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UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ
FACULDADE DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA CLÍNICA
PROGRAMA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO
MESTRADO EM CIÊNCIAS MÉDICAS
ANA CAROLINA DE MELLO NÓBREGA
SINTOMAS DISPÉPTICOS E RETARDO DO ESVAZIAMENTO GÁSTRICO DE
SÓLIDOS EM PACIENTES COM DOENÇA DE CROHN EM REMISSÃO.
FORTALEZA
2011
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ANA CAROLINA DE MELLO NÓBREGA
SINTOMAS DISPÉPTICOS E RETARDO DO ESVAZIAMENTO GÁSTRICO DE
SÓLIDOS EM PACIENTES COM DOENÇA DE CROHN EM REMISSÃO.
Dissertação apresentada ao programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas da Universidade Federal do Ceará como requisito para o título de mestre em Ciências Médicas Orientador: Prof. Dr. Marcellus Henrique Loiola Ponte Souza.
FORTALEZA
2011
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ANA CAROLINA DE MELLO NÓBREGA
SINTOMAS DISPÉPTICOS E RETARDO DO ESVAZIAMENTO GÁSTRICO DE
SÓLIDOS EM PACIENTES COM DOENÇA DE CROHN EM REMISSÃO.
Dissertação submetida à Coordenação do Curso de Pós-Graduação em Ciências Médicas, da Universidade Federal do Ceará, como requisito parcial para a obtenção do grau de Mestre em Ciências Médicas. Aprovada em ___/___/______
BANCA EXAMINADORA
Prof. Dr. Marcellus Henrique Loiola Ponte de Souza (Orientador) Universidade Federal do Ceará
______________________________________________ Prof. Dr. Armênio Aguiar dos Santos
Universidade Federal do Ceará
______________________________________________ Profa. Dra. Profa. Dra. Profa. Dra. Profa. Dra. Marília Lage Alencar
Universidade Universidade Universidade Universidade de Fortalezade Fortalezade Fortalezade Fortaleza
4
Ao André, pelo amor cotidiano, paciência, carinho e cumplicidade
Aos meus filhos Mariana e Gustavo, por fazerem com que eu queira ser sempre uma pessoa melhor
Aos meus pais Marcus e Mary (in memorian), pelo amor que sempre me dedicaram,
e por me mostrarem que o estudo é a maior herança que se pode deixar
Às minhas irmãs Jimena e Lígia, por sempre terem me apoiado e acreditado na realização desse projeto
5
6
AGRADECIMENTOS
A Deus, pelo dom da vida, por tudo que tem me proporcionado, pela força de continuar seguindo, pelo amor que preenche as lacunas e pela oportunidade de, através da minha profissão, tentar melhorar a vida daqueles que me procuram Ao meu orientador Prof. Dr. Marcellus Henrique Loiola Ponte de Souza, pela confiança em mim depositada, carinho, incentivo e paciência. E por me ensinar que é possível fazer parte do mundo da pesquisa sem deixar de lado a assistência médica de qualidade aos pacientes À Dra. Lúcia Libanez, por ser um exemplo de médica, pelo carinho e atenção que dedica aos pacientes e por ter me apresentado ao universo das doenças inflamatórias intestinais À Profa. Geanne Matos de Andrade Cunha, coordenadora do Programa de Pós-graduação em Ciências Médicas da UFC, pelo apoio e dedicação Aos acadêmicos Graciela Josué e Bruno Ferreira, pela ajuda, disponibilidade e compromisso durante este trabalho Às funcionárias Caroline Lima Soares e Tiara Sena, pela ajuda técnica inestimável, dedicação e carinho ao longo deste estudo A todos os amigos do Serviço de Gastroenterologia e Hepatologia e do Serviço de Endoscopia Digestiva do HUWC, obrigada pelo carinho e companheirismo À Profa. Dra. Ana Vládia Cabral Sobral, minha cunhada e amiga, pelo entusiasmo e incentivo desde o início desse projeto Aos funcionários, bolsistas e pós-graduandos do LAFICA-UFC, pela atenção, acolhimento, incentivo e companheirismo Aos colegas da pós-graduação, pelo carinho e companheirismo Às secretárias Ivone e Rita, por sempre se mostrarem solícitas e atenciosas Aos pacientes e voluntários que aceitaram participar desta pesquisa, muito obrigada pela confiança em mim depositada
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“Ouve os conselhos, aceita a instrução: tu serás sábio para o futuro.” (Provérbios 19; v.20.)
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RESUMO
SINTOMAS DISPÉPTICOS E RETARDO DO ESVAZIAMENTO GÁSTRICO DE
SÓLIDOS EM PACIENTES COM DOENÇA DE CROHN EM REMISSÃO.
Estudos demonstraram que pacientes com doença de Crohn apresentam sintomas
dispépticos com mais freqüência do que a população geral. Alguns desses sintomas
podem estar relacionados a algum grau de distúrbio de motilidade. Nossos objetivos
foram investigar se há retardo no esvaziamento gástrico de sólidos em pacientes com
doença de Crohn em remissão e determinar se há correlações entre esvaziamento
gástrico e sintomas dispépticos nesta patologia. Vinte e seis pacientes com doença de
Crohn em remissão, ou seja, com índice de atividade de doença de Crohn (Crohn’s
Disease Activity Index – CDAI)<150 foram submetidos a um teste de esvaziamento
gástrico por teste respiratório usando o 13C-ácido octanóico ligado a uma refeição sólida
e responderam a um questionário (Questionário Porto Alegre de Sintomas Dispépticos)
que avalia quantitativamente os sintomas dispépticos. A partir daí os pacientes foram
divididos em dois grupos: sem dispepsia (total de escores < 6) e com dispepsia (total de
escores ≥ 6). O grupo controle foi composto por 14 voluntários saudáveis, que também
realizaram teste de esvaziamento. Pacientes com doença de Crohn apresentaram t 1/2 e t
lag significativamente mais prolongados (p<0,05) do que os controles. Além disso,
pacientes com doença de Crohn e dispepsia tiveram significativo retardo esvaziamento
gástrico (p<0,05), quando comparados aos pacientes sem sintomas dispépticos. Quando
o padrão de sintomas individuais foi analisado, somente o sintoma vômito foi
significativamente associado com o retardo no esvaziamento gástrico (p<0,05). Quanto
à presença de retardo no esvaziamento gástrico de sólidos, não houve diferença entre os
subgrupos de pacientes em relação ao gênero, ao escore CDAI, localização da doença,
comportamento da doença (obstrutivo/não-obstrutivo) ou cirurgia gastrointestinal
anterior. Porém, foi observado que os pacientes do grupo sem dispepsia fizeram uso de
imunossupressores numa proporção significativamente maior (p <0,05) que os pacientes
do grupo com dispepsia. Em conclusão, a presença de retardo no esvaziamento gástrico
de sólidos em pacientes com doença de Crohn em remissão parece estar associada com
sintomas dispépticos, particularmente com o sintoma vômito, mesmo sem evidência de
obstrução gastrointestinal.
Palavras-chave: esvaziamento gástrico, dispepsia, doença de Crohn
9
ABSTRACT
DISPEPTIC SYMPTOMS AND DELAYED SOLID GASTRIC EMPTYING IN
PATIENTS WITH INACTIVE CROHN’S DISEASE
Patients with Crohn’s disease have been shown to present dyspeptic symptoms more
frequently than the general population. Some of these symptoms could be related to
some degree of motility disorders. Our objectives were to investigate whether gastric
emptying of solids in patients with inactive Crohn’s disease is delayed and to determine
the relationships between gastric emptying and dyspeptic symptoms in inactive Crohn’s
disease. Twenty-six patients with inactive Crohn’s disease, as defined by a Crohn’s
Disease Activity Index (CDAI) < 150, underwent a gastric emptying test by breath test
using 13C octanoic acid coupled to a solid meal and answered a validated questionnaire
(The Porto Alegre Dyspeptic Symptoms Questionnaire) to assess dyspeptic symptoms.
Patients were divided in two groups: without dyspepsia (total score < 6) and with
dyspepsia (total score ≥ 6). The control group was composed by 14 healthy volunteers
age and sex matched. Patients with Crohn’s disease had a significantly longer t 1/2 and t
lag (p<0.05) than the controls. Crohn’s disease patients with dyspepsia had
significantly (p<0.05) delayed gastric emptying when compared to patients without
dyspeptic symptoms. When the individual symptom patterns were analyzed, only
vomiting was significantly associated with delayed gastric emptying (p<0.05). There
was no difference between the subgroups of patients with respect to gender, CDAI
scores, disease location, clinical behavior (obstructive/obstructive) or previous
gastrointestinal surgery. However, it was observed that patients in the group without
dyspepsia were treated with immunosuppressants (azatioprina/6-MP) in a proportion
significantly higher (p <0.05) than patients in the group with dyspepsia. In conclusion,
delayed gastric emptying in inactive Crohn’s disease patients seems to be associated
with dyspeptic symptoms, particularly vomiting, even without any evidence of
gastrointestinal obstruction.
Keywords: gastric emptying, dyspepsia, Crohn’s disease
10
LISTA DE ABREVIATURAS
AINES anti-inflamatórios não esteroidais
5-ASA 5-acid salicylic acid
Anti-ASCA anticorpo anti-Saccharomyces cerevisiae
CARD15 caspase recruitment domain family member 15
CCK colecistocinina
CDAI Crohn’s Disease Activity Index
DII doença inflamatória intestinal
EDA endoscopia digestiva alta
FID fossa ilíaca direita
HUWC Hospital Universitário Walter Cantídio
IBD inflammatory bowel disease
IL interleucina
INF-γ Interferon gama
NOD2 nucleotide-binding oligomerization domain containing 2
PCR proteína C reativa
RCUI retocolite ulcerative idiopática
SUS Sistema Único de Saúde
TNF fator de necrose tumoral
TGF-β transforming growth factor beta
TGI trato gastrointestinal
UFC Universidade Federal do Ceará
VHS velocidade de hemossedimentação
11
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 Ilustração esquemática demonstrando a metodologia do teste respiratório com alimento sólido marcado com 13C-ácido octanóico......
46
Figura 2 Equipamento utilizado no teste respiratório para análise das curvas de
excreção de 13CO2 (IRIS II - 13C Breath-Test System)............................ 47
Figura 3 Fluxograma do estudo.............................................................................. 49
Figura 4
Distribuição dos valores individuais para t lag (painel A) e t 1/2 (painel B) no grupo controle e nos pacientes portadores de doença de Crohn........................................................................................................
53
Figura 5 Uso de imunossupressor entre pacientes com doença de Crohn com e sem sintomas dispépticos.........................................................................
59
Figura 6 Distribuição percentual dos pacientes com doença de Crohn sem e com sintomas dispépticos de acordo com a classificação de Montreal...........
60
Figura 7 Esvaziamento gástrico de sólidos em pacientes com doença de Crohn sem e com dispepsia.................................................................................
62
Figura 8 Curvas de esvaziamento gástrico de sólidos em portadores de Doença de Crohn...................................................................................................
63
Figura 9 Relação entre a gravidade dos sintomas e o esvaziamento gástrico de sólidos em pacientes portadores de doença de Crohn com sintomas dispépticos................................................................................................
65
12
LISTA DE QUADROS
Quadro 1 Modelo utilizado para cálculo do CDAI............................................... 41
Quadro 2 Classificações de Vienna e Montreal para doença de Crohn................ 42
13
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 Dados demográficos do grupo controle e do grupo formado por todos os pacientes com doença de Crohn..........................................................
52
Tabela 2 Dados demográficos dos dois subgrupos de pacientes com doença de Crohn........................................................................................................
55
Tabela 3 Características clínicas dos pacientes com doença de Crohn................... 58
14
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO............................................................................................... 14
1.1 Doença de Crohn.............................................................. 15 1.2 Doença de Crohn e distúrbios funcionais do trato
digestivo............................................................................ 25
1.3 Dispepsia orgânica versus dispepsia funcional................. 27 1.4 Doença de Crohn e motilidade gástrica............................ 32
2. OBJETIVOS.................................................................................................... 34
3. CASUÍSTICA E MÉTODOS......................................................................... 36
3.1 Natureza do estudo............................................................ 37 3.2 Locais do estudo............................................................... 37 3.3 Caracterização do serviço................................................. 37 3.4 População do estudo......................................................... 38 3.5 Instrumentos...................................................................... 44 3.6 Aspectos éticos................................................................. 47 3.7 Análise dos dados............................................................. 48 3.8 Análise estatística............................................................. 48 3.9 Fluxograma do estudo....................................................... 49
4. RESULTADOS................................................................................................ 50 4.1 Características demográficas entre o grupo controle e
portadores de doença de Crohn.........................................
51 4.2 Resultados do teste de esvaziamento gástrico: grupo
controle versus portadores de doença de Crohn...............
53 4.3 Características demográficas dos portadores de doença
de Crohn sem e com dispepsia..........................................
54 4.4 Características clínicas dos portadores de doença de
Crohn sem e com dispepsia..............................................
56 4.5 Resultados dos testes de esvaziamento gástrico:
portadores de doença de Crohn sem dispepsia versus com dispepsia....................................................................
61 4.6
Relações entre os sintomas dispépticos e os parâmetros de esvaziamento gástrico..................................................
64
5. DISCUSSÃO.................................................................................................... 66
6. CONCLUSÃO................................................................................................. 75
7. BIBLIOGRAFIA............................................................................................. 77
8. ANEXOS.......................................................................................................... 84
15
1. INTRODUÇÃO
16
1.1 Doença de Crohn
1.1.1 Histórico
Relatos sobre a doença de Crohn são encontrados desde a Grécia antiga,
quando provavelmente era diagnosticada e tratada como se fosse uma enterocolite
de origem infecto-parasitária. Nos séculos XVI e XVII alguns casos foram
publicados nos quais pacientes apresentavam obstrução intestinal por estenose
associados a intenso processo inflamatório, levantando a hipótese de que poderia se
tratar de uma patologia diferenciada (QUILICI, 1994).
O fato que finalmente fez com que a doença de Crohn ficasse conhecida
mundialmente como uma afecção diferenciada foi a publicação em 1932 do trabalho
intitulado Regional ileitis: a pathologic and clinical entity, dos autores Gordon
Oppenheimer, Burril Crohn e Leon Ginzburg. No Brasil, Berardinelli publicou em
1943 o primeiro caso de ileíte regional (QUILICI, 2010).
Desde então, novos conhecimento foram sendo adquiridos, com a publicação
em 1951 por Rappaport de 100 casos de pacientes com ileíte regional nos quais mais
da metade apresentavam lesões semelhantes no cólon, e em 1952 com a
demonstração de lesões granulomatosas no cólon que foram de fato reconhecidas
como doença de Crohn do cólon. A partir daí, o nome ileíte regional foi
definitivamente substituído pelo epônimo doença de Crohn (QUILICI, 2010).
1.1.2 Definição
A doença de Crohn está classificada dentro do grupo das doenças
inflamatórias intestinais de etiologia pouco conhecida, juntamente com a retocolite
ulcerativa (RCUI) e as colites microscópicas (colite linfocítica, colite colagenosa ou
17
eosinofílica) e a doença de Behçet. Essas patologias possuem em comum a
tendência de apresentar inflamação e ativação imunológica crônica ou recidivante
no trato gastrointestinal (SOUZA, LIMA e BRAGA, 2010).
Doença de Crohn é uma condição inflamatória crônica que tem o potencial
de acometer qualquer localização do trato gastrointestinal, porém com maior
tendência de afetar o íleo distal e o cólon proximal. O padrão da inflamação na
doença de Crohn é caracteristicamente descontínuo ao longo do trato gastrointestinal
e tem a capacidade de acometer todas as camadas dos órgãos, desde a mucosa até a
serosa. (SANDS, 2006)
1.1.3 Importância
As doenças inflamatórias intestinais ocorrem mundialmente, com maior
incidência nos países da Europa e América do Norte (SANDS, 2006). Apesar da
incidência e prevalência dessas doenças variarem de acordo com a localização
geográfica, podem ser consideradas um problema de saúde pública, uma vez que
acometem principalmente indivíduos jovens e economicamente ativos, com
possibilidades de recidivas frequentes e diminuição da qualidade de vida.
