Download - Apostila Industria Farmaceutica Iped
Grupo iPED – Curso de Indústria Farmacêutica
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Sumário
Introdução ............................................................................................................ Pág. 7
Termos e definições ............................................................................................. Pág. 8
Classes terapêuticas ............................................................................................ Pág. 13
Histórico do uso de medicamentos ...................................................................... Pág. 35
Início das atividades da indústria farmacêutica no Brasil ..................................... Pág. 38
O cenário atual da indústria farmacêutica no Brasil e a ANVISA ......................... Pág. 39
Problemas atuais na indústria farmacêutica no Brasil .......................................... Pág. 41
Produto farmacêutico ........................................................................................... Pág. 43
O perfil do setor industrial farmacêutico no Brasil ................................................ Pág. 47
Distribuição de medicamentos ............................................................................. Pág. 56
Ao acaso .............................................................................................................. Pág. 62
Triagem empírica ................................................................................................. Pág. 63
Extração do fármaco de fontes naturais ............................................................... Pág. 65
Modificação molecular de medicamentos já conhecidos ..................................... Pág. 69
Planejamento racional .......................................................................................... Pág. 71
Modernas tecnologias na obtenção de fármacos e terapias ................................ Pág. 72
Protótipo ............................................................................................................... Pág. 76
Pró-fármaco ......................................................................................................... Pág. 77
A RDC n° 136, de 29 de maio de 2003 ............................................................... Pág. 87
Medicamento novo: definição ............................................................................... Pág. 89
Nomenclatura de fármacos .................................................................................. Pág. 90
Caracterização biológica ...................................................................................... Pág. 91
Estudos de formulação......................................................................................... Pág. 92
Aspectos farmacológicos sua ralação com os aspectos físico-químicos do
medicamento ........................................................................................................ Pág. 97
Aspectos metabólicos e sua relação com os aspectos físico-químicos dos
medicamentos ...................................................................................................... Pág. 104
Aspectos tóxicos e sua relação com os aspectos físico-químicos do
medicamento ........................................................................................................ Pág. 113
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Institucional O iPED, Instituto Politécnico de Ensino a Distância, é um centro de educação on-line que oferece informação, conhecimento e treinamento para profissionais, educadores e qualquer um que queira evoluir profissionalmente e culturalmente. Nosso objetivo é torná-lo uma base forte de conhecimento e expandir cada vez mais o seu nível intelectual e cultural. Oferecemos uma quantidade enorme de informação, além de diversos cursos on-line, onde você se mantém atualizado em qualquer lugar e a qualquer hora. Educação à Distância Aulas online ou a prática de aprendizagem à distância, através de ambientes virtuais e redes de computadores interligadas para fins educacionais e culturais, nada mais é do que o meio mais prático e inteligente de proliferação de conhecimento. Através de ambientes virtuais e sistemas inteligentes, é possível adquirir conhecimento de forma total ou gradativa. Esse é nosso conceito de educação, em tempo real, total ou gradativo, quando quiser e onde quiser e acima de tudo, da forma que quiser!
Nossa Missão
O Grupo iPED foi lançado com o intuito de aprimorar e disseminar o conceito de ensino a distância. Com a implantação do ensino a distância, pesquisas recentes registram que as pessoas alavancam os resultados dos módulos de treinamento em até 70%, eliminando as distâncias geográficas e proporcionando a melhoria da gestão do conhecimento e dos recursos humanos por competências.
Pensando nisso o iPED presta esse serviço a todos, para que a exclusão digital seja cada vez menor e com o passar do tempo ela desapareça completamente.
Esse é nosso objetivo, essa é nossa missão, e esteja certo que vamos conseguir!
Fabio Neves de Sousa Diretor Geral - Grupo iPED
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Certificação O conceito de reconhecimento virtual é concedido através de avaliação feita pelo sistema inteligente, que do inicio até o fim do curso está avaliando cada aluno em suas atitudes individuais e em comparação as atitudes do coletivo. Ao termino do conteúdo avaliado o aluno é submetido a uma avaliação final que nada mais serve do que comprovar a avaliação do desempenho dele ao longo de toda a trajetória do curso.
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Introdução O presente curso fornece ao aluno os princípios gerais da indústria farmacêutica, disciplina esta que aborda o desenvolvimento e a síntese de medicamentos. O desenvolvimento de novos fármacos é imprescindível para a promoção da saúde dos indivíduos. Para tanto, precisa de delineamento preciso, que envolve desde o desenho da estrutura molecular do fármaco até a prevenção de efeitos indesejáveis. Para que o medicamento alcance seu órgão alvo e desempenhe seu efeito biológico é necessário que seja apresentado em forma farmacêutica adequada e seja administrado pela via correta. Recentemente, a indústria farmacêutica vem formulando e aplicando em novos medicamentos sistemas de liberação que otimizem a sua farmacocinética e a sua farmacodinâmica. Dessa forma, além dos conceitos gerais sobre a indústria farmacêutica e dos medicamentos, este curso apresenta aos alunos o delineamento, desenvolvimento e os conceitos das formas farmacêuticas e dos sistemas de liberação empregados na síntese dos fármacos. Ao final do curso, o aluno terá em mãos as informações necessárias para melhor compreensão do desenvolvimento e síntese de novos fármacos, bem como os conceitos das formas farmacêuticas e sistemas de liberação empregados na atualidade.
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Capítulo 01 – Introdução ao medicamento
1.1 – Termos e definições
O termo medicamento é definido como o "produto farmacêutico,
tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa,
paliativa ou para fins de diagnóstico". (Lei nº 5.991, de 17/12/73). “É uma
forma farmacêutica terminada que contém o fármaco, geralmente em
associação com adjuvantes farmacotécnicos” (RDC nº 135, de 29/05/03). O
medicamento, assim, é um produto farmacêutico terminado que contém um
ou mais princípios ativos associados a adjuvantes farmacotécnicos.
O termo princípio ativo, atualmente, é substituído pelo termo
fármaco. Os fármacos são as moléculas contidas no medicamento
responsáveis pela produção do efeito farmacológico. Exemplo pode ser
citado pelo medicamento Aspirina, cujo fármaco é o ácido acetilsalicílico.
Como dito anteriormente, além do fármaco, o medicamento deve
conter os adjuvantes farmacotécnicos, também chamados excipientes, os
quais correspondem às substâncias responsáveis não pelo efeito
farmacológico esperado, mas por fornecer propriedades físico-químicas que
aumentem a aceitabilidade do medicamento no comércio e que propiciem a
elaboração adequada da forma farmacêutica. Assim, quanto à
aceitabilidade do medicamento no comércio, os adjuvantes farmacotécnicos
podem dar cor, sabor e odor através do uso de corantes, aromas,
flavorizantes, edulcorantes e outras substâncias a fim de tornar mais
favoráveis as sensações relacionadas à administração do medicamento.
Quanto à elaboração da forma farmacêutica, os adjuvantes farmacotécnicos
devem propiciar a formulação adequada do medicamento através da
promoção de consistência e viscosidade adequadas, incorporação do
princípio ativo à forma farmacêutica e de sistemas para sua liberação,
além de proporcionar estabilidade físico-química, proteção da
contaminação microbiana e garantia da solubilidade dessas formas
farmacêuticas.
O medicamento deve ser eficaz e, durante o período que não for
administrado (ou seja, período em que estiver na prateleira), deve estar na
sua forma íntegra. Esta é uma das razões da importância da adição de
adjuvantes farmacotécnicos ao medicamento. As moléculas do fármaco
devem ser protegidas da decomposição química, da contaminação
microbiana e dos efeitos nocivos da luz, umidade e calor. As moléculas de
fármaco, ainda, devem ser liberadas nas quantidades apropriadas, de forma
a proporcionar o início e a duração da ação desejados. A administração
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deve ser eficiente e apresentar sabor, odor e textura atraentes, como dito
acima. Por fim, a embalagem deve proteger adequadamente o produto e o
rótulo deve conter as informações necessárias e legais. Assim, moléculas
de fármacos, adjuvantes e material de embalagem devem ser
compatíveis entre si. Para tanto, devem ser empregados conhecimentos de
diversas áreas, tais quais: física, química, biologia, farmacologia,
farmacotécnica, microbiologia, tecnologia farmacêutica, entre outras (Allen Jr
et al.).
A forma farmacêutica, por sua vez, é definida como “o estado final
de apresentação que os princípios ativos farmacêuticos possuem, após uma
ou mais operações farmacêuticas executadas com a adição de excipientes
apropriados ou sem a adição de excipientes, a fim de facilitar a sua
utilização e obter o efeito terapêutico desejado, com características
apropriadas a uma determinada via de administração” (RDC nº 31, de
11/08/10). Dessa forma, as formas farmacêuticas podem ser sólidas, semi-
sólidas ou líquidas e incluem pós e grânulos para dissolução, cápsulas,
comprimidos, pomadas, cremes, géis, supositórios, xaropes, suspensões
orais, entre muitas outras.
A forma farmacêutica deve possuir características próprias para
facilitar a via de administração. A via de administração é o caminho pelo
qual o medicamento é levado ao organismo para exercer seu efeito (Basile &
Paulo, 1994). A via de administração permite a absorção das moléculas de
fármaco, as quais, atingindo a corrente sanguínea, alcançam o órgão ou
tecido “alvo”. A absorção pode ser definida como a passagem de uma
substância de seu local de administração para o plasma. Assim, ocorre para
todas as vias de administração, exceto para a intravenosa (já que nesse
caso, a substância é administrada diretamente na corrente sanguínea).
Ocorrem exceções onde a absorção não é importante para a ação do
fármaco, como o caso de inalação de broncodilatadores na forma de
aerossol, onde a via de administração (inalação) leva o fármaco diretamente
para o local de ação (brônquios e bronquíolos), não sendo necessária a
passagem pelo plasma. As principais vias de administração de fármacos
são:
a- Oral;
b- Sublingual;
c- Retal;
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d- Aplicação a outras superfícies epiteliais (pele, córnea, mucosa nasal e
vagina);
e- Inalação;
f- Injeção (vias subcutânea, intramuscular, intravenosa e intratecal).
Ainda, a forma farmacêutica deve conter a quantidade específica de
medicamento a fim de facilitar e permitir a exatidão da dose durante a
administração (Allen Jr et al.). Essas formas farmacêuticas são estruturas ou
sistemas de liberação de moléculas de fármacos que permitem
influenciar a biodisponibilidade do fármaco conforme as necessidades do
organismo. São, ainda, desenvolvidas e formuladas por modernas
tecnologias farmacêuticas e seu uso correto é indispensável para um bom
resultado farmacoterapêutico. Vale lembrar que a biodisponibilidade deve
ser caracterizada como a proporção de moléculas de fármacos que chegam
à circulação sistêmica após administração, considerando a absorção e a
degradação metabólica de primeira passagem (Rang et al.).
Pelo exposto acima, portanto, não se deve confundir os termos
fármaco e medicamento. Ainda, também não se deve confundir
medicamento e remédio. O termo remédio, popularmente, é utilizado para
designar o medicamento, a formulação farmacêutica acabada. Entretanto,
remédio não se refere apenas ao mediamento, mas sim a qualquer
substância ou recurso usado para combater uma patologia. Assim, além das
formulações farmacêuticas, as cirurgias, a radioterapia e a fisioterapia são
todos exemplos de remédios, já que são recursos para cura ou tratamento
de uma doença. Assim, o uso do termo “remédio” deve ser evitado e o uso
de “medicamento” deve ser estimulado para quando deseja-se referir ao
produto farmacêutico acabado.
A definição de medicamento, descrita acima, cita que este deve ser
usado para diagnosticar, curar ou prevenir uma patologia ou aliviar seus
sintomas. Para exemplificar o uso de medicamentos para fins de
diagnóstico cita-se aqui a ingestão oral de glicose anidra em um dos
exames laboratoriais para dosagem plasmática de glicose no diagnóstico de
diabetes. Outro exemplo refere-se ao diagnóstico de tuberculose através da
injeção, na pele de um paciente, de uma substância denominada
tuberculina, uma proteína derivada da cultura do bacilo da tuberculose.
Quanto à cura de enfermidades, os medicamentos antiparasitários,
por exemplo, podem eliminar parasitas como helmintos e artrópodes. Já os
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soros podem evitar a morte do paciente ao neutralizar venenos, como o
antiofídico para o veneno de cobras.
A profilaxia de muitas doenças e eventos pode ser realizada através
da administração de medicamentos. Cita-se aqui o uso de contraceptivos
orais para prevenção da gravidez e o uso de imunossupressores na
prevenção da rejeição a órgãos transplantados. As vacinas, por sua vez,
têm importância inegável na prevenção de doenças infecciosas como
caxumba, rubéola, poliomielite, hepatite C e tantas outras.
Ainda, os medicamentos podem ser utilizados no alívio de sintomas,
seja em conjunto com outros medicamentos que promovam a cura da
patologia primária, seja como paliativo para determinadas sintomatologias
cuja cura da doença primária ainda não foi descoberta, seja para o retardo
da evolução da doença. Os medicamentos antirretrovirais, por exemplo,
não curam a Aids nem eliminam a infecção pelo HIV (Vírus da
Imunodeficiência Humana), mas diminuem a replicação desse vírus,
retardando a evolução da doença. Os anti-inflamatórios aliviam os
sintomas característicos das respostas inflamatórias, as quais estão
presentes em incontáveis patologias. Atualmente, os interferons e os
anticorpos monoclonais, obtidos através de modernas técnicas de
biotecnologia, têm sido utilizados no tratamento de infecções virais, tumores
sólidos, linfomas e doenças autoimunes.
Assim, os medicamentos são classificados conforme sua atividade
biológica, (ou também chamada efeito terapêutico). Anti-histamínicos
podem ser usados no tratamento de alergias, os anti-inflamatórios são
utilizados para diminuir a inflamação e a dor e a febre decorrentes, anti-
hipertensivos diminuem a pressão arterial, anti-anginosos tratam a angina
e outros inúmeros exemplos de fármacos e funções podem ser citados. O
item posterior (item 1.2) traz uma listagem das principais classes
terapêuticas disponíveis.
A quantidade de medicamentos atualmente aprovados para
comercialização e uso é bastante grande e permite utilizá-los para uma igual
variedade de patologias e eventos. Esse panorama deve ser visto como uma
conquista para pacientes e profissionais da saúde, estes últimos envolvidos
desde o desenvolvimento ou descobrimento de uma nova molécula de
fármaco até a prescrição, venda e administração dos medicamentos. O
avanço tecnológico hoje disponível permite descobrir ou desenhar novas
moléculas de fármacos, pesquisar sua eficácia em diferentes populações e
identificar doses tóxica e eficaz, bem como a melhor via de administração e
a posologia. Doenças antes vistas como aviltantes, como a hanseníase, ou
como ceifadoras de vidas, como o câncer, hoje podem ser vistas com olhos
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mais otimistas e seus pacientes podem desfrutar de melhor qualidade de
vida graças às possibilidades terapêuticas disponíveis. Hoje a gravidez pode
ser prevenida e o controle de natalidade pode ser alcançado, o ciclo
menstrual pode ser regulado e os casos de hipodesenvolvimento orgânico
podem ser tratados. As doenças autoimunes são tratáveis e os transplantes
de órgãos podem ser realizados com sucesso em muitos casos.
Para que determinado medicamento pudesse ser fabricado pela
indústria farmacêutica surgiu a necessidade de pesquisas que
envolvessem a sua caracterização. Essas pesquisas deram origem a uma
nova área, chamada de pesquisa clínica. Essa nova área de atuação criou
a possibilidade de realizar testes para determinar a eficácia de determinados
fármacos, suas doses eficaz e tóxica, seus efeitos indesejáveis, sua
posologia e a melhor via de administração. Com o advento da pesquisa
clínica, essas características passaram a ser primeiramente testadas em
animais para, só então, serem testadas em seres humanos. Dessa forma,
somente após a comprovação de sua eficácia é que o fármaco poderia ser
lançado no mercado de consumo. Ainda, após o início da comercialização, a
pesquisa clínica tornou-se um meio importante para a monitoração dos
efeitos indesejáveis naqueles pacientes que tomavam o determinado
medicamento (Bisson). Todo o processo de desenvolvimento de um fármaco
envolve pesquisas intensas durante um período de cerca de dez anos. A
pesquisa clínica e a indústria farmacêutica, assim, tornaram-se aliadas para
visar um bem comum: o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos e
a monitoração desses agentes após seu comércio e uso para melhoria da
qualidade de vida da população.
A pesquisa clínica envolve os conceitos éticos de testes primários em
animais e a obrigatoriedade de consentimento livre e esclarecido de
pacientes para participação como voluntários nestes testes. Ainda, a
pesquisa clínica envolve vários profissionais, dentre eles farmacêuticos,
médicos, biólogos, químicos, físicos, entre outros. Essa área, como aliada da
indústria farmacêutica, tem possibilitado o desenvolvimento de novas
moléculas de fármacos, representando um grande avanço na medicina, já
que no passado as propriedades terapêuticas dos medicamentos eram
descobertas ao acaso (veja capítulo 03). Antes do advento da indústria
farmacêutica, as fontes de medicamentos consistiam em plantas, animais,
subprodutos do crescimento microbiano ou minerais. Hoje, além destas
fontes, a síntese química, a modificação molecular e os processos
biotecnológicos, meios possíveis através da indústria farmacêutica, são
fontes de medicamentos (Allen Jr et al.).
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1.2 – Classes terapêuticas
Os medicamentos são classificados conforme sua atividade biológica,
ou seja, conforme o efeito terapêutico produzido no organismo, conforme
citado no item anterior. Para melhor desenvolvimento de formas
farmacêuticas e sistemas de liberação e para a melhor relação entre via de
administração e fármaco a ser utilizado é necessário ter conhecimento sobre
os tipos de fármacos e suas principais atividades biológicas. O presente
tópico apresenta uma breve definição dos principais termos terapêuticos de
uso corrente, seguida de exemplo(s) desse termo. Ainda, traz outros termos
de substâncias e fármacos que auxiliam no tratamento medicamentoso. Esta
listagem foi baseada naquela elaborada por H. Douglas Johnson, Ph.D.,
professor emérito das disciplinas de farmacologia e toxicologia do College of
Pharmacy, da University of Georgia.
Abrasivo: substância que remove uma camada externa, como uma placa
dentária. Exemplos: pedra-pome, microesferas de vidro.
Absorvente: fármaco que captura outras substâncias químicas em sua
estrutura. Empregado para reduzir a biodisponibilidade de substâncias
tóxicas. Exemplos: policarbofil, utilizado no trato gastrintestinal.
Acidificante sistêmico: fármaco que reduz o pH corporal, útil para
restabelecer o pH normal em pacientes com alcalose sistêmica. Exemplo:
cloreto de amônia.
Acidificante urinário: fármaco que reduz o pH do filtrado renal e da urina.
Exemplo: fosfato de sódio monobásico.
Adjuvante da penicilina: fármaco que aumenta a duração de ação
sistêmica da penicilina por inibir sua excreção renal. Exemplo: probenecida.
Adrenérgico: fármaco que ativa órgãos inervados pelo sistema nervoso
simpático. Também pode ser chamado simpatomimético, já que simula os
efeitos da noradrenalina e da adrenalina. Exemplos: noradrenalina
(norepinefrina), adrenalina (epinefrina), dobutamina, salbutamol, terbutalina,
fenilefrina, clonidina, anfetamina, efedrina.
Anti-inflamatório adrenocorticosteroide: hormônio do córtex adrenal que
regula o metabolismo orgânico e inibe a resposta inflamatória. Também é
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chamado de glicocorticoide. Os fármacos glicocorticoides diminuem a
inflamação através da diminuição do edema e da inibição da liberação de
citocinas inflamatórias e prostaglandinas, mediadores que coordenam a
inflamação. Exemplos: beclometasona, dexametasona, budesonida,
hidrocortisona , prednisolona.
Adrenocorticosteroide regulador: hormônio do córtex adrenal que regula o
equilíbrio de sódio/potássio no corpo. Também chamado de
mineralocorticoide. Exemplo: acetato de desoxicorticosterona.
Adsorvente: fármaco que liga-se a outras substâncias na sua superfície. É
usado para reduzir a biodisponibilidade de substâncias tóxicas. Deve-se ter
o cuidado em não confundir o termo “adsorvente” (liga-se a substâncias
tóxicas) com o “absorvente” (captura a substância tóxica). Exemplo: caulim,
utilizado no trato gastrintestinal.
Adstringente: fármaco de uso tópico que produz constrição dos tecidos.
Bastante utilizado como cosmético. Exemplo: acetato de alumínio.
Adstringente oftálmico: produz o efeito de um adstringente, entretanto de
forma suave, para uso ocular. Exemplo: sulfato de zinco.
Agente alquilante: fármaco antineoplásico não-ciclo-específico que forma
uma molécula reativa que promove alquilação dos grupos nucleofílicos das
bases do DNA através de forte ligação, ocasionando sua quebra. Entre os
agentes alquilantes podem ser citadas as mostardas nitrogenadas (como
clorambucil, ciclofosfamida, mecloretamina), as nitrosoureias (como a
carmustina e a lomustina) e os alquilsulfonatos (busulfan). A cisplatina, a
dacarbazina e a procarbazina são exemplos de fármacos que agem como
alquilantes apenas em parte.
Agente antiacneico: fármaco que combate as lesões de acne vulgar.
Exemplo: tretinoína.
Agente anticolesterol: fármaco que reduz o nível de colesterol sanguíneo.
Exemplo: colestipol.
Agente antienxaquecoso: fármaco que reduz a incidência ou gravidade de
enxaquecas vasculares. Exemplo: metilsergida.
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Agente antiglaucoma: fármaco que reduz a pressão do fluido intraocular.
Utilizado para tratamento do glaucoma. Exemplos: metazolamida (reduz a
produção do fluido intraocular), isofluorofato (promove drenagem do fluido).
Agente antigota: fármaco utilizado no tratamento da gota. Agem inibindo a
síntese do ácido úrico (exemplo: alopurinol), ou aumentando a excreção de
ácido úrico (exemplos: probenecida e sulfinpirazona), ou inibindo a migração
de leucócitos nas articulações (exemplo: colchicina) ou através de efeitos
anti-inflamatórios desempenhados pelos anti-inflamatórios não esteroidais.
Agente anti-herpético: fármaco que inibe a replicação do herpes simples. É
utilizado para o tratamento da herpes genital. Exemplo: aciclovir.
Agente antinauseoso: fármaco que suprime náusea, vômito e vertigem
induzidos pelo movimento. Exemplo: dimenidrinato.
Agente antiplaquetário: fármaco que inibe a agregação das plaquetas,
mantendo níveis adequados dessas células e seu bom funcionamento.
Usado para prevenir o ataque cardíaco. Exemplo: aspirina.
Agente antitireoidiano: fármaco que reduz a ação da tireoide, geralmente
por inibir a síntese dos hormônios dessa glândula. Exemplo: metimazol.
Agente bloqueador neuromuscular: fármaco que paralisa o músculo
esquelético pela prevenção dos impulsos neurais a ele destinados. Pode ser
utilizado como adjuvante da anestesia para bloquear a função
neuromuscular, facilitando a entubação do paciente. Essa substância
interfere na ação da acetilcolina, bloqueando os seus receptores. Exemplo:
pancurônio, o vecurônio e o atracúrio.
Agente complexante metálico: fármaco que liga íons metálicos. Útil no
tratamento de envenenamento por metais. Exemplo: dimercaprol, que é
importante agente complexante para arsênico, mercúrio e ouro.
Agente de fertilização: fármaco que promove a ovulação em mulheres de
baixa fertilidade ou a espermatogênese em homens. Exemplo: clomifeno.
Agente despigmentante: fármaco que inibe a produção de melanina na
pele. Usado para induzir a despigmentação geral em algumas condições
como o vitiligo. Exemplo: hidroquinona.
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Agente esclerosante: substância irritante aceitável para injeção em veias
varicosas para induzir fibrose e destruição. Exemplo: morruato sódico.
Agente hemorreológico: fármaco que melhora o fluxo sanguíneo pela
redução da sua viscosidade. Exemplo: pentoxifilina.
Agente imunizante ativo: antígeno que induz a produção de anticorpos
contra um microrganismo patogênico. Esse antígeno pode tratar-se de vírus
ou outro microrganismo morto ou atenuado ou, ainda, um produto desse
microrganismo. Usado para produzir proteção permanente, porém não
imediata, contra infecções através das vacinas. Exemplo: toxoide tetânico.
Agente imunizante passivo: fármaco que contém anticorpos contra
microrganismos patogênicos. Esses anticorpos fornecem proteção imediata,
porém temporária, contra infecções. Correspondem aos soros contra
microrganismos ou venenos produzidos por eles. Exemplo: imunoglobulina
tetânica, imunoglobulina da raiva.
Agente inotrópico: fármaco que aumenta a força contrátil do miocárdio.
Também chamado de cardiotônico. Exemplo: digitoxina, dopamina.
Agente pigmentante: substância que promove a síntese de melanina na
pele. Exemplos: trioxaleno, um pigmentante oral, e metoxaleno, um
pigmentante tópico.
Agente quelante: fármaco que se liga aos metais pesados no organismo e
promove sua excreção, quando estes últimos encontram-se em doses
excessivas. Exemplos: dimercaprol, edetato de cálcio dissódico.
Agonista: substância que ocupa o espaço do receptor e o ativa, produzindo
uma resposta biológica. Tanto as substâncias endógenas quanto as
exógenas podem desempenhar função agonista. Para cada substância
endógena pode haver um ou vários fármacos agonistas exógenos.
Exemplo: morfina é uma substância exógena agonista do receptor opioide.
Outro exemplo refere-se ao agonista do receptor alfa adrenérgico, como por
exemplo, a norepinefrina, que ativa os receptores alfa adrenérgicos do
sistema simpático para induzir ações características dos neurotransmissores
adrenérgicos.
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Alcalinizante sistêmico: fármaco que aumenta o pH interno corporal. É
utilizado no restabelecimento do pH normal em pacientes com acidose
sistêmica. Exemplo: bicarbonato de sódio.
Alcaloide da beladona: fármaco (princípio ativo) natural, proveniente da
planta Atropa belladonna e de espécies relacionadas, que apresenta ação
anticolinérgica. Exemplo: atropina.
Alcaloide da vinca: fármaco (ou princípio ativo) natural, obtido da planta
Vinca rosea e espécies relacionadas, com ação antineoplásica. Exemplos:
vincristina, vimblastina.
Alcaloide do ergot: fármaco (ou princípio ativo) natural, obtido do fungo
Claviceps purpura, o qual desenvolve-se em grãos como o de centeio.
Exemplo: ergonovina, que é utilizado para promover contração uterina,
ergotamina, utilizada no tratamento da enxaqueca.
Alcaloide xantínico: fármaco (ou princípio ativo) encontrado originalmente
em plantas. Exemplos são teofilina, teobromina e cafeína. A teofilina pode
ser encontrada em chás, a teobromina no cacau e a cafeína, obviamente, no
café. Terapeuticamente, a teofilina é utilizada como broncodilatador e a
cafeína como estimulante do sistema nervoso central.
Alcaloide da rauwolfia: fármaco (ou princípio ativo) encontrado
originalmente na planta Rauwolfia serpentina. Apresenta ações anti-
hipertensiva e antipsicótica. Exemplo: reserpina.
