A minha família: minha mãe, minhas irmãsAndreza e Henrielle e meus sobrinhosLarissa e Rodrigo, pelo carinho e
dedicação todos esses anos.Ao meu marido João por todo amor,carinho e companheirismo.
Ao meu avô que sempre foipara mim um exemplo de corageme dignidade.
Agradecimentos
A Deus, que sempre esteve ao meu lado comemorando minhas vitórias
e me fortalecendo nos momentos difíceis.
Ao meu Orientador Francisco Carlos Biaggio o qual me ensinou que:
quando temos criatividade e bons conhecimentos práticos e teóricos, somos
bons cientistas; mas quando, além destes conhecimentos temos humildade
somos mais do que cientistas, somos gente.
A minha família que sempre foi o meu alicerce.
Ao João .que sempre foi um excelente companheiro e amigo.
A minha irmã Andreza, por me agüentar no bom e mau humor aqui em
São Paulo e por ter me dado uma linda sobrinha.
Ao professor Vicente Emerenciano, pela boa recepção desde o meu
primeiro dia neste instituto e pela amizade.
À professora Blanka por me ceder um espaço em seu laboratório.
Ao professor Jonas, pela sua disponibilidade em colaborar sempre que
foi preciso, tanto no profissional como no pessoal, para que eu pudesse
desenvolver meu trabalho.
Ao professor Paulo Roberto Olivato, pelas colaborações dadas neste
trabalho.
A professora Liliana, pelo apoio e disponibilidade em colaborar sempre
que foi preciso.
À professora Helena Ferraz, que por várias vezes me permitiu utilizar
equipamentos do seu laboratório.
Ás minhas colegas de trabalho Adriana e Regina pelas ajudas e
companheirismo durante este tempo.
A professora Daisy pela amizade e colaboração.
Ao pessoal da secretaria de Pós-graduação, pela paciência e dedicação.
A Nilza, Laerte, Luiz e Sandra pelo suporte técnico e coleguismo.
Aos meus amigos Krishna, Carlinhos, Marcos, Alessandra, Ocileide,
Andreína e Telmo, pelos bons momentos que passamos juntos.
Ao Reinaldo Vargas pelas valiosas colaborações dadas neste trabalho.
Aos meus colegas dos blocos 5 e 11 .
À cidade de Ilhéus que recarregou minhas energias e me deu inspiração
para escrever .
Aos meus colegas Tolentino, Jeferson, Reinaldo e Décio Tosta, pelo
bom humor constante e por me ensinar que é mais fácil enfrentar as
dificuldades sorrindo.
À professora Rose, pela colaboração durante a redação desta
dissertação.
À FAPESP que me deu todo o suporte financeiro para a
execução deste trabalho.
Agradeço as pessoas que me ajudaram e também aquelas que me
atrapalharam ou me criticaram, pois mesmo sem querer me deram forças para
que eu seguisse em frente.
Resumo
A síntese. do análogo de prostaglandina, n-heptil-4-(3-hidroxi-trans-1
octenil)-1,3-tiazolidina-2-tiona, foi realizada através das seguintes etapas:
obtenção do anel ciclopentânico, N-alquilação do 4-(R)-etoxicarbonil-1,3
tiazolidina-2-tiona, obtenção do álcool do composto derivado N-alquilado,
oxidação do álcool ao aldeído correspondente, introdução da cadeia-O) no anel
ciclopentânico do análogo da prostaglandina e finalmente, a redução da enona
ao álcool alílico correspondente. O produto final foi obtido sob a forma de uma
mistura diastereoisomérica.
A cisteína, utilizada como reagente de partida, é responsável pela
formação do anel ciclopentânico da prostaglandina (intermediário chave da
reação) .
Na etapa de introdução da cadeia-a à prostaglandina, por meio de uma
N-Alquiliação, foi necessário introduzir uma reação de redução do éster a
álcool e posteriormente uma proteção do álcool, evitando assim possíveis
competições CxN e OxN-Alquilação respectivamente.
Após remoção do grupo protetor do álcool, este foi oxidado ao aldeído
correspondente, empregando diferentes agentes oxidantes. Entre estes, o
reagente de Swern foi escolhido para o trabalho, por que apresentou maior
seletividade.
A introdução da cadeia-O) no anel de cinco membros do análogo da
prostaglandina, foi realizada via uma reação de Horner-Wadsworth-Emmons,
utilizando-se uma fosforana estabilizada, para garantir a configuração E na
dubla ligação formada no C13 - C14, geralmente encontrada nas
prostaglandinas naturais.
A prostaglandina obtida por esta rota será testada como agente
broncodilatador ou inibidor de agregação plaquetária, no Laboratório de
Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBIO)
Abstract
The synthesis of the prostaglandin analog, n-heptyl-4-(3-hydroxy-frans-1
octenyl)-1,3-thiazolidin-2-thione, was carried through the following steps:
cyclopentane ring obtainment; N-alkylation of 4-(R)-ethoxycarbonyl-1,3
thiazolidin-2-tione; obtainment of the alcohol from the N-alkyl derivative
compound; oxidation of the alcohol to the corresponding aldehyde; introduction
of the ro-chain in the cyclopentane ring of the prostaglandin analog; and tinally,
the reduction of the enone to the corresponding allyl alcohol. The tinal product
was obtained as a distereomeric mixture.
The cystein utilized as starting material; is responsible for the
prostaglandin cyclopentane ring formation (the reaction key intermediate).
The step of introducing the a-chain in the cyclopentanone ring, by means
of an N-alkylation, it was needed to reduce an intermediate esther, and the
formed alcohol was further protected conveniently, thus avoiding possible CxN
and OxN-alkylation competition reactions, respectively. Afther removal of the
protecting group from the alcohol, it was oxidized to the corresponding aldehyde
employing different oxidizing agents. Among these, the Swern reagent was
chosen for the work, because of its greater selectivity.
The introduction of the ro-chain into the tive membered ring of the
prostaglandin analog was performed via a Horner-Wadsworth-Emmons
reactions, using a stabilized phosphorane in order to guarantee the E
configuration of the double bond formed on C13-C14, commonly found in natural
prostaglandins.
The prostaglandins obtained in this way will have its possible biological
activities assayed as bronchodilatory or platelet aggregations inhibition agent in
the Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBIO).
Sumário
Introdução 01
Capítulo I - Revisão Bibliográfica
1.1 Introdução.......... 04
1.2 Histórico................................................................................................ 07
1.3 Nomenclatura........................................................................................ 08
1.4 8iossíntese e metabolismo das prostaglandinas.................................. 11
1.4.1 Mecanismo biossintético das prostaglandinas...................................... 13
1.4.2 Metabolismo das prostaglandinas........................................................ 18
1.5 Ocorrência naturaL............................................................................... 19
1.6 Atividade biológica............................................... 20
1.7 Prostaglandinas nitrogenadas.............................................................. 26
1.8 Prostaglandinas contendo enxofre no anel ciclopentânico................... 28
1.9 Rotas sintéticas para obtenção de prostaglandinas............................. 30
1.9.1 Síntese de Harvard............................................................................... 31
1.9.2 Síntese de Glaxo.................................................................................. 34
1.10 Exemplos sintéticos de análogos de prostaglandinas com... 37
aplicações terapêuticas
1.1 0.1 Arbaprostil............................................................................................. 37
1.10.2 Misoprostol............................................................................................ 39
1.1 0.3 Enprostil................................................................................................ 41
Capítulo 11 - Discussão dos Resultados
11.1 Síntese da prostaglandina da série 8-aza-1 0-tia-11-desoxi-PGE2....... 43
11.2 Análise retrossintética da 8-aza-1 O-tia-11-desoxi-PGE2....................... 43
11.3 Descrição das etapas sintéticas........................................................... 44
11.3.1 Síntese do intermediário 4(R)-etoxicarbonil-1 ,3-tiazolidina-2-tiona(91) 44
11.3.2 Reação de N-alquilação do intermediário (91)..................................... 46
11.3.2.1 Redução do éster (91) ao álcool correspondente................................. 47
11.3.2.1 a Redução com hidreto de lítio e alumínio............................................ 47
11.3.2.1 b Redução com boroidreto de lítio......................................................... 47
11.3.2.1c Redução com metoxiboroidreto de sódio............................................. 47
11.3.2.2 Proteção do álcool I alquilação..... 48
11.3.3 Desproteção do álcool a-alquilado 50
11.3.4 Oxidação do álcool a aldeído............................................................... 51
11.3.4.1 Oxidação com cromo (IV).................................................................... 52
11.3.4.1a Oxidação com clorocromato de piridina (PGG).................................... 53
11.3.4.1 b Oxidação com dicromato de piridina (PDG)......................................... 53
11.3.4.2 Oxidações com dimetilsulfóxido.......................................................... 54
11.3.4.2a Oxidação de Pfitzner-Moffatt................................................................ 55
11.3.4.2b Oxidação de Swern .
11.3.4.3 Oxidação de Dess-Martin .
11.3.5 Introdução da cadeia-m na prostaglandina .
11.3.6 Obtenção do n-heptil-4-(3-hidroxi-trans-1-octenil)-1 ,3-tiazolidina-
2-tiona (produto final da síntese) .
56
57
60
62
Capítulo 111 - Parte Experimental
111.1
111.2
111.3
111..3.1
111.3.2
111.3.3
111.3.4
111.3.5
111.3.6
111.3.7
111.3.8
111.3.9
111.3.10
111.3.11
111.3.12
111.3.13
111.3.14
111.3.15
111.3.16
111.3.17
111.3.18
Instrumentos utilizados .
Reagentes e solventes .
Procedimentos gerais .
Preparação do éster 4-etoxicarbonil-1 ,3-tiazolidina-2-tiona (91) .
Redução do éster empregando hidreto de lítio e alumínio .
Redução com boroidreto de lítio .
Redução com metoxiboroidreto de sódio .
Preparação do 4-tetraidropiranotoximetil-1 ,3-tiazolidina-2-tiona .
Preparação do intermediário N-alquilado (97a) .
Preparação do intermediário N-alquilado (97b) .
Preparação do catalisador (p-toluenossulfonato de piridina)PPTS .
Reação de desproteção do intermediário (97a) .
Reação de desproteção do intermediário (97b) .
Preparação do oxidante PCC .
Preparação do oxidante PDC .
Preparação do aldeído, empregando o oxidante PDC .
Preparação do aldeído, empregando o oxidante PCC ..
Preparação do aldeído, empregando o oxidante de Swern .
Preparação do aldeído, empregando o oxidante de Pfitzner-Moffatt .
Preparação do aldeído, empregando o oxidante de Dess-Martin ..
Preparação do n-heptil-4(3-oxa-frans-1-octenil)-1,3-tiazolidina-2-
tiona- Reação de Horner-Wadsworth-Emmons .
64
65
66
66
67
68
68
69
70
71
72
73
74
75
75
75
76
76
77
78
78
111.3.19 Preparação do n-heptil-4(3-hidroxi-trans-1-octenil)-1 ,3-tiazolidina-2-
tiona - Redução .80
Conclusões........................................................................................................... 82
Referências Bibliográficas.................................................................................. 84
Anexos
Anexo
Anexo
I - Espectro de RMN 1H do intermediário sintético (91 ) .
11 - Espectro de RMN 1H do intermediário sintético (95) .
90
90
91
Anexo 111 - Espectro de RMN 1H do intermediário sintético (96)..................... 92
Anexo IV - Espectro de RMN 1H do intermediário sintético (97a).................... 93
Anexo V - Espectro de RMN 1H do intermediário sintético (97b)................. 94
Anexo VI - Espectro de RMN 1H do intermediário sintético (90a).................... 95
Anexo VII- Espectro de RMN 1H do intermediário sintético (90b)................... 96
Anexo VIII- Espectro de RMN 1H e IV.do intermediário sintético (89a) ....... 97
Anexo IX - Espectro de RMN 1H, LV. e UV. do intermediário sintético (88a) 99
Anexo X - Espectro de RMN 1H do produto final da síntese, (2a)............. 101
Sumário de Esquemas
Esquema-1: Conversão do grupo 15-hidróxi à cetona..................................... 05
Esquema-2 : Nomenclatura das prostaglandinas das séries A, B e C. 09
Esquema-3 : Nomenclatura das prostaglandinas das séries D e E................... 09
Esquema-4: Nomenclatura das prostaglandinas das séries F......................... 10
Esquema-5: Nomenclatura das prostaglandinas, contendo 1, 2 ou 3 duplas
ligações nas cadeias laterais........................................................ 10
Esquema-6: Biossíntese das prostaglandinas................................................. 11
Esquema-7: Biossíntese do ácido araquidônico............................................... 12
Esquema-8: Mecanismo biossintético das prostaglandinas............................. 13
Esquema-9: Biotransformação dos endoperóxidos em tromboxanas.............. 15
Esquema-10: Inativação da enzima ciclooxigenase........................................... 16
Esquema-11 : Biotransformação dos endoperóxidos em prostaciclinas............. 17
Esquema-12: Metabolismo da prostaglandina da série E2................................. 18
Esquema-13: Redução da atividade biológica da série E2................................ 20
Esquema-14: Atividade biológica das prostaglandinas nitrogenadas................ 26
Esquema-14a: Atividade biológica das prostaglandinas sulfactadas................... 28
Esquema-15: Rotas sintéticas para obtenção de prostaglandinas..................... 31
Esquema-16: Síntese de Harvard....................................................................... 31
Esquema-17: Síntese de Glaxo.......................................................................... 34
Esquema-18: Síntese do Arbaprostil.................................................................. 38
Esquema-19: Síntese do Misoprostol................................................................. 39
Esquema-20: Síntese do Misoprostol...... 40
Esquema-21: Síntese do Enprostil... 41
Esquema-22:
Esquema-23:
Esquema-24:
Esquema-25:
Esquema-26:
Esquema-27:
Esquema-28:
Esquema-29:
Esquema-3D:
Esquema-31 :
Esquema-32:
Esquema-33:
Esquema-34:
Esquema-35:
Esquema-36:
Esquema-37:
Esquema-38:
Esquema-39:
Esquema-4D:
Esquema-41 :
Esquema-42:
Esquema-43:
Esquema-44:
Esquema-45:
Esquema-46:
Retrossíntese da PG da série 8-aza-10-tia-11-desoxi-PGE......... 43
Obtenção do 4(R)-etoxicarbonil-1 ,3-tiazolidina-2-tiona................ 44
Mecanismo de ciclização do anel da PG...................................... 45
Função da base auxiliar trietilamina.......................................... ... 45
Competição CXN-alquilação........................................................ 46
Reação de redução do éster a álcool........................................... 46
Reação de proteção do álcool...................................................... 48
Mecanismo da reação de proteção com diidropirano (DHP)........ 49
Reação de N-alquilação............................................................... 50
Desproteção do intermediário tetraidropiranílico........... 50
Interferência de ácidos na desproteção...................................... 51
Oxidação do álcool a áldeído....................................................... 51
Mecanismos gerais de oxidações com cromo (Vi)...................... 52
Oxidação com c1orocromato de piridinio..................................... 53
Oxidação com dicromato de piridinio.......................................... 54
Mecanismo de oxidação com dimetilsulfóxido... 54
Mecanismo da oxidação de Pfitzner-Moffatt................................ 56
Mecanismo da oxidação de Swern. 57
Mecanismo do rearranjo de Pummerer........................................ 58
Mecanismo da oxidação de Dess-Martin. 59
Reação de obtenção da periodinana.... 59
Introdução da cadeia-m na prostaglandina................................... 60
Rearranjo de Arbuzov - obtenção de fosfonatos......................... 61
Reação de Horner-Wadsworth-Emmons. 62
Reação de obtenção da PG final................................................. 62
Introdução
Introdução
As prostaglandinas (PGs) são substâncias orgânicas naturais com o
esqueleto básico do ácido prostanóico1 (1), farmacologicamente ativas e
extremamente potentes. Ocorrem em uma grande variedade de tecidos e
situações biológicas.
2010
1
9 5 3 C02H
8o.,II~
11 13 15
(1)
As PGs possuem uma gama de atividades2,3, mas o seu efeito fisiológico
predominante está na sua capacidade de provocar contração e relaxamento da
musculatura lisa em diferentes órgãos, exercendo influência nas funções do
aparelho digestivo, respiratório, sistema vascular e reprodutivo4.
As prostaglandinas, em particular as da série A (PGA) , têm sido
encontradas no sistema nervoso central, onde se supõe que tenham participação
na transmissão de impulsos nervosos e também têm demonstrado ação sobre o
metabolismo de hidratos de carbono e gorduras, assim como na mediação da dor
e muitas outras funções orgânicas. Entretanto, as PGs naturais não possuem
ações específicas e sua utilização terapêutica somente é possível em
determinadas circunstâncias patológicas bem precisas. Para obter um nível
Introdução 2
adequado de especificidade de ação, derivados sintéticos de estruturas análogas
devem ser preparados e ensaiados biologicamente, em um programa conjunto
englobando químico-biólogo-farmacologista.
A importância de novos estudos para obtenção de prostaglandinas,
apresentando mudanças na sua estrutura básica, tem despertado interesses em
químicos do mundo inteiro, visto que, a prostaglandina modificada tem mostrado
possuir atividades biológicas superiores às das PGs naturais, maior seletividade
de ação e um tempo de vida útil mais prolongado.
A síntese de PGs já está sendo estudada há aproximadamente 30 anos,
começando nos anos 60 até os dias de hoje. A evolução da metodologia sintética
está presente sob a forma de sínteses de novos análogos e rotas sintéticas
aperfeiçoadas para os análogos já conhecidos. A probabilidade de existência de
algum tipo de atividade biológica nas prostaglandinas modificadas, levou o
químico orgânico sintético a estudar e sintetizar tipos diferentes desses
compostos, fornecendo valiosas informações com relação à estrutura
química/atividade biológica. Portanto, o objetivo deste trabalho é, preparar,
caracterizar e avaliar o perfil de atividade biológica de prostaglandinas
modificadas, contendo nitrogêni08 e enxofre9 no anel ciclopentânico (2),
sintetizando a PG inédita, ilustrada abaixo.
S
)l~RIS N
(2)
RI = C02Et, Et
Introdução 3
A introdução de heteroátomos no anel ciclopentânico tem por objetivo
estudar o perfil de atividade biológica destes novos compostos na coagulação
sangüínea, secreção gástrica e também o efeito brônquiodilatador10, 11, 12.
Revisão Bibliogreifica
1- Revisão Bibliográfica
1.1- Introdução
4
As prostaglandinas são substâncias de ocorrência natural encontradas
em animais, vegetais e no Homem, e são biossintetizadas a partir de ácidos
graxos poliinsaturados via catálise enzimática promovida pela enzima
ciclooxigenase5, presente nos tecidos dos mamíferos. Na sua maioria, as
prostaglandinas naturais são consideradas como autênticas reguladoras do
metabolismo celular. Ao contrário dos hormônios, as PGs não circulam e nem
são armazenadas nos tecidos, ou seja, elas são biossintetizadas e atuam in
situ6, executam a função e então são rapidamente inativadas, através de
enzimas metabólicas.
