U. J. Org. Chem. 1979, 44, 2417-2422; b)Brown, H.C. Dhar, R.K.; Ganesan, K.; Singaram, B. J. Org. Chem, 1992, 57, 499-504 c) Paterson, I.; Goodman, J.M.; Lister, M.A.; Schumann, R.C. Tetrahedron 1990, 46, 4663.
71
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
RMN-13C (75 MHz, CDCl3) 36,5; 27,7; 27,2; 26,6.
RMN-11B (75 MHz, CDCl3) 75,4 (padrão: solução de BF3.OEt2 em CDCl3).
4.4.2. Procedimentos gerais para as Reações Aldólicas
4.4.2.1. Preparação do enolato
As respectivas metil-cetonas, com exceção de 2.19, foram lavadas com benzeno
anidro e deixadas em bomba de alto-vácuo durante pelo menos 30 minutos antes da
utilização. Em um balão de 25 mL contendo solução da metilcetona a ser
empregada, 2.12, 2.13, 2.19, 2.20, 2.23 ou 2.25 (1,0 eq., ao redor de 0,5 mmol) em
diclorometano anidro (5,0 mL) a temperatura ambiente, adicionou-se
dicicloexilcloroborana, (c-Hex)2BCl, (2,0 eq.) gota a gota, seguida da adição de
trietilamina (2,5 eq.) também gota a gota, observando-se a formação de uma névoa
branca no interior do balão. Agitou-se por 30 minutos a temperatura ambiente.
4.4.2.2. Reação aldólica – Condição 1
A solução do enolato, 2.28, 2.30, 2.33 ou 2.35, foi então resfriada a 0 °C e a ela
foi adicionado aldeído (4,0 eq.) gota a gota, previamente destilado. A reação foi
mantida sob essas condições durante 2-7 h, até ser evidenciado, através de
cromatografia em camada delgada analítica, o consumo de todo o material de
partida. Após o referido tempo, adicionou-se metanol gelado (4,0 mL), agitou-se
durante 10 minutos e concentrou-se o solvente. Repetiu-se esse procedimento
novamente. Ao produto bruto, adicionou-se éter etílico e filtrou-se o cloridrato de
trietilamônio precipitado. O sobrenadante foi recolhido em um balão e o sólido foi
lavado com outras 2 porções de éter etílico. A fase etérea foi concentrada e o resíduo
foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash, utilizando como
fase móvel o eluente indicado na preparação de cada aduto.
72
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
4.4.2.3. Reação aldólica – Condição 2
A solução do enolato, 2.28, 2.30, 2.33, 2.35, 2.37 ou 2.39 foi então resfriada a
–78 °C e a ela foi adicionado o aldeído (4,0 eq.) gota a gota, previamente destilado.
A reação foi mantida sob essas condições durante 3 h. A temperatura reacional é
elevada para –20 °C permanecendo nessas condições durante cerca de 20 h. Após o
referido tempo, adicionou-se metanol gelado (4,0 mL), agitou-se durante 10 minutos
e concentrou-se o solvente. Repetiu-se esse procedimento novamente. Ao produto
bruto, adicionou-se éter etílico e filtrou-se o cloridrato de trietilamônio precipitado.
O sobrenadante foi recolhido em um balão e o sólido foi lavado com outras 2
porções de éter etílico. A fase etérea foi concentrada e o resíduo foi purificado
através de cromatografia em coluna de sílica flash, utilizando como fase móvel o
eluente indicado na preparação de cada aduto.
4.4.2.4. (2RS,6SR)-2-(tert-butildimetilsililóxi)-1,1,1-tricloro-6-hidróxi-7-
metiloctan-4-ona (2.29a):
Cl3C
TBSO O OHMe
Me2.29a Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 8:2, sendo obtido como óleo incolor em
diastereosseletividade 82:18 (92%) nas condições 1 e 2.
RMN-1H (300 MHz, C6D6): 5,00 (dd, J = 6,6, 2,1 Hz, 1H), 3,60-3,68 (m, 1H), 2,99
(dd, J = 18,3, 2,1 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 18,3, 6,6 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 3,6 Hz, 1H),
2,08 (dd, J = 17,4, 9,6 Hz, 1H), 1,96 (dd, J = 17,4, 2,4 Hz, 1H), 1,36-1,48 (m, 1H),
0,97 (s, 9H), 0,83 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,25 (s, 3H), 0,11 (s,
3H); RMN-13C (75 MHz, C6D6): 207,1, 103,8, 79,3, 71,9, 48,8, 47,3, 33,4, 26,1,
18,5, 17,5, 4,1, 4,8; IV (filme, max cm-1): 3456, 2961, 2931, 2858, 1716, 1471,
73
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
1362, 1257, 1130; Espectrometria de massa de alta resolução (m/z): calculado para
C15H29Cl3O3SiNa: 413,0849 (415,0849); encontrado: 413,0688 (415,0742).
4.4.2.5. (2RS,6SR)-2-(tert-butildimetilsililóxi)-1,1,1-tricloro-6-hidroxioctan-4-
ona (2.29b):
Cl3C
TBSO O OHMe
2.29b Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 9:1, sendo obtido como óleo incolor em
diastereosseletividade 81:19 (60%) na condição 1 e 81:19 (70%) na condição 2.
RMN-1H (300 MHz, C6D6): 4,99 (dd, J = 7,2, 2,4 Hz, 1H), 3,66-3,82 (m, 1H), 2,97
(dd, J = 18,3, 2,4 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 2,00 (dd, J = 17,4, 9,0 Hz, 1H),
1,88 (dd, J = 17,4, 3,0 Hz, 1H), 1,18-1,32 (m, 1H), 1,12-1,23 (m, 1H), 0,97 (s, 9H),
0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,24 (s, 3H), 0,10 (s, 3H); RMN-13C (75 MHz, C6D6):
206,6, 103,6, 78,9, 68,4, 49,5, 48,4, 29,5, 25,9, 18,3, 9,6, 4,4, 5,1; IV (filme, max
cm-1): 3446, 2966, 2931, 2858, 1714, 1462, 1363, 1265, 1132; Espectrometria de
massa de alta resolução (m/z): calculado para C14H27Cl3O3SiNa: 399,0693
(401,0693); encontrado: 399,0636 (401,0581).
4.4.2.6. (2RS,6SR)-2-(tert-butildimetilsililóxi)-1,1,1-tricloro-6-hidróxi-7-metiloct-
7-en-4-ona (2.29c):
Cl3C
TBSO O OH
Me2.29c Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 95:5, sendo obtido como óleo incolor em
diastereosseletividade 80:20 (87%) na condição 1 e 82:18 (69%) na condição 2.
RMN-1H (300 MHz, C6D6): 5,00 (dd, J = 6,3, 2,1 Hz, 1H), 4,94 (sl, 1H), 4,75 (sl,
1H), 4,26-4,40 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 18,9, 2,7 Hz,1H), 2,66 (dd, J = 18,9, 6,6 Hz,
74
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
1H), 2,20 (sl, 1H), 2,22 (dd, J = 16,5, 9,0 Hz, 1H), 2,08 (dd, J = 16,5, 2,7 Hz, 1H),
1,54 (s, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,25 (s, 3H), 0,12 (s, 3H); RMN-13C (75 MHz, C6D6):
205,9, 146,2, 111,0, 103,8, 79,1, 71,2, 48,9, 48,5, 26,2, 18,6, 18,1, 4,1, 4,8; IV
(filme, max cm-1): 3456, 2960, 2931, 2852, 1716, 1653, 1475, 1364, 1265, 1134;
Espectrometria de massa de alta resolução (m/z): calculado para C15H28Cl3O3Si:
389,0873 (391,0873); encontrado: 389,0728 (391,0886).
4.4.2.7. (1SR,5RS)-5-(tert-butildimetilsililóxi)-6,6,6-tricloro-1-hidróxi-1-
fenilexan-3-ona (2.29d):
Cl3C
TBSO O OH
2.29d Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 9:1, sendo obtido como óleo amarelo em
diastereosseletividade 83:17 (82%) na condição 1.
RMN-1H (300 MHz, C6D6): 7,12-7,15 (m, 5H), 4,96 (dd, J = 6,6, 2,4 Hz, 1 H),
4,90 (dt, J = 9,6, 3,3 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 18,3, 2,4 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 18,3, 6,6
Hz, 1H), 2,50 (d, J = 2,4, 1H), 2,36 (dd, J = 17,1, 9,6 Hz, 1H), 2,16 (dd, J = 17,1, 3,3
Hz, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,24 (s, 3H), 0,10 (s, 3H); RMN-13C (75 MHz, C6D6): 205,8,
143,5, 133,8, 128,6, 125,9, 103,7, 79,1, 69,9, 52,1, 48,8, 26,1, 18,5, 4,2, 4,8; IV
(filme, max cm-1): 3448, 2930, 2856, 1716, 1452, 1363, 1265, 1130, 1006, 938;
Espectrometria de massa de alta resolução (m/z): calculado para C18H28Cl3O3Si:
425,0873 (427,0873); encontrado: 425,0905 (427,0763).
75
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
4.4.2.8. (1SR,5RS)-5-(tert-butildimetilsililóxi)-6,6,6-tricloro-1-hidróxi-1-(4-
metóxifenil)exan-3-ona (2.29e):
Cl3C
TBSO O OH
OMe2.29e Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 9:1, sendo obtido como óleo amarelo em
diastereosseletividade 80:20 (53%) na condição 1.
RMN-1H (300 MHz, C6D6): 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,99
(dd, J = 6,6, 2,1 Hz, 1H), 4,94 (dt, J = 9,0, 3,6 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,97 (dd, J =
18,3, 2,1 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 18,3, 6,6 Hz, 1H), 2,46 (dd, J = 16,8, 9,6 Hz, 1H),
2,48-2,55 (m, 1H), 2,30-2,19 (dd, J = 16,8, 3,6 Hz, 1H), 0,98 (s, 9H), 0,26 (s, 3H),
0,13 (s, 3H); RMN-13C (75 MHz, C6D6): 205,6, 159,5, 135,4, 127,0, 113,8, 103,5,
78,9, 69,5, 54,6, 52,0, 48,6, 25,9, 18,3, 4,3, 5,0; IV (filme, max cm-1): 3475, 2960,
2931, 2858, 1714, 1612, 1514, 1265, 1130; Espectrometria de massa de alta
resolução (m/z): calculado para C19H29Cl3O4SiNa: 477,0798 (479,0798); encontrado:
477,0711 (479,0719).
4.4.2.9. (1RS,5SR)-5-(tert-butildimetilsililóxi)-6,6,6-tricloro-1-hidróxi-1-(4-
nitrofenil)exan-3-ona (2.29f):
Cl3C
TBSO O OH
NO22.29f Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 8:2, sendo obtido como óleo amarelo em
diastereosseletividade 82:18 (57%) na condição 2.
RMN-1H (250 MHz, C6D6) 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,97
(dd, J = 6,5, 2,5 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 2,95 (dd, J = 18,5, 2,5 Hz, 1H), 2,60 (sl,
1H), 2,59 (dd, J = 18,5, 6,5 Hz, 1H), 2,11 (dd, J = 17,5, 9,3 Hz, 1H), 1,93 (dd, J =
76
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
17,5, 3,0 Hz, 1H), 0,97 (s, 9H), 0,25 (s, 3H), 0,09 (s, 3H); RMN-13C (62,5 MHz,
C6D6) 205,4, 148,9, 147,6, 126,4, 123,6, 103,6, 79,0, 68,7, 51,3, 48,7, 26,1, 18,5,
4,2, 4,8; IV (filme, max cm-1) 3538, 2931, 2858, 1716, 1606, 1523, 1348, 1265,
1130, 935, 840, 740.
4.4.2.10. (2RS,6SR)-2-(benzilóxi)-1,1,1-tricloro-6-hidróxi-7-metiloctan-4-ona
(2.31a):
Cl3C
BnO O
Me
MeOH
2.31a Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 8:2, sendo obtido como óleo incolor em
diastereosseletividade 81:19 (76%) na condição 1 e 92:08 (80%) na condição 2.
RMN-1H (300 MHz, C6D6) 7,21-7,28 (m, 5H), 5,00 (d, J = 10,7 Hz, 1H); 4,84 (d, J
= 10,7 Hz, 1H), 4,72 (dd, J = 6,7, 4.2 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 2,85-2,93 (m, 2H), 2,53
(d, J = 3,4 Hz, 1H), 2,13 (dd, J = 17,0, 9,5 Hz, 1H), 1,98 (dd, J = 17,0, 2,7 Hz, 1H),
1,48 (m, J = 6,8 Hz, 1H), 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H); RMN-13C (75 MHz, C6D6) 207,6, 137,9, 128,6, 128,1, 102,6, 86,3, 76,6, 72,0, 47,6, 46,5,
33,4, 18,5, 17,5; IV (filme, max cm-1) 3508, 3093, 3037, 2962, 2930, 2882, 1714,
1498, 1456, 1402, 1368, 1266, 1105; Espectrometria de massa de alta resolução
(m/z): calculado para C16H21Cl3O3Na: 389,0454 (391,0454); encontrado: 389,0496
(391,0422).
77
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
4.4.2.11. (2RS,6RS)-2-(benzilóxi)-1,1,1-tricloro-6-hidroxioctan-4-ona (2.31b):
Cl3C
BnO OMe
OH
2.31b Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 8:2, sendo obtido como óleo incolor em
diastereosseletividade 80:20 (85%) na condição 1 e 88:12 (61%) na condição 2.
RMN-1H (500 MHz, C6D6): 7,24-7,30 (m, 5H), 4,92 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,76 (d,
J = 10,7 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 3,66-3,73 (m, 1H), 2,81 (dd, J =
17,6, 2,8 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 17,6, 8,0 Hz, 1H), 2,37 (sl, 1H), 1,96 (dd, J = 17,1,
9,3 Hz, 1H), 1,83 (dd, J = 17,1, 2,8 Hz, 1H), 1,27 (m, J = 7,4 Hz, 1H), 1,15 (m, 1H),
0,82 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN-13C (125 MHz, C6D6): 207,3, 137,9, 128,5, 128,3,
102,6, 86,2, 76,6, 68,7, 49,9, 46,2, 29,7, 9,9; IV (filme, max cm-1): 3556, 2966, 2928,
2878, 1713, 1456, 1400, 1265, 1103, 1005; Espectrometria de massa de alta
resolução (m/z): calculado para C15H19Cl3O3Na: 375,0298 (377,0298); encontrado:
375,0168 (377,0186).
4.4.2.12. (2RS,6SR)-2-(benzilóxi)-1,1,1-tricloro-6-hidróxi-7-metiloct-7-en-4-ona
(2.31c):
Cl3C
BnO O
Me
OH
2.31c Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 8:2, sendo obtido como óleo amarelo em
diastereosseletividade 80:20 (72%) na condição 1 e 87:13 (72%) na condição 2.
