Doenças cardiovasculares em mulheres

Cardiovascular diseases in women

José Mendes Aldrighi

Médico. Faculdade de Saúde Pública (FMUSP).

Antonio de Pádua Mansur

Médico assistente da Unidade de Coronariopatias Crônicas do Instituto do Coração - InCor - HC-FMUSP.

Adolfo Vitor Dias Sauerbronn

Doutor em Ginecologia - FMUSP.

Recebido para publicação em 09/2003. Aceito em 04/2004.

Unitermos: climatério, tratamento hormonal, doença cardiovascular.

Unterms: climacterics, hormonal therapy, cardiovascular disease.

SumárioAs doenças cardiovasculares se constituem em uma das principais causas de mortalidade em nossomeio, tanto em homens como mulheres. Nos últimos anos o tratamento hormonal da menopausa (THM)foi largamente utilizado, com a justificativa de diminuir o risco cardiovascular. Entretanto, maisrecentemente estudos prospectivos, randomizados e controlados com placebo, enfocando tanto aprevenção primária quanto secundária da doença cardiovascular (DCV) não mostraram os benefíciosevidenciados nos observacionais. O presente artigo discute os principais estudos existentes sobreTHM e seu impacto sobre a DCV, procurando esclarecer, segundo análise das evidências científicasdisponíveis até este momento, como encarar presentemente a THM, climatério e DCV.

SumaryCardiovascular disease (CVD) is one of the main causes of death for both men and women. All overthe world, hormonal therapy for menopause (HTM) was widely prescribed during many years aiming todecrease the cardiovascular risk. Nevertheless, in the last years, big case-control studies for primaryand secondary prevention of CVD have resulted very different from expected. This article discuss theresults of the most important Trials on this field, trying to make easier for the clinician how to faceHTM and CVD on the light of the existent scientific evidences.

Numeração de páginas na revista impresa: 109 à 113

Resumo - As doenças cardiovasculares se constituem em uma das principais causas de mortalidadeem nosso meio, tanto em homens como mulheres. Nos últimos anos o tratamento hormonal damenopausa (THM) foi largamente utilizado, com a justificativa de diminuir o risco cardiovascular.Entretanto, mais recentemente estudos prospectivos, randomizados e controlados com placebo,enfocando tanto a prevenção primária quanto secundária da doença cardiovascular (DCV) nãomostraram os benefícios evidenciados nos observacionais. O presente artigo discute os principaisestudos existentes sobre THM e seu impacto sobre a DCV, procurando esclarecer, segundo análisedas evidências científicas disponíveis até este momento, como encarar presentemente a THM,climatério e DCV.

Introdução

As doenças cardiovasculares (DCV) representam as principais causas de morte na populaçãobrasileira. Destas, as duas mais importantes são as doenças isquêmicas do coração (DIC) e asdoenças cerebrovasculares (DCbV).

doenças cerebrovasculares (DCbV).

Nos homens acima de 30 anos, o risco de morte por estas duas doenças é praticamente semelhante,enquanto nas mulheres o risco de morte por DCbV é quase duas vezes maior do que o observado paraas DIC.

No Brasil, a partir de 1984, nota-se discreta tendência de queda da mortalidade por estas doenças,sendo que nas mulheres é muito mais significativa para as DCbV; na análise por faixas etáriasdecenais se constata que a partir dos 30 anos, a redução torna-se ainda mais acentuada napopulação mais idosa, isso é, nas faixas etárias acima de 60 anos(1,2).

Outra interessante constatação é a maior mortalidade por DCbV nas mulheres mais jovens; assim,quando comparada com a dos homens, a relação entre o risco de morte por DCbV/DIC, é quase trêsvezes maior nas mulheres na faixa etária entre 30 e 40 anos, reduzindo gradativamente e tornando-sepróxima de um somente na faixa etária acima de 80 anos.

Porém, ao se analisar isoladamente algumas capitais do Brasil se observa aumento do risco de mortenas mulheres em faixas etárias específicas; assim, verifica-se nítido incremento da mortalidade porDIC na cidade de São Paulo nas mulheres no intervalo etário dos 30 a 49 anos(3); não se sabe arazão deste achado, mas quando se analisa os fatores de risco envolvidos na progressão da doençaaterosclerótica, nota-se que na região metropolitana de São Paulo a prevalência desses fatores éalta, ou seja, 50% para a HAS e obesidade, 49% para as dislipidemias e 33% para o tabagismo(4).

Em pacientes com doença coronária estabelecida a intensidade da mesma é sempre maior noshomens, mesmo quando se compara com mulheres da mesma faixa etária; nos casos de DIC maisprecoce nas mulheres, observa-se nítida associação de vários fatores de risco, que provavelmentepodem atuar conjuntamente na progressão da aterosclerose(5).