Na década de 60, havia convicção de que as PGs seriam agentes
terapêuticos úteis em um grande número de doenças. Visto que, a quantidade
de PGs extraídas das diversas fontes naturais era ínfima, e portanto,
insuficientes para estudo completo do potencial biológico, esforços foram feitos
para sintetizar não só as PGs de origem natural, mas também novos análogos
modificados. O caminho para a utilização terapêutica, porém, foi impedido por
três fatores1:
1. instabilidade química,
2. metabolismo rápido e
3. incidência de numerosos efeitos colaterais.
A instabilidade química reside em grande parte nas PGs da série E
(PGEs), que rapidamente sofrem eliminação do substituinte 11-hidroxi por
catálise ácida ou básica, originando uma PG menos ativa ou inativa4.
Revisão Bibliográfica 5
As principais incidências do metabolismo das PGs, em termos de
rapidez, são a oxidação do grupo 15-hidróxi à cetona (Esquema-1) e a
oxidação do C2Q, produzindo o hidróxi e análogos de ácidos carboxílicos. Os
produtos destes caminhos metabólicos são todos biologicamente inertes.
Esquema-1
OHProstaglandina PGE2
Conversão do grupo 15-hidróxi à cetona
..,:.
6H
,\\\\\\~ COOH ..~
6~
,\\\\\\~ COOf
o
Posteriormente estas reações metabólicas serão comentadas com mais
detalhes.
Os efeitos colaterais observados com PGs estão relacionados às suas
múltiplas atividades farmacológicas e fisiológicas, as quais podem ser
manifestadas quando o corpo é exposto sistematicamente a estes
medicamentos. Em geral, foram planejadas estratégias de modificação
empregadas por químicos e farmacêuticos na tentativa de solucionar um ou
mais destes problemas.
Embora várias PGs tenham sido examinadas para uma variedade de
aplicações clínicas, o uso predominante foi das PGEs, utilizadas no tratamento
de úlceras e doenças cardiovasculares, e PGs da série F (PGFs), para uso
ginecológico e aplicação no controle de fertilidade.
O misoprostol\ utilizado na prevenção de úlceras gastrointestinais
causadas por drogas antiinflamatórias não esteroidais, é considerado o
análogo de PG mais utilizado comercialmente. No entanto, outros
medicamentos estão sendo aprovados em determinados países, e alguns
ainda estão em fase de estudos clínicos. Combinações de PGF2a ( ex.
Revisão Bibliogrtijica 6
cloprostenol)7 possuíam aplicação limitada em indicações para reprodução
humana e foram mais extensivamente usadas para sincronização de estros
animal, sendo de grande utilidade na inseminação artificial de bovinos1.
"",\\~C()()CfI3
'"6H OH
Misoprostol
HO~~
I-('\\~COOH
~~Hd bH ~Cl
Cloprostenol
Revisão Bibliográfica 7
1.2 - Histórico
A prostaglandina foi descoberta em 1930 quando Charles Lieb e
Raphael Kurzrok13 constataram que o útero humano reagia a injeções de
líquido seminal, por meio de contrações ou dilatações, em caso de mulheres
que tinham tido filhos ou não.
Em 1937, Maurice Goldblatt14 e Ulf von Euler15,17 mostraram em
trabalhos independentes, que, extrato de sêmen humano e aquele preparado à
partir de glândulas vesiculares de carneiro, abaixavam a pressão arterial e
produziam também contrações na musculatura lisa16. Demonstraram que tais
efeitos eram produzidos por uma substância liposolúvel de propriedades
ácidas, estabelecendo-se uma diferença de outras substâncias como a
histamina e acetilcolina, que produziam efeitos semelhantes. von Euler
presumiu que estas substâncias eram biossintetizadas pela próstata, sugerindo
assim, o nome prostaglandina16.
O primeiro artigo sobre a estrutura destes compostos foi publicado em
1949 por Sune Bergstrõm18, mas, somente em 1962 Bergstrõm, Sjõvall,
Samuelsson e Ryhage19 conseguiram elucidar a estrutura química de duas
PGs denominadas PGE e PGF, devido a diferença de solubilidade destes
compostos quando particionados entre éter (E) e uma solução tampão de
fosfato (F)20.
Em 1966, Beal, Babcock e Lincoln21 , 22 descreveram a primeira síntese
total de um derivado prostanoidal, o éster etílico da diidro PGE (3), um
metabólito natural da PGE1 .
Revisão Bibliográfica
II
I
OH
....,I~C02H
OH
8
(3)
A partir daí foram desenvolvidos vários trabalhos de síntese parcial e
total de PGs, tendo uma grande contribuição de um grupo da Universidade de
Harvard nos EUA, sob a direção do Prof. Elias James Corel3.
As prostaglandinas mais bem descritas são as da série E e F. As da
série E são potentes vaso-dilatadoras e as da série F são potentes
vaso-constritoras.
1.3- Nomenclatura
As prostaglandinas possuem o esqueleto básico do ácido prostanóico.
São compostos com 20 átomos de carbono, possuindo como unidade estrutural
um ciclopentano di-substituído por duas cadeias laterais de sete e oito átomos
de carbono, de configuração relativa trans (4). A cadeia lateral de sete átomos
de carbono possui uma função ácido carboxílico no C-1, tendo orientação a no
ciclopentano. A cadeia lateral de oito átomos de carbono tem orientação (3, e é
chamada por alguns autores de cadeia-O).
o
\\9 8""ll~~02H Cadeia-a
10 a 2014 •~ ./ CadeIa"(o11 12
13
ÕH
(4)
Revisão Bibliognijica 9
Todas as prostaglandinas possuem uma função oxigenada no C-9. As
principais séries de prostaglandinas diferenciam-se pela natureza desta função
em C-9, pela presença de um grupo hidroxila suplementar em C-11 e pela
posição da dupla ligação endocíclica.
As prostaglandinas possuem como características comuns uma
insaturação de configuração trans entre os carbonos C-13 e C-14, e um
grupamento hidroxila em C-15 .
o anel de cinco membros das PGs das séries A, B e C contém uma
carbonila e uma dupla ligação endocíclica; a localização desta dupla ligação
determina se a prostaglandina é uma PGA, PGB ou PGC (Esquema-2) .
Esquema-2
tl~O
tt~<x~~ ~ Rro Rro Rro
HPGAs PGBs PGCs
As PGs das séries D e E são hidroxi cetonas (Esquema-3).
Esquema-3
ti:HO
H
PCDs
Ra
Rro
OH H
PGEs
Revisão Bibliográfica 10
As PGFs são 1,3-dióis, onde a e p representam as orientações dos
dois grupos hidroxila no anel ciclopentânico : a indica que os grupos hidroxila
estão do mesmo lado do anel, e p indica que eles estão em lados opostos
(Esquema-4).
Esquema-4
H<i:OH H
PGFa
H~~
~Rm~ H
OH
PGFf3
o número subscrito indica o total de duplas ligações nas cadeias laterais
(Esquema-S)
Esquema-5
Ra
Rm
PG1
~C02H
14
~13 ::
ÕH
PG2
Ra ~C02H
14
Rm~13 =
OH
PG3
Ra ~C02H
14Rm~
13 § 17 18
ÕH
PG1 -) dupla ligação entre C-13 e C-14 com estereoquímica (E).
PG2 -) possui uma segunda insaturação entre C-S e C-6 com
estereoquímica (Z).
PG3 -) apresenta uma terceira insaturação entre C-17 e C-18 com
estereoquímica (Z).
Revisão Bibliognijica
1.4 - Biossíntese e Metabolismo das Prostaglandinas
11
Os primeiros trabalhos sobre. a biossíntese de PG foram realizados em
1964, por Bergstron24 e van Dorp25 e relacionam os ácidos graxos do
organismo com a biotransformação de PG. O modelo para estudo do sistema
enzimático envolvido nessa biossíntese foi o da glândula vesicular do carneiro,
pois é particularmente dotada de atividade da enzima prostaglandina-sintetase.
Quando a incubação do ácido graxo se faz em condições anaeróbicas,
apenas pequenas quantidades de PGs são obtidas, o que demonstra a
participação essencial do oxigênio nesse processo biossintético.
As PGs da série-1 derivam do ácido di-homo-y-linolêico (5), as da série-2
derivam do ácido araquidônico (6) e as da série-3 derivam do ácido
5,8,11,14,17-eicosapentenóico (7), como mostrado no Esquema-6.
Esquema-6
PGF)Cl.
8 1
~02H
20
11 1
(5 )
.. HQ ~C02Hh·····'~~, ,
HO OH
o1
~co:~~
(6)
1
~oo,:~11 I
(7)
..
..
,HO
o
,HO
·····'~C02H
...0,OH PGE 2
······~C02H
,OH PGE 3
O ácido araquidônico é o que ocorre em maior proporção no homem.
Este fato indica que as PGs da série (2) são as que desempenham o papel
mais importante em termos biológicos.
Revisão Bibliográfica 12
A maior parte das prostaglandinas são biossintetizadas a partir do ácido
araquidônico26I ácido graxo contendo 20 átomos de carbono e, apresentando
quatro duplas ligações eis. O ácido araquidônico por sua vez é biossintetizado
a partir do ácido linolêico. O ácido linoléico não pode ser biossintetizado pelos
mamíferos, por isso, é essencial que esse ácido graxo esteja incluído em sua
dieta (Esquema-7)5.
Esquema-7
o)()H
Ácido Linoléico
!~OOH ÁCIDO ARACDóNlCO
~COOH ~COOH
~-~HOO"~' 11-HPETE HO 11·HETE
.~OOH_~OOH
ÔOH ã-t15-HPETE 1&HETE
1~COOH_ ~COOH
~~
1loH I ÕH '2-HETE
12-HPETE
I~_ COOH
QH p:JH H~COOH ~COOH -
~-~ oOH OH Ácido 1ll-HiQ-al<~11,12-
!'>HETE I !'>HPETE epox~S,8,14-eicosalrienoico
OH
~OOHO Ácido 8-Hici'ox~11,12
epoxi-5,9,14-eicosalrteocico
1~
OH COOHI -
H H
Ácido 8,11,12-Triici'oxi-S,9,14-eicosatrienoico
~lH~H_ COOH
\
OHÁcido 8,9,12-Triici'oxi-S,10,14-eicosatriendco
O'~c=Hq, L" ..< ÕOH
~~ "'~COOH PGG,
, PGD, l 1OOH
HO H~ 0l"~'"~COOH(--f~COOH_}-_(~C'_ '..< _
.~ ~Jo"" OHHl c3H OH Hcf PGF'a ÜOH PGH,
,."••,~~ o 1 IJ' rn
~"~COOH ~"'~COOH COOH j ~COOH ~CoOH-~ '" ~-~
• ~ <, - ~"'.".'. "Hl .6.. OH HO" PGE, OOH ~ leucotneno A, (LTIA) ~:;'atetraenoico19-HiâOXI--PGE2 1, OH
1 o HHTOH OOOH ~COOH~
~ ..."..."..."
o "'~OOOH __ _
~"~COOH l!, '" = Ác'do(55, 12R e 55, 12S}-S,12-
PGA, OH o I Dici'oxi-6,8,1ll-tnms-14-cls-' • ~,~ '''''_0&, OH (~~ l--{ ..19-HIf:tOXt-PGA2 1 o TXA
2~ ~...............
1OH f PGI," L ~OH"COOHo~ HO OH _o "'~COOH " ""~COOH HO _
\"'~c -..< = = 1 j LTB. (leucotrieno B.l~ PGC,6.. ~""~COOHOH OH 1 l..o~19-Hiâoxt-PG82 ...~... o ::
O 1-0' TI03 2 ã-I H~ o
~orn ~PGB ' Hà ÔH
' OH 6-ceto-PGF la
Revisão Bibliogr4ftca 13
1.4.1 Mecanismo Biossintético de Prostaglandinas6,26
(Esquema-8).
Esquema-8
F08folipase A2
ILecitina(Fosfolipide08)
9 8
.~CDOH
~Ácido aracdônico
(6)
Cicloxiganase ~
_Ho
:tl
COOH
(10)
jPGDlsomerase
OH
\- """~CC>Cl-I
OHPG~
(") 8 _ CDOH
(~'--V\.
~/ O ( ~adical peróxido
·0 '" (8)
(
Tl- HO:Ç>:
1
~OPGA2
lpGC-Isomerase
P~
l~~-
_ (03)OH
ProstaglandinaPGE.!
"""~CC>Cl-I
r COüH
~6~ bH
Prostaciclina PGI2
6~
HQ
h"""~croH~;:- =em PGF2lX 6H (12)
pH
(l"""~COOH
Hó"O~ÕH
Tromboxanas
PG~
Uma enzima chamada prostaglandina endoperóxido sintetase26,
catalisa a conversão do ácido araquidônico para PGH2, o precursor de todas as
Revisão Bibliogr4fica 14
PGs. Esta enzima tem duas atividades: a atividade ciclooxigenase e a
atividade hidroperoxidase. A atividade ciclooxigenase é responsável pela
formação do anel de cinco membros. A primeira etapa desta transformação
consiste em uma oxigenação radicalar com eliminação de um átomo de
hidrogênio, que é removido com relativa facilidade porque o radical resultante é
estabilizado por ressonância. O radical reage com o oxigênio para formar um
radical peróxido. A etapa de ciclização leva à formação da PGG2, e pode ser
explicada como sendo uma reação de ciclização concertada, iniciada pelo
ataque do radical peróxido sobre o C-9, o que leva a formação da ligação C-C
entre as posições 8 e 12. O radical peróxido se rearranja e reage com uma
segunda molécula de oxigênio. A biotransformação da PGG2 em PGH2 se dá
devido à ação de uma enzima hidroperoxidase, que usa sua atividade para
converter o grupo hidroperóxi (OOH) no grupo hidroxila (OH), formando PGH2.
A participação destes intermediários endoperóxidos foi estabelecida por
Hamberg e Samuelsson23. Estes autores constataram que a PGG2 e PGH2
possuem propriedades superiores àquelas de PGE2em testes de contração da
aorta do coelho. Foi demonstrado, também, que estes endoperóxidos
apresentam importantes propriedades indutoras da agregação plaquetária no
Homem. Na última etapa, o intermediário PGH2 rearranja-se para formar uma
prostaglandina PGE2.
Na adição para servir como um intermediário na síntese de
prostaglandinas, o PGH2 é um intermediário para a síntese de tromboxanas
(Tx) e prostaciclinas (PGI). As tromboxanas são vaso constritoras e estimulam
a agregação plaquetária, o primeiro estágio na coagulação sangüínea. As
prostaciclinas têm um efeito oposto, elas são vaso dilatadoras e inibem a
Revisão Bibliográfica 15
agregação plaquetária. O nível destes dois compostos é cuidadosamente
controlados para manter um equilíbrio sangüíneo.
1.4.1 a - Biotransformação dos endoperóxidos em tromboxanas,.
A investigação27 das propriedades da PGG2 e PGH2 em induzir
agregação plaquetária levou à descoberta das tromboxanas (Tx), um novo
grupo de prostanóides intimamente envolvidos com o fenômeno da agregação
plaquetária. São compostos extremamente instáveis, possuindo uma vida
média de aproximadamente 30 segundos a 37°C. A tromboxana A2 é
biotransformada em Tx82 (Esquema-9), a qual está provavelmente relacionada
com o fenômeno da inflamação. Esta substância parece estar envolvida no
processo de hipercalcemia causada por certos tumores malignos e no
fenômeno da agregação plaquetária. A pesquisa de compostos que bloqueiam
seletivamente a formação de TxA2, mas que sejam incapazes de afetar a
biossíntese de PGI, terá importante aplicação no controle das doenças
cardiovasculares, responsáveis por milhões de óbitos/ano.
Esquema-9
TxA z
"""~C0:2H
I
Ó(O)H
Tromboxana ..Sintetase
I~
/R
,0'o ~ Aro
I
OH
9HI
('r,,~
H,rO~Am CD,HI
OHTxB z
+HY<::X:)C
Revisão Bibliográfica 16
A reação de transesteriticaçã026 que bloqueia a biossíntese de
prostaglandinas é responsável pela atividade antiinflamatória da aspirina, esta
reação inibe a atividade ciclooxigenase da enzima prostaglandina
endoperóxido sintetase. Isto ocorre por transferência de um grupo acetil para
um grupo serina hidroxil da enzima, ou seja, acetilando a serina, inibe-se a
enzima (Esquema-10). A aspirina então inibe a síntese de PGs e desta forma
reduz o processo inflamatório produzido por estes compostos. A aspirina
também inibe a biossíntese das tromboxanas (principais agentes indutores de
agregação plaquetária no Homem), causando um pequeno decréscimo na
velocidade de coagulação sangüínea, motivo pelo qual alguns médicos
recomendam um comprimido de aspirina por dia para reduzir os riscos de um
ataque cardíaco provocado pela agregação plaquetária.
Esquema-10
Oupo Hidroxil Serina
aI11c~1 ! !mn'''torific"",o ~ !
3 - ~ I- + HOCH~ • aI3C- OCH2-~
-OOCAspirina Cic!ooxig~nase Cic!ooxige~se
enznna atIva enznna acetilada (inativa)
Em 1976 Vane e co1l28, dos laboratórios Welcome na Inglaterra,
demonstraram que os tecidos internos das artérias ou veias possuem a
propriedade de transformar os endoperóxidos em um novo prostanóide
denominado prostaciclina ( PGI2 ). Esta substância é o mais poderoso
agente conhecido com propriedades inibidoras da agregação plaquetária. O
isolamento da 6-ceto PGF2u de diferentes tecidos, evidenciou que a PGI2
Revisão Bibliográfica 17
também pode ser biossintetizada em diferentes órgãos, visto que a 6-ceto
PGF2U é um produto da biotransformação da PGI2. (Esquema-11). A estrutura
química da PGb foi estabelecida por Johnson e co1l29, que propuseram o nome
prostaciclina devido à natureza bicíclica deste composto. Deve-se entretanto a
Coreye coll3o, a primeira síntese de PGb .
Esquema-11
Q
COOH
rostaciclina sintetase\\\\\\~COOH
ÕOH PGG2
OHprostaglandina PGE2
OH
PGH2
1iwmcrn~", ./"00.../"00..\\,\ ~ ........,.,. "COOf
lperoxidase
'\\\"'~COOH
6~
ÕHPGF2(X,
'\\\\\\~COOH
OH~~
H!
ÕH
1
ÕH6-ceto PGF2(X,
~H \\\~COOH,- .\\'
õ~
~.
H6
Biotranstormação de Endoperóxido em PGI2 .
Revisão Bibliogreifica 18
1.4.2 - Metabolismo das Prostaglandinas
o metabolismo das prostaglandinas ocorre nos diversos tecidos do
citoplasma, onde a parede pulmonar se destaca como principal local de
inativação. As etapas de metabolização das PGs estão representadas no
Esquema-12, exemplificadas pela PGE2 6.
Esquema-12
6~
'\\\\\\~COOH
_ (03)PGE2 OH
PG-15desldrog-e-n-a-s-e~~ ..
