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Diretrizes da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea 2012

[FOLHA DE ROSTO]


II Reunião de Diretrizes da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula ÓsseaAngra dos Reis (RJ), 4 a 6 de maio de 2012

Nelson HamerschlakLuis Fernando da S. BouzasAdriana SeberLucia Silla Milton Arthur Ruiz

2013

Diretrizes da SBTMO.indb 3 8/20/13 4:36 PM

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Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Ósseahttp://www.sbmto.org.br

Diretoria 2013Presidente: Lúcia SillaPrimeiro-secretário: Mair de SouzaSegundo-secretário: Afonso VigoritoPrimeiro-tesoureiro: Luis Fernando da S. BouzasSegundo-tesoureiro: Eduardo Paton

Diretrizes da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea 2012II Reunião de Diretrizes da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula ÓsseaAngra dos Reis (RJ), 4 a 6 de maio de 2012

Esta publicação é uma compilação das diretrizes formuladas com base nas reuniões de consenso realizadas em Angra dos Reis, de 4 a 6 de junho de 2012. A obra tem o objetivo de facilitar a consulta às recomendações de procedimentos em cada área. Alguns destes consensos foram ou serão publicados na Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, e foram revisados para esta publicação.

Editores/coordenadores:Nelson HamerschlakLuis Fernando da S. BouzasAdriana SeberLucia Silla Milton Arthur Ruiz

Edição e revisão de texto: Patricia LogulloProjeto gráfi co, diagramação e ilustrações: Heitor Bardemaker Alves NetoEdição: Palavra Impressa EditoraFoto da capa: Denise da Cunha Pasqualin, Hospital Israelita Albert Einstein. Biópsia de medula, aumento 20X, coloração por hematoxilina e eosina


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A brahão E. Haallack NetoFaculdade de Medicina da Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF), Juiz de Fora (MG)

Adriana Seber Centro de Transplante de Medula Óssea do Instituto de Oncologia Pediátrica do Grupo de Apoio ao Adolescente e à Criança com Câncer (Graacc), Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), São Paulo (SP)

Afonso Celso VigoritoUniversidade Estadual de Campinas (Unicamp), Campi-nas (SP)

Alessandra PazHospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre (RS)

Alfredo Mendrone JuniorFundação Pró-Sangue Hemocentro de São Paulo, Fa-culdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), São Paulo (SP)

Ana Cristina Silva PintoFundação Hemocentro de Ribeirão Preto (FUNDHERP), Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribei-rão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP), Ribeirão Preto (SP)

Andrea NicolatoHemocentro Regional de Juiz de Fora, Juiz de Fora (MG)

Andreza Alice Feitosa RibeiroCentro de Oncologia e Hematologia do Hospital Israelita Albert Einstein, Instituto Israelita Albert Einstein de En-sino e Pesquisa, São Paulo (SP)

Araci Massami SakashitaSociedade Benefi cente Israelita Brasileira Albert Einstein, São Paulo (SP)

Belinda Pinto SimõesFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universida-de de São Paulo (FMRPUSP), Ribeirão Preto (SP)

Carmem M. S. Bonfi mHematologia e Oncologia. Coordenadora do Programa de Transplante de Medula Óssea Pediátrico Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (HC-UFPR), Curitiba (PR)

Cármino A. de SouzaUniversidade Estadual de Campinas (Unicamp), Cam-pinas (SP)

Caroline Bonamin SolaHospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (HC-UFPR), Curitiba, (PR)

Clarisse Lopes de Castro LoboInstituto de Hematologia Arthur de Siqueira Cavalcanti (Hemorio), Rio de Janeiro (RJ)

Clarisse MachadoInstituto de Medicina Tropical de São Paulo, Laboratório de Virologia, Universidade de São Paulo. Programa de Infecções em Transplante de Células Tronco-Hemato-poiéticas do Serviço de Transplante de Medula Óssea da Fundação Amaral Carvalho, Jaú (SP)

Claudio G. Castro Jr.Sociedade Brasileira de Oncologia Pediátrica (Sobo-pe). Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea (SBTMO). Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP).

Daniela Aparecida de MoraesUnidade de Transplante de Medula Óssea do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP), Ribeirão Preto (SP)

Daniela Cariranha SetubalHospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (HC-UFPR), Curitiba, (PR)

Dante Mario LanghiFaculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, São Paulo (SP).

Decio LernerInstituto Nacional do Câncer (INCA), Rio de Janeiro (RJ)

Eduardo PatonServiço de Hematologia e Transplante de Células-Tron-co Hematopoiéticas do Hospital de Câncer de Barretos, Barretos (SP)

Fabianne CarlesseInstituto de Oncologia Pediátrica do Grupo de Apoio ao Adolescente e à Criança com Câncer (Graacc), Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), São Paulo (SP)

Fabiano PieroniUnidade de Transplante de Medula Óssea do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP)

Fábio Rodrigues KerbauyHospital Israelita Albert Einstein e Centro de Transplante de Medula Óssea da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), São Paulo (SP)

Francisco José AranhaUniversidade Estadual de Campinas (Unicamp), Cam-pinas (SP)

Autores


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Frederico Luiz DulleyCentro de Transplante de Medula Óssea do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP)

Garles M. M. VieiraHospital A. C. Camargo, São Paulo (SP)

George Maurício Navarro BarrosDepartamento de Hematologia e Transplante de Medula Óssea da Fundação Pio XII, Hospital de Câncer de Barre-tos, Barretos (SP)

Iracema S. B . AlencarInstituto Nacional do Câncer (INCA), Rio de Janeiro (RJ)

Ivan de Lucena AnguloFundação Hemocentro de Ribeirão Preto (FUNDHERP), Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribei-rão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP), Ribeirão Preto (SP)

Jairo SobrinhoHospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP)

João ValdetaroInstituto Nacional de Câncer (INCA), Rio de Janeiro (RJ)

José Carlos BarrosFaculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, São Paulo (SP). Hospital de Transplantes Eurycli-des Jesus Zerbini, São Paulo (SP)

Júlio César Voltarelli (in memoriam),Unidade de Transplante de Medula Óssea do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP--USP), Ribeirão Preto (SP)

Larissa Alessandra MedeirosHospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (HC-UFPR), Curitiba (PR)

Laura FogliatoHospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), Univer-sidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre (RS)

Leila Maria Magalhães Pessoa de MeloHospital A. C. Camargo, São Paulo (SP)

Lenira M. Q. MauadHemonúcleo Regional de Jaú, Fundação Amaral Carva-lho, Jaú (SP)

Liane E. DaudtDepartamento de Pediatria, Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre (RS)

Lilian Piron-RuizUnidade de Transplante de Medula Óssea, Associação Portuguesa de Benefi cência de São José do Rio Preto (SP)

Lucia Mariano da Rocha SillaServiço de Hematologia e Transplante de Medula Ós-sea, Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), Uni-versidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre (RS)

Luis Fernando S. BouzasInstituto Nacional do Câncer (INCA), Rio de Janeiro (RJ)

Mair Pedro de SouzaHemonúcleo Regional de Jaú, Fundação Amaral Carva-lho, Jaú (SP)

Marcelo ShirmerCentro de Transplante de Medula Óssea, Instituto Nacio-nal de Câncer (INCA), Rio de Janeiro (RJ)

Marcia GarnicaFaculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro (RJ)

Marcia M. SilvaInstituto Nacional de Câncer (INCA), Rio de Janeiro (RJ)

Marcio NucciFaculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Rio de Janeiro (RJ)

Marco Aurélio Salvino de AraújoPrograma de Transplante de Medula Óssea do Estado da Bahia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia (UFBA). Hospital São Ra-fael, Salvador (BA)

Marcos A. MauadHemonúcleo Regional de Jaú, Fundação Amaral Carva-lho, Jaú (SP)

Margareth A. TorresHospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP)

Maria Aparecida ZanichelliInstituto da Criança, Faculdade de Medicina da Universi-dade de São Paulo (FMUSP), São Paulo (SP)

Maria Carolina de Oliveira RodriguesUnidade de Transplante de Medula Óssea, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP), Ribeirão Preto (SP)

Maria Cláudia R. MoreiraInstituto Nacional de Câncer (INCA), Rio de Janeiro (RJ)

Maria Elisa H. MoraesJRM Investigações Imunológicas, Rio de Janeiro (RJ)


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Maria Elvira P. CorreaUniversidade Estadual de Campinas (Unicamp), Campi-nas (SP)

Milton Artur RuizUnidade de Transplante de Medula Óssea, Associa-ção Portuguesa de Beneficência de São José do Rio Preto (SP)

Morgani RodriguesCentro de Oncologia e Hematologia do Hospital Israelita Albert Einstein/Instituto Israelita Albert Einstein de En-sino e Pesquisa, São Paulo (SP)

Nelson Hamerschlak, Centro de Oncologia e Hematologia do Hospital Israelita Albert Einstein/Instituto Israelita Albert Einstein de En-sino e Pesquisa, São Paulo (SP)

Neysimélia VillelaHospital de Câncer de Barretos, Barretos (SP)

Noemi F. PereiraUniversidade Federal do Paraná (UFPR), Curitiba (PR)

Paola CappellanoHospital São Paulo, Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), São Paulo (SP)

Philip BachourUniversidade Federal de São Paulo (Unifesp), São Paulo (SP)

Renata BaldisseraFaculdade de Medicina de Marília (Famema), Marília (SP)

Renata Ferreira Marques NunesHospital de Transplantes Euryclides Jesus Zerbini, São Paulo (SP)

Renato CastroCentro de Transplante de Medula Óssea, Instituto Nacio-nal de Câncer (INCA), Rio de Janeiro (RJ)

Ricardo Filippo D. AlencarInstituto Nacional de Câncer (INCA), Rio de Janeiro (RJ)

Ricardo PasquiniHospital de Clínicas, Universidade Federal do Paraná (HC-UFPR), Curitiba (PR)

Rita de Cássia B. S. TavaresInstituto Nacional de Câncer (INCA), Rio de Janeiro (RJ)

Rodrigo T. CaladoFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universi-dade de São Paulo (HC-FMRP-USP), Ribeirão Preto (SP)

Rodrigo SantucciInstituto Hemomed, São Paulo (SP)

Rodolfo Delfi ni CançadoFaculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo (SCMSP), São Paulo (SP)

Rosane Isabel BittencourtHospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), Universida-de Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre (RS)

Rosaura SaboyaCentro de Transplante de Medula Óssea, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP)

Roseane V. GouveiaAmbulatório de Transplante de Medula Óssea Pediátrico do Instituto de Oncologia Pediátrica do Grupo de Apoio ao Adolescente e à Criança com Câncer (Graacc), Uni-versidade Federal de São Paulo (Unifesp), São Paulo (SP)

Roselene Mesquita Augusto Passos Hospital de Transplantes Euryclides Jesus Zerbini, São Paulo (SP)

Silvia Figueiredo CostaDepartamento de Doenças Infecciosas e Parasitárias, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), São Paulo (SP)

Valéria C. GinaniCentro de Transplante de Medula Óssea do Instituto de Oncologia Pediátrica do Grupo de Apoio ao Adolescente e à Criança com Câncer (Graacc), Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), São Paulo (SP)

Vaneuza Araújo Moreira FunkeServiço de Transplante de Medula Óssea, Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (HC-UFPR), Curitiba, (PR)

Vergílio Antonio Rensi ColturatoHemonúcleo Regional de Jaú, Fundação Amaral Carva-lho, Jaú (SP)

Viviane M. Carvalho Hessel DiasServiço de Controle de Infecção Hospitalar do Hospital da Mulher e Maternidade Nossa Senhora de Fátima. Serviço de Infectologia do Hospital Nossa Senhora das Graças, Curitiba (PR).

Waldir Veiga PereiraCentro de Ciências da Saúde, Hospital Universitário de Santa Maria, Universidade Federal de Santa Maria (UFSM), Santa Maria (RS)

Wellington Morais de AzevedoServiço de Transplante de Medula Óssea, Hospital das Clínicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte (MG)


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Apresentação ..................................................................................................................................................11

Graus de Recomendação ...............................................................................................................................13

Capítulo 1Seleção de doador de medula óssea ou de sangue periféricopara o transplante de células-tronco hematopoiéticas ...........................................................................................15

Capítulo 2Falências medulares adquiridas e hereditárias ......................................................................................................19

Capítulo 3Transplante de medula óssea nas hemoglobinopatias ...........................................................................................35

Capítulo 4Transplante de células tronco hematopoiéticas em leucemia linfoblástica aguda em adultos ..................................49

Capítulo 5Leucemia mieloide crônica e outras doenças mieloproliferativas crônicas .............................................................63

Capítulo 6Neoplasias mieloproliferativas .............................................................................................................................89

Capítulo 7Transplante células-tronco hematopoiéticas no linfoma Hodgkin ..........................................................................99

Capítulo 8Transplante células-tronco hematopoiéticas no linfoma não Hodgkin .................................................................113

Capítulo 9Infecções..........................................................................................................................................................127

Capítulo 10Transplante haploidêntico de células-tronco hematopoiéticas de doador familiar ...............................................165

Capítulo 11Doença do enxerto contra o hospedeiro aguda ..................................................................................................179

Capítulo 12Critérios para o diagnóstico e classifi cação da doença do enxerto contra o hospedeiro crônica ............................189

Capítulo 13Suporte transfusional em transplante de células progenitoras hematopoiéticas ....................................................227

Capítulo 14Indicações de transplante de células-tronco hematopoiéticas em pediatria ..........................................................239

Capítulo 15Transplante de células-tronco hematopoiéticas na leucemia linfoide crônica .......................................................285

Capítulo 16Transplante de células-tronco hematopoiéticas nas doenças autoimunes esclerose múltipla e esclerose sistêmica ..........................................................................................297

Capítulo 17Transplante de medula óssea na leucemia mieloide aguda .................................................................................313

Sumário


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Em junho de 2009, realizou-se no Rio de Janeiro a primeira Reunião de Consenso da Sociedade Bra-sileira de Transplante de Medula Óssea (SBTMO). Cerca de 100 profi ssionais convidados, represen-tando os principais centros de transplante em atividade no Brasil, apresentaram propostas dos grupos de trabalho, previamente organizados, através de seus relatores, para discussão em sessões plenárias. Os principais objetivos eram reunir conhecimentos atuais sobre temas previamente selecionados na área de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), baseados em evidências e referências/experiências nacionais e internacionais, elaborar diretrizes para os TCTHs no Brasil, elaborar um docu-mento fi nal como resultado das discussões e publicar esse documento fi nal.

