Genética e Fisiopatologia
MARCELO ARNONE
AMBULATÓRIO DE PSORÍASE HOSPITAL DAS CLÍNICAS – FMUSP
MARCELO ARNONE
AMBULATÓRIO DE PSORÍASE HOSPITAL DAS CLÍNICAS – FMUSP
Copyri
ght
Ø Consultor e Palestrante dos Laboratórios Ø Abbott Ø Janssen-Cilag Ø MSD Ø Pfizer
Ø Pesquisa Clínica Ø Merck Serono Ø Pfizer
Conflito de Interesses
Copyri
ght
PSORÍASE
Copyri
ght
PSORÍASE
Alterações histológicas da pele com Psoríase
PELE NORMAL PELE LESADA - PSORÍASE
Copyri
ght
QUERATINIZAÇÃO
n Processo de diferenciação celular n Células migram da camada basal até a camada córnea
Camada basal: células jovens em constante multiplicação
Camada Córnea: lâminas de queratina
Camada Granulosa: grânulos de querato-hialina Camada Espinhosa ou Malpighiana Cop
yrigh
t
“Psoríase é provavelmente a doença crônica mul7fatorial complexa, na qual vários “triggers” ambientais (ex. trauma, stress, infecções and drogas) promovem, nos indivíduos gene7camente predispostos, a a7vação de uma resposta imuno-‐inflamatória exagerada e mal controlada na pele, a qual leva a proliferação excessiva dos quera7nócitos.”
Clinical Science 120:1-11, 2011.
Psoríase - Definição
Copyri
ght
Fisiopatologia da Psoríase
ü Fatores gené,cos: incidência familiar; grau de concordância de 70% em gêmeos monozigó9cos; 10 loci cromossômicos (PSORS); maior suscep9bilidade associada ao PSORS 1
ü Fatores ambientais: infecções (estreptococo; HIV), traumas, fatores psicogênicos/emocionais, medicamentos, variações climá9cas, abuso de álcool, tabagismo.
ü Fatores imunológicos.
J Drugs Dermatol 10:1337-9, 2011. An Bras Dermatol 84:9-22, 2009.
Copyri
ght
Evidências da base genética n Um terço dos pacientes relatam ao menos um
parente de primeiro grau afetado n 60-70% de concordância em gêmeos monozigóticos n Diferentes taxas de incidência em diferentes etnia n Associação ente psoríase e outras doenças
poligênicas, como diabetes, obesidade e Doença de Chron
Hellgren L, et al. Acta Derm Venereol. 1964;44:191-207 Brandrup F, et al, Acta Derm Venereol. 1982;62:229-36
Copyri
ght
Copyri
ght
Genética da Psoríase n Genes de suscetibilidade n Relacionados ao Complexo Principal de
Histocompatibilidade (MHC) n MHC: conjunto de cerca de 200 genes, localizados
no braço curto do cromossomo 6, codifica moléculas conhecidas como Antígenos Leucocitários Humanos (HLA)
n PSORS 1: q maior determinante genético para psoríase q 10 genes com forte associação com psoríase
Van Els CACM, et al. Immunogenetics. 1992;35:161-5 Brandrup F, et al, Acta Derm Venereol. 1982;62:229-36
Copyri
ght
Fatores Ambientais
Ø infecções (estreptococo; HIV) Ø traumas Ø fatores psicogênicos/emocionais Ø medicamentos (lítio, β-bloqueadores, cloroquina, AINH,
inibidores da ECA, interferon, corticosteróides) Ø variações climáticas Ø abuso de álcool Ø Obesidade associada a doença mais grave e de mais difícil
controle Ø tabagismo
J Drugs Dermatol 10:1337-9, 2011. An Bras Dermatol 84:9-22, 2009.
Clinics in Dermatology 25:606-15, 2007.
Copyri
ght
Ativação do Sistema Imune Inato
Arch Dermatol Res 303:691-‐705, 2011.
Ø Queratinócito: Ativação via TLR/ citocinas ou trauma: Produção de AMPs (LL-37) e de citocinas (IL-1, IL-6, TNFα).
Ø Céls Dendríticas:
Ativadas por citocinas ou via TLR (patógeno ou LL-37 + ácido nucléico): Produzem citocinas (TNFα, IL-6,
IL-12, IL-23, INF-α) e AMPs.
Ø Macrófagos: Ativados via TLR/citocinas tb produzem AMPs e citocinas (TNFα, IL1β, INFγ, IL6).
Copyri
ght
Ativação do Sistema Imune Inato
Principais AMPs (Peptídeos Antimicrobianos) na psoríase
Ø Defensinas (hBD-2 e hBD3: ↑β defensina 2 no soro ↔ PASI) Ø Proteínas S100 (A7, A8, A9, A12 e A15) Ø Catelicidina (LL-37)
Principais ações das AMPs (“alarminas”)
Ø Ação antimicrobiana. Ø Recrutamento de células inflamatórias (quimiocinas): monócitos
e neutrófilos; defensinas recrutam tb CD, mastócitos e LT e LL-37 recruta LTh).
Ø Estimulam a angiogênese, proliferação dos queratinócitos, ativação das CD.
Clinics in Dermatology 25:616-24, 2007
Journal of Dermatological Science 65: 4–11, 2012
Copyri
ght
CD ativada migra para linfonodo
regional, onde apresenta Ag para os LT
CD4+ (LTh) e CD8+ (LTc). Os LTh
diferenciam-se preferencialmente em
LTh1, LTh17 e LTh22.
AnYgeno (Ag) self (?) ou non-‐self (?) é capturado e processado pela CD (APC).
Imunopatogênese
N Engl J Med 361:496-509, 2009 Immunity 35:858-69, 2011
Copyri
ght
Ø LT efetores na circulação se ligam às células endoteliais e migram para pele, onde interagem com as CD e MФ.
Ø LTc concentram-‐se na epiderme e LTh
na derme.
Imunopatogênese
N Engl J Med 361:496-‐509, 2009. Immunity 35:858-‐69, 2011.
Copyri
ght
Immunity 35:858-‐69, 2011.
Imunopatogênese da Psoríase
Copyri
ght
Genética – Perspectivas Futuras
Ø Identificação de Biomarcadores Ø Curso da Doença Ø Padrão de Citocinas Ø Resposta ao Tratamentos Ø Abordagem Individualizada
Copyri
ght