6H
'\\\\'\~COOH
COOH
o (14)
13,14-diidro-15-ceto PGE2
.,\,\\\",-/COOH
1redutase (C-13)
,\...... ./'..../'...9 1"\\ ~ ........,.., 'COOH.. ê-oxidação
1) ro-hidroxilação~
2) (i)-oxidação
.,\\\\\",-/COOH
\\\~COOH.\'\.,
o
Õf II (15)
H o1,2-dinor-13-diidro-15-cetoPGE2
lll-oxidação
1,2,3,4-tetranor-13-diidro-15-cet<PGE21,2,3,4-tetranor-13-diidro-15-ceto-20
carboxi PGE2
o diácido (17), composto final do processo de metabolização das PGs, é
eliminado pelas vias urinárias.
Considerando-se que a primeira etapa da biometabolização das PGs
corresponde à oxidação da hidroxila em C-15, pela ação da enzima PG-15
desidrogenase (15_PGDH)25,31, vários análogos, possuindo uma hidroxila
protegida em C-15 foram sintetizados, aumentando assim a meia vida das
PGs modificadas quando comparadas com o das PGs naturais.
Revisão Bibliográfica
1.5- Ocorrências Naturais
19
As PGs estão presentes em uma grande variedade de tecidos de
diferentes espécies de mamíferos. A concentração de PG nos diferentes
tecidos foi estimada em torno de 0,3 mg/g de tecido. A PGF2a foi isolada do
tecido pulmonar do carneiro e do homem. PGs da série A têm sido encontradas
no sistema nervoso central e supõem-se que tenham participação na
transmissão de impulsos nervosos. A elevada concentração de PG encontrada
em corais Plexaura homomalla32 (cerca de 1,5% do peso seco) promoveu
esta espécie a condição de principal fonte de PG, cobiçado por laboratórios
universitários e industriais, interessados em pesquisar a possibilidade de
utilização prática da PG. Motivados pela existência de uma fonte abundante de
PG, o químico orgânico foi levado a desenvolver métodos de transformação da
PG dos corais em PGs idênticas às encontradas no homem.
Fontes Naturais de Prostaglandinas:
TECIDO OU ÓRGÃO PROSTAGLANDINAS
Glândula vesicular do carneiro E1• E2• F1<X..
Plasma seminal humano E1• E2• E3• F1<X.
Pulmão do carneiro E2• F2<X.
Cordão umbilical humano E1• E2• E3• F2<X.
Iris de carneiro E2• F2<X.
Timo de bezerro E1
Fluido menstrual E2• F2<X.
Corais P/exaura homomalla A2
Sistema nervoso central A
Intestino de coelho E
Revisão Bibliográfica
1.6 - Atividades Biológicas
20
As prostaglandinas são consideradas como moduladoras da função
celular, estando envolvidas na regulação do sistema reprodutor, digestivo,
hemostático, respiratório, cardiovascular e renal. Também estão
aparentemente relacionadas como moduladoras no metabolismo de lipídeos e
carboidratos.
POTENCIAL TERAPÊUTICO DAS PGs
SISTEMA AÇÃO APLICAÇÃO
Vasodilatadora;
Renal cardiovascular Reguladora da tensão renal; Tratamento da hipertensão;
Controladora da excreção do Reguladora da função renal
sódio.
Indução do trabalho de parto;
Estimuladora do músculo liso Controle do ciclo menstrual;
Reprodutor do útero; Luteolítica. Aborto terapêutico; Inseminação
artificial em gado.
Inibidora da agregação Tratamento e prevenção do
Sangüíneo plaquetária. trombo
Gastro-intestinal Inibidora da secreção gástrica Tratamento de úlcera gástrica
Um método de dosagem dos diferentes metabólitos permitiu evidenciar o
desaparecimento33 em 1,5 minuto de 97% da PGE injetada por via venosa no
homem. Somente 3% permaneceram presentes como PGE2, enquanto que
40% eram detectados como 15-ceto-13,14-diidro-PGE2 (Esquema-13)34.
Esquema-13
6~
\\\\\\~COOH
OHProstaglandina PGE 2
Rins ..
6~
\\\\\\~COOH
riO
15-eeto-13,14-diidro- PGE 2
Revisão Bibliogr4fica 21
A rapidez da metabolização das PGs, como visto anteriormente, deve-se
principalmente à ação da enzima 15-hidróxi-desidrogenase(15-PGDH),
responsável pela inativação destes compostos, biotransformando a função
álcool alílico (presente no C-15) em carbonila cetônica. Muitos análogos
inertes às enzimas (função álcool protegida) foram sintetizados, p. ex.
compostos metilados em C-15, o que impede a oxidação do álcool (3).
'\\\\\\~COOHAlém de apresentar maiortempo de meia vida, foicapaz de inibir a secreçãogástrica, tanto em cães31
como no homem32,37.(18)
Ação mais potente que ocomposto natural, comoagente capaz de estimular acontração do músculo lisodo útero humano.Abortivo e dilatador cervical.(19)
\\\\\\~COOH
, .~,
HO H3C OH15-Metil-PGF2u
HO\
Em 1976 foram relatadas as propriedades bronco-dilatadoras do 15
metil-11-desóxi-PGE1 (Doxaprost)36.
,\\\\\\~COOH
.~
H3C' 'OH
15-metil-11-desóxi-PGE1
Usado para tratamento decrises agudas de asma.
Algumas prostaglandinas têm sido utilizadas como agente indutor de
aborto terapêutico, bronco dilatador, inibidor da secreção gástrica, vaso
Revisão Bibliográfica 22
dilatador, diurético e, ainda hoje, temos a aplicação de prostaglandinas "in
loco" como tratamento alternativo para impotência sexual . Entre os
prostanóides preparados por via sintética que apresentam uma maior
seletividade de ação, temos os da série 11-desóxi PGE1, que possui importante
ação bronco-dilatadora, mesmo quando administrada oralmente sob forma de
aerossol.
Um análogo possuindo a cadeia-ú) modificada (21)1 pela introdução de
um radical ciclo-hexila possui maior eficácia e seletividade de ação como
inibidor da secreção gástrica.
\\\\\\~COOH
(21) OH
o composto abaixo (22)38, sintetizado nos laboratórios da Imperial
Chemical Industries (ICI), na Inglaterra, tem importantes propriedades
Iuteolíticas, tendo grande utilidade em medicina veterinária na inseminação
\\\\\\~ COOH
artificial do gado.
qH~
~~~
OH
(22)
OH 0"9CF 3
A importância destes análogos modificados que possam atuar no lugar
das PGs naturais é demonstrada em certos casos patológicos, exemplificado
pela síndrome de Bartter39, uma doença provocada pela produção excessiva de
Revisão Bibliogrtijica 23
PGs nos rins. A utilização deste análogo pode também ser citada no
tratamento de diarréias que acompanha o carcinoma da glândula tiróide.
A vantagem de se utilizar PGs modificadas, ao invés de inibidores da
biossíntese de PGs, reside no fato de que estes últimos, bloqueando a
biossíntese de PGs, também bloqueiam a formação de tromboxanas e
prostaciclinas, compostos essenciais no equilíbrio da pressão sangüínea.
EXEMPLOS DE OUTRAS PGs MODIFICADAS E SUAS INDICAÇÕES
TERAPÊUTICAS1
FÓRMULA ESTRUTURAL E
NOME COMERCIAL
.",,"~COOH
Ri ~~~
Arbapros til
COMPANHIA
Upjobn
INDICAÇÃO
TERAPÊUTICA
Tratamento de úlcera
6~
"",'~C()()(J-I3
OH
Misoprostol
Searle Tratamento de úlcera
.,\,\",\~ccx::x:::H 3
!CH3 OH
Trimopros til
Roche Tratamento de úlcera
Revisão Bibliográfica 24
6~
6~
""",~CoaH
OH
Noclos prost
""",~ CoaH
O~
OH
Dirnoxaprost
Schering AG
Hoeschst-Roussel
Tratamento de úlcera
Tratamento de úlcera
.ATJ()-{D>-NHC~~ ."",.
U~ s~6~ Hif """ CH3
TiprostanideMerckAG Tratamento de úlcera
e hipertensão
~
6~
HI
"",,\~~ COOCH 3
Viprostol
'\"\\~CoaCH,OH 3
/ ............ x'...-::::.
Remiprostol
Ledrele
Searle
Tratamento de hipertensão
Tratamento de úlcera
Revisão Bibliogr4ftca
HO
>r"""~COOH
~~Hef ~H ~Cl
OoprostenolCios in
ICI
25
Uso Veterinário
HO'\
;"Hd
HeI"
6~
OHLatanoprost
'\\"\~COOH
OHMeteneprost .
"",,~COOCH3
OH
Gemepros t
Kabi Pharnrnacia
Upjohn
ONO
Tratamento de Glaucoma
Controle de fertilidade
Controle de Fertilidade
Revisão Bibliográfica
1.7- Prostaglandinas Nitrogenadas
26
As prostaglandinas nitrogenadas possuem um grande potencial
farmacológico, e existem atualmente inúmeras PGs, nitrogenadas3 em
praticamente todas as posições do esqueleto do ácido prostanóic040, sendo
mais numerosos os derivados nitrogenados no anel ciclopentânico (23).
N
N
N
L~
As mais importantes atividades dos compostos nitrogenados estão
relacionadas com a coagulação sangüínea, devido à propriedade que estes
compostos possuem de inibir a enzima tromboxana sintetase41 que é
responsável pela formação de tromboxana (Tx), principal causadora do trombo,
responsável por acidentes cardiovasculares fatais42 tais como infarto e acidente
vascular. O Esquema-14 ilustra o tipo de potencial farmacológico das PGs
nitrogenadas.
Esquema-14
N",,~COOH
OH
Abaixa ainibe agástricas42
.
pressãoformação
sangüínea ede úlceras
O
p~HOH
Inibidor da agregação plaquetária,diminui a pressão sangüínea em ratos,após administração intravenosa43
.
Revisão Bibliográfica 27
oOOO"II~Ccxx::H3
Apresenta propriedades broncoespasmolíticas e espasmolíticas44
OH
o
~III
H-N 00
00 ~COOH
rN~OH
O
\l "H-ti l"'"~COOH§N~
OH
Inibidor da agregação plaquetária45
14 vezes mais potentes que a PGE1
como inibidor da agregaçãoplaquetária45
.
\l ,.'H-N lO'" ~COOH
Oq-N~OH
~ .'\.J"~CXlOH
~
22 vezes mais potentes que a PGE1
como inibidor da agregaçãoplaquetária45
.
Propriedades antiinflamatórias,analgésicas e antipiréticas39
.
r~'I~COOHN
OH
I Inibidor da secreção gástrica46.
O
Inibidor da agregação plaquetária47
OH
doAumento no revestimentoovário de camundongos8
,...oll~COOH
INR-<s
~R =H, CH3 OH
REvisão Bibliográfica 28
1.8 - Prostaglandinas contendo átomos de enxofre na molécula.
48,49
Inúmeros análogos de prostaglandinas apresentando o heteroátomo
enxofre, na molécula, foram sintetizados tendo como objetivo principal o estudo
das atividades biológicas destes novos compostos. Abaixo, no Esquema-15,
são citados alguns exemplos de PGs modificadas, contendo enxofre no anel e
nas cadeias laterais (Esquema-15).
Esquema-14a
OH
OIIS/'-N~COOH
LJ.~--- --1""'"H Ri""" OH
oIIS/'-N~COOH
LJ..~-"1
H """OH
..o.,'~COOH
OH
OIIO··,"S~COOH
,..- "', ....0HO' 'I
OH
Exerceu um efeito estimulante naformação do útero de ratazanas8
.
IAtividade broncodilatadora8.
Indutor de agregação plaquetária81
Desenvolvimento do colo de umaespécie de ratazanas africanas48a
.
Inibidor de agregação plaquetária48b
Revisão Bibliogr4fica
o
"~S~COOH
o
.011IS~COOH
OH
29
Utilizado no tratamento de doençasdo fígado48c
.
Inibidor de a~egação plaquetária evasodilatador d.
I Tratamento de glaucoma49a.
I Efeito antipirético49b.
Inibe a dilatação dos vasossangüíneos49C
.
HÚ
COOCH3
'-"' o"S", ............... ,0, .........................,-.0 ~ ~ ~ 'C0
2CH
3
~
OCH3
Utilizado no tratamento de doençasrenais49d
.
t-Bu(CID)2SiÚ
Utilizado no tratamentoarteriosclerose4ge.
de
Revisão Bibliogrtifica 30
1.9- Rotas sintéticas para obtenção de PGs6.
Existem mais de 50 rotas sintéticas para obtenção de prostaglandinas
que envolvem o uso de intermediários policíclicos. As rotas sintéticas mais
antigas e também mais utilizadas são apenas duas, uma desenvolvida nos
laboratórios em Harvard50 e outra nos laboratórios Glaxo50.
Estas duas rotas sintéticas ilustradas, que incorporam o anel de
cinco membros da prostaglandina dentro de uma molécula inflexível, permitem
a introdução de substituintes periféricos de uma maneira estereoquimicamente
controlada.
As duas rotas sintéticas possuem um número de vantagens superior a
várias outras.
• Fornecem prostaglandinas de mesma configuração que a encontrada
em PGs naturais, embora uma etapa de resolução seja executada
em um estágio seguinte na seqüência sintética.
• Permitem a obtenção de maior quantidade de classes de
prostaglandinas (A,C,D,E,F).
• Apresentam reações com altos rendimentos, utilizando condições e
reagentes acessíveis.
• Podem ser facilmente adaptadas para obtenção de uma grande
quantidade de análogos de compostos naturais.
A análise retrossintética da molécula de prostaglandina sugere que as
moléculas bicíclicas (24) e (25) foram derivadas de um sistema simples de anel
de cinco membros tal como um ciclopentadieno (Esquema-15).
Revisão Bibliogr4fica
Esquema-15
31
o
QJ(/2 ~C,II"~ R"cf (24) ÔR'
OH_
!I....,,"'-=:../(CH2)3COOH
YvYCSH11 ~HeF ::
OH
~R"
~CsHII6-4 6R' (25)
O
~O
~
11.9.1 - Síntese de Harvard -
A rota sintética de Harvard foi desenvolvida pelo professor E.J. Corelo e
segue um caminho onde as prostaglandinas são obtidas a partir do
intermediário sintético (24), mais conhecido como lactona de Corey. O
Esquema-16 ilustra uma síntese total de PGs pela rota de Harvard.
Esquema-16
o KOH •nzS°4
TI
Ó CICH 20CH 2Ph
THF •
75%
CH2OCH2Ph 11
.A.- Cl/'....COCI.
V 9<Jl1o
(26)
#1"/VCH2OCH2Ph
~R (27)C\
O O
O ~ o~~A O _ , "
H~ f '%. [ P-PhC6H4COC'.. H+~ .. ,N"CIl,OCII,Ph ,..", '~CIl,OCIl2Pb. y-...rn,OCII,Pb 611 (31) õcoc,;u.Ph
011 IB,,s"H, C,H,
1/1'"'70CH2OCH2PhO, (29)
o+ ClC 6H4Cü 2H
la) NaOHb) CO2
COOH
",) K~ 12 •#/". H20
~CH2OCH2PhÕH (30)
4
Q7('~/ CH2OCH2Ph
O......-tOH
~Óe~~Cl
.. OC 6H4C03H,NaHCO 3/ CH 2CI2
la) NaN3 / DME
b)b.c)AcOH I H.20
O?\/ CH2OCH2Ph
n (28)O
Revisão BibliográJitt1 32
O
9~
~C,"UHÕ 6H
K2C03MeOH ..
~-I{Ç(~c,HU
PhH44 0CÕ A
1BU3SnH, CsHs
o o o o
?JZ o o r, ~ cr'\H$ ..MeJ1cHgcsHll
N"-Cro3 , piridina :: f .. H2, Pel, EtOAc, a="->,,
Y-\. (34) ~'H CH"" (I" BOK ..,
PhH,c,;oc6 (3,;gc,Hu I",,,c,,oc6 (33) o Ph,,,c,;Od"m,OH PhH,c,;ooJ (32)CII,OCH,Ph
1LB("""h li
~-I{
~~c,Hu +P~4OCÕ (36) ~ §
OH
Hq/I····"""-CHO •
\-\..~CSH]]
PHTO (38) 6THP
~OH
~H H20
"N ..~C;HU
PHTÕ OTHP
llJl-f'f H +,
CH 2C12
OAl(i-Bun O
~H AI(i-Bun H ~Ç\~C,HU Ç\0yC'HU
PHTÕ 6THP PHTÕ 6THP(37)
1<1>3P+CH(CHzhCOz
(39)
HQ
~~ .....,~(CHzhCOz-ACOH, H
20
40°C ~.......-:; CSH]]
aTHP (40) OTHP
1Reagentede Jones
O
g;y"....,I~(CHZ)3COzH AcOH. H20
40 °C l.......-:; CSH]J
ÕTHP OTHP
HQ
(_f"'~(CHzhCÜzH
~CSH]]
ÕH OH PGF 2(J.,
HO
h·····,~(CHz)3CÜZH
~CSH]]
ÕH OH PGE 2
Uma PGD pode ser obtida a partir do intermediário (36).
o
~~ 9 etapas- ,,' ..~CsH]]&ne6~Ph 6H (36)
QTHP
~~ ..,,'~(CHzhCOzH a) Reagente
. de Jones..I
_ ~ CsH]] b)AcOH, H20:::: 40 °COH ÕTHP
HQ!I....,,~(CHz)3COZH~CSH]]
O 6H PGD 2
Revisão Bibliográfica 33
COOH
Jfi"'"~CH2OCH2CCI3ÕH (42)
la) t-Burv'e~iClb) p-PhCsH4NCO,
8 3 N, TI-F
COOSiMe2 t-Bu1
~CH,OCH,m,ÕCONHQ;HtPh
moH
,) H+
fi"" ..-~CH2OCH2CCI3ÕQ)NHCJ14Ph
(43)
ÕTI--IP
OH
g--\. Dibal, CJI,;= ",- 4J---
"~0yc,H"
<D,Me <D,Me ~1 1 ~c _
~-;> NaBR3 H ~.l NaOK'THf ~~.l'I • 'I H20 • /
f 0yCsHll f 0yCsHll i 0yCsHll
OCONH ° ÕCONH ÕH 'lcONH ÕH~I-4Ph ~H4Ph (45) tJ14Ph (46)
7 o 16
n 4 DH~H+, nti'" CHP2 l'l"~0VCsHII ~~CsHII
6TI--IP (47) 6H
Uma PGA pode ser obtida a partir do intermediário (41).
O? (/l1l"7.(\/ CH2OCH2CCl3 ~CH2OCH2CCl3
r;:-.9/t OH .. o---{ ~OCOCJ14CI °
1"",g..... d. Co,;"
HQ
h·"·""'-.CHO •
~0VCsHII(48) 6THP
COOMe COOMe
1 1~ ~
<=Z'" Zn/Cu <=Z'" 4CH2N2
4 MêCR, ZnQ2
:: CH20H :: CH2OCH2CCl3ÕQ)NH4HtPh ÕCONHQ;I-4Ph
COOMe
1 ° °
<=Z"" "- 11'I' Me2PCHCC5Hll.