Foi constituída uma comissão organizadora, foram nomeados moderadores e relatores, inclusive de outras sociedades, como a Associação Brasileira de Hematologia e Hemoterapia (ABHH) e a Sociedade Brasileira de Oncologia Pediátrica (SOBOPE), e identifi cados os temas a serem traba-lhados. Foi realizada extensa revisão bibliográfi ca sobre cada tema e apresentados relatórios. Esses relatórios foram revisados pelas comissões, aprovados e depois publicados, em 2010, na Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia (RBHH).

A segunda reunião de consenso da SBTMO ocorreu em Angra dos Reis, em 2012. O objetivo foi de atualizar as diretrizes, tendo em vista a rápida evolução das técnicas e indicações de transplan-tes. Esta segunda reunião resultou em várias publicações na RBHH por tema, em inglês. Os prin-cipais objetivos, como reunir conhecimentos atuais sobre as indicações de transplantes baseados em evidências científi cas com referências nacionais e internacionais, elaborar diretrizes e reunir dados para a formulação de documento fi nal, a ser publicado em suplemento especial da Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, foram plenamente atingidos. A impressão geral foi de maturidade do grupo de trabalho e união dos especialistas que, a partir desta iniciativa, pretendem estabelecer novas bases de cooperação entre os diversos grupos, com o objetivo de oferecer aos pacientes assistência e pesquisa em nível internacional.

O interesse pela leitura dessas diretrizes tem sido grande por parte de órgãos do governo, como o Ministério da Saúde, e privados. Assim, a SBTMO decidiu reuni-las numa obra revisada, de fácil consulta. Todas as diretrizes estão reunidas neste volume, que servirá tanto como base para trei-namento e atuação de equipes e planejamento de unidades de transplante, como para contribuir com a normatização dos procedimentos no País. Trata-se de indicações baseadas em evidências.

Além das indicações de transplantes nas diversas doenças malignas e benignas, foram abordados os temas infecções, doença do enxerto contra o hospedeiro aguda e crônica, estabelecendo-se os critérios diagnósticos, profi laxia e tratamento. Outros temas relevantes discutidos foram o trans-plante em idosos com o uso de condicionamentos não mieloablativos e/ou com toxicidade reduzi-da, estabelecendo-se a importância de se considerar o risco através da avaliação de comorbidades. O transplante haploidêntico foi considerado procedimento de exceção a ser realizado no âmbito do uso compassivo, na ausência de outros doadores, e em pesquisa clínica.

Pretende-se que, quando publicada, esta reunião das diretrizes sirva de base aos diversos especia-listas na sua prática diária, assim como possibilite mudanças na portaria específi ca do Ministério da Saúde, atualizando-a contínua e adequadamente. Os planos de saúde também se benefi ciarão das informações publicadas.

Os editores

Apresentação


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Graus de Recomendação por Níveis de Evidência, de acordo com o Projeto Diretrizes da Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

Basicamente, a correspondência entre o grau de recomendação e a força de evidência científi ca é descrita em detalhes na Tabela 1 e está resumida a seguir:

A. Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência. B. Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência. C. Relatos de casos estudos não controlados. D. Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fi siológicos ou

modelos animais.

Nível de Evidência Científi ca por Tipo de Estudo - “Oxford Centre for Evidence-based Medicine” - última atualização maio de 2001

Grau de Recomendação Nível de Evidência Tratamento/

Prevenção – Etiologia

A

1A Revisão Sistemática (com homogeneidade) de Ensaios Clínicos Controlados e Randomizados

1B Ensaio Clínico Controlado e Randomizado com Intervalo de Confi ança Estreito

1C Resultados Terapêuticos do tipo “tudo ou nada”

B

2A Revisão Sistemática (com homogeneidade) de Estudos de Coorte

2B Estudo de Coorte (incluindo Ensaio Clínico Randomizado de Menor Qualidade)

2C Observação de Resultados Terapêuticos

(outcomes research) Estudo Ecológico

3A Revisão Sistemática (com homogeneidade) de Estudos Caso-Controle

3B Estudo Caso-Controle

C 4 Relato de Casos (incluindo Coorte ou Caso-Controle de menor qualidade)

D 5 Opinião desprovida de avaliação crítica ou baseada em matérias básicas (estudo fi siológico ou estudo com animais)

Graus de Recomendação por Níveis de Evidência


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1Capítulo

Seleção de doador de medula óssea ou de sangue periférico para o transplante de células-tronco hematopoiéticas

Noemi F. PereiraMargareth A. Torres

Maria Elisa H. Moraes

Iracema S.B. Alencar,Luis Fernando S. Bouzas

A seleção do doador com grau adequado de compatibilidade representa uma das estratégias essenciais para o sucesso do transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). Dentre os fatores genéticos que exercem maior infl uência no resultado desses transplantes estão os genes do sistema HLA, caracterizados por extenso polimorfi smo. O reconhecimento da ação fundamental da alogenicidade das moléculas HLA na evolução pós-transplante levou à necessidade de identifi -cação das variantes alélicas dos genes HLA, ou de seus produtos, no paciente e nos seus potenciais doadores, e esta informação tem permitido a escolha criteriosa de doadores. A importância da compatibilidade HLA no TCTH, descrita há algumas décadas18,19, tem sido reavaliada, nos últi-mos anos, a partir do desenvolvimento de novas metodologias para identifi cação dos genes HLA clássicos de transplantação. Diversos estudos, após análise retrospectiva dos transplantes com doadores não consanguíneos considerados idênticos para os locos HLA-A, B e DRB1, revelaram incompatibilidades alélicas nestes locos bem como divergências no nível antigênico e alélico para outros locos, como o HLA-C e DQB1 que não haviam sido previamente avaliados.

A maioria dos doadores voluntários do Registro Brasileiro de Doadores Voluntários de Medula Óssea (REDOME) e de registros internacionais está cadastrada com tipifi cação HLA de baixa ou de média resolução. Os métodos mais empregados são a PCR-SSP (polymerase chain reaction-se-quence specifi c primers) e a PCR-SSO (polymerase chain reaction-sequence specifi c oligonucle-otide), os quais permitem que a tipifi cação seja realizada em baixa ou alta resolução, dependendo, respectivamente, do conjunto de sondas (SSO) de oligonucleotídeos ou de primers utilizado. A análise de baixa resolução requer o uso de sondas ou primers complementares às regiões do DNA compartilhadas por um grupo de alelos. Neste nível de análise, somente os dois primeiros dígitos são identifi cados, indicando a que grupo os alelos pertencem, grupos esses que correspondem às especifi cidades sorológicas: A*03 (A3), B*49 (B49), DRB1*03 (DR3) etc.

Atualmente o método molecular comumente utilizado para o cadastro de novos doadores nos re-gistros é a PCR-SSO reversa, que fornece resultados de média ao invés de baixa resolução. Neste caso, os reagentes empregados na tipifi cação dos genes HLA restringem o resultado fi nal a um determinado grupo de alelos em vez de simplesmente identifi car os dois primeiros dígitos, sendo que estes últimos incluem todos os alelos dentro de cada grupo. Para facilitar o relato de resultados de média resolução, o National Marrow Donor Program (NMDP), registro norte-americano de doadores voluntários de medula óssea, desenvolveu um sistema de códigos de letras que são inseridos após os dois primeiros dígitos referentes aos grupos alélicos. Cada código corresponde a um conjunto particular de alelos, por exemplo: a tipifi cação de um paciente foi HLA-B*49:AB e a de seu doador, B*49:CE. O código AB inclui os alelos B*49:01 e B*49:02, enquanto o código CE inclui os alelos B*49:03 e B*49:05.


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Ao analisar essas tipifi cações de média resolução, observa-se que o paciente pode ter o alelo B*49:01 ou o B*49:02 e o doador, o alelo B*49:03 ou B*49:05, isto mostra que o paciente e este doador já apresentam uma incompatibilidade de loco B porque não há sobreposição de alelos nesses dois grupos. Esses códigos NMDP iniciaram com duas letras e, à medida que diferentes combinações alélicas foram surgindo, tornou-se necessário usar códigos de três letras, e atualmente já estão sendo utilizados os de quatro letras. Por exemplo, o paciente e seu doador são heterozigotos para o loco C e o resultado da tipifi cação HLA mostrou serem ambos C*06:CUMJ, C*16:BH. O código CUMJ inclui os alelos C*06:02/06:10/06:12/06:13/06:14/06:15/06:16N e o código BH refere-se aos alelos C*16:02/16:09. A utilização desses códigos direciona a escolha de potenciais doadores listados nos registros, pois serão se-lecionados para prosseguir com a tipifi cação de alta resolução somente os doadores que compartilham um ou mais alelos com o paciente em média resolução.

Após a identifi cação de doadores potencialmente compatíveis no REDOME, deve-se prosseguir com alta resolução, porque as incompatibilidades alélicas podem ser funcionalmente relevantes. Para isso, pode-se utilizar um conjunto adicional de sondas (SSO), a fi m de atingir o nível de alta resolução, mas o método considerado padrão ouro é o sequenciamento direto do DNA ou SBT (sequence-based typing).

Os alelos do sistema HLA são caracterizados por sequências exclusivas de bases do DNA, e o sequenciamento permite determinar com precisão a ordem dessas bases, fato este que o tornou um método de escolha para a tipifi cação desses genes. Este procedimento requer a amplifi cação, pela PCR, da extensão do gene que concentra a maior parte dos resíduos polimórfi cos. O produto amplifi cado é utilizado como molde para a subsequente reação de sequenciamento. Os dados referentes às sequências de ambas as fi tas são coletados e transferidos para um programa de com-putador, que as compara com as sequências dos alelos HLA ofi cialmente reconhecidos pela Or-ganização Mundial de Saúde, possibilitando deste modo determinar os alelos presentes em cada amostra analisada. Além das estratégias de sequenciamento fundamentadas no clássico método de Sanger, foram mais recentemente desenvolvidos métodos ditos de nova geração, os quais permi-tem sequenciar separadamente os alelos dos genes HLA presentes em cada um dos cromossomos do par homólogo de número 6.

Os doadores são incluídos no REDOME com tipifi cação HLA A, B, DRB1 média resolução. E a inscrição dos receptores no Registro Nacional de Receptores de Medula Óssea (REREME) deve ser realizada com tipifi cação HLA classe I e II em alta resolução porque estas informações direcionam a seleção e, deste modo, agilizam o processo de identifi cação do doador.

Critérios para seleção de doador de medula óssea/sangue periférico não aparentado

1. Realizar tipagem de alta resolução para os loci HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1 de todos os pacientes referidos para a busca de doador não aparentado e de seus potenciais doadores porque as incompatibilidades alélicas podem ser funcionalmente relevantes.

2. Selecionar preferencialmente doador com compatibilidade alélica 8/8 (HLA-A, B, C e DRB1) devido ao efeito cumulativo ou sinergismo das incompatibilidades HLA. O número total de incompatibilidades HLA é fator de risco de falha de pega do enxerto, doença do enxerto contra hospedeiro (DECH) aguda e mortalidade, tanto em pa-cientes com doenças neoplásicas de risco padrão quanto em pacientes com doença avança-da (alto risco), embora o efeito aditivo das incompatibilidades HLA seja mais pronunciado em pacientes considerados de baixo risco. Um estudo do NMDP demonstrou queda de cerca de 10% na sobrevida pós-transplante a cada incompatibilidade HLA adicional.1-6

3. Quando não houver doador com compatibilidade alélica 8/8 (HLA-A, B, C e DRB1), escolher preferencialmente:


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Doador com compatibilidade DQB1 (9/10) para evitar um efeito aditivo de DQB1. Apesar dos resultados confl itantes entre os estudos que investigaram a infl uência de incom-patibilidades DQ nos transplantes, alguns sugerem (sem signifi cância estatística) um efeito aditivo de DQ ao avaliar o risco de mortalidade associado às incompatibilidades HLA.2,3,7

Doador com compatibilidade DRB1 e uma incompatibilidade em um dos loci de classe I (A, B ou C). Em 1995, a incompatibilidade em DRB1 foi associada com maior ris-co de DECH aguda e de mortalidade. O estudo do International Histocompatibility Working Group em TCTH mostrou efeito loco-específi co no grupo de pacientes caucasoides de bai-xo risco, onde uma incompatibilidade no loco C ou B aumentava o risco de mortalidade em relação aos demais locos; enquanto em pacientes japoneses um risco maior de mortalidade estava associado ao loco A. Um estudo mais recente do NMDP (caucasoides) mostrou que incompatibilidades nos locos HLA-B e C são melhor toleradas do que em HLA-A e DRB1. Isto demonstra que estudos adicionais ainda são necessários para determinar se há e qual é o impacto diferencial de incompatibilidades nos diferentes locos HLA. Diferenças nos resultados podem ser decorrentes de: a) subgrupos amostrais (incompatibilidade em cada loco) não são de tamanho sufi ciente; b) as proporções de incompatibilidades permissíveis e não permissíveis podem não estar distribuídas de modo uniforme em cada subgrupo.3,8-10

Doador com incompatibilidade de alelos ao invés de antígenos. As incompatibili-dades de antígenos (baixa resolução), mas não de alelos (alta resolução) estão associadas com falha de pega do enxerto. Com respeito ao risco de mortalidade, as incompatibilidades alélicas e antigênicas apresentam efeitos similares, exceto para o loco HLA-C no qual a incompatibilidade alélica parece ser mais tolerada em relação à antigênica.2,3,5,11

Incompatibilidades DPB1 não constituem critério de exclusão de doador, exceto quando o receptor apresentar anticorpos pré-formados contra moléculas HLA-DP expressas pelo doador. Apesar de as incompatibilidades DP serem frequentes em pares de receptor/doa-dor HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1 idênticos, e alguns estudos sugerirem sua infl uência na ocorrência de DECH aguda bem como na redução da taxa de recaída pós-transplante, a au-sência de resultados consistentes em relação à sua infl uência na sobrevida pós-transplante indica que a compatibilidade para este loco não deve ser incluída como um critério defi ni-tivo para seleção de doador.3,4,6,12-16

Fazer “pesquisa de anticorpos anti-HLA de classes I e II” no soro do receptor que encontrar somente doador com incompatibilidade HLA:4,6,16,17

- Evitar doador incompatível em qualquer loco HLA quando o receptor apresentar anticorpos específi cos para moléculas HLA expressas pelo doador.