RMN-1H (300 MHz, C6D6): 7,23-7,29 (m, 5H), 5,02 (s, 1H), 5,00 (d, J = 10,8 Hz,
1H), 4,87 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,71 (dd, J = 7,2, 3,1 Hz, 1H), 4,36 (m,
1H), 2,94 (dd, J = 17,7, 3,4 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 17,7, 7,2 Hz, 1H), 2,30 (sl, 1H),
2,27 (dd, J = 16,7, 9,4 Hz, 1H), 2,10 (dd, J = 16,7, 3,1 Hz, 1H), 1,62 (sl, 3H); RMN-
78
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
13C (75 MHz, C6D6): 206,4, 146,1, 137,9, 128,5, 128,2, 127,6, 111,0, 102,6, 86,1,
76,5, 71,2, 48,7, 46,5, 18,1; IV (filme, max cm-1): 3439, 3031, 2920, 1714, 1648,
1498, 1450, 1403, 1365, 1272, 1105, 1004, 902; Espectrometria de massa de alta
resolução (m/z): calculado para C16H20Cl3O3: 365,0478 (367,0478); encontrado:
365,0422 (367,0173).
4.4.2.13. (1SR,5RS)-5-(benzilóxi)-6,6,6-tricloro-1-hidróxi-1-fenilexan-3-ona
(2.31d):
Cl3C
BnO O OH
2.31d Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 85:15, sendo obtido como óleo amarelo em
diastereosseletividade 78:22 (85%) na condição 1 e 87:13 (65%) na condição 2.
RMN-1H (300 MHz, C6D6): 7,17-7,45 (m, 5H), 5,00 (m, 1H), 4,99 (d, J = 10,8 Hz,
1H), 4,84 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,68 (dd, J = 6,2, 4,6 Hz, 1H), 2,78-2,88 (m, 2H),
2,72 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 2,42 (dd, J = 17,1, 9,3 Hz, 1H), 2,20 (dd, J = 17,1, 3,4 Hz,
1H); RMN-13C (125 MHz, C6D6): 206,2, 143,5, 137,9, 128,5, 128,3, 126,0, 102,5,
86,1, 76,5, 69,9, 52,2, 46,4; IV (filme, max cm-1): 3446, 3061, 3032, 2918, 1714,
1606, 1497, 1454, 1403, 1367, 1266, 1063, 1028, 915; Espectrometria de massa de
alta resolução (m/z): calculado para C19H19Cl3O3Na: 423,0298 (425,0298);
encontrado: 423,0240 (425,0291).
79
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
4.4.2.14. (5RS,1E)-5-(benzilóxi)-6,6,6-tricloro-1-(4-metóxifenil)ex-1-en-3-ona
(2.32)
Cl3C
BnO O
OMe2.32 Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 9:1, sendo obtido como óleo amarelo em 71% de rendimento,
na condição 1.
RMN-1H (500 MHz, C6D6): 7,49 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,15 (m, 5H), 7,05 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,40 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,91
(dd, J = 6,4, 4,2 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,19-3,16 (m, 2H); RMN-13C (125 MHz,
C6D6): 194,8, 162,0, 143,0, 138,2, 130,4, 128,5, 128,3, 127,9, 127,2, 124,0, 114,5,
103,0, 86,7, 76,5, 54,8, 44,2.
4.4.2.15. (1RS,5SR)-5-(benzilóxi)-6,6,6-tricloro-1-hidróxi-1-(4-nitrofenil)exan-3-
ona (2.31f):
Cl3C
BnO O OH
NO22.31f Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 8:2, sendo obtido como óleo amarelo em
diastereosseletividade 82:18 (54%) na condição 2.
RMN-1H (250 MHz, C6D6) 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40-7,10 (m, 5H), 7,01 (d, J
= 8,8 Hz, 2H), 5,00 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,80 (d, J = 10,8 Hz, 1H),
4,66 (dd, J = 7,0, 3,8 Hz, 1H), 3,06 (sl, 1H), 2,90-2,78 (m, 2H), 2,23 (dd, J = 17,3,
9,3 Hz, 1H), 2,04 (dd, J = 17,3, 3,3 Hz); RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) 205,8, 150,1,
147,6, 137,7, 128,6, 128,2, 126,4, 123,5, 102,4, 86,1, 76,6, 68,8, 46,4, 35,7; IV
(filme, max cm-1) 3587, 2933, 1714, 1606, 1523, 1421, 1348, 1265, 1107, 1014, 896,
752.
80
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
4.4.2.16. (2SR,6RS)-2-(benzilóxi)-1,1,1-tricloro-6-hidróxi-8-feniloct-7-in-4-ona
(2.31g):
Cl3C
BnO O OH
2.31g
Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 8:2, sendo obtido como óleo amarelo em
diastereosseletividade 90:10 (65%) na condição 2.
RMN-1H (250 MHz, C6D6) 7,46 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,12-7,00 (m, 6H), 4,95 (d,
J = 10,8 Hz, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,86 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,67 (dd, J = 7,8, 3,0 Hz,
1H), 2,92 (dd, J = 18,0, 3,0 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 18,0, 7,5 Hz, 1H), 2,51 (dd, J =
16,8, 4,5 Hz, 1H), 2,49 (sl, 1H), 2,34 (dd, J = 16,8, 4,5 Hz, 1H); RMN-13C (62,5
MHz, C6D6) 204,7, 137,9, 131,9, 128,7, 128,6, 128,5, 128,3, 128,1, 123,0, 102,5,
89,6, 85,9, 85,2, 76,4, 58,9, 50,2, 46,5; IV (filme, max cm-1) 3430, 2923, 1718, 1598,
1490, 1400, 1265, 1103, 1004, 897, 742.
4.4.2.17. (2SR,6RS)-2-(tert-butildimetilsililóxi)-1,1,1-trifluoro-6-hidróxi-7-
metiloctan-4-ona (2.38a):
F3C
TBSO O
Me
MeOH
2.38a Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 8:2, sendo obtido como óleo incolor em
diastereosseletividade 80:20 (73%) na condição 2.
RMN-1H (250 MHz, C6D6) 4,63 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,51 (dd, J = 17,5, 9,0 Hz,
1H), 2,42 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 2,23 (dd, J = 17,5, 2,5 Hz, 1H), 2,05 (dd, J = 17,3, 9,5
Hz, 1H), 1,93 (dd, J = 17,3, 2,5 Hz, 1H), 1,43 (m, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,83 (d, J = 6,8
Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,16 (s, 3H), 0,10 (s, 3H); RMN-13C (62,5 MHz,
81
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
C6D6) 206,7, 71,9, 67,4 (q, 2JCF 31,7 Hz), 47,5, 44,7, 33,4, 25,8, 18,5, 18,3, 17,5,
4,9, 5,3; RMN-19F (235,34 MHz, C6D6) 84,10 IV (filme, max cm-1) 2965,
2931, 2863, 1720, 1473, 1391, 1284, 1260, 1176, 1138, 742; Espectrometria de
massa de alta resolução (m/z): calculado para C15H29F3O3SiNa: 365,1730;
encontrado: 365,1736.
4.4.2.18. (2SR,6SR)-2-(tert-butildimetilsililóxi)1,1,1-trifluoro-6-hidroxioctan-4-
ona (2.38b):
F3C
TBSO OMe
OH
2.38b Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 8:2, sendo obtido como óleo incolor em
diastereosseletividade 80:20 (64%) na condição 2.
RMN-1H (250 MHz, C6D6) 4,63 (m, 1H), 3,80-3,62 (m, 1H), 2,49 (dd, J = 17,5,
9,0 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 2,23 (dd, J = 17,5, 3,3 Hz, 1H), 1,98 (dd, J =
17,3, 9,0 Hz, 1H), 1,85 (dd, J = 17,3, 3,3 Hz, 1H), 1,38-1,06 (m, 2H), 0,91 (s, 9H),
0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,16 (s, 3H), 0,09 (s, 3H); RMN-13C (62,5 MHz, C6D6)
206,4, 125,7 (q, 1JCF 281,3 Hz), 68,6, 67,3 (q, 2JCF 32,2 Hz), 50,0, 44,6, 29,7, 25,8,
18,2, 9,8, 4,9, 5,3; RMN-19F (235,34 MHz, C6D6) 84,13; IV (filme, max cm-1)
3446, 2931, 2860, 1716, 1473, 1386, 1265, 1006, 939, 840, 742; Espectrometria de
massa de alta resolução (m/z): calculado para C14H27F3O3SiNa: 351,1574;
encontrado: 351.1579.
82
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
4.4.2.19. (2SR,6RS)-2-(tert-butildimetilsililóxi)-1,1,1-trifluoro-6-hidróxi-7-
metiloct-7-en-4-ona (2.38c):
F3C
TBSO O
Me
OH
2.38c Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 8:2, sendo obtido como óleo incolor em
diastereosseletividade 77:23 (61%) na condição 2.
RMN-1H (250 MHz, C6D6) 4,94 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,36 (dt, J =
9,3, 3,3 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 17,8, 8,8 Hz, 1H), 2,32-2,13 (m, 3H), 2,03 (dd, J =
16,8, 3,3 Hz, 1H), 1,62 (sl, 3H), 1,02 (s, 9H), 0,27 (s, 3H), 0,21 (s, 3H); RMN-13C
(62,5 MHz, C6D6) 205,5, 146,2, 125,5 (q, 1JCF 239,9 Hz), 111,0, 71,1, 67,3 ((q, 2JCF 26,7 Hz), 48,8, 44,8, 25,8, 18,3, 18,1, 4,9, 5,4; RMN-19F (235,34 MHz,
C6D6) 78,51 IV (filme, max cm-1) 3444, 3080, 2931, 2860, 1722, 1652, 1473,
1373, 1284, 1137, 1006, 906, 840, 783, 742; Espectrometria de massa de alta
resolução (m/z): calculado para C15H27F3O3SiNa: 363,1574; encontrado: 363,1579.
4.4.2.20. (1RS,5SR)-5-(tert-butildimetilsililóxi)-6,6,6-trifluoro-1-hidróxi-1-
fenilexan-3-ona (2.38d):
F3C
TBSO O OH
2.38d Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 9:1, sendo obtido como óleo incolor em
diastereosseletividade 90:10 (75%) na condição 2.
RMN-1H (250 MHz, C6D6) 7,32-7,16 (m, 5H), 4,98 (dt, J = 9,3, 3,3 Hz, 1H), 4,78-
4,62 (m, 1H), 2,73 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 17,5, 9,0 Hz, 1H), 2,45 (dd, J =
17,3, 9,3 Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 17,5, 2,5 Hz, 1H), 2,25 (dd, J = 17,3, 3,3 Hz, 1H),
1,01 (s, 9H), 0,25 (s, 3H), 0,20 (s, 3H); RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) 205,4, 143,5,
83
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
128,6, 128,2, 127,8, 127,3, 126,9, 125,9, 79,1, 69,9, 67,3 (q, 2JCF 31,7 Hz), 45,4,
44,7, 29,6, 28,9, 25,8, 18,3, 4,9, 5,3; RMN-19F (235,34 MHz, C6D6) 78,47; IV
(filme, max cm-1) 3419, 3035, 2931, 2858, 1722, 1452, 1375, 1284, 1176, 1137, 939,
840, 783, 702.
4.4.2.21. (2SR,6RS)-2-(benzilóxi)-1,1,1-trifluoro-6-hidróxi-7-metiloctan-4-ona
(2.40a):
F3C
BnO O
Me
MeOH
2.40a Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 8:2, sendo obtido como óleo incolor em
diastereosseletividade 66:34 (70%) na condição 2.
RMN-1H (250.0 MHz, C6D6) 7,35-7,09 (m, 5H), 4,73 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,61 (d,
J = 10,5 Hz, 1H), 4,46-4,30 (m, 1H), 3,75-3,60 (m, 1H), 2,64 (dd, J = 17,5, 9,8 Hz,
1H), 2,51 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,28 (dd, J = 17,0, 2,5 Hz, 1H), 2,11 (dd, J = 17,0, 9,8
Hz, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H); RMN-13C
(62,5 MHz, C6D6) 206,5, 137,5, 128,6, 128,5, 128,2, 75,5, 73,7 (q, 2JCF 30,2 Hz),
72,0, 47,4, 43,1, 33,4, 18,5, 17,5; RMN-19F (235,34 MHz, C6D6) 82,16; IV
(filme, max cm-1) 3466, 2964, 2882, 1716, 1456, 1406, 1278, 1134, 896, 740;
Espectrometria de massa de alta resolução (m/z): calculado para C16H22F3O3:
319,1516; encontrado: 319,1513.
4.4.2.22. (2SR,6SR)-2-(benzilóxi)-1,1,1-trifluoro-6-hidroxioctan-4-ona (2.40b):
F3C
BnO OMe
OH
2.40b Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 8:2, sendo obtido como óleo incolor em
diastereosseletividade 63:37 (72%) na condição 2.
84
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
RMN-1H (250 MHz, C6D6) 7,35-7,05 (m, 5H), 4,69 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,57 (d, J
= 10,8 Hz, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,84-3,66 (m, 1H), 2,60 (dd, J = 17,5, 9,8 Hz, 1H),
2,42 (sl, 1H), 2,27 (dd, J = 17,5, 2,5 Hz, 1H), 2,03 (dd, J = 17,0, 9,0 Hz, 1H), 1,88
(dd, J = 17,0, 2,5 Hz, 1H), 1,40-1,14 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3Hz); RMN-13C
(62,5 MHz, C6D6) 206,3, 137,5, 128,6, 128,5, 128,2, 75,4, 73,6 (q, 2JCF 30,1 Hz),
68,7, 49,8, 42,8, 29,7, 9,8; RMN-19F (235,34 MHz, C6D6) 77,31; IV (filme, max
cm-1) 3436, 2933, 1716, 1359, 1278, 1134, 1027, 894, 740.
4.4.2.23. (2SR,6RS)-2-(benzilóxi)1,1,1-trifluoro-6-hidróxi-7-metiloct-7-en-4-ona
(2.40c):
F3C
BnO O
Me
OH
2.40c Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 8:2, sendo obtido como óleo incolor em
diastereosseletividade 62:38 (78%) na condição 2.
RMN-1H (250 MHz, C6D6) 7,36-7,10 (m, 5H), 5,01 (sl, 1H), 4,82 (sl, 1H), 4,70 (d,
J = 10,5 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,44-4,29 (m, 2H), 2,65 (dd, J = 17,5,
9,3 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,31 (dd, J = 17,5, 3,3 Hz, 1H), 2,26 (dd, J =
16,8, 9,3 Hz, 1H), 2,07 (dd, J = 16,8, 3,3 Hz, 1H), 1,61 (sl, 3H); RMN-13C (62,5
MHz, C6D6) 205,4, 146,2, 137,5, 128,6, 128,5, 128,2, 128,2, 111,0, 75,4, 73,6 (q, 2JCF 30,3 Hz), 71,2, 48,6, 42,9, 18,1; RMN-19F (235,34 MHz, C6D6) 82,20; IV
(filme, max cm-1) 3478, 2923, 1718, 1359, 1267, 1134, 1027, 906, 740;
Espectrometria de massa de alta resolução (m/z): calculado para C16H20F3O3:
317,1359; encontrado: 317,1364.