:: CHOÕQ)NH4I-4Ph
(44)
#1"7~CHlX:;H2CCI3
~n (41) H20 2 1 !\IaOH..
°
lÁC. S-lrifenílfosfônio·pentanolCOmetil-sulfenil-metiletode sódio, DMro
HQ O
~~ ...","'-=../(CH2)3COOH tc:::..."'~(CH2)3COOH
Oxidação ~
~ .......::: CsHII de Collins ~ .......::: CsHII
= =onw OT~
AcOH ..H20
o0··""~(CH2)3COOH
~CsHIIOH PGA 2
Uma PGC2 pode ser obtida a partir do intermediário (48)
o
~..."'~(CH2)3COOH
.--:.......::: r'H I,.ACOH= '-'5 II H20
PGC 2 6H
HQ
)-,.·"" ........CHO
~CsHII(48) 6THP
F",(CO)[2' ..DME
Hç>
<:;('........CHO
Fe(~~CsHll(49) ~
ÕT~
Ác. S-trifenilfosfônjopentanoico.met il.sülferul-metilel~de sódio, DMro
HQ
~- ..",'~(CH2)3COOH
Fe(CO)3 C H~ S II
O~ 1Oxidaçãode Collins
o
~..""~(CHz)3COOH
--- .......::: ª CsH Il
ÕTHP
Revisão Bibliogr4ftca 34
1.9.2 - Síntese de Glaxo -
As principais características da síntese da Glaxo são mostradas no
Esquema-17. Pode ser visto que as lactonas do tipos (24) e (25) são
envolvidas e a PGD2 como também PGE2• PGC2 e PGF2a estão prontamente
disponíveis, partindo de uma ou ambas as rotas enantiocomplementares.
Esquema-17
~\Zn, AcOH 8 Redução enzimática ~
~ com desldrogenase
---
H:K.}fI' = =
O'(52)
+N-Bromossuccinamida,H20, Me2CO, AcOH
+
~\0 Ii\&o·..l-. L«/(CH,OH),,'"
HÕ Br
ClHO'oo~ ~;r
(51)
N-BromossuccinamidaolH20, Me2CO, AcOH
a~iMez~Bu a~HBr
... t-BuMe~iCI,
; ~ imidazol, THF ; ~
Ir IrO O
("Oo"l-~N ...K2C~, MeOH
(5~O
(50)
qsiMezt-Bu
O· o ... K{t-BuO).~ eter
)(fs3)O
oClyCl lj~CI
+ (I ~ CIo ___é)
QH
i1"/,~yHII""'J :n ãrnP
O (57, RI = HeR2 = THP:
=---./YH11
- 'osiMe,t-1lu1~B."S"H
_12 _ BU3Sn~YHll
ÓSiMe2t-Bu
..
t-BuMe~iCI,
DMF, imidazor
I~yHII~ .OSiMe2t-Bu
.. n-BuLi
(yHIl Ác. Ftálico~ (yHII
(55) OH ""OH
li~YHll
ÓSiMe2t-Bu
l
cooper pentyne
~iMezt-Bu
~"7'ÜÜJ - C3~ .. h yH11~y~1 \/:
(56) ~ n OSiMe2 t-BuÓSiMe2t-Bu O (57, RI e R2 = SiM~ t-Bu)
(53) +
H? qt-I- 0.0"'.. ./I..... "mo ~'7""~ ... hJ>re<=m"" C,H" '.{ ,C,H"
PGC2
(58) OTI-IP b OTI-IP
hU'MeO.J
.. J
Revisão Bibliográfica 35
4agentede/ "~Collins
~iMezl-Bu
Wittig ~ ~."",,"'-=./(CH
03COZH
~ AcOH, H20
~ ~CsHII a
ÕH ~(63) ÕSiMez l-Bu
q~iM~I-Bu
11"/ MeCü 3 H,.,~~HII MeCü 2 H
\r( 6siMez l-BuO (57, R 1 e R2 = SiMez l-Bu)
qSiMez l-Bu
/1111"7;'~~CsHII
6--{ 6siMez l-Bu
II OH
qsiMez l-Bu
~ ,,""""CHO
~~CsHII6H 6SiM~ l-Bu
qSiMez l-Bu
#'1"11171 +~~C5Hll
4. (59) 6siMez l-BuO
lw
~H ,
0Z0y~Hllà f OH'-'"''o (61)
qsiMez l-Bu
#'1""7~~CSHll
= I '~O (ffi) 6SiMezl-Bu
O
O
~ Precursor da
• ;--( PGE
~~CSH\lHÕ (62) 6H
qSiMez l-Bu
; __(","'-=./(CHZ)3COZH
00y~H"ÕH iOSiMez l-Bu
PGFz<J.
~SiMez l-Bu
( __r,,''''-=./(CH0JCOzH
Y"~CsHll
O ~OSiM~I~Bu
foF, H20 ....MeQ\J
HQ
~. "",,"'-=./(CHzhCOzH
~CsHII
O ~ÕH PGD z
HQ
)--y""""CHO
~~CSHII
H6 6H
('OO"l-~N +~CsHll
HO (64) 6SiMez l-Bu
1OHo~CsHll
H6 (67) 6H
O\\--. (y\, = = .:
~y:::- ~C~"H6 6H HO (66) 6H
('O
O~OHOSiMez l-Bu'" CsHIIH:zS04, Hp,
1
('Oo"I--~
d(54)'6 T
JjOJC sH7~CsHII
(56) ~OSiMez l-Bu
O\\,--..
~= t hU,H,o,
MeQ\J ..
= ~. CSH\l
HÕ (65) 6H
HQ
1I"",,"'-=./(CHz)3COZH
~/.......... /CH _Wlttia: ./ ~ S II ~
HÕ ~PGFz<J. ÕH
Revisão Bibliogr4ftca 36
LiCu == C H.....-:: 3 7+ ~CsHII
.0 ~ (56)
!fi6o)~ ÔSiM"t-B"
~r ~
~r
:.--"Ii (68)
O
o;;0
ç~Precursor da
1"'\- PGA 2
~CsHll
(73) OSiMe2 t-Bu
B~ Br
J-.-I OxidanteV, de Jones"HO;r
~
BJ .
~ ocHroHII"7""~"Diazobicicloundeceno li"/, ... NaH2:0:. ~a'2~CsHIl
CSH11 .. ~CSHll \/ ~- ~(~ n (70) ÕSiM~ t-BuOSiMe2 t-Bu I (71) OSiMe2 t-Bu O
8[2. 00 4NaHC0
3..Cl
HO~
(51)
Revisão Bibliográfica 37
1.10 - Exemplos Sintéticos de Análogos de Prostaglandinas
com Aplicações Terapêuticas
1.10.1 - Arbaprostil
A síntese total do Arbaprostil foi descrita em 197951. Esta síntese é
análoga a rota sintética original de Corel e consistiu na oxidação do benzoato
(74) (ao invés do benzoato de p-fenila, comumente conhecido como lactona de
Corey) com o reagente de Collins (Cr03-piridina), obtendo-se um aldeído
instável que reagiu na forma impura com dimetil-2-oxo-heptil-fosfonato para
formar (75). O grupo metil terciário foi introduzido por tratamento com brometo
de metil magnésio a -78°C. O ataque no benzoato ou lactona foi evitado pelo
controle das condições reacionais. A mistura resultante do álcool (76) foi
tratada com metóxido de sódio em metanol para produzir o diol (77) sob a
forma de uma mistura epimérica em C-15 inseparável. A redução da lactona
com hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL) a -78°C formou o lactol que foi
tratado com a ilida do brometo de 4-carboxibutil-trifenilfosfônio, seguido por
esterificação com diazometano, originando (78) (PGF) numa mistura epimérica
em C-15 .
A designação da configuração absoluta no C-15 foi baseada
originalmente na atividade biológica, mas foi confirmada por cristalografia e
Raio-X do éster p-bromo fenacil do (158)-(78). A monosililação seletiva do
(15R)-(78) no C-11, seguida pela oxidação com reagente do Collins e
subsequente remoção do grupo protetor silil, obteve-se o éster metílico de
arbaprostil. As condições utilizadas para remover o grupo trimetilsilil (metanol,
água, traços de ácido acético e temperatura ambiente) não causou
Revisão Bibliogr4fica 38
epimerização no C-15, enquanto que o método tradicional utilizado para
remover o tetraidropirano (ácido acético, água, THF, 40°C) causa
epimerização completa .
A síntese da lactona de Corey (74) foi uma das primeiras rotas descritas
para obtenção de PGs clássicas. O processo original foi modificado e
melhorado por Corey e colaboradores*, e isto foi a base para uma preparação
em grande escala de diversos análogos da PGs.
A síntese do arbaprostil está representada no Esquema-18.
Esquema-18
o
9~ ) CrOJ ··d·= ,,~ a om ma ~a b) (MeOn~GIC(O~Hll
g aI30HPhCOg (74)
9J<- "
"
PhfP (75)o
o
o
?~- ...
(77)
le)DIBALf) Ph3P==GI(GI2hCX>OHg)GI2N2
d)aI30Na..
o
?~- ~,~
PhCÕIIo
1c)MeMgfu
(76)
OH\.
HÕ
"""'~Coorn3h) Me3SiN(Et:n ~
i)H3+0HÕ
"""'~Coorn3
OH
arbaprostil(metil ester)
Revisão Bibliográfica
1.10.2 - Misoprostol
39
o misoprostol é um 15-desóxi-16-metil-16-hidróxi, análogo da PGE1. Ele
é atualmente comercializado no mundo inteiro pela Cytotec para a prevenção
de úlcera gastroduodenal induzida pelas drogas antiinflamatórias não
esteroidais (NSAIDs) e foi o primeiro análogo de PG aceito no tratamento de
úlceras. O misoprostol foi descoberto pela observação dos efeitos ocasionados
pela mudança do grupo 15-hidróxi da PGE1 para C-16. Esta mudança não
afetou a atividade gástrica anti-secretora, mas, reduziu significantemente seus
efeitos colaterais52. A adição do grupo metil ao C-16 para bloquear a oxidação
metabólica produziu o misoprostol
O misoprostol é sintetizado via uma rota de adição conjugada52,53,
pesquisada e posteriormente aperfeiçoada por Noyori et al54,55. Estas
aproximações gerais são ilustradas no Esquema-19
Esquema-19
oo\\ "RayRa O"+ M~ • ::~(J)~/ (J)
XX
oo
b""~,y + M~ .-~/ (J)
2. cadeia-a ::~(J)
XX
X = H ou üR; R = grupo protetor
Revisão Bibliográfica 40
As vantagens desta estratégia são a versatilidade no preparo de
análogos e a estereosseletividade obtidos na reação de adição. Outras
variações desta rota têm sido descritas56,57.
No misoprostol preparado anteriormente, por volta dos anos 70, o
reagente organometálico incial era produto de um iodeto de vinila, obtido por
derivação do álcool homopropargílico racêmico (79), protegido com DIBAL ou
borano de catecol seguidos por tratamento com iodo (Esquema-20)
Esquema-20
~(79) üR
+ ©:>H 12 • ~I(80) üR
R~Cu (81a)CuI
n-BuLi ~YI~=COI: { }- Li+ (81b)
R~CuC=CC3H7
(80)
üCOOCH 3 »--"",,~COOCH 3
(81a) ou (81b). (~ )
j00 ~ 00
R=THPou SiEt 3Misoprostol
o iodeto de vinila (80), foi então convertido a cupreto de vinila, (81a) ou
a um reagente cuprato (81b) por tratamento com n-butillitio (b), seguido por
iodeto de cobre ou pentineto de cobre, respectivamente58. A adição conjugada
de qualquer um destes reagentes ao composto hidroxiciclopentanona
racêmico protegido (82), forneceu o misoprostol com bons rendimentos após
remoção do grupo protetor.
Revisão Bibliogr4ftca
1.10.3 - Enprostil
41
Enprostil é um análogo da C-4,5-diidro-PGE2 racêmico, desenvolvido
pela Syntex e atualmente comercializado em vários países para tratamento
de úlceras gástricas e duodenal. Contém um aleno C-4-6 que não está
resolvido. Desta forma, o enprostil é uma mistura racêmica de quatro
estereoisômeros e consiste em um par de diastereoisômeros com os
enantiômeros correspondentes59. Os grupos aleno e fenóxido da cadeia-O)
foram adicionados na molécula para diminuir a suscetibilidade metabólica6o. A
modificação nas cadeias laterais das PGE2, no caso do enprostil, ocasionou um
aumento na atividade como agente inibidor de secreção gástrica, 600 vezes
maior que a PGE2 natural (quando testados em ratos)60. O enprostil foi o
primeiro sintetizad061 via lactona racêmica de Corey Esquema-21.
Esquema-21
op ~
9~ 1) PhOCH2C(O)CH:!P(O)(OCH3h I NaH: .,: 6) DlBAL
Ç(''-: 2) Zn(BH.h ~ ~. .>L7).....L...iC""'-'-"~C(-Q-b-)2COOL----.,i'
3) Cromatografia /.: 0-04) K~03 _
.-cx::J mo 5) Diidropirano I H+ PHT6 (83) 6TIIP
AcO
(l "",c,U )-.,--"~000CH3~~
PHTd (85) &nw~
HO
.~)~ )-,······~COOH~o-OPHT6 (84) ~ OOTIIP
AcO
ÇcÇ==<B>000CH3
HO (86) OH
AcO
~.."~ ·~CXJOCH3
1Q)AcOH/I±P~ ~11) K2CO:l _ /.: _ ~
12) t-BUMe2SiCI? ? (87)
.........Si+ ......... Si+/ /
O _ _ ~3) Q~, piridina~"""'""'-../=·~coorn3/ ~~) AcOHI~(±)~~
:: Enprostll = ~HO OH
Revisão Bibliogr4fica 42
Após incorporação do grupo fenóxi na cadeia-O) por meio de uma reação
de Horner-Wadsworth-Emmons, redução e separação dos álcoois epiméricos
em C-15 e manipulação dos grupos protetores, a lactona (83) foi reduzida com
DIBAL e o lactol resultante abriu com o sal de di-lítio do ácido 4 pentinóico e
diacetilação, produzindo (85), o qual foi convertido ao aleno (86) por tratamento
com dimetilcuprato62 e subseqüente c1ivagem ácida do éter THP.
A remoção do acetato C-9 seguida pela proteção seletiva dos grupos C
11 e C-15-hidróxi com cloreto de terc-butil-dimetilsilício forneceu (87), o qual foi
oxidado e posteriormente desprotegido, obtendo-se o enprostil.
Discussão dos Resultados
11 - Discussão dos Resultados
11.1 - Síntese da prostaglandina da Série 8-aza-10-tia-11-desoxi-PGE.
43
Este trabalho tem como objetivo a obtenção das PGs modificadas (2)
pela introdução de átomos de Nitrogênio9 e Enxofre8 no anel, visto que, de
acordo com a literatura10,11,12 ocorre um aumento significativo das atividades
biológicas destas PGs modificadas, comparadas com as PGs sem a presença
de heteroátomos no anel ciclopentânico.S
S)lN~RI
(2a, b) OH
Para 2a, RI = (- CH2CH3)
para 2b, RI = C02Et
A rota sintética definida para obtenção de (2), foi escolhida em função da
disponibilidade dos reagentes, principalmente do material de partida cisteína e,
também, pela praticidade de trabalhar (na maioria das vezes) com reações
conhecidas e exaustivamente estudadas.
11.2 - Análise retrossintética do composto (2)
A análise retrossintética da rota estudada está ilustrada no Esquema-22
Esquema-22
s11S./'--N~Rl
~(2) OH
RI = CH2CH3 ; - C02Et
S
S)lN~~OH R]
ij~]
[lf]
~
~
SIIS./'--~RI
~ijH'~~ffiHO~'
S
)lS~RI
~H (89)
O
S
~N'HS'---Z..(91) CÜ:2Et
~~
HS- eH2-Cft-CÜ:2Et . HO(92)
Discussão dos Resultados 44
Analisando a estrutura (2), observa-se a presença de uma função álcool
alílico na cadeia-O) em C-15 (característica estrutural das PGs). Esta função é
proveniente de uma interconverção de grupos funcionais enona no álcool alílico
correspondente, obtida através de uma redução regiosseletiva. A cadeia-O) foi
introduzida no anel ciclopentânico da PG por meio de uma reação de Horner-
Wadsworth-Emmons, fazendo-se reagir uma fosforana estabilizada com o
aldeído correspondente (89), que por sua vez é obtido através de uma
oxidação seletiva do álcool (90). A obtenção do intermediário (90) é
possibilitada por uma seqüência de reações que envolvem redução, proteção e
posterior alquilação de (91), intermediário chave da reação, que por sua vez é
obtido a partir do cloridrato de éster etílico da cisteína (92).
11.3 - Descrição das etapas sintéticas
11.3.1 - Síntese do intermediário 4(R)-etoxicarbonil-1,3-tiazolidina-2-tiona,
intermediário (91 )63.
o intermediário (91) é obtido facilmente, utilizando-se a metodologia
descrita na literatura63, onde se faz reagir o cloridrato de éster etílico da
cisteína com dissulfeto de carbono na presença de trietilamina,. Este método
apresentou as vantagens de fornecer bons rendimentos, utilizando reagentes
comercialmente acessíveis e uma metodologia de simples execução
(Esquema-23).
Esquema-23
NH2I
HS-aI2-ÇH-C02Et .HCI
(92)
CSz / Et3 N ..CHzClz.40h
85"%
S
)l /HS N
'----"C02Et(91)
ao= -73 0
Discussão dos Resultados 45
o mecanismo proposto para representar a etapa de obtenção do
intermediário (91) está ilustrado no Esquema-24.
Esquema-24
fI2HS- CH2-rn-CChEt . HCI +
*(92)
H2S +
S==~
S
)l /H
S~(91)* ma
Et3 N I CI-bCI2•
..
~fIHS-H2C-CH-ma
(91a) 1HSK
~HCÜ2a
o nitrogênio da cisteína atuou como nucleófilo, atacando o carbono do
dissulfeto e originando o intermediário (91a), não caracterizado, que sofreu um
rearranjo por meio de um ataque intramolecular do enxofre ao carbono
sulfinílico (C=S), fornecendo o intermediário-chave (91) com posterior
desprendimento de gás sulfídrico (H2S).
o produto obtido foi purificado em coluna cromatográfica, utilizando-se
clorofórmio como eluente e, após purificação, apresentou um valor de [a]
maior que o descrita na Iiteratura63(aD = -67). A atividade óptica do
intermediário (91) se mantém após a reação de formação do anel
ciclopentânico , isso deve-se ao fato do carbono assimétrico não estar
envolvido diretamente na reação.
A trietilamina é utilizada como base auxiliar na reação, ativando o
nitrogênio nucleofílico da cisteína (Esquema-25)
Esquema-25
~ ~~ NH2()fI : NEt3 I + -
HS- CH2-CH-C02Et cr • HS- CH2-CH-C02Et + [HNFt3] Cl* *(87)
Discussão CÚJs Resultados 46
11.3.2 - Reação de N-alquilação --) Introdução da cadeia-a na PG.
