dissertacao rafael sachetto

Universidade Federal de Juiz de Fora

Programa de Mestrado em Modelagem Computacional

Ajuste automtico de modelos celulares apoiado por

Algoritmos Genticos

Por

Rafael Sachetto Oliveira

JUIZ DE FORA, MG - BRASIL

AGOSTO DE 2008

AJUSTE AUTOMTICO DE MODELOS CELULARES APOIADO POR

ALGORITMOS GENTICOS


DISSERTAO SUBMETIDA AO PROGRAMA DE PS GRADUAO EM

MODELAGEM COMPUTACIONAL DA UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ

DE FORA COMO PARTE DOS REQUISITOS NECESSRIOS PARA A

OBTENODOGRAUDEMESTRE EMCINCIAS (M.SC.) EMMODELAGEM

COMPUTACIONAL.

Aprovada por:

Prof. Rodrigo Weber Dos Santos, D.Sc.

(Orientador)

Profa. Gizelle Kupac Vianna, D.Sc.

Prof. Renan Moritz Varnier R. de Almeida, Ph.D.

Prof. Jos Paulo Rodrigues F. de Mendona, D.Sc.

Prof. Helio Jos Correa Barbosa, D.Sc.

JUIZ DE FORA, MG - BRASIL

AGOSTO DE 2008

Oliveira, Rafael Sachetto

Ajuste automtico de modelos celulares apoiado por Algoritmos Genti-

cos/ Rafael Sachetto Oliveira; Orientador: Prof. Rodrigo Weber Dos Santos. --

2008.

82 f.

Dissertao (Mestrado em Modelagem Computacional) Faculdade de

Engenharia Civil, Universidade Federal de Juiz de Fora, Juiz de Fora, 2008.

1. Engenharia biomdica. 2. Sistemas biolgicos. 3. Algoritmos Genti-

cos. 4. Corao-Fisiologia. 5. Problemas inversos I. Santos, Rodrigo Weber

dos. II. Ajuste automtico de modelos celulares apoiado por Algoritmos Genti-

cos

AGRADECIMENTOS

Meus sinceros agradecimentos a minha namorada Glenda pelo carinho, pacincia,

compreenso e ajuda. Sempre ao meu lados nos momentos difceis.

A minha famlia por ter apoiado toda a minha caminhada at este momento.

Agradeo tambm a meu orientador Rodrigo, por ter tido pacincia innita com a

minha falta de pacincia. Posso dizer que encontrei um amigo e um exemplo a ser

seguido, tanto pessoalmente quando prossionalmente.

Aos amigos do Fisiocomp: Fernando, Carolina, Vincius, Daves, Ricardo, Caroline,

entre outros, com quem dividi excelentes momentos da minha vida universitria e

pessoal.

Aos amigos do dia-a-dia pela conana e cumplicidade.

Meus agradecimentos a todos os professores e alunos, que comigo, formaram a

primeira turma do Mestrado em Modelagem Computacional da Universidade

Federal de Juiz de Fora.

Tambm agradeo ao professor Edward Vigmond pelo apoio durante a minha

estadia no Canad, bem como pelo conhecimento que adquiri com essa

oportunidade.

Por m, meus agradecimentos a todos aqueles que, direta ou indiretamente,

contriburam para o desenvolvimento desse trabalho.

iii

Resumo da Dissertao apresentada UFJF como parte dos requisitos necessrios

para a obteno do grau de Mestre em Cincias (M.Sc.)


ALGORITMOS GENTICOS


Agosto/2008

Orientador : Rodrigo Weber Dos Santos

A modelagem da atividade eltrica do corao de grande interesse mdico cien-

tco, pois possibilita uma melhor compreenso dos fenmenos biofsicos envolvidos

na atividade cardaca, permite o desenvolvimento de novas tcnicas de diagnstico

e de novas drogas. Os modelos matemticos atuais so normalmente baseados em

dados experimentais obtidos de um pequeno conjunto de clulas. Contudo, a car-

actersticas eltricas das clulas variam ao longo do corao. Essa heterogeneidade

desempenha um papel essencial, porm gera diculdades modelagem computa-

cional. Atualmente no existem modelos globais capazes de reproduzir a atividade

eltrica de diferentes clulas, mesmo que vizinhas.

Este trabalho tem como objetivo avaliar uma metodologia baseada em algoritmos

genticos que visa ajustar automaticamente modelos existentes da eletrosiologia

celular a dados experimentais obtidos de uma clula ou de um conjunto de clulas

do corao. A metodologia proposta implementada e avaliada por de diferentes

experimentos numricos. Os modelos ajustados pelos Algoritmos Genticos foram

capazes de reproduzir a atividade eltrica medida por diferentes experimentos in-

vitro. Alm disso, os modelos gerados pelos Algoritmos Genticos foram validados

por de novos experimentos in-vitro que utilizam drogas de efeitos conhecidos, que

bloqueiam canais inicos especcos. Os resultados preliminares sugerem que a

metodologia proposta uma ferramenta promissora para apoiar o desenvolvimento

e o uso de modelos celulares.

iv

Abstract of Dissertation presented to UFJF as a partial fulllment of the

requirements for the degree of Master of Science (M.Sc.)


ALGORITMOS GENTICOS


Agosto/2008

Supervisor: Rodrigo Weber Dos Santos

The modeling of the electrical activity of the heart is of great medical and sci-

entic interest, because it provides a way for a better understanding of the related

biophysical phenomena and it allows the development of new techniques for diag-

noses, as well as new drugs. The current mathematical models are usually based on

experimental data obtained from a small collection of cells. However, the electrical

characteristics of cells vary along the heart. This heterogeneity plays a key role, but

creates computational modeling diculties. Currently, there are no global models

capable of reproducing the electrical activity of dierent cells, even if neighbours.

This work has as objective to evaluate a methodology based on Genetic Algo-

rithms that aims to automatically adjust existing models of cellular electrophysiol-

ogy to experimental data obtained from a cell or a collection of cardiac cells. The

proposed methodology is implemented and evaluated through dierent numerical

experiments. The models, adjusted by Genetic Algorithms, were able to reproduce

the electrical activity measured by various in vitro experiments. Furthermore, the

models generated by Genetic Algorithms were validated through new in vitro exper-

iments using known eects of drugs which block specic ion channels. Preliminary

results suggest that the proposed methodology is a promising tool to support the

development and use of cellular models.

v

Sumrio

1 Introduo 1

2 Modelagem da Eletrosiologia Cardaca 5

2.1 Introduo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

2.2 Fisiologia da Membrana Celular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

2.3 Potencial de Ao e Excitabilidade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

2.4 Modelo Matemtico para a Membrana Celular . . . . . . . . . . . . . 9

2.4.1 Potenciais de Equilbrio da Membrana Celular . . . . . . . . . 10

O Potencial de Nernst . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

Equao de Goldman-Hodgkin-Katz . . . . . . . . . . . . . . . 12

2.4.2 Modelos para a Corrente Inica . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

2.4.3 Canais Inicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

O Modelo de Dois Estados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

O Modelo de Subunidades . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

2.5 O Modelo de HODGKIN e HUXLEY (1952) . . . . . . . . . . . . . . 17

2.6 O Modelo de COURTEMANCHE et al. (1998) . . . . . . . . . . . . . 20

2.7 O Modelo de NYGREN et al. (1998) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

2.8 O Modelo de RAMIREZ et al. (2000) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

vi

3 O Problema de Ajuste Automtico 29

4 Algoritmos Genticos 32

4.1 Introduo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

4.2 Representao dos Indivduos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

4.2.1 Codicao Binria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

4.2.2 Codicao Real . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

4.3 Populao Inicial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

4.4 Funo de Aptido . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

4.5 Seleo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

4.6 Elitismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

4.7 Esquemas de Reproduo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

4.7.1 Esquema de Reproduo Geracional . . . . . . . . . . . . . . . 41

4.7.2 Esquema de Reproduo Steady-state . . . . . . . . . . . . . . 42

4.8 Operadores Genticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

4.8.1 Operadores para Codicao Binria . . . . . . . . . . . . . . 42

Crossover de Um Ponto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

Crossover de Dois Pontos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

Crossover Uniforme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

Mutao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

4.8.2 Operadores para Codicao Real . . . . . . . . . . . . . . . . 45

Crossover Uniforme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

Crossover Simples . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

Crossover Aritmtico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

BLX- crossover (Blended Crossover) . . . . . . . . . . . . . 46

vii

Crossover Linear . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

Crossover Discreto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

Crossover de Linha Estendida . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

Crossover Intermedirio Estendido . . . . . . . . . . . . . . . 47

Crossover Heurstico de Wright . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

Crossover Linear BGA(Breeder Genetic Algorithm) . . . . . . 47

Mutao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

Mutao Aleatria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

Mutao No-uniforme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

Mutao de Mhlenbein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

5 Algoritmos Genticos Paralelos 49

5.1 Introduo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

5.2 Modelos de Algoritmos Genticos Paralelos . . . . . . . . . . . . . . . 50

5.2.1 Algoritmos Genticos Paralelos Globais (mestre-escravo) . . . 50

5.2.2 Algoritmos Genticos de Ilhas Distribudas . . . . . . . . . . . 51

5.2.3 Algoritmos Genticos Celulares . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

6 Metodologia 57

6.1 Implementao dos Modelos Computacionais . . . . . . . . . . . . . . 57

6.2 Implementao do Algoritmo Gentico . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

6.2.1 Funes de Aptido . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

6.3 Dados Experimentais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

6.3.1 Extrao de Caractersticas dos Dados Experimentais . . . . . 61

6.4 Parmetros Utilizados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

viii

6.5 Experimentos Realizados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

6.5.1 Mtricas Adotadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

7 Resultados 65

7.1 Ajuste a um nico Potencial de Ao . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

7.1.1 Ajustes Courtemanche x Courtemanche . . . . . . . . . . . . . 65

7.1.2 Ajustes Nygren x Courtemanche . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

7.2 Ajuste a Mltiplos Potenciais de Ao . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

7.3 Ajuste a Dados Experimentais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

7.3.1 Resultados com os Dados de Controle . . . . . . . . . . . . . . 73

7.3.2 Validao dos Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

8 Discusso 76

8.1 Ajustes Courtemanche x Courtemanche . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

8.2 Ajustes Nygren x Courtemanche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

8.3 Ajuste a Dados Experimentais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

8.3.1 Resultados com os Dados de Controle . . . . . . . . . . . . . . 78

8.3.2 Validao dos Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

9 Problemas Inversos Relacionados Eletrosiologia Cardaca 81

9.1 Trabalhos Relacionados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

9.2 Contribuies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84

9.3 Trabalhos Futuros . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

10 Concluses 88

ix

Lista de Figuras

2.1 Viso da membrana celular (bi-camada fosfolipdica e protenas que

a permeiam). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

2.2 Ilustrao esquemtica de um potencial de ao medido na membrana

de um micito cardaco (adaptado de (SACHSE, 2004)). . . . . . . . 8

2.3 A Membrana celular e sua aproximao por um circuito resistor ca-

pacitor. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

2.4 Fluxo, potenciais e concentraes inicas da equao de Nernst (adap-

tada de (SACHSE, 2004)). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

2.5 Fluxo, potenciais e concentraes inicas da equao de Goldman-

Hodgkin-Katz (adaptada de (SACHSE, 2004)). . . . . . . . . . . . . . 13

2.6 Variao da condutividade de sdio (GNa) em funo do tempo aps

uma mudana no potencial transmembrnico (Adaptado de (KEENER

e SNEYD, 1998)). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

2.7 Potencial de ao do modelo de HODGKIN e HUXLEY (1952) (adap-

tado de KEENER e SNEYD (1998)). . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

