diretrizes metodolÓgicas: elaboração de revisão

MINISTRIO DA SADE

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos

Departamento de Cincia e Tecnologia

Braslia DF2014

DIRETRIZES METODOLGICAS

Impresso no Brasil/Printed in Brazil

Brasil. Ministrio da Sade. Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos. Departamento de Cincia e Tecnologia.

Departamento de Cincia e Tecnologia. Braslia : Ministrio da Sade, 2014. 132 p. : il.

ISBN 978-85-334-2171-4

1. Avaliao de tecnologias em sade. 2. Diretrizes metodolgicas. 3. Tecnologias em sade. I. Ttulo.

CDU 001.8:614 Catalogao na fonte Coordenao-Geral de Documentao e Informao Editora MS OS 2014/0529

Ttulos para indexao

studies of risk factors and prognosis

2014 Ministrio da Sade.

da Sade: .

Este trabalho foi desenvolvido no mbito do termo de cooperao n 47 entre o Departamento de Cincia e Tecnologia e a Organizao Panamericana da Sade

Tiragem: 1 edio 2014 1.000 exemplares

Elaborao, distribuio e informaes:MINISTRIO DA SADESecretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos EstratgicosDepartamento Cincia e Tecnologia Coordenao-Geral de Gesto do ConhecimentoSQN Quadra 2 Projeo C, trreo sala 04CEP: 70712-902 Braslia/DFTel: (61) 3410-4199 Site: www.saude.gov.brE-mail: [email protected]

Superviso Geral:Carlos Augusto Gabrois Gadelha (SCTIE/MS)Antnio Carlos Campos de Carvalho (Decit/SCTIE/MS)Jorge Otvio Maia Barreto (Decit/SCTIE/MS)

Organizao:Kathiaja Miranda Souza (Decit/SCTIE/MS)Roberta Moreira Wichmann (Decit/SCTIE/MS)

Elaborao:rica Aranha Suzumura (IEP-HCor)Anna Maria Buehler (IEP-HCor)Sabrina Bernardez Pereira (IEP-HCor)Mabel Figueir (IEP-HCor)Claudia Oliveira (IEP-HCor)

Otvio Berwanger (IEP-HCor)

Reviso Tcnica:Adriano Alves Pereira (Universidade Federal de Uberlndia)Airton Stein (NATS/GHC; UFCSPA; ULBRA)Marina Gonalves de Freitas (Decit/SCTIE/MS)Mrio Henrique Osanai (Decit/SCTIE/MS)

Roberta Moreira Wichmann (Decit/SCTIE/MS)

Reviso de Especialista:Rachel Riera (Cochrane/Brasil)

Editorao:Eliana Carlan (Decit/SCTIE/MS)Jessica Alves Rippel (Decit/SCTIE/MS)

Normalizao: Amanda Soares Moreira (CGDI/ Editora MS)

-duo parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte.

Lista de siglas e abreviaturasAMI Australasian Medical Index

CAPES Coordenao de Aperfeioamento de Pessoal de Nvel SuperiorCMA Comprehensive Meta-AnalysisCBLD Chinese Biomedical Literature Database

DeCS Descritores em Cincias da SadeEMBASE Base de dados eletrnica da editora ElsevierEmtree Descritores de assunto do Embase

MEDLINE Medical Literature Analysis and Retrieval System OnlineMeSH Medical Subject Headings

Wolkers Kluwer HealthPLOS Medicine Public Library Of Science MedicinePubMed Servio de Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos para acesso gratuito ao Medline

ReBEC Registro Brasileiro de Ensaios ClnicosRebrats Rede Brasileira de Avaliao de Tecnologias em SadeRevMan Review Manager

LISTA DE QUADROS

Quadro 2 Estratgia PECOQuadro 3 Exemplo de questo de pesquisa de estudos observacionaisQuadro 4 Estrutura de protocolo sugerida pela Cochrane Library

extrao dos dados

Quadro 9 Sistema GRADE para avaliao da qualidade das evidnciasQuadro 10 Fatores que diminuem a qualidade da evidnciaQuadro 11 Fatores que aumentam a qualidade da evidncia

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LISTA DE FIGURASFigura 1 Exemplo de registro de protocolo no ClinicalTrials.gov

com exposio e com desfecho

29

38

51

SUMRIOApresentao

1.6 Recursos necessrios

acrnimo PECO

2.4 Documentao da metodologia: redao do protocolo

3.1 Busca de potenciais estudos elegveis

3.1.2 Pesquisa em fontes de dados no publicados, em andamento e literatura cinzenta3.1.3 Elaborao da estratgia de busca nas vrias bases de dados

3.1.3.1 Seleo dos termos para a busca3.1.3.2 Filtros de busca para estudos observacionais

3.1.4 Relatando o processo de busca3.2 Avaliao da elegibilidade dos estudos

3.3 Extrao de dados3.3.1 Processo de extrao de dados

dos dados3.3.1.3 Avaliao do risco de vis dos estudos includos

3.4 Resultados

3.4.2 Sumrio das medidas de associao nos estudos3.4.2.1 Clculo da metanlise de estudos observacionais3.4.2.2 Modelos de anlise

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3.4.2.2.2 Modelo de efeitos randmicos

3.4.2.3.1 Mtodo do inverso da varincia3.4.2.3.2 Mtodo Mantel-Haenszel 3.4.2.3.3 Mtodo de Peto

3.4.2.4 Programas para clculo de metanlise3.4.3 Apresentao dos resultados das metanlises3.4.4 Risco de vis de publicao

3.4.4.3 Mtodo trim e 3.4.5 Heterogeneidade

3.4.5.2 Explorando a heterogeneidade entre os estudos3.4.5.2.1 Meta-regresso

3.4.6 Anlise de sensibilidade

4 Relato e aplicabilidade dos resultados

4.1 Estruturando a discusso e a concluso4.1.1 Estruturando a discusso4.1.2 Estruturando a concluso

4.1.2.2 Implicaes para pesquisas futuras

5 Etapas opcionais

5.1 Avaliao da qualidade da evidncia sistema GRADE5.1.1 O sistema GRADE e a fora da recomendao5.1.2 Como graduar a qualidade da evidncia

Apndices

entry terms do termo MeSH para Apndice C Construo da estratgia de busca: smbolos e operadores booleanosApndice D Gerenciadores de referncias: o que so e como

Apndice F Clculo e interpretao das medidas de associao

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127

Anexos

Epidemiology (STROBE)

Anexo D Checklist Downs and Black adaptado para avaliao da qualidade metodolgicaAnexo E Diretriz de redao do manuscrito Meta-analysis of

2

DIRETRIZES METODOLGICAS: Elaborao de reviso sistemtica e metanlise de estudos observacionais comparativos sobre fatores de risco e prognstico

13existentes sobre a associao entre uma exposio e desfechos, por meio de metodologia

todos os estudos disponveis para uma questo de pesquisa, rea do conhecimento ou fenmeno de interesse. O resultado dessa reviso representa o atual conhecimento sobre

geralmente empregado (metanlise) sumariza em uma nica medida de associao os

na elaborao e conduo desses estudos.

Grupo de Trabalho de Mtodos da Rede Brasileira de Avaliao de Tecnologias em

fundaes e tcnicos de secretarias e departamentos do Ministrio da Sade.

A diretriz apresentada neste documento foi baseada em diretrizes prvias, ferramentas de avaliao de qualidade metodolgica e de relato adequado dos resultados1-3.

Seo 4: Relato e aplicabilidade dos resultados.Seo 5: Etapas opcionais complementares.

para entender e realizar uma metanlise. O detalhamento de alguns conceitos fundamentais necessrios ao entendimento desse manual pode ser encontrado nos apndices.

Boa leitura!

Apresentao

13

15

a evidncia disponvel sobre a questo de pesquisa. As principais diferenas entre

1 Introduo s revises sistemticas

15

Reviso Tradicional

Questo clnicaRaramente reportada. Geralmente so amplas, abrangendo vrios aspectos sobre determinada populao, doena ou exposio.

da populao, exposio e desfecho de interesse.

Busca na literatura

Busca abrangente em diversas bases

Seleo de estudos

Raramente reportada. Geralmente com amostra enviesada de estudos. excluso de estudos.

Avaliao da qualidade

selecionados

Avaliao metodolgica criteriosa dos

Sumrio dos resultados

4.

dois ou mais estudos independentes, gerando uma nica medida de associao5. No contexto de metanlise de estudos observacionais, importante destacar que o

reas de pesquisa clnica no passveis de conduzir ensaios clnicos randomizados. No entanto, a escolha do delineamento observacional em pesquisas para inferir causalidade ainda controversa6.

16

Ministrio da Sade

Dada a natureza dos estudos observacionais, a metanlise desses estudos apresenta

delineamento e nos resultados dos estudos includos (heterogeneidade clnica ou

mais precisas acerca da associao entre o fator de exposio e o desfecho.

deve ser considerada apenas quando os estudos so similares, tanto em relao s

exposio em estudo. Mesmo com esses critrios preenchidos, ainda pode haver heterogeneidade importante entre os estudos, tornando inapropriado sumarizar

estudos, com uso de estratgia de busca sensvel e bem documentada; c) avaliao dos

subgrupo ou de sensibilidade, principalmente em metanlise de estudos observacionais 7.