Terapêutica hormonal da menopausa e DAC

Em relação a DAC as mulheres exibem uma proteção de sete a dez anos quando comparadas aoshomens, que provavelmente decorra dos estrogênios produzidos na fase da pré-menopausa.

Os estudos observacionais iniciais mostravam que o estrogênio reduzia em até 50% a incidência deDAC(6,7); esta cardioproteção era explicada pelo impacto benéfico do esteróide sobre o perfillipoprotéico, ou seja, o estrogênio propicia aumento das concentrações séricas da HDL e redução daLDL-colesterol. O aumento da HDL resulta da inibição da lipase hepática, enzima que metaboliza aHDL-colesterol. O estrogênio também eleva as concentrações séricas dos triglicérides, porém discute-se a influência deste discreto aumento no processo final da aterogênese. Análise atual dos dadosdisponíveis na literatura sugere que a melhora do perfil lipídico é responsável por aproximadamente25% do efeito cardioprotetor do estrogênio(8).

A estrogenioterapia se mostrou também eficaz na redução das concentrações séricas dalipoproteína(a)[Lp(a)] considerada atualmente um fator de risco independente para a DAC(9); alipoproteína(a) é uma partícula semelhante a LDL, mas agrega em sua estrutura outra apolipoproteína,a apo(a), que apresenta sítios semelhantes ao plasminogênio, podendo dessa forma competir com oplasminogênio no processo da formação do trombo, isso é, a Lp(a) ocupa esses sítios (doplasminogênio), resultando em menor formação de plasmina e menor degradação da fibrina. Daí, aLp(a) ser conceituada como importante partícula de ações aterogênica e trombogênica(10).

Após a menopausa ocorre aumento progressivo da resistência a insulina(11), podendo redundar emmaior risco para DAC; como a estrogenioterapia melhora o metabolismo da glicose/insulina, admite-seque esta ação poderia explicar um outro mecanismo cardioprotetor do esteróide.

O estrogênio pode reduzir significativamente o fibrinogênio sérico como foi observado no estudoPEPI(12), além de promover aumento da atividade fibrinolítica no plasma e redução das concentraçõesplasmáticas dos anticorpos do ativador tecidual do plasminogênio(13), os quais poderiam atuar deforma inibitória no processo da trombogênese. Entretanto, a fundamental cardioproteção exercida peloestrogênio parece ser aquela exercida sobre o endotélio; de fato, o estrogênio, por meio da regulação

da enzima NO-synthase(14), aumenta a produção de óxido nítrico e, conseqüentemente, modulabeneficamente a vasorreatividade coronária, ou seja, promove a vasodilatação na presença doendotélio normal e atenua ou abole a vasoconstricção no endotélio lesado(15). Outros efeitos daliberação do óxido nítrico incluem o aumento do fluxo sangüíneo coronário na isquemia e nareperfusão, a inibição da agregabilidade plaquetária e da liberação de catecolaminas, redução da

reperfusão, a inibição da agregabilidade plaquetária e da liberação de catecolaminas, redução dasobrecarga de cálcio no miocárdio isquêmico ou reperfundido(16) e inibição da adesividadeleucocitária(17).

Ademais, o estrogênio exibe ação benéfica antioxidante sobre a LDL-colesterol, pois como se sabe aoxidação da LDL na camada subendotelial é de fundamental importância na eclosão daaterogênese(18).

Apesar dos evidentes benéficos da terapêutica hormonal da menopausa, tais como melhora dasintomatologia climatérica, redução do risco de osteoporose, de câncer colorretal, melhora do perfillipídico e da função endotelial, podendo proteger as mulheres da aterosclerose e suas manifestaçõesclínicas, o tema ainda é motivo de discussões e controvérsias. Riscos, efeitos colaterais e contra-indicações devem sempre ser considerados.

Entre os riscos se relatam maior incidência de tromboembolismo, câncer de endométrio e demama(19). Estudos recentes, de fato, confirmam o que já se sabia, ou seja, o risco de câncer demama ultrapassa os limites de segurança a partir do quinto ano de uso, tanto em usuárias doestrogênio isolado como daquelas em uso da associação com progestógenos.

Em relação ao câncer de endométrio, a adição do progestógeno ao estrogênio determina expressivaredução do efeito proliferativo deste último.

Nos últimos anos várias questões têm surgido em relação ao binômio terapêutica hormonal namenopausa e doenças cardiovasculares, tais como: pode ser prescrita com o objetivo de prevençãosecundária (mulheres com DAC prévia)? e na prevenção primária? e nos casos de mulheres comqualquer fator de risco para DAC? e naquelas que previamente serão submetidas a angioplastia(20) oucirurgia de revascularização?