Analéptico: fármaco estimulante do sistema nervoso central. Utilizado
algumas vezes para estimular a respiração durante a depressão do sistema
nervoso central. Exemplo: doxapram.
Analgésico: fármaco que suprime a percepção da dor (também conhecida
como nocicepção) sem induzir a inconsciência. Exemplo: morfina, um
analgésico opioide, e aspirina, um analgésico não opioide.
Andrógeno: hormônio que estimula e mantém as características sexuais e a
função reprodutora no homem. Exemplo: testosterona.
Anestésico geral: agem diretamente sobre o sistema nervoso central
promovendo depressão de suas funções. Assim, os anestésicos gerais
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produzem quatro efeitos sobre o organismo: analgesia, perda da
consciência, relaxamento muscular e diminuição da atividade reflexa. Desta
forma, sob anestesia geral, o paciente torna-se inconsciente do estímulo
doloroso, e não responsivo a ele. Exemplos: propofol (anestésico geral de
uso intravenoso), isoflurano (anestésico geral de uso inalatório).
Anestésico local: agem através do bloqueio da condução dos impulsos nos
nervos sensoriais periféricos, eliminando a percepção de dor em uma área
limitada do corpo. Exemplos: procaína, lidocaína.
Anorexígeno: fármaco que suprime o apetite, geralmente pela elevação do
humor. Exemplo: fentermina.
Ansiolítico: é um fármaco depressor não seletivo do sistema nervoso
central e, assim sendo, age inibindo várias funções cerebrais sem ter um
órgão “alvo”. Seus efeitos biológicos são analgesia, relaxamento muscular e
diminuição da atividade reflexa. Diferem dos anestésicos gerais por não
produzir perda da consciência. Os ansiolíticos são utilizados para o
tratamento da ansiedade. Antigamente, eram chamados de tranquilizantes.
Exemplos clonazepam, bromazepam, diazepam.
Antagonista: substância ou fármaco que liga-se ao receptor, mas não o
ativa. O antagonista, então, não produz a resposta biológica e impede a
ocupação do receptor pelo agonista. Exemplo: antagonista do receptor
adrenérgico, como por exemplo, o propanolol, que inativa os receptores beta
adrenérgicos do sistema simpático para inibir ações características dos
neurotransmissores adrenérgicos.
Antagonista anticoagulante: também chamado de pró-coagulante.
Fármacos que atuam contra sobredoses de anticoagulantes ou para
tratamento de hemorragia. Exemplo: fitomenadiona (ou vitamina K), utilizada
quando da ocorrência de hemorragias pela deficiência de vitamina K.
Antagonista de metais pesados: fármaco utilizado como antídoto no
envenenamento por metais tóxicos como arsênico e mercúrio. Exemplo:
dimercaprol.
Antagonista do receptor histamínico H1: é também denominado anti-
histamínico H1. Inibe os sintomas provocados pela histamina nas reações
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alérgicas. Exemplos desses fármacos são a difenidramina, a prometazina, a
clorfeniramina e a mequitazina.
Antagonista do receptor histamínico H2: inibe as atividades biológicas da
histamina relacionadas à secreção de ácido gástrico. É utilizado no
tratamento de úlceras pépticas e duodenais. Exemplo: cimetidina.
Antiácido: fármaco utilizado em casos de dispepsia e no alívio sintomático
das úlceras e do refluxo. Age neutralizando o ácido gástrico, aumentando o
pH estomacal. Os antiácidos incluem sais de magnésio e sais de alumínio.
Os primeiros podem provocar diarreia, enquanto os segundos podem
provocar constipação intestinal. Como exemplos são citados o hidróxido de
magnésio, o hidróxido de alumínio e o bicarbonato de sódio.
Antiandrógeno: fármaco que inibe a resposta de hormônios andrógenos.
Antiamébico: fármaco que mata ou inibe o crescimento de parasitas
protozoários como, por exemplo, a Entamoeba histolytica, causadora da
amebíase. Exemplos: metronidazol, antiamébico intestinal; cloroquina,
antiamébico extra-intestinal.
Antianêmico: fármaco utilizado para tratamento da anemia.
Antianginal: fármaco também conhecido como antianginoso. Causa
vasodilatação coronariana melhorando o fluxo sanguíneo nas artérias
coronárias, principalmente, e/ou reduzindo a demanda metabólica do
miocárdio. Os dois grupos principais de antianginosos são os nitratos
orgânicos (exemplos: trinitrato de gliceril (nitroglicerina) e mononitrato de
isossorbida) e os antagonistas do cálcio (verapamil. nifedipina, amlodipina e
diltiazem).
Antiarrítmico: fármaco usado para normalizar o ritmo cardíaco. Os
antiarrítmicos são divididos em quatro classes, de acordo com seu
mecanismo de ação: substâncias que bloqueiam os canais de Na+
(exemplos: disopiramida e flecainida), antagonistas dos receptores β-
adrenérgicos (exemplo: propranolol), substâncias que bloqueiam os canais
de K+ (exemplo: amiodarona) e antagonistas do íon Ca+2 (exemplo:
verapamil). A adenosina é exemplo de mediador químico endógeno e
fármaco antiarrítmico não pertencente a nenhuma classe química.
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Antiartrítico: fármaco que reduz a inflamação das articulações (artrite).
Exemplos: glicocorticoides como a prednisolona, anti-inflamatórios não
esteroidais como a indometacina.
Antibacteriano: fármaco que mata ou inibe bactérias patogênicas.
Exemplos: penicilina G, nitrofurantoína, bacitracina.
Antibiótico: fármaco de origem microbiana usado para matar ou inibir
bactérias ou outros agentes infecciosos. Exemplos: penicilina, tetracaína.
Anticoagulante para estocagem de sangue total: agente atóxico
adicionado em coletas de sangue para prevenir a coagulação. Exemplo:
solução de dextrose citrato.
Anticoagulante sistêmico: fármaco utilizado para impedir a formação de
trombos através da diminuição da coagulação sanguínea. Exemplos:
heparina (anticoagulante injetável) e warfarin (anticoagulante oral).
Anticolinérgico: fármaco que inibe a resposta aos impulsos nervosos
parassimpáticos. É também denominado parassimpatolítico. Exemplo:
atropina.
Anticonvulsivante: é também denominado fármaco antiepilético. Utilizado
para prevenir ataques de epilepsia ou para interromper as convulsões.
Exemplos: fenitoína (um antiepilético profilático), diazepam e clonazepam
(anticonvulsivantes depressores do sistema nervoso central).
Anticorpos monoclonais: são imunoglobulinas do tipo IgG obtidas da
hibridação de plasmócitos em camundongos. São obtidos por engenharia
genética e podem ser utilizados tanto para tratamento quanto para
diagnóstico de doenças. Os anticorpos monoclonais são obtidos de forma
purificada, ou seja, aptos a ligar-se contra apenas um determinado antígeno,
o que promove alta sensibilidade e especificidade. Exemplos: infliximab
(utilizado para tratamento da artrite reumatoide e doença de Crohn)
basiliximab e daclizumab (utilizados na rejeição de transplantes renais),
abcximab (utilizado na prevenção da coagulação em pacientes submetidos a
cirurgias coronárias), palivusamab (utilizado em crianças infectadas pelo
vírus sincicial respiratório), gemtuzumab (utilizado no tratamento da
leucemia mielóide aguda), alemtuzumab (utilizado no tratamento de
leucemia B), rituximab (utilizado no linfoma não-Hodgkin).
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Antidepressivo: fármaco que atua no sistema nervoso central induzindo a
elevação do humor, tratando a depressão mental. Exemplos: imipramina e
amitriptilina.
Antidiabético: medicamento que fornece insulina ou estimula sua secreção.
É utilizado no tratamento do diabetes melito. Estes fármacos visam a
diminuição da taxa circulante de glicose. Exemplos: insulina (fornece
insulina), tolbutamida (estimula a secreção de insulina).
Antidiarreico: fármaco que inibe o peristaltismo intestinal. Utilizado para o
tratamento da diarreia. Exemplos: difenoxilato.
Antidiurético: fármaco que promove a reabsorção de água pelos rins,
reduzindo o volume de urina. Usado para o tratamento do diabetes insípido
neurogênico. Exemplo: desmopressina.
Antídoto de ação específica: fármaco que reduz os efeitos de um veneno
sistêmico ou de sobredoses de fármacos por um mecanismo específico para
esse veneno ou fármaco. Exemplo: dimercaprol, utilizado no tratamento de
envenenamento por arsênico, mercúrio e ouro.
Antídoto de ação geral: fármaco que reduz os efeitos de venenos ou
fármacos ingeridos. Age através da adsorção do material tóxico. Exemplo:
carvão ativado.
Antídoto anticolinesterase: fármaco que reativa a enzima colinesterase
após sua inativação por venenos organofosforados. Exemplo: pralidoxima.
Antieczema: fármaco de uso tópico que auxilia no controle das lesões
exudativas crônicas da pele. Exemplo: coaltar.
Antiemético: utilizado para cessar ou evitar o vômito. Também tem grande
importância como coadjuvantes no tratamento quimioterápico do câncer.
Exemplos: hioscina, prometazina, metoclopramida. Os fármacos
ondansetron, granisetron, tropisetron e dolasitron são usados no tratamento
e prevenção de vômitos em pacientes sob quimioterapia do câncer.
Antieneutético: fármaco que auxilia no controle da enurese (urinar quando
dormindo). Exemplo: imipramina.
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Antiescorbútico: fármaco contendo vitamina C (ou ácido ascórbico).
Utilizado no tratamento de deficiência desta vitamina, como no escorbuto.
Exemplo: ácido ascórbico.
Antiespasmódico: fármaco que inibe a motilidade da musculatura visceral.
Utilizado no tratamento de cólicas menstruais e renais. Exemplo: hioscina.
Antiesquistossomose: fármaco que mata ou inibe trematódeos
patogênicos do gênero Schistosoma. Exemplo: oxaminiquina.
Antiestrógeno: fármaco que inibe a ação de hormônios estrogênicos.
Exemplo: tamoxifeno.
Antifibrinolítico: fármaco que inibe a dissolução de coágulos , ou seja, inibe
a fibrinólise, promovendo a homeostasia. Exemplo: ácido tranexâmico e
ácido aminocaproico.
Antifilárico: fármaco que inibe ou mata parasitas filáricos patogênicos,
como os causadores da filariose. Exemplo: dietilcarbamazina.
Antiflatulento: fármaco que reduz o gás intestinal. Exemplo: dimeticona.
Antifúngico: fármaco que mata ou inibe fungos patogênicos. Exemplos:
griseofulvina (uso sistêmico), tolnaftato (uso tópico).
Antigonadotropina: fármaco que inibe a secreção de gonadotropina pela
hipófise anterior. Utilizado para suprimir a disfunção ovariana. Exemplo:
danazol.
Anti-helmíntico: fármaco que erradica infecções intestinais por parasitas.
Exemplo: tiabendazol.
Anti-hemofílico: fármaco que substitui os fatores de coagulação ausentes
em quadros de hemofilia hereditária. Exemplo: fator anti-hemofílico.
Anti-hiperlipêmico: fármaco que reduz os níveis plasmáticos de lipídios,
inclusive triglicerídeos e colesterol. Exemplo: vastatinas e clofibrato.
Anti-hipertensivo: fármaco utilizado para reduzir a pressão arterial.
Exemplos: diuréticos (hidroclorotiazida), inibidores adrenérgicos (propanolol
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e o metoprolol), vasodilatadores diretos, antagonistas dos canais de cálcio
(verapamil e o diltiazem), inibidores da enzima conversora de angiotensina e
antagonistas dos receptores da angiotensina II.
Anti-hipocalcêmico: fármaco que eleva os níveis plasmáticos de cálcio.
Utilizado no tratamento da hipocalcemia. Exemplo: injeção de paratireoide.
Anti-hipoglicêmico: fármaco que eleva o nível plasmático de glicose.
Utilizado no tratamento de hipoglicemia. Exemplo: glucagon.
Anti-infeccioso: fármaco que inibe ou mata microrganismos patogênicos.
Os agentes de uso tópico são utilizados para assepsia da pele e tratamento
de feridas. Exemplo: povidona iodada.
Anti-inflamatório: fármaco que reduz a resposta inflamatória através da
redução de seus sinais (dor, calor, rubor, tumor e perda da função). Existem
dois tipos de anti-inflamatórios: não esteroidais e glicocorticoides.
Anti-inflamatório não esteroidal: fármaco que tem como mecanismo de
ação a inibição da enzima cicloxigenase. Esta enzima é imprescindível nos
processos inflamatórios, pois regula a síntese de mediadores inflamatórios
como as prostaglandinas. Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINE)
podem ser de dois tipos: AINE não-seletivos para COX (exemplos: aspirina,
diflunisal, ibuprofeno, ácido mefenâmico, paracetamol, diclofenaco,
sulindaco, indometacina, piroxicam) e AINE seletivos para COX-2
(exemplos: celoxib e rofecoxib).
Antileishmanioso: fármaco que mata ou inibe os protozoários patogênicos
do gênero Leishmania. Exemplo: isetionato de hidroxiestilbamidina.
Antileprótico: fármaco que mata ou inibe o Mycobacterium leprae, agente
causador da lepra. Exemplo: dapsona.
Antilitiásico: fármaco que promove a dissolução dos cálculos biliares.
Exemplo: ácido ursodesoxicólico.
Antimalárico: fármaco que mata ou inibe os protozoários do gênero
Plasmodium, causadores da malária. Exemplo: cloroquina.
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Antimaníaco: fase que inibe a fase de excitação, também chamada de
mania, em quadros de distúrbio bipolar do humor. Exemplo: carbonato de
lítio.
Antimetabólito: fármaco que ataca células neoplásicas ou patogênicas,
atuando como substituto não funcional de um metabólito essencial. Exemplo:
fluorouracil.
Antimuscarínico: fármaco anticolinérgico que inibe os sintomas mediados
pelos receptores da acetilcolina, os chamados receptores muscarínicos.
Exemplos: atropina e hioscina.
Antineoplásico: fármaco que ataca as células malignas (neoplásicas).
Exemplo: clorambucil, um agente alquilante.
Antiparasitário: fármaco que erradica parasitas como artrópodes,
helmintos, protozoários, entre outros. Exemplos: lindane para sarna,
tiabendazol para vermes intestinais, metronidazol para amebíase.
Antiparkinsoniano: também chamado de antidiscinético. É o fármaco que
suprime os distúrbios neurológicos e sintomas da doença de parkinson.
Exemplo: levodopa.
Antipirético: fármaco que restabelece a temperatura corpórea normal
quando esta encontra-se elevada. Exemplo: paracetamol.
Antiprotozoário: fármaco que mata ou inibe protozoários patogênicos.
Exemplo: metronidazol.
Antipruriginoso: fármaco que reduz pruridos (coceira). Exemplos:
trimeprazina, um antifúngico sistêmico, e mento, um antipruriginoso tópico.
Antipsicótico: fármaco que suprime a origem da psicose em vários
quadros. Exemplo: haloperidol.
Antipsoríase: fármaco que suprime as lesões originadas da psoríase.
Exemplos: metotrexato, um fármaco de uso sistêmico, e antralina, de uso
tópico.
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Anti-raquítico: medicamento contendo vitamina D. Utilizado no tratamento
da deficiência desta vitamina e em quadros de raquitismo. Exemplo:
colecalciferol.
Anti-reumático: anti-inflamatório utilizado para tratamento de artrite e
reumatismo. Exemplo: indometacina.
Anti-rickettsia: fármaco que mata ou inibe microrganismos patogênicos do
gênero Richettsia. Exemplo: cloranfenicol.
Anti-seborreico: fármaco que auxilia no controle da dermatite seborreica,
vulgarmente conhecida como caspa. Exemplo: sulfeto de selênio.
Antitreponema: fármaco que mata ou inibe o Treponema pallidum, agente
causador da sífilis. Exemplo: penicilina.
Antitricomonas: fármaco que mata ou inibe os protozoários do gênero
Trichomonas. Exemplo: metronidazol.
Antituberculose: fármaco que mata ou inibe o Mycobacterium tuberculosis,
agente causador da tuberculose. Exemplo: isoniazida.
Antitussígeno: fármaco que suprime o reflexo da tosse. Exemplo:
dextrometorfano.
Antiviral: fármaco que mata ou inibe infecções virais. Exemplo: idoxuridina,
um antiviral oftálmico.
Antiviral profilático: fármaco útil na prevenção de infecções virais.
Exemplo: amantadina, um antiviral utilizado no tratamento profilático da
gripe.
Antixeroftálmico: fármaco utilizado no tratamento da deficiência da vitamina
A e
tratamento de xeroftalmia. Exemplo: vitamina A.
Auxiliar digestivo: fármaco que promove a digestão. Usualmente supre a
deficiência em alguma enzima gastrintestinal. Exemplo: pancreatina.
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Auxiliar do diagnóstico: substância utilizada para determinar o estado
funcional de um órgão do corpo ou determinar a presença de uma doença.
Exemplos: peptavlon, utilizado no teste de secreção gástrica, fluoresceína
sódica, utilizado com indicador de trauma corneal.
Barbiturato: também conhecido como barbitúrico. Utilizados em abundância
no passado para tratamento da depressão e ansiedade. Atualmente, são
utilizados apenas para tratamento da epilepsia ou como anestésico geral.
Exemplos: fenobarbital (anticonvulsivante) e tiopental (anestésico geral
inalatório ).
Benzodiazepínicos: compreendem a classe mais importante e mais
utilizada de ansiolíticos e hipnóticos. Suas moléculas são formadas por dois
anéis aromáticos e um heterocíclico. Exemplos clonazepam, bromazepam,
diazepam. O diazepam e o clonazepam são utilizados, também, como
antiepilépticos. O midazolam é utilizado como medicação pré-anestésica.
Bloqueador dos canais de cálcio: fármaco que impede a função do cálcio
nas células da musculatura lisa. É utilizado, muitas vezes, como
antianginoso. Exemplo: verapamil.
Broncolilatador: fármaco que expande os bronquíolos. Utilizados em
quadros de asma. Os broncodilatadores são classificados em três grupos:
agonistas adrenérgicos, que promovem dilatação dos brônquios através de
sua ligação aos receptores adrenérgicos (exemplos: salbutamol, terbutalina,
salmeterol, formoterol, fenoterol), xantinas, que são encontradas
originalmente em plantas (exemplo: teofilina) e antagonistas muscarínicos,
que inibem os receptores muscarínicos, inibindo a ação da acetilcolina
(exemplo: ipatrópio).
Cardiotônico: fármaco que aumenta a força de contração do miocárdio.
Utilizado no tratamento de insuficiência cardíaca congestiva. Exemplo:
digoxina.
Catártico: fármaco que promove a defecação. Geralmente apresenta ação
mais forte que o laxante. Exemplo: dantrona.
Cáustico: fármaco de uso tópico que destrói o tecido. Utilizado na remoção
de lesões na pele. Exemplo: nitrato de prata.
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Cefalosporina: fármaco antimicrobiano que contem uma porção de
cefalosporina em sua estrutura. Exemplo: cefotaxima.
Cicloplégico: fármaco anticolinérgico usado topicamente no olho para
induzir paralisia da acomodação (chamada cicloplegia) e dilatação das
pupilas. Exemplo: ciclopentolato.
Colerético: fármaco que aumenta a secreção da bile pelo fígado. Exemplo:
ácido desidrocólico.
Colinérgico: fármaco que ativa órgãos inervados pelo sistema nervoso
parassimpático. Exemplos: neostigmina, um colinérgico sistêmico;
pilocarpina, um colinérgico de uso oftálmico.
Contraceptivo oral: fármaco administrado por via oral que previne a
concepção (gravidez). Exemplos: acetato de noretindrona e etinilestradiol.
Contraceptivo tópico: agente espermicida usado topicamente na vagina
para impedir a concepção. Exemplo: nonoxinol-9.
Contrator uterino: fármaco utilizado em obstetrícia, após a saída ou
rompimento da placenta, para induzir contração do útero e hemorragia.
Exemplo: metilergonovina.
Crisoterapêutico: fármaco contendo ouro. Utilizado no tratamento da artrite
reumatoide. Exemplo: auranofina.
Demulcente: líquido viscoso suave, geralmente aquoso. Utilizado para
cobrir e aliviar a dor e o incômodo oriundos da inflamação de membranas
mucosas ou da pele. Exemplo: metilcelulose.
Depressor cardíaco ou antiarrítmico: usado para normalizar o ritmo
cardíaco. Os depressores cardíacos são divididos em quatro classes:
substâncias que bloqueiam os canais de Na+ (exemplos: disopiramida e
flecainida), antagonistas dos receptores β-adrenérgicos (exemplo:
propranolol), substâncias que bloqueiam os canais de K+ (exemplo:
amiodarona), antagonistas do íon Ca+2 (exemplo: verapamil). A adenosina
não pertence a nenhuma classe química, mas é muito utilizada como
antiarrítmico.
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Descongestionante nasal: fármaco adrenérgico usado oral ou topicamente
para induzir vasoconstrição na mucosa nasal. Exemplo: fenilefrina.
Desinfetante: agente que destrói microrganismos pelo contato. É aceitável
na esterilização de objetos e superfícies. Exemplo: solução de formaldeído.
Dessensibilizante de dentina: agente aplicado nos dentes para reduzir a
sensibilidade da dentina exposta. Exemplo: cloreto de zinco.
Detergente: tensoativo empregado na remoção de sujeira. Exemplo:
hexaclorofeno.
Diurético: fármaco utilizado para aumentar a excreção renal de eletrólitos e
água. Utilizado como coadjuvante na terapia contra hipertensão arterial
sistêmica e em quadros de edema generalizado. Exemplos: furosemida, um
diurético de alça; hidroclorotiazida, um diurético tiazídico.
Emético: fármaco que induz o vômito. Utilizado na expulsão de venenos
ingeridos mas não absorvidos. Exemplo: xarope de ipeca.
Emoliente: substância ativa de uso tópico, particularmente de caráter
lipídico, utilizado para suavizar a pele e torná-la mais flexível. Exemplo: cold
cream.
Escabicida: inseticida aceitável para erradicação da sarna (Sarcoptes
scabiei). Exemplo: lindane.
Esteroide anabólico: análogo androgênico que apresenta atividade
metabólica relativamente maior. Utilizado para tratamento de distúrbios do
catabolismo. Exemplo: metandrostenolona.
Estimulante central: fármaco que aumenta o estado funcional do sistema
nervoso central. Compreendem os fármacos anticonvulsivantes e aqueles
indicados no tratamento de transtornos mentais. Exemplo: flurotil.
Estimulante respiratório: fármaco que estimula seletivamente a respiração,
seja por iniciação periférica dos reflexos respiratórios, seja pelo estímulo
seletivo do sistema nervoso central. Exemplo: dióxido de carbono, que é
estimulante dos reflexos respiratórios; etamivan, que estimula o sistema
nervoso central.
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Estrógeno: hormônio que estimula e mantém as características sexuais e
órgãos reprodutores femininos e atua no ciclo uterino. Exemplo:
etinilestradiol.
Expectorante: fármaco que aumenta as secreções do trato respiratório,
reduz a viscosidade e promove sua remoção. Exemplo: iodeto de potássio.
Fármaco de ação central: aquele que produz seu efeito terapêutico por
meio de ação sobre o sistema nervoso central. Podem inibir, estimular ou
modificar as ações desse sistema. Exemplos: anestésicos gerais,
anticonvulsivantes, antidepressivos, entre outros.
Fármaco de uso tópico: fármaco aplicado na superfície do corpo para
exercer ação terapêutica local.
Fenotiazina: antipsicótico ou antidepressivo que contém o núcleo
fenotiazina em sua estrutura química. Exemplos: clorpromazina,
antipsicótico; imipramina, antidepressivo.
Fibrinolítico proteolítico: enzima aplicada topicamente para hidrolisar
exsudatos em lesões inflamatórias infectadas. Exemplos: fibrinolisina,
desoxirribose bovina.
Filtro solar: agente protetor que absorve a energia da luz de comprimentos
de onda que causam queimaduras. Exemplo: ácido para-aminobenzoico
(PABA).
Fotossensibilizante: fármaco que aumenta a resposta cutânea à luz
ultravioleta. Utilizado com esse tipo de luminosidade para tratar algumas
doenças de pele como a psoríase. Exemplo: metoxaleno.
Galactocinético: fármaco utilizado para iniciar a lactação após o nascimento
da criança. Exemplo: oxitocina.
Glicocorticoide: hormônio adrenocortical que regula o metabolismo
orgânico e inibe a resposta inflamatória. Exemplo: betametasona.
Glicosídeo cardíaco: fármaco natural obtido da Digitalis purpurea e de
espécies relacionadas e que apresenta ação cardiotônica. Exemplo:
digoxina.
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Gonadotropina: fármaco que fornece ações gonadoestimulantes do
hormônio folículo estimulante (FSH) e/ou luteinizante (LH). Utilizado para
promover a fertilidade. Exemplos: menotropinas contêm tanto FSH quanto
LH, gonadotropina coriônica humana promove atividade semelhante ao LH.
Hematínico: fármaco que promove a formação de hemoglobina por meio do
fornecimento de ferro. Exemplo: sulfato ferroso.
Hematopoietico: vitamina que estimula a formação de eritrócitos. Utilizado
em quadros de anemia por deficiência de vitamina. Exemplo:
cianocobalamina.
Hemostático local: fármaco que, quando aplicado sobre a superfície do
sangramento, promove a sua coagulação, ou serve como matriz do coágulo.
Exemplos: trombina, um promotor do coágulo; celulose oxidada, matriz do
coágulo.
Hemostático sistêmico: fármaco que pára o sangramento ao inibir a
fibrinólise sistêmica. Exemplo: ácido aminocaproico, ácido tranexâmico.
Hidantoína: fármaco antiepiléptico que contém uma porção de hidantoína
em sua estrutura química. Exemplo: fenitoína.
Hidrolítico injetável: enzima que promove a difusão de outros fármacos
injetados através do tecido conjuntivo. Exemplo: hialuronidase.
Hiperglicêmico: fármaco que eleva o nível de glicose no sangue. Exemplo:
glucagon.
Hipnótico: depressor do sistema nervoso central utilizado para induzir o
sono. Exemplo: flurazepam.
Hormônio: substância que atua como regulador celular fisiológico.
Exemplos: insulina, estradiol, tiroxina.
Hormônio adrenocorticotrópico: hormônio que estimula o córtex adrenal
para produzir glicocorticoides. Exemplo: corticotropina.
Hormônio da tireoide: hormônio que mantém a função metabólica e a taxa
de metabolismo do tecido. Exemplo: levotiroxina.
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Hormônio do crescimento humano: fármaco que atua como o hormônio
do crescimento endógeno. Utilizado em crianças com deficiência desse
hormônio para estimular seu crescimento. Exemplo: somatrema.
Imunoglobulina: anticorpo derivado do soro sanguíneo. Utilizado para
conferir imunidade passiva para doenças infecciosas.
Imunossupressor: fármaco que inibe a resposta imune a agentes
estranhos. Empregado para suprimir a rejeição em transplante de órgãos.
Inibidor da anidrase carbônica: fármaco que inibe a enzima anidrase
carbônica, cujos efeitos terapêuticos são: diurese e redução da formação de
fluido intraocular. Exemplo: acetazolamida.
Inibidor da contração uterina: fármaco que inibe a contração do músculo
uterino. Utilizado na profilaxia do parto prematuro para prolongar a gestação.