Com o advento da medicina baseada em evidncias, tm crescido a necessidade de sntese de evidncias e respostas rpidas s questes clnicas antes da sua

para uma questo de interesse.

Um ensaio clnico randomizado o delineamento de pesquisa ideal para avaliao dos efeitos de intervenes. No entanto, ensaios clnicos randomizados no so adequados ou viveis para responder determinadas questes de pesquisa, em

potenciais fatores de riscos; b) alguns desfechos ou doenas podem apenas ocorrer


17

aps a incluso de grande amostra populacional e longos perodos de seguimento, o que pode inviabilizar um ensaio clnico randomizado; c) dependendo da exposio de interesse, muitas pessoas poderiam se recusar a receber a exposio determinada por terceiros, por longo perodo de tempo8. Assim, nas situaes em que no

nos quais o pesquisador coleta dados, simplesmente observando e comparando os eventos enquanto eles acontecem.

Risco refere-se, genericamente, probabilidade de algum evento indesejado.

probabilidade de que pessoas expostas a certos fatores (fatores de risco) adquiram ou desenvolvam subsequentemente uma doena ou situao de interesse. Os estudos

Nos estudos de coorte convencionais, inicialmente um grupo similar de pessoas

dividido em grupos exposto e no exposto a um fator de interesse. Essas pessoas

da ocorrncia do desfecho pr-determinado. H ainda os estudos de coorte

dados de registros populacionais de determinado pas ou regio e por isso so mais

agrupados de acordo com a presena (casos) ou no (controles) da doena ou situao de interesse. Por meio da comparao entre estes grupos, procura-se determinar a

situao) de interesse.

estudos de coorte para avaliao de fatores de risco. Inicialmente uma amostra

situao) dividida em grupos exposto e no exposto a um fator de interesse (fator

18

Ministrio da Sade

de tempo para a avaliao da ocorrncia do desfecho pr-determinado (por exemplo, progresso da doena j instalada, melhora clnica, outros eventos subsequentes)8.

estudos primrios (coortes e caso-controles). Basicamente, a presena de variveis de confuso, ausentes ou controladas em ensaios clnicos randomizados, pode gerar medidas de associao enviesadas nos estudos observacionais. Os estudos primrios

confuso conhecidas e limitado ao tamanho do estudo. Assim, as variveis de

Por exemplo, estudos observacionais avaliando a terapia de reposio hormonal em mulheres no climatrio demonstraram reduo no risco de eventos cardiovasculares nessa populao. Posteriormente, ensaios clnicos randomizados avaliando a associao

a evidncia gerada pelos estudos observacionais e a gerada pelos ensaios clnicos

ao fator de exposio (terapia de reposio hormonal) nos estudos observacionais. Mulheres climatricas que optararam por fazer reposio hormonal (ou aquelas cujos mdicos indicaram a terapia) apresentaram maior probabilidade de serem expostas tambm a outros fatores (fatores de confuso) que reduziam o risco de eventos

balanceadas entre os grupos exposto e no exposto. Assim, os grupos gerados no

diferena a exposio terapia de reposio hormonal9-11.

Groenwold e cols. demonstraram que a maioria dos estudos observacionais

controlados nas anlises. No entanto, detalhes sobre o processo de seleo e


19

incluso destes fatores de confuso so pouco relatados. Alm disso, apenas 9% dos estudos observacionais avaliados comentaram sobre o potencial impacto dos fatores de confuso no controlados nas medidas de associao12.

Adicionalmente, nem todas as informaes necessrias compreenso da

essenciais que devem ser reportadas e como devem ser relatadas, de modo que

(Anexo A)3, 13.

1.6 Recursos necessrios

dominadas pela equipe; b) tecnologia como

clnico sobre o tema, sobre epidemiologia e ter habilidades para manuseio dos

e que ainda no foi respondida?2) H uma equipe com o mnimo de pessoas treinadas?

forma a cumprir o cronograma estabelecido?

para anlise de dados?

gerenciamento do tempo disponvel deve focar nas etapas de planejamento,

cronograma do tempo para contato e levantamento de dados com autores cujos

Inicialmente ser necessrio o planejamento do nmero de pessoas que iro

20

Ministrio da Sade

compor a equipe e suas atribuies. Um coordenador fundamental para que possa liderar a equipe e reconhecer a necessidade da consultoria de especialistas como

equipe no domina, alm de ser o responsvel por consolidar cada uma das etapas de conduo da reviso.

Em relao aos recursos financeiros, altamente recomendvel a elaborao de um oramento detalhado prvio ao incio da reviso, que contemple gastos com consultorias, bens materiais permanentes (computadores) e de consumo (material de escritrio e impresso, programas estatsticos especficos, se aplicvel, programas gerenciadores de referncias, entre outros). Esses recursos financeiros podem ser prprios ou financiados por agncias de fomento pesquisa, instituies envolvidas na avaliao de tecnologias em sade ou na elaborao de diretrizes para prtica clnica.

qualidade metodolgica. Para tanto, necessrio ter noes bsicas de metodologia

como os gerenciadores de referncia, programas para clculo da metanlise, as peculiaridades de busca nas vrias bases de dados, alm de habilidades de redao

21

preciso assegurar que essa questo no tenha sido objeto de pesquisa prvia e com

O conceito de questo de pesquisa estruturada foi introduzido em 1995 por Richardson e cols.14

convenciona-se estrutur-la segundo os componentes do acrnimo PECO, onde cada letra representa um componente da questo, como apresentado no Quadro 2:

A princpio, os autores sugeriram o uso do acrnimo PICO, onde a letra I representa

para adaptar

acrnimo PICOS, onde o S refere-se ao desenho de estudo (study design). J, Fineout-Overholt e Johnson15 sugeriram um esquema de cinco componentes para questes

perodo de seguimento ( ). proposta a seguinte abordagem para cada elemento do acrnimo PECO:

P

gnero, entre outros.

E

2 Planejamento da reviso sistemtica

P Populao de interesse Paciente ou problema a ser abordado

E Exposio

C Comparador Controle (por ex.: no exposio)

O Desfecho (outcome) Desfecho de interesse (ou situao de interesse)Fonte: elaborao prpria.

22

Ministrio da Sade

C

com uma populao similar que no teve contato com o fator de exposio. Em estudos de caso-controle, o grupo controle um grupo similar, no entanto, sem a presena do desfecho de interesse.

O Desfecho (outcomedesfechos clinicamente relevantes como mortalidade, morbidade, qualidade de

sobre determinada rea do conhecimento.

que apresentam troponina T elevada no perodo perioperatrio em relao aos que no apresentam?

E = Troponina T elevadaC = Sem troponina T elevada O = bito em 30 dias

Fonte: (Devereaux, 2012, baseado)16.

critrios de elegibilidade para seleo dos estudos primrios. Desenho do estudo, nveis de dose mnima/mxima, o estado de sade inicial, o perodo de seguimento mnimo, entre outros, so exemplos de critrios adicionais de elegibilidade.

importante que essas decises sejam tomadas em consulta com especialistas da rea

data mais recente dos estudos, pois pode resultar na perda de dados originais que, devido

Assim como para incluso e excluso de pacientes nos estudos clnicos primrios,

com antecedncia e registrados em protocolo (seo 2.4).

deparar com a situao em que a associao entre fator de exposio e desfecho j tenha sido estabelecida em estudos prvios.


23

17, 18, disponvel na

19.

Outra fonte essencial o PubMed/MEDLINE por meio do Clinical Queries20 uma ferramenta da base apresentada na parte mdia-inferior da pgina inicial. No Clinical

Tambm se recomenda a busca no banco de estudos da Rede Brasileira de Avaliao de Tecnologias em Sade (Rebrats), o Sisrebrats21, que contempla em sua base

atravs de editais com fomento para pesquisas.

algum diferencial relevante como, por exemplo, a publicao de um novo estudo,

2.4 Documentao da metodologia: redao do protocolo

Assim como em qualquer estudo clnico primrio, o protocolo de uma reviso

O protocolo descreve as etapas realizadas na reviso e pode ser estruturado em

se registrar os critrios de elegibilidade, as bases de dados a serem pesquisadas,

as anlises de subgrupo e de sensibilidade de interesse. O relato dos resultados, discusso e concluses fazem parte da redao do manuscrito. Sugere-se que o protocolo da reviso seja elaborado, preferencialmente, por um grupo de revisores com experincia tanto na rea do conhecimento clnico, quanto em metodologia

alfa.

24

Ministrio da Sade

Uma sugesto de modelo de protocolo est disponvel no programa Review Manager,

da reviso na Cochrane Library. O Review Manager est disponvel para gratuito no seguinte Quadro 4 apresenta a estrutura de protocolo sugerida pela Cochrane Library22.

Quadro 4 Estrutura de protocolo sugerida pela Cochrane Library

Ttulo em linguagem simples

Introduo

Sugere-se estruturar da seguinte forma:

Mtodos Sugere-se estruturar da seguinte forma:

Fonte: (Higgins, 2011, baseado)22.

o registro do protocolo dos ensaios clnicos em bases de dados pblicas, antes da conduo do estudo23


25

DIRETRIZ: PLANEJAMENTO DA REVISO SISTEMTICA

2) Buscar revises prvias na literatura

3) Redigir protocolo

esse registro ainda no exigido pela maioria dos peridicos. Apesar de no

24.

resultados da reviso publicados estavam de acordo com o plano original de trabalho.