2.8 Variao das condutividades gna e gk do modelo Hodgkin-Huxley du-

rante um potencial de ao (adaptado de KEENER e SNEYD (1998)). 19

2.9 Representao esquemtica das correntes e bombas includas no mod-

elo Courtemanche et al. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

2.10 Potencial de ao gerado pelo modelo Courtemanche . . . . . . . . . 22

x

2.11 Representao esquemtica dos compartimentos no modelo Nygren

et al. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

2.12 Potencial de ao gerado pelo modelo Nygren . . . . . . . . . . . . . 26

2.13 Representao esquemtica do micito do trio canino no modelo RNC. 26

2.14 Potencial de ao gerado pelo modelo RNC . . . . . . . . . . . . . . . 28

3.1 PA gerado pelo modelo de Courtemanche e suas caractersticas . . . . 30

4.1 Ciclo de um algoritmo gentico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

4.2 Seleo proporcional aptido . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

4.3 Algoritmo gentico geracional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

4.4 Algoritmo gentico steady-state . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

4.5 Crossover de um ponto de 2 gentipos com 5 bits . . . . . . . . . . . 43

4.6 Crossover de dois pontos de 2 gentipos com 5 bits . . . . . . . . . . 44

4.7 Crossover uniforme de 2 gentipos com 5 bits . . . . . . . . . . . . . 44

4.8 Mutao de 1 bit em um gentipo com 5 bits . . . . . . . . . . . . . . 45

5.1 Viso esquemtica do modelo mestre-escravo . . . . . . . . . . . . . . 51

5.2 Algoritmo executado no mestre no modelo mestre-escravo . . . . . . . 52

5.3 Algoritmo executado no escravo no modelo mestre-escravo . . . . . . 53

5.4 O modelo de ilhas com subpopulaes semi-isoladas . . . . . . . . . . 53

5.5 Algoritmo para o modelo de ilhas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

5.6 Populao representada como uma grade 2-D. Uma possvel vizin-

hana de um indivduo (preto) est marcada de cinza. . . . . . . . . . 55

5.7 Algoritmo para o modelo celular. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

6.1 PAs de controle, aps aplicao de Nimodipine e aps aplicao de

dofetilide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

xi

7.1 Aptido e erro do melhor indivduo x nmero de geraes utilizando

a funo F1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

7.2 Aptido de todos os indivduos x nmero de geraes utilizando a

funo F1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

7.3 Aptido e erro do melhor indivduo x nmero de geraes utilizando

a funo F2 e ajustando o modelo Courtemanche ao modelo Courte-

manche. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68


funo F2 e ajustando o modelo Courtemanche ao modelo Courte-

manche. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69


funo F1 e ajustando o modelo Nygren ao modelo Courtemanche. . . 69


funo F2 e ajustando o modelo Nygren ao modelo Courtemanche. . . 70

7.7 Ajuste Nygren x Courtemanche 1Hz utilizando a Equao 6.4 como

funo de avaliao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

7.8 Ajuste Nygren x Courtemanche 1Hz utilizando a Equao 6.5 como

funo de avaliao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

7.9 Aptido do melhor indivduo x nmero de geraes utilizando a funo

F2 e ajustando o modelo Courtemanche a mltiplos potenciais de ao 72

7.10 PA simulado usando os parmetros encontrados na melhor execuo,

juntamente com PA's gerados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

7.11 Aptido do melhor indivduo x nmero de geraes utilizando a funo

F2 e ajustando o modelo RNC aos dados experimentais . . . . . . . . 74

7.12 PA simulado usando os parmetros encontrados na melhor execuo,

juntamente com 3 PA's de controle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

7.13 Erro entre os PA's gerados variando GCaL e os dados da droga Ni-

modipine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

7.14 Erro entre os PA's gerados variando GKr e os dados da droga Dofetilide 75

xii

8.1 Simulao do efeito da droga dofetilide . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

8.2 Simulao do efeito da droga nimodipine . . . . . . . . . . . . . . . . 79

8.3 PA's de controle e drogas simulados com o modelo gerado. . . . . . . 79

8.4 PA's de controle e drogas simulados com o modelo RNC sem ajustes. 80

9.1 Potenciais de ao simulados com o modelo para o NSA de camundon-

gos gerado com o auxlio do AG (retirada de CAMPOS (2008)). . . . 85

9.2 PA simulado e PAs experimentais de clulas de controle (no infectado). 86

9.3 PA simulado e PAs experimentais de clulas chagsicas. . . . . . . . . 87

xiii

Lista de Tabelas

6.1 Mdias e desvios-padro dos dados experimentais 1Hz . . . . . . . . . 62

6.2 Mdias e desvios-padro nos experimentos articiais 1Hz . . . . . . . 64

7.1 Resultados Courtemanche x Courtemanche 1Hz utilizando a Equao

6.4 como funo de avaliao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

7.2 Resultados Courtemanche x Courtemanche 1Hz utilizando a Equao

6.5 como funo de avaliao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

7.3 Resultados Nygren x Courtemanche 1Hz utilizando a Equao 6.4

como funo de avaliao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

7.4 Resultados Nygren x Courtemanche 1Hz utilizando a Equao 6.5

como funo de avaliao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

7.5 Resultados utilizando os experimentos articiais . . . . . . . . . . . . 72

7.6 Resultados do ajuste RNC x Controle . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

xiv

Lista de Redues

AG Algoritmo Gentico

DPA Durao do Potencial de Ao

DPA30 Durao do Potencial de Ao a 30% da Fase de Repolarizao



EDOs Equaes Diferenciais Ordinrias

PA Potencial de Ao

ECG Eletrocardiograma

OMS Organizao Mundial de Sade

NSA Nodo Sinoatrial

GHK Goldman-Hodgkin-Katz

RS Retculo sarcoplasmtico

RNC Ramirez-Nattel-Courtemanche

CARP Cardiac Arrhythmias Research Package

MPI Message Passing Interface

xv

Captulo 1

Introduo

As doenas cardacas so responsveis por um tero do total de mortes no mundo

(OMS, 2008). Acredita-se que mais de 300 mil pessoas morrem no Brasil vtimas de

anomalias relacionadas principalmente atividade eltrica do corao. O conheci-

mento sobre a eletrosiologia cardaca fundamental para a compreenso de muitos

aspectos do comportamento siolgico e patosiolgico do corao (SACHSE, 2004).

A eletrosiologia est fortemente acoplada deformao mecnica que faz com que

o corao exera a funo de bomba de sangue.

A contrao do corao precedida por uma descarga eltrica, denominada po-

tencial de ao (PA), no interior de cada clula do msculo cardaco (micitos).

Para que o corao funcione como uma bomba, todos os micitos devem se con-

trair simultaneamente. Este sincronismo obtido pela da propagao dos PAs, que

funcionam como mensagens entre as clulas cardacas. A propagao dessa onda

eltrica iniciada e controlada por um grupo especco de micitos que possui a

habilidade de gerar PAs peridicos. A regio responsvel por essa atividade de

marca-passo cardaco denominada Nodo Sinoatrial (NSA) e est localizada no

trio direito. O PA gerado no NSA transmitido para dentro dos trios direito

e esquerdo, e, em seguida, para os ventrculos atravs do septo interventricular e

de clulas especializadas para a conduo rpida do PA (Fibras de Purkinje). Sob

condies normais, esse processo se repete vrias vezes, causando batidas ritmadas

de, aproximadamente, setenta e duas vezes por minuto em seres humanos. Esse

sistema suscetvel a danos causados por doenas cardacas que podem resultar em

2

arritmias e contraes anormais que podem levar a morte.

Os processos biofsicos envolvidos na gerao e propagao do PA celular so

extremamente complexos, de natureza altamente no-linear, e envolvem mltiplas

escalas. A modelagem matemtica est entre as ferramentas que oferecem uma

maneira atrativa de estudar o comportamento eltrico das clulas. Os modelos

podem nos dar informaes sobre uma variedade de alteraes patolgicas ou rela-

cionadas a drogas nas clulas cardacas. Uma descrio apurada de um PA , por-

tanto, essencial para os estudos de modelagem da eletrosiologia que visam elucidar

a funo cardaca sob condies normais ou patolgicas.

Os modelos matemticos atuais so normalmente baseados em ajustes de curvas

extradas de experimentos. Devido variedade inerente aos processos biolgicos,

a proposta dos modelos , portanto, reproduzir a mdia das caractersticas obser-

vadas experimentalmente. Porm, a morfologia dos PAs varia ao longo do corao

(ANTZELEVITCH et al., 1991; LIU et al., 1993; LITOVSKY e ANTZELEVITCH,

1988). Essa heterogeneidade desempenha um papel muito importante (GINTANT,

1995; FENG et al., 1998; RAMIREZ et al., 2000) mas gera diculdades modelagem.

Atualmente no existem modelos globais que reproduzem a variao das formas de

onda dos PA observada ao longo de uma determinada regio (SYED et al., 2005b).

Existem na membrana celular protenas com arranjos especiais que formam

canais que a permeiam, permitindo a passagem de molculas polares e ons: os

canais inicos. Esses canais so os componentes chaves da gerao do potencial de

ao. Em regies vizinhas, postula-se que os canais inicos esto presentes nas mem-

branas celulares e que as diferenas nos PAs so resultantes da regulao para mais

ou menos das protenas que expressam os canais. A quantidade de canais inicos

em uma clula comumente caracterizada por uma condutividade eltrica mxima.

Sendo assim, um PA em particular poderia ser reproduzido pelo ajuste das condu-

tividades de um modelo desenvolvido para a regio do corao em questo. Usando

esta hiptese, NYGREN et al. (2001) reproduziram PAs com morfologias diferentes

das do modelo original, ajustando os valores das condutividades. Determinar esses

ajustes, no entanto, um processo tedioso e demorado, devido interdependncia

no-linear entre os parmetros do modelo.