Exemplo: ritodrina.
Inibidor da enzima conversora da angiotensina: fármaco que inibe a
biotransformação da angiotensina I para angiotensina II, a qual é
vasoconstritora. É usado no tratamento da hipertensão arterial sistêmica.
Exemplo: captopril.
Inibidor da monoaminoxidase: a monoaminoxidase (MAO) é uma enzima
que metaboliza as catecolaminas noradrenalina, adrenalina e dopamina. A
diminuição na concentração dessas últimas está relacionada com quadros
de depressão. Os fármacos que inibem a ação da MAO permitem que as
aminas não sejam metabolizadas tão rapidamente e, dessa forma,
aumentam sua concentração livre no cérebro Exemplos: os antidepressivos
iproniazida e fenelzina.
Inibidor da prostaglandina sintase: fármaco que inibe a síntese de
prostaglandinas e sintomas induzidos por esse mediador inflamatório.
Exemplo: fármacos anti-inflamatórios não esteroidais como o ibuprofeno,
cetoprofeno, entre outros.
Inibidor da síntese de catecolaminas: fármaco que inibe a biossíntese de
neurotransmissores noradrenérgicos como a noradrenalina, a adrenalina e a
dopamina. Exemplo: metirosina.
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Irritante local: substância que reage fracamente e de modo não específico
com os tecidos biológicos. Utilizado para induzir resposta inflamatória suave.
Exemplo: cânfora.
Laxante: fármaco também conhecido como purgativo. É utilizado em casos
em que o trânsito gastrintestinal está lento. Assim, o fármaco acelera a
passagem de alimentos através do intestino. Não é recomendável seu uso
de forma contínua. Exemplo: bisacoidil.
Laxante amolecedor de fezes: fármaco que promove a defecação por meio
de amolecimento das fezes. Exemplo: docusato.
Meio de contraste de raio X: fármaco opaco aos raios X que auxilia na
visualização de um órgão durante o exame radiográfico. Exemplos: sulfato
de bário, ácido iopanoico.
Midriático: fármaco adrenérgico usado topicamente no olho para induzir a
dilatação das pupilas (midríase). Exemplo: fenilefrina.
Mineralocorticoide: hormônio adrenocortical que regula o balanço dos íons
sódio/potássio no organismo. Exemplo: acetato de desoxicorticosterona.
Miótico: fármaco colinérgico usado topicamente no olho para induzir a
constrição da pupila (miose). Exemplo: pilocarpina.
Mucolítico: fármaco que hidrolisa a mucoproteína. Utilizado na redução da
viscosidade do muco pulmonar. Exemplo: acetilcisteína.
Narcótico: fármaco que induz a ação reagindo com receptores opioides do
sistema nervoso central. O termo opioide é sinônimo para narcótico.
Exemplo: morfina.
Narcótico anagonistas: fármaco que reagem com receptores opioides
assintomaticamente. Utilizado para terminar a ação dos narcóticos. Exemplo:
naloxona.
Oxitóxico: fármaco que estimula a motilidade uterina. Utilizado em
obstetrícia para iniciar o trabalho de parto e controlar a hemorragia pós-
parto. Exemplo: oxitocina.
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Parassimpatolítico: fármaco que inibe a resposta aos impulsos do nervo
parassimpático e de fármacos parassimpatomiméticos. Ou seja, inibem a
ação da acetilcolina e de seus agonistas. Exemplo: anticolinérgicos como a
atropina e a hioscina.
Parassimpatomiméticos: fármaco que produz os mesmos efeitos da
acetilcolina. São agonistas da acetilcolina. Exemplo: neostigmina.
Pediculicida: inseticida aceitável para erradicação de infestações de piolhos
(pediculose). Exemplo: lindane.
Potenciador: fármaco adjuvante que aumenta a ação do fármaco principal,
sendo a resposta terapêutica global maior que as respostas obtidas pelos
fármacos isolados. Exemplo: hexafluorênio, potenciador da succinilcolina.
Profilático de cáries dentais: agente aplicado nos dentes para reduzir a
incidência de cáries. Exemplo: fluoreto estanhoso.
Progestina: hormônio semelhante à progesterona que estimula a fase
secretória do ciclo uterino. Exemplo: noretindrona.
Prostaglandina: fármaco da classe dos hormônios cíclicos da regulação
celular derivado do ácido araquidônico. Exemplo: alprostadil, que mantém a
patência dos canais arteriais em recém-nascidos que aguardam cirurgia
corretiva de cardiopatias congênitas.
Proteolítico injetável: enzima para injeção dentro dos discos intervertebrais
lombares herniados. Utilizado para reduzir a pressão interdiscal. Exemplo:
quimopapaína.
Protetor: substância de uso tópico que fornece uma barreira ao ambiente.
Exemplos: gelatina zíncica, um protetor cutâneo; metilcelulose, um protetor
ocular.
Protrombogênico: fármaco com atividade de vitamina K. Utilizado no
tratamento da hipoprotrombinemia de deficiência da vitamina K ou de
superdose de antagonista da vitamina K. Exemplo: fitomenadiona.
Psicoterapêutico: fármaco usado para tratar processos emocionais ou
mentais anormais. Exemplos: haloperidol, clorpromazina.
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Queratolítico: fármaco de uso tópico que fortalece e protege a pele.
Exemplo: tintura de benzoína composta.
Radiofármaco: fármaco contendo um isótopo radioativo. Utilizado para fins
diagnósticos ou terapêuticos. Exemplo: albúmem iodado com I125 ou I131.
Regulador do metabolismo ósseo: fármaco que reduz o turnover ósseo.
Utilizado para tratamento da doença de Paget. Exemplo: etidronato.
Relaxante muscular esquelético: fármaco que inibe a contração dos
músculos voluntários. Exemplos: dantrolene, succinilcolina.
Relaxante muscular liso: fármaco que inibe as contrações da musculatura
lisa visceral. Exemplo: aminofilina, um broncodilatador.
Repressor do abuso de álcool: fármaco que altera a fisiologia, de modo
que a ingestão de produtos contendo etanol seja seguida de sintomas
desagradáveis. Exemplo: dissulfiram.
Resina removedora de eletrólitos: também chamada de resina trocadora
de íons. Substância que captura íons presentes em quantidades tóxicas no
trato gastrintestinal com liberação equivalente de íons não tóxicos. Exemplo:
sulfonato de poliestireno sódico captura íons potássio com liberação de íons
sódio.
Rubefaciante: fármaco de uso tópico que induz uma irritação suave da pele
com eritema. Exemplo: álcool isopropílico para massagem.
Sedativo: fármaco depressor do sistema nervoso central usado para induzir
o relaxamento suave. Exemplo: fenobarbital.
Simpatolítico: fármaco que inibe a resposta a impulsos nervosos simpáticos
e de fármacos simpatomiméticos. É um fármaco antiadrenérgico. Exemplos:
fentolamina, um simpatolítico alfa; propanolol, um simpatolítico beta.
Simpatomimético: fármaco que ativa a resposta desencadeada por
neurotransmissor adrenérgico (como a epinefrina, norepinefrina e dopamina)
ou de seus fármacos agonistas. Exemplo: adrenalina (epinefrina).
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Substituto do sal: substância alternativa, isenta de sódio. Utilizada como
flavorizante alimentar. Exemplo: cloreto de potássio.
Supressor: fármaco que inibe a progressão da doença mas não sua cura.
Toxoide: antígeno modificado de um organismo infeccioso usado como
vacina. Exemplo: toxoide tetânico.
Trombolítico: enzima administrada pela via parenteral para solubilizar
coágulos sanguíneos. Exemplo: uroquinase.
Uricosúrico: fármaco que promove a excreção renal de ácido úrico.
Utilizado no tratamento da gota. Exemplo: probenecida.
Vacina: medicamento contendo um antígeno. Utilizado para induzir a
imunidade ativa contra doenças infecciosas. Exemplos: vacina contra
hepatite B, vacina contra raiva.
Vasoconstritor: fármaco que provoca o estreitamento das artérias.
Usualmente utilizado para elevar a pressão sanguínea. Também chamado
de vasopressor. Exemplo: norepinefrina.
Vasodilatador coronariano: fármaco que expande os vasos do coração e
melhora o fluxo coronariano. Utilizado no tratamento da angina (um
antianginoso). Exemplo: nitroglicerina.
Vasodilatador periférico: fármaco que expande os vasos sanguíneos
periféricos e melhora o fluxo sanguíneo nas extremidades do corpo.
Exemplo: minoxidil.
Vitamina: substância orgânica essencial, administrada ou ingerida em
pequenas quantidades, necessária para o metabolismo. Empregada
terapeuticamente para suplementação alimentar.
1.3 – Histórico do uso de medicamentos
O uso de medicamentos surgiu com o desenvolvimento da
civilização, quando estes, à época, eram feitos à base de ervas (Rang et
al.). Toda substância utilizada era obtida da natureza e, para seu emprego,
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não havia qualquer verificação científica de eficácia. Assim, o uso de
determinado medicamento para a cura de determinada doença era feito ao
acaso. Com o passar dos séculos e evolução da civilização surgiram os
boticários, profissionais responsáveis pela manipulação e comércio dos
medicamentos, um protótipo da hoje profissão de farmacêutico. Com o
avanço do conhecimento, embora não científico ainda, foram redigidas
farmacopeias, as quais até hoje podem ser utilizadas para estudo nas
versões atualizadas.
Até meados do século XIX, todo o conhecimento farmacológico era
obtido, essencialmente, através de experimentações empíricas, ou seja,
sem qualquer evidência científica, baseado Apenas em observações
cotidianas dos efeitos dos medicamentos empregados. À época, o efeito
terapêutico de cada medicamento era descoberto ao acaso. O emprego de
cada substância, por sua vez, era ditado por autoridades governamentais e
religiosas, as quais detinham, à época, o pouco conhecimento sobre o
assunto. Nesta época, chamada de Idade Média, as doenças eram vistas
como castigo divino. Para a cura do mal eram utilizadas poções, misturas
de ervas, urina, substâncias de forte odor. Acreditava-se na época que,
sendo submetido a essas poções, o paciente seria curado e libertado do
castigo.
Somente com as mudanças filosóficas e comportamentais
surgidas a partir de meados do século XIX é que os profissionais da saúde
começaram a atentar para a necessidade de melhorar a intervenção clínica
perante os enfermos. Assim, lentamente, foram se afastando dos dogmas
religiosos da época e se aproximando dos princípios de experimentação
que caracterizam a ciência. Dessa forma, foi a partir dessa época que o
estudo científico tornou-se necessário para a elaboração,
desenvolvimento e produção do medicamento.
O pensamento científico, que trouxe à tona a necessidade de técnicas
apropriadas para a elaboração e produção de medicamentos, incentivou a
criação de indústrias farmacêuticas. A produção de medicamentos em
larga escala, através dessa indústria, surgiu após o final da Segunda Guerra
Mundial em países desenvolvidos como Estados Unidos da América. Dessa
forma, os conhecimentos científicos adquiridos até aquele momento, aliados
à Revolução Industrial e à necessidade da reconstrução de diversos países
arrasados pela guerra, propiciaram o início dessa nova fase para a área da
saúde, caracterizada, então, pela produção de medicamentos em larga
escala e decaída da manipulação de fármacos. Com essa franca ascensão
da indústria farmacêutica, os currículos das faculdades de farmácia,
principalmente nos países desenvolvidos, começaram a sofrer alterações.
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Essa mudança representou menor foco em disciplinas relacionadas à
manipulação, como homeopatia, e maior enfoque em disciplinas voltadas à
indústria de fármacos e à assistência a pacientes usuários de
medicamentos. Foi a partir dessa nova visão na área da saúde que surgiram
os conceitos de atenção farmacêutica e de pesquisa clínica (Bisson).
Entretanto, no Brasil, estas mudanças de conduta só foram
posteriormente, quando as farmácias hospitalares e as universidades
começaram a pensar novas formas de trabalho como, por exemplo, o
esquema da dose unitária. A partir dessa época, então, os currículos dos
cursos de farmácia no Brasil introduziram novas disciplinas, voltadas à
atenção farmacêutica e à pesquisa clínica. As indústrias farmacêuticas
multinacionais começaram a instalar-se no Brasil e a venda de
medicamentos industrializados tornou-se cada vez maior.
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Capítulo 02 – Introdução à indústria farmacêutica
2.1 – Início das atividades da indústria farmacêutica no Brasil
No Brasil o início das atividades industriais, no ramo farmacêutico,
ocorreu por volta do ano de 1890, e seu desenvolvimento inicial durou até
meados do século seguinte, por volta dos anos de 1950. Entretanto, os
avanços observados no Brasil ocorreram posteriormente àqueles ocorridos
na Europa e Estados Unidos, onde já no século XIX os avanços na indústria
farmacêutica eram notáveis graças à Revolução Industrial e ao
desenvolvimento do conhecimento científico, como assinalado
anteriormente.
O Estado brasileiro teve participação importante no início do
desenvolvimento da indústria farmacêutica neste país através do
financiamento e do incentivo aos primeiros laboratórios farmacêuticos
que aqui se instalaram. Também auxiliou na formação dos primeiros
cientistas brasileiros que, aliados à indústria farmacêutica, contribuíram
para a saúde pública com o desenvolvimento de vacinas, soros e
medicamentos (Ribeiro).
Àquela época, o Brasil carecia de conhecimento científico sobre as
doenças e os tratamentos. A saúde pública era calamitosa por esse motivo
e agravada pelas péssimas condições de trabalho de imigrantes europeus e
migrantes de toda parte do país. A higiene também era precária em portos,
cidades, vilas e cortiços, hospedagem característica daquela época. Esses
fatores de condições precárias de higiene e saúde também contribuíram
para que o Estado brasileiro investisse em pesquisas, ciência, produção de
medicamentos e pesquisadores. Assim, foram criados os dois primeiros
institutos de pesquisa e produção de produtos biológicos na cidade de São
Paulo. O Instituto Vacinogênico produzia vacinas contra a varíola, doença
castigava milhares de pessoas à época, enquanto o Instituto Butantan
produzia vacinas contra a peste. Mais tarde, na década de 20, o pesquisador
Vital Brasil trouxe importantes contribuições para a saúde pública brasileira
ao descobrir a eficácia de soros contra animais peçonhentos e inicializar sua
produção (www.fcf.usp.br).
A indústria brasileira de medicamentos começou por produzir
substâncias simples, tais quais, anilinas, ceras, óleos e medicamentos,
obtidos originalmente de fontes naturais vegetais. Foi após alguns anos
que a produção de substâncias de origem mineral começou, atraso este
devido à falta de tecnologia e recursos como enxofre, nitratos e compostos
clorados, estes últimos importados da Europa (www.fcf.usp.br). As indústrias
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brasileiras começaram a crescer e, para isso, lançaram mão de algumas
praticas que hoje são comuns e legais, mas que à época não o eram, como
segredo industrial e proteção através de patentes.
Na década de 50 a indústria brasileira sofreu abalos devido à
concorrência de indústrias de capital estrangeiro que começaram a
chegar ao país. A instalação dessas indústrias foi incentivada por uma nova
visão política, como aquela adotada pelo então presidente Juscelino
Kubitscheck e pelo governo militar, onde o desenvolvimento do país seria
acelerado pela alta concorrência e injeção de recursos financeiros e
tecnologia do exterior (www.fcf.usp.br). Essa visão prolongou-se até a
década de 80, quando foi observado um período de estagnação econômica
e descontrole inflacionário. Na década de 80 os investimentos em indústrias,
inclusive na farmacêutica, foram escassos principalmente pela opção de
muitas empresas em obter lucros através de aplicações financeiras. Ainda,
no período que se estendeu de dos anos 80 até meados dos anos 90 as
indústrias brasileiras sofreram algumas dificuldades, dentre as quais citam-
se o controle de preços por parte do governo, a lei de patentes reforçando
o monopólio, a censura à imprensa (que dificultava a veiculação de
propagandas), questões culturais (como a visão da sociedade de que os
produtos importados seriam melhores que os nacionais), e ausência de
políticas industriais a longo prazo (da Silva 2002).
2.2 – O cenário atual da indústria farmacêutica no Brasil e a ANVISA
Atualmente, uma das maiores dificuldades da indústria farmacêutica,
e das indústrias brasileiras de modo geral, continua sendo a falta de
investimentos políticos e de políticas fiscais a longo prazo que
favoreçam o crescimento deste importante setor no país.
Entretanto, um maior controle sanitário e regulamentador tem sido
aplicado à indústria farmacêutica a partir da década de 1990, o que fornece
parâmetros para a atuação desse setor no país. Esse controle e
regulamentação é regido pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária
(ANVISA), criada pela Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999.
A ANVISA é uma autarquia sob regime especial, ou seja, uma
agência reguladora caracterizada pela independência administrativa,
estabilidade de seus dirigentes durante o período de mandato e autonomia
financeira. A gestão da ANVISA é responsabilidade de uma Diretoria
Colegiada, composta por cinco membros. Na estrutura da Administração
Pública Federal, a Agência está vinculada ao Ministério da Saúde, sendo
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que este relacionamento é regulado por Contrato de Gestão
(www.anvisa.gov.br).
Na esfera administrativa federal, tanto o Ministério da Saúde quanto a
ANVISA fazem parte de um sistema denominado Sistema Nacional de
Vigilância Sanitária (SNVS), o qual é composto pelos seguintes órgãos:
- o Ministério da Saúde (MS);
- a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA);
- o Conselho Nacional de Secretários Estaduais de Saúde (CONASS);
- o Conselho Nacional de Secretários Municipais de Saúde (CONASEMS);
- os Centros de Vigilância Sanitária Estaduais, do Distrito Federal e
Municipais (VISAs);
- os Laboratórios Centrais de Saúde Pública (LACENS);
- o Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde (INCQS);
- a Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ);
- os Conselhos Estaduais, Distrital e Municipais de Saúde.
A ANVISA é responsável por assegurar a qualidade na produção de
medicamentos, pela autorização de funcionamento das empresas e pelo
controle sanitário dos insumos farmacêuticos mediante a realização de
inspeções sanitárias e elaboração de normas (www.anvisa.gov.br). Vale
lembrar que o insumo farmacêutico representa o início da cadeia produtiva
da indústria farmacêutica, sendo definido como “droga ou matéria-prima
aditiva ou complementar de qualquer natureza, destinada a emprego em
medicamentos, quando for o caso, e seus recipientes” (Lei nº 5.991, de
17/12/73).
Para melhor regulação da aquisição e uso de insumos farmacêuticos,
a ANVISA implementou o cadastramento dessas substâncias para as
empresas que exerçam as atividades de fabricar, importar, exportar,
fracionar, armazenar, expedir, embalar e distribuí-los. As notificações de
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insumos farmacêuticos com desvios de qualidade comprovados também são
avaliadas pela agência (www.anvisa.gov.br).
Ainda, a ANVISA é responsável pelo registro de medicamentos, pela
autorização de funcionamento dos laboratórios farmacêuticos e demais
empresas da cadeia farmacêutica, e pela regulação de ensaios clínicos e de
preços, por meio da Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos
(CMED). Divide com os estados e municípios a responsabilidade pela
inspeção de fabricantes e pelo controle de qualidade dos medicamentos,
realizando a vigilância pós-comercialização, as ações de farmacovigilância e
a regulação da promoção de medicamentos. Está encarregada, ainda, de
analisar pedidos de patentes relacionados a produtos e processos
farmacêuticos, em atribuição conjunta com o Instituto Nacional da
Propriedade Industrial (INPI) e com a finalidade de incorporar aspectos da
saúde pública ao processo. Além disso, a agência exerce o controle de
portos, aeroportos e fronteiras e a interlocução junto ao Ministério das
Relações Exteriores e instituições estrangeiras para tratar de assuntos
internacionais na área de vigilância sanitária (www.anvisa.gov.br).
Como se vê, a agência cria parâmetros para regularizar e fiscalizar
todo o processo de desenvolvimento, produção, aquisição e uso de
medicamentos. Cuida da patente de produtos e processos farmacêuticos e
fiscaliza a atuação de indústrias, laboratórios, farmácias e drogarias,
hospitais e demais estabelecimentos de saúde, portos, aeroportos e
quaisquer rotas por que passe o insumo farmacêutico ou o medicamento.
Na indústria farmacêutica, o controle sanitário integra todo o ambiente
de trabalho, quer seja na sua organização, quer seja na sua gestão. A
ANVISA estrutura e regulamenta todos os setores organizacionais e de
gestão do ambiente industrial, entre eles as rotinas, os hábitos, a busca pela
qualidade na produção e na aquisição de produtos e a disciplina dos
trabalhadores (Lôbo). Busca propiciar melhor qualidade de vida à população
e melhorar a saúde pública através da qualidade do medicamento e do
atendimento em estabelecimentos de saúde.
2.3 – Problemas atuais na indústria farmacêutica no Brasil
A ANVISA, como agência reguladora, cria normas que visam o bom
andamento de toda a rotina organizacional e de gestão da indústria brasileira
de medicamentos. Entretanto, o que se observa é uma grande dificuldade,
por grande parte dos trabalhadores, em aderir às regras impostas pela
agência. Isso ocorre porque estas regras são em grande número, são rígidas
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e estão constantemente em mudança devido à evolução da sociedade, da
tecnologia e da ciência.
Os trabalhadores submetidos às normas e regulações, muitas vezes,
fazem interpretações próprias, estabelecendo o que deve ou não ser
seguido, fazendo resistência às exigências e ao controle dessas normas.
Como estas são restritivas, os trabalhadores que não as aceitam acabam
por burlá-las em todo ou em parte (Lôbo).
Alguns trabalhadores, ainda, manifestam-se contrários às exigências
do controle sanitário e evidenciam as contradições entre a visão da própria
indústria e dos órgãos reguladores. Entre essas contradições citam-se o
trabalho repetitivo, a responsabilidade exigida e o estresse (Lôbo).
O mesmo autor acima citado também traz à reflexão os danos que o
estresse e o excesso de responsabilidade podem trazer ao trabalhador em
decorrência do rigor sobre a produção de medicamentos. Entretanto, esse
fator deve ser analisado com cautela e deve-se pesar os benefícios à
população quanto às medidas necessárias para as boas praticas de
fabricação e manipulação. Os problemas inerentes a esse rigor não devem
se sobressair às regras estabelecidas, desde que respaldadas em
comprovação científica, legal e/ou evidentemente úteis e necessárias. O
autor cita que os problemas relacionados às normas sanitárias incluem a
insalubridade e os acidentes de trabalho. Entretanto, esses problemas não
são específicos para os trabalhadores da indústria farmacêutica, não
devendo ser vistos como impedimento ao cumprimento das regras da
ANVISA. Ao contrário, os acidentes de trabalho, por exemplo, podem ser
evitados com as determinadas normas, especialmente aqueles relacionados
com acidentes com material biológico, radioativo ou contaminado.
Pequenos descuidos ou não observação de normas, mesmo que
aparentemente sem importância, infelizmente são frequentes tanto na
indústria quanto em outros ramos da área da saúde. Essas atitudes, na
realidade, revelam um descontentamento geral por parte do controle das
normas sanitárias. Uma das formas mais eficazes de combater esse
desânimo é a propagação dos benefícios em relação à aplicação correta
dessas normas. Palestras, debates, apresentação de resultados são atitudes
positivas que visam ganhar a adesão dos trabalhadores.
A negligência às regras da ANVISA, o maior problema enfrentado
nos segmentos da área da saúde, deve ser combatido. A fiscalização por
parte desse órgão deve ser feita rigorosamente e os responsáveis técnicos
de cada empresa devem seguir e garantir o seguimento das normas por
parte de seus funcionários.
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2.4 – Produto farmacêutico
O investimento em pesquisas de novos medicamentos visa obter
produtos farmacêuticos comercializáveis, com propriedades terapêuticas e
que melhorem a qualidade de vida da população. Para o desenvolvimento
de medicamentos, devem, primeiramente, ser realizadas pesquisas intensas,
as quais perduram por cerca de dez anos, até que a eficácia e a segurança
do produto sejam confirmadas ou negadas. A pesquisa envolvida no
processo de desenvolvimento do medicamento chama-se Pesquisa Clínica,
como citado no capítulo 01. Dessa forma, a trajetória é longa para o
desenvolvimento da nova molécula, suas pesquisas e sua aprovação pelo
órgão regulador competente. Envolve, assim, o processo de extração da
molécula e as etapas de testes farmacológico, toxicológico e de segurança
até a aprovação final para a comercialização e uso (Vormittag).
De forma geral, os medicamentos podem ser classificados em quatro
categorias, de acordo com Campos et al:
a) novas moléculas: são as matérias-primas, ou fármacos. São materiais
farmacoquímicos derivados de altos investimentos realizados por
laboratórios nas atividades de pesquisa e desenvolvimento. Agregam, por
esse motivo, alto valor.
b) produtos de prescrição médica: são medicamentos que só podem ser
comercializados ou utilizados mediante prescrição médica. São também
denominados produtos éticos. Sua comercialização é regulamentada por
lei e os pontos de venda só o podem fazê-lo mediante a apresentação de
receita.
Os produtos de prescrição médica podem ser subdivididos em
produtos de marca e produtos similares. Os primeiros são assim
denominados quando os laboratórios produtores são os detentores das
patentes, enquanto os similares apresentam propriedades terapêuticas
semelhantes aos produtos de marca. Os similares geralmente são
compostos pelos mesmos fármacos (ou princípios ativos) que os de marca e
sua comercialização só é possível após o prazo de expiração da patente do
medicamento de marca.
A lei nº 9.787, de 10/2/99, caracteriza o medicamento de referência
como o "medicamento inovador registrado no órgão federal responsável pela
vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e
qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal
competente, por ocasião do registro". A mesma lei também define o termo
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“medicamento inovador”: “medicamento comercializado no mercado
nacional, composto por, pelo menos, um fármaco ativo, sendo que esse
fármaco deve ter sido objeto de patente, mesmo já extinta, por parte da
empresa responsável por seu desenvolvimento e introdução no mercado do
país de origem”. Em geral, o medicamento inovador é considerado
medicamento de referência, entretanto, na sua ausência, a ANVISA indicará
o medicamento de referência.
A lei nº 9.787, de 10/2/99, ainda, define o medicamento similar como
"aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a
mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e
indicação terapêutica, e que é equivalente ao medicamento registrado no
órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente
em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de
validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre
ser identificado por nome comercial ou marca. (Redação dada pela MP
2.190-34, de 23 de agosto de 2001)" (Lei nº 9.787, de 10/2/99).