273.1 Busca de potenciais estudos elegveis

assegurar a recuperao de todas as evidncias disponveis para a questo de

ajuda de um bibliotecrio especialista em elaborar estratgias de busca ou um Trials

na conduo da reviso.

elaboradas se guiadas pelos domnios do acrnimo PECO. Conforme mencionado

Estabelecer os termos de busca para estes delineamentos no tarefa fcil, por conta de inconsistncias e diversidades da terminologia usada tanto no texto da publicao quanto na indexao nas vrias bases de dados.

A busca por evidncias deve contemplar as bases de dados consideradas essenciais,

(LILACS)25

levando perda de estudos relevantes, no indexados na base26. Tambm devem

mais bem explorados na sequncia. Alm disso, pode-se incluir a busca manual pela leitura de anais e resumos de congressos na rea de interesse, listas de referncias de estudos publicados, demais referncias relevantes, por contato com especialistas, etc. Quanto mais abrangente for a busca por estudos, menor o risco de

evidncias segue nas prximas sees.

A busca por potenciais estudos sempre se inicia pelas grandes bases de dados eletrnicas como MEDLINE e EMBASE. Tambm se recomenda pesquisar na LILACS, SCOPUS, Web of Science27(CINHAL)28, Australasian Medical Index, Chinese Biomedical Literature Database, outras bases de dados especializadas nacionais e regionais, anais de congressos, bancos de teses, etc.

Nem todas as bases de dados eletrnicas so de livre acesso. Algumas bases permitem livre acesso, porm, limitado citao e ao resumo da publicao.

3 Conduo da reviso sistemtica

28

Ministrio da Sade

O MEDLINE uma das mais importantes bases de dados internacional. Contm

medicina, biomedicina, cincias da vida e reas correlatas. O MEDLINE pode ser acessado via portal do PubMed, um servio da Biblioteca Nacional de Medicina dos

em alguns casos, links para acesso ao texto completo nos das editoras dos

O EMBASE focado na publicao da literatura europia, atualmente com mais de 27 milhes de citaes. fundamental que a busca contemple tambm o EMBASE.

29 versus Medline searches, in Family

que somente 5% das referncias recuperadas foram listadas nas duas bases. Tambm

30.

Teses e dissertaes normalmente no esto indexadas nas grandes bases de dados

auxlio. No Brasil, dispomos de alguns bancos de teses coordenados por grandes

Catlica (PUC), Portal da Coordenao de Aperfeioamento de Pessoal de Nvel Superior (CAPES)31Brasileiro de Cincia e Tecnologia (IBICT). Ainda, possvel pesquisar em bases

Theses Database32.

O Google Acadmico uma boa ferramenta de busca, pois permite integrar vrias fontes de pesquisa em um s lugar e tem a funo de complementar a busca formal.

33 tambm uma ferramenta de busca e traz os resultados

pacientes, captulos de livros.


29destes estudos no fcil. Uma possvel maneira de rastre-los por meio da busca em bases de dados que registram protocolos de estudos. So exemplos de bases de registros de protocolo: ClinicalTrials.gov34Controlled Trial Number Register (ISRCTN)35, nos EUA, o EU Clinical Trial Register, na Europa e o Registro Brasileiro de Ensaios Clnicos (ReBEC)36. Apesar destas bases terem sido criadas para o registro de ensaios clnicos, estudos observacionais

limitante dessa estratgia que estudos menores, menos relevantes, podem no estar registrados nessas bases.

status

A Figura 1 exibe um exemplo de registro de protocolo no ClinicalTrials.gov.

Fonte: ClinicalTrials.gov.

30

Ministrio da Sade

A literatura cinzenta aquela no indexada em peridicos que publicam Handbook da Cochrane, 2011 (cap. 6,

busca das evidncias, pois, consiste na fonte de aproximadamente 10% de estudos

importantes fontes de literatura cinzenta, disponibilizados por algumas revistas de

pode estar disponvel na mesma base de dados eletrnica onde a edio regular da revista est indexada. Como exemplos tambm temos a Web of Science que indexa abstracts 37, 38.

O acesso literatura cinzenta pode tambm ser feito por busca manual, pgina-

cobrem a literatura cinzenta como o OpenGrey (anteriormente chamado de OpenSIGLE)

Service (NTIS) que oferece acesso aos resultados de pesquisas governamentais e no governamentais dos Estados Unidos e esto disponveis via internet.

especialistas no assunto da reviso, autores que se destacam em estudos que foram selecionados ou empresas de interesse na rea a ser pesquisada devem ser consultados, como fonte adicional de informao.

recuperada pela estratgia de busca.

dos termos apropriados de busca deve priorizar a sensibilidade em detrimento da

conhecimento dos mecanismos de busca nas vrias bases de dados se faz necessrio,

Alguns detalhes, se bem observados, ajudaro na construo da estratgia.

estudos observacionais baseada nos domnios do acrnimo PECO da questo de pesquisa. Para ensaios clnicos randomizados, recomenda-se construir a estrutura considerando termos para o P (populao), I (exposio/interveno), e C (controle), no limitando a busca para os desfechos, sob o risco de no recuperar estudos elegveis. No caso de estudos observacionais, os termos que caracterizem o desfecho so essenciais, principalmente quando o desenho de estudo caso-controle, em


31

que a seleo dos casos parte da presena do desfecho. Por outro lado, termos que caracterizem o controle no so importantes, pois muitas vezes, o controle a situao de no exposio ao fator em estudo.

3.1.3.1 Seleo dos termos para a busca

denominado Medical Subject Heading, MeSH, no EMBASE, Emtree; e na LILACS, os Descritores em Cincias da Sade (DeCS).

Sugerimos que a seleo dos termos sempre se inicie pelos descritores do MeSH

ao MeSH, j que nem sempre um termo MeSH corresponde ao mesmo termo no Emtree. Entretanto, para a maioria dos termos MeSh, o EMBASE j sugere o termo correspondente ao Emtree. Abaixo, um exemplo de como o mesmo termo descritor de assunto pode variar nas bases:

Ex.: Termo no MeSH: Ex.: Termo no Emtree:

a traduo do MeSH. Para aquele revisor que tenha dvida quanto ao termo em ingls, o DeCS uma boa opo, pois oferece a busca nas trs lnguas da base: ingls, portugus e espanhol. Recomenda-se que a estratgia de busca seja elaborada com a soma dos termos nas trs lnguas por meio do operador booleano OR. O Apndice C ilustra um exemplo desta estratgia.

mais adequada para a questo a ser estudada na reviso.

Sugere-se que a estratgia seja incrementada com o uso de vocabulrio no controlado que consiste em palavras de texto, sinnimos, siglas, termos relacionados,

Na base MEDLINE, o vocabulrio no controlado corresponde aos entry terms que se encontram dentro da definio do termo MeSH. Estes termos representam sinnimos, indexaes prvias ou derivaes do assunto, que contribuem para sensibilizao da estratgia. A quantidade destes termos varia de acordo com o termo MeSH. No Apndice B encontra-se um exemplo de estratgia sensibilizada da busca.

32

Ministrio da Sade

termos de busca para cada domnio relevante da questo de pesquisa. De forma geral, os domnios relevantes para a busca por estudos observacionais so: P (populao), E (exposio) e O (desfecho).

Os termos relacionados a um mesmo domnio (por ex.: todos os termos referentes populao) devem ser somados por meio do operador booleano OR. Aps, os domnios (por ex.: termos referentes populao e termos referentes exposio) devem ser relacionados por meio do operador booleano AND. Uma explicao

booleanos encontra-se no Apndice C.

3.1.3.2 Filtros de busca para estudos observacionais

Filtros de busca so estratgias de busca validadas para recuperar determinado tipo de estudo. O uso de filtros para busca por estudos observacionais ainda uma recomendao controversa. Existem inconsistncias no vocabulrio de indexao destes estudos nas diferentes bases de dados e muitas vezes o descritor indexado no corresponde ao delineamento de fato empregado. Assim, o uso de filtros de busca pode acarretar na perda de estudos potencialmente relevantes para a reviso sistemtica.

busca de estudos com foco no desenho empregado ou rea do conhecimento, como

O PubMed Clinical Queries39 apresenta os filtros elaborados por Haynes e cols.40 para vrios desenhos de estudos, entre eles estudos de etiologia e prognstico. Caso os revisores optem pela utilizao de algum filtro, o ideal que utilizem filtros j publicados e validados. No entanto, ressaltamos que ainda no existe consenso sobre o uso ou no de filtro para recuperao de estudos observacionais para reviso sistemtica.

Deve-se descrever em protocolo e relatar na seo de metodologia do manuscrito

de abrangncia (por exemplo: MEDLINE de 1950 a 31 de janeiro de 2014) e datas de acesso. Demais fontes de busca, como literatura cinzenta, contatos, busca manual, etc., tambm devem ser relatadas.


33

3.2 Avaliao da elegibilidade dos estudos

leitura do texto completo. As etapas esto descritas a seguir:

A busca de estudos em todas as possveis fontes de dados gera um nmero muito

Isto ocorre porque a estratgia de busca elaborada preconizando a sensibilidade

Quando se trata de triagem de ensaios clnicos randomizados para incluso em uma

nmero de referncias que no se enquadram nos critrios de elegibilidade estabelecidos

nem sempre possvel descartar o estudo aps leitura do resumo. Isso se deve rotulao inadequada do desenho de estudo e, por isso, frequentemente necessria a

O grupo de mtodos de estudos no randomizados da Colaborao Cochrane41

no protocolo ou como apndices do manuscrito da reviso. importante este registro

da busca.