Muitas dessas questões têm sido respondidas por importantes estudos (que serão abordados aseguir), porém outras necessitam ainda de investigações.

O estudo HERS (1998)(21), envolvendo 2.763 mulheres após a menopausa com DAC, não mostrouqualquer benefício da terapêutica hormonal contendo ECE (estrogênio conjugado eqüino, 0,625mg/dia) e AMP (acetato de medroxiprogesterona, 2,5 mg/dia), ministrados de forma contínua sobre oplacebo (controle); ao contrário, observou aumento de 54% do número de mortes no primeiro ano, nosegundo ano não ocorreram diferenças entre o grupo hormonal e o controle. No terceiro e quarto anosse constatou diminuição, respectivamente, de 13% e 23%. Após quatro anos se notou maior taxa deeventos tromboembólicos (três vezes maior) nas usuárias da associação hormonal do que a do grupo-controle.

Entre as principais críticas a esse estudo listam-se a idade avançada das mulheres (63,2 anos), adose alta do estrogênio para essa faixa etária e a associação do estrogênio ao progestógeno, quepode potencialmente piorar diversos aspectos benéficos da ação estrogênica, do ponto de vistacardiovascular.

Outro importante estudo denominado WEST (Women´s Estrogen for Stroke Trial)(22) analisou 664mulheres após a menopausa com AVC prévio, em desenho duplo-cego controlado com placebo. Após2,8 anos de seguimento, o grupo com estradiol (1 mg/dia) apresentou maior risco de morte por AVC.

O estudo ERA (Estrogen Replacement Atherosclerosis Study)(23) avaliou a evolução da estenose em309 pacientes com obstrução coronariana, em desenho duplo-cego controlado com placebo, com trêsesquemas terapêuticos diferentes: ECE (0,625 mg/dia), ECE (0,625 mg/dia) associado a AMP (2,5mg/dia) e placebo. Após 3,2 anos de seguimento não se observou qualquer benefício dos hormôniossobre o placebo.

O mais importante estudo realizado até o momento foi o WHI (Women´s Health Initiative)(24). Esteavaliou a eficácia e segurança dos ECE (0,625 mg/dia) associados a AMP (2,5 mg/dia) na prevenção

primária de eventos cardiovasculares, prevalência do câncer de mama e outras doenças. Foramincluídas 161.809 mulheres com idades variando entre 50 e 79 anos, sendo selecionadas 16.608 nãohisterectomizadas, que receberam o esquema combinado contínuo (n=8.506) ou placebo (n=8.102).Após 5,2 anos de seguimento, o estudo foi interrompido por ter ocorrido aumento no número de casosde câncer invasivo de mama no grupo hormonal (26%). Também se constatou aumento na ocorrênciade fenômenos tromboembólicos, DCV (22%) e AVC (41%). Por outro lado, houve redução do riscorelativo para ocorrência de câncer colorretal (-37%), de fraturas do quadril (-33%), do risco total de

relativo para ocorrência de câncer colorretal (-37%), de fraturas do quadril (-33%), do risco total defraturas (-24%), não tendo sido constatadas diferenças nas taxas de mortalidade entre os grupos quereceberam placebo e hormônios. Deve-se enfatizar que um dos braços deste estudo (estrogênioadministrado isoladamente em mulheres histerectomizadas) continua em andamento.

Como mais recentemente se tem preconizado o uso de baixas doses de esteróides após a menopausa,importante grupo de pesquisadores da Inglaterra iniciou estudo em mulheres menopausadas, commédia etária de 69 anos e com antecedentes de doença coronariana isquêmica, a todas foramministradas baixas doses de estrogênios e progestógenos (estradiol e noretisterona). Os resultadosforam surpreendentes, pois diferentemente dos constatados no estudo HERS, verificou-se que aincidência de novos eventos cardiovasculares, bem como a mortalidade não foi maior no grupohormonal em relação ao controle(25).

Isso nos obriga a refletir e ponderar sobre os resultados dos estudos envolvendo prevençãosecundária: será que seus resultados poderiam ter sido diferentes, caso outras opções terapêuticastivessem sido utilizadas?Após a divulgação do estudo HERS, a American Heart Association (AHA) se posicionou afirmando quea terapia de reposição estrogênica ou estroprogestogênica para prevenção primária da DCV deveriaser individualizada, avaliando-se os riscos e benefícios. Com respeito à prevenção secundária, nãodeveria ser indicada, mas poderia ser mantida naquelas pacientes que já vinham fazendo uso damesma(26).