85
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
4.4.2.24. (1RS,5SR)-5-(benzilóxi)-6,6,6-trifluoro-1-hidróxi-1-fenilexan-3-ona
(2.40d):
F3C
BnO O OH
2.40d Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 8:2, sendo obtido como óleo amarelo em
diastereosseletividade 66:34 (68%) na condição 2.
RMN-1H (250 MHz, C6D6) 7,35-7,07 (m, 10H), 4,97 (t, J = 9,0 Hz), 4,71 (d, J =
10,8 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,42-4,25 (m, 1H), 2,70 (sl, 1H), 2,55 (dd, J
= 17,5, 9,8 Hz, 1H), 2,39 (dd, J = 17,0, 9,8 Hz, 1H), 2,32-2,10 (m, 2H); RMN-13C
(62,5 MHz, C6D6) 205,3, 143,5, 137,6, 128,7, 128,2, 127,7, 126,0, 75,5, 73,6 (q, 2JCF 30,4 Hz), 69,7, 52,1, 43,0; RMN-19F (235,34 MHz, C6D6) 82,18; IV (filme,
max cm-1) 3496, 2925, 1716, 1496, 1406, 1267, 1170, 1134, 896, 742;
Espectrometria de massa de alta resolução (m/z): calculado para C19H19F3O3Na:
375,1179; encontrado: 375,1184.
4.4.2.25.(1RS,5SR)-5-(benzilóxi)-6,6,6-trifluoro-1-hidróxi-1-(4-metoxifenil)exan-
3-ona (2.40e):
F3C
BnO O OH
OMe2.40e Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 8:2, sendo obtido como óleo amarelo em
diastereosseletividade 65:35 (58%) na condição 2.
RMN-1H (250 MHz, C6D6) 7,27-7,10 (m, 7H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,00 (tl, J
= 9,5 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H),
3,41 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,59 (dd, J = 14,0, 9,8 Hz, 1H), 2,49 (dd, J = 16,8, 9,3
Hz, 1H), 2,35 (dd, J = 12,0, 2,5 Hz, 1H), 2,23 (dd, J = 16,8, 3,5 Hz, 1H); RMN-13C
86
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
(62,5 MHz, C6D6) 205,3, 159,6, 137,6, 135,7, 128,7, 128,2, 127,9, 127,2, 114,0,
75,5, 73,6 (q, 2JCF 30,2 Hz), 69,6, 54,8, 52,2, 43,1, 35,8; RMN-19F (235,34 MHz,
C6D6) 82,17; IV (filme, max cm-1) 3448, 2935, 2840, 1720, 1612, 1514, 1406,
1267, 1172, 1033, 835, 738.
4.4.2.26. (2RS,6SR)-2-(tert-butildimetilsililóxi)-6-hidróxi-7-metiloctan-4-ona
(2.34a)
Me
O
Me
MeTBSO OH
2.34a Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 7:3, sendo obtido como óleo incolor em
diastereosseletividade 50:50 (73%) nas condições 1 e 2.
RMN-1H (250 MHz, C6D6) 4,31-4,19 (m,1H), 3,85-3,72 (m,1H), 3,07-2,97 (m,
1H), 2,38 (dd, J = 15,5, 8,0 Hz, 1H), 2,28-2,13 (m, 2H), 2,01 (dd, J = 15,5, 8,0 Hz;
1H), 1,63-1,46 (m, 1H), 1,05-0,83 (m, 18H), 0,08-0,04 (m, 6H); RMN-13C (62,5
MHz, C6D6) 210,3, 72,1, 65,6, 52,9, 48,2, 33,4, 26,0, 24,1, 18,6, 18,1, 17,8, -4,4,
-4,8.
4.4.2.27. (2RS,6SR)-2-(benzilóxi)-6-hidróxi-7-metiloctan-4-ona (2.36a):
Me
O
Me
MeBnO OH
2.36a Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 7:3, sendo obtido como óleo incolor em
diastereosseletividade 75:25 (66%) na condição 1 e 95:05 (73%) na condição 2.
RMN-1H (250 MHz, C6D6) 7,40-7,12 (m, 5H), 4,45 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,31 (d, J
= 11,5 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,13 (sl, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,35 (sl,
2H), 2,08 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 7,0 Hz, 3H),
87
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
0,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H); RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) 210,0, 139,2, 128,5, 127,8,
72,1, 71,8, 70,9, 50,6, 47,9, 33,5, 19,7, 18,6, 17,7; IV (filme, max cm-1) 3467, 3036,
2964, 2875, 1708, 1454, 1375, 1207, 1064, 929, 698; Espectrometria de massa de
alta resolução (m/z): calculado para C16H24O3Na: 287,1623; encontrado: 287,1572.
4.4.2.28. (1SR,5RS)-5-(benzilóxi)-1-hidróxi-1-fenilexan-3-ona (2.36b):
Me
OBnO OH
2.36b Purificado utilizando-se como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 8:2, sendo obtido como óleo incolor em
diastereosseletividade 94:06 (64%) na condição 2.
RMN-1H (250 MHz, C6D6) 7,20-7,00 (m, 10H), 5,18 (dd, J = 9,0, 3,5 Hz, 1H),
4,41 (d, J = 11,5, 1H), 4,27 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,00-3,88 (m, 1H), 3,41 (sl, 1H),
2,61 (dd, J = 17,3, 9,0 Hz, 1H), 2,54-2,38 (m, 2H), 2,06 (dd, J = 15,8, 4,8 Hz, 1H),
1,05 (d, J = 6,0 Hz, 3H); RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) 209,0, 144,0, 139,2, 128,5,
127,8, 127,4, 126,0, 71,7, 70,8, 69,9, 52,8, 50,6, 19,7; IV (filme, max cm-1) 3446,
3031, 2972, 2896, 1710, 1454, 1377, 1267, 1203, 1066, 916, 759; Espectrometria de
massa de alta resolução (m/z): calculado para C19H22O3Na: 321,1461; encontrado:
321,1467.
4.4.2.29. (1SR,5RS)-5-(benzilóxi)1-hidróxi-1-(4-nitrofenil)exan-3-ona (2.36c):
Me
OBnO OH
NO22.36c Purificado utilizando-se o seguinte gradiente de
hexano/acetato de etila 7:3 hexano/acetato de etila 6;4, sendo obtido como óleo
amarelo em diastereosseletividade maior que 95:05 (67%) na condição 2.
88
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
RMN-1H (250 MHz, C6D6) 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35-7,10 (m, 5H), 7,02 (d, J
= 8,8 Hz, 2H), 4,97 (tl, J = 5,8 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 11,5, 1H), 4,21 (d, J = 11,5 Hz,
1H), 3,98-3,85 (m, 1H), 3,46 (sl, 1H), 2,44 (dd, J = 15,3, 8,3 Hz, 1H), 2,38-2,33 (m,
2H), 2,03 (dd, J = 15,3, 4,3 Hz, 1H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3H); RMN-13C (62,5 MHz,
C6D6) 208,6, 150,5, 147,4, 138,8, 128,6, 128,9, 128,8, 126,3, 123,5, 72,0, 70,9,
68,8, 52,2, 50,4, 19,5; IV (filme, max cm-1) 3436, 2929, 1710, 1598, 1519, 1348.
1081, 856, 738; Espectrometria de massa de alta resolução (m/z): calculado para
C19H22NO5: 344,1492; encontrado: 344,1498.
4.4.3. Determinação da Estereoquímica
4.4.3.1. (2RS,4SR,6SR)-1,1,1-tricloro-7-metiloctane-2,4,6-triol (2.42):
Cl3C
OH
Me
MeOH OH
2.42 A partir de 2.29a: Em um balão de 25 mL contendo suspensão
de triacetoxiboroidreto de tetrametilamônio, (1,145 g: 4,352 mmol) em 1,5 mL de
acetonitrila anidra, adicionou-se 1,5 mL de ácido acético glacial. A solução formada
foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de sua temperatura ser
diminuída para –40°C. Uma solução do aduto de aldol 2.29a (213,1 mg; 0,54 mmol)
em acetonitrila anidra, foi adicionada gota a gota, seguida da adição de solução de
ácido canforsulfônico (63,2 mg) em ácido acético glacial (1,5 mL) e acetonitrila (1,5
mL) também gota a gota. A solução foi aquecida a –20°C e mantida nessa
temperatura sob constante agitação por 18h. O conteúdo do balão foi vertido num
erlenmeyer contendo solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (35 mL).
Após cessar efervescência foram adicionados 35 mL de solução aquosa saturada de
tartarato de sódio e potássio e 50 mL de éter etílico, e a mistura foi agitada
vigorosamente a temperatura ambiente durante 8h. As fases foram separadas e a fase
89
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
aquosa foi extraída com acetato de etila (3x30 mL). Os extratos orgânicos foram
lavados com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca com sulfato
de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado
através de cromatografia em coluna de sílica flash, utilizando como eluente uma
mistura de hexano/acetato de etila 7:3, obtendo-se o produto 2.41 (66%; 141,7 mg;
0,36 mmol) como um óleo incolor. O diol intermediário 2.41 (141,7 mg; 0,36 mmol)
foi dissolvido em 7 mL de uma mistura acetonitrila/diclorometano 3:1 a solução
resultante foi acondicionada num frasco de plástico. Adicionou-se 1,0 mL de ácido
fluorídrico aquoso 48% e a mistura reacional foi mantida a temperatura ambiente e
sob constante agitação durante 24h. O ácido foi neutralizado com bicarbonato de
sódio sólido e a solução foi filtrada e recolhida num balão. Os sais sólidos foram
lavados com acetonitrila e o filtrado resultante foi concentrado fornecendo o triol
puro (92,2%; 92,0 mg; 0,33 mmol) como sólido branco.
A partir de 2.31a: Em um balão de 25 mL contendo suspensão de
triacetoxiboroidreto de tetrametilamônio, (1,647 g: 6,26 mmol) em 2,2 mL de
acetonitrila anidra, adicionou-se 2,2 mL de ácido acético glacial. A solução formada
foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de sua temperatura ser
diminuída para –40 °C. Uma solução do aduto de aldol 2.31a (287,7 mg; 0,78 mmol)
em acetonitrila anidra, foi adicionada gota a gota, seguida da adição de solução de
ácido canforsulfônico (92,0 mg) em ácido acético glacial (2,2 mL) e acetonitrila (2,2
mL) também gota a gota. A solução foi aquecida a –20°C e mantida nessa
temperatura sob constante agitação por 30h. O conteúdo do balão foi vertido num
erlenmeyer contendo solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (45 mL).
Após cessar efervescência foram adicionados 45 mL de solução aquosa saturada de
tartarato de sódio e potássio e 100 mL de éter etílico, e a mistura foi agitada
vigorosamente a temperatura ambiente durante 5h. As fases foram separadas e a fase
aquosa foi extraída com acetato de etila (3x30 mL). Os extratos orgânicos foram
90
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
lavados com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca com sulfato
de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido mostrou-se puro ao
ser analisado por cromatografia em camada delgada analítica, usando como eluente
uma mistura de hexano/acetato de etila 7:3. Obteve-se o produto 2.51 (88%; 253,3
mg; 0,69 mmol) como um óleo incolor. O diol intermediário 2.51 (245,0 mg; 0,66
mmol) foi dissolvido em 20 mL de acetato de etila e a solução resultante, adicionou-
se 80 mg de Pd/C 5% e a mistura reacional foi mantida a temperatura ambiente, sob
constante agitação, em atmosfera de hidrogênio durante 24h. A suspensão foi
filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia
em coluna de sílica flash utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de
etila 1:1, obtendo-se o triol 2.42, puro (54%; 99,5 mg; 0,36 mmol) como sólido
branco.
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 4,32 (dd, J = 9,9, 1,5 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,64
(ddd, J = 9,6, 5,1, 2,7 Hz, 1H), 2,13 (ddd, J = 13,8, 10,2, 1,5 Hz, 1H), 1,82-1,46 (m,
4H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6H); RMN-13C (75 MHz, CD3OD): 106,1, 80,9, 73,8, 66,1,
42,8, 41,3, 35,3, 19,0, 18,0; IV (filme, max cm-1): 3375, 3050, 2964, 2876, 1457,
1421, 1265, 1107, 1057, 986; Espectrometria de massa de alta resolução (m/z):
calculado para C9H18Cl3O3: 279,0322 (281,0322); encontrado: 279,0253 (281,0276).
Ponto de fusão >300 °C.
4.4.3.2. 3-iso-propil-1-metil-7-(triclorometil)-2,8,9-trioxa-biciclo[3.3.1]nonano
(2.43):
OO
O
Me
CCl3
Me
Me
HH
2.43 Procedimento 1: Triol 2.42, proveniente do aduto 2.29a (22,0 mg;
0,08 mmol) foi suspenso em 2 mL de tolueno seco. A essa suspensão foram
91
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
adicionados ortoacetato de trimetila (0,13 mL; 1,06 mmol) e quantidade catalítica de
ácido canforsulfônico (5 mg). A mistura reacional foi mantida em atmosfera de
argônio, em constante agitação, e em refluxo a 100°C durante 7h. A solução foi
resfriada a temperatura ambiente, adicionou-se 5 gotas de trietilamina e o solvente
foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna
de sílica flash, utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila 9:1,
obtendo-se o produto 2.43 como um óleo incolor (42 %; 10,0 mg; 0,03 mmol).
Procedimento 2: Triol 2.42, proveniente do aduto 2.31a (34,6 mg; 0,12 mmol) foi
solubilizado em dimetilformamida (0,4 mL). A essa solução, foram adicionados 3
mL de tolueno seco, ortoacetato de trimetila (0,15 mL; 1,17 mmol) e quantidade
catalítica de ácido canforsulfônico (10 mg). A mistura reacional foi mantida em
atmosfera de argônio, em constante agitação, e em refluxo a 100°C durante 2h. A
solução foi resfriada a temperatura ambiente, adicionou-se 5 gotas de trietilamina e o
solvente foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia
em coluna de sílica flash, utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de
etila 9:1. As frações contendo o produto foram reunidas, concentradas e lavadas com
benzeno seco, obtendo-se o produto 2.43 como sólido incolor (59 %; 22,3 mg; 0,07
mmol).