- Quando o receptor apresentar anticorpos anti-DPB1, considerar a tipagem DPB1 do par doador/receptor.

- Se não houver outro doador disponível ou tempo para iniciar outro processo de busca, empregar medidas para a remoção dos anticorpos anti-HLA pré-formados.

Nível de evidência: 1C

Recomendação forte e nível de evidência fraco para a realização de tipagem HLA alta resolução para locos A, B, C e DRB1. Os achados desses estudos são relevantes em demonstrar evidências indiretas de benefícios inequívocos (taxa de sobrevida, taxa de DECH, falha de pega, mortalidade) de maior compatibilidade HLA em transplantes não relacionados.


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1. Morishima Y, Sasazuki T, Inoko H, Juji T, Akaza T, Yamamoto K, et al. The clinical signifi cance of human leukocyte antigen (HLA) allele compatibility in patients receiving a marrow transplant from serologically HLA-A, HLA-B, and HLA-DR matched uhnrelated donors. Blood. 2002;99(11):4200-6.

2. Petersdorf EW, Anasetti C, Martin PJ, Gooley T, Radich J, Malkki M, et al. Limits of HLA mismatching in unrelated hematopoietic cell transplantation. Blood. 2004;104(9):2976-80.

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9. Petersdorf EW, Gooley T, Malkki M, Horowitz M; International Histocompatibility Working Group in He-matopoietic Cell Transplantation. Clinical signifi cance of donor-recipient HLA matching on survival after myeloa-blative hematopoietic cell transplantation from unrelated donors. Tissue Antigens. 2007;69 Suppl 1:25-30.

10. Morishima Y, Kawase T, Malkki M, Petersdorf EW; International Histocompatibility Working Group in Hematopoietic Cell Transplantation Component. Effect of HLA-A2 allele disparity on clinical outcome in hemato-poietic cell transplantation from unrelated donors. Tissue Antigens. 2007;69 Suppl 1:31-5.

11. Petersdorf EW, Hansen JA, Martin PJ, Woolfrey A, Malkki M, Gooley T, et al. Major-histocompatibility-com-plex class I alleles and antigens in hematopoietic-cell trans-plantation. New Engl J Med. 2001;345(25):1794-800.

12. Petersdorf WE, Smith AG, Mickelson EM, Longton GM, Anasetti C, Choo SY, et al. The role of HLA-DPB1 disparity in the development of acute graft--versus-host disease following unrelated donor marrow transplantation. Blood. 1993;81(7):1923-32.

13. Petersdorf EW, Gooley T, Malkki M, Anasetti C, Martin P, Woolfrey A, et al. The biological signifi cance of HLA-DP gene variation in haematopoietic cell transplan-tation. Br J Haematol. 2001;112(4):988-94.

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16. Cutler C, Kim HT, Sun L, Sese D, Glotzbecker B, Armand P, et al. Donor-specifi c anti-HLA antibodies predict outcome in double umbilical cord blood trans-plantation. Blood. 2011;118(25):6691-7.

17. Fernandez-Vina MA, de Lima M, Ciurea SO. Humoral HLA Sensitization matters in CBT outcome. Blood. 2011;118(25):6482-4.

Referências

Bibliografi a complementar

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Horan J, Wang T, Haagenson M, Spellman SR, Dehn J, Eapen M, et al. Evaluation of HLA matching in unrela-ted hematopoietic stem cell transplantation for nonmalig-nant disorders. Blood. 2012;20(14):2918-24.


19


Falências medulares adquiridas

As diretrizes apresentadas neste trabalho foram elaboradas e aprovadas na II Reunião de Dire-trizes Brasileiras em Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas (TCTH), realizada no Rio de Janeiro, entre os dias 04 e 06 de maio de 2012, promovida pela SBTMO (Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea). Este projeto visa complementar e revisar as recomendações da I Reunião de Diretrizes em TCTH sobre anemia aplástica adquirida e anemia de Fanconi.1

A anemia aplástica “severa” (AAS) ou grave é uma urgência hematológica, que, identifi cada e manejada de forma precoce, apresenta grande possibilidade de recuperação da hematopoiese, seja através do transplante de medula óssea ou da terapia imunossupressora. Objetiva-se nortear o manejo terapêutico no contexto do transplante e indicar propostas de condicionamento, de acordo com as características clínicas dos pacientes, como o número de transfusões, com o intuito de minimizar a rejeição primária e secundária, garantindo a melhora da sobrevida global e livre da doença. No que concerne à anemia de Fanconi, o transplante é a única modalidade curativa para o componente aplásico de medula óssea; embora não modifi cando as outras características da sín-drome, também demanda perícia e agilidade na busca de um doador com resultados expressivos de sobrevida. O papel do TCTH na hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) e na disceratose congênita (DC) será abordado também nestas diretrizes.

Anemia aplástica adquirida

A anemia aplástica (AA), por defi nição, é uma entidade incomum e heterogênea, caracterizada por pancitopenia no sangue periférico associada a medula óssea hipocelular e sem evidência de infi ltração neoplásica, mieloproliferativa, clonalidade mieloide ou fi brose.2-4 A incidência é variá-vel de 1,5 a 6 casos/milhão de habitantes/ano conforme o país de origem, enquanto no Brasil a incidência é de 1,6 casos novos/milhão de habitantes/ano, segundo o LATIN Study.5,6

Na maioria dos casos, a AA é uma desordem imunomediada, com linfócitos T participando no mecanismo de redução das células progenitoras hematopoiéticas na medula óssea, embora os mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento da forma adquirida não sejam totalmente conhe-cidos. Há outras possíveis hipóteses além da participação imune no desencadeamento e manuten-ção das citopenias, como a lesão intrínseca da célula progenitora hematopoiética, o encurtamento telomérico e as alterações do microambiente da medula óssea.2,3,7,8

Critérios de gravidade e tratamento

O prognóstico e o plano terapêutico na AA se baseiam na intensidade das citopenias e por isso foram propostos critérios de gravidade que incluem a forma moderada (não severa), severa e mui-to severa. A forma severa precisa de pelo menos dois destes achados em sangue periférico: neutró-

2Capítulo

Falências medulares adquiridas e hereditárias

Carmem M. S. Bonfi m, Larissa A. Medeiros,

Rodrigo T. Calado, Ricardo Pasquini


20


fi los abaixo de 500/μL, contagem de plaquetas inferior a 20.000/μL e contagem de reticulócitos corrigida menor que 1% na presença de anemia, sempre associada à celularidade de medula óssea inferior a 30% (moderadamente hipocelular) ou 20% (intensamente hipocelular). Na forma muito severa os neutrófi los estão abaixo de 200/μL, enquanto a forma moderada inclui as restantes.9,10

Na AAS adquirida, a presença frequente de citopenias graves com alto risco de fatalidade deve ser prontamente identifi cada, pois os recursos terapêuticos existentes, empregados de forma pre-coce, são capazes de promover a remissão completa ou parcial em mais de 70% dos pacientes com a forma grave.

As estratégias de tratamento estão baseadas na imunossupressão e no transplante de medula óssea, além das medidas de suporte, como ilustra a Figura 1.2 Este algoritmo serve como baliza-mento para a melhor decisão a ser aplicada, porém, particularidades clínicas e sócio-culturais de cada caso devem ser consideradas, com o objetivo de optar pela terapêutica mais apropriada no momento ideal, de acordo com os recursos disponíveis.

Idade< 40 anos

(1B)

Idade> 40 anos

(1B)

Irmão HLA idêntico

Sim Não

TCTH aparentado (AP) compatível

GAL+CSA CSA+PRED*

Resposta 4-6 m

1. Terceira dose GAL + CSA2. Outros imunossupressores3. Outras modalidades de TCTH (cordãoumbilical, haploidêntico e outros)

Sem resposta

Sim Não

Tratamento de suporte TCTH NAP

Considerar TCTH AP se doador presente e receptor < 50 anos

Considerar TCTH NAP se criança ou adulto jovem com doador NAP 10/10

Manter CSA, com lenta retirada

GAL+ CSASegunda dose

��

TCTH=transplante de células-tronco hematopoiéticas, NAP=não aparentado, AP=aparentado, CSA=ciclosporina, GAL=globulina antilinfocítica, PRED=prednisona

* Na indisponibilidade do uso de GAL imediato.67

Figura 1 - Algoritmo do tratamento da anemia plástica severa


21


O tratamento imunossupressor utiliza a globulina antilinfocítica (GAL), com atividade linfocito-tóxica, e a ciclosporina (CSA), que bloqueia a função dos linfócitos T, sendo a mais forte evidência para o envolvimento do sistema imune na fi siopatologia da AA.2-4,10-12 Conforme o algoritmo de tratamento, a imunossupressão está reservada para os pacientes sem doador histocompatível ou indivíduos mais velhos, acima de 40-50 anos, com pior performance status (performance status de Karnofsky, KPS < 90%).2,13

Transplante de células-tronco hematopoiéticas na AAS

O transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) é a primeira linha de tratamento para o paciente jovem (< 40 anos), com um doador aparentado histocompatível. O limite de idade não é um conceito rígido, pois há relatos de populações com 50-55 anos com resultados satisfatórios, embora o risco de mortalidade aumente com o avançar da idade. Nesse aspecto da AA, o CIBMTR (Center for International Blood and Marrow Transplant Research) demonstrou riscos de mortali-dade no transplante maiores na população acima de 20 anos, ao ser comparada com aqueles < de 20 anos, e risco ainda maior nos pacientes acima de 40 anos. A probabilidade de sobrevida global nos pacientes com aplasia medular em 5 anos foi de 82, 72 e 53% em pacientes com idade < 20 anos, 20-40 anos e > 40 anos respectivamente submetidos a TCTH.13 Da mesma forma, há um aumento no risco de doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH), tanto na forma aguda como a crônica, em indivíduos mais velhos, fato que contribui para reduzir a sobrevida.

Além das indicações do TCTH com doador aparentado compatível em primeira linha, o transplante pode ser realizado com doador alternativo aparentado e não aparentado, após a fa-lha de um ou mais tratamentos imunossupressores. O momento ideal desta indicação ainda não está claro, mas há preditores de resposta à imunossupressão publicados em alguns estudos (a contagem de linfócitos e reticulócitos ao diagnóstico, a presença de HLA-DR15),14-16 que podem sugerir maior chance de sucesso com esse tratamento. Da mesma forma, o maior risco de falha à imunossupressão pode ser uma ferramenta para indicar mais precocemente o transplante com doador alternativo.

O sucesso do TCTH varia de acordo com os fatores de risco que interferem negativamente nos resultados, como o número e a qualidade das transfusões de hemoderivados, o intervalo entre o diagnóstico e o TCTH (> 3 meses), a presença de infecções, comorbidades e performance sta-tus abaixo de 90%.2,6,13 No Brasil, o índice de rejeição é mais alto que nos países desenvolvidos, cujas causas não estão ainda defi nidas.6 Em função dessa complicação, optou-se por intensifi car o regime de condicionamento, resultando em redução dos índices de rejeição tardia nos pacientes hipertransfundidos.17-26

De acordo com o número de transfusões, o paciente com menos de 15 transfusões e cuja doença tem duração inferior a 2 meses tem os melhores resultados, alcançando cura defi nitiva em mais de 90% dos casos. O condicionamento utiliza ciclofosfamida isolada ou em associação com a GAL, sem diferença signifi cativa nos resultados.6,17,18,23 A cura torna-se progressivamente menos frequente à proporção que o número de transfusões aumenta, bem como o risco de falha de pega. Para melhorar esses resultados, ocorreu a intensifi cação mencionada anteriormente, sendo associado o bussulfano ao esquema com ciclofosfamida naqueles com intervalo de 15 a 50 unidades transfundidas.6,25 Nos pacientes politransfundidos (> 50), houve associação de bussulfano com fl udarabina.

A partir dos resultados em grandes séries de casos dos grupos brasileiros, com base em litera-tura internacional, foram geradas as condutas aceitas neste consenso.6,25 Essas recomendações se basearam principalmente em dados brasileiros, particularmente de Curitiba (Hospital das Clínicas da Universidade Federal do Paraná, HC-UFPR) e de São Paulo (Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, HC-USP). Em relação à duração da imunossupressão pós-transplan-te, os dados nacionais não são conclusivos, pois a tendência é de manter a ciclosporina A (CSA)


22


por um período mais prolongado, ainda não bem defi nido. Essa tendência decorre da constata-ção de que alguns pacientes que apresentam rejeição tardia recuperaram a hematopoiese com a reintrodução da CSA.

Recomendações de TCTH em anemia aplástica adquirida

As indicações de TCTH em aplasia de medula óssea são bem estabelecidas2; todas as condutas propostas estão apresentadas com grau de recomendação e nível de evidência entre parênteses:

A (1C) - (Grau de recomendação A - nível de evidência 1 C)

Doador aparentado HLA idêntico

AA severa ou muito severa

Preferencialmente em pacientes com menos de 40 anos e com performance status ≥ 90%

1) Doador aparentado idêntico2,6,17-20,25,26

1.1) Tipos de condicionamento de acordo com o número de transfusões: B (2C)

a) ≤ 15 transfusões: ciclofosfamida (CFA)* 200 mg/kg (divididos em 4 dias)/ou CFA + glo-bulina antilinfocítica (GAL) 5 mg/kg (divididos em dois a quatro dias, conforme peso do paciente)

*SEMPRE: mesna 160% da dose da CFA, divididos em 5 doses (0, 3, 6, 9 e 12 horas após CFA) com dexameta-sona pré-CFA. (Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Paraná)

D-6 D-5 D-4 D-3 D-2 D-1 D-ZERO

CFA CFA CFA CFA - - TMO

b) 16-50 transfusões: CFA 120 mg/kg (divididos em 2 dias) + bussulfano (BU)** 12 mg/kg (divididos em 16 doses, 6/6 horas por 4 dias).(Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Paraná)

**Iniciar fenitoína 24 horas antes do bussulfano.

D-8 D-7 D-6 D-5 D-4 D-3 D-2 D-1 D-ZERO

BU BU BU BU - CFA CFA - TMO

c) > 50 transfusões: BU 8 mg/kg (divididos em 8 doses, 6/6 horas por 2 dias) + fl udarabina (FLU) 150 mg/kg (divididos em 5 dias).