A reação de N-alquilação do intermediário (91) apresentou algumas
dificuldades, sendo necessária a inclusão de duas etapas intermediárias:
• Redução do éster a álcool,
• Proteção do álcool correspondente
11.3.2.1 - Redução do éster a álcool - Obtenção do derivado 4-hidroximetil-
1,3-tiazolidina-2-tiona (95)
A etapa de redução do éster a álcool teve por objetivo evitar a
competição (CxN-Alquilação). Estudos anteriores64 mostraram que as
alquilações em intermediário semelhante ocorreram, preferencialmente, no
carbono a-éster, como ilustrado no Esquema-26.
Esquema-26
JtN'HU
CÚ2Et(93)
1) NaHITH~2) R-I
o~N·/H
~mFt(94)R
Produto majoritário
Partindo-se destes estudos, chegou-se a conclusão de que a melhor
maneira de se neutralizar a acidez do hidrogênio a-éster seria através da
redução do éster ao álcool correspondente. Foram realizados ensaios com
redutores diferentes, com a finalidade de se obter um rendimento satisfatório
(Esquema-27).
Esquema-27
•[IGF]
[K]
S
S)lN/H
~OH(95)
[W] = LiAlH 4 / THF / 20% ,
LiBH 4 / THF /50%,
NaBH 4/ MeOH / t-BuOH /80%
s)l /H
S N
~C02Et
Discussão dos Resultados
1I.3.2.1a - Redução com Hidreto de Lítio e Alumínio65~[Hl= LiAIHJTHF.
47
Por ser um forte redutor, consequentemente pouco seletivo, o LiAIH4
reduziu facilmente o éster11. Entretanto, forneceu o derivado (95) com baixos
rendimentos (20%), devido a polifuncionalização do intermediário (91), que
favorece a formação de produtos de decomposição e/ou produtos secundários
não desejáveis.
Uma das possíveis reações que explicaria o baixo rendimento, seria a
redução da sulfinila e/ou uma possível abertura do anel (91).
S
~ HS~
~CD2R3.3.2.1b - Redução com boroidreto de lítio ~[Hl = LiBHJTHF/50%.
Baseia-se na técnica empregada por Zoretic4o, testada na redução de
lactamas-ésteres, semelhantes ao substrato (93), porém com anéis de cinco
membros. Essa técnica apresentou um rendimento de 80% na literatura.
Entretanto, ao reproduzi-Ia, em nosso substrato, foi obtido um rendimento de
50%. Este baixo rendimento deve-se ao fato de o LiBH4 provavelmente ter se
decomposto em conseqüência do longo tempo de estocagem.
1I.3.2.1c - Redução com metoxiboroidreto de sódio ~[Hl = NaBHJ MeOH/
t-BuOH.
o metoxiboroidreto de sódio, obtido pela reação de boroidreto de sódio
com metanol em terc-butanol, é um redutor consideravelmente seletivo. Esta
técnica de redução foi descrita por Soai66. Ao se empregar este reagente em
nosso substrato, obteve-se um rendimento de 80%, sendo então, o redutor
escolhido e adotado na síntese da prostaglandina proposta.
Discussão dos Resultados 48
11.3.2.2 - Reação de proteção do álcool -+ Obtenção do intermediário
4-tetraidropiraniloximetil-1,3-tiazolidina-2-tiona (96)
Esta proteçã068,69,7o foi realizada com objetivo de evitar a competição
NxO-Alquilação, na alquilação do substrato(95), visto que o próton hidroxílico
pode ser abstraído pela base empregada (NaH).
A escolha do grupo protetor mais apropriado é em grande parte ditado
pelas condições que podem ser toleradas na reação seguinte do composto
protegido. Neste caso deve-se utilizar como protetor um reagente que seja
inerte à ação da base (NaH), quando esta for usada na desprotonação do
nitrogênio no substrato (91).
o grupo tetraidropirano (THP), semelhante a outros acetais e cetais é
inerte a reagentes nucleofílicos71, protege as hidroxilas de oxidações e é
resistente sob condições de redução com hidretos, reações com
organometálicos e catálise básica em meio aquoso.
A proteção se efetuou com diidropirano, na presença de ácido
p-toluenossulfônico como catalisador, onde obteve-se o derivado
tetraidropiranílico (96) com bons rendimentos (Esquema-28)
Esquema-28
S
sJl.N·.......H
~OHm-IP/CH2Clz .TsOH/THF
95%
S
Jl.if'"Hs~o O
* (96) ~
Discussão rkJs Resultados
A proteção do álcool(95) com DHP seguiu alguns critérios tais como:
• Fácil obtenção do derivado tetraidropiranílico;
• Baixo custo do DHP em relação a outros reagentes alternativos;
• Por último e mais importante, como mencionado anteriomente,
estabilidade em meio básico, condição fundamental para a etapa
posterior de N-alquilação.
49
o Diidropirano foi introduzido através de uma catálise ácida, adição do álcool a
uma pequena quantidade de DHP em presença do ácido p-toluenossulfônico.
o DHP pode ser removido por uma solução aquosa ligeiramente ácida.
A química envolvida em ambos os estágios de proteção e desproteção, é a
catálise reversível, formação e hidrólise de um acetal (Esquema-29).
Esquema-29
~H
· - .~1;JR-OH ~õ+
- - ROi) + H'
A desvantagem do THP é a formação de um estereocentro no C-2 do
anel tetraidropiranílico. Esta presença não traz maiores complicações se o
álcool for aquiral, visto que resulta numa mistura racêmica. Entretanto, se o
álcool for quiral, como é o caso do substrato (95), a reação pode resultar numa
mistura de ésteres diastereoisoméricos, complicando assim a purificação e
caracterização do produto final da reação. Este fato explica a obtenção de um
espectro de RMN 1H de alta complexidade de análise do intermediário (96),
explicando também a dificuldade de purificação que o mesmo apresentou.
Discussão dos Resultados 50
A próxima etapa da síntese envolveu a reação de N-alquilação72 do
intermediário (96), empregando-se o iodeto de n-heptila ou 6-bromo-hexanoato
de etila como alquilante. Esta reação ocorreu sem maiores problemas,
obtendo-se o intermediário (97) com rendimentos satisfatórios (Esquema-30).
Esquema-30
S
S~,/H~OTHP(96)
1) NaH!THFIl.a.~
2) I-(CH2)6CH390%
s
S~~\ / RI
~OTHP
Mecanismo:s ~ S ~
)l"ÁH NaH./ )l -/ ~s r"~ THF It.a.. S N: I~'------ÇOTHP '------GOTHP U
(96)S
)(~/'------GOTHP (97a)
11.3.3 - Oesproteção do intermediário (97)73
o intermediário (97) possui grupos sensíveis a ácidos fortes, não
permitindo o uso do método clássico de desproteção, que consiste numa
mistura de ácido acético, THF e água (4:2:1). Assim, a desproteção foi
efetuada, empregando-se o p-toluenossulfonato de piridina (PPTS)74 como
catalisador (Esquema-31) .
Esquema-31
S
S)lN~~OTHP I
(97)
PPTS /EtQ~
55 De, 8h75%
S
s)l~~OH RI
(90)
As características brandas do PPTS torna-o bastante versátil, podendo
ser empregado tanto na proteção como na desproteção de álcoois,
Discussão dos Resultados 51
principalmente estruturas complexas, contendo grupamentos funcionais
sensíveis a ácidos, como acontece em (97).
o Esquema-32 ilustra possíveis reações sujeitas a acontecer se fosse
utilizado o método tradicional de desproteção.
Esquema-32
CH3cSOO"",-\. ~H~
HO:~~~+
rn,~s OH~ (';" .'~r~ rn3~~H
HS-"'y~ .. A _/'--/'--/'--/ Cl. (9Oc) ~~ I' ~ ~ ~ -OH ~OH
~s "'i5fS'HHS-"'y~" q~~
l. (90d) ~OHOH
~H+..j~/"-~~~OH ~F
11.3.4 - Oxidação do álcool (90a) ao seu aldeído correspondente (89a)
Foram realizados alguns ensaios que apresentaram problemas com
relação ao rendimento, conseqüência da ausência de um método oxidativo
suficientemente seletivo capaz de oxidar álcoois em presença de enxofre.
o álcool (90a) possui dois átomos de enxofre que estão sujeitos a
oxidação. Por esse motivo, foram utilizados oxidantes considerados brandos,
que proporcionassem a oxidação do álcool à aldeído sem oxidar o enxofre
(Esquema-33).
Esquema-33
(90a)
~
o
Discussão dos Resultados
Oxidantes utilizados:
• Oxidação com dicromato de piridínio74 (PDC);
• Oxidação com c1orocromato de piridínio76 (PCC);
• Swern74,75 (COCI) I DMSO·, 2 ,
• Pfitzner-Moffatf9.71 DMSO/DCC·, ,
• Dess_Martin71,77,78, periodinana.
11.3.4.1 - Oxidação com Cromo (VI)
52
O cromo VI é um forte agente oxidante. A oxidação de um álcool pode
ser acompanhada pela redução do cromo [ Cr(VI) ~ Cr (IV) ]. O reagente de
cromo mais comum é o trióxido de cromo (Cr03)n , uma espécie polimérica.
A decomposição do éster cromato envolve a remoção do próton ligado
ao carbono a ser oxidado. Dois mecanismos clássicos foram propostos71,80
(Esquema-34) :
Esquema-34
• Ataque intermolecular pela água,
r ~R-Y3ü-Cr03H
H2~H
Éster cromato
°• II +R~R + H30 + Cr(IV)
• Reação intramolecular onde o próton é removido pelo oxigênio do
éster cromato.
of II
R-C"T~r-OHkJ II~O
Éster cromato
o• RAR+ Cr(IV)
Dirr:urrãn ckJs Resultados
1I.3.4.1a - Oxidação com PCC71 (clorocromato de piridínio)
Core/1 descobriu que a adição de piridina na solução de trióxido de
cromo em HCI aquoso permite a cristalização de um reagente sólido (PCC). O
PCC é um oxidante ativo em CH2Cb, embora espécies de c1orocromato aquoso
não sejam bons oxidantes.
Uma desvantagem do uso do PCC é sua condição ácida. Obtém-se
baixos rendimentos quando o produto final ou material de partida são sensíveis
a ácidos. Portanto, talvez seja esta a explicação para o baixo rendimento obtido
pela reação do álcool (90a) com PCC . O mecanismo da reação está ilustrado
no Esquema-35
Esquema-35
~ lO ~ CI-[-O- + R-QH • ~ lO ~ Cl-~r-00RI.2+H27J + II / II lJ'"C/H o ~ o
~ o, I ~ Cljl')<tFN II H"\L/
• R-Il + ~ O ~ cr'H ~+H
Ácido de Br4>nsted(forte doador de prótons)
A oxidação com PCC foi comprovada pelos espectros de RMN 1H do
aldeído. Estes espectros também apresentaram sinais de produtos
secundários, suspeita-se que sejam produtos de decomposição do álcool (90a).
1I.3.4.1.b - Oxidações com PDC71 ~ Dicromato de piridínio
Similar ao PCC, porém apresentou rendimentos maiores devido à sua
vantagem de poder ser utilizado em compostos que possuem grupamentos
Discussão dos Resultados 54
sensíveis a ácidos (Esquema-36). Contudo, tanto o PCC como o PDC dão
baixos rendimentos quando o substrato é um álcool impedido.
Esquema-36
~ 9~~~'+s
~)l~ CH,CI;I!',..~OH - 20 hs, 20-30(90a)
s
A~s'------( ./H
(89a)ffo
11.3.4.2 - Oxidações com dimetilsulfóxido71 (DMSO)
Usadas para álcoois com grupamentos funcionais sensíveis, onde as
condições neutras são essenciais.
o mecanismo provável envolve uma substituição nucleofílica de 2a
ordem do haleto orgânico pelo DMSO, formando um sal de alcóxi-sulfoxônio,
seguido da remoção de um próton a, dando o composto carbonílico e o
dimetilsulfeto que atua como um bom grupo de partida (Esquema-37).
Esquema-37
~al aICOXI- SUITOXOnlO
R HY\_ SN2 "./~:BO~ ~-I R R O R
Me/+S,Me ?>r-/ ~ ~~ .. > O + S(Men + HBR l7' Me/ ""Me R
Sal Sulfoxônio
o DMSO exerce as funções de solvente e reagente. O oxigênio
nucleofílico pode reagir com um centro eletrofílico, formando um sal de
sulfoxônio, convertido depois a aldeídos e cetonas, sob condições neutras.
Discussão dos Resultados 55
1I.3.4.2.a. - Oxidação de Pfitzner-Moffate1,79 ~ DMSO I diciclo-
hexilcarbodiimida (DCC).
Para oxidar o álcool com DMSO, o oxigênio deste deve deslocar o
grupo -OH, o qual é um fraco grupo de partida. Antes que o DMSO se
comporte como um nucleófilo numa reação de SN2 para deslocar o -OH,
Moffatt funcionalizou o DMSO, fazendo com que o oxigênio do álcool atacasse
o 5 e gerasse um intermediário do tipo (98) :
Alcóxi- sulfoxônio
RXH
R -OI
/S"Me + Me(98)
A mistura de DMSO e diciclo-hexilcarbodiimida(DCC), em presença de
um catalisador ácido (H3P04), foi provada ser um brando e eficiente reagente
oxidante para álcoois. Foi proposto um mecanismo (Esquema-38) onde a
vantagem é a formação da diciclo-hexiluréia (102) (altamente insolúvel). O
DMSO reage com DCC para formar um intermediário sulfoxônio (99), o qual
contém agora um grupo de partida uréia, que permite o álcool atacar o enxofre.
A diciclo-hexiluréia é deslocada do sal de sulfoxônio (100), que provavelmente
é um processo intermolecular e ocorre com bases fracas como o íon acetato.
Isso produz uma ilida de enxofre (101) que é estabilizada pelo orbital d do
enxofre. O próton do sal de sulfoxônio (100) primeiramente deve ser removido
por uma base, numa reação intermolecular, posteriormente o carbânion central
na ilida de enxofre remove o hidrogênio a numa reação intramolecular. Em
qualquer mecanismo o composto carbonílico e o dimetilsulfeto serão
respectivamente, o produto e subproduto final da reação.
Discussão dos Resultados 56
Esquema-38
+ o-N==C==N-QDCC (ativante)
R2",-_~ ~-O + S(Meh + HB
RI
• H+ ~ o-N~ r\C-N~
(99) / 'HO
"-
MeT~~e
o-V!AJO~ 'H
\:Me1§......... Me
R2\ .(
C-OH
R/
..(100)
1R2R )RI O
~IMe/§.........-CH2
(101)
R2XHr :BRI O
I
/S.........CH-HMe + '0
QN-H
/0==C +
\
(
1°23Diciclo-hexiluréia
o11
H3C-S-C~
llida de enxofre(estabilizada pelo orbitalºdo enxofre)
1I.3.4.2.b - Oxidação de Swern71,74 ~ DMSO I Cloreto de tionila .
Como todos os métodos de oxidação que utilizam DMSO, inicialmente
se forma o intermediário sulfoxônio (103), o qual reage com um álcool para
formar (100) e, em seguida, a ilida de enxofre (101), levando então à formação
de um aldeído.
• A oxidação de Swern tem baixa sensibilidade a impedimento
estérico, resultando em reações com bons rendimentos,
• A oxidação de álcoois primários a aldeídos também é facilitada,
Discussão dos Resultados 57
• Aminas geralmente são utilizadas para facilitar a decomposição do
sal de sulfoxônio, proporcionando a formação da ilida.
• Reação altamente exotérmica, explosiva a temperatura ambiente.
Esta reação de Swern utiliza o cloreto de oxalila (104) como ativador,
ocorre via um complexo intermediário, sulfoxônio (103), instável acima de
-GO°C. O aumento da temperatura pode provocar a decomposição do
intermediário (103), conseqüência do Rearranjo de Pummerer74. A reação é
então realizada a uma temperatura inferior a -GO cC, com desprendimento de
CO e CO2 , para formar o sal de c1orossulfônio (105), seguido da reação com
álcool e posterior desprotonação, geralmente fácil, com auxílio de trietilamina
(Esquema-39).
Esquema-39
~ITs
R.,C""""" .......... CH.,-' -'
HXHR ? Ç:NEt3
Me"""""~"""""C~-H
(100)1Xl
RR)H O
~IMe/r..........-C~
ilida de enxof.·e
..
..
•
oH3C\ ~.AA/Cl+S-r IíV~?/ \J O
H 1 (l03)- C02-co
CH3\~\ -~+S( 51
C-OH / V'/ H.,C
RI -' (105)
:>=0 + S(Me)2
Cl
Discussão dos Resultados 58
Rearranjo de PUMMERER71,74 ----) Quando sulfóxidos contendo um hidrogênio
a são tratados com anidrido acético, o produto é um a-acetóxi-sulfeto. Este é
um exemplo de Rearranjo de Pummerer (Esquema-40), em que o enxofre é
reduzido quando um carbono adjacente é oxidado71. O produto é facilmente
hidrolisado a aldeído. Além do anidrido acético, outros anidridos e haletos de
acHa dão produtos similares.
Esquema-40
H3C\s
/H2C
+
o~CI
! o
os + _ Jl ./
H3C/ ......... CH2~ lí CI
o
oH3C\~+ s- CI
.:IL... 1~ Clivagem..
H2C o
o ~H3C/S,-- oYya
o
H3C\ oYy0s- CI
H2C/~10 o
&J11.3.4.3- Oxidação com reagente de Dess_Martin71 ,77,78.
Este reagente é baseado na hipervalência do iodo e é chamado de
oxidante de Dess-Martin periodinana.
Dess-Martin demonstrou que o ácido 2-iodobenzóico reage com KBr03
em ácido sulfúrico para formar o óxido iodinana (106), posteriormente
aquecendo a 100°C com ácido e anidrido acético, produz a
triacetoxiperiodinana(107) com 93% de rendimento, que é chamada
periodinana de Dess-Martin.
A oxidação se baseia na reação entre a periodinana (1,1,1-triacetoxi-
1,1-diidro-1 ,2-benziodoxol-3(1 H)-ona) (107) e o álcool, representando o
Discussão dos Resultados 59
intermediário (90a), usando diclorometano como solvente, como mostra o
Esquema-41.
Esquema-41
ACO,,~~I~AC R-CH2-OH
~ CH~~~
(107) o
•
HI
AcO RHC,-
~"I/OAC AcO o~~
/" I 'X-DAc o=;"i.Y
OAC
~ O~ I '"'"=• ~ o
o 1o AcOB
AcrlhRHC~
of'fi(OAC
~~'o
OAc
+f1f~~O
o
+ 2AcOHRCHO
Esta reação tem sido muito usada na oxidação de álcoois primários e
secundários a aldeídos e cetonas, respectivamente. As condições brandas (pH
ligeiramente neutro e temperatura ambiente) fornecem uma grande
seletividade, principalmente quando se tratam de substâncias que possuem
grupos funcionais sensíveis à oxidação ( como ocorre no intermediário (90a),
em que os enxofres presentes na molécula estão sujeitos à oxidação).
