doenças intersticiais pulmonares autores -...

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www.pneumoatual.com.br ISSN 1519-521X Doenças Intersticiais Pulmonares Autores José Antônio Baddini Martinez 1 Publicação: Jan-2001 Revisão: Mai-2004 1 - Qual a diferença entre doença pulmonar intersticial (DPI), doença parenquimatosa difusa pulmonar (DPDP) e fibrose pulmonar? A expressão doença pulmonar intersticial (DPI) designa um grupo numeroso e heterogêneo de moléstias, caracterizadas pelo desenvolvimento de infiltrados celulares, com ou sem deposição de matriz extracelular, nas regiões pulmonares distais aos bronquíolos terminais. Como tais processos acometem as mesmas regiões pulmonares, acabam por adquirir características clínicas, radiológicas e funcionais semelhantes, que justificam não só suas inclusões num único grupo, como também explica as dificuldades envolvidas com seus diagnósticos específicos. Quando falamos de DPI, habitualmente estamos nos referindo a processos de natureza inflamatória, relativamente incomuns, excluindo condições infecciosas ou neoplásicas que também podem mostrar infiltrados pulmonares difusos, tais como pneumonias por P. carinni ou linfangite carcinomatosa. O termo intersticial não é totalmente apropriado, pois em muitas dessas doenças o comprometimento intra-alveolar é proeminente. Sendo assim, o uso da denominação doença difusa pulmonar ou doença parenquimatosa difusa pulmonar seria o mais adequado. Entretanto, a expressão DPI já está consagrada e é a mais empregada na prática médica. Um número expressivo das DPI cursa de maneira prolongada e com deposição progressiva de colágeno nos espaços pulmonares distais, levando em sua fase final a pulmões pequenos, duros e fibróticos. Por isso algumas vezes as DPI são designadas de maneira genérica como fibrose pulmonar, o que ao nosso ver também é inadequado. 2 - Como podem ser classificadas as doenças parenquimatosas difusas pulmonares (DPDP)? Não existe uma classificação universalmente aceita para as DPDP. Uma abordagem antiga proposta por Crystal divide as DPDP em função do reconhecimento de um fator causador para a instalação e desenvolvimento do processo pulmonar. Assim, teríamos DPDP de etiologia conhecida como, por exemplo, a silicose ou a toxicidade pulmonar por amiodarona, e as de etiologia desconhecida, tais como a fibrose pulmonar idiopática (FPI). A Sociedade Britânica do Tórax (SBT) propôs em 1999 uma classificação bastante abrangente, ainda que um pouco confusa, para as DPDP. Para a SBT, as DPDP podem ser classificadas em cinco grandes grupos: DPDP de instalação aguda. DPDP episódica, muitas das quais podem ser de instalação aguda. DPDP crônica, secundária a agentes ocupacionais ou ambientais. DPDP crônica com evidência de doença sistêmica. DPDP crônica sem evidência de doenças sistêmica. 1 Professor Doutor da; Divisão de Pneumologia do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, Pós-Doutorado no National Jewish Center for Immunology and Respiratory Medicine - University of Colorado: 1991-1993 e Presbyterian University Hospital- University of Pittsburgh: 1993-1994.

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www.pneumoatual.com.brISSN 1519-521X

Doenças Intersticiais Pulmonares

AutoresJosé Antônio Baddini Martinez1

Publicação: Jan-2001Revisão: Mai-2004

1 - Qual a diferença entre doença pulmonar intersticial (DPI), doença parenquimatosadifusa pulmonar (DPDP) e fibrose pulmonar?A expressão doença pulmonar intersticial (DPI) designa um grupo numeroso e heterogêneo demoléstias, caracterizadas pelo desenvolvimento de infiltrados celulares, com ou sem deposiçãode matriz extracelular, nas regiões pulmonares distais aos bronquíolos terminais. Como taisprocessos acometem as mesmas regiões pulmonares, acabam por adquirir característicasclínicas, radiológicas e funcionais semelhantes, que justificam não só suas inclusões num únicogrupo, como também explica as dificuldades envolvidas com seus diagnósticos específicos.Quando falamos de DPI, habitualmente estamos nos referindo a processos de naturezainflamatória, relativamente incomuns, excluindo condições infecciosas ou neoplásicas quetambém podem mostrar infiltrados pulmonares difusos, tais como pneumonias por P. carinni oulinfangite carcinomatosa.O termo intersticial não é totalmente apropriado, pois em muitas dessas doenças ocomprometimento intra-alveolar é proeminente. Sendo assim, o uso da denominação doençadifusa pulmonar ou doença parenquimatosa difusa pulmonar seria o mais adequado.Entretanto, a expressão DPI já está consagrada e é a mais empregada na prática médica.Um número expressivo das DPI cursa de maneira prolongada e com deposição progressiva decolágeno nos espaços pulmonares distais, levando em sua fase final a pulmões pequenos,duros e fibróticos. Por isso algumas vezes as DPI são designadas de maneira genérica comofibrose pulmonar, o que ao nosso ver também é inadequado.

2 - Como podem ser classificadas as doenças parenquimatosas difusas pulmonares(DPDP)?Não existe uma classificação universalmente aceita para as DPDP. Uma abordagem antigaproposta por Crystal divide as DPDP em função do reconhecimento de um fator causador paraa instalação e desenvolvimento do processo pulmonar. Assim, teríamos DPDP de etiologiaconhecida como, por exemplo, a silicose ou a toxicidade pulmonar por amiodarona, e as deetiologia desconhecida, tais como a fibrose pulmonar idiopática (FPI).A Sociedade Britânica do Tórax (SBT) propôs em 1999 uma classificação bastante abrangente,ainda que um pouco confusa, para as DPDP. Para a SBT, as DPDP podem ser classificadasem cinco grandes grupos:

• DPDP de instalação aguda.• DPDP episódica, muitas das quais podem ser de instalação aguda.• DPDP crônica, secundária a agentes ocupacionais ou ambientais.• DPDP crônica com evidência de doença sistêmica.• DPDP crônica sem evidência de doenças sistêmica.

1 Professor Doutor da; Divisão de Pneumologia do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina deRibeirão Preto da Universidade de São Paulo, Pós-Doutorado no National Jewish Center for Immunology andRespiratory Medicine - University of Colorado: 1991-1993 e Presbyterian University Hospital- University of Pittsburgh:1993-1994.

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As tabelas de 1 a 6 ilustram a classificação proposta pela SBT.

Tabela 1. DPDP de instalação agudaCausa Exemplos

Infecciosa Bacteriana, viral (ex. varicela, citomegalovírus), fúngica (ex. P.carinni, histoplasmose).

Alérgica Drogas*, fungos, helmintos.Tóxica Drogas* (ex. quimioterápicos, amiodarona), gases tóxicos (ex. cloro).Hemodinâmica Insuficiência cardíaca congestiva*, insuficiência renal.

Vasculites/hemorragias* Síndrome de Goodpasture, hemossiderose pulmonar idiopática,lúpus, síndrome de Behcet, granulomatose de Wegener.

S. desconforto respiratórioagudo Trauma, septicemia.

Desconhecida Pneumonia eosinofílica idiopática*, pneumonia em organizaçãocriptogênica*.

* Podem ser de apresentação crônica.

Tabela 2. DPDP episódica

Pneumonias eosinofílicasVasculites e hemorragias alveolaresSíndrome de Churg-StraussPneumonite de hipersensibilidadePneumonia em organização criptogênica

Tabela 3. DPDP crônica secundária a agentes ocupacionais ou ambientaisAgente Inalado Exemplos

Poeiras inorgânicas• Fibrogênicas• Não-fibrogênicas• Fibrogênicas/granulomatosas

• Asbestose, silicose, pneumoconiose dos mineirosde carvão.

• Siderose, estanose, baritose.• Beriliose.

Poeiras orgânicas (pneumonite dehipersensibilidade)

• Bacteriana• Fungos• Proteínas animais• Agentes químicos

• Pulmão do fazendeiro, bagaçose.• Suberose, trabalhadores com queijo.• Criadores de pássaros.• Piretrano, isocianatos.

Tabela 4. DPDP induzida por drogas ou toxinasClasse da droga Exemplos

Antibióticos Nitrofurantoína, sulfassalazina.Antinflamatórios Sais de ouro, D-penicilamina.Agentes cardiovasculares Amiodarona.Agentes quimioterápicos Bleomicina, metotrexate.Lúpus induzido por droga Hidralazina.Drogas ilícitas Heroína, metadona.Miscelânea Toxicidade por oxigênio, radiação, pneumonia lipoídica.