Visualmente, tanto as embalagens dos produtos de marca como a dos
similares contêm faixas horizontais vermelhas ou pretas. A coloração das
faixas depende de sua classificação em listas de medicações controladas,
baseadas em suas propriedades terapêuticas e efeitos colaterais, como
dependência química e psíquica. Por exemplo, a embalagem do
medicamento contendo morfina apresenta tarja preta devido à classificação
desse fármaco na listagem A1 da lista de medicamentos controlados pela
portaria 344/98 (Portaria 344, de 12/05/1998). Nesta lista estão incluídos as
substâncias entorpecentes, que podem determinar dependência física ou
psíquica. Já a medicação contendo haloperidol deve ser comercializada em
embalagens contendo tarja vermelha pela presença dessa substância na
lista C1 da lista de medicamentos controlados pela portaria acima citada. Os
antibióticos também são vendidos sob prescrição médica, cuja primeira via
da receita deve ser retida pela farmácia ou drogaria que comercializar o
produto, conforme RDC n° 44, de 26/10/2010.
c) produtos OTC (over the counter): a tradução literal da expressão OTC
seria “sobre o balcão”, que em verdade representa toda a classe de produtos
farmacêuticos que pode ser comercializada sem a necessidade de
apresentação de receita médica. No Brasil estes produtos são
regulamentados pela portaria n° 02, de 24/01/95, que relaciona 19
categorias terapêuticas autorizadas para comercialização. Os medicamentos
elencados nesta portaria são:
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I- profiláticos da cárie;
II- antissépticos bucais;
III - soluções isosmóticas de cloreto de sódio para uso oftálmico;
IV – produtos para uso oftálmico com ação emoliente ou protetora. Soluções
isosmóticas de cloreto de sódio;
V – Antiácidos simples, antiácidos com antifiséticos ou carminativos
(antiflatulentos). Antifiséticos simples e carminativos;
VI – Colagogos e coleréticos;
VII – Laxantes suavizantes e emolientes. Laxantes incrementadores do bolo
intestinal;
VIII – Absorventes intestinais;
IX – Digestivos contendo exclusivamente enzimas;
X – Suplementos dietéticos com vitaminas. Suplementos dietéticos
proteicos. Produtos para dietas especiais;
XI – Tônicos e reconstituintes para uso oral;
XII - Vitamina B1. Vitamina B6. Vitamina C. Associações de Vitamina B1
com até três Vitaminas do Complexo B. Complexo B. Associações do
Complexo B com até outras três vitaminas. Polivitamínicos com cinco ou
mais Vitaminas. Polivitamínicos com minerais;
XIII – Hidratantes eletrolíticos orais;
XIV – Preparações contendo ferro;
XV – Emolientes e protetores da pele e mucosas. Ceratolíticos e
ceratoplásticos. Agentes cicatrizantes, adstringentes e rubefacientes.
Antissépticos e desinfetantes;
XVI – Analgésicos não narcóticos;
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XVII – Balsâmicos e mucolíticos. Unguentos percutâneos. Inalantes
tradicionais;
XVIII – Anti-inflamatórios não esteroidais de uso tópico;
XIX – Produtos fitoterápicos.
d) produtos genéricos: "medicamento similar a um produto de referência ou
inovador, que se pretende ser com este intercambiável, geralmente
produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros
direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e
qualidade, e designado pela DCB ou, na sua ausência, pela DCI". (Lei nº
9.787, de 10/2/99). A sigla DCB indica Denominação Comum Brasileira e
significa a "denominação do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo
aprovada pelo órgão federal responsável pela vigilância sanitária". (Lei nº
9.787, de 10/2/99). Já a sigla DCI indica Denominação Comum Internacional
(DCI): "denominação do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo
recomendada pela Organização Mundial da Saúde". (Lei nº 9.787, de
10/2/99).
Dessa forma, os medicamentos genéricos são produtos que não
possuem marca, são identificados pelo nome da substância ou
princípio ativo. A autorização de sua produção ocorre apenas após o
término do prazo de vigência da patente do medicamento referência ou de
marca. Entretanto, para que um medicamento possa ser classificado como
genérico, este deve ser submetido a testes de bioequivalência para
verificar se possuem equivalência terapêutica com o medicamento de
referência. Assim, após demonstrada a equivalência terapêutica, diz-se que
os medicamentos genérico e de referência são equivalentes
farmacêuticos, ou seja, são bioequivalentes. Todos estes termos são
definidos pela RDC nº 135, de 29 de maio de 2003, conforme descrito a
seguir:
Medicamentos bioequivalentes são “equivalentes farmacêuticos que,
ao serem administrados na mesma dose molar, nas mesmas condições
experimentais, não apresentam diferenças estatisticamente significativas em
relação à biodisponibilidade” RDC nº 135, de 29/05/2003).
Equivalentes farmacêuticos são “medicamentos que contêm o mesmo
fármaco, isto é, mesmo sal ou éster da mesma molécula terapeuticamente
ativa, na mesma quantidade e forma farmacêutica, podendo ou não conter
excipientes idênticos. Devem cumprir com as mesmas especificações
atualizadas da Farmacopeia Brasileira e, na ausência destas, com as de
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outros códigos autorizados pela legislação vigente ou, ainda, com outros
padrões aplicáveis de qualidade, relacionados à identidade, dosagem,
pureza, potência, uniformidade de conteúdo, tempo de desintegração e
velocidade de dissolução, quando for o caso” (RDC nº 135, de 29/05/2003).
Equivalência terapêutica: “dois medicamentos são considerados
terapeuticamente equivalentes se eles são farmaceuticamente equivalentes
e, após administração na mesma dose molar, seus efeitos em relação à
eficácia e segurança são essencialmente os mesmos, o que se avalia por
meio de estudos de bioequivalência apropriados, ensaios farmacodinâmicos,
ensaios clínicos ou estudos in vitro” (RDC nº 135, de 29/05/2003).
O grande benefício do mercado de medicamentos genéricos é a
possibilidade que eles oferecem ao Estado de democratizar políticas
públicas de atendimento, facilitando o acesso da população a
medicamentos muitas vezes de custo elevado, já que os genéricos podem, e
devem, ser comercializados a um valor muitas vezes inferior ao de
referência. O menor valor de custo dos medicamentos genéricos deve-se
aos menores tempo e esforço dispendido durante a etapa de
desenvolvimento do fármaco, o que agrega valor ao medicamento de
referência. Isso torna o tratamento menos dispendioso, tanto para o governo
quanto para a própria população (www.fcf.usp.br).
2.5 – O perfil do setor industrial farmacêutico no Brasil
Atualmente, o setor industrial farmacêutico é constituído por
aproximadamente 369 empresas, sendo 17% delas de capital estrangeiro e
83 % de capital nacional. A maioria dessas empresas concentra-se na região
sudeste (<www.fcf.usp.br>).
É um setor caracterizado pela pulverização de mercado, onde
nenhuma empresa detém mais do que 8% do mercado (Campos et al.). O
número de apresentações comercializadas gira em torno de 11 mil.
Com o advento do controle de preços estabelecido pelo governo nos
anos a partir do ano de 2002, a indústria farmacêutica não tem conseguido
repassar a seus clientes parte da elevação de custos de insumos que, em
boa parte, são atrelados ao dólar. A indústria farmacêutica destina 18,7% de
seu faturamento na pesquisa e desenvolvimento (P&D) de novos
tratamentos (<www.interfarma.org.br>). Estes novos tratamentos, sejam eles
medicamentosos ou não, contribuem para o aumento da qualidade de vida
da população e pode aumentar a expectativa de vida da mesma. As
indústrias farmacêuticas brasileiras que incentivam e investem em P&D
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fazem parte da Associação da Indústria Farmacêutica de Pesquisa
(INTERFARMA).
Esta associação atribui algumas mudanças na vida dos brasileiros
aos benefícios de investimento em novos fármacos e tratamentos através da
P&D em indústrias e universidades. Entre eles estão o aumento da
expectativa de vida média mundial de 48 anos em 1900 para 78 anos em
2010 (<www.interfarma.org.br>). Cita ainda o avanço no tratamento de
doenças antes vistas como fatais e que, atualmente, são crônicas,
proporcionando maior tempo de vida aos pacientes, tais como vários tipos
de câncer. Patologias como a febre tifoide e a hanseníase, que antes
provocavam pânico na população, hoje podem ser tratadas com maior
facilidade. A aids, letal em pouco tempo na década de 80, hoje ainda não
tem cura, mas seus pacientes podem ter melhor qualidade e tempo de vida.
Estes são alguns dos benefícios do investimento das indústrias
farmacêuticas em pesquisa e desenvolvimento de novos tratamentos.
O gráfico abaixo mostra a quantidade de novos medicamentos que
estão em desenvolvimento. Observa-se neste gráfico que a maioria desses
medicamentos correspondem àqueles destinados ao tratamento do câncer e
a menor quantidade refere-se àqueles destinados a problemas mentais e
mal de Alzheimer.
A tabela a seguir indica os investimentos em pesquisa e
desenvolvimento (P&D) de novos tratamentos (em US$) nos Estados Unidos
da América (EUA) e faz um comparativo entre os investimentos deste país
com relação a outros. Observa-se que no ano de 2009 foi estimado um
investimento de 45,8 bilhões de dólares apenas pelos EUA em P&D,
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enquanto que a estimativa de investimento na somatória de outros países foi
de 19,5 bilhões de dólares. Estes valores significam que os EUA, sozinhos,
investiram mais que o dobro (em dólares) em P&D com relação ao resto do
mundo. Pode-se perceber, portanto, que a indústria farmacêutica americana
possui muita força e investe grandiosamente em tratamentos.
Com relação à indústria farmacêutica brasileira, os investimentos em
P&D ainda são baixos. Entretanto, o faturamento desse setor no Brasil vem
crescendo ano a ano, principalmente se observarmos a última década,
conforme mostra o gráfico abaixo.
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O perfil da indústria farmacêutica no Brasil pode ser ilustrado pela tabela
abaixo, que mostra a quantidade de empresas ligadas à Associação da
Indústria Farmacêutica de Pesquisa (INTERFARMA). Mostra também o
faturamento desse setor no Brasil no ano de 2008 e sua participação no
mercado brasileiro industrial. Os empregos diretos gerados, o investimento
em P&D e os valores de importação e exportação de produtos também são
mostrados na tabela. Nota-se que o volume de importações realizadas pela
indústria farmacêutica brasileira supera, em muito, o volume das
exportações realizadas pelo mesmo seguimento. Verifica-se também um alto
faturamento e uma grande geração de emprego. Ainda, a presença da
indústria farmacêutica no Brasil corresponde a uma grande parcela do setor
industrial neste país, valor correspondente a mais de 50%.
O gráfico abaixo ilustra o volume de vendas de medicamentos no
Brasil (em bilhões de unidades) no período de 1999 até 2008. O volume
nesse período não apresentou grandes variações, mas vem crescendo
paulatinamente desde 2003.
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O gráfico a seguir mostra o valor (em bilhões de dólares) de vendas
globais da indústria farmacêutica no período de 2001 a 2008. As vendas
vêm crescendo desde o início desse período e, no ano de 2008, chegaram
ao número elevado de 773 bilhões de dólares em medicamentos vendidos.
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A seguinte tabela mostra o volume e a porcentagem de vendas de
medicamentos em diversas partes do mundo no ano de 2008. Observa-se
nitidamente que o maior crescimento corresponde àqueles mostrados pela
América Latina (incluindo o Brasil) e pela Ásia. Enquanto o continente
asiático apresentou índices de crescimento de vendas superiores a 15%, a
América do Norte apresentou índice pouco maior que 1%. É interessante
também notar que o crescimento da Ásia foi três vezes maior que o do
europeu e pouco acima do crescimento obtido pela América Latina. Os dez
principais mercados, no total, cresceram cerca de 3% em 2008, sendo este
aumento alavancado, principalmente, pela Ásia e pela América Latina.
A tabela abaixo mostra quem são os maiores laboratórios
farmacêuticos do mundo, o crescimento de suas vendas e sua porcentagem
de participação no mercado farmacêutico no período de 2004 a 2008. O
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crescimento médio de cada empresa nesse quadriênio também é mostrado.
Observa-se que no período de 2004 a 2008 a empresa que teve o maior
crescimento de vendas foi a Roche (15,9), enquanto a maior queda de
vendas neste período pertence à Pfizer (-3,2). Entretanto, a Pfizer ainda
detém 6% do mercado de medicamentos no mundo, representando uma
grande empresa. As empresas Abbott e Eli Lilly também alcançaram
crescimento elevado, 10,0 e 10,1, respectivamente, sendo que ambas
representam pouco menos de 3% do mercado farmacêutico (cada uma)
atualmente.
Outro parâmetro que pode ser analisado para traçar o perfil da
indústria farmacêutica é a observação dos medicamentos mais vendidos no
mundo, como representado pela tabela abaixo. No ano de 2008 foram
vendidos US$ 13,655 bilhões do medicamento Lipitor, da empresa Pfizer.
Realmente, se analisarmos em conjunto as tabelas sobre vendas de
medicamentos e maiores laboratórios farmacêuticos do mundo, vê-se a
grande participação do laboratório Pfizer no ano de 2008.
Pode-se também observar as indicações dos 15 medicamentos mais
vendidos no mundo e, através desta observação, ter uma ideia de como está
a saúde da população mundial. Observa-se que o medicamento mais
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vendido é indicado para o combate ao colesterol. Ora, realmente, uma das
maiores preocupações dos governos, dos profissionais da área da saúde e
da população são as dislipidemias, associadas com outras comorbidades
como a hipertensão arterial, o diabetes, a obesidade, o acidente vascular
cerebral, as doenças arteriais coronarianas, a insuficiência renal crônica,
entre outras. As dislipidemias, ainda, estão associadas com o estilo de vida
observado nas cidades, caracterizado por um ritmo de vida mais agitado dos
indivíduos, associado, paradoxalmente, com o sedentarismo e com má
alimentação, uso de álcool, cigarro e drogas ilícitas e níveis elevados de
estresse. Essa associação de maus hábitos de vida leva, em consequência,
ao prejuízo na qualidade de vida dos indivíduos. No Brasil, e em muitos
países desenvolvidos, a dislipidemia é tratada como problema de saúde
pública devido ao seu caráter endêmico. Pela sua elevada taxa de incidência
na população brasileira, a patologia tem elevado, e muitos, os gastos do
Sistema Único de Saúde (SUS) com médicos, internações, cirurgias e
tratamentos.
Observa-se também que problemas relacionados ao sistema
respiratório, principalmente a asma, têm acometido uma grande parte da
população, haja visto que dois medicamentos para a asma estão entre os 15
mais vendidos no mundo (Seretide, em 4° lugar, e Singulair, em 9°). Fato
semelhante envolve o tratamento de úlceras, sendo que o Plavix (2° lugar
em vendas) e o Takepron (12° lugar) estão também entre os 15 mais
vendidos. Ainda, para o tratamento de artrite reumatoide dois medicamentos
estão na mesma lista, representados pelo Enbrel (5° lugar) e pelo Remicade
( 8° lugar).
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Para finalizar a análise sobre o os dados da indústria farmacêutica no
Brasil e no mundo, o gráfico abaixo mostra o déficit enfrentado pela balança
comercial brasileira com relação aos produtos farmacêuticos. De 1997 até
2009 as importações de produtos farmacêuticos aumentaram
progressivamente, enquanto as exportações dos mesmos produtos
aumentaram ligeiramente desde 2004, apenas. O resultado é o crescente
déficit da balança comercial brasileira ao longo deste período. Nos anos de
2008 e 2009 esse déficit bateu níveis recordes, ultrapassando a marca de
3.000.000.000 de dólares (US$). Este quadro representa o papel da indústria
brasileira no mercado farmacêutico mundial. Apesar de o Brasil possuir um
grande número de empresas fortes e muitas multinacionais, infelizmente, o
país ainda depende da importação de produtos farmacoquímicos,
representados pelos princípios ativos e matérias-primas intermediárias para
a produção do medicamento. Isso significa que o Brasil produz grande
quantidade de medicamento, o produto final acabado, mas também depende
da tecnologia e das substâncias farmacoquímicas externas para a produção
deste. Ainda, pouco exporta medicamentos. Dessa forma, seu papel no
mercado mundial não é o de vendedor ou de produtor de tecnologia e
medicamentos, mas de comprador e consumidor destes.
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2.6 – Distribuição de medicamentos
Para que o medicamento produzido pela indústria chegue até o
destino final, representado pelo consumidor, é necessário que este produto
seja levado da indústria até o ponto de comercialização ou uso. Estes
pontos são representados pelas farmácias, drogarias, hospitais e outros
estabelecimentos de saúde.
O processo de distribuição de medicamentos no Brasil sofreu grandes
transformações durante o século XX. No início daquele século não existia a
figura do distribuidor, já que a produção do medicamento era muito simples e
reduzida. Por essas facilidades, o produto acabado (medicamento) era
diretamente levado do fabricante (laboratório farmacêutico) até os pontos de
venda. Esse relacionamento direto era conhecido como PVC, ou seja, incluía
apenas as figuras do Propagandista, do Vendedor e do Cobrador. (Almeida).
Ao longo dos anos, enquanto aumentavam-se substancialmente os
pontos de venda de medicamentos no Brasil, o sistema de distribuição PVC
tornava-se insuficiente para abastecer toda essa rede de pontos e atender a
toda a demanda de consumo. Além disso, a inadimplência de consumidores
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nos pontos de venda, a instalação desses pontos em localidades distantes e
o aumento no custeio da logística trouxeram à tona a necessidade de criar
uma figura intermediária entre o ponto de venda e a indústria. Foi nesse
momento que surgiram, então, as distribuidoras de medicamentos
(<www.fcf.usp.br>).
As primeiras distribuidoras de medicamentos que surgiram atuavam
apenas na região de instalação da empresa e eram compostas,
majoritariamente, por pessoas que abandonaram o trabalho nas indústrias
para dedicar-se ao novo ramo. A partir da década de 70 novas visões de
gestão de empresas foram sendo aplicadas, também, nas distribuidoras de
medicamentos, contribuindo para a expansão do setor de distribuição.
Outra mudança ocorrida foi a criação de novas formas de comunicação e
propaganda, que aumentaram a visibilidade tanto dos medicamentos a
serem utilizados quanto das empresas que proporcionavam a distribuição. O
terceiro fator que contribuiu para a expansão das distribuidoras foi a criação
e melhoramento das rotas rodoviárias, em detrimento das ferroviárias, o
que facilitava a chegada de medicamentos para as mais distantes
localidades brasileiras à medida que novas estradas eram construídas.
Essas novas vias de locomoção proporcionaram a aquisição de novas frotas
de caminhões para as distribuidoras e facilitaram e agilizaram o acesso da
população ao medicamento (<www.fcf.usp.br>).
Na década de 80, o advento da explosão inflacionária fez com que
os pontos de venda sentissem insegurança quanto às perdas de seus lucros
e, por esse motivo, passaram a aumentar seus estoques de
medicamentos.
A introdução do Plano Real, em 1994, voltou a trazer segurança
econômica tanto para pontos de venda, quanto para distribuidores e
indústrias. Assim, essas empresas puderam preocupar-se menos com os
prejuízos financeiros devidos à alta de preços e puderam dedicar-se mais à
gestão administrativa. Estas empresas passaram a adotar um novo estilo de
administração, voltado para aquisição de lucros, treinamento de seus
funcionários, padronização de atendimento e redução de estoque. Este
último tópico, a redução de estoque por parte dos pontos de venda,
possibilitou melhor investimento na manutenção de locais para
armazenamento de medicamentos, reduzindo espaços físicos mas
acondicionando esses produtos de forma mais adequada. O estoque menor
por parte dos pontos de venda, ainda, transformou o conceito de distribuição
de medicamentos: a partir de então, a distribuição de medicamentos
envolveria entrega de menor quantidade destes em cada pedido, já que o
processo tornaria-se mais rápido e mais frequente (<www.fcf.usp.br>).
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Os distribuidores adaptaram-se ao processo de entregas diárias, de
acordo com o pedido reduzido dos pontos de venda. Para tanto, criaram
centros de telefonia, os call centers, para que o pedido de entrega de
medicação pudesse ser agilizado através de pedidos de compra por
telefone. As ferramentas tecnológicas e de informática também foram
adquiridas pelos distribuidores, como o comércio eletrônico, os armazéns
inteligentes (WMS), a automação das atividades de picking (sistema de
separação e preparação de pedidos) e o embarque rápido de mercadorias.
(<www.fcf.usp.br>).
O desenvolvimento do ramo de distribuição de comércio fez com que
muitas empresas destacam-se no setor terciário da economia brasileira.
Muitos deles passaram a ter abrangência nacional, e não mais
abrangência regional, capacitando-se a entregar medicamentos para todo o
território brasileiro. Esse fator, certamente, foi acelerado e auxiliado pelas
novas rotas rodoviárias que surgiram no país, como dito acima. Outro fator
que favoreceu o estabelecimento e desenvolvimento dessas distribuidoras
foi a associação de várias farmácias e drogarias, formando redes de
varejo neste setor, as quais passaram a manter contrato de distribuição com
uma empresa específica para abastecimento de toda a sua rede de
farmácias (<www.fcf.usp.br>).
Atualmente, o setor de distribuição de medicamentos tem optado por
realizar vendas verticalizadas, ou seja, selecionar seus clientes por
regiões. Os objetivos dessa nova visão estratégica é reduzir gastos, evitar
roubos de cargas e reduzir margens. Essa nova atitude por parte das
distribuidoras ocorre frente ao controle de preços exercido pelo governo
federal. Infelizmente, com essa mudança estratégica, alguns pontos de
localização mais distantes do país passaram a ser atendidos com menor
frequência.
Essa nova forma de agir das distribuidoras fez surgir uma nova figura
dentro do setor de distribuição, inclusive de medicamentos: o operador
logístico (<www.fcf.usp.br>). Esse profissional é habilitado para escolher as
melhores ferramentas de atuação para a promoção dos recursos,
ferramentas e informações para a execução de todas as atividades da
empresa. O operador logístico trabalha, portanto, para melhorar e prover
todos os recursos, ferramentas e informações necessárias para a retirada do
medicamento do laboratório farmacêutico e seu transporte e sua chegada
até o ponto (ou centro) de distribuição na distribuidora. Também cuida da
estocagem do medicamento no centro e seu transporte até o ponto de
venda. Ou seja, o operador logístico cuida das ferramentas, meios, recursos
e informações para melhor acondicionamento e transporte do medicamento
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desde sua retirada pelo laboratório farmacêutico, passando pelo centro de
distribuição e terminando pelo seu transporte e sua chegada segura em seu
local de venda (farmácia e drogaria ou outro estabelecimento de saúde).
Dessa forma, o roteiro logístico do medicamento segue os seguintes
passos. Primeiramente, o medicamento é retirado do laboratório
farmacêutico e transportado até o centro de distribuição. Este produto é
recebido no armazém e passa por uma pré-seleção que visa separá-los
em locais adequados para seu acondicionamento, de acordo com as
instruções do fabricante. Geralmente, esses armazéns possuem tecnologia
de ponta que possibilita e disponibiliza aos fabricantes, almoxarifes e
clientes o acompanhamento on-line do status de pedidos. Ou seja,
fabricantes, almoxarifes e clientes podem fazer o rastreamento do produto
comercializado, localizando esse produto no interior do armazém, na rota do
veículo transportador e, consequentemente, fazer a previsão da entrega.
Esse fator facilita a previsão de pedidos por parte dos pontos de venda,
fazendo um cronograma adequado de pedidos de compra. Os pedidos
colocados por clientes são processados pelos fabricantes que, em seguida,
enviam os dados magnéticos de notas fiscais a fim de que o operador
logístico possa dar prosseguimento ao atendimento dos pedidos.
Apesar dos grandes avanços no sistema de distribuição de
medicamentos há alguns problemas em evidência no modelo atual. O maior
deles está relacionado com a preocupação constante de cada entidade do
sistema de distribuição em visar apenas o lucro, e não a melhora do
desempenho do sistema. Compradores, distribuidores e indústrias estão
preocupados, em sua maioria, com as maiores margens de lucro possíveis,
em detrimento de melhorias no sistema que possam comprometer a renda.
(Campos et al.). Assim, cada entidade, em cada negociação, procura
comprar a um menor preço e logo em seguida vender ao maior valor
possível. Este tipo de relacionamento ergue barreiras comerciais e culturais
que dificultam o trânsito de matérias-primas, produtos e informações ao
longo da cadeia de suprimentos (<www.fcf.usp.br>). O resultado desta
política pode gerar os seguintes pontos:
a) a política de remuneração da força de vendas, baseada no sistema de
cotas mensais, é um fator de incentivo à ineficiência e à criação de
demandas fictícias. As promoções visam somente “empurrar” grandes
quantidades de medicamentos, aumentando o nível de estoques ao longo da
cadeia de suprimentos;
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b) o prazo de validade médio dos medicamentos é reduzido face ao
acúmulo de estoques em armazéns e à dificuldade em desová-los. Ao
chegarem aos pontos de venda, muitos destes produtos já se encontram
com prazos de validade muito próximos da sua expiração;
c) as pequenas oscilações de demanda nos pontos de venda são
amplificadas à montante da cadeia de suprimentos, provocando, em muitos
casos, grandes oscilações entre fornecedores, fabricantes e distribuidores;
d) o número de distribuidores atualmente é maior do que a demanda do
mercado, ocorrendo perda de eficiência, aumento de custos de distribuição
e elevação de estoques de produtos intermediários. Uma das soluções para
o problema é a entrada em ação dos operadores logísticos, o que tende a
diminuir incertezas no melhor apontamento da demanda;
e) pontos de venda em regiões mais distantes do raio de atuação dos
distribuidores tendem a ser preteridos no atendimento, causando a falta de
produtos.
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Capítulo 03 – Fontes de fármacos
3.1 – Introdução
O produto farmacêutico, como citado no capítulo 01, relaciona-se
com o termo medicamento. Deve ser visto como o material já acabado,
destinado à cura, à profilaxia, ao diagnóstico ou ao tratamento de
determinado evento ou enfermidade. A origem do produto farmacêutico é o
seu fármaco, ou antigamente chamado princípio ativo, correspondente à
molécula que promoverá o efeito biológico esperado.
Atualmente, uma das principais fontes de fármacos é o laboratório
farmacêutico, ou indústria farmacêutica. O laboratório é o local onde
moléculas já conhecidas são estudadas em seus caráteres físico-químico,
bioquímico e biológico e são realizados testes para verificar quais as doses
tóxica e eficaz, seus efeitos sobre determinadas populações, sobre a
população sadia, seus efeitos adversos, sua concentração, entre outros
aspectos. Outra forma de obter novas moléculas é a sua síntese em
laboratórios a partir de protótipos ou através de informações colhidas
previamente sobre elas.
De forma geral, os fármacos podem ser introduzidos para uso
terapêutico através dos seguintes processos: ao acaso, por triagem
empírica, por extração de fontes naturais, por modificação molecular e por
planejamento racional. Entretanto, com o advento de tecnologias cada vez
mais modernas, os dois primeiros tipos de obtenção de fármacos
praticamente não são utilizados na atualidade pela indústria farmacêutica.
Estas, portanto, têm o objetivo de descobrir novas moléculas de fármacos
através do planejamento racional e da modificação molecular ou de obtê-las
através da extração e isolamento de fontes naturais.
Para cumprir o objetivo de obter novas moléculas de fármacos, os
pesquisadores devem possuir uma gama extensa de informações e
conhecimentos baseados em métodos científicos validados. Esses
conhecimentos são gerados em todo o mundo por indústrias farmacêuticas,
universidades e institutos de pesquisa que investem em P&D. No Brasil,
existem algumas agências financiadoras de projetos de pesquisa
importantes, das quais saem muitos investimentos para a obtenção e
geração de tecnologia na área farmacêutica. Dentre elas destacam-se as
federais CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e
Tecnológico) e CAPES (Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de
Nível Superior) e a estadual paulista FAPESP (Fundação de Amparo à
Pesquisa do Estado de São Paulo). Os pesquisadores envolvidos na
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obtenção de novas moléculas e na geração de P&D podem ter várias
formações e especializações e entre eles encontram-se médicos,
farmacêuticos, bioquímicos, biólogos, biomédicos, engenheiros, químicos,
físicos, estatísticos, ente outros. Ainda, todos estes profissionais precisam
conhecer ampla e profundamente diversas áreas do conhecimento, tais
quais farmacologia, toxicologia, patologia, imunologia, fisiologia, biologia
molecular, engenharia genética, imunohematologia. A evolução da ciência e
da tecnologia deve ser acompanhada de perto pelos cientistas a fim de
cumprir o objetivo de descobrir e desenvolver novos fármacos e terapias
para o bem da população e melhoria da qualidade de vida.