1.1.4 Epidemiologia
Estima-se que, de uma forma geral, a doença de Crohn apresente uma
prevalência de 10 a 100 casos por cada 100.000 habitantes e uma incidência de 0,08
a 7 casos novos por ano por 100.000 habitantes. Considera-se que a doença de
Crohn seja de ocorrência relativamente rara nos países da América do Sul e África
(SANDS, 2006), porém alguns trabalhos têm mostrado uma tendência ao aumento
na incidência mundial das doenças inflamatórias intestinais (IRVINE,
18
FARROKHYAR e SWARBRICK, 2001), inclusive em áreas antes consideradas de
baixa prevalência. No Brasil não há dados epidemiológicos bem estabelecidos,
porém parece haver maior número de casos no Sul e Sudeste. Um estudo realizado
na região Sudeste mostrou que nas últimas décadas houve um real aumento da
incidência de doença de Crohn em relação à RCUI, com incremento do diagnóstico
de casos considerados graves (SOUZA et al., 2002). As dificuldades em se fazer o
diagnóstico, seja pela variabilidade de apresentação clínica, pela confusão com
outras patologias (especialmente com a RCUI), ou pelo difícil acesso aos exames,
que por sua vez são muitas vezes invasivos e de alto custo, provavelmente subestima
o número de casos.
Com relação à idade de apresentação da doença, a maioria dos casos é
diagnosticada entre 15 e 30 anos de idade, embora um segundo pico de incidência
ocorra após os 60 anos. A maior parte dos estudos mostram um discreto predomínio
de casos no sexo feminino, com uma relação mulher:homem de cerca de 1,2:1
(SANDS, 2006).
Determinados agentes ambientais têm sido implicados como fatores de risco
para a doença de Crohn. Dentre eles destaca-se o contato com agentes infecciosos
como Chlamydia, Listeria monocytogenes, vírus do sarampo e principalmente o
Mycobacterium paratuberculosis. Fumantes têm maior risco de desenvolver doença
de Crohn e ainda de apresentar formas mais graves e recidivantes da doença. O uso
de anti-inflamatórios não hormonais e contraceptivos orais também foi relacionado
ao aparecimento da doença de Crohn, enquanto a amamentação e uma dieta rica em
frutas e vegetais parecem ter um efeito protetor contra o desenvolvimento dessa
patologia (SANDS, 2006).
19
1.1.5 Etiopatogenia
Embora até o presente momento não seja conhecida a etiologia exata da
doença de Crohn, todo o conhecimento existente leva a crer que ela represente um
estado de resposta imune sustentada. O surgimento da doença de Crohn decorre, em
última análise, de uma complexa interação entre susceptibilidade genética e resposta
a estímulos ambientais, culminando com o aparecimento de uma série de eventos
inflamatórios que darão origem ao processo inflamatório e aos mais variados
quadros clínicos. Poderíamos citar os seguintes eventos:
a) Disfunção da barreira intestinal: ocorre uma facilitação à penetração de
antígenos através da mucosa intestinal, ou seja, uma maior permeabilidade, que
aparentemente pode ser geneticamente determinada (SANDS, 2006; QUILICI,
2010).
b) Distúrbios na imunidade inata: a resposta imune celular e humoral é
deficiente frente a esses antígenos que penetram na mucosa. Os receptores toll-like
são proteínas responsáveis pela interação entre antígenos e células de defesa
(macrófagos, neutrófilos, células de Paneth etc.). Nessas células, quando
geneticamente deficientes, essa interação ocorre de forma deficitária, levando a um
menor estímulo de citocinas inflamatórias e, portanto, menor clareamento bacteriano
(SANDS, 2006; QUILICI, 2010).
c) Ativação da imunidade adquirida: os antígenos que adentraram a mucosa
ativam o sistema imune adquirido. Na doença de Crohn ocorre uma perda da
chamada imunotolerância. A imunotolerância é mediada em parte por células T que
secretam citocinas anti-inflamatórias, como TGF-β (transforming growth factor) e
IL (interleucina)-10. Na doença de Crohn esse processo é deficiente e isso significa
que uma vez desencadeado o processo de ativação imunológica, ele tem uma
20
tendência a auto-perpetuação e resposta exacerbada aos estímulos, numa resposta do
tipo Th1, com elaboração principalmente das citocinas pró-inflamatórias IL-2 e
INF(interferon)-γ. Esse tipo de resposta Th1 suporta a imunidade celular e uma
resposta do tipo hipersensibilidade tardia (SANDS, 2006; QUILICI, 2010).
d) Fatores luminais: a flora bacteriana intestinal está alterada em quantidade
e qualidade nos pacientes com doença de Crohn, com aumento das concentrações de
bactérias anaeróbias gram-positivas e gram-negativas, bem como capacidade
reduzida de neutralização das mesmas, como descrito acima (SANDS, 2006;
QUILICI, 2010).
e) Fatores genéticos: história familiar de doença de Crohn em parentes de
primeiro grau aumenta em até 15 vezes o risco relativo de desenvolver a doença. A
presença de anticorpos anti- Saccharomyces cerevisiae (anti-ASCA), um marcador
subclínico da doença de Crohn, foi mais frequente em parentes saudáveis de
indivíduos portadores de doença de Crohn que na população normal. Mais
recentemente foi identificado um lócus no cromossomo 16, conhecido como IBD1
(lócus 1 para inflammatory bowel disease), associado a maior susceptibilidade a
doença de Crohn. Posteriormente esse lócus foi chamado de gene NOD2 ou
CARD15. A mutação em ambos os alelos desse gene aumenta o risco de
desenvolver doença de Crohn em 40 vezes. Essa mutação, por sua vez, está presente
em apenas 10-20% dos portadores de doença de Crohn, sugerindo que outros
fatores, além da predisposição genética, têm um papel importante na gênese dessa
patologia (SANDS, 2006; SOUZA, LIMA e BRAGA, 2010).
1.1.6 Quadro clínico
21
Tendo em vista que a doença de Crohn pode acometer qualquer porção do
trato digestivo, da boca ao ânus, a mesma pode causar uma variedade de quadros
clínicos a depender da localização e intensidade do processo inflamatório. Cerca de
metade dos pacientes têm doença afetando o íleo e o cólon ao mesmo tempo. Um
terço dos casos tem doença restrita ao íleo, especialmente em sua porção terminal. O
acometimento do trato gastrointestinal (TGI) superior, ou seja, esôfago, estômago e
duodeno, é raro e geralmente vem acompanhado de doença no íleo distal e/ou cólon.
A doença de Crohn confinada ao cólon ocorre em cerca de 20-25% dos casos, com
comprometimento perianal em 30% de todos os casos (SANDS, 2006).
De uma forma geral, os sintomas mais frequentes são dor abdominal tipo
cólica, em geral intermitente, febre, perda de peso, anorexia e desnutrição. Na
presença de colite podem ocorrer diarréia e sangramento evidente ou oculto. O reto
em geral tende a ser poupado, por outro lado, doença perianal é comum e pode
inclusive preceder as demais manifestações da doença. Podem ocorrer lesões de
pele, úlceras, abscessos, fissuras e fístulas. O acometimento transmural,
característico da doença de Crohn, pode ocasionar estenoses, obstrução intestinal e
aparecimento de massa palpável em FID durante o exame físico, além de fístulas e
perfurações (SOUZA, LIMA e BRAGA, 2010).
A doença de Crohn gastroduodenal é pouco comum e tende a ocorrer em
pacientes mais jovens e naqueles que possuem doença ileal associada. Na imensa
maioria dos casos é assintomática, eventualmente podendo cursar com disfagia,
pirose, náusea e dor epigástrica. Histologicamente a forma mais comum de
apresentação é a gastrite focal Helicobacter pylori negativa (MOTTET et al., 2007).
22
Além dos sintomas já citados, a doença de Crohn pode acometer outros
órgãos fora do TGI, um achado que é mais frequentemente observado quando há
envolvimento do cólon. Tais manifestações extra-intestinais incluem:
a) Manifestações articulares e músculo-esqueléticas: artrites, artralgias,
sacro-ileítes, osteopenia/osteoporose
b) Manifestações dermatológicas: eritema nodoso, pioderma gangrenoso,
úlceras aftóides orais, doença de Crohn metastática na pele
c) Manifestações oculares: episclerite e uveíte
d) Manifestações hepato-biliares: colelitíase, alterações inespecíficas nas
enzimas hepáticas, colangite esclerosante
e) Manifestações renais e urinárias: litíase por cálculos de ácido úrico e
oxalato, nefropatia membranosa, glomerulonefrite e amiloidose
f) Manifestações hematológicas: trombofilias (trombocitose, deficiência de
proteína S e de antitrombina III, aumento de fibrinogênio), anemia hemolítica
(SANDS, 2006; SOUZA, LIMA e BRAGA, 2010).
Tendo em vista a heterogeneidade da apresentação clínica da doença de
Crohn, surgiu a necessidade de classificar os pacientes, com o intuito de se tentar
identificar e definir determinados grupos de pacientes com características clínicas
semelhantes. Tal classificação traria os benefícios potenciais de facilitar o
aconselhamento aos pacientes, definir melhor o prognóstico e escolher a melhor
modalidade terapêutica em cada grupo. As classificações mais utilizadas são as de
Vienna (OOSTENBRUG et al., 2006) e a de Montreal (SATSANGI et al., 2009).
23
Existem vários índices para avaliação da atividade da doença de Crohn,
embora até o momento nenhum tenha se mostrado ideal. Tais índices baseiam-se em
dados clínicos, laboratoriais e algumas vezes endoscópicos e histopatológicos. O
mais utilizado é o CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) (BEST et al., 1976). Na
prática, tem aplicação restrita por ser relativamente complexo para calcular e ter
valor limitado para pacientes com fístulas, estenoses e cirurgias prévias. Entretanto,
alguns autores sugerem que a remissão no CDAI está associada a menores índices
de hospitalizações e cirurgias, melhora na taxa de emprego e na qualidade de vida
nos pacientes com doença de Crohn, devendo ser, portanto, o alvo da terapia de
manutenção na doença de Crohn (LICHTENSTEIN et al., 2004).
1.1.7 Diagnóstico
O diagnóstico da doença de Crohn é feito através da combinação de achados
clínicos, laboratoriais, radiológicos, endoscópicos e patológicos. Não existe um teste
considerado padrão ouro. A avaliação deve ser sempre iniciada por uma anamnese
completa, voltada para os principais sintomas e sinais sugestivos da doença, seguida
pelo exame físico, que deve incluir o exame da região perianal e genital.
a) Avaliação laboratorial: hemograma (anemia); dosagem sérica de
albumina, vitamina B12, ácido fólico (podem estar reduzidas na doença ileal);
proteína C reativa, velocidade de hemossedimentação (podem estar elevadas);
coprocultura e parasitológico de fezes (se houver diarréia).
b) Avaliação radiológica: trânsito intestinal deve ser o primeiro exame
radiológico na suspeita de acometimento ileal, sendo útil na avaliação de
complicações transmurais. Os principais achados são a presença de úlceras aftóides,
espessamento parietal (achados precoces), aspecto de mucosa em paralelepípedo,
24
fístulas e estenoses (achados tardios). O raio x simples de abdome deve ser
solicitado na suspeita de obstrução intestinal. O ultrassom abdominal pode
identificar áreas de espessamento parietal e pode ajudar na diferenciação entre
fibrose e edema. A tomografia de abdome é útil na identificação de abscessos e
perfurações e a ressonância magnética tem sua maior utilidade na avaliação de
fístulas perianais complexas, além de ambos os métodos serem cada vez mais
utilizados na avaliação do intestino delgado em substituição ao trânsito.
c) Avaliação endoscópica: a colonoscopia é o exame de escolha, por permitir
a avaliação da mucosa dos cólons e do íleo terminal, com possibilidade de coleta de
material para histopatológico. O achado de acometimento segmentar descontínuo
favorece o diagnóstico. A cápsula endoscópica e a enteroscopia com duplo balão são
úteis na avaliação do intestino delgado quando os demais exames forem
inconclusivos. A endoscopia digestiva alta deve ser realizada quando houver
suspeita de doença no trato digestivo superior ou se houver queixas dispépticas
(SANDS, 2006; QUILICI e MISZPUTEN, 2010; SOUZA, LIMA e BRAGA, 2010).
d) Avaliação sorológica: a positividade para o anti-ASCA (anticorpo Anti-
Saccharomyces cerevisiae) IgG ou IgA ocorre em 60% dos pacientes com doença de
Crohn e os títulos se correlacionam com risco de complicações ( FORCIONE et al.,
2004).
1.1.8 Tratamento
O tratamento da doença de Crohn depende de fatores como localização,
extensão, grau de atividade, comportamento (inflamatório, fistulizante ou
estenosante) e de como a doença evolui ao longo do tempo. As seguintes
recomendações são feitas (TRAVIS et al., 2006):
25
a) Doença ativa, leve, íleo-cecal: budesonida é escolha, pode ser substituída
pela prednisona. Em casos assintomáticos pode-se optar por não tratar.
b) Doença ativa, moderada, íleo-cecal: semelhante ao descrito acima.
Antibióticos (ciprofloxacina, metronidazol) são usados na suspeita de infecção.
c) Doença ativa, grave, de localização íleo-cecal: corticóides sistêmicos são
escolha. Na recidiva, deve-se acrescentar imunossupressores (azatioprina ou 6-
mercaptopurina ou metotrexato). Agentes anti-TNF (infliximabe, adalimumabe ou
certolizumabe) devem ser considerados se houver intolerância ou doença refratária a
corticóides e imunossupressores. Cirurgia é uma opção na falha ao tratamento
clínico.
d) Doença colônica: sulfassalazina isoladamente se doença leve, associada a
corticóides sistêmicos se doença moderada. Nos casos de recidiva, semelhante ao
item c. Nas doenças distais o tratamento tópico (supositório, enemas) é uma opção.
e) Doença extensa do intestino delgado: semelhante ao item c, porém deve
ser acrescentado suporte nutricional.
f) Doença do esôfago ou gastroduodenal: inibidor de bomba de prótons e se
necessário, corticóides sistêmicos e imunossupressores. Agentes anti-TNF são opção
na doença refratária. Dilatação ou cirurgia são úteis se houver obstrução.
g) Recidiva precoce: recidiva ocorrendo em menos de 3 meses após a
retirada dos corticóides indica o início de imunossupressores.
h) Dependência de corticóides: quando não é possível a retirada dos
corticóides, imunossupressores devem ser iniciados. Na falha desses agentes,
agentes anti-TNF são opção. Cirurgia é uma opção na falha ao tratamento clínico.
i) Refratariedade aos corticóides: na ausência de resposta após uso de dose
plena de corticóides por 4 a 8 semanas estão indicados imunossupressores. Se não
26
houver infecção, acrescentam-se agentes anti-TNF. Cirurgia é uma opção na falha
ao tratamento clínico (TRAVIS et al., 2006).
O objetivo do tratamento deve ser induzir a remissão. No primeiro ano cerca
de 30-60% dos pacientes apresenta recidiva e no segundo ano esse número pode
chegar a 70% dos casos. Idade menor que 25 anos, envolvimento colônico e
tabagismo são fatores preditivos de recidiva. Assim, após a remissão, a maior parte
dos pacientes devem continuar com tratamento de manutenção. Dentre as opções
terapêuticas, seguem as principais considerações:
- Derivados 5-ASA: em geral não se mostraram efetivos na manutenção da
remissão. Para pacientes que atingiram a remissão em uso dessas drogas, as mesmas
devem ser mantidas por 2 anos após a remissão completa.
- Corticóides: não são efetivos na manutenção da remissão.
- Azatioprina/6-MP: efetivas na manutenção da remissão. Considerar
suspensão do tratamento após 4 anos de remissão completa.
- Infliximabe: efetivo em manter a remissão atingida por essa droga na
doença não-fistulizante.
Não há consenso sobre duração do tratamento com MTX ou infliximabe
além de 1 ano (TRAVIS et al., 2006).
1.2 Doença de Crohn e distúrbios funcionais do trato digestivo
1.2.1 Incidência
Vários estudos relatam que pacientes com doença de Crohn apresentam sintomas
funcionais do trato digestivo com maior frequência que a população geral, mesmo
quando não há evidências de atividade inflamatória. SIMRÉN et al. (2002) descreveram
27
uma prevalência duas a três vezes maior de sintomas semelhantes aos da síndrome do
cólon irritável nos pacientes com doença de Crohn em remissão, quando comparado
com a população saudável. Outros autores (MINDERHOUD et al., 2004;
FARROKHYAR et al., 2006) estudaram a relação entre a presença de sintomas
funcionais do trato digestivo e alterações de humor e qualidade de vida e descreveram
porcentagens de 42% e 26%, respectivamente, de pacientes com doença de Crohn em
remissão que apresentavam sintomas gastrintestinais funcionais, principalmente dor
abdominal, de acordo com os critérios de Roma II.