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Tabela 5. DPDP crônica associada a doenças sistêmicasDoenças colágeno vasculares

Esclerose sistêmicaLúpus eritematoso sistêmico

Síndrome de SjögrenEspondilite anquilosante

Artrite reumatóidePolimiosite

Doença mista do tecido conectivoDoença de Behcet

NeoplasiasLinfomas*

Micrometástases Linfangite carcinomatosa*

Vasculites*Granulomatose de WegenerSíndrome de Goodpasture Poliangeíte microscópica

Sarcoidose*Doenças hereditárias

Esclerose tuberosaDoenças de acúmulo lipídico

NeurofibromatoseSíndrome de Hermansky-Pudlak

MiscelâneaDoença inflamatória intestinalTransplante de medula óssea

Pneumonia em organização criptogênica*Histiocitose de células de Langerhans*

Amiloidose*Eosinofilia pulmonar*

Tuberculose miliarAssociada ao HIV

* Podem ser limitadas ao pulmão

Tabela 6. DPDP não associada a doenças sistêmicas ou exposição ambientalFibrose pulmonar idiopática Sarcoidose*

Pneumonia em organização criptogênica* Histiocitose de células de Langerhans*Proteinose alveolar* Granulomatose broncocêntricaAspiração crônica Doença veno-oclusiva pulmonar

Microlitíase alveolar Hemosiderose pulmonar idiopáticaLinfangioleimiomatose Carcinoma broncoalveolarEosinofilia pulmonar*

* Podem estar associadas a doenças sistêmicas ou fator ambiental.

3 - Quais são as doenças parenquimatosas difusas pulmonares (DPDP) de etiologiaconhecida mais comuns?O maior número das DPDP descritas encaixa-se dentro da categoria etiologia conhecida.Embora o seu número gire em torno de 130, elas são menos comumente encontradas naprática clínica do que as DPDP sem agentes etiológicos estabelecidos. Entre as DPDP deetiologia conhecida destacam-se os grupos das pneumoconioses (silicose, asbestose, etc.), aspneumonites de hipersensibilidades (pulmão do criador de pássaros, exposição a ambientesmofados, etc.) e as pneumonites secundárias a drogas e tratamentos medicamentosos(amiodarona, nitrofurantoína, quimioterápicos antineoplásicos, radioterapia, etc.). Outrascondições que podem levar a DPDP são a inalação de gases tóxicos (cloro, óxidos denitrogênio, etc.) e, embora ainda seja um assunto não completamente esclarecido, a aspiraçãocrônica de conteúdo gastroesofágico.

4 - Quais as doenças parenquimatosas difusas pulmonares (DPDP) de etiologiadesconhecida mais freqüentes?Embora não tão numerosas como as de etiologia conhecida, as DPDP de etiologiadesconhecida acabam por ser as condições encontradas mais freqüentemente pelos clínicosem sua prática médica. Dentre elas destacam-se a fibrose pulmonar idiopática (FPI) e asarcoidose. Os acometimentos pulmonares que ocorrem nas doenças colágeno-vascularestambém podem ser classificados nessa categoria, a medida que a gênese das colagenosesainda não está completamente elucidada. Outras condições pertencentes a essa categoria sãoos processos císticos, tais como a linfangioleiomiomatose e a histiocitose de células deLangerhans, e os processos de preenchimento alveolar, tais como a proteinose alveolar, apneumonia em organização criptogênica, etc.

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De todas as DPDP de etiologia desconhecida a FPI é a mais importante devido a sua maiorfreqüência e prognóstico sombrio. Admite-se que a prevalência da condição nos EUA possaatingir 20,2 casos/100.000 habitantes entre pessoas do sexo masculino, e 13,2 casos/100.000habitantes entre as mulheres.

5 - Como são classificadas, do ponto de vista histopatológico, as pneumonitesintersticiais idiopáticas?Atualmente, a denominação pneumonites intersticiais idiopáticas (PII) restringe-se a umpequeno grupo de condições histológicas, sem etiologia definida. Processos como sarcoidose,vasculites, pneumonias eosinofílicas, hemorragias alveolares e vários outros não estãoincluídos nessa categoria. Dentro desse contexto, a cada padrão histológico corresponde umacondição clínica específica (tabela 7).

Tabela 7. Classificação das pneumonites intersticiais idiopáticas (PII)Padrão Histológico Condição Clínica

Pneumonia intersticial usual(PIU)

Fibrose pulmonar idiopática(FPI)

Pneumonia intersticial descamativa(PID)

Pneumonia intersticial descamativa(PID)

Bronquiolite respiratória(BR)

Doença intersticial pulmonar associada a bronquioliterespiratória(DIP-BR)

Pneumonia em organização ou pneumoniaorganizante

(PO)

Pneumonia em organização criptogênica(POC)

Dano alveolar difuso(DAD)

Pneumonia intersticial aguda(PIA)

Pneumonia intersticial não específica(PINE)

Pneumonia intersticial não específica(PINE)

Pneumonia intersticial linfocítica(PIL)

Pneumonia intersticial linfocítica(PIL)

6 - Como a classificação das pneumonites intersticiais idiopáticas pode ajudar o clínicono entendimento dessas doenças?Um grande e antigo problema no estudo das doenças parenquimatosas difusas pulmonares(DPDP) é a terminologia a ser utilizada. Assim, por exemplo, a expressão alveolite fibrosante jáfoi empregada por clínicos e patologistas com diferentes significados. Para os clínicos daInglaterra, alveolite fibrosante criptogênica costumava designar pacientes com fibrose pulmonaridiopática (FPI), muito embora às vezes também fossem incluídos dentro desse conceitopacientes com comprometimento pulmonar por doenças colágeno-vasculares. Algunspatologistas chamavam de alveolite fibrosante um quadro histológico fibrótico que nãoconseguiam definir com precisão, geralmente ao estudar material proveniente de biópsiastransbrônquicas.A importância dessa classificação é ser o produto do trabalho de um grande número deespecialistas na área, clínicos, radiologistas e patologistas, que agora chegam a um consensoe começam a falar a mesma língua. Ela estabelece uma correlação definida entre padrõeshistológicos e condições clínicas. Além disso, fica estabelecido em definitivo que FPIcorresponde unicamente a casos de pneumonia intersticial usual sem causa aparente.

7 - Quais são os padrões histológicos típicos mais freqüentemente observados nasdoenças parenquimatosas difusas pulmonares (DPDP) não incluídas no grupo daspneumonites intersticiais idiopáticas?Algumas DPDP podem apresentar padrões histológicos específicos e bem definidos. Exemplosdestas condições são a histiocitose de células de Langerhans pulmonar (granuloma eosinófilopulmonar), a linfangioleiomiomatose, a proteinose alveolar e outras. Granulomas epitelióidespodem estar presentes em uma série de moléstias como a sarcoidose, silicose, pneumonitesde hipersensibilidade, doenças ocupacionais e doenças infecciosas, levando freqüentemente adificuldades diagnósticas. Pneumonites de hipersensibilidade costumam cursar com inflamação

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bronquiolar, granulomas mal formados e infiltração intersticial linfomonocitária, nem sempresendo um diagnóstico histológico fácil.Como o pulmão frente a agentes agressores diversos costuma mostrar um número limitado dereações histológicas, mesmo padrões encontrados nas pneumonites intersticiais idiopáticaspodem ser o substrato de outras formas de DPDP. Assim, por exemplo, pneumonite intersticialusual (PIU) pode aparecer em doenças colágeno-vasculares como, por exemplo, na artritereumatóide. Áreas proeminentes de pneumonia em organização podem aparecer em quadrosde pneumonite de hipersensibilidade ou toxicidade por drogas.

8 - Qual o papel da aspiração crônica na gênese das doenças parenquimatosas difusaspulmonares (DPDP)?Este é um aspecto ainda não completamente esclarecido. Claramente a aspiração crônicaassociada a hérnia de hiato, distúrbios neurológicos da deglutição e esofagite de refluxo podemlevar a quadros parenquimatosos pulmonares, particularmente bronquiolites. Em pacientes comdoenças colágeno-vasculares, tais como a esclerose sistêmica progressiva e a polimiosite,distúrbios da motilidade esofágica podem causar agravamento do acometimento pulmonarprévio pela moléstia e infecções de repetição.A grande questão ainda pendente é se a aspiração crônica de conteúdo ácido poderia levar aquadros semelhantes aos da FPI. Um estudo realizado nos EUA mostrou alta prevalência derefluxo gastroesofágico entre pacientes com FPI, mas a relação entre causa e efeito não éclara. Estudo realizado em nosso meio mostrou que alguns pacientes com apresentação clínicasemelhante a da FPI mostravam, na biópsia a céu aberto, lesões broncocêntricas, comdestruição da arquitetura lobular, estendendo-se para a periferia, bronquiolectasias e espaçoscísticos preenchidos por conteúdo basofílico e corpos estranhos. Tais achados foram atribuídosa aspiração.Apesar das dúvidas que pairam sobre o assunto, todo paciente com DPDP e suspeita derefluxo deve ser adequadamente investigado por endoscopia digestiva e/ou pHmetria e, sendoconfirmado o refluxo, tratado energicamente para o distúrbio.