D-6 D-5 D-4 D-3 D-2 D-1 D-ZERO

FLU FLU FLU FLU + BU FLU + BU TMO

Condicionamento utilizado pelo Hospital das Clínicas/Universidade de São Paulo (HC – USP), para pacientes com doador HLA-idêntico aparentado:

BU 4 mg/kg (divididos em 4 doses, 6/6 horas por 1 dia) + ciclofosfamida (CFA) 200 mg/kg (divididos em 4 dias)

D-6 D-5 D-4 D-3 D-2 D-1 D-ZERO

BU CFA CFA CFA CFA - TMO


23


1.2) Origem das células-tronco: B (2A)2,6,26,27

a) Medula óssea: primeira recomendação, melhores resultados.b) Sangue periférico: enxertia precoce, porém menor sobrevida global quando comparado à

medula óssea, pela maior incidência de DECH, especialmente a forma crônica. Reservado quando medula óssea não for viável.

c) Sangue de cordão umbilical: possível, ainda em fase experimental, entretanto fonte fami-liar rara; restrito a pacientes com baixo peso.

1.3) Imunoprofi laxia: B (2C)2,28,29

- Metotrexato (MTX) e ciclosporina (CSA). a) MTX: 15 mg/m2 no D+1 (24 horas após infusão da medula) e 10 mg/ m2 no D+ 3, + 6 e

+ 11 (endovenoso, EV).b) CSA: a partir do D-1, 3 mg/kg/dia (divididos em 2 doses, infusão de 2 horas EV). Quando

possível, passar para via oral, VO, 12 mg/kg/dia (divididos em 2 doses), monitorando o nível sérico semanal e depois mensalmente.

OBS: A CSA deve ser mantida por no mínimo 12 meses e, em seguida, iniciar com redução lenta. A recaída ocorre independentemente do tempo total de uso da CSA, mas há possibilidade de recuperação hematológica mediante a reintrodução desta.

2) Doadores alternativos; B (2C)2,6,30-39

Os transplantes não aparentado e com doador alternativo aparentado vêm melhorando seus re-sultados de sobrevida de forma signifi cativa na última década, de forma similar ao que ocorreu com o transplante alogênico aparentado compatível. Além do melhor suporte clínico e qualidade hemoterápica, a identifi cação de um doador não aparentado 10/10 (100% compatibilidade) em alta resolução traz nova opção terapêutica que pode ser utilizada de forma mais precoce. Estudos recen-tes, inicialmente em grande população com doenças malignas, identifi caram que mesmo doadores 8/8 (HLA- A, -B, -C e –DRB1) apresentam bons resultados, sem infl uência da incompatibilidade em HLA-DQ; o mesmo foi encontrado para crianças com AA no grupo japonês.

Neste cenário de doadores alternativos, o alto risco de falha de pega e o melhor condiciona-mento a ser utilizado seguem como questões ainda não resolvidas. O uso da radioterapia vem sendo reduzido progressivamente para diminuir a toxicidade aguda e risco de segunda neoplasia. Deeg e colaboradores utilizaram diversas doses de radiação, em reduções progressivas, tendo ob-tido resultados melhores com radioterapia de 200 rads, associada a ciclofosfamida (200 mg/kg) e globulina antilinfocítica (GAL) de cavalo (falha de pega de 5% e sobrevida em 5 anos de 55%).

O grupo do EBMT-SAA12 (European Group for Blood and Marrow Transplant - Severe Aplas-tic Anemia) optou por condicionamento de intensidade reduzida com fl udarabina (120 mg/m2), ciclofosfamida (1200 mg/m2) e globulina antilinfocítica (GAL) de coelho (7,5 mg/kg), associado a radioterapia (200 rads) no grupo acima de 14 anos. A sobrevida global atingiu 73% nos dados apresentados em 2010. Com o objetivo de reduzir a doença linfoproliferativa por EBV (vírus Epstein-Baar), este grupo acrescentou uma dose de rituximab de 200 mg no D+5. Recentemente, com a observação de alto índice de pega em alguns pacientes, a dose de ciclo-fosfamida foi aumentada.

Os dados brasileiros são modestos em número de transplantes não aparentados para AA. A associação de ciclofosfamida (28 a 60 mg/kg), fl udarabina (120 mg/kg), GAL de coelho ± radioterapia (200 rads) apresentou um índice elevado de falha primária de pega. Atualmente o protocolo em vigência em Jaú e Curitiba inclui a associação de bussulfano (12 mg/kg), ci-


24


clofosfamida (120 mg/kg) e GAL de coelho. Apesar dos resultados animadores, o tempo de acompanhamento é curto, os dados são preliminares e o número de pacientes é pequeno, o que impossibilita qualquer conclusão no presente momento.40

As considerações acima demonstram que ainda não há consenso sobre o melhor regime, sendo fundamental individualizar o paciente e realizar o transplante em centro com experiência nesta doença e manejo das complicações.

2.1) Indicações de transplantes com doadores alternativos2,32,36,37,39

a) Doador não aparentado (NAP) HLA-idêntico (alta resolução; nível molecular):< 20 anos: após falha do primeiro tratamento imunossupressor.> 20 anos: após falha da primeira ou segunda imunossupressão.

b) Doador com incompatibilidade (aparentado e NAP):- Após falha do segundo tratamento imunossupressor.

c) Sangue de cordão umbilical: Dados do Eurocord e Japan Cord Blood Bank Network demonstram probabilidade de sobrevi-

da próximas a 40% utilizando sangue de cordão umbilical. A disparidade HLA e baixas contagens celulares são identifi cadas como fatores adversos, além do perfi l dessa população de pacientes já com antecedentes de falhas a vários cursos de imunossupressão. Logo, segue como:

- Fonte possível, porém altos índices de falha primária e secundária.- Quando única alternativa, após falha da segunda imunossupressão.

2.2) Tipos de condicionamentos: B (2C)32-38

- Grande variabilidade de condicionamentos: baseados em combinações triplas (CFA, FLU, GAL e irradiação corporal total, TBI) no passado e mais recentemente com o bussulfano e a ciclofos-famida, conforme discutido previamente. Ainda não há consenso sobre as doses ideais. Os serviços de Jaú e Curitiba estão reunindo dados, e a observação com maior tempo de seguimento com bussulfano (12 mg/kg) e ciclofosfamida (120 mg/kg) poderá ser uma recomendação mais consolidada no futuro.

3) Transplante singênico: C(4)2,6

- Infusão de medula óssea, sem condicionamento: pode ser curativo (pega do enxerto em 30-40 % dos casos).

- Resultados similares de sobrevida global, com e sem condicionamento, já que os pacientes com falha de pega após infusão de medula óssea podem ser resgatados com novo transplante precedido de condicionamento.

4) Transplante haploidêntico: C(4)2,39,41-44

A aplicação do transplante haploidêntico foi inicialmente realizada em doenças malignas naqueles pacientes com inviabilidade de doador histocompatível aparentado e não aparentado; porém houve um número considerável de recaídas (utilizado em doenças avançadas). A estratégia da ciclofosfami-da no pós-transplante para efeito imunomodulador encorajou sua utilização nas doenças benignas, com incidência de DECH aguda e crônica aceitável, conforme relatado na experiência inicial de Fuchs et al.45 (John Hopkins Hospital). A experiência na literatura é bastante modesta, encontra-se em fase experimental e parece um procedimento aplicável em casos selecionados. O grupo japonês sugere seu uso em crianças com AA severa e que necessitem de transplante com urgência.


25


Observação: É importante salientar que, no Brasil, a quase totalidade dos serviços utiliza a GAL de coelho, à semelhança do que ocorre na Europa, por indisponibilidade comercial de produto equino. Apesar da discussão sobre as suas diferenças (coelho x cavalo) nos resultados da imunossupressão, inclusive a sua ausência em protocolos alternativos com apenas CSA e corticoi-de, o tema não foi objetivo de discussão nesta diretriz.46,47

Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN)47-51

A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma forma incomum de anemia hemolítica, caracterizada clinicamente por hemólise intravascular crônica, graus variáveis de falência medular e tendência trombogênica.

Há uma expansão clonal não maligna de células-tronco hematopoiéticas com mutações somáticas no gene fosfatidil inositol glicana A (PIG-A), localizado no cromossomo X, responsável pela síntese da molé-cula de ancoragem glicosil fosfatidil inositol (GPI) e defi ciência parcial ou completa das proteínas ancora-das a ela, como as CD 55 e CD 59. Ambas são proteínas reguladoras da lise pelo sistema complemento. Essa defi ciência leva a lise das hemácias pelo complemento e, por mecanismos não totalmente compreen-didos, aumenta a incidência de eventos trombóticos, fator de maior morbimortalidade nesta doença.47-51

A classifi cação engloba a forma clássica com intensa hemólise e medula normo/hipocelular, po-dendo estar associada a síndromes de falência medulares (como a AAS) ou a um clone subclínico.

As estratégias de tratamento englobam o TCTH como única opção curativa, o suporte clínico (transfusional e medicamentoso) e, mais recentemente, o anticorpo monoclonal anti-C5b que bloqueia a lise pelo complemento (eculizumabe).

Na última década, houve um incremento na sobrevida do TCTH de forma geral, não sendo dife-rente para a HPN, embora os dados sejam com séries reduzidas. Dados do CIBMTR52 mostravam so-brevida de 56% em 2 anos em 48 pacientes submetidos a TCTH aparentado compatível entre 1978-1995. O grupo italiano, representado por Santarone et al.53, descreveu 26 pacientes transplantados entre 1998 e 2006, 24 com doadores aparentados (22 compatíveis e 2 com incompatibilidades) e 2 com doadores não aparentados (1 compatível e 1 com incompatibilidade). Quinze pacientes recebe-ram condicionamento mieloablativo (bussulfano e ciclofosfamida) versus 11 com condicionamento de intensidade reduzida (diversos regimes), sendo a maioria dependente de transfusão e politrata-dos. A sobrevida livre de doença estimada em 10 anos foi de 57% para todo o grupo, com 65% para aqueles com doador aparentado idêntico e 73% para os que receberam condicionamento mieloabla-tivo, embora com índices de DECH elevados (DECH agudo graus II-IV 43%, DECH crônico 50%).

Neste cenário heterogêneo, os pacientes com clones HPN com pancitopenia e medula óssea hipocelular (forma aplástica) têm indicação precisa de TCTH, tendo doador totalmente compatível aparentado. Nos casos de intensa hemólise ou evento trombótico, onde haja inviabilidade de usar o eculizumabe, o TCTH está indicação, de acordo com as características do paciente e doador. Para o doador não-aparentado, como na aplasia, questiona-se o melhor regime de condicionamento, acres-centando o uso de GAL, devendo também ser realizado em centro experiente nesta doença.

1) Doador aparentado idêntico

1.1. Tipo de condicionamento: B (2C)- CFA 120 mg/kg (divididos em 2 dias) + bussulfano (BU)** 12 mg/kg (divididos em 16 doses,

6/6 horas por 4 dias).

D-8 D-7 D-6 D-5 D-4 D-3 D-2 D-1 D ZERO

BU BU BU BU - CFA CFA - TMO

**Iniciar fenitoína 24 horas antes do bussulfano.


26


1.2. Origem das células-tronco: B (2A)- Medula óssea: primeira recomendação, melhores resultados.

1.3. Imunoprofi laxia B (2C)- Metotrexato (MTX) e ciclosporina (CSA). a) MTX: 15 mg/m2 no D+1 (24 horas após infusão da medula) e 10 mg/m2 no D+3, +6 e

+11 (EV).b) CSA: A partir do D-1, 3 mg/kg/dia (divididos em 2 doses, infusão de 2 horas EV). Quando

possível, passar para VO, 12 mg/kg/dia (divididos em 2 doses), monitorando o nível sérico sema-nal e depois mensalmente.

2) Doador não aparentado idêntico

2.1. Tipo de condicionamento: B (2C)- Condicionamentos utilizando BU + CFA + GAL ou BU + FLU + GAL. A decisão deve analisar

a celularidade da medula óssea, o número de transfusões recebidas e o estado geral do paciente, individualizando o tratamento, uma vez que não há consenso estabelecido.

2.2. Origem das células-tronco: B (2A)- Medula óssea: primeira recomendação, melhores resultados.

2.3. Imunoprofi laxia B (2C)- Metotrexato (MTX) e ciclosporina (CSA). a) MTX: 15 mg/m2 no D+1 (24 horas após infusão da medula) e 10 mg/m2 no D+ 3, + 6 e

+ 11 (EV).b) CSA: A partir do D-1, 3 mg/kg/dia (divididos em 2 doses, infusão de 2 horas EV). Quando

possível, passar para VO, 12 mg/kg/dia (divididos em 2 doses), monitorando o nível sérico sema-nal e depois mensalmente.

Falências medulares hereditárias

Anemia de Fanconi (AF)54-61

A anemia de Fanconi (AF) é uma doença rara, geralmente herdada de maneira autossômica reces-siva e caracterizada por uma falência progressiva de medula óssea, anormalidades congênitas e uma grande predisposição ao desenvolvimento de mielodisplasias (MDS), leucemias agudas e tumores de cabeça e pescoço. Até o momento, 15 genes foram identifi cados e todos eles atuam numa via muito importante de reparo do DNA. Devido à difi culdade no reparo ao DNA, a tolerância aos agentes alqui-lantes é muito baixa e os efeitos tóxicos nas mucosas podem ser muito graves e até mesmo fatais prin-cipalmente quando as doses dos agentes usados no condicionamento não são reduzidas drasticamente.