A desvantagem deste método está na preparação do oxidante
(Esquema-42), que além de demorada, exige cuidados especiais e
aparelhagens adequadas, por apresentar um intermediário de natureza
explosiva (106) comparável ao trinitrotolueno (TNT) .
Esquema-42
rl(I~OH
O
KBr~.
H2S04
HO"",- -
~I/O:
I,+
~ O
O
AcOH / Aop100°C /93%·
AcO""
~I/OAC
~ I \)OAC
(107) O
periodinana
Discussão dos Resultados 60
Embora a oxidação de Dess-Martin apresente bons rendimentos (em
torno de 90%) conforme descritos na literatura77.78, infelizmente os mesmos
não se repetiram experimentalmente para o nosso substrato. Acreditamos que
o baixo rendimento da reação foi conseqüência do tempo de armazenamento
do oxidante que já estava preparado há algum tempo.
A reação para preparação do oxidante não foi repetida devido à falta do
reagente de partida (ácido 2-iodobenzóico) e também de equipamentos
adequados para que se pudesse efetuar a preparação do mesmo com
segurança.
o intermediário (89a) obtido a partir da reação de Dess-Martin não foi
purificado em função da sua alta instabilidade, sendo submetido diretamente à
reação de Horner-Wadsworth-Emmons
11.3.5- Introdução da cadeia-m na prostaglandina (Reação de
Horner-Wadsworth-Emmons).
A etapa seguinte consistiu na introdução da cadeia-tu da prostaglandina
(através de uma reação de Horner-Wadsworth-Emmons)81, onde foi possível
sem maiores dificuldades, a obtenção do intermediário (88a), como mostra o
Esquema-43.
Esquema-43
O
S
A~S N
S
SAN~
~1) BuLi/ll-F / O"C •
H 2) (CH:P)Z-~CH2-C-Am(89) II II
O o o
Discussão dos Resultados 61
Esta reação apresentou como inconveniente o fato de o aldeído(89a)
ser muito instável, consequentemente, este teve que ser submetido à reação
de Horner-Wadsworth-Emmons imediatamente após sua obtenção e
identificação por RMN 1H. Finalizando esta reação, foi possível introduzir a
cadeia-ro, com formação da dupla ligação trans garantida por argumentos
mecanísticos ao utilizarmos uma fosforana estabilizada81 .
Reação de Horner-Wadsworth-Emmons
A reação de Horner-Wadsworth-Emmons é realizada, utilizando-se
ésteres de fosfonatos (108), facilmente obtidos a partir de um haleto de alquila
e trimetilfosfito, via um rearranjo de Arbuzov (Esquema-44).
Esquema-44 r Br-
(CH3Ü)2-r-o-CH3 [Q(-CH3 l
H- ~~C5HI1 • (CH,oh~kCll2CO:>C5HI1 Jfu 1
Ü
(CH3Üh-~CH2CÜ2C5HII(108)
A reação da fosforana com uma base apropriada forma o carbânion
correspondente que é mais nucleofílico que a respectiva fosforana. Desta
forma, a carga negativa é estabilizada pelo orbital d do átomo de fósforo. Este
carbânion reage facilmente com o grupo carbonílico de aldeídos e cetonas,
para formar uma dupla ligação82,83.
Na reação de Horner-Wadsworth-Emmons, ocorre preferencialmente a
formação da dupla de configuração E (isômero-E). Isto se deve ao fato de que
Discussão dos Resultados 62
com ilidas estabilizadas, a formação da betaína é reversível, permitindo a
interconversão da mesma para o composto treo que é mais estável, formando
assim uma dupla de configuração E (Esquema-45).
Esquema-45
+ R3-~CHR
+R2CHO
[
+
"'H]RP-~
/ 30'-l';
'[ + "'H]~ R3~t~1
O=--~H
H R'........~r/-R'/ ~H
E
Além de formar preferencialmente o isômero E, um outro motivo para
optar pela reação de Horner-Wadsworth-Emmons é a facilidade de purificação
do produto final da reação, pois o fosfato como subproduto é solúvel em água,
sendo portanto, facilmente removido do meio reacional.
11.3.6 - Obtenção do n-heptil-4-(3-hidróxi-trans-1-octenil)-1 ,3-tiazolidina-2-
tiona(2a)66 e seu epímero em C15 •
Na última etapa da síntese proposta, efetuou-se a reação de redução da
enona (88a) ao álcool alílico correspondente. Este ensaio foi facilmente
realizado, empregando-se como redutor o boroidreto de sódio, apresentando
um rendimento satisfatório, 90%, como demonstra o Esquema-46.
Esquema-46
(88a) O
1) NaBH4 1-40 °C •2) EtüH/HCl
90%
OH
Discussão dos Resultados 63
o produto final, n-heptil-4-(3-hidroxi-trans-1-octenil)-1,3-tiazolidina-2
tiona, foi obtido sob a forma de uma mistura de dois diastereoisômeros na
proporção de 2:1, evidenciado pela análise de RMN 1H. Este foi enviado para o
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASBIO) para
realização dos ensaios de atividade biológica como agente broncodilatador ou
inibidor de agregação plaquetária, até o momento os resultados não foram
conclusivos, o que nos fez interromper provisoriamente a síntese do segundo
análogo da prostaglandina (2a) (função éster na cadeia-a), até que tenhamos
um resultado satisfatório com relação a atividade biológica do primeiro
análogo.
Parte Experimental 64
11I- Parte Experimental
1II.1-lnstrumentos utilizados
• Os espectros de RMN 1H foram registrados em espectrômetro Bruker
AC-200 operando a 200 MHz e o solvente utilizado foi clorofórmio deuterado
(COCI3) da Merck. Os sinais de absorção do clorofórmio e/ou do
tetrametilsilano (TMS) foram usados como padrões de referência interna. Os
valores de deslocamentos químicos são referidos em unidades (ppm) e as
constantes de acoplamentos (J) em Hertz (Hz). As áreas dos picos foram
obtidas por integração eletrônica e suas multiplicidades, descritas do seguinte
modo:
s-singleto; d-dubleto; t-tripleto; q-quarteto; qd-quarteto deformado; td
tripleto deformado; m-multipleto; si-sinal largo; dd-duplo dubleto; dt-duplo
tripleto; dq-duplo quarteto.
• Os espectros no infravermelho foram obtidos com espectrofotômetro da
Perkin-Elmer modelo 1750 com transformada de Fourier. Os espectros foram
registrados com amostras em CCI4.
• As análises elementares foram feitas em um aparelho Perkin-Elmer,
Elemental Analyzer modelo 2400 CHN. Os gases produzidos durante a
combustão foram separados pela coluna e detectados por TCO ( detector de
condutividade térmica).
• As análises cromatográficas foram realizadas em cromatógrafo
Hewlett-Packard modelo 5890 A.
• As rotações ópticas foram realizadas no polarímetro digital Jasco,
OIP-370.
Parte Experimental
UI.2-Reagentes e solventes
65
• Trietilamina - Refluxada sobre NaOH, posteriormente destilada a
pressão ambiente e armazenada sobre KOH.
• Diidropirano (Aldrich)- previamente destilado.
• Dissulfeto de carbono (Aldrich)- previamente destilado.
• Dimetilsulfóxido - Tratado com hidreto de cálcio (CaH2), destilado a
pressão reduzida e armazenado em frasco contendo peneiras moleculares
(previamente ativadas a 500°C).
• Cisteína (Fluka).
• Tetrahidrofurano (THF) - Tratado com fio de sódio e posteriormente
benzofenona Isódio.
• Hexano, diclorometano, clorofórmio - Destilados sobre hidreto de cálcio
e armazenados em frascos contendo peneiras moleculares ativadas.
• Benzeno e tolueno - Previamente destilados sobre fio de sódio e
armazenados em recipientes contendo fios de sódio.
• Etanol e metanol - Tratados com magnésio na presença de
quantidades catalíticas de iodo, posteriormente destilados e armazenados sob
atmosfera de nitrogênio.
• 6-Bromoexanoato de etila - (Aldrich)
• 2-0xo-heptilfosfonato de dimetila (Aldrich)
• terc-Butanol - previamente destilado.
Parte Experimental
111.3- Procedimentos
11I.3.1 - Obtenção do 4-etoxicarbonil-1 ,3-tiazolidina-2-tiona (91 )63 •
66
Em uma solução de c1oridrato do éster etílico da cisteína (8,00g; 43,08
mmols) e dissulfeto de carbono (4,91 g; 64,23 mmols) dissolvidos em
diclorometano (200 mL), adicionou-se sob agitação e banho de resfriamento,
trietilamina (8,70 g; 86,17 mmols). Agitou-se esta mistura por 44 horas, a
temperatura ambiente. Ao término deste período, lavou-se a mistura com
solução saturada de sulfato de amônio (50 mL) e secou-se a fase orgânica com
sulfato de sódio anidro. Purificou-se o produto bruto obtido em coluna
cromatográfica empregando-se clorofórmio como eluente , fornecendo (7,0 g;
85 %) do produto desejado, um óleo incolor e muito viscoso. Espectro no
Anexo I.25
a = -730 (c. 1,0; CHC13),D
25
lit.63 a = -670 (c. 1,0; CHC13)D
1 200MHzRMN H (CDC13): 8 8,43 ( si; 1H, H1 );
TMS
4,86-4,91 ( dd, 1H, H3 ; J = 6,6 e 8,5 Hz );
S
S)lN"'Hl\ I O 52-3y .......
4/
O
4,32 ( g, 2H, H4 ; J = 7 Hz )
3,73-3,91 ( dd, 2H, H2 );
1,33(1. 3H, Hs; J =7 Hz.
Análise Elementar: Calculado para C6HgN02S2 : C =37,70 %
H = 4,71 %
N = 7,33%
Encontrado: C = 37,76 %
H = 4,62 %
N = 7,26 %
Parte Experimental 67
111.3.2 - Obtenção de 4-hidroximetil-1,3-tiazolidina-2-tiona (95),
empregando-se hidreto de lítio e alumínio65
Em um balão contendo hidreto de lítio e alumínio (0,02 g; 0,52 mmol) e éter
etílico anidro (6,0 mL), adicionou-se a tiazolidina (91) (0,20g; 1,05 mmol)
dissolvida em éter etílico (5,0 mL), à temperatura ambiente. Após cinco minutos
de reação, adicionou-se água destilada (5,0 mL) e filtrou-se o hidróxido de
alumínio formado. Lavou-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto
de sódio. Purificou-se o produto bruto obtido em coluna cromatográfica,
utilizando como eluente c1orofórmio/metanol (98:2), obtendo-se o produto
desejado (95), ( 0,037 g; 20 %), um sólido branco (P.f. 122-123 CC) .
1II.3.3-0btenção do intermediário (95), empregando-se boroidreto de Iítio40
Colocou-se em um balão 4-etoxicarbonil-1,3-tiazolidina-2-tiona (0,30g;
1,57 mmol) dissolvido em tetraidrofurano anidro (10 mL). Em seguida,
adicionou-se de uma só vez o boroidreto de lítio (0,34g; 15,70 mmols) e
agitou-se a mistura reacional por 30 minutos a temperatura ambiente. Ao
término deste tempo, adicionou-se lentamente uma solução de metanol/ácido
clorídrico (39 mU4,5 g). Evaporaram-se os solventes e diluiu-se a mistura com
água destilada (15 mL). Saturou-se a fase aquosa com cloreto de sódio,
extraiu-se a mesma com diclorometano (3 x 20 mL), e secou-se a fase orgânica
com sulfato de sódio anidro. Purificou-se o produto bruto obtido em coluna
cromatográfica, empregando-se como eluente c1orofórmio/metanol (98 : 2).
Obteve-se 0,118g (50 %) do intermediário (95) e 0,13g (43 %) do reagente de
partida (91).
Parte Experimental 68
11I.3.4 - Obtenção do intermediário (95), empregando-se metoxiboroidreto
de sódio66•
A uma solução de 4-etoxicarbonil-1,3-tiazolidina-2-tiona (0,20 g; 1,05
mmol), boroidreto de sódio (0,10g; 2,90 mmols) e t-butanol (4,0 mL), adicionou-
se metanol (1,0 mL), por um período de 45 min., sobre refluxo de t-butanol.
Após a adição, refluxou-se a mistura reacional por mais 1 hora. Ao término
deste tempo, evaporou-se o solvente e diluiu-se a massa branca formada com
água destilada (10 mL). Saturou-se a fase aquosa com cloreto de sódio e
extraiu-se com diclorometano (3 x 20 mL). Secou-se a fase orgânica com
sulfato de sódio anidro e purificou-se o produto bruto obtido em coluna
cromatográfica empregando-se clorofórmio /metanol (98 2) como eluente.
Obteve-se 0,15 g (80 %) do produto desejado (95). Anexo 11.
1 200MHzRMN H (CDC1 3) : Õ 4,34-4,44 ( m; 1H, H3 );
TMS
S 3,63-3,81 ( m, 3H, 2H4 e 1H2a );
sAN H 1 3,47-3,52 ( dd, 1H2b , J =6,6 e 5,9 Hz );
2aH+f 4 0Hs 2,89 ( si, 2H, H1 e Hs ).H
2b
Análise Elementar: Calculado para C4H7NOS2 : C = 32,19 %
H = 4,73 %
N = 9,39%
Encontrado: C =32,36 %
H = 4,70 %
N = 9,52%
Parte Experimental 69
111.3.5 - Obtenção de 4-tetraidropiranitoximetil-1,3-tiazolidina-2-tiona
(96)68,69,70.
Em uma solução de 4-hidroximentil-1,3-tiazolidina-2-tiona (95) (0,40 g;
2,23 mmols), e diidropirano previamente destilado (0,40 g; 4,47 mmol)
dissolvidos em diclorometano (12 mL), adicionou-se 1 mL de uma solução
de ácido p-toluenossulfônico em THF anidro (5 mg/5mL). Agitou-se a mistura
reacional por aproximadamente 3 horas à temperatura ambiente. Durante este
período, acompanhou-se a reação por cromatografia em camada delgada. Ao
término deste tempo, adicionou-se piridina (3 gotas) e agitou-se a mistura por
10 mino Diluiu-se a fase orgânica com diclorometano (50mL) e lavou-se esta
fase orgânica com água destilada (20 mL) e solução saturada de cloreto de
sódio (20 mL). Purificou-se o produto bruto obtido em coluna cromatográfica,
empregando-se como eluente diclorometano/metanol (98:2), obtendo-se 0,41 g
(95 %) do produto desejado (96), um óleo viscoso e ligeiramente amarelado.
Espectro Anexo 111.
RMN lH200MHz
(CDCl3) :TMS
s ,.....H 1S N
+ 1 ° /0,H 3'4/ .......5_9
6_72b '8/H 2a
Õ 8,32( si, 1H, H1 );
4,63-4,67( m, 1H, Hs ) ;
4,46-4,50( m, 2H, 1H3 e 1H2b );
3,77-3,91 ( m, 2H, 2H4* );
3,50-3,69( m, 3H, 1H2a e 2H6* );
1,25-1,85( m, 6H, H7-9 ).
* Estas atribuições podem estar invertidas.
Parte Experimental 70
Análise Elementar Calculado para C9H15NS202 : C = 46,35 %
H = 6,44 %
N = 6,01 %
Encontrado : C =45,97 %
H = 6,39 %
N = 5,45 %
111.3.6 - Obtenção do intermediário (97a) através de uma reação de
N-alquilação72 utilizando iodeto de n-heptila como alquilante.
Em um balão de 100 mL, sob atmosfera de nitrogênio, adicionaram-se
NaH em óleo mineral a 80% (0,25 g; 8,58 mmols) e THF anidro (10 mL). Sob
agitação, adicionou-se lentamente a esta mistura, o derivado tetraidropiranoila
(96) (1,0 g; 4,29 mmols) dissolvidos em de THF anidro (5 mL). Agitou-se a
mistura reacional por 30 minutos a temperatura ambiente e, em seguida,
adicionou-se iodeto de heptila (1,02 g; 4,38 mmols), dissolvido em THF anidro
(10 mL). Agitou-se por 24 horas a 50 °C e, ao término deste tempo, evaporou
se o solvente e diluiu-se a pasta branca residual com solução saturada de
cloreto de amônio (30 mL). Extraiu-se esta solução com diclorometano (3 x 50
mL) e secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio anidro. Purificou-se o
produto bruto obtido em coluna cromatográfica, utilizando-se como eluente
diclorometano/metanol (98:2), obtendo-se 1.38g (90 %) do produto desejado
(97a). Espectro no Anexo IV.
Parte Experimental
200MHzRMN IH (CDCl3):
TMS8
71
4,63-4,95( m, 1H, H4 ) ;
s)l 13 ....... 159....... .....11 ...... 12..... ......14S N" 10
+ ' ° .......0,H 2......... 3/ '4_5
6_8la '7'/H
lb
3,78-3,97( m, 2H, 1H2 e 1H1b );
3,35-3,56( m, 5H, 2H6, 2H3 e 1Ha );
2,95-3,18( m, 2H, 2H9)
1,27-1,84( m, 16H, H5-8 e H1O-14)
0,88( 1. 3H, H15 ; J =6 Hz )
Análise Elementar. Calculado para C16H29N02S2: C = 58,01 %
H = 8,76 %
N = 4,23 %
Encontrado: C = 58,53 %
H = 8,66 %
N = 4,22 %
11I.3.7 - Obtenção do intermediário (97b) através de uma reação de
N-alquilação72 utilizando-se 6-bromo-hexanoato de etila como alquilante.
o mesmo procedimento que utilizou-se para obtenção do intermediário
(97a), é adotado para obter o intermediário (97b), com exceção do alquilante
que muda para o 6-bromo-hexanoato de etila. Após purificação em coluna,
obteve-se 1,48 9 (92 %) do produto desejado (97b). Espectro no Anexo V.
Parte Experimental
200MHzRMN IH (CDC1 3) :
TMS8 4,63-4,70( m, 2H, 1H3e 1H5 );
72
4,07-4,17( g, 2H, H14; J =7 Hz);
S 3,84-3,97( m, 1H, H2a);
sJlN""'9"-1O/1l'12/13yO'14/
153,37-3,52( m, 4H, 2H, e 2H4 );
2aH+/'4/0'S...... O, ° 302-3 10( m 2H H9);-6 1_7
" -, ,H 2b '8/
2,3( 1. 2H, H13; J =6,6 Hz);
1,42-1,71( m, 12H, 6H6-se6H1O-12)
1,25( 1. 3H, H15 ; J = 7 Hz )
Análise Elementar. Calculado para C17H29N04S2: C = 54,37 %
H = 7,78 %
N = 3,73 %
Encontrado: C = 54,64 %
H = 7,43 %
N = 3,67 %
111.3.8 - Obtenção do catalisador PPTS74-
Adicionou-se ácido p-toluenossulfônico monoidratado (5,70 g; 30 mmols)
em um balão de 100 mL contendo piridina (12,1 mL; 150 mmols). Agitou-se
esta mistura por aproximadamente 30 minutos à temperatura ambiente. Ao
término deste tempo evaporou-se a piridina residual e recristalizou-se o sólido
obtido em acetona, obtendo-se 6.50g (86 %) de um sólido branco, o qual
apresentou ponto de fusão 118-120°C (Lif4 PF = 120°C).