9 - Como é a apresentação clínica mais comum da fibrose pulmonar idiopática (FPI)?A FPI tende a acometer pessoas a partir da quinta década de vida. Além disso, tende a serligeiramente mais comum em homens do que em mulheres. A doença costuma ter instalaçãoinsidiosa ao longo de meses ou anos. A queixa mais comum é a dispnéia. Inicialmentepresente aos grandes esforços, nas fases avançadas ela freqüentemente torna-seincapacitante, sendo o principal fator limitante da qualidade de vida desses pacientes. A tossenormalmente é seca e de pouca intensidade, entretanto, em até um terço dos pacientes, podetornar-se uma queixa muito proeminente. A presença de estertores finos em velcro nos terçosinferiores dos pulmões e a ocorrência de baqueteamento digital também falam a favor dodiagnóstico.

10 - Existem diferenças na apresentação clínica das diferentes doençasparenquimatosas difusas pulmonares (DPDP)?Os pacientes com DPDP tendem a procurar atendimento médico com queixas semelhantes. Adispnéia é habitualmente a queixa mais comum e mais importante. Tosse seca pode serproeminente em alguns casos. O exame físico pode mostrar igualmente achados inespecíficos.Dentro deste contexto é fundamental que o médico obtenha uma história clínica detalhada. Éobrigatório o interrogatório sobre perigos ocupacionais no trabalho, em casa e mesmo emmomentos de lazer. Deve ser investigada a exposição a animais e pássaros, o uso regular dedrogas e tratamentos medicamentosos atuais e no passado. Manifestações de doençassistêmicas, tais como dores articulares, febre, lesões cutâneas e adenomegalias devem serativamente procuradas. Muito embora as DPDP costumem mostrar quadros muitosemelhantes, uma observação clínica metódica pode levar a achados que dirijam o raciocíniodiagnóstico.

11 - Quais são as causas mais comuns das pneumonites de hipersensibilidade?Embora diagnósticos de pneumonite de hipersensibilidade (PH) sejam pouco comuns no nossomeio, há uma forte suspeita de que a doença esteja sendo sub-diagnosticada. Esse é umdiagnóstico às vezes difícil de ser feito, dependendo freqüentemente de um alto grau de

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suspeita clínica para sua elucidação. Entre os diferentes agentes que podem levar a doença,há a impressão que no Brasil os antígenos de origem aviária desempenham um papelimportante. Vale ainda notar que em uma porcentagem expressiva de casos com comprovaçãohistológica, não se consegue determinar qual foi a exposição ambiental. Ou seja, mesmo que opaciente não refira nenhuma exposição na história clínica, não se deve descartarcompletamente a possibilidade de PH. A tabela 8 relaciona algumas causas de PH relatadasna literatura.

Tabela 8: Tipos mais comuns de pneumonite por hipersensibilidadeDoença Antígeno provável Fonte

Pulmão do fazendeiroMicropolyspora faeniThermoactinomyces vulgarisAspergillus spp.

Feno com mofo

Pulmão do criador de pombos Proteínas séricas (provavelmenteIgA), fecais (mucinas) e de penas Pombos

Pulmão do criador de aves Proteínas de aves Aves domésticas e silvestres

PH do verão japonês Trichosporon cutaneumCryptococcus albidus Poeira doméstica

Bagaçose Thermoactinomyces sacchariThermoactinomyces vulgaris

Bagaço de cana-de-açúcar commofo

Pulmão do trabalhador comcogumelo

Micropolyspora faeniThermoactinomyces vulgarisAspergillus sppEsporos de cogumelos

Produtos de decomposição decogumelos

Suberose Penicillium spp Cortiça com mofo

Pulmão do ar-condicionado (ouumidificador, ou ventilador)

Thermoactinomyces candidusThermoactinomyces vulgarisAspergillus sppCephalosporium spp.Klebsiella spp.Candida spp.Ameba

Umidificadores, aparelhos de ar-condicionado e sistemas deaquecimento contaminados

Pulmão do trabalhador com agentesquímicos

Isocianatos (IDT, IMD), cloreto devinil, anidrido trimetálico

Manufatura de poliuretano,materiais isolantes, borrachasintética, etc.

Doença do trabalhador da indústriado tabaco Aspergillus spp. Tabaco com mofo

PH do trabalhador de laboratório Proteína da urina de rato Pêlos de ratosPulmão do operador de máquinas Pseudomonas spp. Fluido metálico contaminado

Alveolite alérgica doméstica

Serpula lacrymansLeucogyrophana pinastriPaecilomyces variottiiAspergillus fumigatus

Madeira em decomposição

Doença da casca do bordo Cryptostroma corticale Casca de bordo contaminadaPulmão do trabalhador de malte Aspergillus clavatus Malte e cevada com mofo

PH do pó de madeira Bacillus subtilisAlternaria spp. Pó de madeira contaminado

Pulmão dos lavadores de queijo Penicillium spp. Queijo ou soro com mofoPulmão do criador de galinhas Proteínas de penas de galinhas Penas de galinhasDoença dos trabalhadores comdetergentes Bacillus subtilis Enzimas detergentes

Pulmão da banheira aquecidaCladosporium spp.(Mycobacterium avium intracellulare?)

Mofo no forro do teto(água contaminada com MAI)

Pulmão do paciente tratado comextrato de pituitária

Proteínas bovinas e suínas eantígenos hipofisários Extrato hipofisário heterólogo

Pulmão do fertilizador Streptomyces albus Fertilizante contaminadoPulmão do saxofonista Candida albicans Bocal do saxofone

Pulmão do sericulturista Proteínas de larvas de bicho-da-seda Larvas de bicho-da-seda

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12 - O que é pneumonia intersticial não específica (PINE)?PINE é um padrão histológico de pneumonite intersticial idiopática que não apresentacaracterísticas patológicas muito específicas. Acaba por ser um diagnóstico de exclusão, já quenesse padrão histológico não são encontradas características próprias de outras PII como, porexemplo, o intenso acúmulo de macrófagos amarronzados da bronquiolite respiratória. Namaioria das vezes a PINE pode ser caracterizada pela presença de lesão crônica comuniformidade das alterações inflamatórias e fibróticas dos septos alveolares, sem faveolamentoapreciável. Atualmente é feita uma distinção entre PINE de padrão celular e PINE de padrãofibrosante. Na última classe, além do infiltrado celular crônico de intensidade leve a moderada,há a presença de deposição de tecido fibrótico no interstício, mas falta a heterogeneidadetemporal e o faveolamento característicos da PIU.O padrão histológico da PINE freqüentemente é encontrado no acometimento pulmonar pordoenças colágeno-vasculares, tal como a esclerose sistêmica. Contudo, padrões histológicosdesse tipo podem estar presentes, entre outros, em pacientes com pneumonites dehipersensibilidade e mesmo toxicidade pulmonar por drogas. Nessas situações, o diagnóstico aser estabelecido é o da condição desencadeadora do processo e não se empregar adenominação do padrão histológico como sinônimo da doença.Em alguns casos de pacientes com DPDP, a biópsia a céu aberto revela um padrão de PINEque não está associado a doenças do colágeno ou exposição ambiental. Nesses casosidiopáticos a denominação da condição clínica acaba por ser o próprio nome do padrãoanátomo-patológico. Tais situações correspondem geralmente a pacientes um pouco maisjovens do que portadores de FPI e com infiltrados radiológicos geralmente mostrandocomponentes alveolares. Pacientes com PINE, de modo geral, respondem melhor aotratamento com corticosteróides e imunossupressores do que pacientes com FIP, justificando adistinção. Embora o prognóstico da PINE fibrótica não seja tão bom quanto o da PINE celular,ele também é melhor do que o da PIU-FIP.Foi ainda constatado que, quando são realizadas biópsias pulmonares em mais de um lobopulmonar, alguns pacientes com PII podem apresentar resultados discordantes, ou seja, em umlobo PIU e em outro PINE. Nesses casos o diagnóstico a ser firmado é de FPI, pois a respostaao tratamento e o prognóstico não diferem daqueles indivíduos nos quais os achados emambos os lobos foi PIU.

13 - De que modo se apresentam radiologicamente as doenças parenquimatosas difusaspulmonares (DPDP)?A apresentação radiológica das DPDP costuma ser variável. Devido à somação de estruturasnum plano único bidimensional, os diferentes tipos de infiltrados relacionados a condiçõesparticulares tendem a se assemelhar. Infiltrados predominantemente reticulares, de predomíniobasal e periférico, e com perda dos volumes pulmonares são muito sugestivos de FPI, mastambém podem aparecer em casos de colagenoses, asbestose, pneumonite dehipersensibilidade crônica, etc. Padrões de predomínio nodulares e micronodulares costumamaparecer em processos granulomatosos. Volumes pulmonares normais ou aumentados comimagens císticas difusas aparecem na linfangioleiomiomatose e na esclerose tuberosa.Algumas condições mostram padrão de infiltrados alveolares confluentes como a proteinosealveolar e a pneumonia em organização criptogênica. É muito difícil fazer a avaliação de umcaso de DPDP apenas utilizando a radiografia simples de tórax. Na maioria das vezes esseexame leva somente à constatação da presença de doença, apontando para a necessidade deexames subsidiários mais sofisticados, em particular a realização da tomografiacomputadorizada de tórax com cortes de alta resolução (TCAR).