RMN 1H (500 MHz, C6D6): 4,86 (dd, J = 10,0, 6,5 Hz, 1H), 3,92 (tl, J = 6,5 Hz,
1H), 3,68 (ddd, J = 11,0, 6,5, 4,0 Hz, 1H), 2,22 (dddd, J = 14,0, 10,0, 7,0, 1,0 Hz,
1H), 1,74 (s, 3H), 1,71-1,63 (m, 2H), 1,51 (oc, J = 6,5 Hz, 1H), 1,46 (ddd, J = 14,0,
6,5, 1,0 Hz, 1H), 0,88 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 7,0 Hz, 1H); RMN-13C (125
MHz, C6D6): 111,0, 102,6, 81,0, 74,4, 64,7, 34,2, 30,6, 29,0, 27,7, 18,0, 17,5.
92
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
4.4.3.3. (2SR,4RS,6RS)-1,1,1-trifluoro-7-metiloctano-2,4,6-triol (2.45):
F3C
OH
Me
MeOH OH
2.45 Em um balão de 25 mL contendo suspensão de
triacetoxiboroidreto de tetrametilamônio, (1,828 g: 6,95 mmol) em 2,4 mL de
acetonitrila anidra, adicionou-se 2,4 mL de ácido acético glacial. A solução formada
foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de sua temperatura ser
diminuída para –40°C. Uma solução do aduto de aldol 2.38a (297,4 mg; 0,87 mmol)
em acetnitrila anidra, foi adicionada gota a gota, seguida da adição de solução de
ácido canforsulfônico (101,0 mg, 043 mmol) em ácido acético glacial (2,4 mL) e
acetonitrila (2,4 mL) também gota a gota. A solução foi aquecida a –20°C e mantida
nessa temperatura sob constante agitação durante 30h. O conteúdo do balão foi
vertido num erlenmeyer contendo solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio
(60 mL). Após cessar efervescência foram adicionados 60 mL de solução aquosa
saturada de tartarato de sódio e potássio e 120 mL de éter etílico, e a mistura foi
agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante 8h. As fases foram separadas
e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x30 mL). Os extratos orgânicos
foram lavados com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca com
sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido mostrou-se
puro ao ser analisado por cromatografia em camada delgada analítica, usando como
eluente uma mistura de hexano/acetato de etila 8:2. Obteve-se o produto 2.44 (91%;
271,4 mg; 0,79 mmol) como um óleo incolor. O diol intermediário 2.44 (141,7 mg;
0,36 mmol) foi dissolvido em 7 mL de uma mistura acetonitrila/diclorometano 3:1 e
a solução resultante foi acondicionada num frasco de plástico. Adicionou-se 1,0 mL
de ácido fluorídrico aquoso 48% e a mistura reacional foi mantida a temperatura
ambiente e sob constante agitação durante 24h. O ácido foi neutralizado com
bicarbonato de sódio sólido e a solução foi filtrada e recolhida num balão. Os sais
93
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
sólidos foram lavados com acetonitrila e o filtrado resultante foi concentrado. O
resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash, utilizando
como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila 1:1, fornecendo o triol 2.45
(72%; 130,7 mg; 0,57 mmol) como sólido branco.
RMN-1H (250 MHz, CD3OD) 4,26-4,04 (m, 2H), 3,68-3,58 (m, 1H), 1,72-1,43 (m,
5H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H); RMN-13C (62,5 MHz,
CD3OD) 127,4 (q, 1JCF = 277,3 Hz), 73,8, 67,9 (q, 2JCF = 30,4 Hz), 65,1, 42,9,
38,9, 35,4, 19,1, 18,0; RMN-19F (235,34 MHz, CD3OD) 87,14; IV (filme, max
cm-1) 3407, 2985, 2939, 1421, 1265, 1130, 896, 744; Espectrometria de massa de
alta resolução (m/z): calculado para C9H18F3O3: 231,1203; encontrado: 231,1208.
Ponto de fusão: 129-131 °C.
4.4.3.4. 3-iso-propil-1-metil-7-(trifluorometil)-2,8,9-trioxa-biciclo[3.3.1]nonano
(2.46):
OO
O
Me
CF3
Me
Me
HH
2.46 Triol 2.45 (15,0 mg; 0,07 mmol) foi suspenso em 2 mL de tolueno
seco. A essa suspensão foram adicionados ortoacetato de trimetila (0,12 mL; 0,93
mmol) e quantidade catalítica de ácido canforsulfônico (5 mg). A mistura reacional
foi mantida em atmosfera de argônio, em constante agitação, e em refluxo a 100°C
durante 2h. A solução foi resfriada a temperatura ambiente, adicionou-se 5 gotas de
trietilamina e o solvente foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado através de
cromatografia em coluna de sílica flash, utilizando como eluente uma mistura de
hexano/acetato de etila 9:1, obtendo-se o produto 2.46 como um óleo incolor (62 %;
10,2 mg; 0,04 mmol).
94
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
RMN-1H (500 MHz, C6D6) 4,49 (m, 1H), 3,78 (tl, J = 6,5 Hz, 1H), 3,60 (ddd, J =
11,5, 6,5, 4,5 Hz, 1H), 2,02 (dddd, J = 14,0, 9,5, 7,0, 1,0 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,66-
1,56 (m, 1H), 1,50 (oc, J = 6,5 Hz, 1H), 1,05 (ddd, J = 14,0, 6,5, 1,0 Hz, 1H), 0,90
(d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,82 (ddd, J = 13,5, 4,5, 1,0 Hz, 1H), 0,72 (d, J = 6,5 Hz, 1H);
RMN-13C (125 MHz, C6D6) 110,3, 74,1, 69,1 (q, 2JCF 32,0 Hz), 63,7, 34,3, 30,7,
27,6, 25,5, 18,0, 17,6; RMN-19F (235,34 MHz, C6D6) 85,49.
4.4.3.5. (2RS,6SR)-1,1,1-tricloro-2,6-diidróxi-7-metiloctan-4-ona (2.48):
Cl3C
O
Me
MeOH OH
2.48 Debenzilação. O aduto de aldol 2.31a (50,0 mg; 0,14 mmol) foi
dissolvido em 5 mL de acetato de etila e à solução resultante, adicionou-se 20 mg de
Pd/C 5%. A mistura reacional foi mantida a temperatura ambiente, sob constante
agitação, em atmosfera de hidrogênio durante 12h. A suspensão foi filtrada em celite
e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em
coluna de sílica flash utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de
etila 6:4, obtendo-se o diol 2.48, puro (47%; 17,8 mg; 0,06 mmol) como sólido
branco.
Dessililação. O aduto de aldol 2.29a (124,4 mg; 0,32 mmol) foi dissolvido em 8 mL
de uma mistura acetonitrila/diclorometano 3:1 e a solução resultante foi
acondicionada num frasco de plástico. Adicionou-se 1,5 mL de ácido fluorídrico
aquoso 48% e a mistura reacional foi mantida a temperatura ambiente e sob
constante agitação durante 24h. O ácido foi neutralizado com bicarbonato de sódio
sólido e a solução foi filtrada e recolhida num balão. Os sais sólidos foram lavados
com acetonitrila e o filtrado resultante foi concentrado. O resíduo foi purificado
através de cromatografia em coluna de sílica flash, utilizando como eluente uma
95
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
mistura de hexano/acetato de etila 7:3, fornecendo o diol 2.48 (56%; 49,3 mg; 0,18
mmol) como sólido branco.
RMN-1H NMR (250 MHz, CDCl3): 4,67 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H),
3,14 (dd, J = 17,1, 2,3 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 17,1, 8,9 Hz, 1H), 2,62-2,68 (m, 2H),
1,70 (m, 1H), 0,95 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 5,1 Hz, 3H); RMN-13C (75 MHz,
CDCl3): 208,8, 102,4, 78,6, 72,2, 47,6, 45,6, 33,2, 18,2, 17,8; IV (filme, max cm-1):
3431, 2962, 2930, 1713, 1387, 1267, 1099; Espectrometria de massa de alta
resolução (m/z): calculado para C9H16Cl3O3: 277,0165 (279,0165); encontrado:
277,0105 (279,0057). Ponto de fusão: 64-66 °C.
4.4.3.6. (2SR,6RS)-1,1,1-trifluoro-2,6-diidróxi-7-metiloctan-4-ona (2.52):
F3C
O
Me
MeOH OH
2.52 Debenzilação. O aduto de aldol 2.40a (120,0 mg; 0,38 mmol) foi
dissolvido em 5 mL de acetato de etila e à solução resultante, adicionou-se 50 mg de
Pd/C 5%. A mistura reacional foi mantida a temperatura ambiente, sob constante
agitação, em atmosfera de hidrogênio durante 12h. A suspensão foi filtrada em celite
e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em
coluna de sílica flash utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de
etila 6:4, obtendo-se o diol 2.52, puro (70%; 60,3 mg; 0,26 mmol) como sólido
branco.
Dessililação. O aduto de aldol 2.38a (167,2 mg; 0,49 mmol) foi dissolvido em 7 mL
de uma mistura acetonitrila/diclorometano 3:1 e a solução resultante foi
acondicionada num frasco de plástico. Adicionou-se 1,0 mL de ácido fluorídrico
aquoso 48% e a mistura reacional foi mantida a temperatura ambiente e sob
constante agitação durante 24h. O ácido foi neutralizado com bicarbonato de sódio
sólido e a solução foi filtrada e recolhida num balão. Os sais sólidos foram lavados
96
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
com acetonitrila e o filtrado resultante foi concentrado. O resíduo foi purificado
através de cromatografia em coluna de sílica flash, utilizando como eluente uma
mistura de hexano/acetato de etila 6:4, fornecendo o diol 2.52 (66%; 84,5 mg; 0,37
mmol) como sólido branco.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3) 4,51 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 2,91 (dd, J = 17,5, 9,5
Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 17,5, 2,5 Hz, 1H), 2,66-2,58 (m, 2H), 1,68 (m, J = 6.8 Hz,
1H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H); RMN-13C (62,5 MHz,
CDCl3) 209,1, 124,6 (q, 1JCF 279,0 Hz), 72,5, 66,4 (q, 2JCF 32,1 Hz), 47,3, 43,2,
33,2, 18,2, 17,6; RMN-19F (235,34 MHz, CDCl3) 79,65.
4.4.3.7. (1SR,3RS,5RS)-1-(4-nitrofenil)exano-1,3,5-triol (2.57):
Me
NO2
OH OH OH
2.57Em um balão de 25 mL contendo suspensão de
triacetoxiboroidreto de tetrametilamônio, (1,561 g: 5,93 mmol) em 2,1 mL de
acetonitrila anidra, adicionou-se 2,1 mL de ácido acético glacial. A solução formada
foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de sua temperatura ser
diminuída para –40°C. Uma solução do aduto de aldol 2.36c (254,7 mg; 0,74 mmol)
em acetonitrila anidra (2,1 mL), foi adicionada gota a gota, seguida da adição de
solução de ácido canforsulfônico (87,0 mg, 0,38 mmol) em ácido acético glacial (2,1
mL) e acetonitrila (2,1 mL) também gota a gota. A solução foi aquecida a –20°C e
mantida nessa temperatura sob constante agitação durante 30h. O conteúdo do balão
foi vertido num erlenmeyer contendo solução aquosa saturada de bicarbonato de
sódio (42 mL). Após cessar efervescência foram adicionados 42 mL de solução
aquosa saturada de tartarato de sódio e potássio e 100 mL de éter etílico, e a mistura
foi agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante 8h. As fases foram
separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x30 mL). Os extratos
97
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
orgânicos foram lavados com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e
seca com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido
mostrou-se puro ao ser analisado por cromatografia em camada delgada analítica,
usando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila 1:1. Obteve-se o
produto 2.56 (89%; 228,7 mg; 0,66 mmol) como um óleo amarelo. A uma solução
do diol intermediário 2.56 (228,7 mg; 0,66 mmol) em diclorometano anidro (27
mL), resfriada a 0 °C, adicionou-se cloreto férrico anidro (429,6 mg, 2,65 mmol). A
suspensão resultante foi agitada a 0 °C, sob atmosfera de argônio, durante 4h e
diluída com água (15 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída
com acetato de etila (3x20 mL). As fases orgânicas foram reunidas, lavadas com
solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de magnésio anidro e
concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica
flash usando eluição em gradiente, hexano/acetato de etila 1:1 hexano/acetato de
etila 2:8. O triol 2.57 foi obtido como sólido amarelo (60%, 102,0 mg, 0,4 mmol).
RMN-1H (250 MHz, CDCl3) 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
5,15 (dd, J = 6,5, 4,5 Hz, 1H), 4,30 (sl, 2H), 4,15-4,00 (m, 2H), 2,50 (sl, 1H), 1,89
(ddd, J = 7,1, 4,0, 2,5 Hz, 2H), 1,72 (dt, J = 14,5, 10,0 Hz, 1H), 1,53 (dt, J = 14,5,
2,3 Hz, 1H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 3H); RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3) 152,1, 147,0,
128,3, 126,4, 123,6, 71,0, 70,4, 69,7, 44,3, 43,9, 24,7; IV (filme, max cm-1) 3375,
3050, 2964, 2876, 1457, 1421, 1265: Espectrometria de massa de alta resolução
(m/z): calculado para C12H18NO5: 256,1179; encontrado: 256,1185.
98
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
4.4.3.8. 1,3-dimetil-7-(4-nitrofenil)-2,8,9-trioxa-biciclo[3.3.1]nonano (2.58):
O
H
Me
O
OH
2.58
MeNO2
Triol 2.57 (25,0 mg; 0,09 mmol) foi dissolvido em 3 mL de
diclorometano anidro. A essa solução foram adicionados ortoacetato de trimetila
(0,15 mL; 1,20 mmol) e quantidade catalítica de ácido canforsulfônico (5 mg). A
mistura reacional foi mantida em atmosfera de argônio, em constante agitação, a
temperatura ambiente durante 1h. Adicionou-se 5 gotas de trietilamina e o solvente
foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna
de alumina básica, utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila
9:1. Obteve-se o produto 2.58 como um óleo incolor (63 %; 17,0 mg; 0,06 mmol).
RMN-1H (250 MHz, C6D6) 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,24
(dd, J = 12,0, 3,0 Hz, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,73 (dqd, J = 12,0, 6,0, 4,0, 1H), 1,77
(ddd, J = 13,0, 10,0, 4,0 Hz, 1H), 1,69 (ddd, J = 13,0, 12,0, 5,0 Hz, 1H), 1,67 (s,
3H), 1,17 (ddd, J = 14,0 11,5, 3,0 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,93 (ddd, J =
14,0, 3,0, 1,5 Hz, 1H); RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) 149,2, 147,6, 126,6, 123,5,
112,5, 65,8, 64,7, 63,4, 38,2, 37,1, 26,2, 20,4.