3.2 - Ao acaso
O descobrimento por mero acidente de novas moléculas de
fármacos ou de novas aplicações para medicamentos já conhecidos ocorre
hoje em frequência menor que no passado, visto a quantidade elevada de
pesquisas em laboratórios farmacêuticos e as inovações tecnológicas
(Korolkovas & Burckhalter). Esses fármacos foram descobertos graças às
observações alertas de pesquisadores quando da execução de
experimentos científicos ou quando da administração de determinado
medicamento de forma equivocada. Vários exemplos importantes de
fármacos descobertos ao acaso podem ser citados:
a) propriedades antipiréticas da acetanilida pelos médicos Strasbourg, Cahn
e Hepp, em 1886, quando um paciente foi medicado equivocadamente com
acetanilida e teve abaixamento de sua temperatura corpórea elevada;
b) propriedades anti-inflamatória, antipirética e analgésica da fenilbutazona;
c) propriedade antimicrobiana da penicilina por Alexander Fleming, em
1929. Este é um dos casos mais importantes e conhecidos de fármaco
descoberto ao acaso. A penicilina é utilizada como antibiótico até os dias
atuais pela observação cuidadosa de Fleming sobre uma cultura de
bactérias contaminada por um fungo. Fleming observou que a cultura estava
contaminada por fungos, mas que ao redor da colônia de fungos não havia
crescimento bacteriano. O pesquisador concluiu que esse fungo produzia
uma substância bactericida, a qual foi denominada penicilina. O fungo
produtor dessa substância pertence ao gênero Penicillium, daí vindo o nome
penicilina;
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d) a utilidade da carbutamida no tratamento do diabetes mellito favoreceu o
desenvolvimento das substâncias denominadas sulfonilureias, as quais
pertencem à uma nova classe de hipoglicemiantes orais;
e) a eficácia do dissulfiram no tratamento do alcoolismo foi descoberta por
Hald e Jacobsen, em 1948, durante pesquisa sobre anti-helmínticos;
f) a ação anti-helmíntica da piperazina foi descoberta em 1949 pelo
farmacêutico Rouen, que a utilizou para tratamento da gota;
g) as propriedades antidepressivas da iproniazida foram descobertas por
Fox, em 1952, durante pesquisas desta substância como agente para
tratamento da tuberculose. Esta descoberta deu início ao desenvolvimento
dos antidepressivos inibidores da monoaminoxidase (IMAO);
h) a atividade da mecamilamina foi descoberta ao acaso por Stone e
colaboradores em 1955;
i) o efeito antidepressivo da imipramina foi descoberto por Kuhn, em 1958,
também de forma ocasional durante uma investigação clínica sobre novos
hipnóticos;
j) em um experimento para obter novos compostos relacionados com a
diclorfenamina, Sprague e Beyer, em 1958, acabaram por descobrir a
clorotiazida;
k) o clordiazepóxido foi obtido primeiramente pelos pesquisadores
Sternbach e colaboradores durante um experimento.
3.3 - Triagem empírica
A obtenção de novos fármacos através da triagem empírica consiste
em submeter várias substâncias químicas a uma variedade de
experimentos na tentativa de que alguma delas manifeste atividade eficaz e
útil (Korolkovas & Burckhalter). Esse método, atualmente, não é utilizado
pelos laboratórios farmacêuticos e universidades devido ao alto custo e
tempo dispendido de forma desnecessária. Enquanto não havia tecnologia
adequada para a escolha de moléculas a ser testada, a triagem empírica foi
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de grande valia. Nos dias atuais, pela quantidade de moléculas conhecidas e
pelas tecnologias disponíveis, esse método de busca de fármacos não é
conveniente. Por exemplo, como é um método empírico (baseado em
observações cotidianas e não em comprovações científicas), para descobrir
um novo anticonvulsivante seria preciso submeter à triagem empírica cerca
de 500.000 compostos químicos (Korolkovas & Burckhalter).
A triagem empírica racionalmente dirigida é uma variação da
triagem empírica e foi utilizada durante a Segunda Guerra Mundial (1939-
1945), quando foram selecionadas menos substâncias químicas para a
descoberta de um único fármaco. A diminuição no número de substâncias
experimentadas baseou-se em características físico-químicas dessas
amostras. Alguns exemplos podem ser citados:
a) no período da Segunda Guerra esse método foi útil na descoberta de
novos antimaláricos;
b) a descoberta de novos antibióticos foi agilizada devido à procura restrita
às plantas superiores e alguns microrganismos graças à descoberta ao
acaso da penicilina;
c) o isolamento e identificação de novos produtos do metabolismo de
medicamentos mostra que muitos deles são ativos. Por exemplo, a
acetanilida e a fenacetina são duas moléculas que podem ser
metabolizadas em paracetamol, o qual é o fármaco que possui atividades
analgésica e antipirética;
d) alguns fármacos utilizados no passado, ou até hoje em alguns casos,
foram obtidos pelo metabolismo de outras substâncias, como são os casos a
seguir citados: oxofenarsina, derivada da arsfenamina; oxifembutazona,
derivada da fenilbutazona; desipramina, derivada da imipramina;
hicantona, derivada da lucantona; cicloguanila, derivada da proguanila.
Atualmente, a triagem de um número de substâncias para pesquisa
de suas possíveis atividades terapêuticas é utilizada. Entretanto, essa
triagem não é mais baseada no empirismo, mas em escolhas baseadas em
dados previamente conhecidos e científicos. Esse novo tipo de triagem é
denominado triagem randomizada. A princípio, uma grande quantidade de
compostos orgânicos pode ser testada para detectar uma atividade
desconhecida ou para identificar os compostos mais promissores para
serem estudados.
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Para detectar e avaliar a atividade biológica de determinada
substância, são utilizados bioensaios para diferenciar o efeito e a potência
(intensidade do efeito) da substância testada dos controles (cuja ação e
efeito são conhecidos). Os bioensaios iniciais podem ser feitos in vitro,
utilizando, por exemplo, cultura de células. São testados os efeitos sobre os
sistemas enzimáticos ou de células tumorais. Posteriormente, são realizados
bioensaios in vivo, usando modelos animais mais específicos (Allen Jr et al.).
Uma variante ainda mais moderna é a triagem de alta velocidade,
capaz de examinar 15.000 compostos químicos por semana usando apenas
10 a 20 ensaios biológicos. Essas substâncias são armazenados em
bibliotecas de compostos químicos. Essas bibliotecas, na verdade, contém
centenas de milhares de compostos químicos, as quais são licenciadas de
fontes acadêmicas ou comerciais. (Harris).
3.4 - Extração do fármaco de fontes naturais
Os extratos naturais de partes vegetais ou de órgãos animais são
utilizados para tratamento de algumas patologias desde a antiguidade
(conforme já mencionado no capítulo 01). Atualmente essa pratica está
reduzida pelo aumento de produtos industrializados e pela tecnologia e
ciência avançadas. Mas esses fatores não impediram que fármacos
derivados de fontes naturais ainda estejam em uso e que a fitoterapia
(terapia através de fármacos naturais, especialmente plantas) hoje ganhe
adeptos na medicina (Korolkovas e Burckhalter). Assim, uma das maiores
contribuições para a terapia medicamentosa da atualidade é a conversão da
sabedoria popular sobre fármacos derivados de plantas para medicamentos
eficazes terapeuticamente.
Entre os medicamentos derivados de fontes naturais utilizados na
atualidade citam-se os alcaloides, os antibióticos, as vitaminas, os
hormônios e a insulina. Esses medicamentos são obtidos da purificação de
extratos naturais e do isolamento do fármaco.
As fontes naturais de fármacos e terapias podem ser obtidas de
animais, através da extração de fármacos de seus tecidos ou órgãos ou por
meio de outros processos biológicos. Os hormônios são utilizados para
reposição no organismo humano e podem ser obtidos a partir da glândula
endócrina de bovinos, ovinos e suínos. Entre os exemplos estão os extratos
da tireoide e da hipófise e a insulina (Allen Jr et al.). O extrato animal
permite o isolamento e identificação estrutural do hormônio desejado e, a
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partir desse conhecimento, são desenvolvidos hormônios sintéticos ou
semissintéticos com atividade semelhante àquele extraído.
Além dos medicamentos, os animais também podem ser utilizados na
produção de produtos biológicos como soros , antitoxinas e vacinas. Por
exemplo, a vacina contra a poliomielite é fabricada a partir da cultura de
tecido renal de macaco, as vacinas contra caxumba e gripe são fabricadas
a partir do fluido de embriões de pinto, enquanto a vacina contra rubéola é
fabricada a partir do fluido de embriões de pato. Ainda, as modernas
tecnologias têm permitido o desenvolvimento e estudos de vacinas contra a
aids e câncer através da cultura de células e tecidos (Allen Jr et al.).
Já as plantas foram consideradas fontes importantes de fármacos
desde a antiguidade. A reserpina, utilizada como ansiolítico e agente
hipotensor, é um fármaco extraído e isolado da Rauwolfia serpentina.
Substâncias como a vinblastina e a vincristina, extraídas da Vinca rosea
têm demonstrado potentes efeitos antitumorais. Um terceiro exemplo pode
ser citado através do paclitaxel, fármaco obtido do extrato de arbusto do
Pacífico, e que possui atividade terapêutica no tratamento do câncer
ovariano. A tabela 3.1 elenca outros exemplos de fármacos extraídos de
fontes naturais e o ano em que foi isolada da planta originária.
Tabela 3.1 – Fármacos extraídos de fontes naturais e ano de isolamento. Fonte:
(Korolkovas & Burckhalter).
FÁRMACO ANO DE ISOLAMENTO
Morfina 1805
Emetina 1817
Quinina 1820
Atropina 1831
Papaverina 1848
Cocaína 1859
Fisostigmina 1864
Pilocarpina 1875
Escopolamina 1881
Efedrina 1885
Tubocurarina 1895
Epinefrina 1901
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Ergotamina 1918
Insulina 1926
Penicilina 1929
Ergometrina 1935
Dicumarol 1941
Estreptomicina 1943
Cloranfenicol 1947
Reserpina 1952
Prostaglandinas 1962
Fosfomicina 1969
Encefalinas 1975
Todavia, o emprego de medicamentos fitoterápicos ou extraídos de outras
fontes naturais deve ser realizado com cautela e com o devido
acompanhamento médico. Diz um ditado popular: “Se é natural, então não
faz mal”. Isso é uma inverdade. Todo medicamento é passível de produzir
reações adversas. Ainda a não confirmação científica da propriedade
terapêutica de determinado medicamento também deve ser levada em
consideração na hora de administrá-lo. Outro fator importante é a
automedicação. O uso de medicamentos sem a recomendação médica é
perigoso pois pode levar ao chamado problema relacionado a
medicamento (PRM).
O problema relacionado ao medicamento “é um problema de saúde
relacionado ou suspeito de estar relacionado à farmacoterapia que interfere
nos resultados terapêuticos e na qualidade de vida do usuário” (Ivama et
al.).Ou seja, a administração de determinado medicamento pode levar a
problemas advindos da escolha do medicamento, sua necessidade, sua
eficácia e sua segurança. Apenas o médico pode analisar e decidir qual o
melhor medicamento a ser prescrito e tomado pelo paciente.
Os PRM são consequências negativas advindas do seu uso e incluem
reações adversas ou a ineficácia em obter os resultados esperados
desse medicamento. Eles podem se relacionar com a necessidade do
paciente em tomá-los, com a sua efetividade ou com sua segurança.
Segundo o Consenso de Granada, os PRM podem ser classificados
conforme mostrado na tabela 3.2:
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Tabela 3.2 – Classificação dos Problemas relacionados a medicamentos (PRM)
Necessidade
PRM 1 O paciente sofre um problema de saúde
em consequência de não receber uma
medicação de que necessita.
PRM 2 O paciente sofre um problema de saúde
em consequência de receber uma
medicação de que não necessita.
Eficácia
PRM 3 O paciente sofre um problema de saúde
de uma inefetividade não quantitativa da
medicação.
PRM 4 O paciente sofre um problema de saúde
de uma inefetividade quantitativa da
medicação.
Segurança
PRM 5 O paciente sofre um problema de saúde
em consequência de uma insegurança
não quantitativa de um medicamento.
PRM 6 O paciente sofre um problema de saúde
em consequência de uma insegurança
quantitativa de um medicamento.
As tecnologias hoje disponíveis permitem que a substância ativa do
vegetal seja isolada e, a partir desse isolamento, sua estrutura química
seja definida. Conhecendo a estrutura química da molécula com atividade
terapêutica, os pesquisadores podem recriá-la totalmente no laboratório
através da síntese total. Esse procedimento evita que a planta ou
organismo seja explorado na natureza e, assim, seja extinto de seu habitat
natural. A síntese total em laboratório também permite a produção do
medicamento em larga escala e em menor período de tempo. Ainda, a partir
de um extrato vegetal, podem ser obtidos fármacos semissintéticos com
atividade semelhante ou diferente do extraído originalmente através da
modificação molecular, como será descrito a seguir.
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3.5 - Modificação molecular de medicamentos já conhecidos
Atualmente o método de obtenção de medicamentos que leva em
conta a modificação estrutural de moléculas de fármacos já conhecidos
é um dos mais empregados pela sua efetividade e obtenção mais rápida de
benefícios e resultados (quando em comparação com o método de triagem
empírica ou a descoberta ao acaso). Os sinônimos para esse método são
método de variação, método mecanístico e processo seletivo. Sua
metodologia consiste em utilizar uma substância química já bem
determinada e de ação biológica já conhecida como protótipo (modelo) e a
partir dela sintetizar e ensaiar novos compostos que sejam congêneres,
análogos ou homólogos (Korolkovas & Burckhalter). Por exemplo, a
modificação da molécula de compostos arsênicos, como o arsanilato sódico,
pode gerar novos e melhores agentes quimioterápicos, como o melarsoprol,
o melarsen e o glicobiarsol. Outro exemplo: alguns anti-histamínicos e
fármacos fenotiazínicos foram obtidos através do método de modificação
molecular a partir de compostos derivados do benzodioxano, entre eles a
difenidramina e a prometazina (anti-histamínicos) e a clorpromazina
(fármaco fenotiazínico).
Os autores Korolkovas & Burckhalter citam em sua obra algumas
vantagens deste método:
a- maior probabilidade de os congêneres, homólogos e análogos
apresentarem propriedades farmacológicas semelhantes às do
protótipo em relação àqueles compostos descobertos ao acaso ou por
empirismo;
b- possibilidade de obter produtos farmacologicamente superiores;
c- produção dos novos fármacos de forma mais econômica;
d- síntese semelhante ao do protótipo com economia de tempo e dinheiro;
e- os dados obtidos com a nova síntese podem elucidar a relação entre
estrutura e atividade; e
f- emprego dos mesmos métodos de ensaio biológico utilizado pra o
protótipo.
Os objetivos do método de modificação molecular são descobrir o
grupo farmacofórico especial e obter fármacos que apresentem
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propriedades mais desejáveis que o protótipo com relação à potência,
duração da ação, efeitos adversos, eficácia, facilidade de administração,
estabilidade e custo de produção. Vale citar aqui que grupo farmacofórico
corresponde à característica da molécula que é responsável pela ação
farmacológica esperada do medicamento. A figura 3.1 ilustra a síntese do
propanolol, o primeiro betabloqueador comercial, a partir da modificação
estrutural da molécula da epicloridina.
A modificação molecular de substâncias já conhecidas também pode
ser aplicada àquelas extraídas de fontes naturais, como as plantas. Nesse
caso, a substância de origem natural é o ponto de partida, então, para a
obtenção de estruturas modificadas por meio da manipulação molecular
(Allen Jr et al.). As novas estruturas geradas são fármacos semissintéticos
e podem apresentar atividade farmacológica pouco ou muito diferente
daquela apresentada pelo material de partida, dependendo da natureza e da
modificação estrutural. Outra forma de modificação química de extratos
naturais consiste em extrair constituintes naturais inativos e modificá-los a
ponto de obter fármacos eficazes com atividade terapêutica importante.
Exemplo importante é a espécie Dioscorea, conhecida como arbusto
mexicano, que possui várias substâncias com caráter esteroidal, a partir das
quais são produzidos estrógenos e cortisona de forma semissintética.
O objetivo da modificação molecular é o desenho de moléculas que
se ajustem a estruturas celulares no organismo. A ligação das moléculas
do fármaco a estruturas celulares se dá por interações químicas.
Normalmente, as estruturas celulares são proteínas celulares, as quais são
genericamente chamadas de “alvos”, e cujas estruturas químicas acoplam-
se de forma justa à molécula do fármaco (Rang et al.). Entretanto, há
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exceções onde alguns agentes farmacológicos interagem não com
proteínas, mas com moléculas de DNA ou lipídios. Os “alvos” proteicos
aos quais os fármacos se ligam podem ser: enzimas, moléculas
transportadoras, canais de íons ou receptores. Geralmente, canais de
íons e receptores encontram-se acoplados à membrana celular, enquanto
moléculas transportadoras e enzimas podem estar presentes nos ambientes
intra ou extracelular.
Uma ferramenta útil para o desenho da molécula do fármaco é o
gráfico molecular. Essa é uma ferramenta computacional para representar
e manipular a estrutura de um fármaco de modo a se ajustar em uma
estrutura simulada do receptor (Allen Jr et al.). A seguir são citados
exemplos de medicamentos desenhados e modificados em sua estrutura
química através de gráficos computacionais:
- composto enalaprilato: inibe a enzima de conversão de angiotensina
(ECA) que catalisa a conversão da angiotensina I à substância
vasoconstritora angiotensina II, levando à diminuição dos efeitos
vasopressores e da pressão sanguínea;
- ranitidina: inibidor da histamina nos receptores histamínicos tipo H2,
presentes nas células gástricas. A ligação da ranitidina a esses receptores
H2 inibe a secreção gástrica, sendo este fármaco utilizado no tratamento da
úlcera gástrica;
- sertralina: inibe a captura da serotonina por neurônios adrenérgicos,
tornando o fármaco útil no tratamento da depressão.
3.6 - Planejamento racional
O planejamento racional de um fármaco atualmente consiste em
uma das principais metodologias para o desenvolvimento de novos fármacos
pela indústria farmacêutica. O planejamento racional e a modificação
molecular são métodos bastante úteis, economicamente viáveis e rápidos,
em relação a outras metodologias.
O planejamento racional de um fármaco consiste na procura
programada, planejada, de um fármaco ou molécula com um objetivo
específico. Ou seja, os pesquisadores buscam uma molécula que produza
uma determinada ação biológica.
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Para que um novo fármaco seja desenvolvido por este método, é
necessário que os cientistas e pesquisadores possuam criatividade e
atenção. Também é necessário conhecimento profundo em diversas áreas,
tais quais: química orgânica e inorgânica, química farmacêutica, biologia,
bioquímica, fisiologia, patologia, imunologia, biotecnologia, biologia
molecular, farmacologia, entre tantas outras. Devem, ainda, aplicar a
metodologia científica em seus experimentos e formular hipóteses válidas.
Para tanto, devem dispor de conhecimentos ora disponíveis, tais como:
a- local e mecanismo de ação do fármaco aos níveis celular e molecular;
b- relações quantitativas e quantitativas entre estrutura química e atividade
biológica;
c- receptores de fármacos e sua relação com os substratos;
d- efeitos farmacológicos de grupos específicos;
e- parâmetros físico-químicos relacionados com a atividade dos fármacos,
tais como solubilidade em compostos polares e apolares, coeficiente de
partição óleo/água, pH e pKa, entre outros;
f- diferenças entre os diferentes seres vivos;
Entre as substâncias sintetizadas por planejamento racional podem
ser citadas: inibidores de enzimas (como a metildopa, o alopurinol e a
tranilcipromina), antimetabólitos (como a pirimetamina, a cicloguanila e o
metotrexato), agentes alquilantes e antídotos (como o dimercaprol).
3.7 – Modernas tecnologias na obtenção de fármacos e terapias
A biotecnologia, através da engenharia genética e da biologia
molecular, tem permitido o desenvolvimento de novos medicamentos e de
novas terapias, trazendo esperança a muitas pessoas que sofrem por
moléstias até então sem cura ou sem tratamento. O diagnóstico e a
profilaxia de outras tantas patologias também têm sido triunfo dessas
modernas técnicas.
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A engenharia genética, grosso modo, manipula a cadeia de dupla
hélice do (DNA) ácido desoxirribonucleico. E, mais fascinante, a
manipulação pode envolver o DNA de um vírus até o complexo DNA do ser
humano. Os produtos resultantes podem ser antibióticos, vacinas,
substâncias químicas e produtos biológicos mais puros para combater
doenças.
Duas tecnologias importantes são utilizadas na biotecnologia para o
desenvolvimento de fármacos: a tecnologia do DNA recombinante e a
produção de anticorpos monoclonais (Wordell). As duas tecnologias
manipulam e sintetizam proteínas, as quais são substâncias imprescindíveis
à vida e que regulam inúmeras funções e atividades do organismo. Ainda, as
proteínas podem ser fonte importante de fármacos.
- Tecnologia do DNA recombinante
A técnica do DNA recombinante (DNAr) pode produzir qualquer
proteína. O fundamento da técnica é introduzir, ou transplantar, o material
genético de espécies superiores, como o de seres humanos, em uma
bactéria. Especificamente, a técnica denominada gene splicing induz o
organismo inferior (bactéria) a produzir proteínas que não seriam
sintetizadas de outro modo. Atualmente estão sendo sintetizados desta
maneira fármacos como insulina, hormônio do crescimento humano,
vacina contra hepatite B, epoetina-alfa e interferons (Allen Jr et al.).
Os interferons (IFN) são uma subclasse de citocinas, mediadores
endógenos envolvidos em várias respostas do organismo, principalmente na
resposta inflamatória. Os interferons compreendem três diferentes formas:
IFN-α, IFN-β e IFN-γ. IFN-α possui atividades antiviral e antitumoral. Já o
IFN-β apresenta apenas atividade antiviral. Ambos são liberados de células
infectadas por vírus e ativam mecanismos antivirais nas células adjacentes.
O IFN-γ exerce papel na indução da resposta imune mediada por células.
As importantes atividades biológicas desempenhadas pelos
interferons têm mostrado que eles podem ser utilizados clinicamente para o
tratamento de diversas patologias. Na atualidade, pela sua importância no
papel de combate às infecções virais, o IFN-α está sendo utilizado
clinicamente no tratamento das hepatites B e C crônicas. Também foi
relatada ação antitumoral contra alguns linfomas e tumores sólidos, o que
poderá vir a ser outra aplicação clínica do IFN-α. O IFN-β é utilizado
clinicamente no tratamento da esclerose múltipla, uma doença auto-imune.
Ainda, o IFN-γ é utilizado clinicamente na doença granulomatosa crônica,
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em associação a fármacos antibacterianos, pela sua importante atividade na
resposta imune mediada por células (Rang et al.).
- A tecnologia da produção de anticorpos monoclonais
A tecnologia de produção de anticorpos monoclonais (mAb, do
inglês monoclonal antibody ou AcMn, do português) envolve a síntese
dessas moléculas dentro de células de organismos superiores, incluindo
as células do paciente. Através da técnica são produzidos anticorpos
específicos para determinado alvo, sendo estes anticorpos puros, e essa
produção somente é possível pela complexidade da maquinaria intracelular
dos organismos superiores (Allen Jr et al.).
Os anticorpos monoclonais são imunoglobulinas do tipo IgG obtidas
da hibridação de plasmócitos em camundongos. São obtidos por engenharia
genética e podem ser utilizados tanto para tratamento quanto para
diagnóstico de doenças. Os anticorpos monoclonais são obtidos de forma
purificada, ou seja, aptos a ligar-se contra apenas um determinado antígeno,
o que promove alta sensibilidade e especificidade (Candeias). Atualmente,
os anticorpos monoclonais mais importantes para tratamento de doenças
são:
- infliximab: dirigido contra TNF-α, utilizado para tratamento da artrite
reumatóide e doença de Crohn;
- basiliximab e daclizumab: ambos dirigidos contra receptor da citocina IL-
2, utilizados na rejeição de transplantes renais;
- abcximab: dirigido contra um tipo de receptor nas plaquetas, utilizado na
prevenção da coagulação em pacientes submetidos a cirurgias coronárias;
- palivusamab: dirigido contra o vírus sincicial respiratório, utilizado em
crianças infectadas por esse vírus;
- gemtuzumab: dirigido contra células leucêmicas, utilizado no tratamento
da leucemia mielóide aguda;
- alemtuzumab: dirigido contra um antígeno nos linfócitos, utilizado no
tratamento da leucemia B;
- rituximab: dirigido contra linfócitos B, utilizado no linfoma não-Hodgkin.
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Os anticorpos monoclonais constituem uma nova frente de combate à
artrite reumatoide. Esses anticorpos direcionam a resposta farmacológica
contra um alvo específico, o alvo que gerou a resposta auto-imune. Os
anticorpos monoclonais em uso atual para o tratamento da artrite reumatoide
são o infliximab e o etanercept. São anticorpos dirigidos contra o TNF-α. O
etanercept é administrado por via intravenosa a cada dois meses sem
provocar grandes efeitos colaterais. Já os efeitos indesejáveis do infliximab
incluem possibilidade de recidiva da tuberculose e desenvolvimento de
anticorpos justamente contra esse medicamento. Entretanto, deve-se tomar
cuidado com a administração desses fármacos já que o TNF apresenta
papel imprescindível nas respostas inflamatória e imune e sua inibição pode
prejudicar o sistema de defesa do paciente.
Os anticorpos monoclonais basiliximab e daclizumab são
imunossupressores dirigidos contra o receptor para IL-2 em linfócitos T. São
administrados por via endovenosa e promovem graves reações de
hipersensibilidade.
Os anticorpos monoclonais também podem ser utilizados para fins de
diagnóstico. O diagnóstico de gravidez através de testes caseiros emprega
anticorpos monoclonais, o qual é bastante sensível para ligar-se à
molécula da gondotropina coriônica humana (HCG, do inglês human
chorionic gonadotropin). A HCG é um marcador específico de gravidez
pois em mulheres saudáveis é produzida apenas pela placenta (Allen Jr et
al.). Ainda com relação ao diagnóstico de patologias e eventos, os
anticorpos monoclonais estão sendo utilizados para localizar células
malignas.
- Terapia gênica
A terapia gênica é outro exemplo de tecnologia nova e promissora,
utilizada para prevenir, tratar, curar, diagnosticar ou mitigar patologias
oriundas de distúrbios genéticos.
A dupla fita de DNA humano é formada por 100.000 genes, os quais
são responsáveis por controlar todas as funções e atividades do organismo.
Os genes são formados por pares de bases de adenina e timina (A e T,
respectivamente) e de citosina e guanina (C e G, respectivamente). Para
realizar determinada função ou atividade, apenas alguns genes são
necessários e, então, aqueles que não são necessários para o desempenho
daquela função ficam inativados. A expressão ou ativação de determinados
genes produz as proteínas necessárias para a realização da função
desejada. Nas doenças genéticas, a expressão dos genes pode estar
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alterada e/ou uma sequência destes pode estar emparelhada de forma
incorreta, ausente ou repetida várias vezes (Allen Jr et al.).