Baseado nessa hiptese, um algoritmo de otimizao deveria ser capaz de gerar

3

automaticamente PAs com formas de onda arbitrrias somente pelo ajuste das con-

dutividades dos canais inicos mais importantes. Segundo SYED et al. (2005b),

mtodos tradicionais de otimizao baseados em gradientes tendem a falhar nesse

tipo de problema, porque a dinmica dos canais so funes no-lineares do po-

tencial e do tempo. Alm disso, os modelos atuais possuem mais de 30 equaes

diferenciais altamente no-lineares e acopladas (NYGREN et al., 1998). Os algo-

ritmos genticos (AGs) so uma alternativa atraente para este tipo de otimizao,

visto que estes no dependem de derivadas.

AGs so sistemas que resolvem problemas de otimizao e de estimativa de

parmetros combinando tcnicas de busca diretas e estocsticas. Eles fazem uma

busca multidirecional mantendo uma populao de possveis solues e encorajando

a troca de informao (MICHALEWICZ, 1996).

Neste trabalho, um AG foi implementado com o objetivo de ajustar as condu-

tividades inicas de modelos a m de reproduzir caractersticas observadas exper-

imentalmente. Devido ao longo tempo de execuo dos modelos celulares, o AG

foi implementado para ser executado em paralelo, podendo utilizar um cluster de

computadores. Em um primeiro momento, esta metodologia foi avaliada por ajustes

usando dados articiais, ou seja, obtidos por simulaes numricas. Por ltimo, o AG

foi utilizado para ajustar o modelo de Ramirez-Nattel-Courtemanche (RAMIREZ

et al., 2000), que modela o trio canino, a dados experimentais obtidos de clulas

de trio canino.

Portanto, este trabalho tem como objetivo avaliar uma metodologia baseada

em um AG para ajustar automaticamente modelos celulares dados experimentais

disponveis.

O restante do trabalho est organizado da seguinte forma: uma apresentao

dos aspectos gerais sobre a modelagem de clulas excitveis apresentada no Cap-

tulo 2; o problema inverso associado ao ajuste automtico de modelos celulares

apresentado no Captulo 3; o Captulo 4 apresenta uma introduo sobre algoritmos

genticos; no Captulo 5 so mostradas e explicadas implementaes clssicas de

AGs paralelos; j no Captulo 6 apresentamos a metodologia utilizada para realiza-

o dos testes. Os resultados e a anlise dos experimentos realizados so mostrados

no Captulo 7; no Captulo 8 discutimos os resultados encontrados;o Captulo 9

4

mostra alguns trabalhos relacionados ao uso da modelagem cardaca para a res-

oluo de problemas inversos, contribuies geradas por este trabalho e idias de

trabalhos futuros. Finalmente no Captulo 10 so feitas as concluses.

Captulo 2

Modelagem da Eletrosiologia

Cardaca

2.1 Introduo

O conhecimento sobre a eletrosiologia cardaca fundamental para a compreen-

so de muitos aspectos do comportamento siolgico e patosiolgico do corao

(SACHSE, 2004). A eletrosiologia est fortemente acoplada deformao mecnica

que faz com que o corao exera a funo de bomba de sangue.

Para que o corao exera corretamente sua funo, os micitos precisam es-

tar sincronizados. Essa sincronizao feita pela propagao rpida de uma onda

eltrica por todo o orgo, o que leva contrao. A propagao desta onda mod-

ulada por potenciais extracelulares resultantes de atividades eltricas nas clulas ou

de uxos externos de corrente.

Vrios experimentos vm sendo realizados com o objetivo de se obter um maior

conhecimento relativo a eletrosiologia cardaca (SACHSE, 2004). Nesses experi-

mentos so coletados dados eletrosiolgicos dos domnios intra-, extra- e intercelu-

lar de regies funcionais especcas e do corao como um todo. Os dados so, por

exemplo, voltagens entre membranas em diferentes domnios espaciais, uxos e con-

centraes de ons. Os experimentos vo de medidas de abertura de um nico canal

inico at registros de eletrocardiogramas. Os fenmenos descobertos por esses ex-

2.2 Fisiologia da Membrana Celular 6

perimentos so atribudos, por exemplo, a mudanas do estado eletrosiolgico de

componentes celulares (membrana celular, canais inicos, bombas e estruturas in-

tracelulares como o retculo sarcoplasmtico).

Parte dos dados obtidos por esses experimentos usada para o desenvolvimento

de modelos matemticos com diferentes nveis de abstrao. Esses modelos per-

mitem a simulao computacional do comportamento eletrosiolgico pelo uso de

mtodos numricos. A reproduo de dados previamente medidos e a descoberta e

compreenso de novos fenmenos so alguns dos objetivos da modelagem computa-

cional.

Neste captulo iremos abordar a modelagem dos diferentes componentes celu-

lares. Neste contexto, o trabalho clssico de Hodgkin e Huxley (HODGKIN e HUX-

LEY, 1952) tambm ser apresentado. Nele foram usados dados eletrosiolgicos do

axnio gigante da lula para o desenvolvimento de um modelo matemtico. A maio-

ria dos modelos matemticos modernos para clulas nervosas e musculares ainda

baseada na metodologia desenvolvida por Hodgkin e Huxley (SACHSE, 2004). Pelo

desenvolvimento desta metodologia Sir John Carew Eccles, Alan Lloyd Hodgkin e

Andrew Fielding Huxley receberam o prmio Nobel de Medicina ou Fisiologia em

1963.

Os modelos de COURTEMANCHE et al. (1998), NYGREN et al. (1998) e

RAMIREZ et al. (2000) tambm sero apresentados neste captulo. Esses mode-

los foram utilizados nos experimentos numricos deste trabalho.

2.2 Fisiologia da Membrana Celular

A membrana celular (ou plasmtica) engloba a clula, denindo seus limites e

separando o meio intracelular do extracelular. A membrana celular a principal

responsvel pelo controle de sada e entrada de substncias da clula assim, como

pela manuteno da concentrao inica intracelular distinta da do meio extracelu-

lar. Ela constituda por duas camadas fosfolipdicas uidas e contnuas, como

mostrado na Figura 2.1.

Existem na membrana protenas com arranjos especiais que formam canais que

a permeiam permitindo a passagem de molculas polares e ons, os canais inicos. A

2.3 Potencial de Ao e Excitabilidade 7

Figura 2.1: Viso da membrana celular (bi-camada fosfolipdica e protenas que a

permeiam).

Figura 2.1 mostra uma viso esquemtica de como as protenas formam canais pelos

quais ons podem passar. Os canais so especializados e somente uma substncia ou

um pequeno grupo de ons pode passar atravs de um canal em particular.

A diferena da composio qumica e eltrica nos udos intra e extracelular gera

uma diferena de potencial na membrana, o potencial transmembrnico. Esta difer-

ena de potencial tem papel fundamental na comunicao intercelular, os impulsos

eltricos, como veremos a seguir.

2.3 Potencial de Ao e Excitabilidade

Vimos na sesso anterior que existe na membrana celular uma diferena de po-

tencial que gera uxos inicos atravs da membrana. A regulao do potencial

transmembrnico pelos canais inicos uma das funes mais importantes da clula

(KEENER e SNEYD, 1998). Vrios tipos de clulas, como neurnios e clulas mus-

culares, usam este potencial como um sinal. Assim o funcionamento do sistema

nervoso e da contrao muscular, por exemplo, dependem da gerao e propagao

de sinais eltricos, isto , do potencial de ao.

Para entendermos os sinais eltricos nas clulas podemos dividir todos os tipos

de clula em dois grupos: clulas excitveis e clulas no-excitveis. Muitas clulas

mantm um potencial de equilbrio estvel. Para algumas delas, se correntes eltricas

2.3 Potencial de Ao e Excitabilidade 8

so aplicadas em um perodo curto de tempo, o potencial retorna diretamente para

o equilbrio depois que a corrente removida. Tais clulas so chamadas de no-

excitveis.

Entretanto, existem clulas para nas a injeo de uma corrente sucientemente

forte faz com que o potencial transmembrnico percorra um longo caminho, denom-

inado potencial de ao, antes de retornar ao repouso. Tais clulas so denominadas

excitveis. Podemos citar como clulas excitveis: clulas cardacas, musculares, se-

cretoras e a maioria dos neurnios. A vantagem mais bvia da excitabilidade que

uma clula excitvel ou responde completamente a um estmulo ou no responde.

Assim, um estmulo com amplitude suciente pode ser distinguido de um simples

rudo. Desta maneira, o rudo ltrado e o sinal transmitido conavelmente.

Figura 2.2: Ilustrao esquemtica de um potencial de ao medido na membrana

de um micito cardaco (adaptado de (SACHSE, 2004)).

A Figura 2.2 mostra uma ilustrao esquemtica de um potencial de ao medido

na membrana de um micito cardaco. Uma corrente de estmulo aplicada em um

micito cujo potencial transmembrnico est em repouso. Aps uma rpida despo-

larizao o potencial transmembrnico atinge valores positivos. Aps uma rpida

queda a fase de plateau relativamente longa iniciada. No nal a repolarizao leva

a clula novamente ao potencial de repouso.

2.4 Modelo Matemtico para a Membrana Celular 9

2.4 Modelo Matemtico para a Membrana Celular

Se desconsiderarmos a existncia de canais inicos, a principal caracterstica da

membrana a separao de cargas entre o meio extracelular e o meio intracelular.

Por esse motivo, a membrana pode ser vista como um capacitor (HILLE, 2001).

Sendo assim, o potencial na membrana Vm proporcional carga Q:

Vm =Q

Cm, (2.1)

onde Cm a capacitncia da membrana.

No entanto, existncia de canais inicos que permitem a passagem de ons pela

membrana faz com que a ela no possa ser vista como um simples capacitor.

mais correto acrescentar ao modelo um resistor ou elemento no linear acoplado

em paralelo ao capacitor, o qual modela a passagem da corrente Iion pelos canais

inicos. A Figura 2.3 mostra a membrana celular e sua aproximao por um circuito

resistor-capacitor. O circuito consiste de um resistor no linear Rm e um capacitor

Cm. O potencial sobre a membrana Vm denido pela diferena entre o potencial

extracelular e e o potencial intracelular i.

Figura 2.3: A Membrana celular e sua aproximao por um circuito resistor

capacitor.

O uxo inico mudar a quantidade de carga separada pela membrana, e tambm

o potencial transmembrnico. Podemos calcular a corrente capacitiva IC da seguinte

maneira:dVmdt

=d

dt

Q

Cm=

ICCm

(2.2)


assumindo que a capacitncia Cm constante ao longo do tempo. Essa equao

a base da maioria dos modelos eletrosiolgicos de membranas e clulas (SACHSE,

2004).