4.4.3.9. (5RS)-6,6,6-tricloro-5-hidróxi-1-fenilexan-3-ona (2.50)
O
2.50Cl3C
HO
O aduto de aldol 2.31d (95,0 mg; 0,24 mmol) foi dissolvido em
4 mL de acetato de etila e à solução resultante, adicionou-se 30 mg de Pd/C 5%. A
mistura reacional foi mantida a temperatura ambiente, sob constante agitação, em
atmosfera de hidrogênio durante 12h. A suspensão foi filtrada em celite e o solvente
foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica
99
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
flash utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila 6:4, obtendo-se
o composto 2.50, puro (63%; 44,2 mg; 0,15 mmol) como sólido branco.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3) 7,05-6,80 (m, 5H), 4,42 (dd, J = 5,3, 4,0 Hz, 1H),
2,61-2,53 (m, 2H), 2,45-2,40 (m, 2H), 2,07-1,96 (2H); RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3)
205,9, 141,0, 128,7, 128,6, 126,4, 103,5, 79,0, 45,0 44,7, 29,5.
4.4.3.10. (2RS,4RS,6SR)-7-metiloctano-2,4,6-triol
OH
2.54Me
OH OHMe
Me Em um balão de 25 mL contendo suspensão de
triacetoxiboroidreto de tetrametilamônio, (2,146 g: 8,16 mmol) em 2,8 mL de
acetonitrila anidra, adicionou-se 2,8 mL de ácido acético glacial. A solução formada
foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de sua temperatura ser
diminuída para –40°C. Uma solução do aduto de aldol 2.36a (269,5 mg; 1,02 mmol)
em acetonitrila anidra (2,8 mL), foi adicionada gota a gota, seguida da adição de
solução de ácido canforsulfônico (121,0 mg, 0,51 mmol) em ácido acético glacial
(2,8 mL) e acetonitrila (2,8 mL) também gota a gota. A solução foi aquecida a –
20°C e mantida nessa temperatura sob constante agitação durante 30h. O conteúdo
do balão foi vertido num erlenmeyer contendo solução aquosa saturada de
bicarbonato de sódio (60 mL). Após cessar efervescência foram adicionados 60 mL
de solução aquosa saturada de tartarato de sódio e potássio e 100 mL de éter etílico,
e a mistura foi agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante 8h. As fases
foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x30 mL). Os
extratos orgânicos foram lavados com água e solução aquosa saturada de cloreto de
sódio e seca com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo
obtido mostrou-se puro ao ser analisado por cromatografia em camada delgada
analítica, usando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila 6:4. Obteve-
100
Dissertação de Mestrado Anderson Aparecido de Marchi
se o produto 2.53 (89%; 221,0 mg; 0,83 mmol) como um óleo incolor. O diol
intermediário 2.53 (221,0 mg; 0,83 mmol) foi dissolvido em 10 mL de acetato de
etila e a solução resultante, adicionou-se 65 mg de Pd/C 5% e a mistura reacional foi
mantida a temperatura ambiente, sob constante agitação, em atmosfera de hidrogênio
durante 24h. A suspensão foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi
purificado através de cromatografia em coluna de sílica flash utilizando o gradiente
hexano/acetato de etila 1:1 acetato de etila 100%, obtendo-se o triol 2.54, puro
(65%; 95,4 mg; 0,54 mmol) como óleo incolor.
RMN-1H (250 MHz, CD3OD) 4,04-3,90 (m, 2H), 3,64-3,54 (m, 1H), 1,73-1,41 (m,
5H), 1,19 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 6H); RMN-13C (62,5 MHz,
CD3OD) 73,7, 68,4, 67,4, 47,6, 42,4, 35,4, 23,6, 19,0, 18,0.
5. Anexos: Espectros
101
45
Anexo 1. Espectro de IV (filme) da metil-cetona 2.11
Anexo 2. Espectro de RMN-1H (300 MHz, CDCl3) da metil-cetona 2.11
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000
40
10
15
20
25
30
35
1105
11651421
29242990
Transmitância
3057
3433
1363
12671717
cm-1
OH O
ppm2.02.53.03.54.04.5
Cl3C Me
OOH
Cl3C Me
102
Cl
Anexo 3. Espectro de RMN-13C (75 MHz, CDCl3) da metil-cetona 2.11
3C
OH O
Me
ppm406080100120140160180200
Cl3C Me
OOH
Cl3C Me
OTBSO
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0
5
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
3 5
4 0
4 5
5 011
7012
60
1474
2858
2960
1130
1363
1724
2931
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
Anexo 4. Espectro de IV (filme) da metil-cetona 2.12
103
Anexo 5. Espectro de RMN-1H (300 MHz, CDCl3) da metil-cetona 2.12
ppm-0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.0
O
Me
TBSO
Cl3C
Anexo 6. Espectro de RMN-13C (75 MHz, CDCl3) da metil-cetona 2.12
ppm020406080100120140160180200220
O
Me
TBSO
Cl3C
104
Cl3C
BnO O
Me
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0
2 0
2 5
3 0
3 5
4 0
4 5
5 0
5 5
6 0
1494
28833067
3088
1105
1265
1363
1451
1722
1954
2920
3034
3425
Tra
nsm
itânc
ia
c m-1
Anexo 7. Espectro de IV (filme) da metil-cetona 2.13
ppm234567
O
Me
BnO
Cl3C
Anexo 8. Espectro de RMN-1H (300 MHz, CDCl3) da metil-cetona 2.13
105
ppm406080100120140160180200
Cl3C
BnO O
Me
Anexo 9. Espectro de RMN-13C (75 MHz, CDCl3) da metil-cetona 2.13
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0- 1 0
0
1 0
2 0
3 0
4 074
0,61
873,
69
1130
,211
70,7
1276
,7
1363
,5
1637
,417
16,5
2310
,5
2933
,5
3070
3430Tra
nsm
itânc
ia
c m-1
F3C Me
OOH
Anexo 10. Espectro de IV (filme) da metil-cetona 2.18
106
Anexo 11. Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3) da metil-cetona 2.18
Anexo 12. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3) da metil-cetona 2.18
p p m ( f1 )2 .5 03 .0 03 .5 04 .0 04 .5 0
0
5 0
1 0 0
1 5 0
2 0 0
1.00
0.98
2.64
0.93
0.88
O
Me
HO
F3C
p p m ( f1 )5 01 0 01 5 02 0 0
0
5 0 0
1 0 0 0
1 5 0 0
2 0 0 0
2 5 0 0
3 0 0 0O
Me
HO
F3C
107
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 00
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
2960
3057
1132
1265
137314
73
1726
2860
2931
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
F3C Me
OTBSO
Anexo 13. Espectro de IV (filme) da metil-cetona 2.19
Anexo 14. Espectro de RMN-1H (500 MHz, CDCl3) da metil-cetona 2.19
p p m ( f1 )0 .01 .02 .03 . 04 .0
0
5 0 0 0
1 0 0 0 0
1.00
1.14
1.14
3.32
6.17
8.88
O
Me
TBSO
F3C
108
[ppm] 200 150 100 50
[rel
] 0
2
4
6
ago16aamC1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
[ppm] 200 150 100 50
[rel
] 0
2
4
6
ago16aamC1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
F3C Me
OTBSO
Anexo 15. Espectro de RMN-13C (75 MHz, CDCl3) da metil-cetona 2.19
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0- 1 0
- 5
0
5
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
3 5
8,32
896,
83
1026
1105
,1
265,
2
1365
,514
21,4
1635
,5
1722
,3
2304
,72410
,8
2684
,7
2987
,530
553430
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
F3C Me
OBnO
Anexo 16. Espectro de IV (filme) da metil-cetona 2.20
109
Anexo 17. Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3) da metil-cetona 2.20
Anexo 18. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3) da metil-cetona 2.20
p p m ( f1 )2 .03 .04 .05 .06 .07 .0
0
1 0 0 0
2 0 0 0
3 0 0 0
4 0 0 0
1.001.00
0.99
1.03
1.01
2.79
5.29
O
Me
BnO
F3C
1 5 0 0
1 0 0 0
5 0 0
0
p p m ( f1 )2 0 0 1 5 0 1 0 0 5 0
O
Me
BnO
F3C
110
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 02 0
2 2
2 4
2 6
2 8
3 0
3 2
3 4
3 6
3 8
4 0
902
108111
3411
77
1367
2858
2960
102212
55
1473
1720
2930
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
Me Me
OTBSO
Anexo 19. Espectro de IV (filme) da metil-cetona 2.23
Anexo 20. Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3) da metil-cetona 2.23
p p m ( f1 )0 .01 .02 .03 .04 .0
-1 0 0 0
0
1 0 0 0
2 0 0 0
3 0 0 0
4 0 0 0
5 0 0 0
6 0 0 0
7 0 0 0
1.00
1.02
3.09
2.95
8.86
5.85
0.97
O
Me
TBSO
Me
111
[ppm] 200 150 100 50
[rel
] 0
2
4
6
8
1
0 1
2 1
4
Anderson R78Cf48 cdcl3/qnp250 ago06aamC1
ago06aamC1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
[ppm] 200 150 100 50
[rel
] 0
2
4
6
8
1
0 1
2 1
4
Anderson R78Cf48 cdcl3/qnp250 ago06aamC1
ago06aamC1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
Me Me
OTBSO
Anexo 21. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3) da metil-cetona 2.23
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 02 7
2 8
2 9
3 0
3 1
3 2
3 3
3 4
3 5
949
1135
1171
1450
149829
30
3031
3066
1092
1373
1714
2972
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
Me Me
OBnO
Anexo 22. Espectro de IV (filme) da metil-cetona 2.25
112
Anexo 23. Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3) da metil-cetona 2.25
Anexo 24. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3) da metil-cetona 2.25
p p m ( f1 )1 .02 .03 .04 .05 .06 .0
4 0
7 .0
0
1 0
2 0
3 0
1.000.98
0.94
1.00
1.02
2.76
2.93
5.13
O
Me
BnO
Me
[ppm] 200 150 100 50
[rel
] 0
2
4
6
8
1
0 1
2 1
4
jul26aamC1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
[ppm] 200 150 100 50
[rel
] 0
2
4
6
8
1
0 1
2 1
4
jul26aamC1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
Me Me
OBnO
113
ppm-012345678
anderson r33b4 c6d6 jan30aamH5
Pulse Sequence: s2pul Solvent: Benzene Ambient temperatureFile: jan30aamH5INOVA-500 "nmrsun"
Relax. delay 0.200 sec Pulse 42.0 degrees Acq. time 2.667 sec Width 6000.0 Hz 16 repetitionsOBSERVE H1, 300.0616554 MHzDATA PROCESSING Line broadening 0.3 HzFT size 32768Total time 0 min, 46 sec
1.191.00
1.141.20
3.5011.02
3.653.30
1.420
1.050
0.309
0.244
Cl3C
TBSO HO OH
Me Cl3C
TBSO HO O
Me
OHou
Anexo 25. Espectro de RMN-1H (250 MHz, C6D6) do composto 2.27
Anexo 26. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do composto 2.27
p p m ( f1 )05 01 0 01 5 02 0 0
0
5 0 0
TBSO TBSO
Cl3C
HO OH
Me Cl3C
HO O OHou
Me
114
Cl3C
O
Me
MeTBSO OH
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 05
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
3 5
4 0
4 5
1362
2858
2961
1130
1257
1471
1716
2931
3456
Tra
nsm
itânc
ia
c m-1
Anexo 27. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.29a
pp0.1.1.2.2.3.3.4.4.5.5.