Tratamento

O único tratamento com perspectiva de cura hematológica na AF é o TCTH. Este procedimento deve ser indicado quando o paciente apr esentar sinais de falência medular, preferencialmente antes

do início das transfusões e antes do desenvolvimento de MDS ou leucemia. Na fase de aplasia, o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) atinge resultados acima de 90% principalmente no paciente jovem, pouco transfundido e que tenha um irmão totalmente compatível. Nos pacientes com mielodisplasia e leucemia, os resultados são inferiores a 20%, mesmo naqueles que têm doadores familiares totalmente compatíveis. O diagnóstico de MDS nem sempre é fácil, já que a avaliação da


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medula óssea dos pacientes com AF geralmente apresenta sinais displásicos. Muitos pacientes também têm alterações citogenéticas clonais de prognóstico desconhecido, mas anormalidades envolvendo os cromossomos 3 e 7 devem ser consideradas precursoras da evolução para leucemias.

O tratamento de suporte para os pacientes com falência medular sem doadores familiares com-patíveis concentra-se no uso de andrógenos, fatores de crescimento e transfusões sanguíneas. Os fatores de crescimento (G-CSF) devem ser usados com cuidado nos pacientes com alterações cito-genéticas. A busca de doadores não aparentados deve ser iniciada assim que o paciente apresentar sinais de falência medular com o objetivo de reduzir o tempo de uso de andrógenos e o número de transfusões pré-TCTH.

A AF é uma doença sistêmica e, independentemente do tratamento recebido, todos os pacientes necessitam de acompanhamento ao longo de suas vidas. As anormalidades congênitas, complicações endocrinológicas ou reprodutivas, acúmulo de ferro decorrente das transfusões sanguíneas, uso pro-longado de andrógenos e complicações inerentes ao próprio TCTH são pontos de destaque que não devem ser negligenciados O risco de câncer é muito aumentado nesta doença, independentemente de o transplante ter sido realizado ou não. Todos os pacientes com AF devem ser estimulados a não fumar, não ingerir bebidas alcoólicas e manter uma boa higiene oral. Eles devem ser avaliados no mínimo a cada seis meses com o objetivo de detectar precocemente o carcinoma escamoso de cavi-dade oral. As mulheres devem realizar o exame preventivo de câncer cervical e todos os pacientes devem receber a vacina contra o vírus HPV a partir dos nove anos de idade.

Recomendações de TCTH

As indicações de TCTH em anemia de Fanconi:1) Paciente em fase de aplasia com doador aparentado idêntico compatível 8/8 (ló-

cus A, B, C e DR na alta resolução) ou 10/10 (lócus A, B, C, DR e DQ na alta resolução): (Grau de recomendação - 1 B)- Condicionamento: ciclofosfamida (CFA)* 60 mg/kg (divididos em 4 dias)Mesna, 160% da dose da CFA, divididos em 5 doses (0, 3, 6, 9 e 12 horas após CFA) Dexametasona pré-CFA

D-6 D-5 D-4 D-3 D-2 D-1 D ZERO

CFA CFA CFACFA

*GAL*GAL *GAL TMO

*A GAL de coelho deverá ser acrescentada na dose de 5 mg/kg (dose total), nos pacientes mais velhos, com o objetivo de diminuir a incidência de doença do enxerto contra o hospedeiro

2) Paciente em fase de aplasia com doador não aparentado (NAP) idêntico compatí-vel 8/8 (lócus A,B,C e DR na alta resolução) ou 10/10 (lócus A, B, C, DR e DQ na alta resolução)

- Fonte de células-tronco preferida: medula óssea. Sangue de cordão umbilical compatível 6/6 poderá ser utilizado se o número de células congelado for superior a 5 x 107/kg.

(Grau de recomendação: 1 C)


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- Condicionamento: ciclofosfamida (CFA) 60 mg/kg (divididos em 4 dias) + fl udarabina (FLU) 125 mg/m2 (divididos em 5 dias) + globulina antilinfocítica de coelho (GAL) 5 mg/kg (divididos em 3 dias)

D-7 D-6 D-5 D-4 D-3 D-2 D-1 ZERO

FLU FLU + CFA FLU + CFA FLU + CFAFLU +CFA +

GALGAL GAL TMO

3) Imunoprofi laxia da DECH:(Grau de recomendação - 1 C/2 A)

- Ciclosporina (CSA) + metotrexato (MTX).a) MTX: 15 mg/m2 no D+1 (24 horas após infusão da medula) e 10 mg/m2 no D+3, +6 e


possível, passar para VO, 10 mg/kg/dia (divididos em 2 doses), monitorando nível sérico semanal e depois mensalmente.

Observações:1. A CSA deve ser mantida por seis meses e a seguir iniciar com redução lenta em três meses.2. MTX tem sido evitado por alguns grupos no transplante de sangue de cordão umbilical, com

número de CNT < 3 x 107/kg peso (pré-descongelamento). Nesses casos, pode-se optar por cor-ticoide 1 mg/kg/dia ou micofenolato mofetil (MMF) EV 15 mg/kg de 8/8 horas (para crianças) e 10 mg/kg de 12/12 horas (para adultos).

3. Se houver disponibilidade de MMF EV, o MTX poderá ser substituído neste grupo de pa-cientes. Não é aconselhado usar o MMF via oral pela grande possibilidade de mucosite e diarreia neste grupo de pacientes.

4. Pacientes em fase de mielodisplasia/LMA com doadores aparentados ou não aparentados totalmente compatíveis: (doador 8/8 – lócus A, B, C e DR na alta resolução ou doador 10/10 – lócus A, B, C, DR e DQ na alta resolução).

Dependendo das condições clinicas e da quantidade de doença, esses pacientes podem ser encaminhados para o transplante sem tratamento quimioterápico prévio. Nos pacientes com carga tumoral importante, pode ser tentado um ciclo de tratamento com o esquema mini-FLAG: G-CSF 5 ug/kg/dia D1 a D5; fl udarabina, 30 mg/m2/dia D2 a D4 e citarabina, 300 mg/m2/dia D2 a D4. O uso de drogas recomendadas para o tratamento da MDS, como a azacitidina, pode ser considerado em casos selecionados.

Não existe consenso sobre o melhor regime de condicionamento para os pacientes com AF em fase de mielodisplasia ou leucemia mieloide aguda. Os melhores resultados são atingidos quando utilizamos radioterapia no regime preparatório. O uso de CFA com ou sem fl udarabina parece não ser sufi ciente para erradicar a doença nestes pacientes. Dois esquemas de tratamen-to podem ser utilizados:

King Faisal Cancer Research Center (Arabia Saudita) – TCTH aparentado compatívelCFA 20 mg/kg + irradiação corporal total 450 rads (dose única)Mesna, 160% da dose de ciclofosfamida

D-5 D-4 D-3 D-2 D-1 ZERO

CFA CFA CFA CFA ICT


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Universidade de Minnesota (Estados Unidos): TCTH aparentado ou não aparentado compatível

CFA, 40 mg/kg + fl udarabina, 140 mg/m2 + globulina anti-timocítica de coelho 5 mg/kg + irradiação corporal total (ICT) 300 rads (dose única). A GAL de coelho foi recomendada pelo fato de não existir a GAL de cavalo em nosso país.

Mesna, 160% da dose de ciclofosfamida

D-7 D-6 D-5 D-4 D-3 D-2 D-1 ZERO

FLU FLU + CFA FLU + CFA FLU + CFAFLU + CFA +

GALGAL

GALICT

TMO

Perspectivas futuras

Os pacientes que não têm doadores aparentados ou não aparentados compatíveis podem se bene-fi ciar de protocolos experimentais de pesquisa clínica. No Hospital de Clínicas da UFPR, foi iniciado, desde 2008, um protocolo clínico de transplante aparentado haploidêntico utilizando um regime de intensidade reduzida e com a ciclofosfamida pós-transplante associada a ciclosporina e micofenolato de mofetil. Este protocolo foi desenvolvido em conjunto com o Fred Hutchinson Research Cancer Center – Seattle (USA) e foi baseado no estudo do grupo do John Hopkins (Dr. Paul O’Donall e Dr. Ephraim Fuchs). As doses da quimioterapia foram ajustadas para os pacientes com AF. Até o momento, 11 pacientes foram transplantados com doadores familiares haploidênticos e 8 estão vivos. A incidência de DECH aguda foi elevada nos pacientes que não receberam o MMF EV, já que todos desenvolveram mucosite e diarreia imediatamente pós-transplante. A captação de pacientes para este estudo foi com-prometida pela não disponibilidade da apresentação desta droga EV no nosso país.

Disceratose congênita8,61-65

A disceratose congênita é uma causa de aplasia medular hereditária e rara, caracterizada por anormalidades muco-cutâneas (tríade de distrofi a ungueal, hiperpigmentação reticular cutânea e leucoplasia mucosa), fi brose pulmonar, cirrose hepática e maior susceptibilidade ao desenvolvi-mento de tumores sólidos. É o protótipo da doença causada por encurtamento telomérico.66

As manifestações clínicas ocorrem nas primeiras duas décadas de vida e o aparecimento de pancitopenia de risco na presença de doador aparentado ou não aparentado compatível (10/10) tem indicação imediata de TCTH. Apesar de ser curativo para as complicações hematológicas desta doença, o TCTH não impede o aparecimento de fi brose pulmonar, hepática e o desenvolvi-mento de câncer.

Recomendações para TCTH

1) Doador aparentado e não aparentado idêntico

1.1) Tipo de condicionamento: B (2C)- Intensidade reduzida com uma combinação de CFA+FLU+ATG.CFA 60 mg/kg (÷ 2 dias) + globulina antilinfocítica (GAL) 5 mg/kg (divididos em 2 a 4 dias,

conforme peso do paciente) + fl udarabina (125 mg/m2 divididos em 5 dias).

D-7 D-6 D-5 D-4 D-3 D-2 D-1 D ZERO

CFA + FLU

CFA + FLU

FLUGAL +FLU

GAL + FLU

GAL GAL TMO


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1.2) Origem das células-tronco: B (2A)- Medula óssea: primeira recomendação, melhores resultados.

1.3) Imunoprofi laxia B (2C)- Metotrexato (MTX) e ciclosporina (CSA). a) MTX: 15 mg/m2 no D+1 (24 horas após infusão da medula), 10 mg/m2 no D+3, +6 e


possível, passar para VO, 10-12 mg/kg/dia (divididos em 2 doses), monitorando o nível sérico semanal e depois mensalmente. A retirada da ciclosporina pode ser feita ao redor de seis meses no TCTH aparentado e ao redor de nove meses no TCTH não aparentado.


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3Capítulo

Transplante de medula óssea nas hemoglobinopatias

Belinda Pinto SimõesGeorge Maurício Navarro Barros

Fabiano PieroniAna Cristina Silva PintoIvan de Lucena Angulo

Marco Aurélio Salvino de AraújoRodolfo Delfi ni Cançado

Andreza Alice Feitosa RibeiroRenato Castro

Clarisse Lopes de Castro Lobo

As hemoglobinopatias são os distúrbios hereditários mais frequentes do homem e mais difundi-dos no mundo. São resultantes de defeitos da síntese da hemoglobina que, por sua vez, resultam de alterações que ocorrem nos genes que codifi cam as globinas. Estas alterações dividem-se em alterações estruturais, defeitos do ritmo de síntese e persistência hereditária da hemoglobina fetal. Os exemplos clássicos e de maior incidência são as doenças falciformes e as talassemias, que serão objeto de discussão neste texto.

Doenças falciformes

As doenças falciformes (DF) compreendem uma gama de doenças caracterizadas pela presença de hemoglobina mutante com defeito estrutural denominada hemoglobina S. Ela resulta de uma mutação em ponto (GAG Þ GTC) no gene da cadeia beta da hemoglobina. Por defi nição, existem indivíduos homozigotos (SS) e heterozigotos (AS) para a presença do gene da hemoglobina S. Os heterozigotos são também denominados portadores do traço falciforme e são assintomáticos. O termo anemia falciforme é reservado para os homozigotos. Adicionalmente, o gene da hemoglo-bina S pode combinar-se a outras alterações hereditárias das hemoglobinas, como a hemoglobina C (SC), a hemoglobina D (SD) e com as talassemias (Sb+ e Sb0). Estas combinações também são patológicas e, por isso, denominadas de doença falciforme.

A anemia falciforme (AF) é a doença monogênica mais frequente no Brasil, ocorrendo, pre-dominantemente, entre afro-descendentes.1 Distribui-se de forma heterogênea, sendo mais fre-quente nos estados do norte e nordeste.1 De acordo com o Ministério da Saúde, cerca de 4% da população brasileira e 6% a 10% dos afrodescendentes são portadores do traço falciforme (Hb AS). Dados do Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN) apontam que o estado da Bahia reúne o maior número de pacientes, com uma relação de 1:650 nascidos-vivos com DF e 1:17 com o traço; ele é seguido pelo estado do Rio de Janeiro, onde esta relação é de 1:1.200 para a doença e 1:21 para o traço falciforme; e por Minas Gerais, com uma proporção de 1:1.400 com a DF e de 1:23 com o traço (Tabelas 1 e 2). Com base nesses números, calcula-se que nasçam anualmente 3.500 crianças com DF e 200.000 com o traço, e que existam de 20 a 30.000 portadores da DF no país.2


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Tabela 1. Proporção de nascidos vivos diagnosticados com doença falciforme pelo Programa Nacional de Triagem Neonatal do Ministério da Saúde

Estados Proporção/nascidos vivosBahia 1:650

Rio de Janeiro 1:1.200

Pernambuco, Maranhão, Minas Gerais e Goiás 1:1.400

Espírito Santo 1:1.800

São Paulo 1:4.000

Mato Grosso do Sul 1:5.850

Rio Grande do Sul 1:11.000

Santa Catarina e Paraná 1:13.500

Tabela 2. Proporção de nascidos vivos diagnosticados com o traço falciforme pelo Programa Nacional de Triagem Neonatal do Ministério da Saúde

Estados Proporção/nascidos vivosBahia 1:17

Rio de Janeiro 1:21

Pernambuco, Maranhão e Minas Gerais 1:23

Espírito Santo, Goiás 1:25

São Paulo 1:35

Paraná, Rio Grande do Sul e Santa Catarina 1:65

Uma característica marcante que se sobressai nas doenças falciformes é a heterogeneidade de apresentações clínicas. Mesmo entre os pacientes homozigotos, os fenótipos são os mais diversos, indo desde os indivíduos oligossintomáticos até aqueles que desenvolvem quadros agressivos e fatais ainda na primeira infância. As manifestações mais comuns incluem anemia de graus varia-dos e com necessidade transfusional variada; crises dolorosas agudas leves a graves; síndrome torácica aguda (STA); sequestro esplênico; vasculopatia cerebral, que pode ser assintomática e detectada somente com exames de imagem, ou sintomática, na forma de acidentes vasculares cerebrais (AVC); disfunções pulmonares e renais crônicas; retardo do crescimento e também do desenvolvimento sexual; priapismo; entre muitas outras manifestações que reduzem a qualidade e, principalmente, a expectativa de vida dos pacientes.