Mais recentemente foi publicado um estudo de coorte retrospectivo reafirmando o risco do câncer demama em usuárias de estrogênio (RR=1.30) e da associação E+P (RR=2.00); pela primeira vez mostrao risco do câncer de mama com a tibolona (RR=1.45); entretanto, o estudo peca por falhasmetodológicas e não se faz qualquer referência em relação a DCV(27).

Do ponto de vista prático, é fundamental destacar algumas das principais conclusões do SegundoConsenso Europeu sobre Menopausa realizado, em maio de 2003, na Grécia(28).

1. Do ponto de vista epidemiológico: Considerando o estudo WHI, é importante que sejam realizadosnovos estudos com outros estrogênios (estradiol) e progestógenos mais utilizados na Europa; osestudos deverão ser suficientemente grandes e com longa duração.

2. Do ponto de vista ósseo: A reposição estrogênica previne a perda óssea na coluna lombar e colode fêmur, evitando a ocorrência de fraturas. O efeito é dose-dependente. Todos os estrogêniosprovavelmente apresentam o mesmo efeito, mas, alguns progestógenos também podem exercerefeitos aditivos neste sentido. Existem alternativas tanto para prevenção quanto tratamento daosteoporose, porém a terapêutica hormonal da menopausa (THM) permanece como primeira opção nasmulheres menopausadas precocemente e sintomáticas. As alternativas são os bifosfonatos, SERMs,calcitonina e PTH.

3. Do ponto de vista da doença cardiovascular: As evidências existentes não permitem endossar ouso de ECE associado a AMP para prevenção da DCV. O efeito de outros estrogênios e progestógenosé desconhecido, sendo necessários novos estudos investigando preparados contendo 17b-estradiol,produto mais largamente utilizado na Europa.

Dois grandes estudos que avaliaram ECE e AMP não encontraram redução nas taxas de mortalidadepor infarto do miocárdio e AVC. O estudo HERS (prevenção secundária) sugeriu haver aumentodurante o primeiro ano de tratamento. O estudo WHI observou aumento tanto da doença coronarianacomo do AVC, que se manteve após cinco anos de tratamento.

Estudos randomizados ainda não foram capazes de acessar adequadamente os efeitos do estradiol ede outros progestógenos, além do AMP. É possível que estes hormônios possam exercer efeitosfavoráveis na doença coronariana. Entretanto, são necessários grandes estudos para esclarecer esta

possibilidade. Até que os resultados desses estudos estejam disponíveis, nenhum desses hormôniosdeveria ser prescrito com finalidade de prevenir a doença coronariana.

Em relação ao tromboembolismo trabalhos observacionais e randomizados têm demonstrado aumentono risco de desenvolvimento de trombose venosa profunda e embolia pulmonar em usuárias de ECE,estradiol oral e raloxifene.Marcadores do risco venoso como a antitrombina e proteína S permanecem inalteradas durante o usode estradiol transdérmico e da tibolona. Recente estudo multicêntrico, caso-controle (ESTHER)mostrou não ocorrer aumento significativo do risco de tromboembolismo venoso utilizando o estradiol

mostrou não ocorrer aumento significativo do risco de tromboembolismo venoso utilizando o estradiolpor via transdérmica. Não há evidências disponíveis sobre os efeitos dos progestógenos.

Trombofilias hereditárias, tais como do fator V de Leiden têm mostrado aumento do risco detromboembolismo venoso durante o tratamento estrogênico por via oral.

Ao concluir é importante fazer considerações práticas sobre as contra-indicações e indicações atuaisda terapêutica hormonal na menopausa. As contra-indicações permanecem inalteradas (Quadro 1).

As indicações da terapêutica hormonal na menopausa acham-se listadas no Quadro 2.

Do ponto de vista cardiovascular, até o presente momento os dados disponíveis na literatura sobreprevenção primária e secundária da DCV não nos permitem cogitar o uso de esteróides sexuais após amenopausa como tratamento plausível (nível A de evidência científica).

Dessa forma, é importante que os profissionais de saúde estejam conscientes destas limitações eatuem preventivamente, utilizando outras alternativas como estímulo a prática de exercícios físicosregulares, abolição do tabagismo, dieta equilibrada, com controle rigoroso da pressão arterial e dasconcentrações séricas de colesterol e glicose.

Em relação à atividade física deve ser considerado que a prática regular, três vezes por semana, comduração de 30 a 45 minutos cada vez, é capaz de diminuir as taxas de mortalidade por DCV em 50%(29).

Com respeito a THM, a obrigação dos médicos, portanto, é promover com as suas pacientes umdiálogo franco, claro e sem insinuações. Cabe ao profissional de saúde orientar o que representa aredução de hormônios no climatério e quais são os benefícios e riscos da THM(30).

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