A corrente transmembrnica total a soma das correntes capacitiva e inica,

Im = Iion + IC (2.3)

Combinando 2.2 com 2.3 temos:

Im = Iion + CmdVmdt

(2.4)

Se o circuito na Figura 2.3 for fechado, no haver transporte de ons na malha,

ento pela conservao da corrente:

Iion + CmdVmdt

= 0 (2.5)

2.4.1 Potenciais de Equilbrio da Membrana Celular

A descrio da membrana celular como um circuito resistor-capacitor no consid-

era a existncia de uma diferena de potencial eltrico atravs da membrana celular

(SACHSE, 2004). Essa diferena encontrada devido diferena de concentrao de

ons atravs da membrana e a diferena de permeabilidade da membrana aos diver-

sos ons. As equaes de Nernst e Goldman-Hodgin-Katz so usadas na modelagem

da eletrosiologia e descrevem esta diferena de potencial.

O Potencial de Nernst

Nesta seo iremos mostrar a equao de Nernst, a qual descreve o potencial de

equilbrio i e atravs da membrana celular resultante das concentraes inicas[k]i e [k]e. No equilbrio o uxo do on k devido a foras eltricas jE,k e a difuso

jD,k igual a zero (veja Figura 2.4).

O uxo de ons atravs dos canais existentes na membrana ir depender do

potencial transmembrnico. Para uma corrente puramente resistiva um bom modelo

seria:~J = ~E (2.6)


Figura 2.4: Fluxo, potenciais e concentraes inicas da equao de Nernst

(adaptada de (SACHSE, 2004)).

Aqui temos a lei de Ohm, na qual ~J a corrente, ~E o campo eltrico e

uma condutividade constante. Porm, os canais inicos so mais complicados do

que simples resistncias (SUNDNES et al., 2002). O uxo depende da concentrao

inica e do potencial eltrico. Sabemos que o campo eltrico pode ser escrito como

o gradiente de um potencial escalar, ~E = . Se assumirmos que no existemgradientes de concentrao, o uxo de ons jE,k gerado por um campo eltrico dado

pela equao de Planck (SACHSE, 2004):

~jE,k = ukzk|zk|

[k], (2.7)

em que uk a mobilidade do on k, zk a valncia do on, [k] a concentrao e

o potencial eltrico.

Alm do uxo devido ao campo eltrico, existe tambm um uxo gerado pelo

gradiente de concentrao. Em um campo eltrico neutro esse uxo no ser zero

pois os ons se movero para regies de menor concentrao. Isto pode ser modelado

pela lei de Fick (SACHSE, 2004):

~jD,k = Dk[k], (2.8)

onde Dk o coeciente de difuso do on k. No caso geral temos tanto campos

eltricos no-nulos quanto gradientes de concentrao. Por esse motivo, a corrente

total a soma da corrente difusiva com a corrente gerada pelo campo eltrico,

~jk = ~jD,k + ~jE,k (2.9)

Existe uma relao, determinada por Einstein (KEENER e SNEYD, 1998), entre

a mobilidade uk e a difuso de Fick D:

uk = D|zk|RT

, (2.10)


em que F a constante de Faraday, R a constante universal dos gases perfeitos e

T a temperatura absoluta. Assim a corrente total pode ser escrita como:

~jk = D([k] + zkF

RT[k]

)(2.11)

Nesse sistema o equilbrio alcanado quando o uxo total jk do on k atravs

da membrana zero. Assim o equilbrio alcanado se

~jk = ~jD,k + ~jE,k = 0 (2.12)

Para o uxo atravs dos canais na membrana razovel considerar somente vari-

aes ao longo do comprimento do canal (KEENER e SNEYD, 1998). Podemos

tambm ajustar o sistema de coordenadas tal que o eixo x esteja ao longo do com-

primento do canal, com x = 0 sendo a fronteira interior do canal e x = L a fronteira

exterior. Em 1D, com ~jk = 0, a equao 2.11 caria:

d[k]

dx+zkF

RT[k]d

dx= 0. (2.13)

Dividindo por [k] e integrando de 0 at L temos L0

1

[k]

d[k]

dxdx+

L0

zkF

RT

d

dxdx = 0 (2.14)

e nalmente

ln([k])|[k](L)[k](0) = zkF

RT((L) (0)) = zkF

RTEk, (2.15)

sendo que Ek = i e. O valor do potencial transmembrnico com uxo zero

Ek =RT

zkFln

([k]e[k]i

), (2.16)

em que [k]e e [k]i so as concentraes de k fora e dentro da clula, respectivamente.

O potencial Ek, para qual o uxo zero, denominado potencial de equilbrio de

Nernst. Podemos notar que a equao de Nernst s vlida quando consideramos

a existncia de um nico tipo de on.

Equao de Goldman-Hodgkin-Katz

A equao de Goldman-Hodgkin-Katz (GHK) foi desenvolvida para descrever o

potencial de equilbrio i e atravs da membrana celular resultante de diferentes


concentraes inicas de ons distintos, como potssio, sdio e cloro. Essa equao

estende a equao de Nernst permitindo a ocorrncia de mais de um tipo de on. A

concentrao de cada tipo de on determinada para os espaos intra- e extracelular.

Alm disso, existem os uxos de cada on causados tanto pela difuso quanto pelas

foras eltricas. A Figura 2.5 ilustra a situao quando temos potssio, sdio e cloro.

Figura 2.5: Fluxo, potenciais e concentraes inicas da equao de

Goldman-Hodgkin-Katz (adaptada de (SACHSE, 2004)).

Para esta situao, a equao de Goldman-Hodgkin-Katz determina o potencial

de equilbrio ou de repouso Er da forma (KEENER e SNEYD, 1998):

Er = RT

FlnPK [K

+]i + PNa[Na+]i + PCl[Cl

]ePK [K+]e + PNa[Na+]e + PCl[Cl]i

(2.17)

a partir das concentraes inicas, das permeabilidades da membrana a determi-

nados ons e da temperatura absoluta T . A permeabilidade da membrana para o

potssio, sdio e cloro representada por Pk, PNa e PCl respectivamente. A perme-

abilidade de um on k expressa por (SACHSE, 2004):

Pk =Dkkh

(2.18)


sendo k a espessura da membrana, Dk o coeciente de difuso e k o coeciente de

partio gua-membrana. Os coecientes de difuso e de partio gua membrana

so dependentes do tipo de membrana e do on k.

Para deduzirmos a equao GHK precisamos fazer algumas hipteses simpli-

cadoras. Considera-se que a membrana homognea, plana e innita. Presume-se

tambm que as concentraes intra e extracelulares so homogneas, que o campo

eltrico na membrana constante e que as correntes inicas so independentes entre

si (HILLE, 2001).

2.4.2 Modelos para a Corrente Inica

Quando o potencial transmembrnico diferente do potencial de equilbrio de

Nernst, uma corrente de ons passa atravs do canal. A forma mais simples de

expressar a corrente inica e satisfazer o princpio de Nernst por meio de uma

formulao linear (SUNDNES et al., 2002):

Ik = gk(Vm Ek), (2.19)

com gk a condutividade do on e Ek o potencial de equilbrio de Nernst do on k.

Podemos derivar outro modelo para a corrente inica se assumirmos que o campo

eltrico constante. Seguindo a notao introduzida em 2.13, podemos escrever

que = v/L, em que v o potencial constante e L o comprimento do canal.Considerando novamente o caso em 1 dimenso obtemos:

d[k]

dx zkFVm

RTL[k] +

jkD

= 0 (2.20)

Essa uma equao diferencial ordinria em [k] com os valores nos pontos ex-

tremos conhecidos, e jk uma incgnita a ser determinada. Resolvendo a equao

obtemos a seguinte expresso para o uxo,

jk =D

L

zkFVmRT

[k]i [k]e exp(zkFEkRT

)1 exp

(zkFVmRT

) (2.21)Apesar dessa expresso ser bem mais complicada que a expresso linear, fcil

vericar que o uxo zero quando Vm = Ek.


2.4.3 Canais Inicos

At agora descrevemos o comportamento de canais inicos com condutividades

constantes. Porm, a condutividade dos canais inicos pode mudar ao longo do

tempo em resposta a mudanas no potencial transmembrnico. Isso ocorre porque

as utuaes do potencial transmembrnico inuenciam as partes carregadas das

protenas que compem os canais inicos. Por sua vez, estas podem se mover e

alterar a estrutura do canal.

O Modelo de Dois Estados

O comportamento de um canal inico isolado pode ser modelado por estados

e funes que descrevem a transio entre esses estados. No caso mais simples

somente dois estados so levados em considerao: aberto e fechado. A transio

entre os estados estocstica sendo Oi a probabilidade do canal estar aberto e Ci

a probabilidade dele estar fechado. Temos tambm que Oi +Ci = 1. Alm disso Oi

e Ci [0, 1].

Fazendo Oi = n, a variao da probabilidade do canal estar aberto O determi-

nada por:dn

dt= (Vm)(1 n) (Vm)n (2.22)

sendo (Vm) uma taxa responsvel pela transio do estado fechado para o estado

aberto: Ci Oi; e (Vm) a taxa responsvel pela transio do estado aberto parao estado fechado: Oi Ci. As taxas (Vm) e (Vm) dependem do tipo de canalinico, potencial transmembrnico, concentrao inica, entre outros fatores. No

equilbrio a variao zero:dn

dt= 0 (2.23)

A Equao 2.22 pode ser convenientemente reescrita na forma:

dn

dt=n(Vm) nn(Vm)

(2.24)

onde

n(Vm) =(Vm)

(Vm) + (Vm)(2.25)


o valor de equilbrio assinttico de n, e

n(Vm) =1

(Vm) + (Vm)(2.26)

a constante de tempo de n.

Expresses para n(Vm) e n(Vm) podem ser obtidas diretamente de dados ex-

perimentais (KEENER e SNEYD, 1998).

A condutividade macroscpica de uma populao de canais similares dada por:

gi = Ni n gi,max (2.27)

com Ni representando o nmero de canais e gi,max a condutividade mxima do canal.

O Modelo de Subunidades

No modelo de dois estados, o canal possua somente uma unidade que poderia

estar aberta ou fechada. Porm para modelarmos canais inicos mais complexos

temos que considerar que o canal pode ser formado por diferentes subunidades.

Essas subunidades so independentes e podem estar abertas ou fechadas. Para

ilustrar iremos mostrar a modelagem de um canal de sdio hipottico.

Os canais de sdio exibem um rpido aumento da condutividade em resposta s

variaes no potencial transmembrnico (Figura 2.6). Esse processo, denominado de

ativao, imediatamente seguido por um segundo processo que lentamente dirige a

condutividade para zero (inativao). Para descrever o comportamento desses canais

so necessrios modelos que considerem ambas ativao e inativao do canal.

Assumimos que o canal formado por 3 subunidades, uma h e duas m. A

Eq. 2.28 pode ser estendida para o caso particular de canais inicos com duas

subunidades idnticas m relacionadas a ativao e uma subunidade h associada

inativao:

INa = m2hgmax (Vm ENa) (2.28)

dm

dt=

m(Vm)mm(Vm)

(2.29)

dh

dt=

h(Vm) hh(Vm)

(2.30)

2.5 O Modelo de HODGKIN e HUXLEY (1952) 17

Figura 2.6: Variao da condutividade de sdio (GNa) em funo do tempo aps

uma mudana no potencial transmembrnico (Adaptado de (KEENER e SNEYD,

1998)).

em que as subunidades m e h so independentes e podem estar cada uma no estado

aberto ou fechado e ENa o potencial de Nernst do on sdio.