1.2.2 Importância
Como citado acima, os sintomas funcionais do trato digestivo, entre eles os
sintomas dispépticos, acometem uma parcela significativa dos pacientes portadores
de doença de Crohn. Tais sintomas são responsáveis por piores índices de qualidade
de vida, busca aumentada pelos serviços de saúde, realização de exames
complementares muitas vezes desnecessários e elevado índice de absenteísmo ao
trabalho, tendo em vista que a doença acomete principalmente indivíduos
economicamente ativos (SIMRÉM et al., 2002; MINDERHOUD et al., 2004).
Alguns dos sintomas dispépticos apresentados pelos pacientes com doença
de Crohn podem ser graves e incapacitantes, como foi demonstrado por
KRISTINSSON et al. (2007), que descreveu uma série de casos de pacientes com
doença de Crohn sem evidência de atividade inflamatória que apresentavam
sintomas dispépticos, principalmente do tipo gastroparesia, graves e de difícil
manejo clínico.
Nesse aspecto, a problemática que se impõe é justamente a dificuldade que
se observa na prática clínica de saber se os sintomas gastrintestinais apresentados
28
pelos pacientes com doença de Crohn em remissão são de fato funcionais ou
representam um estado de inflamação oculta, subclínica (LONG e DROSSMAN,
2010).
1.3 Dispepsia orgânica versus dispepsia funcional
1.3.1 Dispepsia orgânica
Dispepsia é definida como dor ou desconforto no andar superior do abdome,
sem relação com esforço físico, com apresentação intermitente ou contínua. Outros
sintomas estão frequentemente associados: náusea, vômitos, saciedade precoce,
empachamento, distensão e flatulência (LIMA, MOTTA e RÔLA, 2010). Diante de
um paciente com dispepsia, deve-se sempre tentar distinguir o distúrbio orgânico do
funcional.
Várias causas são apontadas na gênese da dispepsia orgânica. As principais
são aqui lembradas:
- doença ulcerosa péptica, gastrite ou duodenite, com ou sem infecção pelo
Helicobacter pylori (H. pylori)
- doença do refluxo gastro-esofágico
- parasitoses intestinais
- doenças hepato-bilio pancreáticas
- neoplasias gástricas
- deficiência de lactase
- patologias isquêmicas e motoras do TGI
- síndromes disabsortivas
- neoplasias malignas intra-abdominais
29
- doenças sistêmicas: diabetes melito, insuficiência renal
- medicamentos: AINES, teofilina, sais de ferro, cálcio, antibióticos,
metformina, contraceptivos orais etc.
O diagnóstico é feito principalmente através da anamnese e exame físico, no
intuito de guiar a solicitação de exames complementares da forma mais racional
possível. Durante a avaliação clínica inicial, é importante que se questione sobre os
chamados sinais de alerta, como perda de peso, anorexia, disfagia, sangramento,
febre e palidez. Tais sinais levantam a hipótese de doença orgânica, especialmente
malignidades.
O exame considerado padrão ouro é a endoscopia digestiva alta, seguida pelo
ultrassom de abdome. O tratamento da dispepsia orgânica deverá ser voltado para a
causa de base, quando possível.
1.3.2 Dispepsia funcional
Dispepsia funcional é uma síndrome caracterizada por dor ou desconforto
abdominal crônico ou recorrente na ausência de doença orgânica subjacente que
possa explicar os sintomas. Em geral, trata-se de um complexo de sintomas, na
maioria das vezes relacionados ao estado pós-prandial, que incluem dor epigástrica,
empachamento, saciedade precoce, distensão, eructações, náuseas, vômitos e
queimação epigástrica (KARAMANOLIS et al., 2006). Trata-se de uma condição
heterogênea, na qual os sintomas predominantes variam de paciente para paciente.
Dentre todos os pacientes que se apresentam com sintomas dispépticos, a
maioria tem, após investigação apropriada, dispepsia funcional (DROSSMAN,
2006).
30
A classificação de Roma III inclui os critérios para o diagnóstico das doenças
funcionais do trato digestivo, divididas em seis categorias, nas quais a dispepsia
funcional está inserida (categoria B1). De acordo com a classificação de Roma III, a
dispepsia funcional pode ser subdividida em dois tipos, de acordo com os sintomas
predominantes: síndrome do desconforto pós-prandial (principalmente sintomas de
saciedade precoce e empachamento pós-prandial) e síndrome de dor epigástrica
(principalmente dor e queimação epigástrica). O principal papel da classificação de
Roma III é tentar definir padrões de sintomas a fim de facilitar o diagnóstico e o
tratamento, além de tentar estabelecer, para cada categoria, os mecanismos
fisiopatológicos envolvidos na gênese dos sintomas (DROSSMAN, 2006).
1.3.3 Fisiopatologia da dispepsia
A fisiopatologia da dispepsia orgânica irá variar de acordo com a causa
subjacente. No caso da dispepsia funcional, a fisiopatologia ainda não é totalmente
esclarecida. Vários estudos já tentaram estabelecer associações entre possíveis
mecanismos fisiopatológicos, como alterações no esvaziamento gástrico,
hipersensibilidade visceral, déficit de acomodação, distúrbios da contratilidade gástrica,
infecção pelo H. pylori, e os sintomas que compõem a dispepsia funcional.
Uma revisão recente mostrou que em média cerca de 30% dos pacientes com
dispepsia funcional atendidos em centros terciários apresentavam retardo no
esvaziamento gástrico (CAMILLERI e TACK, 2010). No estudo de SARNELLI et al.
uma porcentagem de 23% dos pacientes dispépticos apresentou retardo de esvaziamento
para sólidos e de 35,4% para líquidos, e esses achados estiveram associados a presença
dos sintomas empachamento pós prandial e vômitos (teste com sólidos) e de
empachamento pós prandial e saciedade precoce (teste com líquidos) (SARNELLI et
31
al., 2003). Outro estudo mais abrangente (KARAMANOLIS et al., 2006) mostrou que o
grupo de pacientes que apresentavam dor como sintoma predominante apresentou mais
hipersensibilidade visceral (44% versus 25%) que o grupo com predomínio de
desconforto. Esse grupo, por sua vez, apresentou maior prevalência de retardo no
esvaziamento gástrico de sólidos. No mesmo estudo, a avaliação de sintomas
individuais evidenciou que 79% dos pacientes que apresentavam saciedade precoce
como sintoma predominante tinham distúrbio de acomodação. Da mesma forma, 38%
dos pacientes com empachamento pós prandial predominante apresentavam retardo no
esvaziamento gástrico e naqueles onde predominava o sintoma dor a prevalência de
hipersensibilidade foi de 44%. Entretanto, apenas a associação entre saciedade precoce
e déficit de acomodação foi estatisticamente significativa. No mesmo ano um estudo
mostrou que em pacientes dispépticos funcionais ocorria alterações na acomodação
gástrica e na contratilidade antral e que um aumento de contratilidade antral poderia
estar associado ao aparecimento de náusea pós prandial (TRONCON et al., 2006).
Além dos mecanismos propostos acima, uma possível explicação para o
surgimento de sintomas dispépticos em indivíduos previamente saudáveis seria a
ocorrência de alterações decorrentes de infecções. Sobre esse aspecto, uma publicação
mostrou que em pacientes com dispepsia funcional de causa presumivelmente pós-
infecciosa, houve uma prevalência significativamente elevada de distúrbios de
acomodação que poderiam ser atribuídos a alterações em nível de neurônios gástricos
nitrérgicos (TACK et al, 2002).
No que diz respeito à participação da infecção pelo H. pylori na gênese dos
sintomas dispépticos, existe uma discussão sobre a possível influência da infecção pelo
H. pylori na fisiopatologia da dispepsia funcional, bem como na gênese de distúrbios
motores do trato digestivo superior. Entretanto, vários estudos não foram capazes de
32
demonstrar essa associação. Uma revisão sistemática realizada por DANESH et al.
(2000) não demonstrou associação estatisticamente significativa entre a infecção
crônica pelo H. pylori e dispepsia. LEONTIADIS et al. (2004) mostraram que nos
pacientes com dispepsia funcional e retardo de esvaziamento gástrico, esse achado não
foi associado com a infecção pelo H. pylori nem modificado após erradicação da
infecção. Outros estudos sobre dispepsia funcional citados acima (TACK et al., 2002;
SARNELLI et al., 2003; KARAMANOLIS et al., 2006) também falharam em
demonstrar qualquer relação entre a infecção atual pelo H. pylori e a ocorrência de
sintomas dispépticos e seus prováveis mecanismos fisiopatológicos. Por outro lado,
diversos autores orientam a erradicação do H.pylori na vigência de dispepsia funcional,
tendo que em vista que uma parcela dos pacientes apresenta resposta com melhora
sintomática após o tratamento.
Ainda em relação aos possíveis mecanismos que precipitam os sintomas
dispépticos, deve-se levar em consideração a possível influência dos fatores
psicológicos. Tais associações já foram feitas na dispepsia funcional, bem como em
outros distúrbios funcionais do trato digestivo. Alguns estudos mostram que existem
evidências de uma possível associação entre fatores emocionais e distúrbios da
motilidade gástrica na dispepsia funcional, e que alterações no estímulo aferente vagal
gástrico poderiam ser, pelo menos em parte, responsáveis por essa associação (SIMRÉN
e TACK, 2003 apud HAUG et al., 1994). Existem evidências de que a presença de
ansiedade foi significativamente relacionada à diminuição no limiar para desconforto,
limiar de dor e complacência gástrica em pacientes com dispepsia funcional (VAN
OUDENHOVE et al., 2007). De acordo com estudo mais recente do mesmo grupo,
fatores como depressão, história de abuso e somatização seriam determinantes na
intensidade dos sintomas (principalmente naqueles com hipersensibilidade gástrica) e
33
inclusive na perda de peso em pacientes com dispepsia funcional (VAN OUDENHOVE
et al., 2008). Em última análise, embora não se saiba até o momento se os fatores
psicossociais têm um papel fisiopatológico na dispepsia funcional, eles podem ser
considerados moduladores da experiência e do comportamento dos pacientes e, portanto
ser relevantes no quadro clínico.
Apesar de todas as pesquisas, ainda existe controvérsia acerca da associação
entre possíveis mecanismos fisiopatológicos e o aparecimento de sintomas dispépticos,
tendo em vista que grande parte dos pacientes sintomáticos não apresenta qualquer
alteração nos exames utilizados.
1.4 Doença de Crohn e motilidade gástrica
Embora a doença de Crohn não seja primariamente um distúrbio de motilidade, a
ocorrência de sintomas dispépticos nessa patologia poderia ser explicada pela presença
de alterações inflamatórias da mucosa, edema tecidual e ocasional obstrução, que
poderiam ter efeitos importantes sobre a motilidade gastrointestinal (RAO e READ,
1990).
A associação entre dismotilidade gástrica e a presença de sintomas dispépticos
nos pacientes portadores de doença de Crohn é um assunto ainda pouco explorado e
com poucos estudos disponíveis, entretanto alguns autores já tentaram estabelecer
algumas associações. ANNESE et al. observaram que, em pacientes com doença de
Crohn de comportamento não obstrutivo e com sintomas dispépticos, houve retardo do
esvaziamento gástrico medido por cintilografia (ANNESE et al., 1995). O mesmo grupo
publicou posteriormente (ANNESE et al., 1997) que pacientes com doença de Crohn
em remissão apresentavam hipomotilidade antral pós prandial associada a retardo de
34
esvaziamento gástrico. Dado semelhante foi encontrado por KOHNO et al. (2006) em
estudo de motilidade realizado através de eletrogastrografia e ultrassonografia, no qual
pacientes com doença de Crohn apresentaram retardo do esvaziamento gástrico quando
comparados a indivíduos saudáveis.
Acerca dos prováveis mecanismos implicados no aparecimento de sintomas
dispépticos em pacientes com doença de Crohn, KELLER et al. demonstraram que
houve atraso no esvaziamento gástrico medido por teste respiratório com 13C-ácido
octanóico em pacientes com doença de Crohn e que esse transtorno poderia ser
explicado em parte por uma secreção aumentada de colecistocinina (CCK) (KELLER et
al., 2009). Um estudo em modelos experimentais de colite aguda publicado por DE
SCHEPPER et al., no qual foi evidenciado retardo no esvaziamento gástrico, aponta
uma possível explicação para a presença de distúrbios de motilidade gástrica ocorrendo
longe do sítio inflamatório (DE SCHEPPER et al., 2007).
Diante do exposto e apesar dos poucos estudos citados acima, observa-se que
embora a presença de retardo do esvaziamento gástrico em pacientes com doença de
Crohn já seja um dado conhecido, até este momento não temos conhecimento acerca da
existência de publicações avaliando a associação entre o retardo do esvaziamento
gástrico e a presença de sintomas dispépticos nesses pacientes, principalmente quando
se trata de pacientes em remissão. Da mesma forma, não há dados na literatura
avaliando se há um ou mais sintomas dispépticos predominantes nessa população de
pacientes.
35
2. OBJETIVOS
36
2.1 Objetivo geral
Estudar a relação entre sintomas dispépticos e a presença de retardo no
esvaziamento gástrico de alimentos sólidos em pacientes portadores de doença de Crohn
em remissão.
2.2 Objetivos específicos
a) Avaliar a presença de retardo de esvaziamento gástrico em pacientes com
doença de Crohn em inatividade quando comparado com indivíduos saudáveis
b) Analisar se a presença de sintomas dispépticos nesses pacientes tem relação
com diferentes características clínico-demográficas e/ou a presença de retardo de
esvaziamento de alimentos sólidos.
c) Definir se existe relação entre sintomas dispépticos específicos e retardo no
esvaziamento gástrico de sólidos em portadores de doença de Crohn em remissão.
37
3. CASUÍSTICA E MÉTODOS
38
3.1 Natureza do estudo
Trata-se de estudo transversal, analítico e quantitativo. Fundamenta-se na
utilização de métodos diretos, para avaliação de esvaziamento gástrico de sólidos e
indiretos, para avaliação sintomática, realizado em pacientes com doença de Crohn em
remissão.
3.2 Locais do estudo
Esta pesquisa foi realizada no Ambulatório de Doenças Inflamatórias Intestinais
do Hospital Universitário Walter Cantídio (HUWC) da Universidade Federal do Ceará
(UFC), onde os pacientes foram avaliados e entrevistados. O teste de esvaziamento
gástrico foi realizado utilizando os equipamentos e espaço físico do Laboratório de
Farmacologia Gastrointestinal, do Centro de Biomedicina da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal do Ceará.
3.3 Caracterização do serviço
A pesquisa foi realizada no HUWC-UFC, um hospital de nível terciário
localizado em Fortaleza, capital do estado do Ceará. Trata-se de um hospital de
referência integrado ao Sistema Único de Saúde (SUS) e que atende à população de
todo o estado.
O ambulatório de Doenças Inflamatórias Intestinais (DII) funciona uma vez por
semana e atende aos portadores dessas patologias, principalmente doença de Crohn e
retocolite ulcerativa, provenientes da capital e do interior.
39
Os portadores de doença de Crohn têm direito ao fornecimento gratuito das
medicações previstas no protocolo clínico e diretrizes terapêuticas regulamentadas pela
Portaria 858 de 12 de novembro de 2002 (BRASIL, 2002A), incluindo as seguintes
drogas: sulfassalazina, mesalazina, azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexate,
infliximabe, talidomida, ciclosporina, metronidazol, prednisona e hidrocortisona.
3.4 População do estudo
Os pacientes e voluntários participantes do estudo foram recrutados no período
de outubro de 2007 a abril de 2010.
A população de estudo consistiu em vinte e seis pacientes adultos (12 homens e
14 mulheres, idade média 43 anos, variando de 26 a 67 anos) com diagnóstico de
doença de Crohn estabelecido com base em critérios radiológicos, endoscópicos e
histológicos aceitos (SANDS, 2006) e que eram acompanhados regularmente nos
ambulatórios do Hospital Universitário Walter Cantídio da Universidade Federal do
Ceará, Fortaleza, Brasil.
3.4.1 Critérios de inclusão dos pacientes:
Os seguintes critérios foram observados para que o paciente pudesse participar
do estudo:
a) Homens ou mulheres não-grávidas, com idade maior que 18 anos;
b) Diagnóstico estabelecido de doença de Crohn;
c) Ausência de evidência clínica, radiológica, endoscópica e laboratorial de
atividade inflamatória relacionada à doença de Crohn.