14 - Quando devemos suspeitar de doenças parenquimatosas difusas pulmonares(DPDP) para que se possa fazer o diagnóstico o mais depressa possível?Uma DPDP inicial poderá manifestar-se com queixa de cansaço aos esforços, tosse secapersistente, estertores finos pulmonares sem causa aparente, ou como achado radiológico. Nadúvida quanto à presença ou não de DPDP inicial, os exames a serem pedidos são tomografiacomputadorizada de alta resolução (TCAR) e testes de função pulmonar. Admite-se que ostestes mais sensíveis para detecção de DPDP sejam medidas da difusão do monóxido decarbono (DLCO) e a medida da queda da pressão arterial de oxigênio induzida pelo esforço,melhor avaliada por um teste de exercício completo e padronizado.

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15 - As doenças parenquimatosas difusas pulmonares (DPDP) sempre se apresentamradiologicamente com padrão intersticial?Quando falamos num padrão radiológico intersticial, estamos normalmente nos referindo àpresença de padrões reticulares, nodulares ou mistos, retículo-nodulares. Entretanto, existemdoenças estudadas no capítulo da pneumologia que se convencionou chamar de DPDP, cujaapresentação radiológica mostra infiltrados alveolares e mesmo áreas de condensação. Esse émais um motivo para darmos preferência à expressão doença parenquimatosa difusa pulmonarao invés de doença pulmonar intersticial. Exemplos clássicos dessas condições são apneumonia em organização criptogênica (POC), a proteinose alveolar, as pneumoniaseosinofílicas, a pneumonia de hipersensibilidade aguda e a pneumonia intersticial aguda (PIA).

16 - Frente a uma suspeita clínica e a uma radiografia de tórax sugestivas de doençasparenquimatosas difusas pulmonares (DPDP), como devemos proceder?Como já foi colocado anteriormente, é necessária a obtenção de uma história clínica minuciosae a realização de um exame físico rigoroso. Às vezes é possível levantar-se uma forte suspeitapor algum dado da observação clínica. Em outras ocasiões a radiografia simples de tóraxtambém pode se mostrar muito útil, como na presença de imagens compatíveis comadenopatia mediastinal bilateral.A indicação de exames subsidiários está na dependência da suspeita clínica. Casos decolagenose podem ser definidos pela pesquisa de auto-anticorpos e marcadores séricosespecíficos. Na suspeita de sarcoidose, pode-se lançar mão da biópsia de linfoadenomegaliasou de broncoscopia com biópsias transbrônquicas. Muito embora nem sempre sejaimprescindível para o diagnóstico, nos dias de hoje, a grande maioria dos especialistas acabarápedindo uma tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) para melhorcaracterização do processo.Exames adicionais que fazem parte da investigação das DPDP são a broncoscopia comobtenção de lavado broncoalveolar e biópsias transbrônquicas e a biópsia pulmonar cirúrgica.

17 - O que é a tomografia computadorizada de alta resolução e o que ela acrescenta aoestudo das doenças parenquimatosas difusas pulmonares (DPDP)?A TCAR é um exame radiológico realizado em tomógrafos tradicionais ou de tecnologia espiral.São realizados cortes do parênquima pulmonar com espessura variando entre 1 e 1,5 mm, queacabam sendo reconstruídos com uma técnica especial, a qual permite maior contraste para asestruturas, incluindo as de pequeno tamanho. Desta forma obtém-se uma imagem de melhorqualidade e mais detalhada das estruturas contidas em uma fatia muito fina do pulmão,permitindo o reconhecimento de elementos contidos no lóbulo pulmonar secundário. Funcionamais ou menos como se estivéssemos observando a superfície pulmonar com uma lupa depequeno aumento.Com a TCAR podemos estudar o aspecto, a extensão e a distribuição das lesões de umadeterminada DPDP. Desta forma acabamos por caracterizar padrões que guardam relação comdeterminadas DPDP. Assim, por exemplo, o aspecto tomográfico típico da pneumoniteintersticial usual (PIU) seria a presença de lesões lineares acometendo as zonas corticais compredomínio nas bases e campos médios. Na PIU um achado igualmente importante é aocorrência de cistos de paredes espessadas chamados cistos em favo de mel e dilataçõesbrônquicas denominadas bronquiectasias de tração.Muito embora a TCAR não substitua o diagnóstico histológico, na maioria das vezes ela acabapor restringir as hipóteses diagnósticas a um número pequeno de opções.

18 - Qual é o papel do lavado broncoalveolar (LBA) e da biópsia transbrônquica naavaliação diagnóstica das doenças parenquimatosas difusas pulmonares (DPDP)?O LBA tem hoje uma importância no diagnóstico e acompanhamento das DPDP muito menordo que lhe era atribuído até um passado recente. O LBA pode mostra-se extremamente útil, emcombinação com o quadro clínico-radiológico, para o diagnóstico de DPDP de instalaçãoaguda, tais como a pneumonia eosinofílica aguda e as hemorragias alveolares. O LBA tambémé útil para diagnosticar ou excluir processos infecciosos como causa ou complicação dequadros de DPDP. Nessas condições, os achados do LBA podem por si só ser diagnósticos.

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Na proteinose alveolar o LBA também pode ser diagnóstico, devido ao seu aspectocaracterístico tanto macro como microscopicamente.Em quadros de evolução subaguda ou crônica, a presença de um número excessivamenteelevado de linfócitos (além de 50%) no LBA sugere fortemente pneumonite dehipersensibilidade, pneumonia intersticial linfocítica ou sarcoidose, mas por si só não ésuficiente para o diagnóstico dessas condições. Muito embora o padrão citológico do LBA empacientes com FPI mostre algum valor prognóstico, a realização de repetidos lavados ao longoda evolução das DPDP caiu por terra.As biópsias transbrônquicas mostram-se úteis naqueles processos onde um padrão histológicoespecífico pode ser determinado com uma pequena quantidade de tecido pulmonar. Isso éparticularmente verdade para processos de distribuição peribrônquica e peribronquiolar ou dedistribuição difusa, tais como sarcoidose, silicose, linfangite carcinomatosa e a proteinosealveolar. As biópsias transbrônquicas não são úteis para o diagnóstico de processos dedistribuição periférica como a FPI.

19 - Quando está indicada a biópsia pulmonar a céu aberto diante de um caso dedoenças parenquimatosas difusas pulmonares (DPDP)?Uma biópsia pulmonar a céu aberto estará sempre indicada quando, ao chegarmos ao final deuma investigação, persistirem dúvidas quanto ao diagnóstico. Mesmo naqueles casos em que aTCAR é altamente sugestiva de PIU, com padrão citológico do LBA compatível e biópsiastransbrônquicas sem diagnóstico alternativo, o diagnóstico de certeza de FPI só poderá serdefinitivamente estabelecido pela biópsia cirúrgica. Atualmente as biópsias pulmonares porvideotoracoscopia fornecem volume de tecido adequado para a maioria dos diagnósticos. Alémdisso, têm-se mostrado procedimento minimamente invasivo, de baixa morbidade emortalidade nas mãos de cirurgiões familiarizados com a técnica.

20 - Em vista da existência de padrões tomográficos bem definidos para algumasdoenças intersticiais, qual a necessidade nesses casos específicos de se realizarbiópsias transbrônquicas e a céu aberto?Rigorosamente falando, a presença de padrões tomográficos típicos não exclui a necessidadede confirmação anátomo-patológica, pois pode haver superposição de aspectos em diferentescondições. Mesmo em uma moléstia como a linfangioleiomiomatose, que acomete apenasmulheres, essencialmente em idade fértil, e mostra padrão tomográfico bastante característico,é desejável confirmação histológica, a qual, nessa condição em particular, pode ser obtida porbiópsias transbrônquicas.Nos últimos anos, alguns estudos têm demonstrado que padrões tomográficos típicos depneumonia intersticial usual (PIU), associados a quadro clínico compatível, permitem umdiagnóstico acurado de fibrose pulmonar idiopática (FPI) em aproximadamente 95% dos casos.Nesse contexto, os achados de lesões de predominância periférica, de honey combing embases e de espessamento septal em ápices, foram os elementos que melhor previram o padrãohistológico. Portanto, em pacientes muito idosos, em quadros de insuficiência respiratóriaavançada, ou, ainda, na presença de co-morbidades graves, o diagnóstico clínico-radiológicode PIU e FPI torna-se aceitável. Todavia, naqueles casos em que ocorre infiltrado pulmonardifuso com achados tomográficos não característicos, incluindo aí a presença de extensasáreas de vidro despolido, todo esforço deverá ser feito para a obtenção de tecido pelo métodocirúrgico, pois aumentam as chances do diagnóstico de pneumonia intersticial não específica(PINE) ou mesmo de pneumonite de hipersensibilidade (PH) crônica.