Baseada nestes conceitos, a terapia gênica modifica o material
genético da célula viva. Essa modificação pode ser realizada fora do corpo
(chamada ex vivo) para administração subsequente, ou dentro do corpo (in
vivo) por um produto dado diretamente ao paciente. Em ambos os casos há
a transferência de material genético novo para a célula do paciente com o
distúrbio genético. O material genético transferido para a célula do paciente
geralmente consiste em DNA clonado e a transferência dá-se por meio de
microinjeção, por procedimentos de transferência com mediadores
químicos ou por sistemas de transferência de genes retrovirais, que
integram o material genético diretamente no cromossomo das células
hospedeiras (Chew).
A primeira deficiência humana tratada com terapia gênica foi a
deficiência da enzima adenosina deaminase (ADA). A deficiência dessa
enzima gera disfunção do sistema imune. Nessa condição patológica, a
terapia gênica consistia em administrar ao paciente células geneticamente
modificadas capazes de sintetizar a enzima ADA (Chew). Outras doenças
na atualidade têm sido alvo de pesquisas por indústrias e laboratórios
farmacêuticos, institutos de pesquisas e universidades para o
desenvolvimento de tratamento gênico. Entre elas estão a anemia falciforme,
o melanoma maligno, câncer celular renal, doença cardíaca,
hipercolesterolemia familiar, fibrose cística, câncer de pulmão, câncer
colorretal e aids.
3.8 – Protótipo
O protótipo é uma substância química que possui atividade biológica,
mas que não possui certas características ideais, tais como potência,
velocidade de absorção, solubilidade, baixa toxicidade, entre outras (Allen Jr
et al.). A química farmacêutica busca modificar a estrutura desse protótipo a
fim de conseguir as características necessárias e reduzir as indesejadas. As
modificações químicas levam à obtenção de análogos, apresentando
grupamentos químicos funcionais adicionais ou diferentes, estruturas cíclicas
alteradas ou configurações químicas diferentes. Os compostos modificados
resultantes são capazes de produzir diferentes interações com os receptores
do organismo.
A síntese de novos compostos químicos a partir do protótipo pode
levar a outros compostos da mesma classe farmacológica, resultando em
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sucessivas gerações de fármacos. Exemplos deste caso são: o
desenvolvimento de novas gerações de antibióticos da classe das
cefalosporinas, antagonistas de receptores H2 adicionais à cimetidina, e
várias séries de fármacos ansiolíticos obtidos a partir da estrutura
benzodiazepínica e do fármaco inovador clordiazepóxido (Allen Jr et al.)
A maioria dos fármacos exibe atividade secundária a sua ação
farmacológica primária. Alguns fármacos são prescritos e administrados
justamente por causa de seu efeito secundário. Por exemplo, a finasterida foi
desenvolvida originariamente para o tratamento da hiperplasia prostática
benigna mas foi aprovado mais tarde para tratamento da alopecia masculina
em baixas doses.
3.9 – Pró-fármaco
Em alguns casos, o fármaco administrado ao paciente é inativo e a
substância só adquire atividade farmacológica após ter sido metabolizada.
Essas substâncias, cujo composto original é inativo, são chamadas de pró-
fármacos (Rang et al.). A tabela 3.3 fornece exemplos importantes de pró-
fármacos e seus respectivos metabólitos ativos. Exemplo importante
citado na tabela abaixo é o pró-fármaco maleato de enalapril que é
biotransformado por hidrólise a enalaprilato. Este último possui a
capacidade de inibir a ECA , sendo utilizado no tratamento da hipertensão.
Tabela 3.3 – Pró-fármacos e seus respectivos compostos ativos (Fonte: Rang et al.).
Pró-farmaco Composto ativo
Azatioprina Mercaptopurina
Cortisona Hidrocortisona
Prednisona Prednisolona
Enalapril Enalaprilato
Zidovudina Trifosfato de zidovudina
Ciclofosfamida Mostarda de fosforamida
A transformação do pró-fármaco em composto ativo é denominada
biotransformação e ocorre principalmente por clivagem enzimática. O
processo de biotransformação pode ocorrer em qualquer local do organismo,
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desde que neste local esteja presente a enzima necessária para a interação
fármaco-enzima (Allen Jr et al.).
As moléculas de pró-fármacos podem ser empregadas por vários
motivos, entre os quais, solubilidade, absorção, estabilidade e
prolongamento da liberação (Silverman). Ressalta-se, entretanto, que um
motivo de utilização do pró-fármaco culmina na otimização de outro aspecto
intimamente relacionado. Por exemplo, melhorar a absorção de uma
substância requer alterações na sua solubilidade, bem como a
bioestabilidade aumentada pode ser produzida pelo prolongamento do
tempo de liberação do composto. Antes de explicar cada motivo de uso de
pró-fármaco, torna-se necessário relembrar alguns conceitos de absorção,
solubilidade e biodisponibilidade.
A absorção pode ser definida como a passagem de uma substância
de seu local de administração para o plasma. A via de administração é o
caminho pelo qual o medicamento é levado ao organismo para exercer seu
efeito (Basile & Paulo, 1994). Ocorre para todas as vias de administração,
exceto a intravenosa (já que nesse caso, a substância é administrada
diretamente na corrente sanguínea). Dessa forma, para que um fármaco
possa exercer seu efeito biológico na estrutura “alvo”, ele deve alcançar
essa estrutura através da corrente sanguínea. Ocorrem exceções onde a
absorção não é importante para a ação do fármaco, como o caso de
inalação de broncodilatadores na forma de aerossol, onde a via de
administração (inalação) leva o fármaco diretamente para o local de ação
(brônquios e bronquíolos), não sendo necessária a passagem pelo plasma.
A absorção de moléculas de fármaco é influenciada pela
lipossolubilidade e ionização das moléculas e pelo pH do meio. Vale
lembrar aqui que fármacos considerados ácidos ou base fracas apresentam
baixo valor de pKa por sofrerem pouca ionização e, assim, apresentam baixa
lipossolubilidade. Dessa forma, essas substâncias são transportadas
principalmente por moléculas proteicas transmembrana. Já os fármacos
classificados como ácidos ou bases fortes apresentam alto valor de pKa e,
portanto, alta lipossolubilidade, sendo rapidamente transportados pelos
lipídios da membrana celular . A solubilidade da molécula do fármaco pelos
lipídios da membrana (chamada lipossolubilidade) pode ser expressa pelo
coeficiente de partição óleo/água. Esse coeficiente relaciona a distribuição
da molécula entre a fase de membrana (lipídica – óleo) e o ambiente aquoso
(Rang et al.).
Para alcançar a circulação sistêmica e serem transportadas até o
órgão “alvo”, as moléculas de fármaco não devem apenas ser absorvidas.
Essas moléculas não podem ser inativadas pelas enzimas da parede
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intestinal ou do fígado. Somente passando intactas pelas enzimas do
sistema gastrintestinal e alcançando a circulação é que as moléculas do
fármaco estarão disponíveis para serem transportadas até o órgão “alvo”.
Como é sabido, o fármaco, após ser absorvido pelo intestino, tem sua
primeira passagem pelo fígado, onde parte dele é metabolizada e excretada
pela bile. Após essa passagem, as moléculas voltam ao intestino e a porção
metabolizada e não excretada poderá ser reabsorvida e alcançar a
circulação sistêmica. Assim, a proporção de moléculas de fármacos que
chegam à circulação sistêmica após administração oral, considerando a
absorção e a degradação metabólica de primeira passagem, é chamada de
biodisponibilidade. Note-se que a taxa de concentração de diversos
fármacos, após sofrer o metabolismo de primeira passagem, é menor do que
a quantidade administrada. Ou seja, a concentração biodisponível de
fármaco, muitas vezes, é menor que a administrada (Rang et al.).
A biodisponibilidade de um fármaco é particularmente importante em
testes de bioequivalência para medicamentos genéricos. Para serem
considerados como tal, são realizados diversos experimentos que
comprovam que medicamentos genérico e de referência apresentam a
mesma taxa de biodisponibilidade, ou seja, apresentam mesma proporção
total de substância que alcança a circulação sistêmica.
Pró-fármacos e solubilidade
Com relação à solubilidade, um composto pode apresentar ótima
atividade biológica, mas pode ser insolúvel nos solventes disponíveis para
produção de determinada forma farmacêutica. Nesse caso, uma estratégia
eficiente é a administração de um pró-fármaco desse composto, o qual seja
solúvel no solvente desejado.
Pró-fármacos e absorção
A absorção de um fármaco pela via de administração desejada pode
ser otimizada tornando-o mais hidro ou lipossolúvel, conforme necessário.
Essa modificação na solubilidade gerará, portanto, o pró-fármaco.
Pró-fármacos e bioestabilidade
A bioestabilidade de determinados compostos também pode ser
aumentada. A utilização de um pró-fármaco, portanto, evitaria a destruição
precoce do fármaco por processos enzimáticos ou bioquímicos.
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Pró-fármacos e prolongamento da liberação
O tempo de biodisponibilidade de determinado fármaco no
organismo também pode ser aumentado pelo emprego de um pró-fármaco, o
qual promoverá a liberação de forma lenta das moléculas de pró-fármaco
para que o fármaco encontre-se por maior tempo disponível no organismo
após a metabolização.
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Capítulo 04 – Desenvolvimento e aprovação de novos medicamentos
4.1 – Introdução
Após a descoberta ou a síntese de uma nova molécula de fármaco e
após comprovada sua utilidade terapêutica, esse fármaco precisa ser
aprovado por órgãos reguladores da área da saúde. Cada país possui as
próprias normas para aprovação de medicamentos, normas essas criadas
pelas devidas agências reguladoras. Nos Estados Unidos da América, por
exemplo, para que um novo produto farmacêutico fabricado no país seja
regulamentado para comercialização ou para que produtos farmacêuticos
sejam importados, é necessário que sejam aprovados pela Food and Drug
Administration (FDA), órgão regulamentador norte-americano. A
regulamentação desses medicamentos pela FDA dá-se através do Federal
Food, Drug and Cosmetic Act, regulamentado pela Edição 21 do United
States Code of Federal Regulations. (Allen Jr et al.).
No Brasil, por sua vez, a aprovação da comercialização de produtos
farmacêuticos dá-se através da RDC n° 136, de 29 de maio de 2003. Essa
resolução aplica-se a novos medicamentos ou medicamentos
inovadores com princípios ativos sintéticos ou semissintéticos, com
exceção daqueles regidos por legislação específica. Além dos
medicamentos novos ou inovadores, essa resolução aplica-se a novas
formas farmacêuticas, concentrações, novas vias de administração e
indicações de medicamentos por parte de empresas não detentoras do
registro inicial do princípio ativo do medicamento em questão. Ainda, a
mesma resolução aplica-se ao registro de produtos resultantes de
alterações das propriedades farmacocinéticas, da retirada de
componente ativo de produto já registrado e de sais novos, isômeros,
embora a entidade molecular correspondente já tenha sido autorizada.
Para receber a autorização para comercialização do novo
medicamento, a empresa responsável por ele, seja ela indústria
farmacêutica, universidade ou outro órgão responsável, deve comprovar:
- que o medicamento é seguro e eficaz para o uso proposto. Essa
comprovação deve ser realizada por técnicas científicas aprovadas pela
comunidade acadêmica e cientifica;
- que os processos empregados na obtenção da substância ativa e na
produção, embalagem e rotulagem do medicamento são validados de forma
que o produto atenda aos padrões de qualidade já especificados.
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É necessário ressaltar que todos os processos envolvidos desde a
descoberta ou síntese do fármaco até a obtenção do produto final devem
estar de acordo com os princípios éticos da comunidade acadêmica e
cientifica.
Todo o processo de desenvolvimento de um fármaco, produção de
um medicamento e seu registro leva vários anos, podendo chegar a quase
duas décadas. Entretanto, a indústria farmacêutica já definiu e compreendeu
esses passos. Após a descoberta ou síntese de um fármaco, todas as
pesquisas para verificar seu efeito terapêutico, sua segurança e sua eficácia,
bem como a etapa de pós comercialização para verificar possíveis efeitos
adversos, são denominados de Pesquisa Clínica, a qual é subdividida em
várias etapas: estudos pré-clínicos e estudos clínicos (fases I, II, III e IV).
A seguir, será demonstrado um resumo das etapas do desenvolvimento de
um novo medicamento, desde o desenvolvimento de uma nova molécula, a
Pesquisa Clínica e as petições para a investigação de novos medicamentos
e para o registro de novos medicamentos:
- Nova entidade química: o primeiro passo para o desenvolvimento de um
novo medicamento é a síntese de uma nova entidade química. Essa
entidade não possui, necessariamente, efeito terapêutico. A existência ou
ausência desse efeito será avaliada pelas etapas seguintes, que compõem a
Pesquisa Clínica. As fontes atualmente empregadas para obtenção de novas
entidades químicas são, conforme explicado no capítulo 03: planejamento
racional (síntese orgânica), modificação molecular e extração (ou
isolamento) a partir de plantas.
- Estudos Pré-Clínicos: os estudos pré-clínicos compreendem a primeira
etapa da Pesquisa Clínica e envolvem os ensaios laboratoriais para a
investigação das características da nova entidade química. Entre as
características observadas estão as características químicas, físicas,
biológicas (como as farmacológicas e toxicológicas) e as de pré-formulação.
Os estudos pré-clínicos avaliam a potencialidade terapêutica da nova
entidade química. Estes estudos são realizados em laboratórios de
investigação cientifica utilizando animais de experimentação (tais como
ratos, camundongos e coelhos) ou técnicas laboratoriais in vitro (como a
cultura de células).
- Petição para novos medicamentos sob investigação: verificadas a
segurança do uso do medicamento e o potencial efeito terapêutico da nova
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entidade química, é necessário que seja realizada uma petição ao órgão
regulador do país para que o medicamento sob investigação seja testado em
seres humanos. O medicamento sob investigação é chamado IND, do inglês
investigational new drug application, nos Estados Unidos da América. Em
caso de petição afirmativa, serão continuados os estudos pré-clínicos e
iniciados os estudos clínicos.
- Estudos pré-clínicos continuados: estes estudos devem ser realizados
concomitantemente com os estudos clínicos após a aprovação da FDA para
investigação do novo medicamento. A continuação destes estudos deve
envolver a pesquisa da toxicidade a longo prazo e o desenvolvimento da
formulação do produto, da sua fabricação e de seus controles de produção,
e o desenho da embalagem, do rótulo e da bula do produto. Nessa etapa
são realizados o desenho do produto, o escalonamento da produção, os
controles dos processos de fabricação e os métodos analíticos.
- Estudos clínicos: envolvem as fases I, II e III e são realizados in vivo. São
realizados testes em seres humanos para verificar a eficácia e toxicidade
tanto em indivíduos sadios quanto em outras populações. Os participantes
desses estudos são voluntários que aceitaram participar do projeto de
pesquisa por livre e espontânea vontade. Antes de participarem do estudo,
esses voluntários são triados conforme os critérios de inclusão e exclusão e
os selecionados respondem a um questionário e assinam um termo de
consentimento livre e esclarecido. Para o desenvolvimento destas etapas do
projeto de pesquisa, este deve ser submetido à aprovação de entidades de
ética em pesquisa. Na fase I, são realizados testes para verificar a
segurança desse medicamento em seres humanos. Se demonstrada a
segurança do medicamento, estudos progressivos de fases II e III são
realizados para verificar a sua segurança e eficácia terapêutica.
- Petição para registro de um medicamento novo: finalizadas os estudos
pré-clínicos e as etapas I, II e III dos estudos clínicos e confirmadas a
segurança e eficácia do novo medicamento, este deve ser submetido à
aprovação para registro em uma petição encaminhada ao FDA (para
medicamentos pesquisados nos EUA). Esta petição será avaliada pela FDA
e será realizada uma inspeção da planta pré-aprovada. Em caso de
aprovação pelo órgão regulador, o medicamento novo, chamado NDA, do
inglês new drug application, será registrado e poderá, finalmente, ser
comercializado. A aprovação de uma NDA pela FDA indica que as
evidências científicas obtidas demonstram que o fármaco e o medicamento
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são seguros e eficazes para o uso terapêutico proposto. Também indicam
que existem dados suficientes sobre sua produção e controle e que o rótulo,
a embalagem e a bula finais apresentam as informações necessárias para
sua comercialização e uso.
- Pós-comercialização: após o registro do novo medicamento, este será
lançado no mercado consumidor. Entretanto, não ficará isento de avaliações.
A fase pós-comercialização pertence à fase IV do estudo clínico e envolve a
notificação de informações sobre farmacologia e toxicologia do novo
medicamento, além da observação, notificação e avaliação de novas
indicações possíveis para o mesmo. Assim, essa etapa envolve os relatos
de efeitos adversos e de defeitos do produto e a avaliação da extensão da
linha de produtos. A extensão da linha de produtos significa a introdução de
novos produtos da mesma categoria do produto inicial, geralmente para
fornecer ao consumidor mais possibilidades de escolha e proteger a
empresa de outros competidores.
Após todos os testes e evidências científicas, o medicamento é
considerado seguro e eficaz para uso e pode ser comercializado. Entretanto,
a fase pós-comercialização é necessária para que efeitos não previstos ou
ainda não apresentados seja notificados, mesmo tendo sido realizados
vários testes científicos in vivo, in vitro e em animais. A notificação e registro
desses casos pode levar à suspensão da venda e uso do medicamento,
caso seja demonstrada toxicidade ou efeito adverso grave. Essa medida de
segurança já retirou alguns medicamentos do comércio, evitando prejuízos
na saúde da população. Entre os exemplos de fármacos retirados do
comércio por razões de segurança estão: grepafloxacino HCl, bromfenac
de sódio, cisaprida, alosetrona HCl, fenfluramina HCl, dexfenfluramina
HCl, terfenadina, cerivastatina, mibefradil, astemizol e troglitazona.
A bula do produto acabado deve conter o resumo do processo de
desenvolvimento do medicamento, descrevendo os aspectos
farmacológicos, toxicológicos, indicações e contra-indicações de uso, efeitos
adversos, composição da formulação, dose e condições de armazenamento.
Todas essas informações são prestradas com base nas informações obtidas
durante a Pesquisa Clínica.
Os produtos destinados a doenças que ameaçam seriamente a
vida, como aqueles utilizados para o tratamento da aids e de câncer, devem
ser regulamentados por processos especiais, além daquele processo geral
de aprovação descrito anteriormente. Pela sua finalidade, esses
medicamentos podem ser aprovados por programas acelerados. Outros
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protocolos especiais podem ser aplicados a medicamentos para tratamento
de patologias graves cujo tratamento medicamentoso ou alternativo ainda
não seja satisfatório. Nesses casos, o medicamento sob investigação pode
ser utilizado para tratar alguns pacientes antes da aprovação do FDA. Esse
tipo de protocolo é denominado tratamento IND. Nesses casos específicos, o
medicamento sob investigação é denominado medicamento órfão, já que é
direcionado para um número restrito de pacientes com alguma doença rara,
para a qual não existem tratamentos alternativos ou medicamentosos
satisfatórios (Allen Jr et al.).
Casos em que são necessárias alterações no rótulo, na embalagem,
na bula ou na formulação do medicamento, o fabricante (laboratório
farmacêutico, geralmente) deve submeter uma petição suplementar para
registro do medicamento à FDA. Qualquer suplementação desta natureza é
denominada SNDA, do inglês supplemental new drug application.
Para a aprovação da comercialização de um medicamento genérico,
ou outra forma de cópia de medicação, de um produto pioneiro
(medicamento de referência) que já foi aprovado e está sendo
comercializado, nos EUA, é necessário que seja feita uma petição ao FDA.
Esta petição deve ser resumida e é denominada ANDA, do inglês
abbreviated new drug application. Nesse caso, o responsável pelo
medicamento deve encaminhar a documentação contendo os aspectos
químicos e a biodisponibilidade do medicamento proposto, os detalhes da
produção do medicamento e seus controles. Deve demonstrar, pois,
bioequivalência com o produto pioneiro. Os dados clínicos sobre eficácia e
segurança não são exigidos, obviamente, pois esses estudos já foram
realizados pelo medicamento pioneiro (ou de referência). (Code of Federal
Regulations).
No Brasil, a petição para fabricação de produtos genéricos deve
seguir as regulamentações da ANVISA, especificadas na RDC nº 135, de 29
de maio de 2003, conforme citado no capítulo 02. A autorização de sua
produção ocorre apenas após o término do prazo de vigência da patente do
medicamento referência ou de marca. Entretanto, para que um medicamento
possa ser classificado como genérico, este deve ser submetido a testes de
bioequivalência para verificar se possuem equivalência terapêutica com o
medicamento de referência. Assim, após demonstrada a equivalência
terapêutica, diz-se que os medicamentos genérico e de referência são
equivalentes farmacêuticos, ou seja, são bioequivalentes. A
biodisponibilidade de um fármaco é particularmente importante em testes de
bioequivalência para medicamentos genéricos. Para serem considerados
como tal, são realizados diversos experimentos que comprovam que
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medicamentos genérico e de referência apresentam a mesma taxa de
biodisponibilidade, ou seja, apresentam mesma proporção total de
substância que alcança a circulação sistêmica. Vale aqui relembrar todos
estes termos, os quais são definidos pela RDC nº 135, de 29 de maio de
2003:
Medicamentos bioequivalentes são “equivalentes farmacêuticos
que, ao serem administrados na mesma dose molar, nas mesmas condições
experimentais, não apresentam diferenças estatisticamente significativas em
relação à biodisponibilidade” RDC nº 135, de 29/05/2003).
Equivalentes farmacêuticos são “medicamentos que contêm o
mesmo fármaco, isto é, mesmo sal ou éster da mesma molécula
terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma farmacêutica,
podendo ou não conter excipientes idênticos. Devem cumprir com as
mesmas especificações atualizadas da Farmacopeia Brasileira e, na
ausência destas, com as de outros códigos autorizados pela legislação
vigente ou, ainda, com outros padrões aplicáveis de qualidade, relacionados
à identidade, dosagem, pureza, potência, uniformidade de conteúdo, tempo
de desintegração e velocidade de dissolução, quando for o caso” (RDC nº
135, de 29/05/2003).
Equivalência terapêutica: “dois medicamentos são considerados
terapeuticamente equivalentes se eles são farmaceuticamente equivalentes
e, após administração na mesma dose molar, seus efeitos em relação à
eficácia e segurança são essencialmente os mesmos, o que se avalia por
meio de estudos de bioequivalência apropriados, ensaios farmacodinâmicos,
ensaios clínicos ou estudos in vitro” (RDC nº 135, de 29/05/2003).
Nos EUA as regulamentações são diferentes e específicas para
antibióticos, produtos biológicos (como derivados do sangue humano e
vacinas), medicamentos de venda livre e medicamentos de uso veterinário.
Dispositivos médicos, como cateteres e marcapassos cardíacos, seguem um
processo diferente de aprovação determninado pelo Code of Federal
Regulations.
O tempo requerido para a introdução de um novo medicamento no
mercado é longo, podendo chegar a quinze ou vinte anos. Os estudos pré-
clínicos, que envolvem a síntese e caracterização inicial do produto, levam,
em média 6 anos. A avaliação da segurança da substância pela FDA, na
petição para novos medicamentos sob investigação, pode durar 30 dias. Só
então é que são iniciados os estudos clínicos e os estudos pré-clínicos
continuados, os quais duram, em média, 7 anos. A avaliação do NDA pela
FDA, na petição para registro de um medicamento novo, demora, em média,
18 meses. Após aprovação pelo FDA é que o medicamento novo pode ser
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registrado e, então, ser comercializado. A etapa pós-comercialização (fase
IV do estudo clínico) é caracterizada pela vigilância , inspeções sanitárias e
relatos de efeitos adversos. Novas levantamentos e testes no medicamento
também podem ser realizados durante esta fase (FDA Consumer).
4.2 – A RDC n° 136, de 29 de maio de 2003
No Brasil, como citado anteriormente, o registro e a aprovação da
comercialização de produtos farmacêuticos novos ou inovadores dá-se
através da RDC n° 136, de 29 de maio de 2003. Essa resolução aplica-se a
novos medicamentos ou medicamentos inovadores com princípios ativos
sintéticos ou semissintéticos, com exceção daqueles regidos por legislação
específica. Além dos medicamentos novos ou inovadores, essa resolução
aplica-se a novas formas farmacêuticas, concentrações, novas vias de
administração e indicações de medicamentos por parte de empresas não
detentoras do registro inicial do princípio ativo do medicamento em questão.
Ainda, a mesma resolução aplica-se ao registro de produtos resultantes de
alterações das propriedades farmacocinéticas, da retirada de componente
ativo de produto já registrado e de sais novos, isômeros, embora a entidade
molecular correspondente já tenha sido autorizada.
Para esses casos, devem ser seguidas medidas em três momentos,
conforme especificada pela RDC n° 136, de 29 de maio de 2003: antes do
registro, no momento do registro propriamente dito e após o registro.
- Parte I : medidas antecedentes de registro de medicamento novo
A primeira parte da RDC n° 136, de 29 de maio de 2003, denominada
parte I diz respeito às medidas antecedentes de registro de
medicamentos novos. Essas medidas relacionam-se com as cabíveis de
serem seguidas e executadas em momento anterior ao pedido de registro do
medicamento, ou seja, as medidas necessárias para que seja realizado um
pedido de registro de medicamento novo. São previstas, neste caso, duas
situações: produto novo nacional (originariamente pesquisado e produzido
no Brasil) e produto novo importado que venha a fazer estudo clínico fase III
no Brasil (parte da pesquisa realizada no Brasil mas com produção em país
estrangeiro) .
Para que um medicamento novo nacional possa submeter o pedido
de registro no Brasil deve-se apresentar “protocolos de pesquisas clínicas e
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resultados do andamento destas pesquisas de acordo com a legislação
vigente” ( RDC n° 136, de 29/05/03).
Já para os casos em que o medicamento novo seja importado mas
que a fase III de sua pesquisa clínica (ensaio clínico) seja realizado no
Brasil, a RDC n° 136, de 29 de maio de 2003 especifica que deve
“apresentar protocolo de pesquisa e resultado de seu andamento de acordo
com a legislação vigente “.
- Parte II : medidas para o registro do medicamento novo
Para que um medicamento novo seja registrado no Brasil é
necessária a submissão de um pedido de registro. Esse pedido deve ser
protocolado em um processo único; entretanto cada forma farmacêutica
deste medicamento deve possuir um relatório separado (RDC n° 136, de
29/05/03). Para o protocolo do pedido de registro de medicamento novo
devem ser entregues os seguintes documentos, segundo a mesma
Resolução:
“ a) Formulários de petição de registro;
b) Via original do comprovante de recolhimento da taxa de fiscalização de
vigilância sanitária; ou comprovante de isenção, quando for o caso;
c) Cópia de Licença de Funcionamento da empresa (Alvará sanitário)
atualizada;
d) Certificado de Responsabilidade Técnica, atualizado, emitido pelo
Conselho Regional de Farmácia;
e) Cópia do protocolo da notificação da produção de lotes-piloto;
f) Certificado de Boas Praticas de Fabricação e Controle (BPFC) emitido
pela ANVISA, para a linha de produção na qual o produto classificado como
medicamento novo será fabricado, ou ainda, cópia do protocolo de
solicitação de inspeção para fins de emissão do certificado do BPFC. Este
protocolo será válido desde que a linha de produção pretendida esteja
satisfatória na última inspeção para fins de verificação do cumprimento da
BPFC realizada.” (RDC n° 136, de 29/05/03).