40
3.4.2 Critérios de exclusão do paciente:
Qualquer um dos seguintes critérios, obtidos a partir da avaliação clínica,
exame físico ou exames laboratoriais, excluiu o paciente do estudo:
a) Idade menor que 18 anos;
b) Uso de medicações que sabidamente possuem capacidade de interferir na
motilidade gástrica (exemplo: bromoprida, metoclopramida, domperidona,
inibidores de bomba de prótons) na semana que antecedeu ao teste de
esvaziamento gástrico
c) Uso de dieta naturalmente rica em 13C-ácido octanóico, por exemplo, alimentos
derivados do milho e abacaxi, na semana que antecedeu ao teste de
esvaziamento gástrico (HATCH, 1966)
d) Diabetes mellitus
e) Distúrbios da tireóide
f) Doenças auto-imunes
g) Insuficiência renal
h) Doença pulmonar obstrutiva crônica
i) Alergia à proteína do ovo
j) Úlcera gástrica
k) Adenocarcinoma gástrico
3.4.3 Seleção dos pacientes
Os pacientes foram selecionados à medida que compareciam às consultas de
rotina previamente agendadas. Durante o atendimento, eram avaliados quanto à
presença de evidências de atividade inflamatória da doença tomando como parâmetros
as queixas clínicas, exame físico e exames laboratoriais. Caso não apresentassem tais
evidências, eram questionados sobre a disponibilidade de participar do estudo.
41
Os exames laboratoriais eram realizados no laboratório de análises clínicas do
HUWC e avaliados durante o atendimento. Os seguintes exames eram avaliados e os
parâmetros de normalidade aceitos foram aqueles utilizados pelo referido laboratório:
a) Dosagem de hemoglobina sérica. Homens: 13,5 – 18,0 g/dL
Mulheres: 11,5 – 15,5 g/dL
b) Dosagem de albumina sérica. Normal: 3,5 – 5,2 g/dL
c) Velocidade de hemossedimentação (VHS). Normal: na 1ª hora 3-4 mm
d) Proteína C reativa (PCR) quantitativa. Normal: menor que 0,1 mg/dL
e) Dosagem de vitamina B12 sérica. Normal: 174 – 878 pg/mL
Além do atendimento de rotina já mencionado, o paciente era avaliado e
pontuado quanto ao índice de atividade de doença de Crohn (Crohn’s Disease Activity
Index - CDAI) (BEST et al., 1976). O CDAI é uma ferramenta de pesquisa muito
utilizada e útil para tentar quantificar os sintomas de pacientes com doença de Crohn.
De acordo com os escores obtidos no cálculo deste índice, o paciente pode ser
classificado em:
Total de escores < 150: remissão clínica
Total de escores 150-300: atividade leve
Total de escores 300-450: atividade moderada
Total de escores > 450: atividade grave
Os vinte e seis pacientes que foram selecionados não apresentavam nenhuma
evidência de atividade inflamatória e apresentaram CDAI com valor menor que 150
(média de 47; variando entre 6 e 104) no momento do estudo.
42
CDAI – Crohn Disease Activity Index
1. Número de fezes líquidas ou muito amolecidas em uma semana: Soma x 2
2. Soma do grau de dor abdominal em sete dias: Soma x 5
(0=sem dor, 1=leve, 2=moderada, 3=grave)
3. Soma do nível de bem estar geral em sete dias: Soma x 7
(0=bem, 1=pouco abaixo do normal, 2=ruim, 3=muito ruim, 4=terrível)
4. Sintomas ou achados presumivelmente relacionados a doença de Crohn's cada x 1
Selecione cada item correspondente aos sintomas do paciente:
� artrite ou artralgia
� irite ou uveíte
� eritema nodoso, pioderma gangrenoso, estomatite aftosa
� fissura anal, fístula ou abscesso perirretal
� outras fístulas intestinais
� episódio febril (febre) acima de 38 graus Celcius na última semana
5. Tomando opiáceos para diarréia
Se sim x 30
6. Massa abdominal palpável Valor x 10
0=ausente; 2=questionável; 5=presente
7. Hematócrito [(Normal - Atual) x 6 ]
Valor normal: Para homens= 47 Para mulheres= 42
8. 100 x [(peso corporal padrão – peso corporal real) / peso corporal padrão]
TOTAL:
Quadro1: Modelo utilizado para o cálculo do CDAI:
Clinicamente, os pacientes com doença de Crohn podem ser classificados em
subgrupos que foram estabelecidos pelos critérios de Vienna (GASCHE et al., 2000;
OOSTENBRUG et al., 2006) e, mais recentemente, modificados pela classificação de
Montreal (SATSANGI et al., 2006).
43
Classificações de Vienna e Montreal para doença de Crohn Vienna Montreal
Idade ao diagnóstico A1 < 40 anos A1 < 16 anos
A2 > 40 anos A2 entre 17 e 40 anos
A3 > 40 anos
Localização da doença L1 ileal L1 ileal
L2 colônica L2 colônica
L3 íleo-colônica L3 íleo-colônica
L4 trato digestivo superior L4 trato digestivo superior isoladamente
Comportamento B1 não-estenosante, não penetrante
B1 não-estenosante, não penetrante
B2 estenosante B2 estenosante
B3 penetrante B3 penetrante
p modificador de doença perianal
OBS 1: L4 é um modificador que pode ser adicionado a L1-L3 se houver doença concomitante no trato digestivo superior
OBS 2: p é adicionado a B1-B3 quando houver doença perianal concomitante
Quadro 2: Classificações de Vienna e Montreal para doença de Crohn
Nesse estudo utilizamos a classificação de Montreal para doença de Crohn, de
acordo com a qual os seguintes critérios foram avaliados após a seleção dos pacientes:
a) Idade de apresentação da doença de Crohn: A1, A2 ou A3
b) Localização da doença: L1, L2, L3 ou L4
c) Comportamento da doença: obstrutivo (B2) ou não-obstrutivo (B1 ou B3)
Foram também estudadas as seguintes variáveis demográficas:
a) Peso (em Kg)
b) Idade (em anos)
c) Sexo (masculino/feminino)
d) Estatura (em m)
e) Presença de infecção atual pelo Helicobacter pylori
44
f) Tratamento atual realizado: esteróides, derivados do 5-ácido aminossalicílico
(5-ASA), imunossupressores como a azatioprina e a 6-mercaptopurina (6-
MP), agentes anti-Fator de Necrose Tumoral (TNF), como o infliximabe.
g) Antecedente de cirurgia abdominal
3.4.4 Pesquisa de infecção atual pelo Helicobacter pylori (H. pylori)
A presença de infecção atual pelo H. pylori foi pesquisada em todos os
pacientes, exceto um, que não pôde comparecer às várias tentativas de realizar o exame,
alegando motivos pessoais.
A pesquisa foi realizada por métodos diferentes a depender se o paciente havia
sido classificado como tendo ou não dispepsia, após análise de um questionário de
sintomas dispépticos que será mais bem descrito a seguir. Os pacientes considerados
sem dispepsia foram submetidos ao teste respiratório da urease utilizando o 13C, tendo
em vista que se trata de exame pouco invasivo, prático, com boa acurácia e levando-se
em conta o fato de não haver necessidade do exame endoscópico nesses casos
(MALFERTHEINER et al., 2007). Os pacientes considerados com dispepsia foram
submetidos a uma endoscopia digestiva alta. Nesse caso, dois métodos foram utilizados
para a pesquisa do H. pylori, o exame histopatológico e o teste rápido da urease. Para o
exame histopatológico, cuja sensibilidade e especificidade são maiores que 95%, foram
coletadas amostras da incisura angularis (1 fragmento), da grande curvatura do corpo (1
fragmento) e da grande curvatura do antro (1 fragmento). Para o teste rápido da urease,
que possui sensibilidade maior que 90% e especificidade maior que 95%, as biópsias
realizadas foram na incisura angularis (1 fragmento), e na grande curvatura do antro (1
fragmento) (CHEY, 2007).
45
3.4.5 Grupo controle
Quatorze voluntários saudáveis (5 homens, 9 mulheres, com idade média de 44
anos, variando de 19 a 73 anos) realizaram estudos de esvaziamento gástrico como
controle nos mesmos padrões daquele realizado pelos pacientes.
A descrição mais detalhada a respeito do grupo controle pode ser vista na seção
de resultados (Tabela 1) e no Anexo H.
3.5 Instrumentos
Os instrumentos utilizados nesse estudo foram, além da avaliação clínica acima
mencionada, um questionário quantitativo de sintomas dispépticos (Anexo A) e um
teste respiratório para mensurar o tempo de esvaziamento gástrico de alimentos sólidos.
3.5.1 Questionário de sintomas
Alguns minutos antes do teste de esvaziamento gástrico, pacientes e voluntários
saudáveis preencheram um questionário previamente publicado e validado chamado
Questionário Porto Alegre de Sintomas Dispépticos (PADYQ) (SANDER et al., 2004),
que vem a ser um instrumento de análise quantitativa dos sintomas dispépticos.
Através deste questionário, pacientes e voluntários foram questionados sobre a
presença, freqüência, duração e intensidade de cinco sintomas dispépticos (dor no andar
superior do abdome, náuseas, vômitos, distensão em abdome superior e saciedade
precoce) nos últimos 30 dias. Para cada resposta foi atribuída uma pontuação, com
46
possibilidade de no máximo 44 pontos. Indivíduos com pontuação total de 6 ou mais
foram considerados como portadores de dispepsia. Pontuação total menor que 6 alocava
o paciente no grupo sem dispepsia. Em relação ao grupo controle, alguns voluntários
que fizeram parte do estudo apresentaram mínimos sintomas dispépticos, entretanto sem
configurar dispepsia de acordo com o instrumento utilizado (PADYQ).
3.5.2 Teste respiratório de esvaziamento gástrico
O estudo realizado para medir o esvaziamento gástrico para sólidos foi o teste
respiratório previamente validado que utiliza como substrato o 13C-ácido octanóico
(GHOOS et al., 1993; DELBENDE et al., 2000; JACKSON e BLUCK, 2005). Após um
jejum noturno de 8 horas, cada paciente recebeu uma refeição contendo cerca de 250
Kcal constituída de 60 g de pão branco (duas fatias de pão de forma), 5 g de margarina,
um ovo levemente frito cuja gema foi marcada com 100mg de 13C-ácido octanóico e
cloreto de sódio (sal de cozinha). A refeição completa foi ingerida durante o tempo
máximo de 10 minutos e foi imediatamente seguida pela ingestão de 150 mL de água.
Amostras de ar expirado foram obtidas em sacos plásticos fechados aluminizados no
início do teste, ou seja, antes da administração da refeição e, em seguida, em intervalos
de 15 minutos por 4 horas. Durante o teste os pacientes foram aconselhados a
permanecer sentados e se abster de qualquer atividade física.
O ácido octanóico é dissolvido na gema do ovo, que é lipofílica por natureza. No
duodeno, o ácido octanóico é rapidamente absorvido e transportado ao fígado para ser
metabolizado em CO2 (gás carbônico) marcado (GHOOS et al., 1993). O principal
47
parâmetro avaliado no teste, o aparecimento do CO2 marcado na respiração,
corresponde à taxa de liberação do alimento do estômago para o duodeno.
Fonte: http://ncp.sagepub.com/content/25/1/16.abstract (adaptado)
Figura 1. Ilustração esquemática demonstrando a metodologia do teste respiratório com alimento sólido marcado com 13C-ácido octanóico.
No método utilizado, validado por GHOOS et al. (1993), assumiu-se que a
produção de CO2 seja de 300 mmol por metro quadrado de área de superfície corporal
por hora. A superfície de área corporal é calculada utilizando-se peso e altura através da
fórmula de Haycock et al. (GOETZE et al., 2006 apud HAYCOCK, 1978). Os
resultados foram expressos como porcentagem de 13C recuperado por hora e como
valores cumulativos ao longo das 4 horas do estudo. A razão 13C/12C das amostras foi
analisada por espectrometria infravermelha isótopo-seletiva não-dispersiva através de
um espectrômetro de massa. Ambos o equipamento (IRIS II - 13C Breath-Test System) e
PULMÃO
ESTÔMAGO
FÍGADO
13CO2 13CO2
13CO2
INTESTINO DELGADO
13C-OCTANOATO
48
substrato (13C - ácido octanóico) utilizados foram fornecidos por Wagner Analysen
Technik GmbH, Bremen, Alemanha. O t lag (minutos) foi definido como o tempo em
que ocorreu a máxima velocidade de esvaziamento gástrico após a ingestão da refeição,
e o t 1/2 (minutos) foi definido como o tempo em que a primeira metade da dose do
substrato (13C) administrada na refeição foi metabolizada. A presença de retardo do
esvaziamento gástrico foi definida como sendo um t 1/2 acima de 200 minutos,
tomando-se como referência o manual do fabricante (http://www.wagner-bremen.de),
bem como dados de estudos prévios (GHOOS et al., 1993).
Fonte: http://www.diagnova.in/msg.html
Figura 2. Equipamento utilizado no teste respiratório para análise das curvas de excreção de 13CO2 (IRIS II - 13C Breath-Test System)
3.6 Aspectos éticos
Todos os pacientes e indivíduos do grupo controle assinaram Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido para participar do estudo, que foi previamente
aprovado pelo Comitê de Ética do HUWC (número de protocolo: 049.07.08).
49
3.7 Análise dos dados
A fim de analisar a relação entre esvaziamento gástrico e sintomas dispépticos
em pacientes com doença de Crohn, subdividimos os pacientes de acordo com sua
pontuação total no PADYQ em dois grupos: com dispepsia (total de escores maior ou
igual a 6) e sem dispepsia (total de escores menor que 6) .
3.8 Análise estatística
As características clínicas dos pacientes (gênero, presença de colite, infecção por
H. pylori, etc) foram comparadas pelo teste exato de Fisher. A análise estatística do
esvaziamento gástrico em pacientes controles e portadores de doença de Crohn com ou
sem dispepsia foi realizada por meio do teste t de Student.
Nos pacientes com doença de Crohn e dispepsia, as pontuações individuais de
sintomas dispépticos (PADYQ) foram correlacionados com a presença de retardo no
esvaziamento gástrico (t 1/2 > 200 minutos) por meio do teste exato de Fisher.
Coeficientes de correlação de Spearman foram usados para comparar dados de
motilidade e pontuações no PADYQ.
Em todas as análises realizadas, p<0,05 foi considerado estatisticamente
significativo. A análise estatística foi feita com a ajuda de um programa de computador
comercializado (GraphPad Prism versão 3.0, San Diego, CA, EUA).
50
3.9 Fluxograma do estudo
A metodologia do presente estudo pode ser resumida através do diagrama abaixo:
Doença de Crohn
Atividade
CDAI ≥150
Sem Atividade
CDAI <150
EXCLUSÃO Fator de exclusão
(idade<18 anos, DM,
tireoidopatia, IRC,
DPOC, dça. ulcerosa
péptica, câncer
gástrico, alergia à
proteína do ovo
sim
Convite para
estudoNão aceita
não
Aceita
Orientar
suspender
medicações que
alteram
esvaziamento
Assinar Termo
de
Consentimento
Livre e
Esclarecido
Marcar data
do teste de
esvaziamento
Questionário de
Porto Alegre para
Doenças
Dispépticas
Teste de
esvaziamento
EDA com
pesquisa
de H.
pylori
Dispepsia
Sem dispepsia
Teste
respiratório
para pesquisa
de H. pylori
Figura 3. Fluxograma do estudo
51
4. RESULTADOS
52
4.1 Características demográficas entre o grupo controle e portadores de doença de
Crohn.
Na tabela 1 observa-se que as características demográficas avaliadas entre os
pacientes portadores de doença de Crohn e os voluntários saudáveis (grupo controle)
não apresentaram diferenças estatísticas. O grupo portador de doença de Crohn
apresentou idade média de 43 anos (variando de 26 a 67 anos) e o grupo controle
apresentou idade média de 44 anos (variando de 19 a 73 anos), sem diferença
significativa (p=0,69). Também não houve diferenças entre estes dois grupos em relação
ao peso (média dos pacientes = 63 kg; média dos controles = 65 kg, p = 0,80), estatura
(média 1,61 nos dois grupos). Nos dois grupos de estudo houve predomínio do gênero
feminino com 53,8% (14/26) no grupo dos pacientes portadores de doença de Crohn e
64,3% (9/14) no grupo controle, com um valor de p=0,73.
53
Tabela 1. Dados demográficos do grupo controle e do grupo formado por todos os
pacientes com doença de Crohn.
Controle
n=14
Crohn
n=26 p
Idade
(média em anos) 44,07 ± 5,70 43,08 ± 2,29 0,69
Peso
(média em Kg) 65,01 ± 3,83 63,27 ± 2,42 0,8
Estatura
(média em m) 1,61 ± 0,02 1,61 ± 0,01 0,43
Mulheres 9 (64,3%) 14 (53,8%) 0,73
Dados apresentados em média ± o erro padrão da média. n: número de pacientes em cada grupo.