21 - Qual é o papel do radiologista e do patologista para se chegar ao diagnósticodefinitivo de uma doença parenquimatosa difusa pulmonar (DPDP)?Devido a serem moléstias relativamente incomuns e à existência de inúmeras particularidadesanátomo-patológicas e radiológicas, é fundamental que o clínico envolvido no cuidado depacientes com DPDP conte com o apoio de radiologistas e patologistas interessados efamiliarizados com o assunto.O radiologista conhecedor dos padrões tomográficos deverá fazer o diagnóstico diferencialentre as diversas condições, reduzindo a quantidade de hipóteses a um pequeno número depossibilidades. O patologista, idealmente um especialista em patologia pulmonar, tentará definirum padrão histológico que, em associação às informações clínicas e dados tomográficos,

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acabará por fechar o diagnóstico. Torna-se, portanto, fundamental um intercâmbio contínuoentre esses três profissionais através de reuniões conjuntas para discussão dos casos clínicose reciclagem constante.

22 - Qual é a sobrevida das diferentes doenças parenquimatosas difusas pulmonares(DPDP)?Existe uma história natural da doença para cada DPDP em particular. Desta forma a evolução eprognóstico dos processos vistos como um todo é altamente variável. Assim, por exemplo, sãocondições que costumam responder a terapia com esteróides e/ou imunossupressores:pneumonia em organização criptogênica, pneumonite intersticial linfocitária, pneumoniaintersticial descamativa, doença intersticial pulmonar associada a bronquiolite respiratória,pneumonia intersticial não específica, pneumonia eosinofílica, etc.As pneumonites de hipersensibilidade têm bom prognóstico desde que adequadamentediagnosticadas, tratadas com esteróides e/ou imunossupressores e, o mais importante, tenhasido reconhecido e afastado a exposição ao agente causador.A história natural da sarcoidose é altamente variável, podendo inclusive haver regressãoespontânea dos quadros. Esta é uma condição que costuma responder muito bem ao uso deesteróides, as lesões podendo inclusive regredir por completo. Todavia, aproximadamente 20%dos casos de sarcoidose evoluem para insuficiência respiratória progressiva apesar da terapia.O prognóstico das doenças colágeno-vasculares com comprometimento pulmonar está, emgrande parte, na dependência do padrão histológico de base. Entretanto, de modo geral, oprognóstico em termos de sobrevida costuma ser satisfatório, excluídas aquelas situaçõesassociadas ao dano alveolar difuso ou a hemorragia alveolar. Mesmo naqueles casos em que osubstrato histológico é pneumonia intersticial usual (PIU), o prognóstico de pacientes comdoenças colágeno-vasculares é melhor do que doentes com fibrose pulmonar idiopática (FPI).A FPI é uma doença que pode mostrar curso variável. Entretanto, na maioria das vezes,associa-se a uma curta sobrevida. A mediana da sobrevida para pacientes com FPI a partir domomento do diagnóstico gira atualmente em torno de quatro anos, mesmo em vigência detratamento. Como pode ser observado, o prognóstico atual da FPI é semelhante ao de muitasmoléstias de natureza neoplásica.

23 - Quais os exames básicos que devem ser solicitados para o acompanhamento depacientes com doenças parenquimatosas difusas pulmonares (DPDP)?A avaliação da resposta a terapia das DPDP deve ser feita em termos clínicos e laboratoriais.Em termos clínicos devemos sempre utilizar medidas repetidas de uma escala de dispnéiacomo, por exemplo, o índice de dispnéia basal de Mahler ou a escala do Medical ResearchCouncil inglês.Os testes fisiológicos indicados são a espirometria com medida dos volumes e fluxospulmonares e medidas da difusão do monóxido de carbono (DLCO). Outro exame necessário éa avaliação das trocas gasosas em repouso pela gasometria arterial e/ou oximetria de pulso.Muito importante é a avaliação do grau de queda da oxigenação com o exercício, por meio degasometria ou oximetria de pulso, durante a realização de um teste de exercício padrão.Embora o mais fidedigno seja um teste em ciclo-ergômetro ou esteira, na sua impossibilidade,o grau de dessaturação arterial poderá ser medido com um teste da caminhada dos seisminutos ou teste de subida em degraus.Radiografias de tórax podem ser obtidas periodicamente, apesar de freqüentemente nãomostrarem grandes alterações, mesmo na presença de mudanças funcionais significativas. Oreal valor da realização de TCAR seguidas ainda é incerto. Os intervalos preconizados entre asavaliações clínicas, funcionais e com radiografias simples de tórax giram entre três e seismeses. Tomografias computadorizadas de alta resolução provavelmente poderão ser repetidasa cada 12 meses ou na dependência da progressão da doença.

24 - Qual o valor da espirometria na avaliação das doenças parenquimatosas difusaspulmonares (DPDP)?A espirometria é o método de estudo funcional respiratório mais acessível ao clínico paraavaliação das DPDP. Como colocado na questão anterior, os volumes e fluxos pulmonaresdeverão ser avaliados em conjunto com outros dados clínicos, radiológicos e parâmetros detroca gasosa. Entretanto, dados espirométricos isolados podem fornecer importantes

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informações. A presença de padrão obstrutivo, associado ou não a componente restritivo, podesugerir algumas condições em particular, tais como granuloma eosinófilo elinfangioleiomiomatose. A presença de quedas dos fluxos em pequenas vias aéreas éencontrada comumente em quadros com comprometimento bronquiolar tais como doençaintersticial pulmonar associada a bronquiolite respiratória, pneumonites de hipersensibilidade emesmo sarcoidose.Em pacientes com fibrose pulmonar idiopática, estudos têm demonstrado que a presença defluxos aéreos supranormais, caracterizados por relações VEF1/CVF elevadas, associam-se apior sobrevida. A presença de baixas CPT e CVF parece igualmente associar-se a um mauprognóstico. Em particular, a elevação ou manutenção da CPT após um ano de tratamentoassocia-se a uma maior sobrevida. Em pacientes com FPI uma CPT ou CVF inferiores a 50-60% do previsto, apesar do uso de terapia adequada, é indicação para entrada em programade transplante pulmonar.

25 - O que é o estudo da difusão pulmonar e qual a sua indicação na exploraçãodiagnóstica das doenças parenquimatosas difusas pulmonares (DPDP)?Conceitualmente a capacidade de difusão pulmonar é uma estimativa da taxa de transferênciade um gás do alvéolo para o leito capilar. O gás normalmente utilizado para medir a capacidadede difusão dos pulmões é o monóxido de carbono (CO). O CO é utilizado como elemento paraessa análise porque possui coeficiente de solubilidade e peso molecular próximos ao dooxigênio. Além disso, o CO tem uma alta afinidade pela hemoglobina, sendo sua difusãolimitada basicamente pelas propriedades da membrana alvéolo-capilar. Reduções dacapacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) ocorrem pelo espessamento damembrana alvéolo capilar e, mais importante, reduções na área da sua superfície e no volumesanguíneo capilar. Embora muito sensíveis para detectar anormalidades, as medidas de DLCOsão naturalmente inespecíficas.Admite-se que medidas do DLCO, juntamente com a avaliação das trocas gasosas durante oexercício, sejam os testes mais sensíveis para detectar DPDP inicial, podendo estar alteradasmesmo antes do surgimento de anormalidades radiológicas visíveis na TCAR. O DLCOcorrelaciona-se com a extensão das lesões intersticiais avaliadas pela TCAR mas não com suanatureza. Dados da literatura sugerem ainda que os valores iniciais de DLCO e suas mudançasapós um ano de terapia guardam relação com a sobrevida dos pacientes com fibrose pulmonaridiopática. Por tudo isso, seria desejável que medidas de DLCO fizessem parte da avaliaçãorotineira de pacientes com DPDP. Contudo, devido a dificuldades para sua padronizaçãoadequada e, principalmente, ao alto custo do equipamento, é um teste nem sempre disponívelem nosso meio.

