enzimas ácidos
nucléicos
receptores
lipídios
Quais são os ALVOS MOLECULARES dos fármacos?
carboidratos
2
Cell Membrane
Cell
Receptor
Messenger
message
Induced fit
Cell
Receptor
Messenger
Message
Cell
Messenger
Receptor
Mensageiro
Encaixe induzido
M
5
A) RECEPTORES CANAL IÔNICO
B) RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA-G
C) RECEPTORES LIGADOS À QUINASE
LIGADOS À MEMBRANA
TIPOS DE RECEPTORES
7
PLANEJAMENTO DE AGONISTAS
O fármaco deve ter:
- os grupos ligantes corretos;
- os grupos ligantes posicionados corretamente e;
- o tamanho correto para o sítio ligante.
8
Agonistas
• Interações intermoleculares similares às formadas com o
mensageiro natural;
• Receptor é ativado;
• Agonistas apresentam estrutura similar ao mensageiro natural.
E
Agonista
R E
Agonista
R
Transdução de sinal
Agonista
R
Encaixe induzido
9
O
N H 2 M e
H
H O
O 2
C
H
Binding site
Receptor
O
N H 2 M e
H
H O
O 2
C H
Binding site
Receptor
INDUCED
FIT
Planejamento de agonistas
Exemplo de um mensageiro e receptor hipotéticos
Encaixe induzido permite interações
mais fortes
10
Planejamento de Agonistas
Escolha de grupos adequados para a interação com o receptor
H-bonding
group
Neurotransmissor
hipotético
H O
N H 2 M e
H van der Waals
-bonding
group
Ionic
binding
group
H 2 N
N H 2 M e
H
N H M e
H O H O
N H 2 M e
H
H
H M e
Agonistas possíveis com grupos de ligação similares
11
O
O 2
C
H
Binding site
Receptor
O
O 2
C
H
Binding site
Receptor
H C H 2 M e
H
Estrutura II tem 2 dos 3 grupos
requeridos para interação –
atividade fraca
H N H 2 M e
H
I
HCH2Me
H
II
H N H 2 M e
H
Estrutura I tem apenas um grupo
para interagir com o receptor –
atividade negligenciável
Número adequado de grupos para a interação com o receptor
Planejamento de Agonistas
12
Grupos na posição correta para interação
O
O 2
C
H
Binding site
3 interactions
O
N H 2 M e
H
H
O
O 2
C
H
Binding site
2 interactions
O H
N H 2 M e
H
O N H 2 M e
H
H
O M e H 2 N
H
H
Enantiômero de
uma molécula
quiral
Mirror
Planejamento de Agonistas
13
O
N H
2
H
H
Me
C H 3
No Fit
O
O 2
C
H
Binding site
Tamanho e forma adequados
C H 3
Steric block
Me
Steric block
Planejamento de Agonistas
14
ANTAGONISTAS
1- COMPETITIVOS
- atuam no sítio de ligação
2- NÃO COMPETITIVOS
- alostéricos;
- irreversíveis (ligam-se covalentemente ao receptor)
15
Antagonistas Competitivos (reversíveis)
An
E R
M
An
R
O N
H
H
M e
H
H
O
O 2
C
H
Binding site
Perfect Fit
(No change in shape)
16
Planejamento de antagonistas
OH
O 2
C
Receptor binding site
Extra binding regions
Antagonistas podem interagir com o receptor em regiões que não
são usadas pelo mensageiro natural (interações extra).
17
Antagonistas podem interagir com o receptor em regiões que não
são usadas pelo mensageiro natural (interações extra).
Hydrophobic
region
O
O
Asp
-
HO
NH2Me
HO
H
Hydrophobic
region
O
O
Asp
HO
-
NH2Me
HO
HInduced fit
Mensageiro Natural
Planejamento de antagonistas
18
Hydrophobic
region
O
O
Asp
HO
Hydrophobic
region
HO
Ligação inicial
-
NHMe
HO
H
Hydrophobic
region
O
O
Asp
HO
Encaixe induzido diferente
- NHMe
HO
H
Antagonistas podem interagir com o receptor em regiões que não
são usadas pelo mensageiro natural (interações extra).
Planejamento de antagonistas
19
Propranolol
(b-Blocker)
OH
O NH
CH3
CH3
H
Salbutamol
(Anti-asthmatic) HOCH2
HO
HN
CCH3
OH
CH3
H
CH3
Adrenaline HO
HO
HN
CH3
OHH
Exemplo: Agonista X Antagonista
20
Antagonistas alostéricos (reversíveis)
ACTIVE SITE (open)
ENZYME Receptor
Allosteric
binding site
Binding site
(open) ENZYME Receptor
Induced
fit
Binding site
unrecognisable
Antagonist
• Encaixe induzido altera a forma do receptor;
• O sítio de ligação é distorcido e não é reconhecido pelo
mensageiro;
• O aumento da concentração do mensageiro não reverte o
antagonismo.