As condies iniciais da varivel de ativao m e da varivel de inativao h so 0

e 1, respectivamente. Sendo assim, inicialmente INa = 0. Depois que Vm se afasta do

potencial de Nernst (ENa) m tende a m(Vm), como pode ser visto pela Equao

2.29, onde m(Vm) > 0 e tende a 1 medida que v aumenta. Como m(Vm)

uma constante de tempo muito rpida INa tende a gmax (Vm ENa) rapidamente.Em paralelo com este processo de ativao est ocorrendo o processo de inativao,

ou seja, h est passando de 1 para 0, porm, com uma velocidade bem mais lenta

pois h(Vm) > m(Vm). Como concluso deste comportamento temos a variao da

condutividade do canal de sdio, que pode ser vista na Figura 2.6. Modelos mais

complexos de canais inicos podem ser encontrados em KEENER e SNEYD (1998)

e HILLE (2001).

2.5 O Modelo de HODGKIN e HUXLEY (1952)

Omodelo de Hodgkin e Huxley descreve a eletrosiologia da membrana do axnio

gigante de lula e foi desenvolvido a partir de medidas do comportamento eltrico

passivo e ativo da clula (HODGKIN e HUXLEY, 1952). A base da descrio do

potencial de ao proposto por Hodgkin e Huxley o comportamento dos canais de

sdio e de potssio.

O PA pode ser dividido em trs fases sucessivas. A fase de repouso, na qual


diz-se que a membrana est polarizada, o potencial transmembrnico igual ao po-

tencial de equilbrio. Na fase de despolarizao, a membrana subitamente se torna

muito permevel ao sdio, permitindo assim que um grande nmero de ons Na+

disponveis no meio extracelular se difunda no sentido do gradiente de concentrao.

Em grandes bras nervosas, esse largo uxo de ons Na+ para o interior da clula

faz com que o potencial na membrana se torne positivo. Finalmente, os canais de

sdio comeam a se inativar, ao passo que os canais de potssio comeam a se abrir

mais que o normal. A rpida difuso de potssio em direo ao meio extracelular

restabelece o potencial de equilbrio da membrana. Essa fase denominada repo-

larizao. O uxo de K+ atravs dos canais inicos pode diminuir o potencial para

valores menores que o de repouso. Nesse caso, a membrana dita hiperpolarizada.

Esta relao entre potencial de ao e as variaes das condutividades de sdio e

potssio pode ser observada nas Figuras 2.7 e 2.8.

Figura 2.7: Potencial de ao do modelo de HODGKIN e HUXLEY (1952)

(adaptado de KEENER e SNEYD (1998)).

Usando a formulao matemtica podemos calcular correntes de diferentes ons

que passam atravs da membrana do axnio e o potencial transmembrnico. Este

potencial, denominado Vm denido como sendo o potencial intracelular menos o

potencial extracelular e a derivada no tempo de Vm expressa por:

dVmdt

= 1Cm

(Im + Istim) (2.31)


Figura 2.8: Variao das condutividades gna e gk do modelo Hodgkin-Huxley

durante um potencial de ao (adaptado de KEENER e SNEYD (1998)).

onde Cm a capacitncia da membrana, Im a corrente transmembrnica e Istim

uma corrente de estmulo. A corrente transmembrnica do modelo Hodgkin-Huxley

dada por

Im = INa + IK + Il (2.32)

sendo INa a corrente de sdio, IK a corrente de potssio e Il uma corrente de fuga. A

corrente de fuga Il uma soma de diferentes correntes inicas, principalmente cloro.

As correntes so determinadas pelas condutividades gNa, gK e gl, respectivamente,

e tambm pela diferenas entre o potencial transmembrnico e os potenciais de

equilbrio ENa, EK e El:

INa = gNa(Vm ENa) (2.33)

IK = gK(Vm EK) (2.34)

Il = gl(Vm El) (2.35)

Assume-se que a condutividade gl constante e as outras condutividades variam com

tempo e so dependentes do potencial. As concentraes inicas so consideradas

constantes, o que leva a potenciais de equilbrio tambm constantes.

A condutividade de sdio gNa dependente do tempo e do potencial:

gNa = m3hgNa (2.36)

onde gNa a condutividade mxima de sdio, m uma varivel adimensional de

ativao e h uma varivel adimensional de inativao. As taxas dependentes do

2.6 O Modelo de COURTEMANCHE et al. (1998) 20

potencial m, m, h e h controlam as variveis de ativao e inativao:

dm

dt= m(1m) mm (2.37)

dh

dt= h(1 h) hh (2.38)

A condutividade de potssio gk tambm dependente do potencial e do tempo:

gk = gKn4 (2.39)

onde gK representa a condutividade mxima de potssio e n uma varivel de estado

adimensional controlada pelas taxas dependentes de potencial n e n:

dn

dt= n(1 n) nn (2.40)

As funes especcas e propostas pro Hodgkin e Huxley so, em (ms)1:

m = 0.125 Vm

exp

(25 Vm

10

) 1

, (2.41)

m = 4 exp

(Vm18

), (2.42)

h = 0.07 exp

(Vm20

), (2.43)

h =1

exp

(30 Vm

10

)+ 1

, (2.44)

n = 0.0110 Vm

exp

(10 Vm

10

) 1

, (2.45)

h = 0.125 exp

(Vm80

). (2.46)

2.6 O Modelo de COURTEMANCHE et al. (1998)

O modelo para clulas do trio humano de COURTEMANCHE et al. (1998)

inclui 15 correntes inicas e bombas, incluindo o mecanismo de manipulao do

clcio intracelular pelo retculo sarcoplasmtico (RS). As concentraes de clcio,

sdio e potssio tambm esto includas no modelo. O potencial transmembrnico,

Vm, satisfaz:dVmdt

= 1Cm

(Iion + Istim), (2.47)


onde Cm a capacitncia da membrana, Iion denida como

Iion = INa+IK1 +Ito+IKur+IKr+ICa,L+Ip,Ca+INaK+INaCa+Ib,Na+Ib,Ca (2.48)

sendo INa e Ib,Na correntes de sdio, IK1, Ito, IKur, IKr correntes de potssio, ICa,L e

Ib,Ca correntes de clcio, Ip,Ca corrente da bomba de clcio presente no sarcoplasma,

INaK corrente da bomba de sdio-potssio, INaCa corrente proveniente do trocador

Na+/Ca2+ e Istim uma corrente de estmulo. Doze das 15 correntes includas no

modelo so correntes inicas, dais quais 7 so controladas por variveis de ativao

e inativao descritas por equaes diferenciais ordinrias (EDOs) da forma

dy

dt=y yy

(2.49)

onde y a varivel de ativao/inativao em questo e os termos y e y so

denidos como

y =y

y + y, y =

1

y + y, (2.50)

sendo y e y funes de Vm. Expresses completas para y e y podem ser en-

contradas em COURTEMANCHE et al. (1998). Existem no total 15 variveis de

ativao/inativao no modelo. As outras correntes so modeladas por equaes

algbricas ou utilizando cadeias de Markov (MARKOV, 1971).

Alm das EDOs para os parmetros de ativao/inativao, o modelo de COURTE-

MANCHE et al. (1998) inclui EDOs para as concentraes de sdio intracelular,

potssio e clcio ([Na+]i, [K+]i, [Ca2+]i), incluindo a retomada e liberao de clcio

pelo RS ([Ca2+]up, [Ca2+]rel)

d[Na+]idt

=3INa,K 3INaCa Ib,Na INa

FV oli, (2.51)

d[K+]idt

=2INa,K IK1 Ito IKur IKr IKs Ib,K

FV oli, (2.52)

d[Ca2+]idt

=B1

B2, (2.53)

B1 =2INaCa Ip,Ca ICa,L Ib,Ca

2FV oli+V olup(Iup,leak) + IrelV olrel

V oli, (2.54)

B2 = 1 +[Trpn]maxKm,Trpn

([Ca2+i ] +Km,Trpn)2

+[Cmdn]maxKm,Cmdn

([Ca2+i ] +Km,Cmdn)2, (2.55)

[Ca2+]updt

= Iup Iup,leak ItrV olrelV olup

, (2.56)

[Ca2+]reldt

= (Itr Irel){1 + [Csqn]maxKm,Csqn

([Ca2+]rel +Km,Csqn)2

}1, (2.57)


em que F a constante de Faraday, T a temperatura absoluta, V olup o volume

do compartimento de retomada do RS, V olrel o volume do compartimento de

liberao do RS e V oli o volume intracelular.

A Figura 2.9 uma representao esquemtica das correntes e bombas includas

no modelo. Nele existem 2 compartimentos intracelulares: o citoplasma e o retculo

sarcoplasmtico.

Figura 2.9: Representao esquemtica das correntes e bombas includas no

modelo Courtemanche et al.

No total, existem 21 EDOs neste modelo. Uma descrio completa pode ser

encontrada em COURTEMANCHE et al. (1998). A Figura 2.10 mostra o potencial

de ao gerado pelo modelo Courtemanche.

Figura 2.10: Potencial de ao gerado pelo modelo Courtemanche

2.7 O Modelo de NYGREN et al. (1998) 23

2.7 O Modelo de NYGREN et al. (1998)

O modelo para clulas do trio humano de NYGREN et al. (1998) inclui 12

correntes inicas e bombas, incluindo o mecanismo de manipulao do clcio in-

tracelular pelo retculo sarcoplasmtico (RS). As concentraes de clcio, sdio e

potssio tambm esto includas no modelo. O potencial transmembrnico, Vm,

satisfaz:dVmdt

= 1Cm



Iion = INa + ICa,L + It + Isus + IK,r + IK,s + IK1 + Ib,Na + Ib,Ca + INaK + ICaP + INaCa

(2.59)

sendo INa e Ib,Na correntes de sdio, IK1, It, Isus, IK,r e IK,s correntes de potssio,

ICa,L e Ib,Ca correntes de clcio, ICaP corrente da bomba de clcio presente no sar-

coplasma, INaK corrente da bomba de sdio-potssio, INaCa corrente proveniente do

trocador Na+/Ca2+ e Istim uma corrente de estmulo.

Nove das 12 correntes includas no modelo so correntes inicas, dais quais 6 so

controladas por variveis de ativao e inativao descritas por EDOs da forma

dy

dt=y yy

(2.60)

onde y a varivel de ativao/inativao em questo. Expresses completas para

y e y podem ser encontradas em NYGREN et al. (1998).