DIRETRIZ: ESTRATGIA DE BUSCA

2. Buscar evidncias provenientes de literatura cinzenta.

juntamente com os operadores booleanos para as combinaes entre os termos.

34

Ministrio da Sade

esse grupo props um checklist

sugerimos nessa diretriz uma adaptao deste checklistautores da reviso nos casos de dvidas quanto ao desenho do estudo primrio (Tabela

O uso de um no obrigatrio, no entanto, as facilidades desta ferramenta em relao organizao

inmeros programas gratuitos e comerciais, nas mais diversas plataformas de acesso. O Apndice D fornece mais informaes sobre essas ferramentas.

O resultado da soma das citaes recuperadas em todas as bases de dados deve ser

recuperar referncias duplicadas. O nmero de citaes duplicadas tambm deve ser

registro do nmero de citaes encontradas pelas estratgias de busca e excluso das citaes duplicadas, as remanescentes devem ser distribudas entre os revisores.

Coorte Coorte Caso-controle

Randomizao sigilosa? No No No

No No No

Por outra ao dos pesquisadores? No No No

Possivelmente Possivelmente Possivelmente

Com base no desfecho? No No Sim

Sim No No

da exposio Sim No No

Avaliao dos desfechos Sim Possivelmente No

Os grupos foram comparveis para as variveis:

Potenciais variveis de confuso? Possivelmente Possivelmente Possivelmente

Avaliao de base das variveis relacionadas ao desfecho? Possivelmente Possivelmente No

Fonte: (Higgins e cols., 2011, adaptado)41.


35

necessrio, no mnimo, uma dupla de revisores para realizar a triagem pela leitura

triagem das mesmas referncias. Se o nmero de citaes recuperadas pela estratgia de busca for muito amplo, ou o tempo disponvel para a realizao da tarefa for escasso, frequentemente mais de uma dupla de revisores realizam a tarefa. Ou seja, revisores A e B realizam a triagem da primeira metade das referncias, enquanto revisores C e D triam a segunda metade das referncias.

preencham os critrios de elegibilidade e manter os que so possivelmente elegveis. Assim, nos casos em que houver dvidas sobre a relevncia da citao, por parte de pelo menos um dos revisores, a referncia deve permanecer entre as potencialmente elegveis e passar para a etapa seguinte, de avaliao da elegibilidade pela leitura

potencialmente elegveis.

As discordncias entre os revisores devem ser resolvidas preferencialmente por um terceiro, mas em algumas situaes os dois revisores podem chegar a um consenso sem a necessidade do terceiro. Em alguns casos, pequenas divergncias entre os revisores podem ser desconsideradas, visto que estas referncias tero sua elegibilidade

prximo de um o valor de Kappa encontrado, maior a concordncia entre os revisores. Um valor de Kappa igual ou superior a 0,6 aceitvel. No entanto, a avaliao formal

pode relatar mais de um estudo. Ateno deve ser dada quanto a estas diferenas para no causar confuso no momento de incluir um estudo na reviso.

Todos os estudos que foram selecionados na fase anterior devem ter sua elegibilidade

da elegibilidade realizada por duplas de revisores, de modo independente.

a maior parte do tempo previsto para a realizao da reviso. Conforme citado anteriormente, a categorizao do desenho do estudo deve ser realizada com base nas

36

Ministrio da Sade

da elegibilidade padronizada elaborada previamente, que contm basicamente os

acrnimo do estudo, autor e jornal. O Apndice E apresenta um modelo de formulrio de avaliao da elegibilidade.

Havendo discordncia entre os revisores, estas devem ser resolvidas ou por consenso ou por um terceiro. Aps, obtm-se o total de estudos que so, de fato, elegveis e

42.

DIRETRIZ: AVALIAO DA ELEGIBILIDADE DOS ARTIGOS

1) Somar os resultados de busca de todas as bases.

elegibilidade.

independente. As discordncias podem ser resolvidas por consenso ou por meio

de um terceiro revisor.

nesta etapa.

9) Resolver as discordncias por consenso ou por meio de um terceiro revisor.

entre os revisores.

3.3 Extrao de dados

como os revisores julgarem mais adequado e de fcil manuseio. Assim como na etapa

revisores, de maneira independente.


37

Uma vez extrados os dados, as informaes so confrontadas entre os revisores. Havendo discordncias nos dados coletados, estas podem ser resolvidas por consenso entre a dupla ou por consulta a um terceiro revisor.

Para extrao correta e padronizada dos dados, sugere-se um treinamento prvio

conceitos sobre o tema abordado na reviso.

de extrao de dados para cada estudo includo e no para cada publicao/referncia/

poder conter os dados relatados em mais de uma publicao.

que forem consideradas importantes para interpretao, clculo e aplicabilidade dos

informaes de interesse:

O principal limitante na interpretao dos resultados de estudos observacionais a presena dos fatores de confuso. Devem ser consideradas como fatores de confuso

que no estejam na via da cadeia causal entre eles (Figura 2). Por exemplo, um estudo realizado para avaliar o risco de infarto do miocrdio em indivduos que consomem cinco ou mais doses de caf por dia deveria considerar como potencial varivel de confuso o fato do paciente ser ou no tabagista. Ser tabagista considerado um fator de confuso, pois esta varivel pode estar associada tanto ao consumo de caf,

isolar o efeito do tabagismo na ocorrncia do infarto, restando somente a medida de associao da exposio e desfecho (caf e infarto).

38

Ministrio da Sade

Exposio Desfecho

Varivel de confuso

Fonte: elaborao prpria.

exposio quanto ao desfecho. importante fazer uma reviso da literatura abrangente

todos os potenciais fatores de risco e outras variveis que podem contribuir para a ocorrncia do desfecho em questo. Essa instruo prvia tambm auxiliar nas etapas

de confuso em relao ao desfecho. Complementando, muitas vezes necessrio consultar epidemiologistas ou especialistas na rea relacionada exposio e/ou ao

de confuso.

medida de associao entre a exposio e o desfecho, entretanto, sua ausncia no

exemplo, a combinao de tabagismo e consumo de lcool fator de risco para cncer de esfago (se avalia o efeito do tabagismo em indivduos que no consomem lcool, a associao com a doena ainda permanece (

medida de associao43. O Quadro 6 resume as principais variveis que devem compor


39

das variveis entre os estudos que podem afetar a magnitude da medida de associao

aplicabilidade dos resultados. No caso de estudos observacionais, essa importncia ainda maior, considerando que muitas dessas diferenas clnicas podem ser

Desenho do estudo

Variveis independentes:

segundo julgamento do revisor, possam ser variveis de confuso, mesmo que os

Mtodos


40

Ministrio da Sade

primrio considerou a presena desses fatores.

de heterogeneidade clnica e pode ser fonte de inconsistncia entre os achados, principalmente em metanlises de estudos observacionais.

Em metanlises de ensaios clnicos randomizados, se a anlise da tabela que

diferenas clnicas nos pacientes includos nos diferentes estudos, mas as anlises

clnicos randomizados, tanto os fatores de confuso conhecidos quanto os fatores de confuso desconhecidos so uniformemente distribudos entre os grupos, ou seja, os grupos so verdadeiramente comparveis entre si e a nica diferena entre os grupos pode ser atribuda interveno. No caso dos estudos observacionais, algumas variveis sero consideradas como fatores de confuso e no necessariamente todos os fatores conhecidos sero contemplados nem uniformemente considerados entre os diferentes estudos. Adicionalmente, existem outros inmeros fatores de confuso que no so conhecidos no momento em que o estudo foi conduzido, como por

Em metanlise de estudos observacionais, os fatores de confuso e de interao considerados podem ter impacto direto na medida de associao.

3.3.1.3 Avaliao do risco de vis dos estudos includos

Da mesma forma que para os ensaios clnicos randomizados, diversas ferramentas para avaliao do risco de vis esto disponveis e no h um consenso acerca da

Diversos estudos tm avaliado as diferentes ferramentas de acesso ao risco de vis 44

45


41

evidncias, apenas trs ferramentas em comum foram reportadas pelos estudos. Ainda,

Sanderson e cols.46de vis em estudos observacionais. Assim como nas ferramentas para risco de vis de ensaios clnicos randomizados, essas variaram em relao aos mtodos de

que propunham pontuaes, em relao aos checklists mais simples, nos quais os principais domnios so avaliados de forma individual.

Downs and Black47 48. Alm disso, a prpria tabela de risco de vis da Colaborao Cochrane, elaborada para avaliao da qualidade metodolgica e

caso-controle (Anexo C). Contempla os seguintes domnios de avaliao do risco de vis: seleo dos pacientes (generalizao e aplicabilidade), comparabilidade dos grupos no estudo, mtodos para avaliao dos desfechos (estudos de coorte), comprovao da exposio (caso-controle) e seguimento adequado.