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- Parte III: medidas pós-registro
As medidas pós-registro devem ser tomadas apenas se forem
necessárias alterações no registro do medicamento. Para as medidas
cabíveis a serem tomadas no período de pós-registro, a ANVISA
disponibiliza o Guia Para Realização de Alterações e Inclusões Pós-Registro
de Medicamentos (RDC n° 136, de 29/05/03).
Na fase pós-registro, a agência reguladora preconiza a realização da
análise de lotes comercializados para o monitoramento da qualidade e da
conformidade do lote com o medicamento registrado. Ainda, a ANVISA
estabelece que no primeiro semestre do último ano do quinquênio do
registro do medicamento, a empresa responsável por ele deve apresentar
documentos para a renovação deste registro .(RDC n° 136, de 29/05/03).
4.3 – Medicamento novo: definição
Um medicamento novo é definido como qualquer substância que,
até então, não tinha suas segurança e eficácia comprovadas e
reconhecidas, nas suas recomendações de uso, por especialistas
qualificados. Essa definição foi elaborada pela Food and Drug Administration
(FDA) agência reguladora norte-americana (Code of Federal Regulation).
Um medicamento não precisa pertencer a uma nova entidade química
para ser reconhecido como novo. Para tanto, basta sofrer qualquer alteração
em sua formulação ou em seu método de preparação. A introdução de um
novo fármaco ao medicamento já existente ou a alteração em alguma etapa
da metodologia de fabricação deste medicamento, por exemplo, significam
inovação perante a lei. Por esse motivo, é considerado medicamento novo e
deve ser realizado novo pedido de registro deste medicamento. Outras
situações que classificam o fármaco como novo, pela ocorrência de
inovação, são a associação de duas ou mais substancias já conhecidas
(antigas) e a mudança nas proporções usuais dos fármacos em um produto
farmacêutico (Allen Jr et al.).
Outras situações, ainda, podem ser elencadas: novo uso proposto,
novo regime de dosagem e nova forma de apresentação para medicamentos
já existentes. Quaisquer dessas alterações necessitam que a segurança e a
eficácia do medicamento sejam novamente reconhecidas para novo registro
do medicamento (Allen Jr et al.).
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4.4 – Nomenclatura de fármacos
Quando um composto orgânico (princípio ativo ou fármaco são seus
sinônimos) é extraído e isolado de fonte natural pela primeira vez ou quando
ocorre a primeira síntese de um composto em laboratório (por modificação
molecular ou planejamento racional), este é designado pela sua fórmula
empírica, ou seja, uma fórmula indicando quais e quantos átomos existem
naquela molécula. Um exemplo é a fórmula C16H19N305S. 3H20 ,
representativa da amoxicilina (Allen Jr et al.).
Novos experimentos são realizados a seguir e, então, a localização e
disposição dos átomos na molécula são conhecidas. O composto recebe,
com essas informações, um nome químico sistemático (Allen Jr et al.). O
nome químico deve descrever de forma específica e adequada a localização
dos átomos dentro da molécula. Dessa forma, cada molécula deverá conter
apenas um nome químico e, da mesma forma, cada nome químico será
correspondente a um único composto químico. Exemplos:
a) 4-tia-1-azabicilco[3.2.0] heptano-2-ácido carboxílico
b) 6- [amino(4-hidroxifenil)acetil]amino-3
c) 3-dimetil-7-oxo
d) tiidrato 2S-[2[5 6S]]
O nome químico sistemático, como se pode observar, é um tanto
longo e não seria nada fácil e prático comercializar um produto ou referir-se
a ele utilizando este nome. Para isso, após a definição do nome químico, é
adotado um outro nome pela comunidade científica, o nome do sal. Este
nome não é tão descritivo quanto o anterior, mas pode relacionar-se a uma
determinada entidade química. Este nome mais curto do princípio ativo é
aquele que vem estampado na bula, na embalagem e no rótulo do
medicamento indicando o nome do fármaco (princípio ativo). Como exemplo,
podem ser citados: amoxicilina, glibenclamida, propanolol, dentre tantos
outros conhecidos.
Atualmente, algumas empresas farmacêuticas têm o hábito de
fornecer um código à molécula durante a pesquisa clínica. Este código é
dado antes mesmo de ser fornecido o nome genérico e é formado por letras
e números (Allen Jr et al.) .As letras formam o prefixo do código e indicam,
geralmente, o nome da empresa responsável pela molécula. Os números
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indicam o composto-teste. Um exemplo é o código SQ 14.225, que é o
código do captropril, onde SQ indica Squibb.
Assim que os ensaios pré-clínicos e clínicos indicarem que a molécula
(ainda sob o código alfa-numérico) possui segurança e eficácia e que ela se
trata de um fármaco promissor, a empresa responsável pela molécula deve
propor formalmente um nome genérico e submeter esse nome a um
escritório de patente. Também pode encaminhar para esse escritório o nome
da marca desejado. Deve-se ressaltar que o nome genérico refere-se ao
fármaco, ou seja, à substância pura com efeito terapêutico em avaliação. Já
o nome da marca refere-se ao nome comercial, ao medicamento, o qual
poderá ter em sua composição apenas um fármaco ou dois ou mais
fármacos em associação. As patentes do fármaco e do medicamento devem
ser reconhecidas em um compêndio oficial e, então, o nome genérico deverá
ser adotado nos ensaios subsequentes (Allen Jr et al.).
4.5 – Caracterização biológica
Os compostos químicos isolados de fontes naturais ou desenvolvidos
em laboratório (modificação molecular ou planejamento racional) devem ser
submetidos a ensaios pré-clínicos para avaliar seu potencial terapêutico.
Esses estudos abrangem as características farmacológicas, metabólicas e
toxicológicas da molécula. Os objetivos desses estudos, portanto, são
analisar a segurança do uso do composto e seu potencial terapêutico. Caso
um destes dois pontos não seja confirmado nos estudos pré-clínicos, os
ensaios são encerrados. Caso contrário, os ensaios continuam.
O julgamento da segurança e eficácia do fármaco em estudo é obtido
da análise de diversas características desse fármaco, tais quais absorção,
distribuição, armazenamento, metabolização, excreção e mecanismo de
ação. Para a caracterização do composto químico, durante os ensaios pré-
clínicos são realizados tanto testes in vitro (cultura de células e órgãos, por
exemplo) quanto in vivo (neste, caso, em animais de experimentação).
Entretanto, é necessário ressaltar que o uso das técnicas in vitro não
substitui completamente o uso da experimentação animal, visto que esta
fornecerá um panorama de como a molécula comportar-se-ia no organismo
humano.
O principal objetivo dos estudos in vivo com animais é obter
informações básicas sobre a segurança e a eficácia de fármacos em seres
humanos. Há uma grande dificuldade neste processo, visto as diferenças
entre as espécies e ao fato de as respostas observadas nos animais não
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predizerem, necessariamente, as respostas em humanos. As modernas
tecnologias hoje disponíveis vêm tentando minimizar essas diferenças entre
espécies ao criar em laboratório modelos animais mimetizando doenças
humanas. Exemplo: para mimetizar o diabetes mellito tipo I e a hipertensão,
são utilizados animais geneticamente modificados para expressar uma
dessas doenças. Para o estudo de vários tipos de tumores, são utilizados
transplantes de tumores em animais de várias espécies. É o caso do estudo
do tumor de Ehrlich, transplantado em camundongos para o estudo deste
tumor. Alguns animais, ainda, têm se mostrado melhores para o estudo de
determinado órgão ou determinada doença humana. Por exemplo, ratos
e cachorros são úteis para o estudo da hipertensão, enquanto que para o
estudo de doenças respiratórias os animais mais indicados são o cão e o
porquinho-da-índia (Katzung).
Após serem verificadas a segurança e a eficácia do composto químico
estudado, são realizados estudos de formulação.
4.6 – Estudos de formulação
Quando uma substância promissora é caracterizada quanto à sua
atividade biológica, ela é também avaliada em suas propriedades físicas e
químicas. Essas propriedades conduzem a estudos de formulação que,
quando bem sucedidos, geram formas farmacêuticas estáveis e eficazes. Os
pesquisadores responsáveis por essa área são os farmacêuticos, que
possuem experiência com o desenvolvimento de medicamentos. Assim,
quando as informações físico-químicas forem avaliadas, os estudos de
formulação iniciais serão realizados para a obtenção de formas
farmacêuticas. A partir dessa formulação serão realizados os ensaios
clínicos em humanos. Durante os ensaios clínicos, os estudos sobre
formulação prosseguem até a obtenção de uma formulação final, seguida da
mudança da preparação do medicamento em pequena escala (projeto piloto)
para grande escala (Allen Jr et al.).
Os engenheiros químicos também são profissionais de extrema
importância nos estudos de formulação iniciais do medicamento, auxiliando
no planejamento, cronograma e implementação da produção de matérias-
primas para sua produção. Essas atitudes são importantes para fornecer
quantidade suficiente de princípio ativo para a continuidade dos ensaios pré-
clínicos e clínicos e da produção da forma farmacêutica em pequena e
grande escalas. Em cada uma destas etapas do processo deve haver um
completo e rigoroso controle de qualidade e de verificação (Allen Jr et al.).
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Outro aspecto de extrema importância, não só na etapa de
formulação do medicamento, mas em toda a pesquisa clínica,
desenvolvimento do fármaco e registro, é a documentação completa sobre
as características, a produção e todos os controles. Todas essas
informações serão imprescindíveis no processo de autorização e registro
pelo órgão competente.
4.6.1 – Estudos de pré-formulação
Cada substância apresenta características químicas e físicas que
devem ser consideradas antes do desenvolvimento da formulação
farmacêutica. Dentre estas características estão: a solubilidade, o coeficiente
de partição, a velocidade de dissolução, a forma física e a estabilidade.
Detalhes pormenorizados de cada uma destas características serão
relatados no capítulo 05, onde estas características serão relacionadas com
os processos farmacodinâmicos e farmacocinéticos para melhor
compreensão.
A) Solubilidade
A solubilidade de um fármaco é importante para que ocorra sua
absorção e, consequentemente, produção de efeito terapêutico. Um fármaco
administrado por qualquer via deve apresentar alguma solubilidade aquosa.
Fármacos pouco solúveis em água (menos que 10 mg/mL de água) podem
exibir absorção lenta, errática e/ou incompleta e, assim, produzir resposta
mínima, mesmo sendo administrado na dose adequada. Aumento na
solubilidade em água pode ser obtido através de derivados mais solúveis,
como sais e ésteres, ou através da complexação química ou, ainda, através
da redução do tamanho da partícula do fármaco (Allen Jr et al.).
B) Coeficiente de partição
Para produzir a resposta biológica necessária, o fármaco deve
alcançar sua estrutura “alvo” através da travessia de membranas biológicas
celulares. As membranas celulares, sejam de quaisquer órgãos ou tecidos
(vasos sanguíneos, hepatócitos, enterócitos, neurônios), são formadas por
uma bicamada lipídica, na qual estão inseridas proteínas. A capacidade de o
fármaco passar por essas barreiras é influenciada pela relação da afinidade
da molécula do fármaco por lipídios (lipofilia) versus afinidade por água
(hidrofilia). Essa relação é denominada coeficiente de partição óleo: água e
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sugere a medida de distribuição das moléculas do fármaco em um sistema
lipofílico-hidrofílico. Essa medida indica a capacidade do fármaco em
penetrar em sistemas biológicos multifásicos, como as membranas (Allen Jr
et al.).
C) Velocidade de dissolução
A velocidade pela qual uma substância dissolve-se em um meio é
denominada de velocidade de dissolução. Os dados de velocidade de
dissolução, quando analisados em conjunto com os dados de solubilidade,
de constante de dissolução e de coeficiente de partição podem fornecer um
indicativo sobre o potencial de absorção do fármaco. Para uma mesma
entidade química, o suo de sua forma ácida, básica ou sal, assim como a
forma física (por exemplo, o tamanho da partícula), pode resultar em
diferenças substanciais na velocidade de dissolução (Allen Jr et al.).
D) Forma física
As formas cristalina e amorfa e/ou tamanho de partícula de um pó
afetam a velocidade de dissolução (como mencionado acima) e, portanto, a
velocidade de extensão de absorção para vários fármacos. Por exemplo,
pela redução do tamanho de partícula e aumento da área superficial de um
fármaco pouco solúvel em água, sua velocidade de dissolução e absorção é
aumentada. Isso ocorre pelo aumento da exposição da molécula de fármaco
ao fluido do trato gastrintestinal. O tamanho da partícula também é
imprescindível para fármacos administrados por inalação. Quanto menor o
tamanho da partícula, mais profunda é a penetração no trato respiratório.
Dessa forma, a resposta biológica de um fármaco pode ser otimizada pelo
controle seletivo dos seus parâmetros físicos (Allen Jr et al.).
E) Estabilidade
As estabilidades química e física de uma única substância ou de
combinações de substâncias são essenciais para a preparação bem
sucedida de um medicamento. Para um determinado fármaco, um tipo de
estrutura cristalina pode fornecer maior estabilidade do que outras
estruturas, podendo, então, ser preferido. Para fármacos suscetíveis à
oxidação, a adição de agentes antioxidantes é necessária. Para aqueles que
sofrem hidrólise, a proteção frente à umidade (UR) durante a formulação, o
processamento e o acondicionamento é requerida para prevenir a
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decomposição do fármaco. Em cada caso, ensaios de estabilidade em várias
condições de temperatura e umidade relativa (40° C e 75% UR; 30° C e
60% UR), presença de luz, ar e tipo de material de acondicionamento, são
essenciais para assegurar a estabilidade do medicamento (Allen Jr et al.).
4.6.2 – Formulação inicial e materiais para ensaios clínicos
O produto inicial é formulado usando as informações resultantes dos
estudos de pré-formulação, assim como as considerações acerca da dose,
forma farmacêutica, via de administração e produto comercial proposto.
Dessa forma, dependendo do desenho do protocolo clínico e do produto final
desejado, os formuladores podem desenvolver uma forma farmacêutica
específica com uma ou mais concentrações para serem utilizadas pela via
de administração desejada. Por forma farmacêutica entende-se cápsula,
comprimido, aerossol, adesivos transdérmicos. Por via de administração,
como assinalado em momento anterior, entende-se retal, oral, intravenosa,
entre outras. Formas farmacêuticas adicionais, para serem administradas
sob outras vias, podem ser posteriormente desenvolvidas, dependendo das
exigências do paciente, da utilidade terapêutica e das exigências do
mercado consumidor. Este fator último tem grande importância quando o
fármaco pode ser administrado em crianças (Allen Jr et al.).
Durante os estudos de fase I, cápsulas contendo a substância ativa
ou sozinha ou com a adição de coadjuvantes são empregadas em
medicamentos administrados por via oral por repetidas vezes. Excipientes
são incluídos na formulação empregada durante os ensaios clínicos de fase
II. Durante os estudos clínicos, as informações sobre absorção, distribuição,
metabolismo e excreção das moléculas de fármaco são analisadas para
obter o perfil farmacocinético e a sua biodisponibilidade na formulação ora
administrada. Diferentes formulações podem ser preparadas e examinadas
para desenvolver aquela que apresente as características desejadas. Ainda
durante os estudos de fase II, a forma farmacêutica é selecionada e
desenvolvida para os ensaios clínicos de fase III. Esta é a formulação que
será submetida à aprovação pelo órgão competente para comercialização e
uso (Allen Jr et al.).
Materiais ou suprimentos para os ensaios clínicos correspondem a
todas as formulações usadas na avaliação clínica de um novo medicamento.
Eles incluem a proposta de um novo medicamento, os placebos e os
medicamentos com os quais o novo fármaco está sendo comparado
(medicamento de comparação). Vale lembrar aqui que placebo corresponde
a materiais inertes usados como controle. Todos os materiais são
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preparados em formas farmacêuticas indistinguíveis, tanto na aparência,
quanto no sabor, no odor ou quaisquer outras características. Devem ser
acondicionados com rótulos codificados mas sem nenhuma menção ao
material contido. Isso se faz necessário para evitar possível tendência em
estudos cegos, onde ao menos um dos componentes do estudo (o paciente,
por exemplo) não conhece a natureza do que está sendo administrado (se
fármaco em estudo, se placebo ou se medicamento de comparação). No
final do estudo clínico, os códigos são abertos e os resultados são avaliados
estatisticamente. Alguns estudos são chamados, entretanto, abertos, pois
todas as partes (pacientes e pesquisadores) podem saber qual o produto
está sendo administrado (Allen Jr et al.).
Alguma companhias farmacêuticas têm unidades especiais para
preparação, controle analítico, codificação, acondicionamento, rotulagem,
transporte e manutenção de registros especiais para ensaios clínicos.
Outras, ainda, integram essas atividades dentro dos setores de
desenvolvimento e produção existentes. Alem destas, existem companhias
que contratam empresas especializadas (terceirização de serviço) para
preparar os materiais e administrar os ensaios clínicos (universidades por
exemplo).
Em todos os programas de ensaio clínico, os rótulos da embalagem
de um fármaco sob investigação devem conter a declaração “Cuidado: novo
fármaco – limitado por lei federal para uso em pesquisa”. Uma vez recebido
pelo investigado, os materiais do ensaio clínico podem ser administrados
somente aos indivíduos participantes do estudo. O acondicionamento em
blister costuma ser usado em ensaios clínicos e o rótulo imediato contém o
número do protocolo ou estudo clínico. Também deve conter a identificação
do paciente, número do pesquisador responsável, orientações para uso,
código que distingue o produto sob investigação, placebo e medicamento de
comparação, e outras informações relevantes. Registros sobre a disposição
do fármaco devem ser mantidos pelo número do paciente, datas e
quantidades administradas. No caso de existência de um departamento de
farmácia no local de estudo, como no caso de hospitais universitários, os
farmacêuticos em geral auxiliam no controle dos materiais (Allen Jr et al.).
Quando uma investigação é concluída, suspensa, descontinuada, ou
completa, todos os materiais devem retornar ao responsável pelo produto e
o levantamento do material usado e não usado deve ser feito.
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Capítulo 05 – Aspectos biológicos, físicos e químicos do medicamento
5.1 – Aspectos farmacológicos sua ralação com os aspectos físico-
químicos do medicamento
Farmacologia é o estudo dos efeitos das substâncias químicas sobre
as funções dos sistemas biológicos (Rang et al.). Isto significa dizer que a
farmacologia estuda a forma como as substâncias químicas (geralmente os
fármacos) interagem com as estruturas biológicas do organismo para
prevenir, tratar, curar ou diagnosticar uma doença. À forma como ocorre a
interação entre fármaco e organismo dá-se o nome de mecanismo de ação
do fármaco.
Hoje, a farmacologia não pode ser estudada como matéria isolada.
Ela tem suas bases em disciplinas como química, fisiologia, patologia e
bioquímica. Ainda, hoje a farmacologia abrange várias especialidades como
a farmacologia dos sistemas (neurofarmacologia, farmacologia respiratória,
farmacologia cardiovascular), a farmacologia molecular e a quimioterapia.
Como uma rede de conhecimentos sem limites, a farmacologia, na
atualidade, serve como base para várias outras disciplinas tais como
farmacogenética, farmacogenômica, farmacoepidemiologia,
farmacoeconomia. Todas essas disciplinas inter-relacionadas levam ao
conhecimento amplo e profundo das características dos fármacos.
A partir da área básica da farmacologia surgem duas subáreas: a
farmacocinética e a farmacodinâmica. A farmacodinâmica estuda os efeitos
fisiológicos e bioquímicos do fármaco sobre o organismo, bem como seu
mecanismo de ação. Através da relação entre a concentração do fármaco e
sua estrutura alvo, fornece informações sobre como a molécula do fármaco
interage e liga-se aos receptores para, na célula “alvo”, desempenhar seu
papel e promover seu efeito biológico. Envolve a translocação de moléculas,
sua ligação às proteínas plasmáticas e sua partição pelos tecidos corporais.
Já a farmacocinética estuda o caminho percorrido pelo fármaco no
organismo, desde sua administração até sua eliminação. Dessa forma, a
farmacocinética estuda quatro pontos: a absorção, a distribuição, o
metabolismo e a excreção do fármaco pelo organismo.
Atualmente, as pesquisas envolvendo o desenvolvimento de fármacos
enfatizam o conhecimento da etiologia (causa) e da fisiopatogenia (processo
de desenvolvimento) da doença. Conhecendo estes dois fatores da
patologia, pode-se desenvolver fármacos que interfiram neste processo.
Embora a etiologia precisa de muitas doenças ainda não estejam totalmente
esclarecidas, sabe-se que seu desenvolvimento está relacionado com
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alterações bioquímicas, proliferação celular anormal, deficiências
endógenas, toxinas exógenas ou mesmo infecções por patógenos. Esses
cenários, portanto, norteiam o desenvolvimento de fármacos. Em um
processo bioquímico, por exemplo, são realizadas várias reações
enzimáticas. O conhecimento dessas reações, tanto no estado fisiológico
normal quanto no estado patológico, pode levar ao desenho e
desenvolvimento de um fármaco que altere o cenário e proporcione a
correção das imperfeições dessas reações. Exemplo importante é o
enalaprilato, que inibe a enzima conversora de angiotensina (ECA) (Allen Jr
et al.).
Dessa forma, para que um fármaco produza o efeito biológico
esperado no organismo, é necessário que as moléculas desse fármaco se
liguem a estruturas celulares. Sem essa interação a ação esperada do
medicamento não ocorrerá. A ligação das moléculas do fármaco a estruturas
celulares se dá por interações químicas. Normalmente, as estruturas
celulares são proteínas celulares, as quais são genericamente chamadas de
“alvos”, e cujas estruturas químicas acoplam-se de forma justa à molécula
do fármaco (Rang et al.). Entretanto, há exceções onde alguns agentes
farmacológicos interagem não com proteínas, mas com moléculas de DNA
ou lipídios.
Os “alvos” protéicos aos quais os fármacos se ligam podem ser:
enzimas, moléculas transportadoras, canais de íons ou receptores.
Geralmente, canais de íons e receptores encontram-se acoplados à
membrana celular, enquanto moléculas transportadoras e enzimas podem
estar presentes nos ambientes intra ou extra-celular.
Como exemplo de receptor pode-se citar o receptor nicotínico de
acetilcolina, que capta esse neurotransmissor. Os canais de sódio, que são
modulados pela aldosterona e estão presentes nos túbulos renais, são
exemplos de canais iônicos. Já a cicloxigenase é exemplo importante de
enzima envolvida em processos inflamatórios e que pode ser inibida pela
aspirina. Como exemplo de proteína transportadora, cita-se a bomba de
prótons presente na mucosa gástrica, que pode ser inibida pela ação do
omeprazol.
Entretanto, a molécula de fármaco é altamente seletiva. Isso quer
dizer que o fármaco, para produzir o efeito biológico esperado, não se liga a
qualquer alvo, mas sim a um único tipo específico. Da mesma forma, a
proteína biológica acopla perfeitamente a molécula do fármaco, não
interagindo quimicamente com outros fármacos estruturalmente diferentes.
Diz-se, então, que os fármacos possuem alvos específicos. É comum a
comparação dessa situação com a de uma chave e uma fechadura. Do
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mesmo modo como uma porta só irá se abrir se a chave correta for acoplada
à sua fechadura, a ação biológica do fármaco só ocorrerá se este ligar-se ao
seu alvo específico. É por isso que é dito que o alvo e a molécula de
fármaco são estruturas específicas e altamente seletivas.
Assim como os fármacos, as substâncias endógenas também
exercem suas funções ao se ligar a alvos específicos. Como exemplo, pode-
se citar a histamina, mediador endógeno presente em reações alérgicas.
Para produzir seus efeitos biológicos, a histamina deve se acoplar ao
receptor de histamina, chamado receptor H. Como existem 4 subtipos de
receptor H, há várias ações biológicas para histamina, dependendo do
receptor ao qual ela se acopla. Assim, ocorre contração da musculatura lisa
quando a histamina liga-se ao receptor H1 e estímulo da secreção gástrica
quando esta se acopla ao receptor H2 (Rang et al.).
O ato de o fármaco ou substância endógena ligar-se ao alvo
específico (aqui chamado de receptor, de forma genérica) significa que este
receptor foi ocupado pela molécula deste fármaco ou substância endógena.
Entretanto, para haver uma resposta biológica, o fármaco ou substância
endógena deve não somente ocupar o receptor, mas também ativá-lo. Isto
quer dizer que algumas substâncias ocupam o espaço do receptor e o
ativam, produzindo uma resposta biológica. Nesse caso, a substância é
chamada de agonista. Entretanto, quando a substância ou fármaco liga-se
ao receptor, mas não o ativa, é chamada de antagonista do receptor. O
antagonista, então, não produz a resposta biológica e impede a ocupação do
receptor pelo agonista (Rang et al.). Ressalta-se, portanto, que o fármaco ou
substância de caráter antagonista inibe ou abole o efeito do agonista.
A ocupação de um receptor está relacionada com a afinidade entre
fármaco e receptor. A afinidade, por sua vez, está diretamente relacionada
com a potência do fármaco. Ou seja, fármacos altamente potentes são
aqueles que ocupam uma grande quantidade de receptores, já que têm alta
afinidade por eles. Como agonistas e antagonistas ligam-se ao receptor,
ambos possuem afinidade e potência. Já a ativação do receptor está
relacionada com eficácia. São eficazes, portanto, as substâncias agonistas,
já que conseguem ativar o receptor, e ineficazes (do ponto de vista de
ativação) os antagonistas.
A ocupação de receptores por uma molécula de fármaco ou
substância endógena pode ser uma forma útil de avaliar a sua potência. Mas
é de maior utilidade a avaliação direta da resposta biológica provocada pelo
agonista. Entende-se como resposta biológica os efeitos finais provocados
pelo agonista, tais como aumento/diminuição da pressão arterial, taxa de
glicemia, taxa de colesterol, aumento/diminuição de batimentos cardíacos,
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aumento/diminuição da frequência respiratória, entre inúmeros outros
exemplos. Essa medição da potência do fármaco ou substância endógena
leva em consideração a concentração utilizada da substância e a % da
resposta biológica. O resultado, geralmente, é plotado em gráficos
denominados de curva de dose-resposta, como exemplificado na Fig 4.1.
Entre as informações que podem ser obtidas de uma curva de dose-
resposta estão a resposta máxima (Emáx) e a concentração ou dose
necessária para obter 50% da resposta máxima (CE50 ou DE50). A Emáx
corresponde ao efeito máximo que determinada substância ou fármaco pode
produzir no organismo. Como exemplo, observando a figura 4.1, pode-se
concluir que a resposta máxima da fenilefrina (PHE) ocorre quando são
administradas 3g do fármaco, à pressão de 100 mmHg (nas condições do
experimento realizado por Viaro et al.). Analisando os resultados do mesmo
experimento (Fig 4.1, adaptado dos mesmos autores acima), a Emáx do
cloreto de potássio (KCl), à pressão de 100 mmHg, é de 2g. Portanto, a
CE50 (ou DE50) corresponde a 1g, já que CE50 corresponde à dose
necessária para produzir 50% (metade) do efeito obtido com a dose máxima.