Nos Estados Unidos, onde o gasto per capita com saúde é muito maior que o brasileiro (U$ 2.725/ano x U$ 157/ano), e onde a mortalidade perinatal e de crianças menores de cinco anos é pelo menos três vezes inferior,3 há redução de 25 a 30 anos na expectativa de vida dos pacien-tes com DF.4 Embora não existam dados ofi ciais precisos no Brasil, informações do Ministério da Saúde revelam o aumento progressivo do número de óbitos com o avançar da idade (Figura 1). No Centro Regional de Hemoterapia de Ribeirão Preto, por exemplo, onde são acompanhados 358 pacientes, dos quais 59% adultos, a média de idade dos pacientes é de 22 anos (informação pessoal Dra. Ana Cristina Silva Pinto). Da mesma forma, no HEMORIO, referência estadual para hemoglobinopatias e que acompanha mais de 1.000 pacientes com DF, a média de idade dos pa-cientes que evoluem a óbito é de 29,3 anos (± 14,6 anos) (informação pessoal Dra. Clarisse Lobo). Nessa mesma instituição, estudo apresentado no Congresso da American Society of Haematology (ASH) em 2010 mostrou que 34% das crianças não tratadas com hidroxiureia morrem antes de completar 18 anos.5 Estes dados permitem concluir que, assim como nos Estados Unidos, os pacientes com DF no Brasil apresentam redução expressiva da expectativa de vida, sendo certa-mente inferior a 40 anos de idade.


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Figura 1. Número de óbitos com doenças falciformes no Brasil entre os anos de 2000 a 2005 (dados Ministério da Saúde, Comitê de Hemoglobinopatias )

mais de 21 anos

20

40

60

80

100

120

140

160

2000 2001 2002 2003 2004 2005

180

0

Núm

ero

de ó

bito

s

Ano0 a 5 anos 6 a 20 anos

Para tentar mudar a história da doença no país, a Portaria no 1.391, de 16 de agosto de 2005, instituiu no Sistema Único de Saúde (SUS), as diretrizes para a Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doença Falciforme e outras Hemoglobinopatias.6 O objetivo dessas dire-trizes foi permitir um melhor acompanhamento destes pacientes, o que inclui acesso facilitado aos centros especializados, melhor qualidade da terapia transfusional e a ampla disponibilidade da hidroxiureia (HU), como forma de reduzir a mortalidade e trazer maior qualidade e expecta-tiva de vida aos portadores. Este é um grande e longo desafi o a ser vencido, tendo em vista que a DF predomina entre a população de menor renda, onde a mortalidade perinatal (13/1.000 nascidos vivos) e a mortalidade em menores de cinco anos (22/1.000 nascidos vivos) ainda são muito elevadas.7

No aspecto tratamento, a introdução da hidroxiureia trouxe uma esperança para esses pacien-tes. O estudo MSH (Multicenter Study of Hydroxyurea for Sickle Cell Anemia), que avaliou a HU em pacientes adultos (mediana de 30 anos) demonstrou que, ao elevar os níveis de hemoglobina fetal, a HU pode reduzir signifi cativamente as crises vaso-oclusivas, a incidência de STA e a ne-cessidade de transfusão.8 Contudo, no mesmo estudo, foi visto que ela não é capaz de alterar a incidência de AVC e de sequestro esplênico, não altera a mortalidade a longo prazo (sete anos de acompanhamento na época da publicação) e também a progressão para a insufi ciência renal e hepática. Ainda assim, a hidroxiureia é a única droga até o momento disponível e autorizada pelo FDA (US Food and Drug Administration) para tratamento da DF em adultos.9

Na população pediátrica (menores de 18 anos), os resultados são semelhantes. Revisão sistemá-tica publicada em 2008 mostrou que a HU é capaz de aumentar os níveis globais de hemoglobina e os níveis de hemoglobina fetal, e reduzir o número de hospitalizações e de crises dolorosas.10 Este resultado também foi observado pelo estudo BABY HUG em crianças muito jovens (9 a 18 meses), com redução dos episódios dolorosos e de dactilite, redução dos episódios de STA, do número de hospitalizações e de transfusões.11 Entretanto, ainda que em ambos os estudos a HU tenha sido bem tolerada, permanece a dúvida quanto à sua toxicidade e aos seus efeitos colaterais tardios (Tabela 3).


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Tabela 3. Análise da efi cácia e da toxicidade da hidroxiureia no tratamento da anemia falcifor-me baseada em dados publicados10,12

Citação Resultado Grau de evidência

Efi cácia/efetividade

Aumento da hemoglobina fetal Alto

Redução das crises dolorosas Alto

Redução de hospitalizações Alto

Redução dos eventos neurológicos Insufi ciente

Redução do no de transfusões Alto

Redução da mortalidade Baixo

Toxicidade

Leucemia, SMD ou alterações citogenéticas Baixo (suporta ausência de risco aumen-tado)

Úlceras de perna Alto (suporta risco aumentado)

Neoplasias de pele Insufi ciente

Neoplasias secundárias Insufi ciente

Defeitos na espermatogênese Baixo

SMD = síndrome mielodisplásica.

Com relação às medidas preventivas, destaca-se o estudo STOP (Stroke Prevention Trial in Sickle Cell Anemia) para a identifi cação e classifi cação de risco dos pacientes para a ocor-rência de eventos neurológicos de acordo com a velocidade do fl uxo das artérias cerebrais pelo ultrassom Doppler transcraniano (DTC). Após esse estudo, fi cou defi nido o critério para início da terapia transfusional crônica em pacientes de alto risco (velocidade > 200 cm/s nas artérias cerebrais pelo Doppler). Contudo, surgiu a dúvida sobre o tempo em que estes pacientes deveriam permanecer sob transfusão. Esta pergunta foi respondida com os estudos STOP II e SWiTCH (Stroke With Transfusions Changing to Hydroxyurea), que demonstraram ser impossível a suspensão das transfusões pelo risco aumentado de ocorrência de novos eventos neurológicos.13,14 Assim, os pacientes com DF de alto risco são tratados atualmente como pacientes talassêmicos. Além das transfusões regulares, eles recebem quelantes de ferro e fazem monitorização para doenças transmissíveis pelo sangue e pesquisa de alo-anticorpos por tempo indeterminado.

Outra complicação frequente que merece comentários adicionais é o priapismo. Ocorre em aproximadamente 30% dos homens com idade inferior a 20 anos e em 50% dos pacientes com mais de 18 anos.15 Existe pouca evidência na literatura de que esta complicação respon-da ao uso da HU. Assim, não existem medidas preventivas para ela. Interessante observar a aparente correlação existente entre o priapismo recorrente e a hipertensão pulmonar nos pacientes com anemia falciforme. Isto está relacionado aos níveis reduzidos de hemoglobina e à presença de indicadores de hemólise (níveis elevados de reticulócitos, bilirrubinas, desi-drogenase lática e aspartato aminotransferase). Pacientes com história de priapismo têm risco cinco vezes superior de desenvolver hipertensão pulmonar, o que deve ser considerado nas avaliações de rotina.16

Talassemias

As talassemias compõem um grupo heterogêneo de hemoglobinopatias caracterizado por uma redução da síntese de uma ou mais cadeias de globina a, b, g, d. Trata-se da doença monogênica mais comum no mundo, especialmente nos países do Mediterrâneo, onde é um problema de saúde pública. A ausência da cadeia beta da hemoglobina leva a eritropoiese inefi caz, hiperplasia


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eritroide maciça na medula óssea e em sítios extra-medulares e anemia hemolítica. Isto faz com que os pacientes necessitem de transfusões crônicas para sobreviver, levando inevitavelmente a hemossiderose secundária. Mais do que a própria doença, é a sobrecarga de ferro que produz dano em múltiplos órgãos.

Os regimes de hipertransfusão e quelação de ferro melhoraram a sobrevida de pacientes com talassemia. Apesar disso, a baixa aderência à terapia quelante ainda faz com que pacientes com talassemia maior tenham sobrevida diminuída em relação à população geral, sendo que poucos sobrevivem além dos 35 anos.4,17 As principais causas de óbito são relativas à sobrecarga de ferro sobre o coração e o fígado.

Existem poucos dados disponíveis sobre a incidência de talassemia no Brasil. Segundo a Asso-ciação Brasileira de Talassemia (ABRASTA), existem aproximadamente 675 pacientes com beta talassemia maior distribuídos nas 5 macro-regiões do país (13 na região norte; 158 pacientes na região nordeste; 38 na região centro-oeste; 412 pacientes na região sudeste, e 67 na região sul). De acordo com informações pessoais do Prof. Dr. Marco Antônio Zago, estima-se que, nas regiões sul e sudeste, existam em torno de 500 homozigotos para a beta-talassemia maio r.

Transplante de medula óssea em hemoglobinopatias

Para a definição das indicações de transplante de medula óssea (TMO) nas hemoglobino-patias, foi realizada pesquisa bibliográfica na base de dados PubMed. Os termos buscados foram stem cell transplantation, bone marrow transplantation, sickle cell anemia e thalas-semia. Os limites estipulados foram clinical trials, meta-analysis, randomized controlled trials e humans.

Foram encontrados 64 estudos clínicos observacionais publicados com TMO em talasse-mia e 36 em anemia falciforme. Apesar de a primeira descrição de cura de paciente com he-moglobinopatia e TMO já ter sido feita há mais de 30 anos, não há, até o momento, nenhum estudo randomizado controlado na literatura. No caso da anemia falciforme, é provável que isso seja devido ao quadro clínico heterogêneo e complexo da doença, o que torna a reali-zação desses estudos discutíveis do ponto de vista ético. Assim, como alternativa, tiram-se conclusões, ao menos de toxicidade e efi cácia, dos estudos observaciona is.

Transplante de medula óssea em doenças falciformes

Atualmente, mais de 250 pacientes com doença falciforme foram transplantados em estudos clínicos na Europa e nos Estados Unidos (Tabela 4). Os objetivos iniciais desses estudos foram defi nir os riscos e os benefícios da terapêutica e caracterizar a história natural após o TMO. Seus critérios de elegibilidade foram: idade entre 2 e 16 anos e presença de AVC, STA ou crises dolorosas graves recorrentes. Os regimes mieloablativos de condicionamento foram baseados no uso de bussulfano (BU) (14-16 mg/kg de dose total) e da ciclofosfamida (CY, 200 mg/kg de dose total), com ou sem globulina antitimocítica (ATG) ou irradiação linfonodal total (ILT). A maioria desses pacientes recebeu enxertos de medula óssea (MO), e ciclosporina e metotrexato como profi laxia para a doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) e falha de enxertia. Após uma mediana de cinco anos de seguimento, a sobrevida global e a sobrevida livre de doença foram de aproximadamente 90-95% e 80-85% para pacientes com doador aparentado HLA--compatível em todos os estudos (Figura 2). Entretanto, 5% a 10% desses pacientes morreram de complicações relacionadas ao transplante, sendo a DECH e o seu tratamento as principais causas de morte. As frequências de DECH aguda (DECH-a) e DECH crônica (DECH-c) foram de 12% e 25%, respectivamente. Reconstituição autóloga ocorreu em 5% a 10% dos casos. Nos dados franceses, a estimativa de rejeição aos três anos de TMO foi de 27,8% sem o uso de ATG e de somente 2,9% com o uso de ATG (p = 0,004).


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Tabela 4. Transplante de medula óssea alogênico mieloablativo para doença falciforme

Estados Unidos França Bélgica CIBMTR BrasilNúmero 59 87 50 67 17Idade (mediana) 9,9 9,5 7,5 10 15,5

Condicionamento BUCY/ATGBUCY/Campath

BUCYBUCY/ATG

BUCYBUCY/ILTBUCY/ATG

BUCYBUCY/ATG

FLUBU/Mel/ATG

Fonte CTH MO

MOCordão

Cordão + MOCTHP

MOCordão

MOCTHPCordão

MO

Quimerismo misto? Sim Sim Sim Sim SimRejeição/recidiva doença 5 (8,5%) 7 (8%) 5 (10%) 9 (13%) 1/17 (6%)

No com DECH Aguda 25%Crônica 12%

Aguda 20%Crônica 12,6%

Aguda 40%Crônica 20%

Aguda 10%Crônica 22%

Aguda grau III-IV zero Crônica grave zero

No de óbitos 4 (7%) 6 (7%) 2 (4%) 3 (4,5%) zeroSobrevida livre de eventos 50 (85%) 74 (85%) 43 (86%) 55 (82%) 100%

Sobrevida global 93% 93% 96% 95,5% 100%

BUCY = bussulfano e ciclofosfamida; ATG = globulina antitimocítica; ILT = irradiação linfonodal total; FLUBU = fl udarabina e busulfan; MO = medula óssea; CTH = células-tronco hematopoiéticas; DECH = doença do enxerto contra o hospedeiro

Figura 2. Resultados do TMO alogênico em pacientes com anemia falciforme. Mediana de seguimento de seis anos.18

Survival = SobrevidaEvent-free survival = Sobrevida livre de eventosPercent = Porcentagem

Time (years) after transplantation = Tempo (anos) após transplanteRejection or recurrence = Rejeição ou recorrência


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Quanto à pega da MO, quimerismo misto estável ocorreu em aproximadamente 25% das crianças com doença falciforme que receberam transplantes de doadores HLA-idênticos na série multicêntrica americana. Nesse contexto, os níveis de hemoglobina S (HbS) foram similares aos níveis dos doadores, mas nenhuma das crianças com quimerismo misto após o TMO apresentou eventos dolorosos ou outras complicações relacionadas à doença falciforme, sugerindo que um enxerto completo das células do doador não é necessário para o sucesso do transplante.

Dentre as complicações crônicas, o défi cit de crescimento e a esterilidade foram mais frequen-tes e melhor avaliados. De uma forma geral, somente as crianças que receberam o TMO próximo ou durante o estirão de crescimento é que cursaram posteriormente com baixa estatura.

