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UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAU CENTRO DE CINCIAS DA SADE-CCS DEPARTAMENTO DE BIOQUMICA E FARMACOLOGIA DISCIPLINA: FARMACOLOGIA PARA MEDICINA PROF: FERNANDA REGINA DE CASTRO ALMEIDA

DETERMINAO DA DOSE LETAL EM Mus musculus

VICTOR LEAL DE VASCONCELOS 05S10302

TERESINA NOVEMBRO DE 2006

INTRODUO

Quando um frmaco lanado no organismo, esse pode se ligar a receptores especficos de determinadas clulas para produzirem suas aes que iro causar o efeito farmacolgico observado. Nota-se que, a medida que a dose do frmaco aumentada, o efeito segue aumentando proporcionalmente. H, no entanto, um momento em que o aumento da dose no causa um aumento do efeito na mesma proporo ou pode at no causar mais nenhum aumento de efeito. Isso ocorre devido saturao dos receptores especficos do frmaco, o que faz com que , mesmo tendo molculas do frmaco disponveis ao seu redor, a clula no consiga receber o estimulo da droga, pois no h mais receptores disponveis. Alm disso, esse constante aumento da dose pode tambm causar efeitos txicos para as clulas do organismo.3 A presente aula prtica tem o objetivo de estabelecer a relao doseefeito de uma droga observada em camundongos, alm de exemplificar o estudo da toxicidade de uma droga.

MATERIAIS E MTODOS

Na presente aula prtica, a equipe recebeu um total de quinze camundongos (Mus musculus) divididos em trs grupos contidos em caixas distintas. Dessa forma, cada caixa continha um total de cinco camundongos. Em seguida, escolheu-se visualmente o animal mais pesado e o menos pesado de cada caixa e utilizou-se uma balana para pesagem desses animais. Com os pesos encontrados, fez-se uma mdia aritmtica em cada caixa, e o valor obtido foi considerado o peso dos cinco animais da caixa correspondente mdia realizada. Aps a pesagem e a determinao do peso mdio, calculou-se as doses de Tionembutal sdico a ser administrada nos animais de cada caixa. Esses clculos foram realizados da seguinte forma: Caixa 1: Cada animal receber a dose numa posologia de 50mg/kg. Dessa forma, como o peso mdio observado foi de 31,5g e a densidade da soluo utilizada foi de 5mg/ml, a dose utilizada foi de, aproximadamente, 0,3ml. Caixa 2:

Cada animal receber a dose numa posologia de 100mg/kg. Dessa forma, como o peso mdio observado foi de 37g e a densidade da soluo utilizada foi de 10mg/ml, logo a dose utilizada foi de, aproximadamente 0,4ml. Caixa 3 Cada animal receber a dose numa posologia de 200mg/kg. Dessa forma, como o peso mdio observado foi de 31g e a densidade da soluo utilizada foi de 20mg/ml, logo a dose utilizada foi de, aproximadamente 0,3ml. O Tionembutal foi administrado por via intraperitoneal. Usou-se, para isso, uma seringa de 1ml e injetou-se mantendo-na num grau de inclinao de aproximadamente 45 na linha mdia do abdome. Aps tal procedimento, esperou-se um prazo de 20 minutos e, em seguida, anotaram-se os resultados observados. Ao final do experimento, sacrificaram-se os camundongos.

RESULTADOS

TABELA 01: REGISTRO DA DOSE LETAL MDIA, DOSE EFETIVA MDIA E DO NDICE TERAPUTICO POR VIA DA DROGA TIONEMBUTAL EM Mus SDICO musculus. ADMINISTRADO TERESINA, 2006. INTRAPERITONEAL

DOSE LETAL MDIA (mg / kg)

DOSE EFETIVA MDIA (mg / kg)

NDICE TERAPUTICO

153

-

-

LEGENDA: (-): NO FOI POSSVEL AVALIAR. FONTE: LABORATRIO DE FARMACOLOGIA PARA MEDICINA DA UFPI. 2 PERODO DE 2006.

TABELA

02:

REGISTRO

DO

NMERO

E

DA

PORCENTAGEM

DE

ANESTESIADOS E DE MORTOS, VINTE MINUTOS APS ADMINISTRAO INTRAPERITONEAL DE TIONEMBUTAL SDICO EM DOSAGENS DE 50 mg/Kg, 100 mg/Kg e 200 mg/Kg EM Mus musculus. TERESINA, 2006.

PARMETRO

ANESTESIADOS

MORTOS

DOSE (mg/kg) 50

N

%

N

%

3

60

0

0

100

5

100

0

0

200

5

100

5

100

LEGENDA: (N): NMERO DE ANIMAIS ; (%): PORCENTAGEM DE ANIMAIS. FONTE: LABORATRIO DE FARMACOLOGIA PARA MEDICINA DA UFPI. 2 PERODO DE 2006.

GRFICO 01: REGISTRO DAS DOSES APLICADAS DE TIONEMBUTAL SDICO PELA PORCENTAGEM DE ANESTESIADOS E MORTOS EM Mus musculus. TERESINA, 2006.120 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 250 DOSE (mg/ Kg)

LEGENDA: (------): ANESTESIADOS ; (------) MORTOS. FONTE: LABORATRIO DE FARMACOLOGIA PARA MEDICINA DA UFPI. 2 PERODO DE 2006.