26 - Quais são as variáveis mais importantes que guardam relação com a sobrevida depacientes com fibrose pulmonar idiopática (FPI)?Estudos recentes demonstraram que o número de focos fibroblásticos identificados em biópsiaspulmonares de pacientes com FPI obtidas antes do início do tratamento associa-se com amortalidade. Quanto maior o número de focos fibroblásticos identificados, menor a sobrevida.Esse achado é tomado como indicativo da importância de tais lesões na patogênese dadoença.Pacientes com maior comprometimento funcional na avaliação inicial também costumam terpior prognóstico. O grau de deterioração funcional dos pacientes depois de seis ou 12 mesesde tratamento também é um fator que guarda relação com a mortalidade. Quanto maior aqueda funcional, pior a sobrevida. Em especial, quedas da DLCO mostraram ter um maior valorpreditivo do que quedas da CVF ou VEF1. Recentemente foi descrito um novo escore compostopor variáveis fisiológicas, denominado índice fisiológico composto (IFC). Ele é calculado pelaseguinte fórmula :

[91 - (0,65 X DLCO %prev) - (0,53 X FVC %prev.) + (0,34 X VEF1 %prev.)]Tal índice, ao incorporar diferentes variáveis fisiológicas, seria um dado de avaliação funcionale prognóstica superior a qualquer uma das variáveis isoladas.

27 - Quais exames complementares não invasivos devem ser solicitados no sentido dedefinir uma doença parenquimatosa difusa pulmonar (DPDP) como não sendo fibrosepulmonar idiopática (FPI)?

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As condições que mais freqüentemente simulam FPI são o comprometimento pulmonar pelascolagenoses e a pneumonite de hipersensibilidade em fase crônica. Testes laboratoriais podemeventualmente confirmar ou sugerir a presença desses quadros. Entretanto, um resultadonegativo necessariamente não exclui a condição. A pesquisa de anticorpos e marcadores decolagenoses, tais como fator anti-núcleo e fator reumatóide, é importante. Contudo, deve-seressaltar que pacientes com FPI podem mostrar títulos baixos de auto-anticorpos em até 30%dos casos. A pesquisa de precipitinas séricas contra antígenos orgânicos, tais como proteínasaviárias, pode ser útil na investigação de quadros de pneumonites de hipersensibilidade.Porém, tais precipitinas indicam apenas exposição a um determinado antígeno e nãonecessariamente a presença da doença. Além disso, não dispomos comercialmente no Brasilde anticorpos adequadamente padronizados.

28 - A quais colagenoses se associa um comprometimento pulmonar intersticial?O comprometimento pulmonar nas colagenoses é um assunto bastante complexo.Praticamente todas as doenças colágeno-vasculares podem cursar com algum tipo decomprometimento pulmonar. Além disso, os padrões histológicos, mesmo em uma únicadoença, podem ser muito variáveis e incluem pneumonia intersticial não específica (PINE),pneumonia intersticial usual (PIU), pneumonia organizante (PO), pneumonia intersticiallinfocítica (PIL), dano alveolar difuso (DAD), bronquiolite constritiva (BC), etc.A artrite reumatóide é uma doença bastante comum e cursa na maioria das vezes com PINE,PIU ou PIL. O comprometimento pulmonar na esclerose sistêmica e doença mista do tecidoconectivo é ainda mais freqüente do que na artrite reumatóide, mas estas são doençascolágeno-vasculares mais raras. Na esclerose sistêmica, são encontrados principalmentequadros de PINE e PIU. O comprometimento intersticial de evolução crônica no lúpuseritematoso sistêmico existe, mas não é tão freqüente assim. Nessa condição são muito maisimportantes os quadros de instalação aguda, tais como dano alveolar difuso e hemorragiaalveolar. Vale a pena ressaltar que por vezes as queixas respiratórias de um paciente comcolagenose não são devidas a DPDP, mas podem ser explicadas por quadros de hipertensãopulmonar, fraqueza da musculatura respiratória, episódios aspirativos de repetição, etc.

29 - Quando é necessário uma exploração diagnóstica adicional em um paciente comdiagnóstico definido de colagenose e um padrão intersticial na avaliação radiológica?Todo paciente com colagenose e imagem pulmonar merece uma avaliação tomográfica efuncional mais profunda. Uma TCAR inicial e a cada ano é útil para se ter idéia da extensão,natureza e progressão do comprometimento. Espirometrias e estudos das trocas gasosasdevem ser feitos periodicamente em geral a cada seis a 12 meses.Broncoscopias com LBA e biópsias transbrônquicas sempre estarão indicadas naqueles casosde instalação aguda ou subaguda com a finalidade de excluir infecção e na tentativa deconfirmar diagnósticos como dano alveolar difuso, hemorragia alveolar, pneumonia emorganização, etc. Nessas situações, na dependência do quadro clínico e, por vezes, da falta deresposta a um tratamento empírico com antibióticos ou esteróides, poderá ser necessário aindicação de biópsias por videotoracoscopia ou toracotomia, visando uma orientaçãoterapêutica adequada.Em infiltrados de instalação crônica com repercussão clínica ou funcional significativa, édesejável a realização de broncoscopias com LBA e biópsias transbrônquicas antes dainstalação de um tratamento mais agressivo. Essa conduta tem por finalidade tentar excluir odiagnóstico de outras DPDP não associadas a colagenose ou, mais uma vez, infecções. Nadependência da extensão e do aspecto tomográfico das lesões, bem como da velocidade dadeterioração funcional e do grau de resposta a terapia com esteróides e/ou imunossupressores,uma biópsia pulmonar por videotoracoscopia ou toracotomia deverá ser indicada.

30 - Existem clínicos que consideram a fibrose pulmonar idiopática (FPI) não responsivaa qualquer tratamento e por isso não deva ser tratada. Qual posição devo tomar frente aum paciente com esse diagnóstico?Por incrível que pareça a história natural da doença FPI ainda não é completamente conhecida.Os problemas relacionados ao seu entendimento devem-se ao fato de ser uma doençaincomum, à falta de estudos multicêntricos, à não homogeneidade dos critérios diagnósticospara inclusão em diferentes pesquisas e mesmo à falta de uma definição clara do que seria seu

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substrato anátomo-patológico. A partir do momento que o termo FPI começou a designarapenas casos de PIU sem etiologia definida, começou a ficar claro que o prognóstico dessesdoentes e as chances de resposta ao tratamento eram ainda piores do que se imaginava.Trabalhos mais recentes têm encontrado uma sobrevida média para pacientes com FPIvariando entre dois e quatro anos. Devemos ponderar que se por um lado não dispomos nomomento de claras evidências indicando que as modalidades terapêuticas disponíveis sejamefetivas, também não podemos afirmar com precisão o contrário, pois, atualmente, a maioriados pacientes acaba sempre por receber algum tipo de tratamento com esteróides e/ouimunossupressores. Sendo assim, acreditamos que os esquemas terapêuticos a seremempregados ou a eventual opção pelo não tratamento são decisões a serem tomadas emfunção das condições particulares de cada doente.

31 - Quando eu devo tratar um paciente com fibrose pulmonar idiopática (FPI)?Devido ao mau prognóstico da moléstia a maioria dos especialistas acredita que uma tentativaterapêutica deva ser realizada sempre que possível. A opção pelo não tratamento seriareservada para pacientes idosos (em geral idade acima de 70 anos), ou na presença decomprometimento funcional muito importante, com extensas áreas de faveolamento pulmonarna TCAR, caracterizando o que se costumou chamar de end stage lung. A presença de co-morbidades como obesidade extrema, diabetes mellitus, osteoporose ou insuficiência cardíacacongestiva grave, pode dificultar a instituição do tratamento e nessas condições devem serpesados os potenciais benefícios da terapia contra seus efeitos sobre a qualidade de vida dospacientes.Uma outra situação em que o início da terapia poderia ser postergado é naqueles pacientesassintomáticos e com função pulmonar normal. Essa situação é mais freqüentementeencontrada em indivíduos fumantes ou ex-fumantes com algum grau de enfisema ehiperinsuflação pulmonar associados. Nesses casos seria feito um acompanhamento seriado eno surgimento de sintomas, ou evidência de deterioração funcional, o tratamento seriaprontamente introduzido.

32 - Como devemos proceder quanto ao paciente e a sua família em vista do mauprognóstico da fibrose pulmonar idiopática (FPI)?Acreditamos que o mais adequado seja discutir francamente com os familiares e o própriopaciente tanto os aspectos gerais da doença, como também as peculiaridades inerentes a cadacaso em particular. Devemos discutir as possibilidades terapêuticas, seu benefício potencial,efeitos colaterais, repercussões sobre a qualidade de vida e a opção pelo não tratamento.Apesar da FPI associar-se na maioria das vezes a um mau prognóstico, existem casos menosagressivos e de evolução prolongada. Sendo assim, nos parece adequado uma conversafranca tentando mostrar que apesar da gravidade da condição o paciente não está sozinho epoderá contar com apoio da equipe médica ao longo da evolução da sua doença. Dentro dopossível os aspectos menos sombrios do caso devem ser enfatizados, de tal maneira que sepossa manter acesa por um tempo longo a luz no fim do túnel. Em pacientes com condiçãosocial e econômica adequadas, a possibilidade de transplante pulmonar deve ser lembradadesde o início. Nas fases mais avançadas com insuficiência respiratória instituída, o papel daequipe médica será apenas de dar cuidados paliativos e suporte psicológico, tanto ao pacientecomo à sua família.