Quanto à reversão das lesões preexistentes, as lesões em sistema nervoso central (SNC) e a função pulmonar estabilizaram ou melhoraram nos pacientes avaliados em todos os estudos.

Uma abordagem interessante seria a de submeter ao TMO pacientes jovens no sentido de prevenir complicações futuras. Um único estudo realizou esta abordagem (estudo belga19). Foram transplantadas 28 crianças africanas com menos de 14 anos que moravam na Bélgica e preten-diam voltar ao seu país de origem, onde sabiam que não teriam suporte terapêutico adequado. O resultado foi excelente. Houve somente um óbito por DECH-a e três casos de falha de enxertia.19

Mais recentemente, o grupo francês liderado pela Dra. F. Bernaudin apresentou uma grande série de casos no Congresso Europeu de TMO (pôster #396) de 2011 (dados não publicados). Foram transplantados 144 pacientes, em sua maioria crianças (mediana de idade de nove anos) com diversas indicações, principalmente vasculopatia cerebral (89) e crises vaso-oclusivas recor-rentes (41). O condicionamento utilizado foi BU e CY com adição de ATG. A fonte de células predominante foi a medula óssea. Praticamente todos os pacientes enxertaram (142/144), com exceção de duas crianças que receberam células-tronco de cordão umbilical. DECH-a ³ grau III foi observada somente em 4,9% dos casos e DECH-c em 9,7%, sendo extensa em quatro pacientes. Ocorreram seis óbitos, sendo quatro relacionados a DECH, um por AVC hemorrágico e um caso por sepse grave no período da aplasia. Com uma mediana de seguimento de 3,1 anos, o grupo francês observou sobrevida livre de eventos de 95,8% (Figura 3).

Figura 3. Sobrevida livre de eventos em pacientes transplantados para anemia falciforme pelo grupo francês. Mediana de seguimento de 3,1 anos.

Event-free survival probability (%) = Probabilidade de sobre-vida livre de eventos (SLE - %)Number at risk = Número de pacientes em riscoGroup = GrupoYears post-transplant = Anos após o transplanteYear of transplant = Ano do transplanteEFS at 5y: 95.8% (SE 2.5%) = SLE aos 5 anos: 95,8% (erro padrão 2,5%)Log rank = Log rankEFS at 5y: 73.9% (SE 9.2%) = SLE aos 5 anos: 73,9% (erro padrão 9,2%)


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I ndicações de transplante de medula óssea em doença falciforme

No momento, fora de estudos clínicos, os critérios mais aceitos para se indicar um TMO em pacientes com doenças falciformes são os critérios defi nidos pela European School of Hematology (ESH). Como relatado antes, essas indicações são baseadas em estudos observacionais com força de recomendação/qualidade de evidência C-2. Assim, pacientes de qualquer faixa etária com doadores familiares HLA-idênticos (6 x 6) deverão ser candidatos ao TMO nas seguintes situações:

%� crises vaso-oclusivas graves e recorrentes (três ou mais episódios ao ano ou no ano anterior ao início de um programa de transfusão crônica) após uso de hidroxiureia por pelo menos seis meses sem resposta, intolerância ou contraindicação ao uso da hidroxiureia;

%� síndrome torácica aguda;%� priapismo recorrente;%� AVC ou evento neurológico com mais de 24 horas de duração;%� presença de vasculopatia cerebral demonstrada por ressonância nuclear magnética (RNM)

ou angiografi a, requerendo um programa de transfusão crônica;%� velocidade > 200 cm/s nas artérias cerebrais pelo ultrassom Doppler transcraniano;%� presença de dois ou mais alo-anticorpos ou um alo-anticorpo contra antígeno de alta fre-

quência;%� hipertensão pulmonar;%� recaída após um primeiro TMO. Deverão ser excluídos pacientes com vasculopatia cerebral grave (síndrome de Moya-Moya)

pelo risco de AVC hemorrágico, bem como pacientes com qualquer disfunção orgânica grave que comprometa o resultado do TMO.

T ransplante de medula óssea em talassemia

O primeiro caso transplantado para talassemia foi descrito no ano de 1982 pelo grupo de Seat-tle. Até o ano de 1999, a informação era de que o paciente estava vivo e bem. Entretanto, a maior experiência em TMO em talassemia vem do grupo de Pesaro.20 Logo fi cou evidente que existiam pacientes que se benefi ciariam mais do TMO do que outros e, assim, foram subdivididos no que hoje conhecemos como classes de Pesaro (Quadro 1, Figura 4).

Quadro 1. Classifi cação de Pesaro para pacientes talassêmicos em avaliação para TMO20

Fatores de risco

Hepatomegalia

Fibrose portal em biópsia hepática pré-TMO

Quelação ferro pré-TMO inadequada

Avaliação da terapia quelante de ferro

Considerada adequada se a terapia quelante de ferro foi iniciada até 18 meses depois da primeira transfusão e é utilizada em infusão subcutânea de 8 a 10 horas ao dia por 5 dias por semana

Inadequada caso não seja como descrito acima

Avaliação da categoria de risco

Classe I: sem fatores de risco

Classe II: um a dois fatores de risco

Classe III: todos os três fatores de risco


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Figura 4. Transplante de medula óssea em pacientes com talassemia maior transplantados no centro de Pesaro entre dezembro de 1981 a janeiro de 2003. A = todos os casos, B = pacientes transplantados com doadores HLA-idênticos, C = pacientes com classe I e II apenas.20

A

B

C

THALASSEMIA-FREE SURVIVAL = Sobrevida livre de talassemiaProbability = ProbabilidadeYears = AnosClass = Classe


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Foram transplantados mais de 1000 pacientes com talassemia maior no centro de Pesaro, nas faixas etárias que variaram de 1 a 35 anos, utilizando-se como esquema de condicionamento o BUCY (bussulfano e ciclofosfamida), sem adição de ATG. Os melhores resultados foram obser-vados nos pacientes nas classes de Pesaro I e II com sobrevida global acima de 80%. As taxas de DECH-a e DECH-c foram de 17% e 8% respectivamente (Tabela 5).

Tabela 5 – Resultados de transplante de medula óssea alogênico em pacientes com talassemia maior

Pesaro 1 Pesaro 2 Pesaro (total) Inglaterra

N 222 107 1.030 55

Idade < 16 anos 17 a 35 anos 1 a 35 anos 6,4 anos

Regime de condiciona-mento Bu14+Cy 200

Bu14+Cy200HidroxiureiaAzatioprinaFludarabina

Bu14 +Cy200 Bu14Cy200

Sobrevida global CI– 93%CIII - 80% 66% 71% 94,5%

Sobrevida livre de eventos

CI – 89%CIII – 55% 62% 68% 81,8%

Mortalidade relaciona-da ao tratamento 12% 27 a 37% 12 a 37% 5,4%

Rejeição 4% 4% 4% 13%

DECH-a 17% 31%

DECH-c 8% 14,5%

DECH-a = doença do enxerto versus hospedeiro aguda; DECH-c = doença do enxerto versus hospedeiro crônica

Vários outros centros reproduziram os resultados de Pesaro como pode ser evidenciado na Tabela 6.

Tabela 6. Comparação entre os vários centros que publicaram resultados de transplante de medula óssea alogênico para o tratamento de talassemia maior21

Autor Pacientes Sobrevida global % Sobrevida livre de talassemia %

Di Bartolomeo 111 90 86

Argiolu 37 88 88

Clift 68 94 81

Lawson 54 95 82

Ghavamzadeh 60 83 73

Dennison 50 76 68

Lin 28 86 82

Li 44 86 82

Issaragrisil 21 76 53

Hongeng 28 92 82


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Indicações de transplante de medula óssea em talassemias

Assim, baseando-se nestes estudos, com destaque para a experiência de Pesaro, com força de recomendação/qualidade de evidência C-2, fi cam estabelecidos como critérios de indicação de TMO todos os pacientes com doadores HLA-idênticos com:

%� Idade < 16 anos%� Pesaro classes 1 e 2

Fontes alternativas de células-tronco hematopoiéticas em hemoglobinopatias

A experiência com fontes alternativas de células-tronco hematopoiéticas (CTH) no TMO para pacientes com anemia falciforme é bastante limitada. Alguns relatos do uso de sangue de cordão umbilical demonstram que esta é uma abordagem possível, porém com taxa de falha de enxertia mais elevada do que com o uso de medula óssea como fonte CTH.

Por outro lado, o uso de fontes alternativas em pacientes com talassemia já está bem estabe-lecido e tanto doadores de MO não relacionados como o uso de sangue de cordão umbilical já foram utilizados. Em estudo com 32 pacientes que receberam tiotepa e BUCY como regime de condicionamento a sobrevida livre de talassemia foi de 66% com uma mortalidade de 25%.22 Em adultos que receberam TMO não relacionado, a sobrevida global, sobrevida livre de talassemia, mortalidade relacionada ao TMO e taxa de rejeição foram respectivamente 70%, 70%, 30% e 4%.23 Vale ressaltar que esses casos eram mais avançados e em maiores faixas etárias quando transplantados, o que resultou em maior mortalidade.

Também foram publicados resultados de 36 pacientes com talassemia transplantados com o uso de sangue de cordão umbilical não relacionado como fonte de células. A probabilidade de sobrevida global e de sobrevida livre de talassemia foram de 77 ± 7% e 65 ± 8%, respectivamente. Centros com experiência em transplante de cordão umbilical tiveram melhores resultados. Estes dados são bastante encorajadores.

Conclusões

O transplante de medula óssea alogênico constitui-se na única opção curativa em pacien-tes com hemoglobinopatias. O uso desta modalidade terapêutica no tratamento da talassemia foi extensivamente empregado na Itália, tendo em vista a alta incidência da doença naquela região. Quanto à anemia falciforme, os dados ainda são restritos, porém em nítido processo de expansão. Neste sentido, porém, vale uma refl exão a respeito dos motivos dos poucos casos transplantados com anemia falciforme na literatura. Lauren Smith e colaboradores, em um artigo publicado no jornal Pediatrics com o título Sickle Cell Disease: A Question of Equity and Quality,24 fazem uma constatação surpreendente: apesar de a anemia falciforme ser quase três vezes mais prevalente do que a fi brose cística nos Estados Unidos, o gasto com os pacientes com fi brose cística (incluindo-se aqui verbas públicas e privadas para pesquisa e tratamento) são quase nove vezes maiores do que para os pacientes com anemia falciforme. Em um dos últimos parágrafos, comenta: “Não há dúvida que a raça faz diferença nos Esta-dos Unidos...” e, mais adiante (tradução nossa),

“... a questão da raça tem sido intrinsecamente ligada à anemia falciforme desde sua descri-ção. Apesar de ser pouco confortável contemplar isto, precisamos considerar a possibilidade de que, consciente ou inconscientemente, o viés racial afete os recursos disponíveis não apenas para a pesquisa mas também para o cuidado médico destes pacientes”.

Como descrito na parte introdutória deste texto, fi ca claro que em um país onde nascem em torno de 3.500 crianças com doenças falciformes ao ano, a abordagem e o peso das diferentes


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estratégias terapêuticas precisam ser considerados de forma diferencial. O uso crônico de hidro-xiureia, apesar de ter benefi ciado um número importante de pacientes, tem suas indicações, toxicidades e limitações. Assim, o TMO deve ser encarado como opção terapêutica também com indicações, toxicidades e limitações próprias.


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Referências

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49


4Capítulo

Transplante de células-tronco hematopoiéticas em leucemia linfoblástica aguda em adultos

Maria Aparecida ZanichelliVergilio R. Colturato

Belinda P. Simões

Garles M. M. VieiraJairo Sobrinho

A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é uma neoplasia hematológica caracterizada pela pro-liferação, acúmulo e infi ltração de células progenitoras de origem linfoide. Diversas alterações genicas e citogenéticas correlacionam-se com comportamentos clínicos e biológicos específi cos e determinam prognósticos diferentes.

Na infância, a LLA representa 80% das leucemias agudas. A perspectiva de cura pode exceder 80% com esquemas quimioterápicos intensivos. Em adultos, a LLA representa 20% das leucemias agudas com sobrevida global a longo prazo estimada entre 30 e 40%. Uma possível explicação para o fato é a alta concentração de fatores prognósticos negativos verifi cados nesta faixa etária (Figura 1).

Figura 1. Incidência e mortalidade da leucemia linfoblástica aguda (LLA) por grupo de idade

Incidence (per 100,000) = Incidência (por 100.000)Age group (Years) = Faixa etária (anos)Mortality (per 100,000) = Mortalidade (por 100.000)


50

Transplante de células tronco hematopoiéticas em leucemia linfoblástica aguda em adultos

Os fatores prognósticos podem ser determinados em dois momentos: ao diagnóstico e após o tratamento de indução.1 Ao diagnóstico, a idade, o número de leucócitos, citogenética e genética molecular correlacionam com a sobrevida. A idade ao diagnóstico é o fator prognóstico mais im-portante: quanto maior a idade, pior o prognóstico. Pacientes com idade inferior a 35 anos têm sobrevida maior que aqueles maiores de 40 anos, que por sua vez apresentam sobrevida maior que aqueles com mais de 60 e 70 anos. A taxa de mortalidade relacionada ao transplante (TRM) é maior nos pacientes com idade superior a 35 anos.1

Cerca de 84% dos pacientes adultos tratados com quimioterapia atingem remissão completa ao término da indução (74-93%). A sobrevida livre de eventos (SLE) em cinco anos nos pacientes com idade inferior a 60 anos pode variar entre 15 a 50% e entre10% a 15% nos maiores de 60 anos.

A Figura 2 mostra o impacto da idade sobre o prognóstico da LLA nos pacientes (n = 1.521) do estudo UKALLAXII/ECOG2993. A sobrevida é notadamente desfavorável nos pacientes ido-sos tratados com protocolos padrão.2

Figura 2. A sobrevida diminui com idade de 35 anos (p < 0,001).

OS (%) = Sobrevida (%)Age (Yrs) = Idade em anosYears = Anos

Leucometria: pacientes que ao diagnóstico apresentam leucometria superior a 30.000/mm3 na linhagem B e 100.000/mm3 na linhagem T evoluem de maneira desfavorável. A infl uência ne-gativa do elevado número de leucócitos no prognóstico desses pacientes deve-se à elevada massa tumoral e à alta taxa de proliferação celular.