O modelo NYGREN et al. (1998) descreve o comportamento eltrico da clula

levando em considerao as concentraes de ons em trs compartimentos: o es-

pao intracelular, o espao extracelular e um espao intermedirio entre o intra e

extracelular denominado espao ssural (veja Figura 2.11). Esse espao denido

em NYGREN et al. (1998) como sendo um espao restrito ao redor da clula onde

o acmulo ou a diminuio de ons pode ocorrer.

As concentraes intracelulares de sdio, potssio e clcio ([Na+]i, [K+]i, [Ca2+]i)

2.7 O Modelo de NYGREN et al. (1998) 24

Figura 2.11: Representao esquemtica dos compartimentos no modelo Nygren et

al.

so calculadas usando as seguintes EDOs:

d[Na+]idt

=INa + IB,Na + 3INaK + 3INaCa + Na,en

FV oli, (2.61)

d[K+]idt

=It + Isus + IK1 + IK,s + IK,r 2INaK

FV oli, (2.62)

d[Ca2+]idt

=Idi + IB,Ca + ICaP 2INaCa + Iup Irel

2.0FV oli dO

dt, (2.63)

dO

dt= 0.08

dOTCdt

+ 0.16dOTMgC

dt+ 0.045

dOCdt

, (2.64)

d[Ca2+]idt

= ICa,L Idi2.0FV old

, (2.65)

em que F a constante de Faraday e V oli o volume intracelular.

Existem tambm EDOs para o clculo das concentraes de ons no espao s-

sural:

d[Na+]cdt

=[Na+]b [Na+]c

Na+INa + IB,Na + 3INaK + 3INaCa + Na,en

FV olc, (2.66)

d[K+]cdt

=[K+]b [K+]c

K+It + Isus + IK1 + IK,s + IK,r 2INaK

FV olc, (2.67)

d[Ca2+]cdt

=[Ca2+]b [Ca2+]c

Ca+ICa,L + IB,Ca + ICaP 2INaCa

2.0FV oli. (2.68)

As seguintes equaes descrevem a liberao e retomada do clcio pelo retculo

2.8 O Modelo de RAMIREZ et al. (2000) 25

sarcoplasmtico no modelo Nygren et al :

Iup = Iup[Ca2+]i/kcyca k2xcs[Ca2+]up/ksrca

([Ca2+]i + kcyca)/kcyca + kxcs([Ca2+]up + ksrca)/ksrca,(2.69)

Itr = ([Ca2+]up [Ca2+]rel)

2F V olreltr

, (2.70)

Irel = rel

(F2

F2 + 0.25

)2([Ca2+]rel [Ca2+]i), (2.71)

dOCalsedt

= 480.0[Ca2+]rel(1.0OCalse) 400OCalse, (2.72)

d[Ca2+]reldt

=Itr Irel2V olrelF

31.0dOCalsedt

, (2.73)

d[Ca2+]updt

=Iup Itr2V olupF

, (2.74)

dF1dt

= rrecov(1.0 F1 F2) ractF1, (2.75)

dF2dt

= ractF1 rinactF2, (2.76)

ract = 203.8

{([Ca2+]i

[Ca2+]i + krel,i

)4+

([Ca2+]d

[Ca2+]d + krel,d

)4}, (2.77)

rinact = 33.96 + 339.6

([Ca2+]i

[Ca2+]i + krel,i

)4, (2.78)

em que F a constante de Faraday, V olup o volume do compartimento de retomada

do RS, V olrel o volume do compartimento de liberao do RS F1 a quantidade

relativa do precursor de inativao na formulao de Irel e F2 a quantidade

relativa do ativador na formulao de Irel.

No total, exitem 30 EDOs neste modelo. Uma descrio completa pode ser

encontrada em NYGREN et al. (1998). A Figura 2.12 mostra o potencial de ao

gerado pelo modelo Nygren.

2.8 O Modelo de RAMIREZ et al. (2000)

O modelo do trio canino de Ramirez-Nattel-Courtemanche (RNC) composto

de 23 EDOs de primeira ordem e leva em considerao as concentraes intracelulares

de potssio ([K+]i), sdio ([Na+]i), clcio ([Ca2+]i) e cloro ([Cl]i).

A taxa de variao do potencial transmembrnico (Vm) dada por:

dVmdt

= 1Cm



Figura 2.12: Potencial de ao gerado pelo modelo Nygren


Iion = INa + IK1 + Ito + IKur,d + IKr + IKs + ICa + ICl,Ca

+Ip,Ca + INaCa + INaK + Ib,Na + Ib,Ca (2.80)

sendo INa e Ib,Na correntes de sdio, IK1, Ito, Ikur,d , Ikr, Iks correntes de potssio,

ICa e Ib,Ca correntes de clcio, Ip,Ca corrente da bomba de clcio presente no sar-

coplasma, INaK corrente da bomba de sdio-potssio, INaCa corrente proveniente do

trocador Na+/Ca2+ e Istim uma corrente de estmulo. A Figura 2.13 mostra uma

representao esquemtica do micito do trio canino no modelo RNC.

Figura 2.13: Representao esquemtica do micito do trio canino no modelo

RNC.

As variveis de ativao e inativao usados neste modelo so descritas por EDOs


da formady

dt=y yy

(2.81)

onde y a varivel de ativao/inativao em questo. Expresses completas para

y e y podem ser encontradas em RAMIREZ et al. (2000).

As concentraes intracelulares de sdio, potssio, clcio e cloro ([Na+]i, [K+]i,

[Ca2+]i, [Cl]i) so calculadas usando as seguintes EDOs:

d[Na+]idt

=3INaK 3INaCa Ib,Na INa

FV oli, (2.82)

d[K+]idt

=2INaK IK1 Ito IKur,d IKr IKs Ib,K

FV oli, (2.83)

d[Ca2+]idt

= B1 +B2, (2.84)

B1 =2INaCa Ip,Ca ICa Ib,Ca

2FV oli+V olup(Iup,leak) + IrelV olrel

V oli, (2.85)

B2 = [Trpn]maxd[Ca2+]Trpn

dt [Cmdn]max

d[Ca2+]Cmdndt

(2.86)

d[Cl]idt

=ICl,CaFV oli

(2.87)

A liberao e retomada do clcio pelo retculo sarcoplasmtico descrita no

modelo RNC atravs das seguintes equaes:

Irel = krelu2vw([Ca2+]rel [Ca2+]i), (2.88)

[Ca2+]reldt

= Itr Irel 31[Ca2+]Csqn

dt(2.89)

Itr =[Ca2+]up [Ca2+]rel

tr(2.90)

Iup =Iup(max)

1 + (Kup/[Ca2+]i)(2.91)

Iup,leak = Iup(max)[Ca2+]up

[Ca2+]up(max)(2.92)

(2.93)

Uma descrio completa do modelo RNC contendo todas equaes pode ser

encontrada em RAMIREZ et al. (2000). A Figura 2.14 mostra o potencial de ao

gerado pelo modelo RNC.

Note que os autores dos diferentes modelos utilizam nomenclaturas distintas para

as mesmas correntes inicas. Neste trabalho decidimos manter os nomes da variveis

como publicadas.


Figura 2.14: Potencial de ao gerado pelo modelo RNC

Captulo 3

O Problema de Ajuste Automtico

Neste captulo iremos formular o problema inverso associado ao ajuste automtico

de modelos celulares.

Como apresentado no Captulo 1, os modelos celulares existentes reproduzem

mdias de caractersticas relevantes atividade eltrica observada em determinados

experimentos. Portanto, se possurmos um conjunto restrito de dados experimentais

obtidos a partir de experimentos com clulas cardacas e um modelo matemtico

que simula o comportamento eletrosiolgico deste tipo de clula, precisamos de

ferramentas apropriadas para ajustar o modelo, de modo que este modelo consiga

reproduzir os dados experimentais disponveis.

Estudos mostram que muito das diferenas observadas na forma de onda do PA

pode ser explicado em termos das diferenas das magnitudes das correntes inicas

(NYGREN et al., 1998). Essas diferenas esto relacionadas densidade das cor-

rentes inicas na gerao do PA. Por esse motivo o ajuste automtico dos modelos

ser realizado utilizando somente as condutividades mximas dos canais inicos.

A metodologia apresentada neste trabalho baseada na resoluo do seguinte

problema inverso: seja um potencial de ao ou um conjunto de potenciais de ao

conhecidos: PAc. Queremos ajustar as condutividades mximas v de um dado mod-

elo celular, para que este seja capaz de reproduzir caractersticas de PAc. Ou seja,

nosso problema consiste em encontrar um vetor de condutividades v que satisfaz:

minvF (v, PAc) (3.1)

30

Neste trabalho iremos propor duas funes F (v, PAc) distintas. A primeira foi

formulada inicialmente em SYED et al. (2005b) com objetivo de ajustar o modelo

para um nico PAc disponvel, como apresentada pela Equao 3.2.

F1(v, PAc) =ni=1

|PAc(i) PAs(v, i)| (3.2)

onde v um vetor de condutividades, n o nmero de discretizaes do PA, PAc(i)

e PAs(v, i) so os valores no instante i dt do PA conhecido e do PA simuladopelo vetor de condutividades v, respectivamente; dt a taxa de amostragem dos

potenciais de ao.

Figura 3.1: PA gerado pelo modelo de Courtemanche e suas caractersticas

Em experimentos reais, diversas medidas so normalmente obtidas, e a morfolo-

gia dos PAs pode variar signicativamente. Dessa forma, a Equao 3.2 pode ser

invivel como funo-objetivo, pois assume a existncia de um nico PA represen-

tativo. Assim, para o caso de mltiplos PAs conhecidos percebemos a necessidade

de um funo F (v, PAc) que leve em considerao todas as medidas.

Isso levou formulao de uma segunda funo F (v, PAc), descrita pela Equao

3.3, que utiliza caractersticas importantes extradas de todos os PAs conhecidos.

So elas: o potencial de repouso observado quando a clula eletricamente excitada;

o pico do potencial transmembrnico, ou seja, a maior diferena de potencial na

membrana celular durante um PA; derivada mxima, obtida plelo do calculo da

derivada mxima do PA em funo do tempo; amplitude, denida como a diferena

entre o pico e o potencial de repouso; a durao do potencial de ao (DPA) dada

como a diferena entre o tempo de ativao (instante da derivada mxima) e o

31

tempo do valor mais negativo do potencial aps a fase de repolarizao que a sucede

e DPA30, 50 e 90, ou seja, durao do potencial de ao a 30%, 50% e 90% da

fase de repolarizao, calculado usando a diferena entre o tempo de ativao e o de

repolarizao. A Figura 3.1 ilustra as caractersticas mencionadas anteriormente.