54
4.2 Resultados do teste de esvaziamento gástrico: grupo controle versus portadores
de doença de Crohn.
A figura 4 demonstra que os pacientes com doença de Crohn apresentaram
retardo no esvaziamento gástrico, através de médias de t 1/2 (192,0 ± 7,7 minutos) e t
lag (127,7 ± 4,5 minutos) significativamente maiores (p<0,05) do que os voluntários
saudáveis (t 1/2: 169,4 ± 8,8 minutos; t lag: 110,6 ± 6,9 minutos).
t lag
0
100
200
300
Controle Crohn
*
A-
MIN
UTO
S
0
100
200
300 *t 1/2
B-
Controle Crohn
MIN
UTO
S
Figura 4. Distribuição dos valores individuais para t lag (painel A) e t 1/2 (painel B) no grupo controle e nos pacientes portadores de doença de Crohn. As barras horizontais representam a média dos valores encontrados. (*) P<0.05 (teste t de Student).
55
4.3 Características demográficas dos portadores de doença de Crohn sem e
com dispepsia
Ainda em relação às características demográficas, a tabela 2 mostra que as
características demográficas avaliadas entre os pacientes portadores de doença de Crohn
sem ou com dispepsia (escore total maior ou igual a 6 no PADYQ) não apresentaram
diferenças estatísticas.
No grupo sem dispepsia houve predomínio do sexo masculino, com 54,6%
(6/11) de homens, enquanto no grupo com dispepsia predominaram as mulheres, que
corresponderam a 60% do total (9/15). Entretanto, essa diferença não foi
estatisticamente significante (p=0,36). O grupo sem dispepsia apresentou média de
idade de 41,73 anos (variando de 26 a 47 anos) e o grupo com dispepsia apresentou
idade média de 44,07 anos (variando de 26 a 67 anos), sem diferença significativa
(p=0,6). Em relação ao peso, não observamos diferença estatística entre os dois
subgrupos de pacientes portadores de doença de Crohn (média dos pacientes sem
dispepsia = 67 kg; média dos pacientes com dispepsia = 60,53 kg, p=0,27), bem como
não se demonstrou diferença estatisticamente relevante no que diz respeito a estatura
dos dois subgrupos. Os pacientes sem dispepsia tiveram estatura média de 1,63 m,
enquanto os pacientes com dispepsia apresentaram estatura média de 1,59 m, com
p=0,32.
56
Tabela 2. Dados demográficos dos dois subgrupos de pacientes com doença de
Crohn
Crohn sem dispepsia
n=11
Crohn com dispepsia
n=15 P
Gênero
Masculino
Feminino
6 (54,6%)
5 (45,4%)
6 (40%)
9 (60%)
0,36
Idade
(média em anos) 41,73 ± 3,47 44,07 ± 3,12 0,6
Peso
(média em Kg) 67,00 ± 4,18 60,53 ± 2,80 0,27
Estatura
(média em m) 1,63 ± 0,02 1,59 ± 0,02 0,32
Em relação ao gênero os valores são descritos em número absoluto e porcentagem em relação ao grupo. Demais dados descritos em média ± erro padrão da média.
57
4.4 Características clínicas dos portadores de doença de Crohn sem e com
dispepsia
Os dados clínicos referentes aos subgrupos de pacientes com doença de Crohn
são descritos na tabela 3. As variáveis referentes à idade de apresentação,
comportamento e localização da doença em cada paciente foram descritas baseadas na
classificação de Montreal (vide quadro 2). Demonstrou-se que no grupo de pacientes
com doença de Crohn sem sintomas dispépticos a porcentagem que usou drogas
imunossupressoras (azatioprina/6-MP) foi maior que no grupo de pacientes com
dispepsia, com uma diferença estatisticamente significativa (p=0,04). Observa-se
também uma tendência aos pacientes portadores de doença de Crohn com sintomas
dispépticos terem uma idade de apresentação acima dos 40 anos de idade, numa
freqüência maior que o grupo de pacientes sem sintomas dispépticos, entretanto este
dado não apresentou uma significância estatística (p=0,09). Da mesma forma, não
houve diferenças estatísticas em relação à localização da doença, padrão de
comportamento (obstrutivo / não obstrutivo), antecedentes de cirurgia abdominal,
infecção atual por H. pylori, uso atual de derivados 5-ASA e média do total de escores
no CDAI atual.
A figura 5 representa o uso de imunossupressores (azatioprina/6-
mercaptopurina) no grupo de pacientes portadores de doença de Crohn. Destaca-se a
porcentagem de pacientes sem dispepsia que utilizava esse tipo de tratamento que
mostrou ser significativamente maior que no grupo com dispepsia.
Ainda em relação às características clínicas dos pacientes, a figura 6 traz a
representação das diferenças entre os dois subgrupos de pacientes portadores de doença
de Crohn no que diz respeito à idade de apresentação (painel A), comportamento (painel
58
B) e localização (painel C) da doença, baseados na classificação de Montreal (vide
quadro 2). No painel A, nota-se que o percentual de pacientes do grupo sem dispepsia
que apresentou a doença com idade inferior a 40 anos (classificação A1/A2) foi maior
que o apresentado pelo grupo com dispepsia e, embora o gráfico possa sugerir
significância estatística, tal fato não foi observado (p=0,09). O painel B representa a
diferença percentual entre os dois grupos de pacientes com doença de Crohn em relação
ao comportamento da doença. Não houve diferença estatisticamente significativa
(p=0,17) entre os grupos quanto à proporção de pacientes com padrão obstrutivo e não
obstrutivo. No painel C observa-se a distribuição percentual dos grupos de pacientes
entre as possíveis localizações da doença de Crohn encontradas e de modo análogo à
idade de apresentação e comportamento, não houve diferença estatística entre os
percentuais apresentados pelos dois grupos de pacientes em relação a nenhuma
localização.
No que diz respeito ao tratamento atual realizado pelos pacientes, detalhamos os
dados dos imunossupressores e derivados 5-ASA por serem os de uso mais freqüente na
amostra estudada. Sobre outros tratamentos, um paciente do grupo com dispepsia estava
em uso de prednisona prescrita por causa de uma reação alérgica de pele, ou seja, causa
não relacionada à doença de Crohn. Dois pacientes, sendo um de cada grupo, estavam
em uso de infliximabe na época em que foram submetidos ao teste de esvaziamento
gástrico.
59
Tabela 3. Características clínicas dos pacientes com doença de Crohn
Crohn sem dispepsia
n=11
Crohn com dispepsia
n=15 p
Idade de apresentação
≥ 40 anos (A3)
< 40 anos (A1/A2)
1 (9%)
10 (91%)
6 (40%)
9 (60%) 0,09
Comportamento
Não obstrutivo (B1/B3)
Obstrutivo (B2)
3 (27%)
8 (73%)
8 (53,4%)
7 (46,6%) 0,17
Localização
Colite (L1)
Ileíte (L2)
Ileocolite (L3)
3 (27%)
4 (36,5%)
4 (36,5%)
6 (40%)
3 (20%)
6 (40%) 0,4
Imunossupressor 9 (81.8%) 6 (40.0%) 0.04*
Cirurgia intestinal
prévia 5 (45,5%) 5 (33.4%) 0.41
Derivados 5 - ASA 5 (45.5%) 11 (73.4%) 0.15
Infecção pelo H. pylori 5 (45,5%) 10 (66,7%) 0,18
Escores CDAI 36.6 ± 6.1 54.5 ± 9.7 0.25
Valores dados em número absoluto e porcentagem em relação ao grupo. CDAI descrito como média ± erro padrão da média. (*) P<0,05 (teste exato de Fisher).
60
0
25
50
75
100 Com imunossupresor
Sem imunossupresor
Crohn
sem dispepsia com dispepsia
Pac
ien
tes
(%)
*
Figura 5. Uso de imunossupressor entre pacientes com doença de Crohn sem e com sintomas dispépticos. Onde cada grupo (sem dispepsia e com dispepsia) corresponde a 100%. As barras representam a porcentagem dos pacientes sem ou com sintomas dispépticos que utilizaram imunossupressores (azatioprina/6-mercaptopurina). (*) P<0,05 (teste exato de Fisher).
61
0
25
50
75
100Sem dispepsiaCom dispepsia
Pac
ien
tes
(%)
A1/A2 A3
A-
0
25
50
75
100 Sem dispepsiaCom dispepsia
B1/B3 B2
Pac
ien
tes
(%)
B-
0
10
20
30
40
50Sem dispepsiaCom dispepsia
L1 L2 L3
Pac
ien
tes
(%)
C-
Figura 6. Distribuição percentual dos pacientes com doença de Crohn sem e com sintomas dispépticos de acordo com a classificação de Montreal. Onde cada grupo (sem dispepsia e com dispepsia) corresponde a 100%. No painel A, observa-se divisão por idade de apresentação, no painel B por comportamento e no painel C por localização.
62
4.5 Resultados dos testes de esvaziamento gástrico: portadores de doença de Crohn
sem dispepsia versus com dispepsia
Os dados referentes ao teste de esvaziamento gástrico dos pacientes com doença
de Crohn estão representados na figura 7. De acordo com o que mostram os gráficos
abaixo, observa-se que em relação ao t 1/2 (ver painel B) os pacientes com dispepsia
(PADYQ ≥ 6) apresentaram um significativo (p=0,04) retardo do esvaziamento gástrico
(t 1/2: 203,2 ± 9,9 minutos) quando comparados com pacientes sem dispepsia (t 1/2:
176,6 ± 11,1 minutos). Por outro lado, a análise do painel A não demonstrou diferença
estatística (p=0,30) no t lag na comparação entre o grupo com dispepsia (t lag: 132,8 ±
5,4 minutos) e o grupo sem dispepsia (t lag: 120,8 ± 7,3 minutos).
A figura 8 ilustra dois exemplos de curvas de esvaziamento gástrico de sólidos
em pacientes com doença de Crohn obtidas a partir do teste respiratório utilizando o
13C-ácido octanóico. As curvas avaliam a dose acumulada de 13C-ácido octanóico
expirada em relação ao tempo de teste. O painel A mostra um exemplo de curva de
esvaziamento gástrico de sólidos que se processou em um tempo normal, apresentada
por paciente sem dispepsia. O painel B ilustra um exemplo de curva de esvaziamento
que se processou com retardo, apresentada por um paciente com dispepsia. Observa-se
que, para um determinado tempo de teste, a dose acumulada de 13C-ácido octanóico foi
maior na curva superior que na curva inferior. Ou seja, o tempo necessário para que
uma maior parte do substrato fosse esvaziado, metabolizado e expirado foi maior na
curva inferior que na curva superior. Pode-se inclusive observar que o formato da curva
obtida nos dois exemplos mostrados é diferente, com a curva inferior representando
aproximadamente o início da curva superior.
63
t lag
0
100
200
300
sem dispepsia com dispepsia
Crohn
A-
MIN
UTO
St 1/2
0
100
200
300 *
sem dispepsia com dispepsia
Crohn
B-
MIN
UTO
S Figura 7. Esvaziamento gástrico de sólidos em pacientes com doença de Crohn sem e com dispepsia. Painel A: avaliação do t lag. Painel B: avaliação do t 1/2. As barras horizontais representam a média dos valores encontrados. (*) P<0.05 (teste t de Student).
64
A-
B-
Figura 8. Curvas de esvaziamento gástrico de sólidos em portadores de Doença de Crohn. Painel A: paciente H.G.G., grupo sem dispepsia. Painel B: paciente M.P.B., grupo com dispepsia.
65
4.6 Relações entre os sintomas dispépticos e os parâmetros de esvaziamento gástrico
Os escores obtidos para cada sintoma avaliado no Questionário de Porto Alegre
para Sintomas Dispépticos (PADYQ) foram analisados juntamente com os parâmetros
de esvaziamento gástrico (t1/2 e t lag) na intenção de tentar definir relações entre a
presença e intensidade de determinado sintoma dispéptico com a presença de retardo de
esvaziamento gástrico.
A figura 9 mostra que, dentre os sintomas avaliados, apenas o sintoma vômito
apresentou associação estatisticamente significativa (p=0,03) entre os escores obtidos
no PADYQ e a presença de retardo no esvaziamento gástrico, representado por um
valor de t 1/2 maior que 200 minutos. Por outro lado, não se demonstrou associação
entre os demais sintomas (dor em andar superior do abdome, náusea, distensão
abdominal e saciedade precoce) e a presença ou não de retardo no esvaziamento
gástrico para sólidos.
Além disso, dentre todos os sintomas estudados, uma correlação linear positiva e
significativa foi encontrada apenas entre os valores obtidos para o esvaziamento
gástrico e as pontuações no PADYQ para o sintoma vômito (p=0,04).
66
0
2
4
6
8
10 T1/2 <200 minT1/2 >200 min
*
Dor Náusea Vômitos Distensão Saciedade
PA
DY
Q (
ES
CO
RE
S)
Figura 9. Relação entre a gravidade dos sintomas e o esvaziamento gástrico de sólidos em pacientes portadores de doença de Crohn com sintomas dispépticos. A figura mostra os escores no PADYQ nos subgrupos de pacientes com esvaziamento gástrico normal (t 1/2 < 200 min) e naqueles com retardo de esvaziamento gástrico (t 1/2 > 200 min). (*) P<0.05 (teste t de Student).
67
5. DISCUSSÃO
68
O presente estudo, sobre a relação entre sintomas dispépticos e alterações de
esvaziamento gástrico em pacientes com doença de Crohn em remissão, evidenciou que
ocorre retardo no esvaziamento gástrico de alimentos sólidos nesses pacientes quando
comparados com indivíduos sadios. De acordo com nossos resultados, esse distúrbio de
motilidade parece estar associado com a presença de sintomas dispépticos, o que pôde
ser demonstrado através da associação positiva entre a presença de retardo no
esvaziamento gástrico e a presença do sintoma vômito, mesmo na ausência de qualquer
evidência de obstrução gastrointestinal.
Foi descrito em estudos anteriores (SIMRÉN et al., 2002; MINDERHOUD et
al., 2004; FARROKHYAR et al., 2006; KRISTINSSON et al., 2007) que os pacientes
com doença de Crohn apresentam sintomas dispépticos com maior freqüência que a
população geral, mesmo quando não há indícios de atividade inflamatória. SIMRÉN et
al. (2002) descreveram uma prevalência duas a três vezes maior desses sintomas nos
pacientes com doença de Crohn em longos períodos de remissão, quando comparado
com a população saudável. MINDERHOUD et al. (2004) e FARROKHYAR et al.
(2006) encontraram uma porcentagem de 42% e 26%, respectivamente, de pacientes
com doença de Crohn em remissão que apresentavam sintomas gastrintestinais
funcionais, principalmente dor abdominal, de acordo com os critérios de Roma II. A
série de casos apresentada por KRISTINSSON et al. (2007) mostra que pacientes com
doença de Crohn sem evidência de atividade inflamatória podem apresentar sintomas
dispépticos intensos e de difícil manejo clínico.
Distúrbios na motilidade gastrointestinal têm sido observados em pacientes e
em modelos experimentais de doenças de Crohn (ANNESE et al., 1995 e 1997;
69
KOHNO et al., 2006; DE SCHEPPER et al., 2007; FAURE e GIGUÈRE, 2008;
KELLER et al., 2009). No entanto, a associação entre dismotilidade gástrica e a
presença de sintomas dispépticos nos pacientes portadores dessa patologia ainda não foi
totalmente definida. Nossos resultados mostram que pacientes com doença de Crohn em
remissão apresentaram retardo no esvaziamento gástrico, com t 1/2 e t lag medidos
através do teste respiratório com 13C-ácido octanóico, significativamente prolongados
quando comparados com controles saudáveis, o que está em conformidade com os
dados da literatura. O estudo de ANNESE et al. concluiu que o esvaziamento gástrico
medido pelo estudo cintilográfico foi lentificado em pacientes com doença de Crohn
não obstrutiva que apresentavam sintomas dispépticos (ANNESE et al., 1995). Os
mesmos autores demonstraram em estudo posterior (ANNESE et al., 1997) que o
esvaziamento gástrico retardado na doença de Crohn em remissão pode ocorrer devido a
uma diminuição da taxa de contração antro-duodenal. Seus resultados mostraram que no
estado pós-prandial os pacientes com doença de Crohn em remissão apresentavam
hipomotilidade antral caracterizada por uma diminuição no número de contrações. Dado
semelhante foi encontrado por KOHNO et al. (2006) em estudo de motilidade realizado
através de eletrogastrografia e ultrassonografia, no qual pacientes com doença de Crohn
apresentaram retardo do esvaziamento gástrico quando comparados a indivíduos
saudáveis. Além disso, KELLER et al. demonstraram que pacientes com doença de
Crohn tinham atraso no esvaziamento gástrico medido pelo mesmo teste respiratório
com 13C-ácido octanóico utilizado por nós e que esse transtorno poderia ser explicado
em parte por uma secreção aumentada de colecistocinina (CCK) (KELLER et al., 2009).