Cl3C
O
Me
MeTBSO OH
ppm2.262.282.302.322.342.362.382.402.42
anderson R61f512 c6d6 abr24aamH1
Pulse Sequence: s2pul Solvent: Benzene Ambient temperatureFile: abr24aamH1INOVA-500 "nmrsun"
Relax. delay 0.200 sec Pulse 42.0 degrees Acq. time 2.667 sec Width 6000.0 Hz 16 repetitionsOBSERVE H1, 300.0616554 MHzDATA PROCESSING Line broadening 0.3 HzFT size 32768Total time 0 min, 46 sec
1.000.22
2.39
6
2.38
4
2.30
7
2.29
5
Anexo 28. Espectro de RMN-1H (300 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.29a
115
ppm20406080100120140160180200
Cl3C
O
Me
MeTBSO OH
Anexo 29. Espectro de RMN-13C (75 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.29a
Cl3C
TBSO O OHMe
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0- 1 0
0
1 0
2 0
3 0
4 0
1132
1462
3055
2858
2966
1265
1363
1714
2931
3446
Tra
nsm
itânc
ia
c m-1
Anexo 30. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.29b
116
Anexo 31. Espectro de RMN-1H (300 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.29b
ppm0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.0
Cl3C
TBSO O OHMe
ppm2.222.242.262.282.302.322.342.362.382.40
anderson R58F710 c6d6 abr26aamH2
Pulse Sequence: s2pul Solvent: Benzene Ambient temperatureFile: abr26aamH2INOVA-500 "nmrsun"
Relax. delay 0.200 sec Pulse 42.0 degrees Acq. time 2.667 sec Width 6000.0 Hz 16 repetitionsOBSERVE H1, 300.0616554 MHzDATA PROCESSING Line broadening 0.3 HzFT size 32768Total time 0 min, 46 sec
1.000.24
2.360
2.347
2.300
2.286
ppm020406080100120140160180200220240
Cl3C
TBSO O OHMe
Anexo 32. Espectro de RMN-13C (75 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.29b
117
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
1653
1134
1475
2960
3055
2852
1265
1364
1716
2931
3456
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
Cl3C
O
Me
TBSO OH
Anexo 33. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.29c
ppm-0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.5
Cl3C
O
Me
TBSO OH
Anexo 34. Espectro de RMN-1H (300 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.29c
118
ppm020406080100120140160180200
Cl3C
O
Me
TBSO OH
Anexo 35. Espectro de RMN-13C (75 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.29c
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 093
81006
1130
1265
1363
1452
1716
2856
2930
3055
3448
3589
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
Cl3C
OTBSO OH
Anexo 36. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.29d
119
ppm01234567
Cl3C
OTBSO OH
Anexo 37. Espectro de RMN-1H (300 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.29d
ppm020406080100120140160180200
Cl3C
OTBSO OH
Anexo 38. Espectro de RMN-13C (75 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.29d
120
Cl3C
TBSO O OH
OMe
4 00 0 350 0 30 00 2 500 200 0 15 00 10 00
0
10
20
30
40
161228
58
2960
3060
1130
1265
1514
1714
2931
3475
Tra
snm
itânc
ia
cm-1
Anexo 39. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.29e
ppm01234567
Cl3C
OTBSO OH
OMe
Anexo 40. Espectro de RMN-1H (300 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.29
121
ppm020406080100120140160180200
Cl3C
TBSO O OH
OMe
Anexo 41. Espectro de RMN-13C (75 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.29e
Cl3C
OTBSO OH
NO2
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0
0
5
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
3 5
40,6
1
840,
9
935,
4
1130
,2
1265
,2
1348
,1
1523
,6
1606
,5
1716
,5
1932
,5
2304
,7
2711
,7
2858
,229
31,5
3056
,9
3538
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
Anexo 42. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.29f
122
Anexo 43. Espectro de RMN-1H (250 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.29f
Anexo 44. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.29f
p p m ( f1 )1 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .08 .0
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
1.00
1.93
0.99
1.02
0.94
0.98
1.89
1.98
2.88
2.90
8.73
TBSO O OH
Cl3C
NO2p p m ( f 1 )
1 . 9 02 . 0 02 . 1 02 . 2 02 . 3 0
- 1 . 0
0 . 0
1 . 0
2 . 0
3 . 0
4 . 0
5 . 0
6 . 0
7 . 0
8 . 0
0.9
9
1.0
2
Cl3C
TBSO O OH
NO2
220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 -20Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Inte
nsity
Benzene-d6
123
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0
1 5
2 0
2 5
3 0
3 5
896
1498
1880
1815
1606
1003
1212
1266
1368
1456
2882
2930
3037
3066
3093
1105
1402
1714
1956
2962
3508Tra
nsm
itânc
ia
c m-1
Cl3C
O
Me
MeBnO OH
Anexo 45. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.31a
Anexo 46. Espectro de RMN-1H (300 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.31a
p p m ( f1 )1 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .0
0
5 0 0
1 0 0 0
1 5 0 0
2 0 0 0
2 5 0 0
3 0 0 0
1.07
1.09
1.00
2.25
0.88
1.23
1.08
1.18
3.443.52
5.33
BnO O OH
ppm (f1)2.3002.3502.4002.450
0
50
100
150
200
250
0.89
0.07
Cl3CMe
Me
124
[ppm] 200 150 100 50
[rel
]-
0.0
0.5
1
.0
1.5
ago01aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
[ppm] 200 150 100 50
[rel
]-
0.0
0.5
1
.0
1.5
ago01aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
Cl3C
O
Me
MeBnO OH
Anexo 47. Espectro de RMN-13C (75 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.31a
Cl3C
OMe
BnO OH
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 00
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
1005
1103
1265
140014
56
1713
2878
2928
2966
3055
3556
Tra
nsm
itânc
ia
c m-1
Anexo 48. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.31b
125
Anexo 49. Espectro de RMN-1H (500 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.31b
Anexo 50. Espectro de RMN-13C (125 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.31b
p p m ( f1 )1 .02 .03 .04 .05 .06 .0
2 0 0 0
7 .0
0
5 0 0
1 0 0 0
1 5 0 0
1.00
1.05
1.08
1.00
2.24
0.87
1.07
1.14
1.10
1.12
2.99
5.22
BnO O OH
Cl3CMe
p p m ( f1 )05 01 0 01 5 02 0 0
0
5 0 0
BnO O OH
Cl3CMe
126
Cl3C
O
Me
BnO OH
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0
2
4
6
8
1 0
1 2
1 4
1 6
1 8
2 0
902
1004
1272
140314
5014
98
1648
303130
66
1105
1365
1714
2920
3439
Tra
nsm
itânc
ia
c m-1
Anexo 51. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.31c
Anexo 52. Espectro de RMN-1H (300 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.31c
p p m ( f1 )2 .03 .04 .05 .06 .07 .0
0
5 0 0 0
1 0 0 0 0
1 5 0 0 0
2 0 0 0 0
1.00
2.12
2.08
1.07
1.98
2.09
1.13
3.04
6.06
Cl3C
O
Me
BnO OH
p p m ( f 1 )2 . 0 0 02 . 0 5 02 . 1 0 02 . 1 5 02 . 2 0 02 . 2 5 02 . 3 0 02 . 3 5 0
0
5 0
1 0 0
2.15
0.62
0.14
0.34
0.11
R 6 9 f 5 9
127
[ppm] 200 150 100 50
[rel
]-
0.0
0.2
0
.4
0.6
0
.8
R69f59 Anderson
ago04aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
[ppm] 200 150 100 50
[rel
]-
0.0
0.2
0
.4
0.6
0
.8
R69f59 Anderson
ago04aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
Cl3C
O
Me
BnO OH
Anexo 53. Espectro de RMN-13C (75 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.31c
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0
2 7 ,0
2 7 ,5
2 8 ,0
2 8 ,5
2 9 ,0
2 9 ,5
3 0 ,0
3 0 ,5
3 1 ,0
1266
1213
915
1063
1367
1403
1606
181518
80
3061
1028
1454
1497
1714
1954
2918
3032
3446
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
Cl3C
OBnO OH
Anexo 54. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.31d
128
Anexo 55. Espectro de RMN-1H (300 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.31d
Anexo 56. Espectro de RMN-13C (75 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.31d
p p m ( f1 )3 .04 .05 .06 .07 .0
0
1 0 0 0 0
2 0 0 0 0
3 0 0 0 0
4 0 0 0 0
5 0 0 0 0
6 0 0 0 0
1.00
0.97
2.05
1.03
2.05
0.94
1.03
10.02
Cl3C
OBnO OH
pp m (f1)2 .1 502 .2 002 .2 502 .30 0
0
5 00 0
1 00 00
1.03
Cl3C
OBnO OH
p p m ( f1 )5 01 0 01 5 02 0 0
0
1 0
2 0
3 0
4 0
R 7 0 f1 0 1 75 0
129
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0- 5
0
5
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
3 5
752,
18
896,
83
1014
,4
1107
65,2
48,1
1421
,4
3,6
1606
,5
1714
,5
1932
,5
2054
2125
,4
2306
,6
2522
,7
2684
,7
2933
,5
3055
3587
,3
3689
,53944
,1
2852
2983
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
Cl3C
OBnO OH
NO2
Anexo 57. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.31f
Anexo 58. Espectro de RMN-1H (250 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.31f
p p m ( f1 )2 .03 .04 .05 .06 .07 .0
1 0 0 0
8 .0
0
5 0 0
1.00
2.03
1.02
1.04
1.12
2.04
2.08
4.98
0.88
2.18
BnO O OH
Cl3C
NO2
130
Cl3C
OBnO OH
NO2
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Inte
nsity
Benzene-d6
Anexo 59. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.31f
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0- 5
0
5
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
3 5
4 0
742,
54
894,
9
1004
,8
1103
,2
265,
2
1400
,2
1490
,8
1598
,8
1718
,4
1884
,319
55,6
2231
,423
04,726
84,7
2923
,8
3055
3430
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
Cl3C
BnO O OH
Anexo 60. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.31g
131
Anexo 61. Espectro de RMN-1H (250 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.31g
Anexo 62. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.31g
Cl3C
BnO O OH
p p m ( f1 )2 .03 .04 .05 .06 .07 .0
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
1.00
3.22
1.05
2.30
2.31
11.90
2.25
R 11 0 f1 1 1 4
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Inte
nsity
Benzene-d6
Cl3C
BnO O OH
132
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0
2 0
2 5
3 0
3 5
4 0
4 5
1176
1260
1391
2863
2965
1138
1284
1473
1720
2931
3454
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
F3C
TBSO O OH
Me
Me
Anexo 63. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.38a
p p m ( f 1 )1 . 8 5 01 . 9 0 01 . 9 5 02 . 0 0 02 . 0 5 02 . 1 0 02 . 1 5 0
0 . 0 0 0
0 . 0 5 0
0 . 1 0 0
2.1
2
Anexo 64. Espectro de RMN-1H (250 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.38a
p p m ( f1 )-1 .00 .01 .02 .03 .04 .05 .0
0 .0 0
0 .5 0
1 .0 0
1 .5 0
2 .0 0
2 .5 0
1.00
0.96
3.08
2.12
1.16
9.336.38
6.23
TBSO O
F3C
OHMe
Me
133
Anexo 65. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.38a
Anexo 66. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.38b
p p m ( f1 )05 01 0 01 5 02 0 0
0
5 0
1 0 0
TBSO O
F3C
OHMe
Me
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 00
5
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
2,54
840,9
939,2
610
06,7
37,912
65,2
1386
,7
1473
,5
1716
,5
2306
,6
2410
,8
2713
,6
2860
,229
31,5
3055
3446
,5
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
F3C
TBSO O OHMe
134
F3C
TBSO O OHMe
Anexo 67. Espectro de RMN-1H (250 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.38b
Anexo 68. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.38b
p p m ( f1 )0 .01 .02 .03 .04 .05 .0
0 .0 0
0 .1 0
0 .2 0
0 .3 0
0 .4 0
0 .5 0
0 .6 0
0 .7 0
1.00
1.02
1.03
2.03
2.11
2.34
3.23
2.953.02
9.05
p p m ( f 1 )1 . 8 0 01 . 8 5 01 . 9 0 01 . 9 5 02 . 0 0 02 . 0 5 0
0 . 0 0 0
0 . 0 5 0
2 .0 5
2 .0 3
2 .0 1
1 .9 9
1 .9 8
1 .9 6
1 .9 4
1 .9 3
1 .9 2
1 .9 0
1 .8 9
1 .8 8
1 .8 5
1 .8 3
1 .8 3
1 .8 2
1 .8 1
2 4 7 9 3 5 8 0 0 7 5 2 1 8 7 6 3
0 . 1 0 0
2 .1 1
[ppm] 200 150 100 50
[rel
]-
0 1
2
3
nov05aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
[ppm] 200 150 100 50
[rel
]-
0 1
2
3
nov05aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
F3C
TBSO O OHMe
135
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 04
6
8
1 0
1 2
1 4
1 6
1 8
2 0
742,5
478
3,04
840,9
906,4
7
1006
,7
1137
,9
1284
,4
1373
,2
1473
,5
1652
,817
22,3
2304
,7
2713
,6
2860
,229
31,5
3080
3444
,6Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
F3C
TBSO O OH
Me
Anexo 69. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.38c
p p m ( f 1 )1 . 9 02 . 0 02 . 1 02 . 2 02 . 3 02 . 4 02 . 5 02 . 6 02 . 7 0
0 . 0 0 0
0 . 0 5 0
0 . 1 0 0
0 . 1 5 0
1.1
0
2.9
6
1.0
8
R 1 1 9 f 7 9 H 2 5 0 1 9 0 9 2 0 0 7
Anexo 70. Espectro de RMN-1H (250 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.38c
p p m ( f1 )0 .01 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .0
0 .0 0
0 .5 0
1.00
0.960.99
0.94
1.10
2.96
1.08
9.53
3.05
2.812.75
R11 9 f7 9 H2 5 0 1 9 0 9 2 0 0 7
TBSO O
F3C
OH
Me
136
[ppm] 200 150 100 50
Anexo 71. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.38c
Anexo 72. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.38d
[rel
]-
0 1
2
3
set21aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
[ppm] 200 150 100
[rel
]
set21aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
50
- 0
1
2
3
TBSO O
F3C
OH
Me
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0
1 6
1 8
2 0
2 2
2 4
2 6
2 8
3 0
3 2
3 4
702,0
3
783,0
484
0,9
939,2
6
1137
,9
1284
,4
1375
,114
52,2
1604
,6
1722
,3
2374
,2
2858
,229
31,5
3035
,7
3419
,5
1176
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
F3C
OTBSO OH
137
p p m ( f 1 )2 .4 0 02 .4 5 02 .5 0 02 .5 5 02 .6 0 02 .6 5 02 .7 0 02 .7 5 0
0 .0 0 0
0 .0 5 0
0 .1 0 0
0 .1 5 0
2.73
7
2.72
4
2.64
4
2.60
9
2.57
4
2.53
8
2.51
4
2.50
4
2.49
8
2.47
7
2.46
7
2.44
5
2.42
9
2.40
8
2.38
1
2.38
0
2.37
5
2.37
2
237
1
0.95
2.05
2.08
R 1 3 7 f1 8 2 5 -H 2 5 0 -2 6 0 3 2 0 0 8 -
Anexo 73. Espectro de RMN-1H (250 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.38d
Anexo 74. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.38d
p p m ( f1 )1 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .0
0 .0 0
0 .5 0
1 .0 0
1.00
0.99
0.95
2.05
2.08
9.36
2.962.95
8.79
TBSO O OH
F3C
[ppm] 200 150 100 50
[rel
] 0
2
4
6
mar27aamCr137 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
[ppm] 200 150 100 50
[rel
] 0
2
4
6
mar27aamCr137 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
F3C
OTBSO OH
138
Anexo 75. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.40aAnexo 75. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.40a
Anexo 76. Espectro de RMN-1H (250 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.40aAnexo 76. Espectro de RMN-
1H (250 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.40a
p p m ( f1 )1 .8 01 .9 02 .0 02 .1 02 .2 02 .3 0
0 .0 0 0
0 .0 5 0
0 .1 0 0
0 .1 5 0
0 .2 0 0
0 .2 5 0
2.32
4
2.31
5
2.25
4
2.24
5
2.16
1
2.12
2
2.09
3
2.05
5
1.99
4
1.98
3
1.95
5
1.94
5
1.92
7
1.91
6
1.88
7
1.87
7
0.98
1.04
0.70
0.36
R 1 2 5 f 8 1 3
p p m ( f1 )0 .01 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .0
0 .0 0
0 .1 0
0 .2 0
0 .3 0
0 .4 0
0 .5 0
0 .6 0
1.00
1.001.01
0.94
0.98
1.04
0.940.420.47
1.22
0.700.36
5.99
6.76
R 1 2 5 f 8 1 3
F3C
O OHBnO
Me
Me
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0- 5
0
5
1 0
1 5
2 0
2 5
740,6
1
896,8
3
1134
1278
,7
1406
1716
,5
2306
,6
2964
,3
3064
,6
1456
2882
3466
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
BnO O
F3C
OH
M
Me
e
139
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20Chemical Shift (ppm)
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Inten
sity
Benzene-d6
F3C
O OHBnO
Me
Me
Anexo 77. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.40a
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0
0
5