O checklist de Downs and Black foi desenvolvido e validado para avaliao da qualidade metodolgica de estudos randomizados e observacionais. Assim, algumas

Colaborao Cochrane sugere que o instrumento seja adaptado para diferentes contextos. A ferramenta composta por 27 questes que avaliam a qualidade metodolgica nos seguintes domnios:

de vis sobre os resultados do estudo;

42

Ministrio da Sade

so generalizveis para a populao com as mesmas condies daquela includa no estudo;

diferencial que ocorre quando os mtodos de mensurao da exposio ou

desbalanceada de variveis de confuso;

atribuda ao acaso.

As respostas so pontuadas com o valor 1 (quando o critrio que caracteriza

trs respostas (pontuao de 0 a 2). Assim, estudos de melhor qualidade metodolgica

Diante da ausncia de consenso sobre a melhor ferramenta para avaliao do risco de vis, recomendamos que os revisores avaliem o risco de vis em cada domnio onde a

associao. Ademais, importante reportar as informaes que subsidiaram o julgamento para indicar a presena ou ausncia do risco de vis. Por exemplo: em um estudo de coorte

para vis de seleo alto. Nesse exemplo, mais recomendado indicar que existe alto checklist

pontuao de cada questo/domnio, de forma que o leitor possa compreender a razo para a tomada de deciso. Os Anexos C e D apresentam as tradues simples (no validada)

checklistacompanhadas dos instrumentos no idioma original.

aplicvel, ou a apresentao sumria das medidas de associao entre fator de exposio e o desfecho.

Em estudos observacionais, duas medidas de associao podem ser apresentadas pelos estudos: a medida de associao no ajustada e a medida de associao

medida de associao no ajustada anloga medida de efeito relatada nos ensaios


43

clnicos randomizados. Seria a medida bruta da associao. A medida ajustada uma

considerados no estudo.

importante coletar essas duas medidas, quando disponveis, pois, conforme ser

3.4 Resultados

extrados de cada estudo. Esses dados podem ser compilados em forma de tabelas e,

resultados tambm devem ser apresentadas.

metodolgicas relevantes como delineamento, perodos de seguimento e fatores de confuso considerados tenham que ser condensados em uma mesma tabela.

a que apresenta o risco de vis dos estudos includos, independente da ferramenta

ideia da abrangncia da estratgia de busca e aumenta a validade interna da reviso.

DIRETRIZ: EXTRAO DE DADOS

independente.

4) Resolver as discordncias por consenso ou por um terceiro revisor.

44

Ministrio da Sade

Ao contrrio da metanlise de ensaios clnicos randomizados, o principal propsito da metanlise de estudos observacionais no derivar uma nica medida de associao,

encontrar padres de associao entre eles.

dos estudos individuais. Entretanto, a combinao dos resultados no corresponde

das medidas de associao dos estudos includos para calcular a metanlise. O tamanho da amostra e o nmero de eventos so os determinantes dos pesos dos estudos na metanlise. Assim, a medida sumria da metanlise leva em conta os intervalos de

realizar a metanlise.

odds

3.4.2.1 Clculo da metanlise de estudos observacionais

o principal limitante. Fatores de confuso so variveis observadas ou no observadas que esto relacionadas com a exposio de interesse e com o desfecho e, dessa forma, podem

fatores importantes so conhecidos e/ou considerados nas anlises. Essa a principal razo pela qual os ensaios clnicos randomizados so hierarquicamente superiores aos estudos observacionais: a randomizao adequada (considerando um tamanho amostral adequado) permite criar grupos verdadeiramente comparveis, tanto para os fatores conhecidos quanto para os fatores desconhecidos, de modo a atribuir a diferena nos achados exclusivamente interveno.

No relato dos resultados dos estudos observacionais primrios, se os autores no considerarem ajustar a associao entre o fator de exposio e o desfecho por


45

resultados. Os achados no ajustados representam a relao bivariada entre a varivel independente e a varivel dependente que no foi controlada por fatores de confuso. So anlogos aos resultados gerados por ensaios clnicos randomizados, que atribuem as diferenas entre os achados exclusivamente exposio.

de confuso inserido no modelo simultaneamente com a varivel independente principal (fator de exposio). Nesses casos, o resultado bruto sofrer um desconto

interesse. Essa probabilidade ento descontada na anlise para gerar a medida

de confuso. Existe ainda, o escore de propenso pareado, onde os grupos exposto e no exposto so pareados de acordo com escore de propenso (a probabilidade de apresentar o desfecho com base nas variveis de confuso), gerando assim, grupos comparveis (com distribuio das variveis de confuso balanceadas).

populao do estudo dividida em estratos, que representam as variveis de confuso ou de interao, e as anlises so conduzidas separadamente por estrato.

metanlise41. Se os critrios de incluso contemplarem estudos observacionais de

uma para os estudos de coorte e outra para os estudos de caso-controle, se possvel.

fatores de confuso nos resultados dos estudos, no h um consenso documentado de

preciso lembrar que mesmo a metanlise de ensaios clnicos randomizados est

que essa heterogeneidade no exista dentro de cada estudo individual. No caso de estudos observacionais, as variveis de confuso que foram consideradas nos ajustes

adicional de heterogeneidade entre os estudos. Por exemplo, um estudo que queira

46

Ministrio da Sade

do miocrdio em coortes de pessoas residentes em pases do mediterrneo pode ter corrigido o efeito da ingesto por diferenas na idade, sexo e ndice de massa corporal. Outro estudo, avaliando a mesma questo de pesquisa, pode ter considerado as mesmas

nos achados, a questo : como a diferena no nmero de variveis e das variveis em si (consideradas nos modelos dos estudos individuais) ponderada na metanlise?

Uma maneira simplista de resolver essa questo no considerar a heterogeneidade devido ao ajuste por covariveis e incluir na metanlise apenas os resultados no

randomizao o meio de eliminar o efeito das variveis de confuso e outros vieses, o que no o caso dos estudos observacionais.

Alguns revisores preferem considerar na metanlise as medidas de associao ajustadas para um conjunto de variveis de confuso pr-determinadas e incluir no clculo apenas os estudos que ajustaram seus modelos para esse conjunto de covariveis49, 50. O limitante dessa abordagem que, conforme descrito anteriormente, nem todos os estudos ajustam seus modelos de anlises considerando as mesmas variveis. Assim, essa abordagem implica em restringir o nmero de evidncias disponveis para responder a questo de pesquisa, contrariando o princpio bsico da

Outra opo incluir os resultados ajustados e no ajustados na mesma metanlise51. Essa abordagem permite incluir toda a evidncia recuperada, mas no leva em considerao a heterogeneidade devido aos ajustes nas anlises. O limitante dessa abordagem que anlises no ajustadas geralmente produzem medidas de associao

medida de associao entre exposio e desfecho. Assim, na ausncia de uniformidade

ajustadas. Muitas vezes elas tendem para a mesma concluso, apresentando diferenas

e no ajustadas no sustentam a mesma concluso.

explorao da heterogeneidade uma questo essencial em metanlise de estudos observacionais (seo 3.4.5).


47

3.4.2.2 Modelos de anlise

conforme descritos a seguir.

um nico verdadeiro efeito comum entre os estudos e que as diferenas entre as medidas de associao dos estudos so atribudas meramente ao acaso. Neste caso, se todos os estudos

parmetro. A segunda que no existem variaes nas fontes de populao.

Assim, como os estudos observacionais so heterogneos por sua natureza, o

O modelo de efeitos randmicos de metanlise assume que a verdadeira medida de associao pode ser diferente entre os estudos primrios, ou seja, no existe um nico

quando no h heterogeneidade entre os estudos. Caso exista heterogeneidade entre os estudos, o modelo de efeitos randmicos prover uma medida de associao com

mais conservadora e mais indicada para os estudos observacionais.

associao entre os estudos includos na reviso. Assim como em metanlise de

descritas abaixo.

O mtodo do inverso da varincia pode ser usado para combinar dados dicotmicos

pois combina qualquer medida de associao que tenha reportado erro padro ou

48

Ministrio da Sade

aleatrio. Estes dois conceitos so intercambiveis em termos de informao, mas com valores numricos diferentes.

Pelo mtodo do inverso da varincia, se assume que a varincia inversamente proporcional importncia do estudo, ou seja, quanto menor a varincia, mais peso ser atribudo a este estudo.

randmicos, mas somente quando os dados forem dicotmicos. Este mtodo prefervel ao mtodo do inverso da varincia quando os dados dos estudos so escassos

diferente de atribuio de pesos que o inverso da varincia. Nas demais situaes, este

foi

odds quando a ocorrncia de eventos igual zero em um dos grupos.

3.4.2.4 Programas para clculo de metanlise

comandos de cada programa.

Para o mtodo de Mantel-Haenszel e Peto, so necessrios os dados da tabela de

atravs de imputao de dados52, 53.

54, que possui alguns pacotes bsicos instalados e outros que devem ser incorporados separadamente, como o metafor, metacor e metaMA. Outras opes, tambm gratuitas, so o Meta-


49

55 56. Algumas opes de programas comerciais so o Comprehensive Meta-Analysis CMA57, MetaWin58, WEasyMa59, que tambm possuem opes demo gratuitas, o SAS60, STATA61 e o WinBUGS62.