Outra possibilidade poderia ser um aumento da complacência gástrica nestes pacientes.
No entanto, atualmente, até onde se tem conhecimento, não há estudos disponíveis
sobre complacência gástrica em pacientes com doença de Crohn. O papel do processo
70
inflamatório intestinal na gênese de distúrbios na motilidade do trato digestivo superior
foi avaliada por DE SCHEPPER et al., que mostraram um esvaziamento gástrico
retardado em modelos experimentais de colite aguda (DE SCHEPPER et al., 2007). Tal
estudo aponta uma possível explicação para a presença de distúrbios de motilidade
gástrica ocorrendo longe do sítio inflamatório. No caso do nosso estudo, apesar do fato
de os pacientes participantes não terem apresentado nenhuma evidência clínica de
atividade inflamatória intestinal, não podemos descartar a possibilidade de graus leves
de inflamação subclínica como uma possível causa de seus sintomas dispépticos.
A fim de analisar a relação entre esvaziamento gástrico e sintomas dispépticos
em pacientes com doença de Crohn em remissão, subdividimos os pacientes estudados
de acordo com sua pontuação total no Questionário de Porto Alegre para Sintomas
Dispépticos (PADYQ) em dispépticos (escore ≥ 6) e não-dispépticos (escore<6)
(SANDER et al, 2004). Nossos resultados mostraram que os pacientes portadores de
doenças de Crohn com sintomas dispépticos apresentaram um t 1/2 significativamente
maior, ou seja, um retardo significativo no tempo de esvaziamento gástrico, quando
comparados a pacientes sem sintomas dispépticos. No entanto, não houve diferença
estatística no t lag entre os dois subgrupos. Uma possível explicação para esse achado é
que esses pacientes podem apresentar mais distúrbios de contratilidade antral do que
distúrbios de acomodação. Entretanto, nosso estudo não foi capaz de avaliar esta
hipótese.
Como ocorre na dispepsia funcional, alguns autores tentaram encontrar
associações entre sintomas dispépticos e retardo no esvaziamento gástrico que, por sua
vez, foi observado em apenas 23-26% dos pacientes com dispepsia funcional
71
(SARNELLI et al., 2003; KARAMANOLIS et al., 2006; TRONCON et al., 2006). Em
pacientes com doença de Crohn e sintomas dispépticos, observou-se que 40% deles
demonstravam retardo do esvaziamento gástrico. Da mesma forma como foi descrito
para dispepsia funcional, pode haver outros mecanismos fisiopatológicos envolvidos na
gênese dos sintomas dispépticos na doença de Crohn, como hipersensibilidade visceral,
déficit de acomodação e distúrbios na contratilidade antro-duodenal (TRONCON et al.,
2006). Seguindo esse raciocínio, foi demonstrado (FAURE e GIGUÈRE, 2008) que em
crianças com doença de Crohn em remissão que sofrem de dor abdominal crônica
funcional, o limiar sensorial para a dor retal medido por barostato foi significativamente
menor em comparação com indivíduos saudáveis. Partindo desse achado em pacientes
com sintomas retais, poderíamos inferir que hipersensibilidade visceral poderia ser uma
possível explicação para a presença de sintomas dispépticos neste tipo de pacientes,
sobretudo a dor.
Um dos achados mais relevantes no presente estudo foi que os pacientes com
doença de Crohn sem dispepsia, proporcionalmente fizeram mais uso de drogas
imunossupressoras (azatioprina-6MP) do que os pacientes com dispepsia (vide figura
5), com significância estatística (p=0,04). Vale ressaltar que todos aqueles que estavam
em remissão com uso de imunossupressores faziam uso dessas medicações há mais de
três meses. Esta constatação traz à discussão uma possível importância da cicatrização
da mucosa neste grupo de pacientes, uma vez que do ponto de vista de atividade clínica
da doença, medida pelo CDAI, não houve diferenças entre os dois subgrupos de
pacientes. A relevância clínica da cicatrização da mucosa foi recentemente considerada
por diversos autores (ETCHEVERS et al., 2008; COLOMBEL et al., 2010; HA e
KORNBLUTH, 2010) que defendem que, ao contrário do que ocorre com os esteróides,
72
imunossupressores e agentes biológicos estão associados com uma alta taxa de
cicatrização da mucosa. Se entendermos que a cura da mucosa é de fato um resultado
clínico relevante, podemos inferir que os pacientes sem dispepsia, que por sua vez
usavam imunossupressores em maior porcentagem que aqueles com dispepsia,
poderiam ter um melhor controle da doença e que isso se refletiria nos menores índices
de sintomas dispépticos.
No que diz respeito à associação de sintomas dispépticos e alterações na
motilidade dos pacientes estudados, observamos que o sintoma vômito foi o único
consistentemente associado com a presença de retardo no esvaziamento gástrico de
sólidos (Figura 3). Uma vez que estamos considerando a presença de sintomas
dispépticos, é importante relatar que nossos resultados estão em conformidade com as
observações de SARNELLI et al., que mostrou uma associação de taxa de esvaziamento
retardado de uma refeição sólida com vômitos em pacientes com dispepsia funcional
(SARNELLI et al., 2003). Apesar das grandes diferenças entre ambos os estudos, a
presença de associações semelhantes entre o sintoma vômito e retardo no esvaziamento
gástrico confirma a força da possível ligação entre esse mecanismo fisiopatológico e a
presença do sintoma. No caso de pacientes portadores de doença de Crohn, a ocorrência
de obstrução duodenal poderia ser uma possível explicação para o sintoma vômito.
Entretanto, além de ser uma condição rara mesmo nos pacientes em plena atividade da
doença (MOTTET et al., 2007 apud FIELDING et al., 1970; WAGTMANS et al.,
1997), nenhum dos nossos pacientes tinham evidências clínicas, endoscópicas ou
radiológicas que sugerissem a presença de obstrução. Nesse sentido, é importante referir
que a ocorrência de retardo no esvaziamento gástrico foi previamente demonstrada em
pacientes com doença de Crohn não obstrutiva (ANNESE et al., 1995). Além disso, a
73
análise dos dois subgrupos no nosso estudo não evidenciou diferenças com relação à
presença de obstrução intestinal ou em relação à história prévia de cirurgia abdominal.
O exame de endoscopia digestiva alta que foi realizado nos pacientes com
doença de Crohn considerados dispépticos mostrou-se normal ou com mínimos achados
endoscópicos, sendo o achado mais freqüente a presença de gastrite enantematosa pela
classificação de Sydney (TYTGAT, 1991). Como já mencionado acima, pesquisamos a
presença de infecção atual pelo H. pylori em todos os pacientes com doença de Crohn
estudados, não tendo sido observadas diferenças estatísticas entre os grupos de
pacientes com ou sem sintomas dispépticos. Acerca desse tópico, existe uma discussão
sobre a possível influência da infecção pelo H. pylori na fisiopatologia da dispepsia
funcional, bem como na gênese de distúrbios motores do trato digestivo superior.
Entretanto, vários estudos não foram capazes de demonstrar essa associação. Uma
revisão sistemática realizada por DANESH et al. (2000) não demonstrou associação
estatisticamente significativa entre a infecção crônica pelo H. pylori e dispepsia.
CHANG et al. (1996) realizaram teste de esvaziamento gástrico de sólidos digeríveis e
não digeríveis em pacientes com dispepsia funcional utilizando tanto teste respiratório
(usando como substrato o 14C) quanto cintilografia e evidenciaram que não houve
diferenças entre pacientes com e sem infecção pelo H. pylori. LEONTIADIS et al.
(2004) mostraram que nos pacientes com dispepsia funcional e retardo de esvaziamento
gástrico, esse achado não foi associado com a infecção pelo H. pylori nem modificado
após erradicação da infecção. Por outro lado, existem consensos de conduta na dispepsia
funcional que orientam a erradicação do H. pylori (MALFERTHEINER et al., 2007).
74
Os mecanismos exatos da gênese dos sintomas dispépticos em pacientes com
doença de Crohn em remissão ainda são desconhecidas, mas os nossos resultados
sugerem que o esvaziamento gástrico, clinicamente traduzido como gastroparesia,
poderia explicar pelo menos parte desses sintomas. Além de tudo que já foi discutido
alguns autores já demonstraram a forte influência que fatores psicológicos podem
exercer sobre a gênese das queixas crônicas nesses pacientes (SIMRÉN et al., 2002;
MINDERHOUD et al. e LICHTENSTEIN et al., 2004; FARROKHYAR et al., 2006;
MORENO-JIMÉNEZ et al., 2007), tornando o padrão e a intensidade desses sintomas
mais variável e mais difícil para gerir ao longo do tempo. Da mesma forma, apesar de
não ter sido objeto de avaliação no nosso estudo, distúrbios psicossociais têm sido
freqüentemente associados à dispepsia funcional. Alguns estudos mostram que existem
evidências de uma possível associação entre fatores emocionais e dismotilidade gástrica
na dispepsia funcional, e que alterações no estímulo aferente vagal gástrico poderiam
ser, pelo menos em parte, responsáveis por essa associação (SIMRÉN e TACK, 2006
apud HAUG et al., 1994). Em outro estudo foi demonstrado que em pacientes com
dispepsia funcional e hipersensibilidade gástrica avaliada pelo teste do barostato, a
presença de ansiedade foi significativa e negativamente associada com limiar para
desconforto, limiar de dor e complacência gástrica (VAN OUDENHOVE et al., 2007).
De acordo com estudo mais recente do mesmo grupo, a intensidade dos sintomas e
inclusive a perda de peso em pacientes em dispepsia funcional, principalmente naqueles
com hipersensibilidade gástrica, seriam determinados mais pela influência de fatores
como depressão, história de abuso e somatização que pela presença de distúrbios
motores e sensoriais gástricos (VAN OUDENHOVE et al., 2008). Ainda não está claro
se essas anormalidades psicossociais têm um papel fisiopatológico relevante ou apenas
75
refletem um padrão comportamental de maior percepção sintomatológica e de busca por
atenção médica.
Dentre os possíveis problemas apontados por nós no presente estudo está o
pequeno número da amostra. Isso se deve principalmente ao fato de a doença de Crohn
ser uma patologia ainda pouco prevalente na nossa população, embora cada vez mais
casos sejam diagnosticados, seja pelo melhor acesso da população ao serviço
especializado, seja por mudanças no perfil imunológico e social dessa mesma população
(SOUZA et al., 2002). Além disso, no nosso estado existem apenas dois serviços
públicos de referência que realizam atendimento a pacientes portadores de doença de
Crohn, e a população do nosso estudo foi selecionada em apenas um desses centros.
Um outro ponto a ser considerado é o fato de termos utilizado um questionário
como instrumento para avaliação sintomática dos pacientes. Embora o referido
questionário tenha sido validado para este fim, trata-se de um método indireto e,
portanto, sujeito a subjetividade. Ainda sobre a metodologia, o teste respiratório
utilizando o 13C-ácido octanóico para medir o esvaziamento gástrico é um método,
indireto e, que, apesar de não constituir o padrão ouro nesse tipo de avaliação, mostrou
ser confiável e reprodutível para este fim (PARKMAN, 2009; DICKMAN et al., 2011).
Em relação aos resultados obtidos, podemos observar que, por se tratar de um
estudo transversal, não há como ter certezas em relação ao tempo de sintomas de um
dado paciente. Ou seja, se a dispepsia apresentada por ele já existia antes da doença de
Crohn ou não. Neste estudo não podemos definir se estas duas patologias distintas
(dispepsia e doença de Crohn) estão presentes simultaneamente ou se existe uma relação
causal entre elas.
76
6. CONCLUSÃO
77
Nosso estudo mostrou mais uma vez que pacientes com doença de Crohn,
mesmo quando em remissão da doença, apresentam esvaziamento gástrico lentificado
quando comparados a indivíduos saudáveis de mesmo sexo e idade. Nossos resultados
indicam também que existe associação entre a presença de retardo no esvaziamento
gástrico e a presença de sintomas dispépticos nesses pacientes. Dentre os sintomas
avaliados, a associação que mostrou ser significativa foi entre a presença do sintoma
vômito e o retardo no esvaziamento gástrico, ainda que na ausência de qualquer
evidência de obstrução gastrointestinal.
Além disso, observamos que a porcentagem de pacientes portadores de doença
de Crohn considerados sem dispepsia que faziam uso de imunossupressores foi maior
que a porcentagem apresentada por aqueles considerados com dispepsia. Este dado pode
ter relevância clínica, uma vez que pacientes sintomáticos, mesmo sem evidências de
atividade inflamatória, poderiam apresentar algum benefício com o uso precoce dos
imunossupressores.
78
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85
8. ANEXOS
86
ANEXO A - QUESTIONÁRIO DE PORTO ALEGRE PARA SINTOMAS DISPÉPTICOS (PADYQ)
QUESTIONÁRIO DE PORTO ALEGRE PARA SINTOMAS DISPÉPTICOS Paciente: _______________________________________ Prontuário: ____________ Idade: ______ Nome da mãe: ___________________________________________ Fone: ______________ Endereço: _________________________________________ Referência: ____________________________________________________________ Em relação aos últimos 30 dias:
DOR I. Como você descreve a intensidade da dor no andar superior do abdome na
maioria dos dias nesse período? 0. Ausente 1. Muito leve 2. Leve 3. Moderada 4. Intensa 5. Muito intensa
II. Qual a duração da dor na maioria dos dias nesse período?
0. Não se aplica 1. Poucos minutos (menos de 30 minutos) 2. Menos de 2 horas 3. Mais de 2 horas
III. Com que freqüência você sentiu dor no andar superior do abdome nos últimos
30 dias? 0. Não se aplica 1. Raramente 2. 1 a 2 dias na semana 3. Quase diariamente 4. Diariamente
Escore total para dor em andar superior do abdome: _____ (máximo 12 pontos)
NÁUSEA I. Qual a intensidade da sua náusea na maioria dos dias nesse período?
0. Ausente 1. Muito leve 2. Leve
87
3. Moderada 4. Intensa 5. Muito intensa
II. Qual a duração dos episódios de náusea?
0. Não se aplica 1. Poucos minutos (menos de 30 minutos) 2. Menos de 2 horas 3. Mais de 2 horas
III. Com que freqüência sentiu náusea nos últimos 30 dias?
0. Não se aplica 1. Raramente 2. 1 a 2 vezes por semana 3. Quase diariamente 4. Diariamente
VÔMITOS I. Com que freqüência vomitou nos últimos 30 dias?