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
0,61
894,9
1027
,9
13412
78,7
1359
,7
1716
,5
2308
,6
2933
,5
3064
,6
3436
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
F3C
O OHBnOMe
Anexo 78. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.40b
140
Anexo 79. Espectro de RMN-1H (250 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.40b
Anexo 80. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.40b
[ppm] 200 150 100 50
[rel
]-
0.0
0.5
1
.0
1.5
out10aamC2 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
[ppm] 200 150 100 50
[rel
]-
0.0
0.5
1
.0
1.5
out10aamC2 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
F3C
O OHBnOMe
p p m (f1 )1 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .0
0 .0 0 0
0 .0 5 0
0 .1 0 0
0 .1 5 0
0 .2 0 0
0 .2 5 0
1.00
0.94
0.970.95
1.01
0.80
1.03
0.47
0.260.180.13
1.04
2.39
2.84
8.12
R 1 2 2 f 1 0 2 2
BnO O
F3C
OHMe
141
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0- 5
0
5
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
3 5
4 0
740,6
1
906,4
7
1027
,9
1134
1267
,1
1359
,7
1718
,4
1955
,6
2306
,6
2923
,8
3066
,5
3478
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
F3C
BnO O OH
Me
Anexo 81. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.40c
Anexo 82. Espectro de RMN-1H (250 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.40c
p p m ( f 1 )2 . 0 0 02 . 0 5 02 . 1 0 0
0 . 0 0
0 . 1 0
0 . 2 0
0 . 3 0
0 . 4 0
0 . 5 0
0 . 6 0
2.11
2
2.09
9
2.08
2
2.06
9
2.04
5
2.03
2
2.01
5
2.00
3
0.4
2
0.25
0.21
0.14
R 1 3 1 f7 1 1
p p m ( f1 )2 .03 .04 .05 .06 .07 .08 .0
0 .0 0
0 .5 0
1.00
1.01
2.16
2.02
1.09
0.64
2.45
0.420.250.210.14
2.93
7.36
R13 1 f7 1 1
BnO O
F3C
OH
Me
142
220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 -20Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
Anexo 83. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.40c
Anexo 84. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.40d
1.0 Benzene-d6
Inten
sity
BnO O
F3C
OH
Me
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0
- 5
0
5
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
3 5
4 074
2,54
761,8
2
896,8
3
1134
1170
,7
267,1
1406
1496
,6
1606
,5
1716
,5
1890
,119
55,6
2306
,6
2925
,8
3064
,6
3496
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
F3C
OBnO OH
143
Anexo 85. Espectro de RMN-1H (250 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.40d
Anexo 86. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.40d
[ppm] 200 180 160 140 120 100 80 60
[rel
]-
0 1
2
3
nov21aamC1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
[ppm] 200 180 160 140 120 100 80 60
[rel
]-
0 1
2
3
nov21aamC1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
F3C
OBnO OH
ppm (f1)2.102.202.302.402.502.602.70
0.000
0.050
0.100
0.150
0.200
2.6
97
2.6
96
2.6
57
2.6
18
2.6
09
2.5
87
2.5
70
2.5
48
2.5
38
2.4
99
2.4
70
2.4
52
2.4
33
2.4
14
2.4
02
2.3
84
2.3
65
2.3
46
2.3
09
2.3
00
2.2
74
2.2
65
2.2
38
2.2
25
2.2
11
2.2
05
2.1
97
2.1
85
2.1
56
2.1
43
2.1
30
2.1
17
0.67
1.05
1.05
2.17
R1 2 6 f7 1 0
p p m ( f1 )3 .04 .05 .06 .0
0 .8 0R 1 2 6 f7 1 0
7 .0
-0 .1 0
0 .0 0
0 .1 0
0 .2 0
0 .3 0
0 .4 0
0 .5 0
0 .6 0
0 .7 0BnO O OH
F3C
144
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
3 5
38,68
835,1
1
1033
,7
172,6
1267
,1
1406
1514
1612
,3
1720
,3
1890
,1
2281
,6
2935
,4
3056
,9 2840
3448
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
F3C
O OHBnO
OMe
Anexo 87. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.40e
Anexo 88. Espectro de RMN-1H (250 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.40e
p p m ( f1 )3 .04 .05 .06 .07 .0
0 .0 0
0 .5 0
1 .0 0
1 .5 0
1.00
1.21
0.93
1.04
2.70
0.96
1.99
2.00
1.99
7.18
R 1 3 2 f 8 1 0
BnO O
F3C
OH
OMe
145
[ppm] 200 150 100 50
[rel
]-
0 1
2
3
nov23aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
[ppm] 200 150 100 50
[rel
]-
0 1
2
3
nov23aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
F3C
O OHBnO
OMe
Anexo 89. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.40e
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 01 0
1 5
2 0
2 5
3 0
3 5
678,8
9
2709
,7
777,2
583
7,04
914,1
998
5,55
1081
,911
43,7
1255
,51375
,11473
,5
1708
,82858
,2
2958
,5
3465
,8
2930
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
O
Anexo 90. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.34a
Me
OHTBSO
Me
Me
146
p p m ( f 1 )1 . 4 01 . 5 01 . 6 01 . 7 01 . 8 01 . 9 02 . 0 02 . 1 0
0 . 0
5 . 0
1 0 .02.05
6
2.03
7
2.02
4
2.00
7
1.99
5
1.97
6
1.96
3
1.94
6
1.62
7
1.61
4
1.60
0
1.58
6
1.57
8
1.57
3
1.56
4
1.55
9
1.55
1
1.54
6
1.53
7
1.53
2
1.52
4
1.51
9
1.51
0
1.50
6
1.49
7
148
3
1.17
1.01
R 1 5 0 f 6 1 3 -H 2 5 0 -0 4 0 3 2 0 0 8
Anexo 91. Espectro de RMN-1H (250 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.34a
Anexo 92. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.34a
p p m ( f1 )0 .01 .02 .03 .04 .0
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
1.00
0.97
0.94
1.17
1.01
1.14
1.88
3.11
3.1911.73
5.65
O
Me
OHTBSO
Me
Me
[ppm] 200 150 100 50
[rel
]-
0 1
2
3
mar04aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
[ppm] 200 150 100 50
[rel
]-
0 1
2
3
mar04aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
Me
O OHTBSO
Me
Me
[ppm] 213 212 211 210 209 208
[rel
]-
0.0
0.5
1
.0
1.5
210.
3441
210.
2777
mar04aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
[ppm] 213 212 211 210 209 208
[rel
]-
0.0
0.5
1
.0
1.5
210.
3441
210.
2777
mar04aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
147
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 05
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
3 5
698,1
8
929,6
2
1064
,6
1207
,3
1375
,114
54,2
1708
,8
1951
,8
2360
,7
2875
,6
2964
,3
3064
,6
3467
,7
3036
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
Me
O OHBnO
Me
Me
Anexo 93. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.36a
Anexo 94. Espectro de RMN-1H (250 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.36a
p p m ( f1 )1 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .0
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
1.00
1.09
6.68
1.02
1.01
0.91
4.24
1.11
2.983.063.02
R 14 7 f8 1 4 -H 2 5 0 2 6 0 2 0 0 8
O
Me
OHBnO
Me
Me
148
Anexo 95. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.36a
Anexo 96. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.36b
p p m ( f1 )05 01 0 01 5 02 0 0
0
1 0
2 0
3 0
4 0O
Me
OHBnO
Me
Me
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0
0
5
1 0
1 5
2 0
2 5
736,7
575
9,89
916,1
2
1066
,5
1203
,412
67,1
1377
1454
,2
1710
,7
1884
,319
53,7
2279
,6
2896
,829
7230
31,8
3446
,5
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
Me
O OHBnO
149
Anexo 97. Espectro de RMN-1H (250 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.36b
Anexo 98. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.36b
220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 -20Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Inten
sity
Me
O OHBnO
Me
O OHBnO
p p m (f1 )1 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .0
-5 .0
0 .0
5 .0
1 0 .0
1 5 .0
2 0 .0
2 5 .0
3 0 .0
3 5 .0
1.00
1.01
0.95
0.89
1.05
2.79
1.01
3.20
14.05
R1 2 7 f5 7 -2 5 0 H 0 4 1 2 0 7
p p m ( f1 )4 .5 05 .0 0
0 .0
5 .0
1 0 .0
5.2
04
5.1
90
5.1
68
5.1
55
1 5 .0
4.4
39
4.3
92
4.2
99
4.2
53
1.00
1.01
1.05
R 1 2 7 f5 7 -2 5 0 H 0 4 1 2 0 7
150
Me
O OHBnO
NO2
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0- 5
0
5
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
738,6
8
856,3
3
1081
,9
48,1
19,7
1598
,8
1710
,7
1934
,4
2306
,6
2453
,2
2929
,6
3062
,7
3436
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
Anexo 99. Espectro de IV (filme) do aduto de aldol 2.36c
Anexo 100. Espectro de RMN-1H (250 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.36c
Me
O OHBnO
NO2
p p m ( f1 )1 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .08 .0
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
1.00
0.95
0.91
0.99
0.89
1.08
0.961.75
2.98
1.96
1.98
8.35
R1 3 6 f3 0 4 6 -2 5 0 H 0 4 1 2 0 7
p p m ( f 1 )1 . 9 02 . 0 02 . 1 02 . 2 02 . 3 02 . 4 02 . 5 02 . 6 0
0 . 0
5 . 0
1 0 . 0
1 5 . 0
2 0 . 0
2 5 . 0
3 0 . 0
2.49
1
2.45
8
2.43
0
2.39
7
2.37
2
2.36
4
2.34
3
2.07
7
2.06
0
2.01
6
1.99
9
1.08
0.96
1.75
R 1 3 6 f 3 0 4 6 - 2 5 0 H 0 4 1 2 0 7
151
Me
O OHBnO
NO2
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0Chemical Shift (ppm)
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Inten
sity
Benzene-d6
Anexo 101. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do aduto de aldol 2.36c
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 00
5
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
3 5
1659
986
1057
1421
287630
50
1107
1265
1457
1713
2964
3375
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
Cl3C
HO OH OHMe
Me
Anexo 102. Espectro de IV (filme) do triol 2.42
152
ppm0.51.01.52.02.53.03.54.0
Cl3C
HO OH OHMe
Me
Anexo 103. Espectro de RMN-1H (300 MHz, CD3OD) do triol 2.42
ppm2030405060708090100110
Cl3C
HO OH OHMe
Me
Anexo 104. Espectro de RMN-13C (75 MHz, CD3OD) do triol 2.42
153
ppm4.814.824.834.844.854.864.87
ppm2.152.162.172.182.192.202.212.222.232.242.252.26ppm1.401.451.501.551.601.65
ppm
3.65
3.70
3.75
3.80
3.85
3.90
ppm0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.0
OO
O
Me
CCl3
Me
Me
HH
Anexo 105. Espectro de RMN-1H (500 MHz, C6D6) do composto bicíclico 2.43
154
ppm2030405060708090100110120130
OO
O
Me
CCl3
Me
Me
HH
Anexo 106. Espectro de RMN-13C (125 MHz, C6D6) do composto bicíclico 2.43
Anexo 107. Espectro de NOESY do composto bicíclico 2.43
155
OO
O
Me
CCl3
Me
Me
HH
Anexo 108. Espectro de NOE dos hidrogênios carbinólicos do composto bicíclico 2.42(obtido a partir do aduto de aldol 2.29a)
156
OO
CCl3
Anexo 109. Espectro de NOE dos hidrogênios carbinólicos do composto bicíclico 2.42(obtido a partir do aduto de aldol 2.31a)
Anexo 109. Espectro de NOE dos hidrogênios carbinólicos do composto bicíclico 2.42(obtido a partir do aduto de aldol 2.31a)
O
Me
HH
Me
Me
157
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 05
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
744,4
6
896,8
3
1130
,2
1265
,2
1421
,4
1635
,5
2306
,6
2686
,6
2939
,329
85,5
3055
3407
,9
3942
,2
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
F3C
OH OHOH
Me
Me
Anexo 110. Espectro de IV (filme) do triol 2.45
Anexo 111. Espectro de RMN-1H (250 MHz, CD3OD) do triol 2.45
F3C
OH OHOH
Me
Me
p p m ( f1 )1 .02 .03 .04 .05 .0
0 .0 0 0
0 .0 5 0
0 .1 0 0
0 .1 5 0
0 .2 0 0
0 .2 5 0
1.00
1.98
5.77
5.11
R1 2 9
158
F3C
OH OHOH
Me
Me
Anexo 112. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CD3OD) do triol 2.45
p p m ( f1 )05 0
8 0
7 0
6 0
5 0
4 0
3 0
2 0
1 0
0
-1 0
1 0 0
159
Anexo 113. Espectro de RMN-1H (500 MHz, C6D6) do composto bicíclico 2.46
OO
O
Me
CF3
Me
Me
HH
p p m ( f1 )1 .0 01 .5 02 .0 02 .5 03 .0 03 .5 04 .0 04 .5 0
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
1.00
1.06
1.11
1.08
3.42
3.50
1.13
1.36
4.05
3.80
p p m ( f1 )4 .3 0 04 .3 5 04 .4 0 04 .4 5 04 .5 0 04 .5 5 04 .6 0 0
0 .0
1 .0
2 .0
3 .0
4 .0
4.51
9
4.50
6
4.49
8
4.49
3
4.48
6
4.48
0
4.47
3
4.46
7
4.46
0
4.44
7
1.00
p pm (f1 )3 .6003 .6503 .7003.7503.8003 .850
0 .0
1 .0
2 .0
3 .0
4 .0
3.81
0
3.79
8
3.78
5
3.63
6
3.62
7
3.62
3
3.61
4
3.60
4
3.60
0
3.59
1
1.06
1.11
p p m ( f 1 )2 .0 0 02 .0 5 02 .1 0 0
0 . 0
1 . 0
2 . 0
3 . 0
2.07
9
2.07
7
2.06
5
2.06
3
2.05
9
2.05
7
2.05
2
2.04
9
2.04
5
2.04
2
2.03
7
2.03
5
2.03
2
2.02
9
2.01
7
2.01
5
4 . 0
1.08
p p m ( f 1 )1 . 0 0 01 . 0 5 0
7 . 0
1.07
1
1.06
9
1.05
8
1.05
6
1.04
3
1.04
1
1.03
1
1.02
8
1 . 1 0 0
0 . 0
1 . 0
2 . 0
3 . 0
4 . 0
5 . 0
6 . 0
1.13
160
OO
O
Me
CF3
Me
Me
HH
Anexo 114. Espectro de RMN-13C (125 MHz, C6D6) do composto bicíclico 2.46
Anexo 115. Espectro de NOESY do composto bicíclico 2.46
OO
O
Me
CF3
Me
Me
HH
p p m ( f1 )5 0
2 0 0 0
1 5 0 0
1 0 0 0
5 0 0
0
1 0 0
161
OO
O
Me
CF3
Me
Me
HH
Anexo 116. Espectro de NOE dos hidrogênios carbinólicos do composto bicíclico 2.46
162
3 5
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 00
5
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
1659
986
1057
1421
287630
50
1107
1265
1457
1713
2964
3375
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
OH OHHO
Anexo 117. Espectro de IV (filme) do triol 2.57
Anexo 118. Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3) do triol 2.57
Me
NO2
Me
OH OHHO
NO2
p p m ( f1 )1 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .08 .0
0 .0 0
0 .1 0
0 .2 0
0 .3 0
0 .4 0
1.00
1.63
2.32
0.76
3.19
1.13
1.951.40
2.01
2.06
1.80
R1 4 0 -H 2 5 0 -0 9 0 1 2 0 0 8
163
Anexo 119. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3) do triol 2.57
Anexo 120. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, C6D6) do composto bicíclico 2.58
Me
OH OHHO
NO2
p p m ( f1 )5 01 0 0
3 0 0R14 0 -C 2 5 0 -0 9 0 1 2 0 0 8
2 5 0
2 0 0
1 5 0
1 0 0
5 0
0
-5 0
1 5 0
O
H
Me
O
OH
MeNO2
p p m ( f1 )5 01 0 01 5 0
0
R 1 4 1 f7 1 0 -C 2 5 0 -1 1 0 1 2 0 0 8
5 0
164
165
Anexo 121. Espectro de RMN-1H (250 MHz, C6D6) do composto bicíclico 2.58
O
H
Me
O
OH
MeNO2
p p m ( f1 )0 .01 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .08 .0
0
5 0
1 0 0
1 5 0
2 0 0
2 5 0
1.00
1.03
1.03
4.93
1.08
3.93
1.91
1.94
R14 1 -H 2 5 0 -1 0 0 1 2 0 0 8
p p m ( f 1 )5 . 1 0 05 . 1 5 05 . 2 0 05 . 2 5 05 . 3 0 0
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5.27
0
5.25
7
5.22
1
5.20
9
1.00
R 1 4 1 -H 2 5 0 - 1 0 0 1 2 0 0 8
p p m ( f 1 )3 . 6 5 03 . 7 0 03 . 7 5 03 . 8 0 03 . 8 5 03 . 9 0 03 . 9 5 04 . 0 0 04 . 0 5 0
0 . 0
5 . 0
1 0 . 0
1 5 . 0
3.98
4
3.98
3
3.97
8
3.97
5
3.96
9
3.95
6
3.94
8
3.94
2
3.94
0
3.93
2
3.92
6
3.92
0
3.91
3
3.90
9
3.90
7
3.80
0
3.78
4
3.78
3
3.77
6
3.75
9
3.75
1
3.73
4
3.73
1
3.71
3
3.70
6
3.68
9
3.68
1
3.66
4
1.03
1.03
p p m ( f 1 )1 . 6 0 01 . 6 5 01 . 7 0 01 . 7 5 01 . 8 0 01 . 8 5 0
0 . 0
5 . 0
1 0 . 0
1 5 . 0
2 0 . 0
2 5 . 0
3 0 . 0
1.83
2
1.81
6
1.78
9
1.77
9
1.77
3
1.76
2
1.74
8
1.73
6
1.72
8
1.72
0
1.69
9
1.69
5
1.67
9
1.67
8
1.66
9
1.64
6
1.62
7
4.93
p p m ( f 1 )1 . 0 5 01 . 1 0 01 . 1 5 01 . 2 0 01 . 2 5 0
0
1 0
2 0
3 0
4 0
1.22
6
1.21
2
1.18
0
1.17
2
1.16
7
1.15
9
1.12
5
1.11
4
1.10
0
3.93
p p m ( f 1 )0 . 8 5 00 . 9 0 00 . 9 5 01 . 0 0 0
0
1 0
2 0
3 0
4 0
0.96
4
0.95
8
0.95
2
0.94
5
0.91
1
0.90
5
0.89
9
0.89
3
1.08
p p m ( f 1 )7 . 0 07 . 5 08 . 0 0
0
5 0
1 0 0
7.90
3
7.86
7
7.16
0
7.02
1
6.98
7
6.98
5
1.91
1.94
Anexo 122. Espectro de NOE dos hidrogênios carbinólicos do composto bicíclico 2.58
166
Cl3C
O OHOHMe
Me
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 02 5
3 0
3 5
4 0
4 5
5 0
2930
3052
109912
67
1387
1713
2962
3431
Tra
nsm
itânc
ia
cm-1
Anexo 123. Espectro de IV (filme) do diol 2.48
Anexo 124. Espectro de RMN-13C (125 MHz, CDCl3) do triol 2.48
Cl3C
O OHOHMe
Me
p p m ( f1 )5 01 0 01 5 02 0 0
-5 .0
0 .0
5 .0
1 0 .0
1 5 .0
R11 8 Bn -In o v a 1 4 1 2 2 0 0 7
2 0 .0
pp m (f1)20 7 .0 02 0 7.502 08 .0 020 8 .5 02 0 9.002 09 .5 021 0.00
-5 .0
0 .0
5 .0
1 0.0
1 5.0
208.