O Review Manager63

de estudos de coorte quando os estudos includos reportarem o nmero de eventos no grupo exposto e no exposto pelos mtodos de Mantel-Haenszel ou Peto, neste caso, gera uma medida de associao no ajustada. O Review Manager tambm permite a sumarizao das medidas de associao reportadas pelos estudos, por exemplo, do

odds transformado em escala logartmica (para que a escala numrica se torne simtrica).

Portanto, para o clculo da metanlise de uma medida de associao em escala

genrica. Assim, possvel inserir dados da medida de associao de escolha e seu erro padro. O mtodo de anlise o inverso da varincia, que permite calcular a metanlise

O Apndice F discorre sobre clculo e interpretao das medidas de associao.

A(s) medida(s) de associao da(s) metanlise(s) pode(m) ser apresentada(s) em forest plot

de confuso) que podem afetar as medidas de associao dos estudos observacionais

risco de vis de publicao. Este vis caracterizado pela no incluso da totalidade da evidncia disponvel, e geralmente introduzido quando o processo de busca no abrangente ou quando os estudos no publicam os resultados de todos os

vis de publicao pode levar distoro da medida de associao, geralmente na 64. Isto ocorre devido maior probabilidade

50

Ministrio da Sade

Quadro 7 Principais vieses de publicao

Estudos que apresentam uma associao entre exposio e desfecho tendem a ser mais publicados que estudos onde existe ausncia de associao65. H muitos fatores

acharem que no h interesse nos resultados ou os editores das revistas podem no

leitores. Por isso a importncia de pesquisar fontes de dados no publicados e reunir a totalidade da evidncia.

vantagens e limitaes que devem ser consideradas na hora da escolha. Ainda, as evidncias que comparam as diversas tcnicas so limitadas e necessitam ser mais

acesso ao vis de publicao.

funnel plot

vis de publicao e consiste em um plot onde so plotados no eixo horizontal a

e a preciso dos resultados dos estudos individuais.

Tipo de vis

Rpida ou demorada publicao dos resultados da pesquisa, dependendo da natureza e direo dos resultados.

Resultados da pesquisa publicados em vrias fontes, dependendo da natureza e direo dos resultados, que podem ser computados mais de uma vez na metanlise.

A publicao dos resultados em revistas de fcil acesso ou nveis de indexao em base de dados padro, dependendo da natureza e direo dos resultados.

A citao ou no citao dos resultados da pesquisa, dependendo da natureza e direo dos resultados, com

A publicao dos resultados da pesquisa em uma lngua

excluso de estudos publicados em outro idioma, no processo de

desfechoO relato de resultados para alguns desfechos e no de outros, dependendo da natureza e direo dos achados.



51

Fonte: (Sterne e cols., 2001, adaptado)66.

pontos plotados (que representam as medidas de associao dos estudos individuais) so simetricamente distribudos em torno da linha de verdadeira associao formando

tambm os com maiores amostras. Na base, estariam os estudos menos precisos, que podem apresentar variaes nas tendncias da medida de associao por mero acaso. medida que estudos maiores so publicados, a medida de associao tende a

Na presena de vis, por exemplo, devido a no publicao de estudos pequenos nos quais a medida de associao foi menor que o verdadeiro efeito (se encontram entre o verdadeiro efeito e a linha de nulidade) ou no houve associao entre exposio de desfecho ou a associao se demonstrou inversa hiptese inicial do estudo, os pontos so assimetricamente distribudos e, neste exemplo, haver ausncia de pontos na base esquerda da pirmide.

variveis como varincia, inverso da varincia e inverso do erro padro tambm

determinados por outros fatores alm do tamanho de amostra, como o nmero de

Assim, estudos com tamanhos de amostras muito diferentes podem apresentar o mesmo erro padro e preciso (e vice-versa)66de funil, em diferentes situaes.

52

Ministrio da Sade

padro, maior a preciso do estudo (e geralmente maior tamanho de amostra). No eixo horizontal, est representando a medida de associao de cada estudo. esquerda,

da esquerda representam os estudos nos quais a medida de associao foi menor que o verdadeiro efeito, nos quais no houve associao entre exposio e desfecho ou a

com disperso que representa vis de publicao onde esses estudos no foram

medidas de associao, como odds e diferenas de mdias padronizadas, esto naturalmente correlacionadas com seus erros padro e podem produzir assimetria

obrigatoriamente que h vis de publicao.

pelos revisores, incluindo heterogeneidade entre os estudos ou o acaso. Alm disso,

Isso porque estudos pequenos tendem a ser delineados e conduzidos com menor rigor 67. Esses estudos tendem tambm a produzir

68. Esse fenmeno pode ser denominado efeito de pequenos estudos. Alm disso, na presena desse fenmeno, alguns estudos que apresentariam

41.

69

encontrada entre a medida de associao e o erro padro (ou outra varivel que

se a causa da assimetria o efeito de estudos pequenos (estudos menores que, geralmente, so conduzidos com menos rigor metodolgico e tendem a apresentar maiores medidas de associao)41


53

avaliar a assimetria do funil70.

O teste de regresso de Egger70 uma abordagem que realiza uma regresso linear

da varincia da medida de associao. Essa ponderao importante, pois assegura

teste de regresso de Egger deve ser preferido aos outros testes. Entretanto, quando o desfecho dicotmico e a medida de associao da metanlise o odds , a

na ausncia de efeito de pequenos estudos, o teste de Egger pode indicar que a

no ocorreu ao acaso (apresentou valor de p muito pequeno). Alguns outros testes diminuem a correlao entre o logaritmo do odds e sua varincia, diminuindo

71. Entretanto, estes testes aumentam resultados

estudos, o vis de publicao deve ser considerado como apenas uma dentre outras possveis explicaes. importante salientar que os testes para avaliar a assimetria do

includos na metanlise. Quanto menos estudos so includos o poder dos testes ainda menor41.

3.4.4.3 Mtodo e

O mtodo trim e 72

A base do mtodo excluir (cortar, do ingls trim) os estudos pequenos e

lado, ao redor do centro, preenchendo (completar, do ingls ) o funil. Desta forma,

ajustada, que derivada do clculo de uma nova metanlise que inclui as medidas de associao destes estudos no publicados.

As limitaes inerentes a esta abordagem esto pautadas na suposio do modelo, que assume que a assimetria do funil representa o vis de publicao. Se a assimetria for

54

Ministrio da Sade

estudos com mesma magnitude, mas tendncias opostas de efeito para contribuir com

Dada a natureza dos estudos observacionais, esperada a presena de heterogeneidade. Mais importante que derivar uma medida nica de associao,

realizada73.

A heterogeneidade pode ocorrer devido aos critrios de elegibilidade da amostra

desfechos, etc.74 Os estudos tambm podem ser heterogneos em relao s suas

Assim como em metanlises de ensaios clnicos randomizados, quando a heterogeneidade muito elevada e no pode ser explicada por nenhuma anlise ou de subgrupo, no se recomenda a realizao da metanlise, e as medidas de associao entre exposio e desfecho dos estudos no podem ser apresentados de forma agregada.

os estudos. O teste do chi-quadrado (Chi2 2) mensura o quanto a diferena de magnitude entre as medidas de associao so atribudas somente ao acaso. Porm,

de amostra. Alm disso, o teste de Chi2 p pequeno para o teste de Chi2 (geralmente convencionado em


55

impacta na medida de associao. A interpretao do I2 deve levar em conta as

pode-se interpretar o I2 da seguinte forma:

3.4.5.2 Explorando a heterogeneidade entre os estudos

possvel explorar as causas de heterogeneidade da metanlise por meio de meta-

so responsveis pela presena da associao (varivel de confuso).

Em metanlise de estudos observacionais, considerando o delineamento de estudo observacional e suas limitaes, a meta-regresso a abordagem mais adequada para explorar as fontes de heterogeneidade entre os estudos.

A meta-regresso , em essncia, uma anlise de regresso onde um desfecho pode ser predito com base em uma ou mais variveis explanatrias. Na meta-regresso a

odds )

na magnitude e/ou direo da medida de associao. Essas variveis explanatrias

potenciais variveis de confuso ou interao.

o logaritmo da razo da medida de associao no modelo de meta-regresso. O

varivel explanatria.

ser considerada na meta-regresso o nmero de fatores de confuso ajustados nos

estudos. Por exemplo, Horta e col.76

56

Ministrio da Sade

regresso, incluram, ento, a covarivel categrica modelo no ajustado, modelo parcialmente ajustado ou modelo totalmente ajustado baseado nessas variveis. Eles concluram que o ajuste para essas variveis de confuso respondiam por 14,4% da heterogeneidade da medida de associao da metanlise.

regresso, onde um valor de corte, que representaria o nmero de fatores de confuso

77, 78.

Assim como nas anlises de regresso, o nmero de variveis que podem ser controladas simultaneamente na meta-regresso depende do nmero de estudos includos, sendo necessrios 10 estudos para cada varivel ajustada41. Essa a principal limitao dessa abordagem, j que o nmero de estudos includos em metanlises moderado, na maioria das vezes, o que inviabiliza a explorao da heterogeneidade por todas as covariveis necessrias.

Essa anlise consiste na conduo das anlises em subgrupos (estratos) de forma a comparar o comportamento da medida de associao nesses estratos. As anlises

doena grave versus pacientes com doena leve) ou para subgrupos de estudos (por

risco de vis versus baixo risco de vis).