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Para produção do efeito biológico esperado, portanto, é necessário
que ocorra uma sinalização ao nível celular. Dentre os mecanismos
utilizados pela célula para produzir estes sinais está a regulação nas
concentrações intracelulares de íons. O cálcio (Ca+2) é um dos íons
fundamentais que deve estar em concentrações adequadas no interior da
célula.
O papel do cálcio como regulador das funções celulares é de extrema
importância e muitos fármacos influenciam as concentrações desse íon para
promover seu efeito biológico. Em um indivíduo sadio, a concentração
intracelular Ca+2 é de 10-7 mol/L, enquanto a extracelular é cerca de 2,4
mmol/L. A diferença no gradiente de concentração favorece a entrada de
Ca+2 na célula, a qual é inibida por transporte ativo. Em muitas situações
patológicas ocorre entrada excessiva de Ca+2 no interior da célula, o que
leva a desequilíbrios funcionais. É nesse ponto que muitos fármacos atuam,
regulando as concentrações intra e extracelular de Ca+2.
Ainda, para que um fármaco possa produzir o efeito biológico na
célula ou tecido “alvo” é necessário que ele esteja em uma concentração
adequada nesse local. Essa concentração, por sua vez, é influenciada pela
Fig 4.1 Curva dose x resposta a concentrações frequentes de fenilefrina, prostaglandina, noradrenalina e cloreto de potássio. No gráfico, são plotadas as diferentes concentrações de cada droga no eixo X, enquanto que a % da resposta biológica é plotada no eixo Y. (Adaptado de: Viaro F., Carlotti C.G., Rodrigues A.J., et al. 2007
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translocação da molécula do fármaco pelo organismo.
Translocação significa dizer que o fármaco move-se pelo organismo. A
translocação das moléculas de fármaco ocorre através da corrente
sanguínea ou através da passagem pelo interior de células. A corrente
sanguínea leva as moléculas do fármaco a longas distâncias em uma alta
velocidade. Já a passagem da molécula do fármaco pelo interior da célula
ocorre quando esta precisa ser absorvida, metabolizada, excretada ou
utilizada por esta célula “alvo”. A passagem do fármaco pela célula é
chamada de difusão e depende de fatores como a lipossolubilidade e o
tamanho molecular. As moléculas do fármaco atravessam as células através
da membrana celular por uma das seguintes formas:
- Difusão através de poros aquosos;
- Pinocitose;
- Difusão direta através dos lipídios;
- Combinação com proteínas transportadoras
.
A concentração do fármaco no local “alvo” de ação depende, também,
da sua ligação às proteínas plasmáticas e de sua partição nos diversos
tecidos corporais. Muitos fármacos, quando na corrente sanguínea,
apresentam-se majoritariamente, cerca de 99%, na forma ligada às proteínas
plasmáticas. O 1% restante apresenta-se na forma livre em solução aquosa.
É essa pequena porção livre a responsável pela produção do efeito
biológico, constituindo a forma farmacologicamente ativa (Rang et al.).
A albumina é a proteína plasmática mais importante. Ela é
responsável por ligar muitas substâncias ácidas, incluindo fármacos como o
warfarin, anti-inflamatórios não-esteroidais e sulfonamidas, e algumas
substâncias básicas, tais como antidepressivos tricíclicos e clorpromazina.
Em situações normais, a concentração plasmática de albumina é de
4g/100mL.
Dependendo da polaridade do meio (tecido ou órgão) em que o
fármaco atua, quantidade maior ou menor das moléculas do fármaco pode
ali se acumular. A quantidade acumulada depende, então, do coeficiente de
partição óleo: água desse fármaco.
Um dos tecidos mais importantes para a questão de depósitos de
fármacos é o tecido adiposo. Como ele tem propriedade apolar, por ser
formado por lipídios, fármacos com coeficiente de partição óleo: água baixo
sofrem pouco acúmulo nesse tecido, enquanto fármacos com algo
coeficiente, acumulam-se significativamente. A morfina é exemplo de
fármaco que, embora lipossolúvel, tem coeficiente de partição óleo: água
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0,4, o que acarreta pouco acúmulo no tecido adiposo. Já o tiopental, cujo
coeficiente é igual a 10, acumula-se de forma significativa no mesmo tecido,
sendo, por essa razão, contra-indicado para indução de anestesia.
O processo de avaliação dos compostos químicos quanto aos
aspectos farmacológicos, metabólicos e toxicológicos deve ser realizado por
profissional especializado em farmacologia. A análise desses aspectos
fornece o perfil farmacológico do fármaco e, para tal, são realizados os
ensaios pré-clínicos já citados em momento anterior.
Para obter o perfil farmacológico os pesquisadores farmacologistas
progridem passo a passo em níveis cada vez mais complexos e sofisticados
de avaliação, baseando-se nos resultados obtidos com os experimentos
anteriores. Para tanto, lançam mão de testes de cultura in vitro, sistemas
enzimáticos e modelos animais in vivo. Estes últimos são utilizados quando
os compostos testados apresentarem real potencial como candidatos a
medicamento (Allen Jr et al.).
Os estudos iniciais determinam a seletividade de um determinado
composto para vários receptores e sua atividade contra sistemas
enzimáticos selecionados. Somente depois de caracterizados os receptores
ou as enzimas “alvo” é que os testes dos efeitos dos compostos sobre as
funções celulares são realizados para analisar a sua eficácia e seu papel
como agonista ou antagonista. Então, estudos com animais são realizados
para avaliar os efeitos farmacológicos do composto químico sobre órgãos
específicos. Finalmente, são realizados estudos em modelos animais de
doenças humanas para as quais o composto é considerado um bom
candidato (Allen Jr et al.).
Os estudos com animais nos estudos pré-clínicos são realizados,
geralmente, em animais pequenos, geralmente roedores (como
camundongos e ratos). Várias são as razões para esta medida:
- baixo custo;
- grande disponibilidade de animais;
- necessidade de pequena quantidade de fármaco;
- facilidade de administração por várias vias (oral, inalação, intravenosa).
Entretanto, o FDA preconiza que os estudos farmacológicos e
toxicológicos finais devem ser realizados em duas ou mais espécies
diferentes de animais. Essa exigência inclui um roedor e outro tipo de
animal. Ainda, os fármacos são estudados em várias doses para determinar
seu efeito farmacológico, sua potência e sua toxicidade (Allen Jr et al.).
À medida que os estudos pré-clínicos progridem para um determinado
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candidato à fármaco, os ensaios de metabolismo e toxicidade são iniciados
(Allen Jr et al. ).
5.2 – Aspectos metabólicos e sua relação com os aspectos físico-
químicos dos medicamentos
Como dito anteriormente, o caminho percorrido pelo fármaco no
organismo, desde sua administração até sua eliminação chama-se
farmacocinética e envolve quatro pontos: a absorção, a distribuição, o
metabolismo e a excreção do fármaco pelo organismo.
Absorção
A absorção pode ser definida como a passagem de uma substância
de seu local de administração para o plasma. A via de administração é o
caminho pelo qual o medicamento é levado ao organismo para exercer seu
efeito (Basile & Paulo, 1994). Ocorre para todas as vias de administração,
exceto a intravenosa (já que nesse caso, a substância é administrada
diretamente na corrente sanguínea). Dessa forma, para que um fármaco
possa exercer seu efeito biológico na estrutura “alvo”, ele deve alcançar
essa estrutura através da corrente sanguínea. Ocorrem exceções onde a
absorção não é importante para a ação do fármaco, como o caso de
inalação de broncodilatadores na forma de aerossol, onde a via de
administração (inalação) leva o fármaco diretamente para o local de ação
(brônquios e bronquíolos), não sendo necessária a passagem pelo plasma.
A absorção de moléculas de fármaco ocorre de forma semelhante a
de outras barreiras epiteliais, sendo influenciada pela lipossolubilidade e
ionização das moléculas e pelo pH do meio. Fármacos considerados ácidos
ou base fracas apresentam baixo valor de pKa por sofrerem pouca ionização
e, assim, apresentam baixa lipossolubilidade. Dessa forma, essas
substâncias são transportadas principalmente por moléculas protéicas
transmembrana. Já os fármacos classificados como ácidos ou bases fortes
apresentam alto valor de pKa e, portanto, alta lipossolubilidade, sendo
rapidamente transportados pelos lipídios da membrana celular. Assim,
conhecendo a lipossolubilidade de um fármaco, pode-se prever muitas de
suas propriedades farmacocinéticas, tais como velocidade de absorção pelo
intestino, penetração pela barreira hematoencefálica e eliminação renal. A fig
4.2 ilustra valores de pKa para alguns fármacos e sua classificação em
ácidos ou bases fracas ou fortes. A anfetamina, por exemplo, é considerada
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base fraca pois apresenta pKa igual a 9,9. Enquanto isso, o diazepam é
considerado base forte pelo pKa correspondente a 3,3. Como se vê,
fármacos como atropina e anfetamina são considerados bases fracas, o
que significa dizer que apresentam baixa solubilidade nos lipídios da
membrana plasmática e, portanto, são incapazes de passar por ela através
da difusão. O mesmo pode ser dito de ácidos fracos, como penicilinas e
aspirina, que por sua baixa lipossolubilidade, têm passagem muito reduzida
pelo mecanismo da difusão. Com o mesmo raciocínio pode-se dizer que
fármacos considerados ácidos fortes, como ácido ascórbico e fenitoína, e
fármacos considerados bases fortes, como clordiazepóxido e diazepam,
apresentam alta lipossolubilidade e, por isso, passam rapidamente pela
membrana plasmática difundindo-se pelos lipídios ali presentes. Assim,
conhecendo a lipossolubilidade de um fármaco, pode-se prever muitas de
suas propriedades farmacodinâmicas, tais como velocidade de absorção
pelo intestino, penetração pela barreira hematoencefálica e eliminação renal.
Os fármacos administrados por via oral, por exemplo, são absorvidos
em 1 a 3 horas. Os fatores que podem alterar a velocidade da absorção
Fig 4.2 Exemplos de drogas e seus coeficientes de pKa. Fármacos considerados ácidos ou bases fracas apresentam baixa lipossolubilidade, enquanto aqueles considerados ácidos ou bases fracas apresentam alta lipossolubilidade. (Adaptado de: Neurofarmacologia. www.sistema nervoso.com)
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incluem: a motilidade gastrintestinal, o tamanho da partícula e sua
formulação e os fatores físico-químicos dos fármacos.
Motilidade gastrintestinal e absorção de fármacos são diretamente
proporcionais. Ou seja, motilidade gastrintestinal diminuída resulta em
absorção diminuída, enquanto que motilidade gastrintestinal acelerada
aumenta a absorção de moléculas de fármaco. Entretanto, o movimento
excessivamente rápido desses órgãos, como quadros diarreicos, pode
prejudicar a absorção, diminuindo-a consideravelmente. A motilidade
gastrintestinal pode ser diminuída por distúrbios patológicos (como
enxaqueca e neuropatia diabética), por tratamentos farmacológicos (como
bloqueadores de receptores muscarínicos) e pelo uso de fármacos logo após
a refeição. Entretanto, a administração de fármacos logo após as refeições é
muitas vezes receitada pelo médico para evitar absorção muito rápida do
fármaco e, consequentemente, levar a uma concentração plasmática
elevada de forma brusca. A motilidade gastrintestinal e a absorção de
fármacos, por sua vez, podem ser aumentadas com o uso de substâncias
como a metoclopramida (Rang et al.).
As formas farmacêuticas também influenciam a absorção das
moléculas, sendo escolhidas de acordo com as características de absorção
desejadas. Por exemplo, cápsulas e comprimidos com revestimento
resistente podem ser confeccionados de forma a retardar a absorção,
podendo passar intactos pelo estômago e parte do intestino. Preparações
farmacêuticas modernas podem proporcionar absorção de forma
prolongada, permitindo que o fármaco seja liberado lentamente da forma
farmacêutica e, assim, seja absorvido de forma mais lenta. Exemplo deste
dispositivo é encontrado em comprimidos de ação longa de nifedipina,
permitindo que o medicamento seja administrado ao paciente apenas uma
vez ao dia.
As propriedades físico-químicas das moléculas de fármaco também
influenciam sua absorção. Por exemplo, a tetraciclina liga-se fortemente ao
Ca+2 e, portanto, os alimentos ricos em cálcio impedem a sua absorção.
Geralmente, fármacos administrados por via oral são assim utilizados
para promover efeitos sistêmicos. Entretanto, há exceções, como o uso de
vancomicina por via oral para erradicar infecção intestinal por Clostridium
difficile.
Para alcançar a circulação sistêmica e serem transportadas até o
órgão “alvo”, as moléculas de fármaco não devem apenas ser absorvidas.
Essas moléculas não podem ser inativadas pelas enzimas da parede
intestinal ou do fígado. Somente passando intactas pelas enzimas do
sistema gastrintestinal e alcançando a circulação é que as moléculas do
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fármaco estarão disponíveis para serem transportadas até o órgão “alvo”.
Como é sabido, o fármaco, após ser absorvido pelo intestino, tem sua
primeira passagem pelo fígado, onde parte dele é metabolizada e excretada
pela bile. Após essa passagem, as moléculas voltam ao intestino e a porção
metabolizada e não excretada poderá ser reabsorvida e alcançar a
circulação sistêmica.
Assim, a proporção de moléculas de fármacos que chegam à
circulação sistêmica após administração oral, considerando a absorção e a
degradação metabólica de primeira passagem, é chamada de
biodisponibilidade. Note-se que a taxa de concentração de diversos
fármacos, após sofrer o metabolismo de primeira passagem, é menor do que
a quantidade administrada. Ou seja, a concentração biodisponível de
fármaco, muitas vezes, é menor que a administrada.
A biodisponibilidade de um fármaco é particularmente importante em
testes de bioequivalência para medicamentos genéricos. Para serem
considerados como tal, são realizados diversos experimentos que
comprovam que medicamentos genérico e de referência apresentam a
mesma taxa de biodisponibilidade, ou seja, apresentam mesma proporção
total de substância que alcança a circulação sistêmica.
- Distribuição
As moléculas de fármaco podem ser distribuídas pelos diferentes
compartimentos aquosos do organismo para alcançar o tecido ou célula
“alvo”. Os compartimentos são os seguintes: líquido extracelular, líquido
transcelular, líquido intracelular e tecido adiposo.
O líquido extracelular compreende o plasma sanguíneo, o líquido
intersticial e a linfa. O líquido intracelular é a soma do conteúdo de líquido de
todas as células do corpo. Já o líquido transcelular compreende os líquidos
cefalorraquidiano (líquor), intra-ocular, peritoneal, pleural e sinovial, bem
como as secreções digestivas.
Nesses compartimentos, as moléculas de fármaco encontram-se nas
formas livre e ligada. Como já também mencionado, os fármacos
considerados ácidos ou bases fracas encontram-se numa mistura de
equilíbrio de forma ionizada e não-ionizada, dependendo do pH do meio e
das características físico-químicas da molécula (Rang et al.).
Para que a molécula do fármaco penetre nos compartimentos
corporais, é necessário que ela atravesse a barreira celular do
compartimento. Uma das barreiras mais importantes é a hematoencefálica.
Ela é composta por uma camada contínua de células endoteliais unidas
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fortemente por junções estreitas (Rang et al.). Devido a essa proteção,
muitas substâncias não conseguem alcançar o cérebro. Como exemplos,
muitos agentes antineoplásicos e antibióticos não atingem o cérebro devido
à sua baixa lipossolubilidade, insuficiente para ultrapassar a barreira
hematoencefálica.
Ainda sobre distribuição de moléculas de fármacos, é necessário
definir o termo volume de distribuição, ou Vd. Esse termo indica o volume de
plasma que deveria conter o conteúdo corporal total da substancia em
concentração igual à do plasma. Entretanto, esse termo é pouco utilizado no
estudo da farmacologia.
Sendo assim, para finalizar o estudo sobre distribuição de moléculas
de fármaco pelo organismo, pode-se dizer que as substâncias com baixa
lipossolubilidade ficam confinadas principalmente no plasma e no líquido
intersticial, não penetrando na barreira hematoencefálica. Já as lipossolúveis
alcançam todos os compartimentos e podem acumular-se no tecido adiposo.
- Metabolismo
O metabolismo de substâncias envolve a conversão enzimática de
uma entidade química em outra (Rang et al.). Ele ocorre majoritariamente no
fígado, principalmente pelo sistema do citocromo P450 (CYP). Entretanto,
outros compartimentos podem metabolizar substâncias em menor escala.
São exemplos: o plasma, que metaboliza o suxametônio, os pulmões, que
metabolizam vários prostanóides, e o intestino, que meaboliza tiramina e
salbutamol.
O metabolismo de fármacos envolve duas etapas, que geralmente
ocorrem em sequência, quais sejam fase I e fase II. As reações de fase I são
do tipo catabólica e seus produtos são quimicamente mais reativos do que a
substância original. Dentre as reações que podem ocorrer na fase I
encontram-se a oxidação, a redução e a hidrólise de substâncias. Já as
reações de fase II são do tipo anabólica, ou sintética, resultando,
geralmente, em produtos inativos. A reação de conjugação é a mais
frequente na fase II.
A metabolização em produto mais reativo, ocorrida na fase I, envolve
a introdução de um grupo reativo na molécula original, como um radical
hidroxila por exemplo. Esse grupo funcional serve como ponto de ataque
para a etapa seguinte, a conjugação da fase II, onde muitas vezes pode ser
adicionado um substituinte inativo. Ambas as etapas diminuem a
lipossolubilidade, facilitando a excreção renal da substância (Rang et al.).
Como exemplo, o ácido acetilsalissílico, fármaco original, sofre reações
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como oxidação e hidroxilação durante a fase I, dando origem ao ácido
salicílico. Já na sequência, o ácido salicílico sofre conjugação durante a fase
II, dando origem ao metabólito inativo glicuronídeo.
Como dito anteriormente, a metabolização (fases I e II) ocorre
principalmente no fígado, onde a enzima hepática citocromo P450 (CYP) é
uma das mais importantes. Essas enzimas hepáticas encontram-se no
retículo endoplasmático liso e são denominadas enzimas microssomais.
Para alcançar essas enzimas metabólicas, as moléculas do fármaco devem
atravessar a membrana plasmática. As moléculas polares atravessam a
membrana mais rapidamente que as apolares, de modo que a
metabolização intracelular é mais importante para as apolares. Isso se deve
porque, para essas últimas, a eliminação pelos rins na forma inalterada é
ineficiente pela sua reabsorção tubular passiva. Já as moléculas polares,
embora sofram metabolização, podem ser eliminadas pela urina na sua
forma inalterada.
A metabolização enzimática ocorre durante a primeira passagem das
moléculas de fármaco pelo fígado. Esse tipo de passagem, também
chamado passagem pré-sistêmica, trata-se de um processo importante para
muitos fármacos. Entre os fármacos que sofrem eliminação de primeira
passagem significativa estão a aspirina, o trinitrato de glicerina, o
dinitrato de isossorbida, a levodopa, a lidocaína, o metoprolol, a
morfina, o propanolol, o salbutamol e o verapamil.
Em alguns casos, o fármaco administrado ao paciente é inativo e a
substância só adquire atividade farmacológica após ter sido metabolizada.
Essas substâncias, cujo composto original é inativo, são chamadas de pró-
fármacos.
Ainda, alguns fármacos originalmente ativos podem originar
metabólitos tóxicos, o que deve ser levado em consideração ao administrar
tais medicações por longos períodos ou em altas doses. Dois exemplos
importantes são o paracetamol e a ciclofosfamida. O primeiro exemplo dá
origem ao composto N-acetil-p-benzoquinona amina, que é hepatotóxico. Já
a ciclofosfamida origina primeiramente a mostarda de fosforamida e,
posteriormente, a acroleína, sendo que esta última é tóxica para a bexiga.
- Excreção
A excreção refere-se à eliminação do corpo de substâncias
inalteradas ou de seus metabólitos. As principais vias de eliminação de
substâncias do organismo são os rins, o sistema hepatobiliar, os pulmões e
as secreções (como leite materno e suor).
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A- Excreção renal
A urina é o principal meio de eliminação de moléculas inalteradas e de
metabólitos polares. Substâncias apolares não podem ser eliminadas pelos
rins devido a sua lipossolubilidade. Assim, antes de sua eliminação, essas
substâncias devem ser previamente metabolizadas pelo fígado, sendo
transformadas em moléculas polares.
Os fármacos não são eliminados pelos rins em velocidades iguais.
Por exemplo, a penicilina é depurada quase totalmente pelos rins em uma
única passagem, enquanto o diazepam sofre depuração muito lenta (Rang
et al.). Na excreção renal de substâncias ocorrem três processos
fundamentais: filtração glomerular, secreção tubular ativa e difusão passiva
através do epitélio tubular. A unidade formadora dos rins, o néfron, está
mostrado na figura 4.3.
A filtração glomerular consiste na difusão de moléculas com peso
molecular inferior a 20.000 pelos capilares glomerulares. Substâncias com
peso molecular maior que 20.000 geralmente são retidas, como é o caso da
Fig 4.3 Glomérulo, túbulos proximal e distal, alça de Henle e túbulo coletor. Estruturas formadoras do néfron, que é a unidade formadora do rim.
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albumina plasmática. As moléculas ligadas à albumina também não são
filtradas pelos glomérulos e, consequentemente, sua concentração no
filtrado será menor que a concentração plasmática total. Exemplo importante
é o warfarin, que se apresenta 98% ligado à albumina, e, portanto,
apresenta concentração no filtrado glomerular abaixo de 2% (Rang et al.).
Cerca de 20% do fluxo renal são filtrados pelos glomérulos, sendo
que os 80% restantes passam pelos capilares que circundam o túbulo
proximal (veja figura 4.3). Nesse túbulo, as moléculas das substâncias são
transferidas para a luz tubular renal através de sistemas carreadores não-
seletivos (Rang et al.). Esse sistema transporta substâncias ácidas (incluindo
a substância endógena ácido úrico) e básicas importantes, como mostra a
tabela 4.1. Como cerca de 80% da substância que chega ao rim passam
pelo carreador, a secreção tubular constitui o mecanismo mais efetivo para
excreção renal de substâncias. Ainda, muitas substâncias competem pelo
mesmo carreador. Sendo assim, ocorrem interações farmacológicas que
podem acelerar ou retardar a excreção de determinado fármaco. Importante
exemplo é o da probenecida, que retarda a secreção tubular da penicilina,
prolongando sua ação.
Tabela 4.1 – Substâncias excretadas pelo rim e secretadas no túbulo proximal.
Substâncias de caráter ácido Substâncias de caráter básico
Furosemida Amilorida
Indometacina Dopamina
Metotrexato Histamina
Penicilina Morfina
Probenecida Petidina
Diuréticos tiazídicos Quinina
Ácido úrico 5-hidroxitriptamina (serotonina)
Após passar pela filtração glomerular e pelo túbulo proximal, muitas
substâncias podem sofrer reabsorção pelo túbulo renal através do
mecanismo de difusão. Por exemplo, a água é reabsorvida em alta
quantidade, voltando para o organismo, resultando num volume de urina de
1% da quantidade inicial filtrada pelo glomérulo. A reabsorção depende da
lipossolubilidade da substância e do pH da urina formada. Assim,
substâncias altamente lipossolúveis são excretadas lentamente por
possuírem elevada permeabilidade tubular, sofrendo difusão através do
túbulo renal. Já substâncias polares, com baixa permeabilidade tubular, irão
permanecer no túbulo e não serão reabsorvidas pelo organismo, sendo mais
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rapidamente excretadas. A influência do pH urinário está relacionada com a
ionização das moléculas, como já explicado anteriormente. Dessa forma,
substâncias ácidas são excretadas mais rapidamente se a urina for alcalina,
enquanto as substâncias alcalinas são excretadas mais rapidamente na
urina ácida. Exemplo importante é a alcalinização da urina para acelerar a
excreção da aspirina em casos de superdosagem do fármaco.
Para finalizar, cita-se aqui o termo depuração renal (CLr), definido
como o volume de plasma que contém a quantidade da substância que é
removida pelo rim em determinada unidade de tempo. Para determinados
fármacos que não são inativados pelo metabolismo, a taxa de eliminação
renal corresponde ao principal fator que determina a duração de sua ação,
sendo excretados na sua forma inalterada na urina. Exemplos importantes
são: furosemida, gentamicina, metotrexato, atenolol, digoxina,
benzilpenicilina, cimetidina, neostigmina, tubocurarina, entre outros.
Esses medicamentos devem ser utilizados com cautela em pacientes com
problemas renais agudos ou crônicos.
B – Excreção biliar
Outras substâncias podem ser excretadas pela bile após sofrer o
metabolismo de primeira passagem. Na excreção biliar, as substâncias
absorvidas pela parede intestinal que alcançam o fígado são metabolizadas
pelas células hepáticas e, novamente são liberadas para o intestino pela
bile. A partir daí podem ser reabsorvidas, se forem ativadas novamente no
intestino, ou eliminadas pelas fezes, se permanecerem inativas. São
exemplos de fármacos eliminados pelas fezes o vecurônio e a rifampicina.
C – Outras formas de excreção
A excreção de substâncias através dos pulmões é particularmente
importante para fármacos anestésicos voláteis. Já a taxa de excreção
através de substâncias como leite materno e suor é baixa. Entretanto, a
eliminação pelo leite materno é importante pelos efeitos possíveis sobre o
latente.
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5.3 – Aspectos tóxicos e sua relação com os aspectos físico-químicos
do medicamento
A toxicologia estuda os efeitos indesejáveis e adversos dos
fármacos. Infelizmente, não é possível prever totalmente a segurança do uso
dos medicamentos em seres humanos, mesmo que para isso sejam
realizados incansáveis estudos pré-clínicos. A extrapolação dos dados de
segurança em animais para humanos é difícil, como mencionado
anteriormente. Entre os fatores que dificultam essa extrapolação estão as
diferenças entre as espécies, a diferença na relação dose-resposta,
diferenças nos diversos sistemas biológicos, como o sistema imune, reações
subjetivas que não são dedutíveis em animais (como dor de cabeça, medo,
tensão) entre outras. Embora muitas reações não possam ser previstas em
estudos com animais, quanto maior o número de espécies testadas, maior
será a semelhança com os efeitos observados em seres humanos (Allen Jr
et al.).
No desenvolvimento de medicamentos, os estudos de toxicidade e
avaliação pré-clínica são realizados para determinar as seguintes
circunstâncias:
a) o potencial de toxicidade da substância em curto espaço de tempo
(toxicidade aguda);
b) o potencial de toxicidade em órgãos específicos;
c) o modo, o local e a intensidade do efeito tóxico;
d) a relação dose-resposta para doses baixas, intermediárias e altas em um
período específico;
e) a toxicidade teratogênica, sobra a reprodução e relacionada ao sexo;
f) o potencial genotóxico e carcinogênico.
Os estudos iniciais são realizados em roedores e, após os testes
iniciais, outros animais, como cães, são adicionados ao estudo para
desenvolver o perfil toxicológico. Esse perfil inclui a toxicidade aguda ou a
curto prazo, a toxicidade subcrônica ou subaguda, a toxicidade crônica, teste
de carcinogenicidade, estudos de reprodução e ensaios de mutagenicidade
(Allen Jr et al.).