F2(v, PAc) =1

DPA30x(PAc)|DPA30m(PAc)DPA30(v)|+ (3.3)

1

DPA50x(PAc)|DPA50m(PAc)DPA50(v)|+

1

DPA90x(PAc)|DPA90m(PAc)DPA90(v)|+

1

Amplitudex(PAc)|Amplitudem(PAc) Amplitude(v)|+

1

dmaxx(PAc)|dmaxm(PAc) dmax(v)|+

1

repousox(PAc)|repousom(PAc) repouso(v)|

em que v um vetor de condutividades, m a mdia da caracterstica em questoextradas de PAc, (v) o valor da caracterstica do PA simulado usando o vetorde condutividades v e x descrita pela Equao 3.4; pode ser DPA30, DPA50,DPA90, Amplitude, dmax ou repouso. Para o caso de mltiplos PAc, x o desviopadro das medidas da caracterstica . Para caso de uma nica medida PAc, x prprio valor da medida da caracterstica . Ou seja,

x =

dp(), se dp() > 0, se dp() = 0 (3.4)em que dp() o desvio padro das medidas da caracterstica de PAc.

Para a resoluo do problema inverso descrito pela Equao 3.1 utilizaremos um

meta-heurstica baseada em evoluo, conhecida como algoritmo gentico.

Captulo 4

Algoritmos Genticos

Neste captulo sero descritos o conceito e a origem dos algoritmos genticos,

assim como suas tcnicas, operaes e utilidades no contexto deste trabalho.

4.1 Introduo

Durante os ltimos 30 anos o interesse em sistemas de resoluo de problemas

baseados em princpios da evoluo vem crescendo. Tais sistemas possuem uma

populao de potenciais solues, utilizam esquemas de seleo baseados na aptido

de indivduos e alguns operadores genticos (MICHALEWICZ, 1996). Os algoritmos

genticos (AGs) so sistemas como os citados acima.

AGs so sistemas que resolvem problemas de otimizao e de estimativa de

parmetros combinando tcnicas de busca diretas e estocsticas. Eles fazem uma

busca multidirecional mantendo uma populao de possveis solues e encorajando

a troca de informao (MICHALEWICZ, 1996).

Os algoritmos genticos foram inventados por John Holland nos anos 60 e foram

desenvolvidos por Holland e seus estudantes e colegas na Universidade de Michigan

nos anos 60 e 70. Ao contrrio de outros algoritmos baseados em evoluo, o ob-

jetivo original de Holland no era desenvolver algoritmos para resolver problemas

especcos, mas sim estudar formalmente os fenmenos de adaptao que ocorrem

na natureza e desenvolver maneiras para que os mecanismos de adaptao natural

4.1 Introduo 33

fossem importados para os sistemas de computao (EIBEN e SMITH, 2003). Se-

gundo Holland, os algoritmos genticos so programas de computador que evoluem

de uma forma similar seleo natural e que podem resolver problemas complexos

que at mesmo seus criadores no entendem completamente (HOLLAND, 1992b).

O AG de Holland um mtodo para evoluir uma populao de indivduos para

uma nova populao usando um tipo de seleo natural, juntamente com oper-

adores inspirados na gentica, como cruzamento (crossover) e mutao. Cada indi-

vduo representado por um cromossomo que consiste de genes (ex. bits) e cada

gene uma instncia de um alelo particular (ex. 1 ou 0). O operador de se-

leo escolhe aqueles cromossomos na populao que iro se reproduzir. Em mdia,

os cromossomos mais aptos produzem mais descendentes que os menos aptos. O

cruzamento promove a troca de sub-partes de dois cromossomos, tentado imitar a

recombinao biolgica entre dois organismos. A mutao modica aleatoriamente

valores de alelos em uma ou mais posies em um cromossomo. Todos os conceitos

citados anteriormente, como cromossomo, seleo, aptido, cruzamento e mutao

sero explicados com mais detalhes a seguir.

Basicamente, um algoritmo gentico apresenta cinco aspectos fundamentais quando

usado para resolver um problema (LEMONGE, 1999):

1. uma codicao gentica de solues para o problema;

2. um procedimento para criar uma populao inicial de solues;

3. uma funo de avaliao que retorna a aptido de cada indivduo;

4. operadores genticos que manipulam a codicao dos indivduos durante o

processo de reproduo dando origem a novos indivduos;

5. parmetros a serem utilizados no algoritmo durante os processos de reproduo

e mutao.

Alm disso, diferem-se dos mtodos tradicionais de busca e otimizao principal-

mente em quatro aspectos:

Podem trabalhar com a codicao do conjunto de parmetros e no com os

prprios parmetros;

4.2 Representao dos Indivduos 34

Utilizam o conceito de populao e no uma nica soluo candidata;

No necessitam de derivadas;

Utilizam regras de transio probabilsticas e no determinsticas.

Os AGs so iniciados pela gerao de uma populao inicial de indivduos (pos-

sveis solues). Esta populao inicial pode ou no ser aleatria. Durante a

evoluo do algoritmo, a populao avaliada e cada indivduo recebe uma nota,

denominada aptido. Essa aptido reete a qualidade que o indivduo representa

como soluo do problema. Em geral, os indivduos com maior aptido so se-

lecionados e os menos aptos so descartados. Os indivduos selecionados podem

sofrer modicaes em suas caractersticas fundamentais por meio dos operadores

de cruzamento e mutao, gerando descendentes para a prxima gerao. Este pro-

cesso repetido at que uma soluo satisfatria seja encontrada. A Figura 4.1

apresenta um ciclo de um Algoritmo Gentico:

1: procedimento Algoritmo gentico genrico

2: Inicialize a populao

3: Avalie os indivduos da populao

4: enquanto Critrio de parada no satisfeito faa

5: Selecione indivduos para reproduo

6: Aplique os operadores de recombinao e mutao

7: Avalie os indivduos da populao

8: Selecione os indivduos para sobreviver

9: m enquanto

10: m procedimento

Figura 4.1: Ciclo de um algoritmo gentico

4.2 Representao dos Indivduos

Nos algoritmos genticos precisamos denir uma maneira de estabelecer uma

ponte entre o mundo real e o espao de soluo dos AGs, onde ocorrer o processo


de evoluo.

A codicao a maneira de se representar as possveis solues de um prob-

lema e est fortemente relacionada ao mesmo. Denominamos fentipo uma soluo

particular de um problema e gentipo a sua representao no espao de busca do

AG. Existem vrias formas de representao de indivduos, as mais usadas so as

codicaes binria e real.

Em um AG as solues candidatas existem no espao do fentipo e so codicadas

em cromossomos que existem no espao do gentipo:

Codicao: fentipo gentipo

Decodicao: gentipo fentipo

4.2.1 Codicao Binria

A codicao binria a mais usada devido a sua simplicidade, tanto na imple-

mentao quanto na aplicao dos operadores genticos. Esse tipo de codicao

muito usada em problemas com variveis discretas e nela cada cromossomo uma

cadeia de bits 0 ou 1. Para ilustrar, em um problema com quatro variveis, estas

poderiam ser codicadas, usando-se por exemplo cinco bits para cada uma delas.

x1 = 10100

x2 = 01001

x3 = 11010

x4 = 10001

Uma possvel soluo para o problema seria a associao destas codicaes

representada pelo seguinte cromossomo:

10100 01001 11010 10001 10100010011101010001

Uma questo muito importante relativa representao binria a do nmero

de bits para cada varivel. Essa escolha pode ser feita da seguinte maneira (GOLD-

BERG, 1989; MICHALEWICZ, 1996):


1. Para a resoluo de problemas com variveis discretas:

2nb = nv

em que nb o nmero de bits e nv o nmero de valores possveis no espao

de busca.

2. Para problemas com variveis contnuas os nb bits possibilitam a representao

de 2nb valores discretos distribudos uniformemente no intervalo [LIx, LSx]

gerando uma representao com preciso de:

=LIx LSx

2nb 1

da:

nb >= log2LSx LIx

,

em que a preciso desejada para a codicao.

4.2.2 Codicao Real

O uso da codicao real mais comum em problemas com variveis contnuas.

Nela, cada cromossomo um conjunto de nmeros reais que representa a soluo do

problema. Uma vantagem desse tipo de representao que no necessria uma

funo de decodicao, pois o cromossomo j representa uma soluo candidata.

Como exemplo poderamos ter, em um problema com 4 variveis:

x1 = 10.0, 0 < x1 < 11

x2 = 9.5, 3 < x2 < 10

x3 = 2.0, 1 < x3 < 5

x4 = 3.75, 2 < x4 < 4

Vale lembrar que a escolha dos limites de cada varivel est fortemente rela-

cionada ao problema a ser resolvido.

Neste trabalho optamos pela codicao real, por se tratar de um problema com

variveis contnuas. Alm disso, em testes comparativos entre as duas represen-

taes, a codicao real se mostrou superior binria.

4.3 Populao Inicial 37

4.3 Populao Inicial

Na maioria dos casos a populao inicial uma populao de n indivduos gerada

aleatoriamente por funes pseudo-aleatrias. Cada um dos indivduos da populao

representa uma possvel soluo para o problema, ou seja, um ponto no espao de

solues. O nmero de indivduos tem que ser escolhido apropriadamente depen-

dendo do problema a ser resolvido.

4.4 Funo de Aptido

Geralmente a aptido do indivduo determinada pelo clculo da funo objetivo,

que depende das especicaes de projeto. Essa aptido representa a sua capacidade

de sobrevivncia durante o processo de evoluo. Para calcularmos a aptido de um

indivduo, primeiramente fazemos a sua decodicao. Essa decodicao fornecer

parmetros para a computao da aptido.

Como exemplo, vamos considerar o seguinte problema:

min f(x) = (x 9)2, com x N

Considerando uma codicao binria, calcularamos a aptido do indivduo x

= 101010001 da seguinte maneira:

decod(x) = 128+027+126+025+124+023+022+021+120 = 337

da:

aptidao x = (337 9)2 = 107584

Podemos ver claramente que a soluo para esse problema de otimizao (aptidao =

0) x = 9 ou, utilizando a representao binria x = 000001001.

4.5 Seleo

Nos algoritmos genticos a seleo usada para escolher os indivduos mais aptos

a sobreviver durante o processo evolutivo. Existem vrias formas de seleo, entre

4.5 Seleo 38

elas podemos citar a seleo proporcional aptido ou roleta, seleo por posio

(rank ou seleo por torneio. A seguir apresentaremos algumas dessas tcnicas mais

detalhadamente:

Seleo proporcional aptido ou seleo por roleta: Neste tipo de

seleo a probabilidade de um indivduo i ser escolhido como pai proporcional

aptido do mesmo e pode ser obtida pela expresso pi =aiSa

, em que ai a

aptido do indivduo i e Sa a soma das aptides de todos os indivduos da

populao. Em DAVIS (1996) pode ser encontrado um algoritmo que ilustra

esse processo de seleo:

1. Ordenar todos os indivduos em ordem decrescente, tal que, aptidaoi >=

aptidaoj para todo i < j.