0. Não se aplica 1. Raramente 2. 1 a 2 vezes por semana 3. Quase diariamente 4. Diariamente
Escore total para náusea/vômitos: _____ (máximo 16 pontos) DISTENSÃO EM ABDOME SUPERIOR I. Qual a intensidade da sensação de distensão em abdome superior (sensação de
estar cheio, com o abdome aumentado) nos últimos 30 dias? 0. Ausente 1. Muito leve 2. Leve 3. Moderada 4. Intensa 5. Muito intensa
II. Qual a duração dos episódios durante esse período?
0. Não se aplica 1. Poucos minutos (menos de 30 minutos) 2. Menos de 2 horas 3. Mais de 2 horas
88
III. Com que freqüência você sentiu distensão/enchimento no andar superior do
abdome nos últimos 30 dias? 0. Não se aplica 1. Raramente 2. 1 a 2 vezes por semana 3. Quase diariamente 4. Diariamente
SACIEDADE PRECOCE I. Nos últimos 30 dias, com que freqüência você sentiu que o seu estômago estava
cheio logo após iniciar uma refeição? 0. Não se aplica 1. Raramente 2. 1 a 2 vezes por semana 3. Quase diariamente 4. Diariamente
Escore total para distensão andar superior do abdome/saciedade precoce: _____ (máximo 16 pontos) ESCORE TOTAL PARA SINTOMAS DISPÉPTICOS: _____ (máximo 44 pontos)
89
ANEXO B - FICHA DE COLETA DE DADOS DOS PACIENTES
DATA: ___/___/___ NOME: _______________________________________________________ PRONT: ________________ SEXO: � 1= Masc.; 2= Femin FONE: ____________________________ PROCED:______________________ OCUPAÇÃO: �� (Descrição 1) DN: ____/____/____ ESTADO CIVIL: � 1=Solteiro; 2= Casado; 3=Viúvo; 4= Desquitado; 5= Divorciado; 6= Relação estável não casado; 9= Não referido ANTECEDENTES Doenças crônicas associadas �1= Sim; 2= Não. Qual? ___________________________�� HIV �1= Sim; 2= Não; 9= Não pesquisado Tabagismo atual � 1= Sim; 2= Não; 9= Não referido Tabagismo pregresso � 1= Sim; 2= Não; 9= Não referido APRESENTAÇÃO CLÍNICA Duração quadro clínico (até admissão) �1= < 1 a; 2= 1-2 a; 3= 2- 5 a; 4= > 5 a; 9= Não referido Ano início dos sintomas: _________ Ano do diagnóstico: __________ MONTREAL: A ____ LOCALIZAÇÃO DA DOENÇA: Íleo � 1= Sim; 2= Não; 9= Não referida Cólon � 1= Sim; 2= Não; 9= Não referida Íleo-cólon � 1= Sim; 2= Não; 9= Não referida Trato digestivo alto isoladamente � 1= Sim; 2= Não; 9= Não referida MONTREAL: L ____ COMPORTAMENTO (SINTOMAS): Diarréia (> 3x/dia) � 1= Sim; 2= Não; 9= Não referida. Dor abdominal � 1= Sim; 2= Não; 9= Não referida. Sangramento � 1= Sim; 2= Não; 9= Não referido. Tenesmo � 1= Sim; 2= Não; 9= Não referido. Doença perianal � 1= Sim; 2= Não; 9= Não referida. Fístula � 1= Sim; 2= Não; 9= Não referida Abscesso � 1= Sim; 2= Não; 9= Não referida Perfuração � 1= Sim; 2= Não; 9= Não referida Estenose � 1= Sim; 2= Não; 9= Não referida Manifestações extra- intestinais � 1= Hepatobiliares: colangite, litíase e alterações nos testes de função hepática (descartada outras etiologias); 2= Articulares: Poliartrite, artralgias, espondilite anquilosante e sacroileite; 3= Oftalmológicas: Uveíte; 4= Cutâneas: Eritema nodoso, pioderma gangrenoso; 5= Mais de uma: Quais? ___________________________________________________��; 9= Ausente. (Descrição 5) Febre � 1= Sim; 2= Não; 9= Não referida. Perda de peso � 1= Sim; 2= Não; 9= Não referida. Anorexia � 1= Sim; 2= Não; 9= Não referida. Fraqueza � 1= Sim; 2= Não; 9= Não referida.
90
Anemia � 1= Sim; 2= Não, 9= Não referida. Manifestações tromboembólica � 1= Sim Local? ______________________��; 2= Não. MONTREAL: B _____ SINTOMAS DISPÉPTICOS: Dor abdome superior � 1= Sim; 2= Não, 9= Não referida Náuseas � 1= Sim; 2= Não, 9= Não referida Vômitos � 1= Sim; 2= Não, 9= Não referida Saciedade precoce � 1= Sim; 2= Não, 9= Não referida Distensão abdome superior � 1= Sim; 2= Não, 9= Não referida Empachamento pós-prandial � 1= Sim; 2= Não, 9= Não referida CIRURGIAS REALIZADAS: DATA:___________CIRURGIA:__________________________________________________________ DATA:___________CIRURGIA:__________________________________________________________ DATA:___________CIRURGIA:__________________________________________________________ COLONOSCOPIAS: 1. DATA:__________ � 1= Retossigmoide 2= Cólon E; 3= Cólon D; 4= Pancolite; 5= Lesão salteada mais de 1 lugar; 6= Ileo- Cecal; 7= Normal; 9=Não realizado BIÓPSIA:______________________________________________________________ ______________________________________________________________________ 2. DATA:__________ � 1= Retossigmoide 2= Cólon E; 3= Cólon D; 4= Pancolite; 5= Lesão salteada mais de 1 lugar; 6= Ileo- Cecal; 7= Normal; 9=Não realizado BIÓPSIA: ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ RETOSSIGMOIDOSCOPIAS: 1. DATA:__________ �1= Reto; 2= Sigmoide; 3= Retossigmoide; 4= Normal; 9= Não realizado. BIÓPSIA:______________________________________________________________ ______________________________________________________________________ 2. DATA:__________ �1= Reto; 2= Sigmoide; 3= Retossigmoide; 4= Normal; 9= Não realizado. BIÓPSIA:______________________________________________________________ ______________________________________________________________________ TRÂNSITO INTESTINAL: DATA:__________ �1= Duodeno; 2= Jejuno; 3= Íleo; 4= Íleo- Cecal; 5= Lesão salteada mais de 1 local; 6= Normal; 9= Não realizado. ENEMA OPACO: DATA:__________ � 1= Retossigmoide 2= Cólon E; 3= Cólon D; 4= Pancolite; 5= Lesão salteada mais de 1 lugar; 6= Normal; 9=Não realizado ULTRASSOM ABDOME: DATA:_________LAUDO:______________________________________________________________________________________________________________________ TOMOGRAFIA ABDOME: DATA:________LAUDO:_______________________________________________________________
91
RESSONÂNCIA ABDOME E/OU PELVE: DATA:________LAUDO:_______________________________________________________________ ENDOSCOPIA DIGESTIVA ALTA: DATA:___________LAUDO:____________________________________________________________ VITAMINA B12: 1. DATA:__________ DOSAGEM: ____________ (valor normal: _________________) 2. DATA:__________ DOSAGEM: ____________ (valor normal: _________________) OUTROS EXAMES: TIPO:__________DATA:__________RESULTADO:__________________________________________ TIPO:__________DATA:__________RESULTADO:_________________________________________________________________________________________________ TRATAMENTO DERIVADOS DO 5-ASA: � 1= Sim; 2= Não TIPO:___________________INÍCIO:__________SUSPENSÃO:__________ REAÇÕES ADVERSAS:_________________________________________________________________________________________________________________________________ IMUNOSSUPRESSORES: � 1= Sim; 2= Não TIPO:___________________INÍCIO:__________SUSPENSÃO:___________ REAÇÕES ADVERSAS:_________________________________________________________________________________________________________________________________ TERAPIA BIOLÓGICA: � 1= Sim; 2= Não TIPO:_____________________INÍCIO:___________SUSPENSÃO:__________ REAÇÕES ADVERSAS:_________________________________________________________________________________________________________________________________ REMISSÃO (primeiros 12 meses) � 1= Sim- medicação todo período; 2= Sim- medicação período parcial; 3= Sim s/ medicação; 0= Não. Tempo de remissão � 1= <3m; 2= 3- 6m; 3= 6- 12m; 4= >12m; 9= Não referido; 0= Sem remissão. ÓBITO � 1= Sim; 2= Não Óbito relacionado à doença � 1= Perfuração; 2= Toxemia/ sepse; 3= Desnutrição; 4= Síndrome do intestino curto; 5= Carcinomas coloretais, carcinomatose peritoneal com foco primário desconhecido, neoplasia de ductos biliares; 9= Não referido; 0= Não. Data da última consulta: ___/___/___ ANEXO C – TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
92
Sintomas dispépticos em pacientes com doença de Crohn em remissão - avaliação de distúrbios no esvaziamento gástrico
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Responsáveis: Dr. Marcellus Henrique Loiola Ponte de Souza (orientador)
Dra. Ana Carolina de Mello Nóbrega (pós-graduanda)
Você está sendo convidado a participar de um projeto de pesquisa. Sua participação é importante, porém não deve participar contra a sua vontade. Depois de ler as informações abaixo, ouça com atenção às explicações que lhe serão dadas e faça qualquer pergunta que desejar para que todos os procedimentos desta pesquisa sejam devidamente esclarecidos.
O abaixo assinado _____________________________________________________________, _____ anos, RG __________________ SSP-CE, prontuário ___________________, declara que é de livre e espontânea vontade que está participando como voluntário do projeto citado acima e está ciente que:
1-O objetivo da pesquisa é identificar a presença de sintomas dispépticos (exemplo: dor abdominal, náuseas, empachamento, sensação de estar cheio de gases etc) em pacientes com doença de Crohn em inatividade e correlacionar esses sintomas a possíveis alterações no processo de esvaziamento do estômago para alimentos sólidos nesses pacientes. Dizemos que o paciente tem doença de Crohn inativa levando em considerações critérios clínicos (exemplo: ausência de diarréia, febre, dor abdominal forte, complicações articulares etc) e laboratoriais (exemplo: ausência de anemia).
2-Deve responder a um questionário (Questionário Porto Alegre para Sintomas Dispépticos) antes do teste de esvaziamento do estômago, a fim de que possamos saber se apresenta algum sintoma dispéptico (ver exemplos no tópico acima), com que freqüência e gravidade.
3- Na pesquisa será feita uma comparação entre dois grupos: grupo de estudo e grupo controle. O grupo de estudo é formado por pacientes portadores de doença de Crohn acompanhados no Ambulatório de Doença Inflamatória Intestinal do Hospital Universitário Walter Cantídio, com critérios de inatividade (ver tópico 1), que serão convidados a participar durante sua consulta regular no serviço. O grupo controle é composto por pessoas saudáveis, ou seja, sem doença de Crohn e sem sintomas dispépticos, que serão recrutadas voluntariamente e que também serão submetidas ao teste de esvaziamento gástrico.
93
4-O teste de esvaziamento gástrico (do estômago) é realizado após no mínimo 6 horas de jejum. Nesta pesquisa é feito através da ingestão de um alimento sólido (no caso um ovo cozido) contendo ácido octanóico, uma substância que será dosada na respiração através de um equipamento específico a cada 15 minutos durante 4 horas, que é o tempo total do teste. Durante esse período o participante deve permanecer sentado em repouso. Tal substância é totalmente inofensiva ao organismo, podendo ser ingerida por qualquer pessoa, inclusive crianças e mulheres grávidas.
5-Durante a semana que antecede o teste o participante não pode fazer uso das seguintes medicações: omeprazol, bromoprida, metoclopramida, domperidona e evitar a ingestão de farinha de milho e abacaxi.
6- Todas as informações prestadas pelo paciente e adquiridas durante essa pesquisa são sigilosas e confidenciais, apenas acessíveis ao próprio paciente e aos pesquisadores responsáveis.
7-Obteve todas as informações necessárias para decidir conscientemente sobre sua participação na pesquisa.
8-Tem a liberdade de desistir ou interromper a participação neste estudo no momento que desejar, sem necessidade de qualquer explicação e sem que isso venha a interferir no seu atendimento nesta instituição.
9-Tem permissão para procurar os médicos responsáveis a qualquer dia e hora pelos telefones que lhe serão fornecidos (Dr.Marcellus : 9921-0970 / Dra. Ana Carolina 9982-7373) ou no Ambulatório de Doença Inflamatória Intestinal (quinta-feira, manhã salas 7-12) no Setor de Ambulatórios do Hospital Universitário Walter Cantídio-UFC.
10-Poderá contatar a Secretaria da Comissão de Ética (fone: 85.3288.8338) para apresentar recursos ou reclamações em relação ao estudo.
11-Os médicos responsáveis o manterão informado e prestarão qualquer tipo de esclarecimento quanto ao progresso da pesquisa, conforme solicitação do paciente.
Fortaleza/CE, / /
____________________________________________ Assinatura do paciente
94
ANEXO D – APROVAÇÃO DO ESTUDO PELO COMITÊ DE ÉTICA DO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO WALTER CANTÍDIO (HUWC)
95
ANEXO E – ARTIGO SUBMETIDO PARA PUBLICAÇÃO NO PERIÓDICO DIGESTIVE DISEASES AND SCIENCES
DYSPEPTIC SYMPTOMS AND DELAYED GASTRIC EMPTYING OF SOLIDS
IN PATIENTS WITH INACTIVE CROHN’S DISEASE.
Ana Carolina de Mello Nóbregaa, Bruno Roberto da Silva Ferreiraa,b, Graciela Josué de
Oliveira a,b, Armênio Aguiar dos Santosb, Miguel Ângelo Nobre e Souzaa, Lúcia Libanês
Bessa Campelo Bragaa, Luiz Ernesto de Almeida Tronconc and Marcellus Henrique
Loiola Ponte de Souzaa, b.
a- Institute of Biomedicine of Brazilian Semi-Arid (INCT-IBISAB), Department of
Medicine, School of Medicine, Federal University of Ceará, Rua Cel. Nunes de Melo,
1315, CEP: 60430-270, Fortaleza- CE, Brazil.
b- Institute of Biomedicine of Brazilian Semi-Arid (INCT-IBISAB), Department of
Physiology and Pharmacology, School of Medicine, Federal University of Ceará, Rua
Cel. Nunes de Melo, 1315, CEP: 60430-270, Fortaleza- CE, Brazil.
c- Department of Medicine, Ribeirão Preto Faculty of Medicine, University of São
Paulo, Ribeirão Preto, 14049-900 São Paulo, Brazil.
Short title: DYSPEPTIC SYMPTOMS AND GASTRIC EMPTYING IN CROHN.
Word count: 4042 words.
Correspondence:
Marcellus Henrique Loiola Ponte de Souza, MD, PhD
Centro de Biomedicina, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará.
Address for reprint requests: Rua Cel. Nunes de Melo, 1315, Rodolfo Teófilo,
Fortaleza-CE, Brazil, CEP: 60.430-270, Phone/Fax: +55-85-33668588.
E-mail: [email protected]
96
ABSTRACT
Introduction: Patients with Crohn’s disease (CD) have been shown to present dyspeptic
symptoms more frequently than the general population. Some of these symptoms could
be related to motility disorders to some degree. Our objectives were to investigate
whether gastric emptying of solids in patients with inactive CD is delayed and to
determine the relationships between gastric emptying and dyspeptic symptoms in
inactive CD. Methods: Twenty-six patients with inactive Crohn’s disease, as defined by
a Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) < 150, underwent a gastric emptying test by
breath test using 13C octanoic acid coupled to a solid meal and answered a validated
questionnaire (The Porto Alegre Dyspeptic Symptoms Questionnaire) to assess
dyspeptic symptoms. Patients with scores ≥ 6 were considered to have dyspepsia. The
control group was composed by 14 age- and sex-matched healthy volunteers. Results:
Patients with CD had a significantly longer t 1/2 and t lag (p<0.05) than the controls.
CD patients with dyspepsia had significantly (p<0.05) delayed gastric emptying when
compared to patients without dyspeptic symptoms. When the individual symptom
patterns were analyzed, only vomiting was significantly associated with delayed gastric
emptying (p<0.05). There was no difference between the subgroups of patients with
respect to gender, CDAI scores, disease location, clinical behavior
(obstructive/obstructive) or previous gastrointestinal surgery. Discussion: Delayed
gastric emptying in inactive Crohn’s disease patients seems to be associated with
dyspeptic symptoms, particularly vomiting, even without any evidence of
gastrointestinal obstruction.
97
INTRODUCTION
Crohn’s disease is a chronic condition of unknown etiology in which
inflammatory process may involve any location of gastrointestinal tract (1). Patients
with Crohn’s disease have been shown to present dyspeptic symptoms more frequently
than the general population (2). Although not primarily a motility disorder, some of the
symptoms of Crohn’s disease could be explained by the presence of inflammatory
mucosal changes, tissue swelling and occasional obstruction, which may have important
effects on gastrointestinal motility (3). Disordered motility patterns, including delayed
gastric emptying, visceral hypersensitivity and upper intestinal hypomotility, have been
observed in patients and animals with inflammatory bowel diseases (4-8).
Recently, Kristinsson et al. described a series of four patients with Crohn’s disease
who presented severe symptoms and signs of gastroparesis. They suggest that clinicians
should consider impaired gastric emptying when evaluating patients with Crohn’s
disease who present with symptoms of upper gut dysmotility (9). However, the
association between gastric emptying delay and the presence of mild dyspeptic
symptoms in Crohn’s disease patients remains unclear.
Therefore, we decided to investigate whether gastric emptying of solids in patients
with inactive Crohn’s disease is delayed and to determine the relationships between
gastric emptying and dyspeptic symptoms in this condition.