887
2 0.0
167
Anexo 125. Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3) do diol 2.48, obtido a partir do aduto 2.29a (superior) e do aduto 2.31a (inferior)
Cl3C
O OHOHMe
Me
p p m ( f1 )1 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .0
0 .0 0
0 .1 0
0 .2 0
0 .3 0
0 .4 0
0 .5 0
0 .6 0
0 .7 0
1.00
0.90
1.00
2.95
2.01
1.06
5.85
R11 7 T BS -C DC l3
p p m ( f 1 )2 . 9 0 02 . 9 5 03 . 0 0 03 . 0 5 03 . 1 0 03 . 1 5 03 . 2 0 03 . 2 5 0
0 . 0 0 0
0 . 0 5 0
0 . 1 0 0
0 . 1 5 0
3.16
9
3.16
0
3.10
1
3.09
2
3.04
4
3.02
7
3.00
9
0 . 2 0 0
2.99
1
2.97
6
2.95
8
2.95
2
2.94
0
2.92
2
2.95
R 1 1 7 T B S -C D C l3
Cl3C
O OHOHMe
Me
p p m ( f1 )0 .01 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .0
0 .0 0
0 .5 0
1 .0 0
1.00
0.88
0.98
2.95
2.00
1.00
5.84
R11 8 Bn -CDC l3
p p m ( f 1 )2 . 9 03 .0 03 .1 03 . 2 03 .3 0
0 .0 0
0 .5 0
1 .0 0
3.16
5
3.15
6
3.09
7
3.08
8
3.04
5
3.01
0
2.97
7
2.94
1
2.95
R 1 1 8 B n -C D C l3
168
Anexo 126. Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3) do diol 2.52, obtido a partir do aduto 2.38a (superior) e do aduto 2.40a (inferior)
F3C
O OHOH
Me
Me
p p m ( f1 )1 .0 01 .5 02 .0 02 .5 03 .0 03 .5 04 .0 04 .5 0
0 .0 0
0 .1 0
0 .2 0
0 .3 0
0 .4 0
0 .5 0
0 .6 0
1.00
1.06
1.33
1.14
1.80
1.00
5.70
p p m ( f 1 )2 . 5 02 . 6 02 . 7 02 . 8 02 . 9 03 . 0 0
0 . 0 0 0
0 . 0 5 0
0 . 1 0 0
0 . 1 5 0
0 . 2 0 0
2.97
0
2.95
1
2.94
6
2.94
2
2.93
2
2.91
3
2.90
0
2.88
1
2.86
2
2.84
4
2.80
1
2.79
1
2.73
1
2.72
1
2.70
9
2.64
2
2.62
3
2.60
7
2.59
9
0 . 2 5 0
1.33
1.14
1.80
R 1 4 8 B -T B S -H 2 5 0 - 1 1 0 3 2 0 0 8
F3C
O OHOH
Me
Me
p p m ( f1 )1 .0 01 .5 02 .0 02 .5 03 .0 03 .5 04 .0 04 .5 0
0 . 0 0
0 . 1 0
0 . 2 0
0 . 3 0
0 . 4 0
1.00
0.96
2.00
1.06
0.94
1.76
0.95
5.58
p p m ( f 1 )2 . 5 02 . 6 02 . 7 02 . 8 02 . 9 03 . 0 03 . 1 03 . 2 0
0 . 0 0 0
0 . 0 5 0
0 . 1 0 0
3.10
1
3.10
0
2.96
9
2.95
3
2.93
1
2.91
6
2.89
9
2.88
3
2.86
1
2.84
6
2.81
2
2.80
1
2.74
2
2.73
1
2.64
2
2.62
7
2.61
0
2.60
1
0 . 1 5 0
2.00
1.06
0.94
1.76
R 1 4 9 B B n -H 2 5 0 - 1 1 0 3 2 0 0 8
169
[ppm] 200 150 100 50
[rel
] 0
2
4
6
8
1
0 1
2 1
4
mar12aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
[ppm] 200 150 100 50
[rel
] 0
2
4
6
8
1
0 1
2 1
4
mar12aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
F3C
O OHOH
Me
Me
[ppm] 209.5 209.0 208.5 208.0
[rel
] 0
2
4
6
8
1
0 1
2 1
4
209.
0763
208.
8674
mar12aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
[ppm] 209.5 209.0 208.5 208.0
[rel
] 0
2
4
6
8
1
0 1
2 1
4
209.
0763
208.
8674
mar12aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
[ppm] 200 150 100 50
[rel
] 0
2
4
6
mar11aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
[ppm] 200 150 100 50
[rel
] 0
2
4
6
mar11aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
F3C
O OHOH
Me
Me
[ppm] 210.0 209.5 209.0 208.5 208.0
[rel
] 0
2
4
6
209.
1607
208.
9919
mar11aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
[ppm] 210.0 209.5 209.0 208.5 208.0
[rel
] 0
2
4
6
209.
1607
208.
9919
mar11aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
Anexo 127. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3) do diol 2.52, obtido a partir do aduto 2.38a (superior) e do aduto 2.40a (inferior)
170
Anexo 128. Espectro de RMN-19F (235,34 MHz, CDCl3) do diol 2.52, obtido a partir do aduto 2.38a (superior) e do aduto 2.40a (inferior)
p p m ( f1 )-7 9 .7 5 0-7 9 .7 0 0-7 9 .6 5 0-7 9 .6 0 0-7 9 .5 5 0
0
5 0
1 0 0
1 5 0
2 0 0
2 5 0-79.
607
-79.
650
1.00
3.99
R14 8 BT BS -F 2 5 0 -1 2 0 3 2 0 0 8
OH O OH
F3CMe
Me
F3C
O OHOH
Me
Me
p p m ( f1 )-7 9 .7 0 0-7 9 .6 5 0-7 9 .6 0 0
0 .0
5 .0
1 0 .0
1 5 .0
2 0 .0-79.
602
-79.
644
1.00
1.46
R14 9 BBn -F 25 0 -1 1 0 3 2 0 0 8
171
F3C
OH O Me
Me
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0- 1 0
- 5
0
5
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
3 5
705,
8974
4,46
864,
0492
7,69
1112
,8
1267
,1
1379
1446
,5
1620
1687
,5
2131
,1
2308
,62756
2918
3058
,8
3442Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
Anexo 129. Espectro de IV (filme) do composto 2.18a
Anexo 130. Espectro de RMN-1H (300 MHz, CDCl3) do composto 2.18a
p p m ( f1 )2 .03 .04 .05 .06 .07 .0
0
5 0
1 0 0
1.00
1.04
2.08
3.10
3.20
1.01
R80 S ó lid o -H2 5 0 -0 4 0 9 2 0 0 7
OH
F3C
O Me
Me
172
[ppm] 150 100 50
[rel
] 0
2
4
6
8
1
0 1
2 1
4
set12aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
[ppm] 150 100 50
[rel
] 0
2
4
6
8
1
0 1
2 1
4
set12aamC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
F3C
OH O Me
Me
Anexo 131. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3) do composto 2.18a
4 0 0 0 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
3 5
4 0
4 5
5 0
1664
2842
2985
1030
1103
1173
126515
12
1599
1687
2937
3053
Tra
nsm
itânc
ia
c m- 1
Cl3C
BnO O
OMe
Anexo 132. Espectro de IV (filme) do composto 2.32
173
Anexo 133. Espectro de RMN-1H (500 MHz, C6D6) do composto 2.32
Anexo 134. Espectro de RMN-13C (125 MHz, C6D6) do composto 2.32
p p m ( f1 )0 . 01 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .08 .0
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
1.00
2.04
1.061.84
6.642.183.06
2.030.96
2.043.03
BnO
Cl3C
O
OMe
Cl3C
BnO O
OMe
p p m ( f1 )5 01 0 01 5 02 0 0
0
1 0
2 0
3 0
4 0
R
5 0
7 1 f3 4
174
Anexo 135. Espectro de RMN-1H (250 MHz, CD3OD) do triol 2.54
Anexo 136. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CD3OD) do triol 2.54
p p m ( f1 )1 .0 01 .5 02 .0 02 .5 03 .0 03 .5 04 .0 0
0 .0 0
0 .1 0
0 .2 0
0 .3 0
0 .4 0
1.00
1.94
0.98
5.13
6.40
3.22
OH
Me
OH OHMe
Me
[ppm] 70 60 50 40 30 20
[rel
] 0
2
4
6
set26aamC1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
[ppm] 70 60 50 40 30 20
[rel
] 0
2
4
6
set26aamC1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Anderson
OH
Me
OH OHMe
Me
175
Anexo 137. Espectro de RMN-1H (250 MHz, C6D6) do composto 2.50
Anexo 138. Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3) do composto 2.50
p p m ( f1 )2 .03 .04 .05 .06 .07 .0
0 .0 0
0 .5 0
1 .0 0
1 .5 0
1.00
0.68
2.25
2.27
2.20
8.47
R74
OHO
Cl3C
O
Cl3C
HO
p p m ( f1 )5 01 0 01 5 02 0 0
0 .0
5 .0
1 0 .0
1 5 .0
2 0 .0
2 5 .0
205.
858
140.
996
128.
690
128.
597
126.
409
103.
468
3 0 .0
79.0
41
44.9
60
44.6
61
29.5
14R7 4
176
ppm012345678
Anderson R14.P2 cdcl3 out31aamH2
Pulse Sequence: s2pul Solvent: CDCl3 Ambient temperatureFile: out31aamH2INOVA-500 "nmrsun"
Relax. delay 0.200 sec Pulse 42.0 degrees Acq. time 2.667 sec Width 6000.0 Hz 16 repetitionsOBSERVE H1, 300.0616439 MHzDATA PROCESSING Line broadening 0.3 HzFT size 32768Total time 0 min, 46 sec
5.620.92
1.002.34
1.131.19
3.26
ppm-0123456789
Anderson R14.P1 cdcl3 out31aamH1
Pulse Sequence: s2pul Solvent: CDCl3 Ambient temperatureFile: out31aamH1INOVA-500 "nmrsun"
Relax. delay 0.200 sec Pulse 42.0 degrees Acq. time 2.667 sec Width 6000.0 Hz 16 repetitionsOBSERVE H1, 300.0616436 MHzDATA PROCESSING Line broadening 0.3 HzFT size 32768Total time 0 min, 46 sec
5.530.82
1.002.21
1.101.09
3.07
7.315
7.339 7.2
567.2
15 7.210
1.893
2.043
1.871
ON
OO
Bn
Br3CMe
ON
OO
BnMe
Br3C
e
Anexo 139. Espectro de RMN-1H (300 MHz, CDCl3) dos compostos 2.6 e 2.7
177
ppm20406080100120140160
ppm20406080100120140160
ON
OO
Bn
Br3CMe
ON
OO
BnMe
Br3C
e
Anexo 140. Espectro de RMN-13C (75 MHz, CDCl3) dos compostos 2.6 e 2.7
178