As anlises de subgrupo so conduzidas como forma de explorar a heterogeneidade


57As anlises de subgrupos apresentam limitaes. A principal considerar apenas uma varivel, quando na verdade, pela natureza do estudo, diversas outras variveis

grupos responsvel por toda a heterogeneidade. Como os subgrupos contm

Anlises de subgrupo e meta-regresso devem ser interpretadas com bastante cautela e servem apenas para gerar especulaes. Portanto, no devem ser consideradas

dos subgrupos ou das anlises de meta-regresso.

por ausncia de consenso na literatura para embasar a deciso. Por exemplo, durante

ou determinado critrio de elegibilidade sem se ter certeza de qual a maneira ideal.

demonstrar que os resultados das anlises primrias so independentes dessas decises arbitrrias.

levantadas. Quando as anlises de sensibilidade demonstram que os resultados da

Uma anlise de sensibilidade comumente realizada aquela que exclui o estudo que apresenta uma medida de associao que diverge muito das demais (denominados outliers

58

Ministrio da Sade

outliers

Tambm importante realizar anlise de sensibilidade considerando o risco de vis

As anlises de sensibilidade so, s vezes, confundidas com as anlises de subgrupo. Embora algumas anlises de sensibilidade consistam em restringir a anlise para um subconjunto de estudos, esta anlise no determina a medida de associao no conjunto de estudos excludos da anlise. Alm disso, anlises de sensibilidade propiciam comparaes informais sobre diferentes maneiras para se determinar a mesma medida de associao enquanto as anlises de subgrupos geram comparaes formais sobre as diferentes medidas de associao entre os subgrupos selecionados.

DIRETRIZ: RESULTADOS

594.1 Estruturando a discusso e a concluso

Aps obteno dos resultados, necessrio discuti-los no contexto da prpria reviso sistemtica e em relao literatura prvia. O mais importante interpretar os achados e discutir as fontes de heterogeneidade. Quando a heterogeneidade dos estudos impede a metanlise, os autores da reviso sistemtica precisam resumir os resultados e, com base na fora de estudos individuais, fazer recomendaes na concluso.

Uma discusso estruturada ajuda no relato das consideraes e implicaes da 41

e na literatura79 auxiliam nessa estruturao.

luz das evidncias atuais e como os novos conhecimentos trazidos com o estudo

Embora a discusso esteja conectada introduo por meio da hiptese ou questo

verdade, a discusso um conjunto de ideias que foram construdas desde sua

base os alicerces j construdos por outros estudos e adicionando s evidncias os ganhos, concordncias ou contradies com seus achados.

De uma forma estruturada, inicia-se a discusso com um resumo dos pontos relevantes e fortes dos achados, procurando no repetir os principais resultados de forma quantitativa e limitando-se ao primeiro pargrafo. importante salientar que na seo dos resultados so apresentados os achados e na discusso so explicados esses achados.

subjacentes constatao, enriquecendo com os achados concordantes e/

previamente.

Nesta seo, dever ser avaliada a qualidade dos estudos ou validade interna, a direo e a magnitude dos efeitos. A presena de heterogeneidade esperada em metanlise de estudos observacionais e sempre ser uma limitao inerente. Outra

4 Relato e aplicabilidade dos resultados

60

Ministrio da Sade

limitao ausncia de recursos para explorar a heterogeneidade. Por exemplo,

ausncia do relato dos dados desses subgrupos nos estudos primrios. Os revisores devem se esforar para obter os dados no disponveis, mas nem sempre fcil

estudos. Tambm podem ser limitaes os potenciais vieses nos estudos primrios. Pode ser ressaltada como ponto forte a busca abrangente e baixa probabilidade de vis de publicao (caso os revisores tenham elaborado uma estratgia em todas as potenciais fontes de evidncias e no tenham detectado indcios de vis de publicao) ou ainda uma medida de associao robusta e precisa (por exemplo, magnitude do de causalidade entre a exposio e desfecho.

No quadro abaixo seguem, resumidamente, as sugestes de estrutura para discusso:

A concluso pode sumarizar as ideias principais desenvolvidas na discusso e deve

2. A Cochrane Library sugere que a concluso seja estruturada em duas sees:

inequvoco quanto possvel. No devem ir alm da evidncia que foi revisada e

sexuais via vaginal80.

1 Resumir os principais resultados.

3 Concordncias e discordncias com outros estudos e revises.

4 Destacar os pontos fortes da reviso.

5 Potenciais vieses e limitaes da reviso.

Fonte: (Balshem e cols., 2011, adaptado)81.


61Se a metanlise foi julgada como conclusiva, isto deve ser relatado na concluso.

Metanlises que no demonstram haver diferenas entre os grupos, no

adequado para evidenciar tais diferenas. Nesses casos, importante explorar essa

Um grupo de 27 especialistas props um checklist metodolgico para a redao de

denominado (MOOSE)2.

O checklist MOOSE contm especificaes para redao da introduo, estratgia de busca, mtodos, resultados, discusso e concluso. Este checklist objetiva a melhora da utilidade e do relato de revises sistemticas e meta-anlises de estudos observacionais para autores, revisores, editores, leitores e tomadores de deciso clnica.

dos estudos disponveis na literatura. O Anexo E apresenta a traduo simples (no validada) seguida do instrumento original.

63

O sistema GRADE inclui avaliao da qualidade da evidncia, com posterior

qualidade e a fora da recomendao uma das vantagens do sistema GRADE em relao aos outros sistemas de graduao da qualidade das evidncias. Nem todos

evidncia ou a fora de recomendaes. Evidncia de alta qualidade no implica necessariamente em recomendaes fortes, e fortes recomendaes podem surgir

O sistema GRADE gradua a qualidade da evidncia em quatro nveis: alta,

amplamente por conceituadas organizaes como a Organizao Mundial da Sade,

81

5 Etapas opcionais

Qualidade Metodologia

Alta verdadeiro efeito est prximo da medida de efeito encontrada.

ECRs bem delineados e executados, produzindo resultados consistentes e aplicveis e/ou estudos observacionais muito bem delineados e com grandes

Moderadamedida de associao: provvel que o verdadeiro efeito esteja prximo da medida de efeito encontrada, mas h possibilidade de que seja substancialmente diferente.

ECRs com grandes limitaes ou estudos observacionais bem delineados com grandes

Baixa limitada: o verdadeiro efeito pode ser substancialmente diferente da medida de efeito.

Estudos observacionais bem delineados e, ocasionalmente, ECRs* com limitaes importantes.

Muito Baixa verdadeiro efeito seja substancialmente

diferente da medida de efeito encontrada.

Estudos observacionais mal controlados e

ou relatos de casos).

Fonte: (Balshem e cols., 2011, adaptado)81.*ECR = ensaio clnico randomizado

64

Ministrio da Sade

desejveis e indesejveis de uma exposio. Se os efeitos desejveis claramente excedem os efeitos indesejveis ou vice-versa, a recomendao considerada forte. De outro lado, se os efeitos desejveis e indesejveis esto em estreito equilbrio,

Alm do equilbrio entre efeitos desejveis e indesejveis, outros fatores que

medida de associao. De acordo com o GRADE, a qualidade da evidncia pode ser

Ensaios clnicos randomizados so inicialmente categorizados como evidncia de

incluindo: limitaes metodolgicas do estudo, inconsistncia dos resultados, evidncias indiretas, impreciso, suspeita de vis de publicao (Quadro 10).

provenientes de estudos observacionais, a qualidade da evidncia se inicia como de

magnitude do efeito, se existe evidncia de uma relao dose-resposta, ou se todos

aparente efeito de tratamento (Quadro 11).

82

Qualidade

Limitao Metodolgica

Inconsistncia Heterogeneidade entre os estudos, evidenciada principalmente pelo teste de inconsistncia de Higgins.

Evidncia Indireta

A questo abordada no respondida diretamente pelos estudos disponveis devido a diferenas na populao, nas exposies, comparadores ou desfechos.

Impreciso

Publicao ingls, em revistas indexadas no MEDLINE. Disponibilidade exclusivamente de estudos pequenos indcio de maior risco de vis de publicao.82


65

71

Qualidade

Grande magnitude do efeito Quando a magnitude do efeito muito grande, o efeito observado

Potenciais variveis de confuso H situaes em que as variveis de confuso e outros vieses esto

Gradiente dose-resposta

82.

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APNDICES

77

Apndice A Principais tipos de estudos observacionais para avaliao de risco e prognstico

Estudos caso-controle

Etapas Desvantagens

um estudo observacional no qual os indivduos so selecionados de acordo com a presena (casos) ou no (controles) da doena. Da comparao dos grupos, procura-

e atributos que os diferenciem (possivelmente relacionados com a causa da doena).

- Seleo de casos incidentes;- Seleo de controles na mesma base populacional que os casos;- Pareamento;- Informao sobre a exposio;- A medida de associao entre a causa (exposio) e o efeito (doena) dada pelo odds .

- Geralmente de baixo custo e menor tempo quando comparado com os estudos de coorte;- Pode ser ideal para estudo de doenas raras ou com longo perodo de latncia;- Permitem o estudo de

- A escolha e o recrutamento da populao-controle

de seleo/vis de memria);

maneira indireta pelo odds .

pertenciam ao grupo caso e 68 ao grupo controle. O odds ajustado (para covariveis idade, gnero,

83

controle (alm de outros desenhos de estudos). A metanlise dos estudos de caso-controle demonstrou um odds 84.