Parte Experimental
111.3.9 - Reação de desproteção73 do intermediário (97a).
73
Em um balão de 100 mL foram adicionados o intermediário (97a)
N-alquilado (1,0 g; 3,02 mmols), etanol (30 mL) e o catalisador PPTS (0,075 g;
0,302 mmol). Agitou-se esta mistura a 55°C e acompanhou-se a reação por
cromatografia em camada delgada (CCO). Ao término do processo, evaporou-
se o etanol e purificou-se o produto bruto obtido em coluna cromatográfica,
utilizando-se dic!orometano/metanol (9:1) como eluente, obtendo-se 0,56 9
(75 %) do produto desejado (90a), com características de um óleo viscoso e
amarelado. Espectro no Anexo VI.
200MHzRMN IH (CDCl3) :
TMSõ. 4,50-4,63( m, 1H, H3 );
s.Jl .......4, ,/6, ,/8, ,/10
S N 5 7 9
za H+ f............... OH l11
H Zb
3,67-3,79( m, 2H, 2H11 );
3,29-3,64( m, 2H, 2H2) ;
3,04-3, 14( 1, 3H, 2H4 e 1H1, J =6 Hz);
1,61-1,75( m, 2H, 2Hs );
1,20-1,50( m, 8H, 8H6-9);
0,89(1, 3H, 3H1D, J =7 Hz ).
Análise Elementar. Calculado para C11H21NOS2: C = 53,54 %
H = 8,50 %
N = 5,67 %
Encontrado: C = 53,60 %
H = 8,43 %
N = 5,66 %
Parte Experimental
111.3.10 - Reação de desproteção73 do intermediário (97b).
74
o mesmo procedimento utilizado na desproteção do intermediário (97a),
foi adotado para desproteger o intermediário (97b). Após purificação em
coluna, obteve-se 0,61 g (78 %) do produto desejado (90b). Espectro no
Anexo VII.
1 200MHz. .RMN H (CDCl3). õ. 4,53-4,56( m, 1H, H3),
TMS
sA .... .,.......s, /7, /9~O........... 11
S 1'1 6 8 II 10
4b H+f."'-X........ OH1 O
H TI "-H4a H 2b
2a
4, 12( g, 2H, H10; J = 4,5 Hz);
3,82-3,86( dd, 1H, H2b; J = 3,4 e 7 Hz );
3,67-3,71 ( dd, 1H, H2a; J = 3,4 e 7 Hz );
3,40-3,43( dd, 1H, H4a ; J = 5 e 6 Hz );
3,28-3,31 ( dd, 1H, H4b; J =5,7 e 7 Hz );
3,08( 1. 2H, Hg; J = 4,8 Hz );
2,90( si, 1H, H1);
2,30( 1, 2H, Hs; J = 5 Hz );
1,43-1,73( m, 6H, H6-8);
1,25( 1, 3H, H11; J = 4,8 Hz ).
Análise Elementar. Calculado para C12H21 N03S2 : C = 49,46 %
H = 7,26 %
N = 4,81 %
Encontrado: C = 49,68 %
H = 7,39 %
N = 4,61 %
Parte Experimental 75
111.3.11- Preparação do oxidante PCC76•
Em uma solução de HCI 6N (4,60 mL; 280 mmols), adicionou-se
trióxido de cromio (2,50 g; 250 mmols) sob intensa agitação a temperatura
ambiente. Após 10 minutos esfriou-se esta solução a O °c e adicionou-se
piridina (1,97 g; 250 mmols) gota a gota. O PCC foi obtido sob a forma de
cristais alaranjados, os quais foram secos em dessecador a vácuo sobre P20 S
, obtendo-se 4,0 9 (80 %) do produto desejado.
11.3.12- Preparação do oxidante PDC74
Em uma solução de trióxido de cromio (2,0 g; 200 mmols) em água
(2,0 mL) a O °c, adicionou-se piridina (1,58 g; 200 mmols) lentamente,
observando-se imediatamente a precipitação de cristais alaranjados.
Adicionou-se acetona (8,0 mL) e esfriou-se a solução a -20°C. Após meia
hora de agitação a -20°C, filtrou-se esta solução, lavou-se com acetona e
secou-se a vácuo sobre P20 S , obtendo-se 3,0 9 (80 %) do PDC com
P F: 148-149 °c (Lif 4 152- 153°C).
111.3.13- Oxidação do álcool (90a) empregando-se o PDC74,71
À uma suspensão de PDC (0,3 g; 0,79 mmol) em diclorometano anidro
(2,0 mL), adicionou-se o álcool (90a) (0.15 g; 0.61 mmol) e agitou-se por
aproximadamente 10 horas a temperatura ambiente. Ao término deste tempo,
filtrou-se esta mistura com éter etílico em sílica gel e carvão ativo. Após
evaporação do solvente obteve-se 0.10 9 de produto bruto (89a).
PartI! Fxperimental
11I.3.14- Oxidação do álcool (90a) empregando-se PCC71,76
A uma suspensão de PCC (0,13 g mg; 0,61 mmol) em diclorometano
anidro (2,0 mL), adicionou-se o álcool (90a) (0,1 g; 0,41 mmol) dissolvido em
diclorometano (2,0 mL) a temperatura ambiente. Agitou-se esta mistura por
mais 90 minutos a esta temperatura. Ao término deste tempo, filtrou-se a
mistura com éter etílico em uma coluna contendo sílica gel e carvão ativo.
Após evaporação do solvente, obteve-se 0.06g do produto bruto (89a), sendo
imediatamente submetido a reação de Horner-Wadsworth-Emmons.
111.3.15 - Obtenção do n-heptil-4-formil-1,3-tiazolidina-2-tiona (89a)74,71
SWERN.
Em um balão de 25 mL, sob atmosfera de nitrogênio, adicionaram-se
diclorometano anidro (2 mL) e cloreto de oxalila (0,11g; 0.84 mmol). Resfriou
se o sistema até -60°C e, em seguida adicionou-se dimetilsulfóxido anidro
(0,14 g; 1,75 mmol). Após 5 minutos de agitação, adicionou-se o álcool (90a)
correspondente (0,20g; 0,73 mmol) dissolvido em diclorometano (2,0 mL).
Agitou-se esta mistura por mais 20 minutos entre -50 e -60°C. Ao término
deste tempo, adicionou-se trietilamina anidra (0,50 mL; 1,09 mmol), mantendo
se à mesma temperatura e agitando-se por mais 5 minutos. Deixou-se a
temperatura alcançar à ambiente e adicionou-se água destilada (10 mL).
Extraiu-se a mistura com diclorometano (3 x 30 mL), lavou-se a fase orgânica
com solução saturada de cloreto de sódio (2 x 20 mL) e secou-se com sulfato
de magnésio anidro. Após evaporação do solvente, obteve-se 0,2 g do produto
bruto, o qual foi submetido à reação de Horner-Wadsworth-Emmons.
Parte Experimental 77
111.3.16- Obtenção do n-heptil-4-formil-1,3-tiazolidina-2-tiona (89a). Reação
de Pfitzner-Moffate1,79.
Em um balão de 100 mL, contendo DCC (1,03g; 5 mmoles) dissolvido
em DMSO anidro (5 mL) e ácido fosfórico anidro (0,5 mL da solução 1 M em
DMSO), adicionou-se o álcool (90a) (0,247 g; 1 mmol). Após 20 horas de
agitação a temperatura ambiente, evaporou-se o solvente a uma temperatura
de 40°C, utilizando-se uma bomba de alto vácuo. Adicionaram-se ao balão
25 mL de água destilada e 25 mL de éter de petróleo (P.E. 30-60 °C),
removeu-se a diciclo-hexil-uréia (formada na reação) por meio de filtração e
secou-se o produto (89), que permaneceu na fase orgânica, com sulfato de
sódio anidro. Evaporou-se o solvente e o produto bruto foi submetido à reação
de Horner-Wadsworth-Emmons, após rápida caracterização por RMN 1H e
infravermelho. Espectro no Anexo VIII.
2üOMHzRMN IH (CDCl3) :
TMS
S
.Â,.,.........4................ 6................ 8................ 10S l~ 5 7 9
3bHt-fyHI3a O
Õ 9,93 ( .§, 1H, H1 );
4,99-5,04 (dd, 1H, H2 , J = 6 e 8.8Hz);
3,65-3,77 ( m, 1H, H3b );
3,25-3,51 (m, 1H, H3a );
3,29 ( !. 2H, H4, J = 7,4Hz );
1,15-1,78 (m, 10H, H5-9);
0.88 (t, 3H, HlO, J = 6,6Hz ).
LV. (CC14): (Vc=o) 1720 em -1; (V C- H) 2850 em -1; (Vc= S) 1020 em -1.
Parte Experimental 78
111.3.17 - Obtenção do aldeído (89a) através da oxidação de Oess
Martin71,77,78.
Em um balão de 50 mL, contendo uma solução do álcool (90a) (0,2 g;
7 mmols) e diclorometano (2,2 mL), adicionou-se, sob agitação, o oxidante
1,1,1-triacetox-1,1-diidro-1 ,2-benziodoxol-3(1 H)-ona (0,35 g; 8,3 mmols)
dissolvido em 3,0 mL de diclorometano. Após 2 horas de reação transferiu-se a
solução para um funil de separação contendo 16 mL de NaOH 0,1 N e
34 mL de éter. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com água
destilada (2 x 20 mL) . Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio
anidro e evaporou-se o solvente, obtendo-se o aldeído desejado.
111.3.18- Reação de Emmons-Wadsworth-Horner : Obtenção de
n-heptil-4-(3-oxa-trans-1-octenil)-1 ,3-tiazolidina-2-tiona (88a)81,82
A um balão de 25ml sob atmosfera de N2, adicionou-se
2-oxoheptilfosfanato de dimetila (0,20 g; 0,81mmol) dissolvido em THF anidro
(3,0 mL). Esfriou-se a mistura até O°C e, em seguida, adicionou-se uma
solução 1,2 M de n-butillítio em n-hexano (0,7 mL; 0,85 mmol). Agitou-se a
mistura por aproximadamente 30 minutos a O°C, adicionou-se o aldeído (89a)
(0,20 g; 0,81 mmol) dissolvido em THF anidro (3,0 mL) e agitou-se a mistura
por 4 horas à O oCo Ao término deste tempo adicionou-se água destilada
(10 mL) e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (3 x 30 mL). Lavou-se
a fase orgânica com água destilada (15 mL) e com solução saturada de
cloreto de sódio (20 mL). Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio a
após evaporação do solvente e purificação em coluna cromatográfica,
utilizando-se como eluente n-hexano/acetona (8:2), obteve-se 0.5 g (54 %) de
Parte Experimental 79
200MHzRMN IH (CDC1 3) :
TMS
produto, O qual apresentou os seguintes dados de RMN 1H, I.V. e análise
elementar. Espectros no Anexo IX .
Õ 7,27-7,47 ( dd, 1H, H15 );
6,82-7,14 ( dd, 1H, H16 );
S 3,25( 1. 2H, H3; J =7,3 Hz );
sAÇJ;3'1ÍI~"""'6/ 7....... 8/9 3,03-3, 10( dd, 1H, H1a, J = 7,3 e 14 Hz );
1t>H+f .....-:: 10..... ....12..... /14 2 73-2 80( dd 1H H . J =7 e 14Hz)·11 13 "-" 1b, ,
RIa H15 O 2,63( 1. 2H, H1Q; J = 7,3 Hz);
1,13-1,83( m, 16H, 10H4-8 e 6H11-13 );
0.88( 1. 6H, 3Hg e 3H14; J = 7 Hz ).
Análise Elementar. Calculado para C18H31 NOS2: C =63.29 %
H = 9.15 %
N = 4.10 %
Encontrado : C = 60.31 %
H = 8.18 %
N =3.66 %
LV. (CC14): (VC--o) 1690 em -1; (CO C-HdaduplaC=C trans) 960 em
(VC=S) 1020 em -1.
Parte Experimental 80
111.3.19- Obtenção de n-eptil-4-(3-hidroxi-trans-1-octenil)-1 ,3-tiazolidina-2-
tiona(2a)66 e seu epímero em C15•
A uma solução de boroidreto de sódio (300 mg; 0.67 mmol) em etanol
absoluto (3.0 mL) a -40°C, adicionou-se uma solução do intermediário (88a)
(150 mg; 0.42 mmol) em etanol absoluto (2.0 mL). Agitou-se esta mistura por
aproximadamente 3 horas à -40°C. Ao final deste tempo, destruiu-se o
excesso de boroidreto de sódio com uma solução 10% de ácido clorídrico em
etanol a -40°C. Concentrou-se esta mistura em um rotaevaporador, diluiu-se o
resíduo com água destilada (10mL), extraiu-se a fase aquosa com
diclorometano (3 x 30 mL) e secou-se esta fase com sulfato de sódio anidro.
Após evaporação do solvente, purificou-se o produto bruto obtido em coluna
cromatográfica, empregando-se como eluente n-hexanolacetona (8:2),
obtendo-se 0.13 g (90%) da prostaglandina (2), que apresentou os seguintes
dados de RMN 1H e Análise Elementar. Espectro no Anexo X.
RMN lH200MHz (CDCl]) :TMS
8 6,90-6,94( m, 1H,H17 );
6,52-6,65( m, 2H, 1H3 e 1H1S);
S
.Â... .,.,...4 ........ /6........ /8........ /10S 1'yJy'll5H18 7 9
2t>H+1 h 11........ 13..... /1512 14
H2a 17H OH
5,29( si, 1H, H1 );
4,13-4,31( m, 2H, 1H2a e 1H11);
3,20( 1, 2H, H4; J =7,3 Hz);
2,05-2,11 ( m, 1H, 1H2b );
1,25-1,84( m, 18H, 10H5-9 e 8H12-15 );
0.88( 1, 6H, 3H10 e 3H16; J = 6,6 Hz).
Parte Experimental 81
Análise Elementar: Calculado para C18H33NOS2 C =62.97%
H= 09.62%
N= 04.08%
Encontrado: C = 63.06%
H = 09.20%
N = 03.70%
Conclusões
Conclusões
82
o trabalho teve como objetivo sintetizar dois análogos modificados de
prostaglandinas com a introdução de heteroátomos no anel ciclopentânico.
Após uma revisão bibliográfica, optou-se pela introdução de nitrogênio e
enxofre, visto que, foi observado uma melhora no perfil de atividade biológica
dos análogos modificados contendo nitrogênio no anel ciclopentânico, já
descritos em trabalhos anteriores.
A rota sintética proposta envolveu múltiplas etapas que, de uma forma
geral, apresentaram rendimentos satisfatórios.
A redução do éster a álcool e posterior proteção do álcool, na etapa de
introdução da cadeia-a na prostaglandina, por meio de uma N-Alquilação,
evitou a competição CxN-Alquilação e a competição NxO-Alquilação. Dos
reagentes redutores utilizados, o metoxiboroidreto de sódio foi o que
apresentou melhor rendimento, os demais redutores forneceram produtos de
decomposição, com provável abertura do anel.
Na tentativa de encontrar um oxidante que apresentasse boa
seletividade com um rendimento satisfatório, vários ensaios foram realizados,
adotando-se então o reagente de Swern, o qual apresentou um sucesso parcial
(com relação a seletividade). Os demais oxidantes deram produtos de
decomposição e/ou proporcionaram oxidações nos átomos de enxofre da
molécula, devido a falta de seletividade.
A escolha da reação de Horner-Wadsworth-Emmons, utilizando uma
fosforana estabilizada, para introdução da cadeia-O) no análogo da PG, nos
garantiu a formação de uma dupla ligação de configuração E e também um
Conclusões
produto de fácil purificação, comparado a mistura que obteríamos ao
utilizarmos a reação de wittig.
O análogo n-heptil-4-(3-hidroxi-trans-1-octenil)-1 ,3-tiazolidina-2-tiona foi
enviado para o Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
(LASBIO) e até o momento os resultados não foram conclusivos, o que nos fez
interromper provisoriamente a síntese do segundo análogo da prostaglandina
(função éster na cadeia-a), até que tenhamos um resultado satisfatório com
relação a atividade biológica do primeiro análogo.
Referênclaf Bibliogr4ftcas
Referências Bibliográficas
1. Collins, P.W. ; Djuric, S.W., Chem. Rev., 1993, 93,1533.
2. Crabbe, P. In Prostaglandin Research; Crabbe, P., Ed.; Academic Press:
New York, 1977.
3. Bindra, J. S.; Bindra, R, Prostaglandin Synthesis; Ed.; Academic: New
York, 1977.
4. Barreiro, E. J. Química Nova, 1979, 40,99.
5. Norman A Nelson, Roberto C. Kelly, Roy A Johnson, Special Report,
1982, 16,30.
6. Newton, RF. & Roberts, S. M., Prostaglandins and Thromboxanes,
Butterworth e Co (Publishers) Ltd., 1982, 8.
7. Cooper, M. J.; & Furr, B. J. Vet. Rec. 1974,94, 161.
8. Ambrus, G.; Barta, J., Prostaglandins, 1975, 10, 161.
9. Thomber, C. W., Chem. Soco Rev. , 1979, 8 , 563.
10. Bender, AP., J. Med. Chem., 1975, 18,1094.
11. Smith, R L.; Lee, T.; Gould, N. P.; Cragoe, E. J.; Oien, H. G.; Kuehl, F. A,
J. Med. Chem. 1977,20, 1292.
12. Jones, J. H.; Holtz, W. J.; Bicking, J. B.; Cragoe, E. J.; Mandei, R; Kuehl,
F. A, J. Med. Chem. 1977,20,44.
13. Kurzrok, R; Lieb, C. C.; Proc. Soc. Expl. Bio/., New York, 1930, 28, 268.
14. Goldblatt, M. W., Chem. E Ind. London, 1933,52,1056.
15. Von Euler, U. S., Arch. Expl. Patho/. Pharmako/, 1934, 175,78.
16. Von Euler, U. S., Klin. Wschr. 1935, 14,1182.
17. Von Euler, U. S., J. Physio/., London, 1936, 88, 213.
Referências Bibliogrtijicas 85
18. Bergstrõm, S., Nord. Med., 1949,42, 1465.
19. Bergstrõm, S., Ryhage, R; Samuelsson, B.; Sjõvall, J., Aeta Chem.
Seand., 1962, 16, 501.
20. Bergstrõm, S.; Sjõvall, J., Aeta Chem. Seand., 1957, 11,1086. Beal, P. F.;
Babcock, J. C.; Lincoln, F. H., "Prostaglandins", Nobel Symposium 2, Ed.,
Bergstrõm,S.; Samuelsson, B., Inter-Science, New York, 1967,219.
21. Beal, P. F.; Babcock, J. C.; Lincoln, F. H., J. Am. Chem. Soe., 1966, 88,
3131.