22
D-Ala D-Ala CO2H
Cadeia
peptídica
OH
Cadeia
peptídica
O
D-Ala
H+
Gly
Cadeia
peptídica
Cadeia
peptídica
D-Ala Gly
Cadeia
peptídica
OH
Mecanismo Normal
Mecanismo Inibido pela Penicilina
Bloqueado Irreversivelmente
Bloqueado
O
HN
SN
H
C
R
O
O
Me
Me
HH
COOH
H2O
O
HN
SN
H
C
R
O
O
Me
Me
HH
COOH
Gly
Cadeia
peptídicaBloqueado
Bloqueado
OH
N
SN
H
CR
O
O
Me
Me
HH
COOH
+H
Representação do sítio ativo
da transpeptidase (alvo molecular)
A) INIBIDORES QUE ATUAM NO SÍTIO ATIVO DA ENZIMA
2. Inibidores Irreversíveis
26
C) INIBIDORES QUE MIMETIZAM ESTADO DE TRANSIÇÃO
• Inibidores que mimetizam o estado de transição são mais prováveis de
se ligarem mais fortemente à enzima que fármacos que mimetizam o
substrato ou produto;
• Estados de transição são de alta energia, espécies transientes e não
podem ser isolados ou sintetizados;
• Planejamento pode ser baseado no intermediário da reação que é
estruturalmente mais semelhante ao estado de transição que o substrato
ou produto;
• Planejamento de um fármaco que mimetize o estado de transição, mas
seja estável.
28
HO2C N
HCH3
O
N
HCO2H
Tetrahedral geometry
at original reaction centre
R N
O
H
His Pro
Reaction centre
in angiotensin I
R N
H
His Pro
OHHO
Zn2+
Tetrahedral geometry
of reaction intermediate
Enalaprilate
Estrutura cristalográfica da ECA com o inibidor (lisinopril)
C) INIBIDORES QUE MIMETIZAM ESTADO DE TRANSIÇÃO
Exemplo: Inibidores da ECA
29
Estatinas
OH
CO2HHO
N N
NS CH3
F
H3C
OO
H
Inibidores da renina
Inibidores da protease
HN
NH
N
N
OCONH2
HO
H
H
OHH
H
H NH
O
C) INIBIDORES QUE MIMETIZAM ESTADO DE TRANSIÇÃO
Hidroxietileno
mimetiza o estado de transição
MeO
OMeO
CHMe2
H2N
OH CHMe2
NH
O
Me Me
NH2
O
Intermediário de reação
HN
OHHO
Protein
Protein
Exemplos
30
FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA
Agentes Intercalantes
Mecanismo de Ação
• Contém um sistema planar;
• Sistemas planares inserem-se entre os pares de base do DNA,
distorcendo a forma de dupla hélice;
• Intercalação impede a replicação e transcrição;
• Intercalação inibe a topoisomerase II;
32
T
DNA DOUBLE HELIX
T A
G C
A T
C
G C T A
A T C G
A
T A
T A
T A
T A T A
G C
C
T A
T A
A
G C
T
C G C G
A T A T
G
G
FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA: AGENTES INTERCALANTES
33
Exemplo: Actinomicina D (dactinomicina)
Pentapeptídeos cíclicos: ligação de hidrogênio com bases do DNA; interações hidrofóbicas na fenda menor.
FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA: AGENTES INTERCALANTES
34
Representação da intercalação da Actinomicina D ao DNA
FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA: AGENTES INTERCALANTES
35
Agentes alquilantes
• Contem grupos altamente eletrofílicos;
• Formam ligações covalentes com os grupos nucleofílicos do DNA
(e.x. N-7 da guanina).
nucleophilicgroups
nucleophilicgroups
NH2
N
N
N
N
1
3
R
H2N
HN
N N
N
O
7
R
NH2
N
NR
O
3
Cytosine Guanine Adenine
FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA
36
• Contem grupos altamente eletrofílicos;
• Formam ligações covalentes com os grupos nucleofílicos do DNA (e.x. N-7 da
guanina);
• Impedem a replicação e a transcrição;
• Úteis como agentes antitumorais;
• Efeitos tóxicos (ex. alquilação de proteínas);
• Ligação cruzada inter ou intrafita se dois grupos eletrofílicos estiverem
presentes;
• Alquilação das bases nitrogenadas pode levar a codificação ou pareamento
errados.
NuNu
X X
Nu
Nu Nu
Nu
X X
Nu
Nu
Ligação cruzada intrafita Ligação cruzada interfita
FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA: AGENTES ALQUILANTES
37
FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA: AGENTES ALQUILANTES
Exemplo: mostardas nitrogenadas
CH3 N
Cl
Cl
Mechlorethamine
+
Cl
NCH3
Aziridine ion
G = Guanine
DNA
G
N
HN
N
N
N
NNH
N
O
O
NH2
NH2
G
DNA
N
N
N
NN
HN
NH
N
O
NH2
O NH2
CH3 N
Cl
+
DNA
N
N
N
NNH
N
O
NH2
N
HNO NH2
NCH3
DNA
CH3
N
N
N
N
N
N
HN
NH
N
O NH2
O
NH2
Crosslinked DNA
38