Estudo de Caso-Controle

Tempo

Presente

Populao com doena

Amostra de controles

Amostra de casos

Populao sem doena

Passado

Exposio

No Exposio

ExposioNo Exposio

78

Ministrio da Sade

Estudos de coorte

Etapas Desvantagens

Compara a experincia de um grupo exposto e outro no exposto ao longo do tempo,

efeitos da exposio na incidncia do evento de interesse.

indivduosexpostos e no expostos;- Observar cada coorte ao longo do tempo para a avaliao do desenvolvimento da doena nos grupos estudados;- Comparar os riscos de surgimento da doena entre os grupos de expostos e no-expostos.

- Relao temporal;- Clculo direto da taxa de incidncia;

- Minimiza vis de seleo;

doenas;- Pode acessar a exposio em diferentes pontos no tempo.

- Custo e tempo;

reteno de pacientes em estudos de longo perodo de seguimento, sendo que a perda pode comprometer a validade dos resultados.

suplementos polivitamnicos contendo vitamina C e a incidncia de catarata em 24.593 mulheres com

hazard de

relao s no usurias85conduzida por Zhao e cols. que tambm no encontraram associao entre suplementos polivitamnicos e catarata86.

79Ex.: Termo MeSH + entry terms

Apndice B Exemplo de sensibilizao de busca utilizando os entry terms do termo MeSH para brain natriuretic peptide

81Os operadores booleanos AND, OR e NOT so responsveis por fazer a ligao dos termos de busca e representam as seguintes aes:

AND:

em pacientes internados em unidade de terapia intensiva. A ordem dos termos no

operador booleano AND:

Figura C.1 Operador booleano AND

OR:

Units e tambm com ambos. A ordem dos termos no altera os resultados, assim

operador booleano OR:

Apndice C Construo da estratgia de busca: smbolos e operadores booleanos


82

Ministrio da Sade

Figura C.2 Operador booleano OR

NOT: O NOT o operador booleano que exclui o termo subsequente. Pelo exemplo

termos. Neste caso, a ordem dos termos altera os resultados. A Figura C.3 abaixo

Figura C.3 Operador booleano NOT




83

representa a contruo da estratgia de busca e realizao da pesquisa por evidncias para a questo de pesquisa a seguir:

Questo de pesquisa:

Exemplo de construo de estratgia de busca no MEDLINE:

Quadro C.1 Exemplo de construo de estratgia de busca no Medline/Pubmed

MEDLINE/PUBMED:

Populao/condio: Pacientes de unidade de terapia intensivaIntensive Care Units[Mesh] OR (Care Unit, Intensive) OR (Care Units, Intensive) OR (Intensive Care Unit) OR (Unit, Intensive Care) OR (Units, Intensive Care) OR Intensive Care[Mesh] OR (Care, Intensive) OR (Surgical Intensive Care) OR (Care, Surgical Intensive)

AND

Interveno:

AND

Controle: no incluir termos para o comparador.

AND

heart failure OR (Cardiac Failure) OR (Myocardial Failure) OR (Heart Failure,

Heart Failure) OR (Heart Failure, Right-Sided) OR (Heart Failure, Right Sided) OR (Right-

84

Ministrio da Sade

Elaborar uma nica verso de uma estratgia de busca geralmente no possvel.

linha, ou seja, que para cada termo explorado se realize uma pesquisa individual.

booleanos. Os termos podem ser copiados em arquivo Word para que, sempre que necessrio rodar uma nova estratgia, possam ser colados na caixa de pesquisa da

Algumas ferramentas adicionais para construo da busca merecem ser destacadas. O uso de smbolos como * (asterisco), $(cifro), ? (ponto de interrogao), vai

random, randomised, randomized e randomly.

No EMBASE, o uso do ? (ponto de interrogao) representa a recuperao de mais

woman e women.

Exemplo na LILACS:

(Unidades de Terapia Intensiva OR Unidades de Cuidados Intensivos OR Intensive Care Units OR Centro de Terapia Intensiva OR Centros de Terapia Intensiva OR CTI OR Unidade

85Um gerenciador de referncias apresenta inmeras funes, inclusive, gerenciar as

de todas as bases eletrnicas pesquisadas em um nico arquivo, bem como adicionar referncias manualmente gerando uma biblioteca pesquisvel. Ainda,

A tabela D.1 fornece as principais opes comerciais ou gratuitas, bem como a disponibilidade para os sistemas operacionais. Nessa tabela, segue a relao dos gerenciadores de referncias mais comuns.

Apndice D Gerenciadores de referncias: o que so e como utiliz-los

Acesso Windows Linux

Aigaion Gratuito Sim Sim Sim

Bebop Gratuito Sim Sim Sim

BibDesk Gratuito No Sim No

Biblioscape Comercial Sim No No

Bibus Gratuito Sim Em teste Sim

Bookends Comercial No Sim No

Citavi Comercial Sim No No

Connotea Gratuito Sim Sim Sim

Docear Gratuito Sim Sim Sim

EndNote Comercial Sim Sim No

EndNote Web Gratuito Sim Sim No

JabRef Gratuito Sim Sim Sim

Jumper 2.0 Gratuito Sim Sim Sim

Gratuito Em teste Em teste Sim

Mendeley Gratuito verso bsica Sim Sim Sim

Papers Comercial Sim Sim No

Pybliographer Gratuito Parcial Parcial Sim

Qiqqa Gratuito Sim No No

Gratuito Sim Sim Sim

RefDB Gratuito Sim Sim Sim

86

Ministrio da Sade

Reference Manager Comercial Sim No No

Referencer Gratuito No No Sim

RefWorks Comercial Sim Sim N/A

Scholar's Aid Gratuito verso bsica Sim No No

Sente Comercial No Sim No

Wikindx Gratuito Sim Sim Sim

WizFolio Gratuito verso bsica Sim Sim Sim

Zotero Gratuito verso bsica Sim Sim Sim

Concluso

Cada gerenciador de referncias tem sua peculiaridade que deve ser explorada

biblioteca nica requer poucas etapas.

comando exportar das bases eletrnicas. Para o Medline, exportam-se os resultados da busca clicando em send to (localizado no canto superior direito da tela de resultados) e, aps, seleciona-se a opo e formato MEDLINE. Ento, clica-se no boto Create

Figura D.1 Tela do Pubmed

Fonte: PUBMED, 2013.


87

Para exportar os resultados da busca no EMBASE, clicar em export localizado na barra azul superior da tela de resultados. Ento, escolhe-se o formato de exportao Plain text Full record e clicar em export, conforme Figuras D.2 e D.3.

Figura D.2 Tela do EMBASE

O resultado da busca em cada base de dados deve ser exportado para um arquivo de

de referncias, estes arquivos de texto podem ser somados por meio do comando

Fonte: EMBASE, 2013.

Fonte: EMBASE, 2013.

89FORMULRIO DE ELEGIBILIDADE

unidade de terapia intensiva

NOME DO REVISOR___________________________________________

IDENTIFICAO DO ARTIGO

Sobrenome do autor (se o autor pertencer a um grupo de pesquisa, indicar o nome do grupo)___________________________________

completo do Jornal)__________________________________________________

Nmero da 1 pgina___________

CRITRIOS DE ELEGIBILIDADE

Tipo de estudo

( )Sim ( ) No ( ) No est claro

Excluir

cuidados cardiolgicos/coronrios exclusivos) ( )Sim ( ) No ( ) No est claro

Excluir

( )Sim ( ) No ( ) No est claro

Excluir

ExposioFoi realizada dosagem de BNP na admisso dos pacientes na unidade de terapia intensiva? ( )Sim ( ) No ( ) No est claro

Excluir

Desfecho

entre BNP e mortalidade? ( )Sim ( ) No ( ) No est claro

Excluir

DECISO FINAL

( ) Incluir ( ) Excluir ( ) No est claro Entrar em contato com autores

91

APNDICE F Clculo e interpretao das medidas de associao

dicotmicos, estes dados podem ser apresentados segundo uma tabela 2 x 2:

a probabilidade de desenvolver o desfecho em cada grupo.

a diferena de risco absoluto entre o grupo

RAR = c/(c+d) a/(a+b).

o risco de eventos em indivduos expostos, em relao ao risco em indivduos no expostos, ou seja, RR = [a/(a+b)] / [c/(c+d)].

que removida ou aumentada pela exposio. Pode ser calculado de duas maneiras: RRR= 1- RR ou RRR = RRA/RA (no grupo controle).

5) (a/b) / (c/d) = ad / bc. O uma razo de chances. Por sua vez, chance a probabilidade de um evento ocorrer sobre a probabilidade do evento no ocorrer.

DESFECHOTOTAL

Sim No

Sim a b a + b

No c d c + d

a + c b + d

IAM No IAM Total

Tabagista 80 20 100No Tabagista 20 80 100

Total 100 100 200

92

Ministrio da Sade

Risco Absoluto dos expostos: 80/100 = 0,8Risco Absoluto dos no expostos: 20/100 = 0,2

Interpretao: o risco de IAM dos expostos ao tabagismo 4x o risco dos no expostos

Chance e :

Chance dos expostos: 80/20 = 4Chance dos no expostos: 20/80 = 0,25

= 4/0,25 = 16In

diretrizes metodolÓgicas: elaboração de revisão

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