22. Corey, E. J., "Prostaglandins"., 1971, Ed. P. W. Ramwell et J. E. Shaw,
Ann. N.Y. Acad. Sci. 24, 180.
23. Hamberg, M.; Svensson, J.; Samuelsson, 8., Proe. Nat. Aead. Sei., (USA),
1975, 72, 2994.
24. Bagli, J. F.; Bogri, T. , Tetrahedron Lett., 1966,465.
25. Bruice, P. Y., Organie Chemistry., Upper Saddle River, New Jersey, 1998,
p.679.
26. Hamberg, M.; Svensson, J.; Samuelsson, B., Advanees in Prostaglandins
e Thromboxanes Researeh, 1976, vol. 1, p. 19.
27. Moncada, S.; Gryglewshi, R J.; Buntin, S.; Vane, J. R, Nature, 1976, 263,
663.
28. Johnson, A; Morlon, O. R; Kinner, J. H.; Gorman, R R; McGuire, J. C.;
Sun, F. F.; Shittaker, N.; Bunting, S.; Salmon, J.; Moncada, S.; Vane, J.R,
Prostaglandins., 1976, 12,915.
29. Corey, E. J.; Keck, G. E.; Szekely, 1., J. Am. Chem. Soe., 1977, 99,2006.
30. Bagli, J. F.; Bogri, T. , Tetrahedron Lett., 1969, 1639.
31. Weinhemer, A J., Spraggins, R L., Tetrahedron Lett., 1969,5185.
Referências Bibliográficas 86
32. Granstr6m, E.; Samuelsson, B., J. Am. Chem. Soc., 1969, 91,3398.
33. Samuelsson, B., Prostaglandins, 1973, INSERM, Paris, p. 21.
34. Braithwrite, S. S.; Jarabak, J., J. Biol. Chem., 1975,250,2315.
35. Smith, AP., Prostaglandins, Ed. P. W. Ramwell, Plenum Press, N. Y.,
1973, p.203.
36. Robert, A, Margerlein, 8. J., Adv. Bioc., 1973, 9,247.
37. Informativo I.C.1. Ciosin. 1998.
38. Gibson, K. H., Chem. Soco Reviews, 1974, 26, 33.
39. Levkoeva, E. J.; Yakhontov, L. N., Russ. Chem. Rev. , 1977, 46,565.
40. Zoretic, P.A; Soja, P., J. Heter. Chem., 1977, 14, 1267.
41. Horton, E. W., Trends. Pharrnacol. Sci., 1979, 59.
42. Brvin, J. W.; Koning, H.; Hvismam, H. D., Tetrahedron Lett., 1975,4599.
43. Harris, C. J.; Whittaker, N.; Higgs, G. A; Armstrong, J. M.; Reed, P. M.,
Prostaglandins, 1978, 16,773.
44. Kuhlein, K.; Linkies, A; Reuschling, D., Tetrahedron Left. 1976, 49,4463.
45. Brockwell, M. A; Caldwell, A G.; Whittaker, N.; Begley, M. J., J. Chem.
Soco Perkin 1, 1980,495.
46. Zoretic, P. A; Sinha, N. D.; Soja, P., Organic Prep. and Procedo Int., 1978,
10,273.
47. Zoretic, P. A; Chiang, J., J. Org. Chem., 1977,42,2103.
48. a) Harrison, I. T.; Taylor, R. J.; Fried, J. H., Tetrahedron Lett, 1975,13,
1165. b) Kawaguchi, T.; Suzuk, Y., J. Pharm. Sci., 1986, 75, 993. c) Uno,
H.; Sakauchi, K.; Hasato, A; Kurozumi, S., Patent JP 62129218 A2, 1987.
d) sakauchi, K.; Kurozumi, S.; Tanaka, T. Patent JP 61204163 A2, 1986.
Re{erênciaf Bibliogr4ficas
49. a) Zinke, P. W.; Hellberg, M. R, Patent WO 9839293 A3, 1998.
b)Nagamatsu, 1.; Kojima, J.; Ito, M.; Kondo, N.; Suzuki, y., Jpn. J.
Pharmacol., 1989, 51, 521. c) Seki, J.; Kato, Y.; Nishio, M.; Watanabe, K.
Patent WO 9500150 A1, 1995. d) Hanashima, N.; Okamura, N.; Minojima,
T., Patent JP 08169832 A2, 1996. e) Minoshima, T.; Kataoka, K.; Tanaka,
H.; Ishii, K.; Endo, N., Patent WO 9519340A1, 1995.
50. Newton, R F.; Roberts, S. N., Tetrahedron Lett. , 1980,36,2163.
51. Yankee, E. W.; Axen, U.; Bundy, G.J., J. Am. Chem. Soc., 1974, 96,5856.
52. Collins, P. W., Med. Res. Rev. 1990, 10, 149.
53. Collins, P. W.; Oajani, E. Z.; Oriskill, O. R; Bruhn, M. S.; Jung, C. J.;
Pappo, R, J. Med. Chem., 1977, 20, 1152.
54. Noyori, R; Suzuki, M., Angew Chem., Ed. Engl. 1984, 23, 847.
55. Tanaka, T.; Hazato, A.; Bannai, K.; Okamura, N.; Manabe, K.; Toru, T.;
Kurozumi, S.; Suzuki, M.; Noyori, R Tetrahedron Lett. 1987, 43,813.
56. Johnson, C. R; Penning, 1. O., J. Am. Chem. Soc., 1988, 110,4726.
57. Larock, R C.; Kondo, F.; Narayanan, K.; Sydnes, L. K.; Hsu, M. F.,
Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5737.
58. Collins, P. W. Misoprostol, In Chronicles of Drug Discovery; Americam
Chemical Society : Washington, OC, 1993.
59. Kern, J. R; Lokensgard, O. M.; Manes, L.V.; Matsuo, M.; Nakamura, K. J.,
Chromatography, 1988, 450, 233.
60. Carpio, H.; Cooper, G. F. et aI. Prostaglandins, 1987,33, 169.
61. Pike, J. E.; Morton, O. R, Adv. Prost. Thromb. Leuk. Res. Eds.; Raven
Press: New York, 1985; vol. 14.
62. Crabbé, P.; Carpio, H., J. Chem. Comm., 1972,904.
Referências Bibliogrcificas 88
63. Nagao, Y.; Ikeda, T.; Inove,T.; Yagi, M.; Shiro, M.; Fujita, E., J. Org.
Chem., 1985, 50,4072.
64. Biaggio, F. C.; Barreiro, E. J., J. Heter. Chem., 1989,26,725.
65. Eschenmoser, A; Frey, A, Helv. Chim. Acta., 1952, 35, 1660.
66. Soai, K.; Oyamada, H.; Ookawa, A, Synth. Commun" 1982, 12,463.
67. Carey, F. A; Sundberg, R. J., Adv. Org. Chem., 1990, 3th ed. Plenum
Press, New York.
68. Greene, T. W., " Protective Groups in Organic Synthesis " ,2nd ed., Jonh
Wiley & Sons Inc., U.S.A, 1991.
69. Kociénski, P. J., " Protecting Groups ", Thieme Medicai Publishers, Inc.
New York, 1994.
70. Crabbé, P., Garcia, G. A; Rivs, C., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1973,
810.
71. Smith, M. B., "Organic Synthesis ", McGraw-Hill, 1994.
72. Bernardy, K. F.; Floyd, M. 8.; Poletto, J.; Weiss, M. J., J. Org. Chem.,
1979, 44, 1438.
73. Miyashita, N., Yoshikoshi, A; Grieco, P. A, J. Org. Chem., 1977, 43, 3772.
74. Mancuso, A J.; Swern, D., Synthesis, 1981,165.
75. Patai, S., "The Chemistry of sulphones an sulfoxides", Jonh Wiley & Sons
Ltd,1988.
76. Corey, E. J.; Suggs, J. W., Tetrahedron Lett, 1975,2647.
77. Ireland, R. E.; Liu, L., J. Org. Chem., 1993,58,2899.
78. Dess, D. B.; Martin, J. C., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113,7277.
79. Pfitzner, K.E.; Moffatt, J. G., J. Am. Chem. Soc., 1965, 20, 5661.
Referências Bibliogrcificas 89
80. House, H. O., Modem Sinthetic Reactions, Ed. Benjamin & Cummings 2nd
Edition, 1977,257.
81. Kubodera, N.; Nagano, H.; Tagagi, M.; Matsunaga, 1., Heterocycles, 1982,
18,259.
82. Wadsworth, W. S., Organic Reactions, 1977, 25, 73.
83. Walker, B. J., Organophosphorus Reagents in Organic Synthesis, 1997,
Ed. I.I.G. Godogan, p155, New York Academic Press.
.....
~~~8.4364
,-
-~7.3157·
r
14.927
44.8
943
,l----.
4.M
691.0
303
=--4
.8502
J4.3
541
4.339
4
~4.3
174
4.284
3
n~4.2476
I:.39
095
3865
52.4
630
3.850
8'3
82
50
3.810
33.7
920
3766
23.7
332
[3.4
695
1::1.3
705
1.337
51.3
007
~-
'·0.Q
ó61
,c=
=--
'-0.ססOO
.
......\
./J
'I>
C/)
VJ
......z
o<
'±/0~
\ Vl
[
~ê
gj
~g
» ::::s CD >< o I m UI
't'
(1)
(") .... a a. (1) ;:u :s: z -"
::I: a. o ~ .... (1
) 3 (1) a. D). :::3. o ~. ~ .... (1
)• .... cr o -CD ...a.~
~ ;:,; ~ ~ \O o
N p:l~
~~-tcn>
cnW
-z
!\
\~
@ VI
[
0.02
49
0.43
08
0.189
1
0.43
43
>li
:::J::5
;S=
=g
CD'"
'"1'::
>< o --8
87
73
I- I m tA "C (1
)("
) .... .,-7
.35
24
IO Q
.(1
) ;:u !: z -"
...r5
.6108
::I:
4.442
3Q
.4.
4129
'08
35O
0725
0615
:;:,O
UI
3.81
03....
3.780
9(1
)3.7
515
33.7
258
3.69
643.
6817
(1)
3.66
709:
3.62
665"
'"3.5
384
D),
1:3.
5090
:::I.
3.48
333.4
502
O
-2.8
91
7~. :;:, .... (1
), :::r.
12094
4("
)2.0
834
O2.
0723
2.06
13-
2050
3CD
2.03
93C1
I~1.2934
~
-0.8
85
5
-0.1
24
9-0
.00
00
I
'" -
Anexos
Anexo 11I - Espectro de RMN 1H do intermediário sintético (96).
92
. ~ 1 ~lm'lIlI" IE , ~
~
PP/l3 8
s)l /H JS N
+ ' ° /0,H 3'4/ '5--9
6--72b '8/H 2a
»I~
:::slnt'
B"Ú1
CD ><~i
7.31
U3
o4.
9365
<:4.
8142
4.73
6J4.
7UO
I4.
7030
m?o
4,67
36<:>
4.61
32U
I4.
6U2
"C4,
6332
CD
I--'
3.97
92
n~
-3.
937J
3.92
77
-~
,..3.
9037
a<:>
3.87
263.
8432
Q.
~-t~
3.8J
73CD
3.78
U3.
7UO
;::c;
)C
/l3.
6963
3:p.
3.68
J6<:>
3.65
93Z
3.65
22N
......Z
3.63
0J...
3.36
77::I
:j
\H
4J9
J.3J
09Q
.!-o
3.3J
99o
\\O
<:>
J.48
3J/
-3.
4738
_.i
3.46
48~
o.....
3.4
Jj4
-o
3.42
80CD
/\
3.41
70.,
3.40
23
3~
.....H
87
6
/'.....
--
-3.
1729
CD/
3.33
09Q
.3.
3323
i»:V
lO.....
r"N
--
3.18
92~.
-/
/\
3.13
23o
3.12
67.....
.:l0
\.....
3.1J9
OO~.
\/W
J.03
69/
3.02
02~
12.~
-0
0.....
~U~
CD,
~
C!':
\-
J.84
81n
-J.
8077
o-
J.76
73
.....1.
7$26
-V
I
1.7J
J9co
J.67
91.....
.J.
6J87
S»J.
6036
"';-
'"U
6J3
J.J4
32J.
2749
E'o
.9JJ
2~i
>-lo .M
JR0.
8487
.{).O
OOO
\O W
~ >:l ~ ~
» ~ co >< o < I m UI "C (I) n - a Q.
(I)
~ 3: z ... :::x::
Q. o _. ~ (I) 3 (I
) e: Q). ::3. o ~. :J (1). -c:;' o -co ......
C"
"':'""
Inte
gral
-7.2
7S
3-
4.69
9S4.
6922
4.67
384,
6334
4./7
784.
UJO
4.10
804.
07/2
3.97
943.
93/6
3.90
933.
8728
3.84
343.
6964
3.68
/73.
6S97
3.34
S8H
34
8J.
3237
3.48
33-
3.47
2330
43{9
3042
083.
406/
3.38
783.
373/ r"J.
/0/2
3.08
6S3,
(J64
43.
0497
3.02
77
12 .3332
2.30
022.
2S97
1:~
/.67
/8.
/.64
981.
6094
--
1.54
32-
US
S/
1.42
201.
2897
/.2S6
6/.2
1!J9
-O.{
)(){
)()
!" '" !" '=> " '" i
N ~
:::r::
~~+~>
~W
......Z
!\
\I\(
)O
ÕI
\V
I-
/'r
0'\
oN
//
\0
0-
-\/
w
-l
o< o / -~ \ VI
\O ~
-7.2
97
3
5.30
954.
6334
4.60
774,
5893
4.38
204,
5636
4.34
894,
5379
4,52
3240
4974
3.90
223.
8763
3,84
7/J8
2U
3.79
203.
7293
3.70
383.
6744
3.64
873.
4613
3.41
723.
4062
H6
37
3.34
003.
2996
3.28
86 1:\..
.3.2
443
3.14
333.
1/96
3.JJ
223.
0828
3.07
353.
0424
""C2.
1732
l/6
03
i1.73
271.
7123
/.68
29
11.64
141.
6037
/.37
79
'
1.28
140.
9149
0.90
390.
8835
0.84
88
"\:0
.01
84
'[41
.000
041
.014
7
» ~ C'D >< o < - I m til
'O (I)
(") - a c. (I) ;:c 3: z "'"'
::I:
C. o _. ;:, -(I) 3 (I
) c. õ;:
::l. o ~. ~ (1), -cr o -co o l» -
~ ;:; ~ E: 'D Vl
E9B
~I~~I~Ii)~II~I~I~~1~1~lil~1~Elil -rT"'ocn~-~r777((7WN\7 I------....r----......:.In{jr-~;;t1~(-r-fI~'/'"·r_-'l---t----.--------..j
~~dIrd~I~~~~ IoONNNwwwwwwwwww-www~••~•••~~
gg~~~6~mmm~~~~~~~~Ern~~~~~~~~~~~~~~~~~~gg~~~~~~~~~~mg~ffig~~~~g~:~~~~&m~~~m~~m~
"(Q06)O:>!t~tU!S0!JIi!!paWJatu!opH~NII\I~apoJt:>ads3-liAoxauv
96soxauv
»Ir
:;:,
......
IIIC
o....
::;ti
)'"
<:>
<:>
<:>
:5<:
>
><~
/núgra
l!I
I
Io ~
~~
I-
-9.9
31
9-
0.35
47;=
-9.7
73
9I m
wti
l!P
"Ocr
'<:>
C'D
VJ
~("
) -*
8.0
39
6a
~-t~
~0.
3503
-7.
0989
7.05
48C
.
~>
~6.
9850
6.46
32C'D
5.05
23:t
i5.
0229
'"5.
0082
3:<:>
4.97
88N
......Z
4.67
38Z
0=\
\,4.
6628
...4.
6444
4.36
88::E
:'"
3.97
20C
.<:>
3.92
793.
9059
o~
j3.
7736
i~
3.74
42_.
3.7/
85~
,....\
3.68
9/-
<:>3.
6523
C'D3.
5164
.,0'
13.
4723
3/
3.4/
72C'D
""3.
3988
C.
<:>3.
3253
........:J
3.28
86D
).
\3.
2518
3./9
30.,
)./8
20
õ'0
0l'>
3.15
63
~./
<:>
3.14
533.
1122
~-2
.64
92
1,0
~2.5317
-C'D.\
~2.4030
~N
2.30
38<:
>~2.2597
(")
,....~
2.07
60o
o/.8
923
-1.
7858
(X)
/.74
90~~c::=.
tl.7
l59
(D-
/.679
2D
)1.
5984
"':"""
1.28
241.
2603
;;1~
1./
50
/
1°·8
81
90.
8488
0.07
35I
1.0
.0.0
000
.....:l
Anexos
Anexo VIII - Espectro de I.V. do intermediário sintético (89a).
98
115
h~-v-
T~1lO
ll5 I~80
N ~715
~ 1\70
ll5
"T 80r
• 56n
•m 50it ~t• 40nç
• 315
30
25
20
15
10
5
'~I I I I
4000 3l5OO 3000 2500 2000 1500 1000
W_..nborwCcm-l1
>I~
~1n
t.sr t-
CD1:;
><~1
--9
.94
18
O8.
1048
><8.
0350
8.00
80I
1.47
27~
1.42
14m
'"7.
3956
>-'
7.34
96U
I~
7.31
94~
7.27
97(I
)7.
1439
(')
!lo7.
0684
-~-t~
'"6.
9930
a6.
8286
4069
06C
.>-,P
')
Ç/J
--
-3.
9488
-3.
9313
(I)
--
3.68
35;lO
,...-
3.66
21'"
UI
N....
...Z
-3.
4675
:s:3,
4373
~-
/\
3.42
06Z
3.38
89...
~/W
3.37
38J:
~
3.28
72<:
>
3.25
07C
.3.
2141
3.12
76o
~3.
0910
~\
3.05
77_.
o==<
i~
3.02
19:::;,
2.81
62
->
-'
(I)
o-,
VI
2.78
05..,
/2
.14
U
3.....
2.71
94o
2.66
53(I
)I
0\
2.62
88C
.\
:"-
2.59
07.....
'"2.
2675
Di:.....
---.l
2.26
19~.
\2.
1547
o/
2.11
34.....
--
2.0
3U
N0
0""
2.00
30~.
/'"
1.83
06:::;
,\
-1.
7941
-.....
-1.
7576
(1),
W1.
7107
~\
\O-
1.67
26('
)!'.>
1.63
69o
'"~1.4518
.....1.
4161
-~
-1.
3589
00~
1.32
1600
~----
--1.
3001
Dl{:I
.28
98
-,..-
-----c
:::1
1.1
61
9'"
0.98
991.
1278
0.90
220.
8871
0.85
30...
/"'0
.075
4~1
~1
0.0
16
70.
0000
I\O
-0.0
159
\O
Hü
(~
0'0çoO·,Çf0"[Ç[O"CHo·~ç~O"fÇf0"9Ç9O'Ln01/n/
)
IOI
"(ez)asalU!Sepleu!!OlnpoJdopH~NlfU:IapOJI:lads3-Xoxauv
soxauv