MATERIALS AND METHODS
Study subjects
The study population consisted of 26 patients (12 men and 14 women, mean age
of 43 years old, ranging 26-67 years old) diagnosed with Crohn’s disease based on
accepted radiological, endoscopic and histological criteria (1) that were followed up in
the outpatient clinics of the Walter Cantídio University Hospital, Fortaleza, State of
98
Ceará, Brazil. Ten patients had ileocolitis, 9 patients had ileitis and in 7 patients, the
disease was limited to the colon. In addition to the disease location, patients were also
evaluated with respect to age, gender, weigh, height, disease behavior (obstructive or
nonobstructive), age at presentation of Crohn’s disease (10,11), status of Helicobacter
pylori infection, current treatment (steroids, 5-ASA derivatives, azathioprine/6-MP and
anti-TNF agents) and previous abdominal surgery. All patients had no evidence of
inflammatory activity, with Crohn’s Disease Activity Index (12) < 150 (mean: 47;
range: 6-104) at the time of the study. Fourteen healthy volunteers (5 men and 9
women; mean age 44 years old; range 19-73 years old) comprised a control group. All
subjects signed consent forms to take part in the study, which was approved by the local
Ethical Committee (protocol number: 049.07.08; date: 10/14/2008).
Subjects were instructed to avoid using any medications known to affect digestive
motility or a diet with 13C enrichment (e.g., corn flour and pineapples) (13) in the week
before the study. Subjects aged < 18 years old, or presenting with diabetes mellitus,
thyroid disorders, autoimmune disorders, renal failure, chronic obstructive lung disease,
egg protein allergy, gastric ulcer and gastric adenocarcinoma were excluded from the
study after the appropriate investigations.
Symptom questionnaire
Before the gastric emptying test, patients and healthy subjects were requested to
complete a previously reported and validated questionnaire named The Porto Alegre
Dyspeptic Symptoms Questionnaire (PADYQ) (14), which is an instrument of
quantitative analysis of dyspeptic symptoms. Patients and healthy volunteers were asked
about the presence, frequency, duration and intensity of five dyspeptic symptoms (pain
in upper abdomen, nausea, vomiting, upper abdominal bloating and early satiety) over
99
the 30-day period prior to the study. Each answer was given a score, with maximum of
44. Patients with a total score of 6 or higher were considered to have dyspepsia (14).
Gastric emptying studies
A gastric emptying test for solids was performed using a previously validated 13C
octanoic acid breath test (13C-OABT) (15-17). After an overnight fast, each patient
received a 250 Kcal meal consisting of 60 g of white bread, 5 g of margarine and 1 egg
(the yolk of which was labeled with 100 mg of 13C octanoic acid and sodium salt). The
meal was ingested in 10 minutes and was followed immediately by 150 mL of water..
Breath samples were obtained from the subjects exhaling into closed aluminized plastic
bags before the meal administration (baseline measurement) and then at 15-minute
intervals for 4 hours. During the test, patients were advised to remain seated and refrain
from physical activity. Both the equipment (IRIS II - 13C-Breath Test System) and
substrate (13C octanoic acid) used were provided by Wagner Analysen Technik GmbH,
Bremen, Germany. The t lag (minutes) was defined the time with maximum speed of
gastric emptying after ingestion of the test meal, and the t 1/2 (minutes) was defined the
time when first half of the 13C-labelled substrate dose of the test meal has been
metabolized. Delayed gastric emptying was defined as a t 1/2 above 200 minutes, taking
into account the manufacture’s reference (http://www.wagner-bremen.de), as well as
data from previous studies (15).
Helicobacter pylori assessment
Each patient was assessed for the presence of H. pylori infection. Patients without
dyspeptic symptoms were submitted to a standard 13C urea breath test. Patients with
dyspeptic symptoms underwent an upper gastrointestinal endoscopy with biopsy
specimens collected from the gastric antrum and corpus for a rapid urea test and
histological analysis.
100
Data analysis
To analyze the relationship between gastric emptying and dyspeptic symptoms in
Crohn’s disease patients, we subdivided the patients according to their total score in the
PADYQ into two subgroups: dyspeptic (score ≥ 6) and non-dyspeptic (score < 6).
Statistical analysis
The clinical characteristics of the patients (e.g., gender, presence of colitis and H.
pylori infection) were compared by Fisher’s exact test. Statistical analysis of clinical
and gastric emptying data was conducted by means of nonparametric and parametric
tests using the Mann-Whitney U test and Student’s t-test, respectively, as needed. In
Crohn’s disease dyspeptic patients, the individual scores of dyspeptic symptoms
(PADYQ) were correlated with the presence of a delay in gastric emptying (t 1/2 > 200
minutes) by using Fisher’s exact test. Pearson rank correlation coefficients were used to
assess the relationship between motility data and PADYQ scores. For all analysis, P <
0.05 was considered to be statistically significant. Statistical analysis was performed
using a commercial software program (GraphPad Prism version 3.0; San Diego, CA,
USA).
RESULTS
Clinical characteristics of the study population
In general, the characteristics of the Crohn’s disease patients and healthy
individuals were similar. The patient group had a mean age 43 years old (range 26-67
years old) and the control group had a mean age of 44 years old (range 19-73 years old),
with no significant difference (p=0.69). Also, there were no differences between these
two groups with respect to weight (patients = 63 Kg and controls = 65 Kg; p=0.80) and
gender: among the patients, 14/26 (53.8%) were women, which was not significantly
different (p=0.73) from the proportion found in the control group, 9/14 (64.3%).
101
Table 1 shows the differences between the two subgroups of patients with Crohn’s
disease. Patients without dyspeptic symptoms used more immunosuppressant drugs
(azathioprine/6-MP) than the group of non-dyspeptic patients (p=0.04). However, there
were not statistical differences between the two subgroups regarding age, weight,
gender, age at presentation of disease, presence of colitis, disease behavior
(obstructive/non obstructive), previous abdominal surgery, H. pylori infection, use of 5-
ASA derivatives or CDAI scores.
Gastric emptying test results
Figure 1 presents the gastric emptying data of patients and healthy subjects and
shows that Crohn’s disease patients had both t 1/2 (192.0 ± 7.7 minutes) and t lag (127.7
± 4.5 minutes) values significantly longer (p<0.05) than those found in healthy controls
(t 1/2 = 169.4 ± 8.8 minutes; t lag = 110.6 ± 6.9 minutes).
When only the data from the Crohn’s disease patients were analyzed (Figure 2),
we found (see panel B) that the symptomatic patients (PADYQ ≥ 6) had a significantly
(p<0.05) delayed gastric emptying (t 1/2 = 203.2 ± 9.9 minutes) when compared with
patients without symptoms (t 1/2 = 176.6 ± 11.1 minutes). However, there was no
statistical difference in the t lag (panel A) between the two subgroups with (132.8 ± 5.4
minutes) or without dyspeptic symptoms (120.8 ± 7.3 minutes).
Relationships between dyspeptic symptoms and gastric emptying parameters
When the scores of dyspeptic symptoms (PADYQ) were analyzed in relation to
the presence of delayed gastric emptying (t 1/2 > 200 minutes) in dyspeptic Crohn’s
disease patients, we found that vomiting had a significant association with the presence
of retarded gastric emptying. Moreover, a significant positive linear correlation was
found only between the values for gastric emptying and the PADYQ scores for
vomiting (p=0.048). However, there were no significant differences in the pain, nausea,
102
bloating and early satiety scores between the subgroups of patients with and without
delayed gastric emptying (Figure 3).
DISCUSSION
Patients with Crohn’s disease have more dyspeptic symptoms than the general
population, even when there is no evidence of inflammatory activity (2, 9, 18, 19).
Disorders in gastrointestinal motility have been observed in patients and in experimental
models of Crohn’s diseases (4-8). However, the association between gastric dysmotility
and the presence of dyspeptic symptoms in these patients had not been previously
investigated Our study demonstrated that there was a delay in gastric emptying in
inactive Crohn’s disease patients when compared with healthy individuals, and this
gastric motility disorder seems to be associated with the presence of dyspeptic
symptoms. In addition, we found a significant association between delayed gastric
emptying and vomiting, even without any evidence of gastrointestinal obstruction.
Our results show that patients with inactive Crohn’s disease had significantly
prolonged gastric emptying half time and lag time measured by 13C-OABT compared
with healthy controls, which is in accordance with results published elsewhere (6, 8).
Annese et al. demonstrated that gastric emptying, measured by a scintigraphic study,
was slowed in patients with nonobstructive Crohn’s disease (6). In addition, Keller et al.
demonstrated that patients with Crohn’s disease had delayed gastric emptying,
measured by a standardized 13C-octanoic acid breath test, and suggested that this
disorder might partly be caused by excessive cholecystokinin (CCK) release (8). The
delayed gastric emptying in inactive Crohn’s disease could be due to a decrease in the
antroduodenal contraction rate, as described by Annese et al. in 1997, which showed
that in the fed state, the inactive Crohn’s disease patients had antrum hypomotility
characterized by a decrease in the number of contractions (4). Another possible
103
explanation for these findings could be an increase in gastric compliance in these
patients. However, at present and to the best of our knowledge, there are no studies
available concerning gastric compliance in patients with Crohn’s disease. The role of
the intestinal inflammatory process in upper motility was evaluated by Schepper et al.
who showed delayed gastric emptying in experimental models of acute colitis (7),
which could be another explanation for the presence of gastric motility disorders away
from the inflammatory site. However, despite the fact that our patients had no clinical
evidence of intestinal inflammatory activity, as shown by very low CDAI scores, we
cannot rule out the possibility of the presence of a mild level of inflammation in these
patients.
To analyze the relationship between gastric emptying and dyspeptic symptoms in
Crohn’s disease patients, we subdivided the patients according to their total score into
dyspeptic (score ≥ 6) and non-dyspeptic (score < 6).
Our results showed that Crohn´s diseases patients with dyspeptic symptoms had
significantly delay in t 1/2 when compared to patients without dyspeptic symptoms.
However, there was no statistical difference in the t lag between the two subgroups.
Then, we can infer that Crohn´s disease patients do not have major disturbances in
gastric accommodation. The association between dyspeptic symptoms and delayed
gastric emptying has been studied in other conditions, such as functional dyspepsia, and
it has been found that only 23-26% of functional dyspeptic patients had delayed gastric
emptying (20, 21). We herein observed delayed gastric emptying in 40% of the patients
with Crohn’s disease and dyspeptic symptoms. As described for functional dyspepsia,
there may be other pathophysiological mechanisms involved in the genesis of dyspeptic
symptoms in Crohn’s disease such as visceral hypersensitivity, impaired
accommodation and disturbed antral-duodenum contractility (22). In accordance, Faure
104
and Giguère already showed that in children with Crohn’s disease in remission suffering
from chronic functional abdominal pain, the rectal sensory threshold for pain, measured
by barostat, was significantly lower compared to normal subjects (5); if this is true for
visceral hypersensitivity, this might be a possible explanation for the presence of
dyspeptic symptoms in our patients.
We found that Crohn’s disease patients without dyspepsia used more often
immunosuppressant drugs (azathioprine-6MP) than patients with dyspepsia (p=0.04).
This finding could indicate a more complete mucosal healing in these patients, which
could not be expressed by a difference in CDAI scores between these two subgroups.
The clinical relevance of mucosal healing has been recently established by different
authors (23-25) who suggest that, in contrast to steroids, immunosuppressants and
biological agents are associated with a high rate of mucosal healing. If mucosal healing
is indeed a relevant clinical outcome, we can infer that patients without dyspepsia, who
use more immunosuppressants, may have better disease control.
We observed that the particular symptom of vomiting was significantly associated
with delayed solid emptying (Figure 3). In regards to dyspeptic symptoms, is important
to note that our findings are in accordance with the observations by Sarnelli et al. who
showed an association of delayed solid meal emptying rate with vomiting in patients
with functional dyspepsia (20). Despite the major differences between the studies, the
presence of similar associations between the vomiting symptom and delayed gastric
emptying confirms the strength of the possible link between pathophysiological
mechanism and symptom complex; in the case of Crohn’s disease patients, duodenal
obstruction could be a possible explanation for this association. Duodenal obstruction is
not a rare condition, yet none of our patients displayed radiological or endoscopic
evidence of it. Also, delayed gastric emptying has been previously demonstrated in
105
patients with nonobstructive Crohn’s disease (6). Besides, there were no differences
between the two subgroups of patients with respect to the presence of obstruction or
previous abdominal surgery.
Upper endoscopy performed in dyspeptic Crohn’s disease patients presented
normal or minor endoscopic findings such as enanthematous gastritis. No significant
differences in H. pylori infection were detected in Crohn’s disease patients with or
without dyspeptic symptoms. It is therefore unlike that these kind of abnormalities
could explain both the presence of dyspeptic symptoms and delayed gastric emptying.
The precise mechanisms of dyspeptic symptoms in patients with inactive Crohn’s
disease are still unknown, but our findings suggest that impaired gastric emptying,
clinically traduced as gastroparesis, could explain at least part of these symptoms.
Although not evaluated in our study, some authors have demonstrated the strong
influence that psychological factors exert on the genesis of chronic complaints in
patients with inactive Crohn’s disease (2, 18, 19), making the pattern and intensity of
these symptoms more variable and more difficult to manage through time.
Although small or large bowel endoscopy was not performed in all Crohn’s
disease patients to confirm remission, we are confident that the use of inflammation
parameters, judgment by physicians and clinical activity scores effectively excluded
patients with active disease.
In summary, our results indicate that delayed gastric emptying in inactive Crohn’s
disease patients seems to be associated with dyspeptic symptoms. The closest
association was found between delayed gastric emptying and vomiting, even without
any evidence of gastrointestinal obstruction. This finding may be of clinical relevance to
symptomatic patients, even those without evidence of inflammatory activity, who could
possibly provide benefit with the earlier use of immunosuppressant.
106
Acknowledgments:
The authors gratefully acknowledge the technical assistance of Ana Caroline Lima
Soares. Grants from the Brazilian National Research Council (CNPq) supported this
work. Dr. Santos, Dr. Nobre e Souza, Dr Troncon and Dr. Souza are recipients of
CNPq fellowships.
REFERENCES
1. Sands BE. Crohn’s disease. In: Feldman M, Friedman LS, Brandt L (ed).
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110
Table 1 - Demographic and clinical characteristics of Crohn’s disease patients with and
without dyspepsia.
Crohn’s without
dyspepsia (n=11)
Crohn’s with dyspepsia
(n=15) P
Age (mean ± s.e.m) in years) 41.7 ± 3.5 44.1 ± 3.1 0.6
Weigh (mean ± s.e.m) in Kg) 67.0 ± 4.2 60.5 ± 2.8 0.27
Gender 5 women (45.5%) 9 women (60.0%) 0.36
Age at presentation < 40 years 10 (91%) 9 (60.0%) 0.09
Colitis 8 (72.7%) 9 (60.0%) 0.4
Obstructive behavior 8 (72.7%) 7 (46.7%) 0.17
Previous abdominal surgery 5 (45,5%) 5 (33.4%) 0.41
Helicobacter pylori 6 (54.5%) 5 (33.4%) 0.22
5-ASA 5 (45.5%) 11 (73.4%) 0.15
Azathioprine / 6-MP 9 (81.8%) 6 (40.0%) 0.04*
CDAI scores (mean ± s.e.m) 36.6 ± 6.1 54.5 ± 9.7 0.25
Figure 1
t lag
0
100
200
300
Healthy Subjects Crohn
*
A-
MIN
UT
ES
0
100
200
300 *t 1/2
B-
Healthy Subjects Crohn
MIN
UT
ES
111
Figure 2
t lag
0
100
200
300
without dyspepsia with dyspepsia
Crohn
A-
MIN
UT
ES
t 1/2
0
100
200
300 *
without dyspepsia with dyspepsia
Crohn
B-
Min
utes
Figure 3
0
2
4
6
8
10 T1/2 <200 minT1/2 >200 min
*
Pain Nausea Vomiting Bloating Early satiety
PA
DY
Q S
CO
RE
S
112
Figure Legends
Figure 1. Distribution of individual values for the t lag (panel A) and t 1/2 (panel B) in
healthy subjects and patients with Crohn’s disease. The horizontal bars represent mean
values. (*) P<0.05 (Student’s t-test).
Figure 2. Distribution of individual values for the t lag (panel A) and t 1/2 (panel B) in
Crohn’s disease patients with or without dyspepsia. The horizontal bars represent mean
values. (*) P<0.05 (Student’s t-test).
Figure 3. Relationship between symptom severity and gastric emptying in patients with
Crohn’s disease and dyspeptic symptoms. The figure shows the PADYQ scores in the
subgroups of patients with normal (t 1/2 < 200 min) or delayed gastric emptying (t 1/2 >
200 min). (*) P<0.05 (Student’s t-test).
113
114
ANEXO F. TABELA DOS PACIENTES COM DOENÇA DE CROHN SEM DISPEPSIA
115
ANEXO G. TABELA DOS PACIENTES COM DOENÇA DE CROHN COM DISPEPSIA
116
ANEXO H. TABELA DOS VOLUNTÁRIOS DO GRUPO CONTROLE
117
118