Doença de Charcot-Marie-Tooth (Tipo 1A)

Camila Maria dos Santos Rodrigues UNIRIO – Medicina

Genética II 07/06/2010

Caso Clínico

Nos últimos anos, J.T., uma mulher de 18 anos de idade, observou um declínio progressivo na sua força, resistência e capacidade de correr e andar. Também reclamou de freqüentes cãibras nas pernas, que pioravam com o frio, e recentemente, dificuldade de passar por cima de objetos e de subir escadas. Nega doenças pregressas. Nenhum outro membro da família teve distúrbios semelhantes. Ao exame, J.T. estava magra e apresentava atrofia na parte inferior das pernas, leve fraqueza na extensão e flexão do tornozelo, ausência de reflexos no mesmo, reflexos patelares reduzidos, andar eqüino e aumento dos nervos peroneais. Tinha dificuldade de andar na ponta dos pés e não conseguia andar com os calcanhares. Os achados no exame físico foram normais sob os demais aspectos.

Princípios

Heterogeneidade Genética.

Dosagem Gênica.

Recombinação entre seqüências de DNA repetidas.

Principais Características Fenotípicas

Idade de início: da infância à idade adulta.

Fraqueza distal progressiva.

Perda muscular distal.

Hiporreflexia.

Etiologia e Epidemiologia

Os distúrbios de CMT são um grupo geneticamente heterogêneo de neuropatias hereditárias que se caracterizam por polineuropatias motoras e sensoriais crônicas.

A CMT foi subdividida de acordo com os padrões de herança, alterações neuropatológicas e características clínicas.

Etiologia e Epidemiologia

A CMT é uma polineuropatia desmielinizante Autossômica Dominante com penetrância quase completa.

Prevalência de 15:100.000 e também é geneticamente heterogênea sem predileção por raça ou sexo.

A CMT 1A representa 70 a 80% da CMT1 e é causada pela dosagem aumentada do PMP22 secundária à duplicação desse gene no cromossomo 17.

As mutações “de novo” representam 20 a 33% da CMT1A; destas, mais de 90% surgem na meiose masculina.

Patogenia

A PMP22 é uma glicoproteína de membrana. No SNP, é encontrada na mielina compacta. Sua função ainda não foi elucidada, mas tudo indica que ela exerce função-chave na compactação da mielina (necessária para a manutenção do citoesqueleto).

Mutações em PMP22 causam polineuropatia desmielinizante periférica. Isso decorre da duplicação da banda p11.2 do cromossomo 17 (aumento da dosagem gênica em PMP22).

Desse modo, na Meiose pode haver um crossing over desigual e formação de uma cromátide com duplicação e outra com deleção recíproca.

Patogenia

O indivíduo que herda uma cromátide com a duplicação terá três cópias do gene PMP22; assim, terá sua expressão exacerbada.

Assim, há a INCAPACIDADE DE FORMAR E MANTER A MIELINA COMPACTA!

O mecanismo pelo qual a expressão exacerbada de PMP22 causa processo patológico ainda é incerto.

Quadro Clínico

A gravidade, o início dos sintomas e a progressão da doença varia acentuadamente entre as famílias e dentro delas.

Os sintomas geralmente iniciam nas duas primeiras décadas de vida; o início depois dos 30 anos é raro.

Há diminuição da densidade da fibra nervosa dependente da idade.

Os sintomas começam insidiosamente com fraqueza e atrofia de progressão lenta dos músculos distais da perna e deterioração sensorial leve (desnervação muscular secundária à degeneração axonal).

Quadro Clínico

A fraqueza de pés e pernas leva a anomalias da marcha, pé caído, pés cavos, dedos em martelo e perda do equilíbrio. Raramente provoca perda da capacidade de andar.

A fraqueza dos músculos intrínsecos das mãos ocorre tarde no curso da doença e, nos casos graves, causa mão em garra devido ao desequilíbrio de forças entre os músculos flexores e extensores.

Outros achados incluem reflexos reduzidos ou ausentes, ataxia ou tremores, escoliose e nervos periféricos aumentados e palpáveis.

Diagnóstico

Quadro Clínico e História Familiar.

Estudo Eletrofisiológico: Teste de Velocidade de Condução Nervosa (NCVs) – Normal > 43m/s e na CMT1A – Diminuição uniforme das NCVs em todos os nervos e segmentos dos nervos.

Estudo Patológico: Biópsia de nervo: Casos Leves (Desmielinização segmentada e Hipertrofia da bainha de mielina) / Casos Graves (Escassez difusa de mielina) - Ambos sem inflamação.

Estudo Genético: Teste Genético detecta a duplicação em PMP22 – Diagnóstico Confirmatório!

De volta ao Caso Clínico...

O médico solicitou vários estudos, incluindo o NCV. Seu NCV foi anormal (médio foi de 25 m/s). O resultado de uma biópsia mostrou uma desmielinização segmentar, com hipertrofia da bainha de mielina sem evidência de inflamação. O médico explicou que os resultados eram fortemente sugestivos de uma neuropatia desmielinizante, tal como a CMT1A. Sabendo que a causa mais comum para essa doença é a duplicação PMP22, o médico pediu um exame para esta duplicação. Esse exame confirmou que J.T. tinha um alelo duplicado PMP22 e portanto tinha CMT1A.

Tratamento

O Tratamento é focado no controle sintomático, pois atualmente não existem terapias curativas para CMT1.

A Terapia possui três estágios: Exercícios de musculação e de alongamento; Uso de órteses e talas de adaptação especial; Cirurgia ortopédica.

Nos casos mais graves recomendam-se bengalas, andadores ou até mesmo cadeiras de rodas.

Aconselhar todos os pacientes a evitarem medicamentos e/ou produtos químicos neurotóxicos.

Aconselhamento Genético

Como a duplicação do PMP22 e a maioria das mutações pontuais em PMP22 são Autossômicas Dominantes e (quase) completamente penetrantes, cada filho de um genitor afetado tem 50% de chance de desenvolver CMT1A.

A expressividade variável da doença, no entanto, torna impossível predizer a gravidade da mesma.

Referências Bibliográficas

Livro: Genética Médica, Thompson & Thompson, Editora Saunders Elsevier, Tradução da 7ª Edição.

Livro: Harrison, Medicina Interna, Mac Graw Hill, Tradução da 17ª Edição, Volume I.

www.ncbi.nlm.nih.gov/books/genereviews

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