2. Obtenha a soma Sa das aptides de toda populao:

Sa =nIndi=1

ai

em que nInd o total de indivduos da populao e ai a aptido de um

indivduo da populao. Neste tipo de seleo ai 0.

3. Escolha um nmero aleatrio n entre 0 e Sa.

4. Retorne o primeiro elemento da populao, cuja soma das aptides dos

elementos at ele, inclusive, maior ou igual a n.

Esse processo foi introduzido por HOLLAND (1992a) e foi muito estudado

depois disso. Porm so encontrados alguns problemas nesse tipo de seleo

(EIBEN e SMITH, 2003):

Indivduos que so muito melhores que os demais dominam a populao

rapidamente. Isso conhecido como convergncia prematura.

Quando os valores da aptido so muito parecidos, quase no existe

presso de seleo, pois as partes da roleta referentes a cada indivduo

possuem praticamente o mesmo tamanho. Assim a seleo praticamente

uniformemente aleatria.

A Figura 4.2 mostra uma analogia da seleo proporcional aptido como

sendo um sorteio realizado com o uso de uma roleta, em que a rea de cada

indivduo est associada a sua aptido.

4.5 Seleo 39

Figura 4.2: Seleo proporcional aptido

Seleo por posio: Neste tipo de seleo somente a posio do elemento

dentro de uma lista ordenada (rank) utilizada. O primeiro colocado do rank

tem maior chance de reproduo. Este tipo de seleo no tem analogia na

biologia. Abaixo descrevemos o algoritmo para esta seleo:

1. Ordenar todos os indivduos em ordem decrescente, tal que, aptidaoi >=

aptidaoj para todo i < j.

2. Atribuir a cada indivduo, a partir de uma distribuio de probabilidade

previamente denida, uma probabilidade pi de ser escolhido.

Podemos citar como exemplo de distribuies de probabilidade as distribuies

linear e exponencial. Segundo LINDEN (2006), a probabilidade linear de um indi-

vduo ser selecionado de acordo com sua posio pode ser dada por:

pi = pmin +

[(pmax pmin)

i 1N 1

]; i {1, ..., N}

em que, pmax a probabilidade do melhor indivduo ser selecionado e pmin a

probabilidade do pior deles ser selecionado. Podemos observar que a probabilidade

de um indivduo i da populao de tamanho N ser selecionado varia linearmente de

acordo com sua posio na populao ordenada. importante observar que pmin e

4.6 Elitismo 40

pmax no podem ser escolhidos livremente poisNi=1

pi = 1, ento:

Ni=1

(pmin +

[(pmax pmin)

i 1N 1

])= 1

Npmin +pmax pminN 1

Ni=1

(i 1) = 1

Npmin +pmax pminN 1

N(N 1)2

= 1

Npmin + (pmax pmin)N

2= 1

N

(pmin +

1

2(pmax pmin)

)= 1

N

(pmin + pmax

2

)= 1

pmin + pmax =2

N

Como dito, podemos utilizar tambm a distribuio de probabilidade exponen-

cial. De acordo com BLICKE e THIELE (1995) podemos denir a probabilidade de

um indivduo i ser selecionado usando a seguinte equao:

pi =cNi

N1j=0

cj

; i {1, . . . , N}

em que c um parmetro denido pelo usurio tal que 0 < c < 1.

Podemos fazer uma analogia deste tipo de seleo com a seleo proporcional

aptido: nesta seleo, a rea da roleta relativa a cada indivduo dada de acordo

com a distribuio de probabilidade escolhida. Neste trabalho optamos por utilizar

a seleo baseada em posio com distribuio linear.

4.6 Elitismo

Aps uma gerao de indivduos ser totalmente substituda por outra, corre-se o

risco de se perder os melhores indivduos. Para que isso no acontea, uma porcent-

agem dos melhores indivduos da populao anterior pode ser mantida. Esta tcnica

conhecida como elitismo (DAVIS, 1996). Neste trabalho utilizamos elitismo man-

tendo apenas o melhor indivduo da populao.

4.7 Esquemas de Reproduo 41

4.7 Esquemas de Reproduo

Existem na literatura vrios esquemas de reproduo usados em AG, os dois mais

comuns, descritos a seguir, so conhecidos como geracional e Steady-state.

4.7.1 Esquema de Reproduo Geracional

Neste esquema de reproduo a populao substituda completamente ao nal

de cada gerao. A desvantagem desse mtodo a possibilidade de perda de bons

indivduos. Para evitar que isso acontea o elitismo pode ser utilizado. O esquema

geracional pode ser melhor entendido com o pseudocdigo ilustrado na Figura 4.3.

1: procedimento Algoritmo gentico geracional

2: Inicialize a populao P aleatoriamente

3: Avalie os indivduos de P


5: enquanto Pestiver incompleta faa

6: Selecione 2 pais em P

7: Aplique recombinao com probabilidade pc

8: Aplique mutao com probabilidade pm

9: Insira os novos indivduos em P

10: m enquanto


12: Aplique elitismo (opcional)

13: P P

14: m enquanto

15: m procedimento

Figura 4.3: Algoritmo gentico geracional

4.8 Operadores Genticos 42

4.7.2 Esquema de Reproduo Steady-state

Nesse esquema somente um indivduo gerado a cada vez. Cada novo indivduo

criado avaliado e inserido na populao de acordo com uma poltica de insero,

que pode ser por exemplo: inserir o novo indivduo no lugar do pior indivduo

da populao; ou inserir o indivduo na populao se sua aptido for maior que a

mdia das aptides de toda a populao. O pseudo-cdigo referente pode ser visto

na Figura 4.4. Neste trabalho foi utilizado o esquema de reproduo geracional.

1: procedimento Algoritmo gentico steady-state

2: Inicialize a populao P aleatoriamente



5: Selecione 2 pais em P

6: Aplique recombinao com probabilidade pc

7: Aplique mutao com probabilidade pm

8: Avalie o(s) novo(s) indivduo(s)

9: Insira o(s) novo(s) indivduo(s) em P segundo a poltica de insero

10: m enquanto

11: m procedimento

Figura 4.4: Algoritmo gentico steady-state

4.8 Operadores Genticos

Nesta seo sero apresentados os operadores genticos de mutao e cruzamento

para as codicaes reais e binrias. Como cruzamento conhecido na lngua inglesa

como crossover, esse termo ser usado a partir de agora.

4.8.1 Operadores para Codicao Binria

Para a codicao binria existem trs variaes clssicas de crossover (DRO

et al., 2006): crossover de um ponto, crossover de dois pontos e crossover uniforme.


Crossover de Um Ponto

o tipo de crossover mais clssico encontrado na literatura. O crossover de

um ponto pode ser aplicado em duas fases e utiliza dois indivduos selecionados na

populao:

1. Escolha de um ponto de corte aleatrio entre os limites 1 e L 1, onde Lrepresenta o tamanho do cromossomo, para os dois indivduos (Veja Figura

4.5 a);

2. Corte os indivduos (Figura 4.5 b) e troque os dois fragmentos localizados

na direita (Figura 4.5 c);

Figura 4.5: Crossover de um ponto de 2 gentipos com 5 bits

Este processo produz dois lhos e o mais simples e mais tradicional mtodo de

crossover para alfabetos de baixa cardinalidade, tal como a representao binria.

Crossover de Dois Pontos

Este processo uma generalizao do mtodo descrito acima. Nele so escolhidos

2 pontos de corte entre 1 e L 1 e ento o material gentico trocado entre os pais,como pode ser visto na Figura 4.6.

Crossover Uniforme

Este operador utiliza uma mscara (palavra binria com o mesmo nmero de bits

dos indivduos) escolhida aleatoriamente para designar os bits que sero trocados

pelos pais. Um 0 na posio n da mscara signica que os bits na posio n dos pais


Figura 4.6: Crossover de dois pontos de 2 gentipos com 5 bits

no sero trocados e um valor 1 ativa a troca entre smbolos correspondentes (Figura

4.7). Os 0's e 1's da mscara so geralmente gerados com uma probabilidade de 0,5

(LEMONGE, 1999).

Figura 4.7: Crossover uniforme de 2 gentipos com 5 bits

Mutao

A mutao utilizada aps a aplicao dos operadores de crossover. Ela

realizada principalmente para introduzir diversidade gentica na populao. Na

representao binria a mutao usualmente implementada pela troca de um bit

em um indivduo. Se o bit for 1 ele passa a ser 0 e vice-versa. Cada bit modicado

com uma probabilidade pm sendo geralmente da um valor ordem1

Lem que L o

tamanho do cromossomo (LEMONGE, 1999).

No exemplo da Figura 4.8 houve a troca de um bit 0 para 1, na posio 3.


Figura 4.8: Mutao de 1 bit em um gentipo com 5 bits

4.8.2 Operadores para Codicao Real

Como dito anteriormente, a codicao real indicada para problemas cujas

variveis esto associadas ao domnio contnuo. Nesse tipo de representao o cro-

mossomo um vetor em Rn onde n o nmero de variveis do problema. Diferente-

mente da codicao binria, a preciso das variveis na codicao real no est

associada ao nmero de bits, mais sim preciso da mquina em que o algoritmo

est sendo executado. Alm disso, no existe a necessidade de codicao e decod-

icao, pois o indivduo j representa uma possvel soluo do problema e cada

gene representa uma varivel do problema. Os operadores que sero mostrados e a

notao que ser utilizada podem ser encontrados com mais detalhes em HERRERA

et al. (1998). Para os operadores a seguir vamos assumir que C1 = (c11, . . . , c1i , . . . , c

1n)

e C2 = (c21, . . . , c2i , . . . , c

2n) so dois cromossomos que foram escolhidos para serem

submetidos ao crossover.

Crossover Uniforme

Um lho, F1 = (f1, . . . , fi, . . . , fn) , gerado, onde fi um valor escolhido

aleatoriamente (uniformemente) dentro do intervalo [c1i , c2i ].

Crossover Simples

Anlogo ao crossover de um ponto para a codicao binria. Um ponto i {1, 2, . . . , n 1} escolhido aleatoriamente e dois novos cromossomos so criados:

F1 = (c11, c

12, . . . , c

1i , c

2i+1, . . . , c

2n)

F2 = (c21, c

22, . . . , c

2i , c

1i+1, . . . , c

1n)


Crossover Aritmtico

Dois lhos, Fk = (fk1 , . . . , fki , . . . , f

kn) k = 1, 2, so gerados, onde f

1i = c

1i + (1

)c2i e f2i = c

2i + (1 )c1i , com entre 0 e 1. constante (crossover aritmtico

uniforme) ou varia de acordo com o nmero de geraes j realizadas (crossover

aritmtico no-uniforme).

BLX- crossover (Blended Crossover)

Um lho gerado F = (f1, . . . , fi, . . . , fn), onde fi um nmero escolhido aleato-

riamente (uniformemente) no intervalo [cmin I , cmax + I ], cmax = max

dissertacao rafael sachetto

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