% ANIMAIS

DISCUSSO

No estudo do uso teraputico das drogas, faz-se a definio de alguns conceitos para orientar o mdico quanto deciso de prescrever uma dose especfica de determinada droga. Chama-se de dose efetiva mediana (DE50) a dose necessria de frmaco para produzir um efeito especfico em 50% da populao. Conceitua-se como dose letal mediana (DL50) a dose necessria para causar o efeito txico de morte em 50% dos seres testados. E h tambm o ndice teraputico, definido como a razo entre a DL50 e a DE50 (DL50/DE50). Com a determinao desses parmetros no caso da droga utilizada em cada paciente, o mdico pode avaliar a dose aconselhvel da seguinte forma: se a relao dos dois primeiros parmetros que demonstrada atravs do ndice teraputico for alta, isso demonstra que h uma grande distncia entre as dose letal e teraputica da droga, o que da liberdade ao mdico prescrever doses teraputicas mais elevadas do frmaco com o objetivo de alcanar boa eficcia sem o risco de causar com isso uma intoxicao. Caso o oposto ocorra ( se o ndice teraputico for baixo) a margem de segurana entre as doses teraputica e letal baixa o que aumenta o risco de concentraes teraputicas altas (que causariam boa eficcia) poderem causar intoxicaes graves que podem levar morte. Dessa forma, tem-se uma janela teraputica (faixa de concentrao eficaz sem toxicidade inaceitvel) diminuda. Vale

ressaltar que a interpretao do ndice teraputico particular de acordo com a patologia tratada. Dessa forma, o mdico poder aconselhar o uso de uma droga com o ndice teraputico baixo, caso no haja outros meios de tratamento eficaz para a doena e se esta for de alta gravidade. Ao mesmo tempo, o mdico pode no aconselhar o uso de uma dose de determinada droga, mesmo se o ndice teraputico for relativamente alto, como num caso de uma patologia de pouca gravidade. 3 O tionembutal sdico, que foi a droga usada na presente aula prtica, um anestsico da classe dos barbitricos, cuja classe se caracteriza por deprimirem, reversivelmente, a atividade de todos os tecidos excitveis. So extensamente usados como agentes sedativo-hipnticos. O Sistema Nervoso Central (SNC) especialmente sensvel e, mesmo quando se administram barbitricos em concentraes anestsicas, os efeitos diretos sobre os tecidos perifricos excitveis so fracos. Os barbitricos atuam em todo o SNC. (...) A facilitao diminuda e a inibio, em geral, aumentada.Um exemplo disso o que ocorre na respirao, onde os barbitricos atuam tanto deprimindo os impulsos respiratrios, como os mecanismos responsveis pelo carter rtmico da respirao.1 No experimento realizado, observou-se o gradual aumento do efeito anestsico do tionembutal, a medida que a dose administrada aumentou de 50mg/kg (60% de eficcia) para 100mg/kg (com 100% de eficcia), o que era esperado, pois quanto maior a concentrao de um frmaco especifico para determinada ao, maior o nmero de receptores ativados por ele e maior ser o efeito farmacolgico observado (cintica de 1 ordem, como na lei de ao das massas). Essa relao de proporcionalidade entre dose e efeito s se desfaz quando h uma saturao dos receptores, fazendo com que o aumento da dose administrada no seja acompanhado de um aumento do efeito (cintica de ordem zero).3 No entanto, quando se aumentou a dose administrada de 100mg/kg para 200mg/kg de peso, no se observou um aumento do efeito, mas sim, a ocorrncia de uma intoxicao que causou a morte de todos os animais nos quais se administrou essa dose. Tal efeito foi causado pelo fato de o aumento

da dose administrada ter alcanado uma dose suficiente para causar efeitos txicos.3 Com a analise do grfico dos resultados no possvel determinar o ndice teraputico do Tionembutal sdico em Mus musculus devido ao fato de o DE50 no ser determinado, j que a menor dose utilizada j apresentava 60% de eficcia. possvel, apenas, estimar graficamente o valor aproximado do DL50 ,que est em torno 153mg/kg. Embora no se possa determinar o ndice teraputico numericamente, podemos inferir que este baixo. Isso se deve h uma proximidade muito grande das curvas que, por pouco no se sobrepuseram. No caso estudado, a nica dose capaz de alcanar o efeito Maximo do anestsico sem causar nenhum efeito de intoxicao a de 100mg/kg. A partir dela, qualquer aumento de dose no ser acompanhado por aumento de efeito teraputico, mas sim, do surgimento e posterior aumento de efeitos txicos.2

CONCLUSO

Nessa aula prtica em que utilizou-se exemplares de Mus musculus, concluiu-se que o efeito de um frmaco proporcional dose administrada. Tal proporo, no entanto, no se mantm quando o frmaco se encontra em concentrao suficiente para saturar todos os seus receptores, fazendo com que a dose no seja um fator determinante do efeito observado. Percebeu-se tambm que o aumento da dose administrada pode extrapolar as concentraes teraputicas e causar intoxicaes.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

1. CHARNEY, D. S. et al. Hipnticos e Sedativos. IN: GILMAN, A. G. As Bases Farmacolgicas da Teraputica. 10ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. Cap. 17, pp. 303-3243. 2. KATZUNG, B. G. Farmacologia Bsica e Clnica. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. Seo I, Cap. 2, p. 08-28. 3. ROSS, M. E.; KENAKIN P. T. Farmacodinmica: Mecanismos de ao dos frmacos e relao entre sua concentrao e efeito IN: GILMAN, A. G. As Bases Farmacolgicas da Teraputica. 10. ed. McGraw-Hill Interamericana, 2003. Cap. 02, pp. 25-34