33 - O que costuma se denominar de fibrose pulmonar idiopática (FPI) em faseacelerada?Essa é uma situação grave associada a alta mortalidade. Trata-se de pacientes comdiagnóstico prévio de FPI que iniciam com piora clínica e funcional rápida. A dispnéia torna-secada vez mais intensa e a hipoxemia agrava-se. Mesmo com tratamento a maioria dessesindivíduos vem a óbito em questão de semanas. Estudos de autópsia têm demonstrado quenesses casos lesões do tipo dano alveolar difuso se somam a lesão de pneumonia intersticialusual pré-existente, justificando a gravidade do quadro. Frente a um paciente em que sesuspeita de FPI em fase acelerada deve-se fazer uma investigação para afastar a presença deum quadro infeccioso pulmonar. Caso este seja afastado, ou ainda, que o ritmo de deterioraçãoclínica mantenha-se apesar do tratamento com antibióticos, está indicada a realização depulsoterapia com esteróides em altas doses. Porém, mesmo com a introdução de terapia

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antinflamatória e imunossupressora potente, a mortalidade nessa situação gira em torno de80%.

34 - Quais as opções terapêuticas disponíveis atualmente para a fibrose pulmonaridiopática (FPI)?No momento, não dispomos de nenhuma terapia medicamentosa que dê resultados brilhantesem pacientes com FPI. Um estudo recente, bem conduzido, em pacientes tratados cominterferon-gama, não conseguiu demonstrar um efeito significante sobre a mortalidade ou ritmode queda da função pulmonar. Uma análise mais detalhada desses dados sugeriu que otratamento com interferon-gama pode ter sido benéfico nos pacientes com comprometimentofuncional menos intenso e, provavelmente, doença mais inicial. Além disso, já aparecem naliteratura relatos de toxicidade pulmonar associada ao uso de interferon-gama. Dessa forma,somos da opinião que, em função do seu alto custo, incertezas sobre a sua real eficácia epotencial toxicidade, a referida droga ainda não deva ser prescrita rotineiramente, mesmo emcasos iniciais da doença.Novas opções terapêuticas vêm sendo igualmente investigadas em estudos multicêntricos,entre elas a pirfenidona e a N-acetilcisteína. No momento ainda é cedo para se afirmar quepapel tais drogas terão no tratamento da FPI.Ao nosso ver, as recomendações feitas há alguns anos pela American Thoracic Society e aEuropean Respiratory Society quanto ao tratamento da FPI ainda são válidas. Essassociedades preconizam a seguinte abordagem terapêutica:

• Corticóides: prednisona ou equivalente nas doses de 0,5 mg/kg de peso ideal por dia,via oral por quatro semanas; 0,25 mg/kg por dia por oito semanas e em seguidaredução progressiva até 0,125 mg/kg/dia ou 0,25 mg em dias alternados.

• Associado a um imunossupressor: azatioprina ou ciclofosfamida.• Azatioprina: 2-3 mg/kg de peso ideal /dia, via oral, até uma dose máxima de

150 mg/dia. Iniciar com 25-50 mg/dia e aumentar 25 mg a cada sete ou 14 diasaté a dose máxima tolerada seja atingida.

• Ciclofosfamida: 2 mg/kg peso ideal /dia, via oral, até uma dose máxima de 150mg/dia. Iniciar com 25-50 mg/dia e aumentar 25 mg a cada sete ou 14 dias atéa dose máxima tolerada ser atingida.

O tempo exato que a terapia deve ser mantida ainda não é conhecido. Admite-se que quantomais inicial o processo, maiores as chances de resposta. Imunossupressores não devem sermantidos por tempo superior a dois anos devido aos riscos de indução de neoplasias. O uso deciclofosfamida implica na realização de hemogramas e perfis urinários periodicamente (no iniciomensais), devido ao risco de pancitopenia e cistite hemorrágica. É aconselhável que pacientesem uso de ciclofosfamida ingiram pelo menos dois litros de líquidos ao dia. A azatioprinacostuma ser melhor tolerada mas também requer monitoramento laboratorial periódico comhemograma e função hepática. É aconselhável que o médico do doente faça uma leituracompleta sobre o assunto e esteja familiarizado com os efeitos colaterais potenciais dosimunossupressores antes do inicio do tratamento. Cuidados especiais devem ser tomados commulheres em idade fértil e no caso de pessoas que ainda desejam ter filhos.

35 - Como eu faço o monitoramento da fibrose pulmonar idiopática (FPI)?A avaliação da resposta ao tratamento da FPI deve ser feita com dados clínicos, funcionais eradiológicos como já descrito acima. Critérios de resposta à terapia em pacientes com FPIpreconizados pela American Thoracic Society estão resumidos na tabela baixo. As primeirasavaliações deverão ser feitas com três e seis meses de tratamento, lembrando que osimunossupressores podem levar até um semestre para mostrar algum efeito. Caso ao final deseis meses se estabeleça que o paciente está estável ou melhor em relação às suas condiçõesiniciais, o tratamento deve ser mantido. Na eventualidade de piora deve ser consideradotratamento alternativo como, por exemplo, a mudança do imunossupressor em uso ouencaminhamento para programa de transplante pulmonar. Em pacientes com comprovadamelhora ou estabilização os imunossupressores poderão ser interrompidos após dois anos,mas os esteróides devem ser mantidos indefinidamente. Em pacientes com idade inferior a 65anos, sem co-morbidades significantes, que tenham piorado em vigência da terapia e comcapacidade vital entre 50 e 60% do previsto deverá ser avaliada a possibilidade de transplantepulmonar.

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Tabela 9. Critérios de resposta à terapia em pacientes com FPI preconizados pela AmericanThoracic Society

Tipo de Resposta Parâmetros

Melhora

Pelo menos dois dos seguintes:Melhora da dispnéia aos esforços Melhora da radiografia simples ou TCARMelhora funcional definida como pelo menos dois dos seguintes:↑ na CPT ou CV ≥ 10% ou pelo menos ≥ 200 ml.↑ no DLCO ≥ 15% ou pelo menos ≥ 3 ml/min/mmHg↑ na SaO2 ≥ 4 % ou ≥ 4 mmHg na PaO2 durante teste de exercício em relaçãoao exame anterior.

Estável

Pelo menos dois dos seguintes:Mudança < 10% na CPT ou CV, ou < 200 ml. Mudança < 15% no DLCO ou <3 ml/min/mmHg Quedas na SaO2 < 4% e na PaO2 < 4mmHg durante teste deexercício em relação ao exame anterior.

Piora

↑ nos sintomas especialmente dispnéia ou tosse Piora da radiografia simplesou TCAR Piora funcional definida como pelo menos dois dos seguintes:↓ na CPT ou CV ≥ 10% ou pelo menos ≥ 200 ml.↓ no DLCO ≥ 15% ou pelo menos ≥ 3 ml/min/mmHg↓ na SaO2 ≥ 4 % ou ↑ D(A-a) O2 ≥ 4 mmHg em repouso ou durante teste deexercício em relação ao exame anterior.

36 - Leitura recomendadaAmerican Thoracic Society-European Respiratory Society. Idiopathic Pulmonary Fibrosis:Diagnosis and Treatment. International Consensus Statement. Am J Respir Crit Care Med,2000;161:646-664.ATS/ERS/WASOG Statement on Sarcoidosis. Sarcoidosis Statement Committee. Am J RespirCrit Care Med, 1999;160:736-755.British Thoracic Society. The Diffuse Parenchymal Lung Disease Group. The diagnosis,assessment and treatment of diffuse parenchymal lung disease in adults. Thorax, 1999;55:S1-S30.Gross TJ & Hunninghake GW. Idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med, 2001;345:517-525.King TE Jr, Schwarz MI, Brown K et al. Idiopathic pulmonary fibrosis. Relationship betweenhistopathologic features and mortality. Am J Respir Crit Care Med, 2001;164:1025-1032.Latsi PI, du Bois RM, Nicholson AG et al. Fibrotic idiopathic interstitial pneumonia. Theprognostic value of longitudinal functional trends. Am J Respir Crit Care Med, 2003;168: 531-537.Lynch III JP & Mc Cune WJ. Immunossupressive and cytotoxic pharmacotherapy for pulmonarydisorders. Am J Respir Crit Care Med, 1997;155: 395-420.Schwartz DA, Helmers RA, Galvin JR et al. Determinants of survival in idiopathic pulmonaryfibrosis. Am J Respir Crit Care Med, 1994;149: 450-454.Schwarz MI & King Jr. TE. Interstitial Lung Disease. 3 ed, BC Decker INC, Hamilton, 1998, 760p.Selman M, King Jr., TE, Pardo, A. Idiopathic pulmonary fibrosis. Prevailing and evolvinghypotheses about its pathogenesis and implications for therapy. Ann Intern Med, 2001;134:136-151.

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FLUIMUCILFORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:Xarope: frascos com 100 e 150 ml com copo medida.Granulado 100 mg: caixas com 16 envelopes.Granulado 200 mg: caixas com 16 envelopes.Granulado D 600mg: caixas com 16 envelopes.Comprimido efervescente com aspartame: caixas com 16 comprimidos.USO ADULTO E PEDIÁTRICOCOMPOSIÇÃO:XAROPEN-acetilcisteína 20 mgExcipientes (metilparahidróxibenzoato, benzoato de sódio, edetato de sódio, carboximetilcelulose sódica, sacarina sódica, essência de framboeza, hidróxido de sódio, água destilada) . q.s.p. 1 mlGRANULADO 100 MGN-acetilcisteína 100 mgExcipientes (sacarina sódica, corante amarelo crespúsculo, açúcar refinado, aroma de laranja, granulado laranja) q.s.p. 1 envelopeGRANULADO 200 MGN-acetilcisteína 200 mgExcipientes (sacarina sódica, corante amarelo crespúsculo, açúcar refinado, aroma de laranja, granulado laranja) q.s.p.1 envelopeGRANULADO D 600 MGN-acetilcisteína 600 mgExcipientes (sacarina sódica, frutose, aroma de laranja, corante amarelo crespúsculo, talco, dióxido de silício coloidal) q.s.p. 1 envelopeCOMPRIMIDOS EFERVESCENTESN-acetilcisteína 600 mgExcipientes (bicarbonato de sódio, ácido cítrico anidro, aspartame, aroma) q.s.p. 1 comprimidoINFORMAÇÃO AO PACIENTE:FLUIMUCIL fluidifica as secreções e favorece a expectoração por não interferir no mecanismo da tosse produtiva. Este efeito fluidificante se manifesta após 3 a 4 horas do início da administração. FLUIMUCIL exercetambém ação protetora contra alguns dos danos provocados pelo hábito de fumar. Deixar de fumar é, todavia, a medida mais saudável. O medicamento, por ser derivado de um aminoácido natural, é habitualmentebem tolerado.O medicamento deve ser guardado, antes e após a abertura da embalagem, ao abrigo do calor e da umidade. FLUIMUCIL é válido por 2 anos na forma xarope. Nas demais apresentaçõesé válido por 3 anos. Observar a data de fabricação e o prazo de validade impressos no cartucho. Após abertura do frasco, o xarope tem validade de 14 dias. Não deve ser utilizado além deste prazo.NÃO UTILIZAR O MEDICAMENTO COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO.INFORME SEU MÉDICO A OCORRÊNCIA DE GRAVIDEZ NA VIGÊNCIA DO TRATAMENTO OU APÓS O SEU TÉRMINO. INFORMAR AO MÉDICO SE ESTIVER AMAMENTANDO.INFORME AO SEU MÉDICO SOBRE O APARECIMENTO DE REAÇÕES DESAGRADÁVEIS DURANTE O TRATAMENTO.INFORME SEU MÉDICO SOBRE QUALQUER MEDICAMENTO QUE ESTEJA USANDO, ANTES DO INÍCIO OU DURANTE O TRATAMENTO.FLUIMUCIL granulado de 100 e 200 mg contém sacarose e, portanto, não deve ser usado por pacientes diabéticos. As demais apresentações de FLUIMUCIL oral podem ser utilizadas por pacientesdiabéticos, obesos e hiperlipêmicos. Já os comprimidos efervescentes contém aspartame e não devem ser usados por pacientes fenilcetonúricos.SIGA A ORIENTAÇÃO DO SEU MÉDICO, RESPEITANDO SEMPRE OS HORÁRIOS, AS DOSES E A DURAÇÃO DO TRATAMENTO. NÃO INTERROMPER O TRATAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEUMÉDICO.TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO.PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.INFORMAÇÃO TÉCNICA:A ação mucolítica de FLUIMUCIL, derivado do aminoácido natural cisteína, exerce-se mediante mecanismo de lise físico-química, atribuível à presença na molécula de um grupo sulfidrílico livre que interage com asligações -S-S das cadeias mucoprotéicas provocando a cisão destas e determinando diminuição da sua viscosidade. Pesquisas desenvolvidas no homem, com N-acetilcisteína marcada, demonstraram a sua boa absorçãoapós administração oral. Os picos plasmáticos são alcançados entre a 2ª-3ª hora, sendo que, após 5 horas da administração, são detectáveis concentrações significativas de N-acetilcisteína no tecido pulmonar.Estudos "in vivo" e "in vitro" atestam que N-acetilcisteína é capaz de proteger as células pulmonares contra o dano provocado por radicais livres oxidantes. A atividade de "varredor de oxidantes" é exercida tantodiretamente como indiretamente, através da manutenção e/ou incremento dos níveis da glutationa, da qual a N-acetilcisteína é precursora. O conjunto destas propriedades confere ao FLUIMUCIL a capacidade de agirpositivamente sobre os estímulos tussígenos de tipo irritativo, sem interferir na tosse produtiva. Também tem sido documentado que a glutationa e seus precursores protegem da agressão oxidativa a função fagocitáriade macrófagos e neutrófilos, bem.como promovem a ativação, proliferação e diferenciação dos linfócitos T, o que leva a postular que um incremento dos níveis de glutationa possa desenvolver um importante papel nosmecanismos de defesa imunológica.INDICAÇÕES:Tratamento preventivo e curativo de complicações resultantes do resfriado comum e da gripe, tais como rinofaringites, sinusites, otites catarrais etc. Traqueítes, traqueobronquites, bronquites agudas,broncopneumonias, pneumonias e outros processos infecciosos do aparelho respiratório; Bronquite crônica asmática ou tabágica; Prevenção das exacerbações de bronquite crônica;Prevenção e tratamento do enfisema.CONTRA-INDICAÇÕES:Contra-indicado a pacientes com história de hipersensibilidade aos componentes da fórmula.INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:Foi comprovado que a N-acetilcisteína, quando administrada simultaneamente às penicilinas semi-sintéticas, favorece a obtenção de níveis séricos mais rápidos e mais elevados destas.Entretanto, o contrário foi observado com as cefalosporinas de 1ª geração.REAÇÕES ADVERSAS:Ainda não são conhecidas a intensidade e a freqüência das reações adversas.PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS:Fenilcetonúricos: evitar a apresentação comprimidos efervescentes por conter aspartame em sua composição.POSOLOGIA E MODO DE USAR:XaropeCrianças:até 3 meses: 1 ml, 3 vezes ao dia;de 3 a 6 meses: 2,5 ml, 2 vezes ao dia;de 6 a 12 meses: 2,5 ml, 3 vezes ao dia;de 1 a 4 anos: 5 ml, 2 a 3 vezes ao dia, ou a critério médico.Acima de 4 anos: 5 ml, 3 vezes ao dia ou a critério médico.Adultos:10 ml de xarope a cada 8 horasGranulado 100 mg: 1 envelope 2 a 4 vezes ao dia, conforme a idade.Dissolver 1 envelope em meio copo com água.Granulado 200 mg: 1 envelope 2 a 3 vezes ao dia. Dissolver 1 envelope emmeio copo com água.Granulado D 600 mg: 1 envelope ao dia, preferivelmente à noite, antes de deitar. Dissolver 1 envelope em meio copo com água.Comprimidos efervescentes: 1 comprimido ao dia, preferivelmente à noite, antes de deitar. Dissolver 1 comprimido efervescente em meio copo com água.A críterio médico, as doses acima podem ser aumentadas até o dobro.SUPERDOSAGEM:Não foram observados sinais ou sintomas especiais, mesmo em pacientes tratados com doses altas de N-acetilcisteína por via oral. Em caso de mobilização intensa de muco e dificuldade de expectoração, recorrer àdrenagem postural e/ou à broncoaspiração.PACIENTES IDOSOS:Não há problemas em administrar-se FLUIMUCIL a pacientes idosos desde que sejam seguidas as orientações gerais descritas na bula. Contudo, o tratamento deve ser iniciado com a dose mínima.SIGA CORRETAMENTE O MODO DE USAR. NÃO DESAPARECENDO OS SINTOMAS, PROCURE ORIENTAÇÃO MÉDICA.

Nº lote, data de fabricação e validade: vide cartuchoM.S. 1.0084.0075Responsável Técnico:Dra. Maria Del Carmen A. S. Alberti - CRF-SP 14.759ZAMBON LABORATÓRIOS FARMACÊUTICOS LTDA.RUA DESCAMPADO, 63 - VILA VERACEP 04296-090 - SÃO PAULO - SPCNPJ. Nº 61.100.004/0001-36INDÚSTRIA BRASILEIRA® Marca RegistradaFLUIMUCIL comprimidos efervescentes é fabricado por.ZAMBON GROUP S.p.A.Via delIa Chimica, 9 - Vicenza - Itáliawww.zambon.com.brCÓD. 603700