Citogenética: a citogenética é um dos mais importantes fatores na avaliação prognóstica. A presença de t(9;22), t(4;11), hipoploidia, o cariótipo complexo (mais de cinco anormalidades cromossômicas) e marcadores genéticos moleculares, como, por exemplo, a fusão de genes BCR/ABL e MLL-AF4 e os genes BAALC e IKAROS conferem prognóstico desfavorável para a LLA.


51


Os fatores prognósticos desfavoráveis pós-indução são: mais que quatro semanas para a obten-ção da remissão (falha na indução) e presença de doença residual mínima.

Doença residual mínima (DRM) positiva após a indução é indicativa de recidiva. O risco de recidiva é geralmente proporcional ao nível de DRM, principalmente no fi nal da indução, e é um fator prognostico independente, como descrito no estudo GMALL.3 As Figuras 3 e 4 mostram a sobrevida total dos pacientes com base na presença de DRM na 16a semana de tratamento (Figu-ras 3 e 4).

Figura 3. Doença residual mínima na 16a semana de tratamento nos pacientes submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH).

Figura 4. Doença residual mínima positiva na 16a semana nos pacientes que não receberam transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)


52


Os pacientes com fatores prognósticos desfavoráveis são frequentemente candidatos ao trans-plante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). Considerações a respeito da alta morbidade e mortalidade relacionadas ao TCTH têm gerado controvérsias quanto à indicação desta modalida-de terapêutica aos pacientes adultos com LLA em primeira remissão completa (primeira RC).

No início da ultima década, utilizou-se com mais frequência o TCTH na segunda remissão completa ou na doença avançada. Atualmente, a indicação do TCTH é mais precoce que na dé-cada passada. A maior facilidade na identifi cação de doadores alternativos é responsável por essa mudança de abordagem, como é demonstrado na publicação do CIBMTR (Figura 5).

Figura 5. Número de transplantes alogênicos em leucemia linfoblástica aguda (LLA) por status da doença registrados no CIBMTR (1998-2008)

200

400

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007* 2008*

600

0

Doença precoce Doença intermediária Doença avançada

No Consenso de 2009 apresentamos os resultados do grupo francês LALA4 de 1994, em que se concluiu que pacientes com LLA de alto risco transplantados em primeira Remissão Completa benefi ciaram-se do transplante realizado precocemente. Conclusão semelhante foi também verifi -cada por Gökbuget e Hoelzer3 em 2006, pelo CIBMTR (Figura 6) e por Doney et al.5 (Figura 7).

*Dados incompletos

Tran

spla

ntes


53


60

70

80

90

0

100

0 1 2 3 4 5 6

50

10

20

30

40

Prob

abili

dade

de

sobr

evid

a (%

)

3409 pacientes

49%

34%

20%

Precoce

Intermediária

Avançada

Anos

Figura 6. Probabilidade de sobrevida em leucemia linfoblástica aguda (LLA) após transplante de células-tronco hematopoiéticas de doador aparentado, com idade maior ou igual que 20 anos, por status de doença (1998-2008)

Figura 7. Probabilidade de sobrevida livre de doença (SLD) dependendo da situação pré--transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)

Probability of DFS = Probabilidade de SLDYears after transplantation = Anos após transplante1st Remission = Primeira remissão> 2nd Remission = > Segunda remissãoRelapse = Recidiva


54


Um estudo de metanálise avaliou 978 pacientes com LLA de alto risco. As taxas de recidiva e mortalidade relacionada ao transplante (MRT) entre os transplantados em primeira e segunda remissão foram comparadas. O grupo transplantado em primeira RC apresentou taxas menores de recidiva e MRT (Figura 8).

Figura 8. Resultados de metanálise de estudos com pacientes com leucemia linfoblástica agu-da (LLA)

No donor = Sem doadorDonor = DoadorMeta-analysis: 7 studies = Metanálise: 7 estudosn = 978 patients = n = 978 pacientesp = .019 = p = 0,019Hazard Ratio = Razão de risco

O estudo abaixo foi apresentado no consenso de 2009, mas, devido à sua grande relevân-cia, será novamente relatado. O estudo internacional MRC/ECOG6 comparou a evolução de pacientes adultos portadores de LLA, com doadores familiares compatíveis, com aqueles que não dispunham de doadores; entre estes, foram comparados aqueles que realizaram TCTH autólogo, versus os que receberam quimioterapia. Durante o período de 1993 a 2006, foram incluídos nesse estudo 1.929 pacientes. Excluindo os pacientes de LLA com cromossomo Philadelphia positivo (Ph+), os que não remitiram e aqueles que não foram testados para a disponibilidade de doadores familiares, restaram 1.150 pacientes. A sobrevida global entre os pacientes de baixo risco foi sig-nifi cativamente melhor no grupo de pacientes que dispunham de doadores aparentados idênticos (Figura 9); já no grupo de alto risco, com disponibilidade de doadores, a sobrevida, embora me-lhor, não foi signifi cativamente diferente, quando comparada com a daqueles que não dispunham de doador (Figura 10). É interessante comentar que a alta taxa de MRT verifi cada no grupo de alto risco, submetido a TCTH HLA-idêntico, anulou o benefício de baixa recaída, diferentemente do que aconteceu com os pacientes do grupo de baixo risco, que também foram transplantados (Figura 11). O grupo submetido a quimioterapia e que não dispunha de doador familiar apresen-tou sobrevida estatisticamente superior à dos pacientes que realizaram TCTH autólogo, mostran-do a falta de benefício desta última opção (Figura 12).


55


Figura 9. Sobrevida global em pacientes de baixo risco

PERCENT = PorcentagemYEARS = AnosDonor = DoadorNo Donor = Sem doador

Figura 10. Sobrevida global em pacientes de alto risco

Figura 11. Taxa de recidiva em pacientes de baixo risco



relapse rate = taxa de recidivaPh negative Standard risk = baixo risco Ph negativoPh negative High risk = alto risco Ph negativo


56


Em 2009, Larson7 concluiu que o TCTH não deve ser realizado de maneira indiscriminada para os pacientes adultos jovens com base nos recentes resultados da quimioterapia intensiva com protocolos pediátricos nessa população e sugeriu que se realize o TCTH em primeira remissão apenas nos pacientes de alto risco. Os pacientes com baixo risco devem ser monitorados quanto à DRM para possível redirecionamento de conduta (TCTH) se positiva.

Goldstone,6 também em 2009, valorizou a indicação de TCTH, para pacientes adultos em primeira remissão acima de 25 anos. Os adultos mais jovens podem obter melhor sobrevida livre de doença quando submetidos a protocolos terapêuticos intensivos pediátricos.

A indicação de TCTH está recomendada para os pacientes com LLA de alto risco. Como a MRT nos pacientes acima de 35 a 40 anos é alta, propõe-se a inclusão em estudos pros-

pectivos controlados que utilizem condicionamentos de intensidade reduzida para esta população.

Transplante de células tronco hematopoiéticas em LLA Ph+

Aproximadamente 25% dos adultos com LLA apresentam a expressão da proteína oncogênica BCR-ABL, resultado da translocação t(9;22), conhecida como cromossomo Philadelphia (Ph).7 A LLA Ph+ tem prognóstico desfavorável e o tratamento convencional leva a resultados desanima-dores, com mediana de sobrevida de apenas 8 meses.

A utilização dos inibidores de tirosina-quinase como o imatinibe desde a indução (Tabela 1) até o período pós-transplante apontam para um futuro mais promissor para esses pacientes.

Tabela 1. Diversos estudos sobre pacientes com leucemia linfoblástica aguda (LLA) com cro-mossomo Philadelphia (Ph+) tratados com inibidores da tirosina-quinase (TKI)7 no pré-transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)

Estudos Grupo de estudo

Droga e dose (mg) N RC%

% sub-metida a TCTH

Sobrevida

Estudos publicados

Thomas et al.8 MD Anderson Imatinibe 400 20 93 50 75% - 20 meses75% - 1 ano

Yanada et al.9 JALSG Im 600 80 96 61 36% esquema alternativo

Wassmann et al.10 GMALL Im 400-600 92 95 77 43% atual esque-

ma

de Labarthe et al.11 GRAALL Im 600 45 96

100 48 65% - 18 meses

Vignetti et al.12 GIMEMA Im 800 30 96 Im N/A 74% - 12 meses

Ottmann et al.13 GMALL Im 600 55 50 Qt N/A 42% - 24 meses

Ribera et al.14 PETHEMA Im 400 30 90 70 30% - 4 anos

Bassan et al.15 NILG Im 59 92 63 38% - 5 anos

Schultz et al.16 COG Im 340/m2 92 N/A 80% SLE - 3 anos

Ravandi et al.17 MD Anderson Das 50 2x ou 100 35 94 64% - 24 meses


57


Estudos não publicados

Fielding et al.18 NCRI/ECOG Im 600 145 95100 (Im DIV) 44

Chalandon et al.19 GRAALL Im 800 188 96 (Im hiper

CVAD) 62

Foà et al.20 GIMEMA Dasatinibe70 2 x 12 sem 48 100 N/S 80,7% - 10 meses

Rousselot et al.21 EWALL Dasatinibe 140 (10 > 70 a) 71 90 N/S Mediana - 27,1

meses

JASG Japanese Adult Leukemia Study Group; NILG Northerm Italian Leukemia Group; COG Children’s Onco-logy Group, NCRI/ECOG,UK National Cancer Research Institute/Eastern Cooperative Oncology Group; Fielding18 – ASH 2011.

Im = imatinib; Das = dasatinib; RC = remissão completa; TMO = transplante de medula óssea; TCTH = trans-plante de células-tronco hematopoiéticas; ST = sobrevida; N/A = não avaliado; N/S = não submetido; CVAD = ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina e dexametasona.

A associação de um TKI à quimioterapia de indução da LLA-Ph+ obteve taxas de remissão ao redor de 90% a 100%. A sobrevida livre de eventos em 20 meses foi 75% com imatinibe e 64% em 24 meses com dasatinibe.

Com base nesses dados, não há justifi cativa para a omissão de um TKI no tratamento de indu-ção. Ressalva-se que não há estudos randomizados que direcionem a escolha do TKI (imatinibe, dasatinibe ou nilotinibe).

Os pacientes com LLA Ph+ são transplantados rotineiramente em primeira remissão com doa-dores familiares ou não aparentados. Alguns estudos limitam a utilização do TCTH alogênico até a idade de 55 anos.

O transplante com condicionamento de intensidade reduzida (RIC) vem sendo utilizado nos pacientes com idade mais avançada e comorbidades. Um ponto de grande interesse é a avaliação da efetividade nos pacientes com LLA já que sabidamente a MRT aumenta muito a partir dos 40 anos. Um resumo dos estudos com RIC para o tratamento de LLA-Ph+ é apresentado na Tabela 2.


58


Tabela 2. Estudos de regimes de RIC (regime de condicionamento de intensidade reduzida) em pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda (LLA)

EstudoMedi-ana de idade

Ph+ Ph+1ª RC Regime

TKI pós-TCTH

alogênicoMRT% DECH-c% Sobrevida

Ph+

Arnold et al.22 38 11 3 FLU/

BU+ATG No 45 46 N/S

Martino et al.23 50 11 3 Vários N/S 23 72 N/S

Mohty et al.24 38 37 N/S Vários N/S 28 37 N/S

Stein et al.25 47,5 9 6 FLU/Mel Vários 21,5 86 N/ABachanova et al.26 49 14 10 FLU/Cy/TBI

2GyMorfologia e

recidiva 27 45 N/A

Ram et al.27 57 25 19 FLU/TBI 2GY

4 - 600 mg após recupe-

ração1 ano

28 44 62%3 anos

TCTH = transplante de células-tronco hematopoiéticas; N/A indica número muito pequeno ; N/S não especifi -cado; TBI, irradiação corporal total; FLU = fl udarabina; BU = bussulfano; Cy = ciclofosfamida; ATG = globulina an-titimocítica; RC = remissão completa; ALOTMO = TCTH alogênico; MRT = mortalidade relacionada ao tratamento; DECH-c = doença do enxerto contra o hospedeiro crônica; TKI = inibidor da tirosina-quinase.

Existe atualmente um consenso geral de que os inibidores da tirosina-quinase (TKI) devam ser administrados após o transplante alogênico. A terapêutica com TKI deverá ser iniciada apro-ximadamente no dia +70 pós-transplante, devendo ser mantida em média por 12 meses, com o objetivo de prevenir recaída.

O monitoramento molecular do BCR-ABL é importante no primeiro ano pós-transplante, mas a normatização para a quantifi cação do P190 requer metodologia mais apurada e a interpretação dos resultados não é tão clara como a do P210.

Com a administração do imatinibe na dose de 400-600 mg, demonstrou-se aumento na taxa de RC (~95%) e da negatividade de BCR/ABL (50%) (estudos MDACC, PETHEMA, JALSG, GMALL), não tendo havido aumento signifi cativo da toxicidade da quimioterapia (PETHEMA) (as Figuras 13 e 14 apresentam as curvas do grupo GMALL).


59


Figura 13. Sobrevida livre de doença com imatinibe

Figura 14. Sobrevida global com imatinibe

Resumo das recomendações para transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) em pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda28

Avaliação de fatores de risco ao diagnóstico

%� Exames rotineiros; %� Especial atenção para a caracterização da doença e avaliação do grupo de risco;%� Imunofenotipagem;%� Cariótipo;%� Pesquisa do rearranjo BCR/ABL (P190) e se possível translocações que envolvam 11q23;%� Avaliação da doença residual mínima após a indução%� Indicar TCTH alogênico, conforme sugerido na Tabela 3.

Probability of DFS (%) = Sobrevida livre de doença (%)Probability of overall survival (%) = Sobrevida global (%)Imatinib group = Grupo imatinibeHistorical group = Grupo históricoMonths after SCT = Meses após transplante de células-tronco


60


Tabela 3 Graus de recomendação para procedimentos em transplante de células-tronco hema-topoiéticas (TCTH) em leucemia linfoblástica aguda (LLA)

Indicação Grau EvidênciaPor tipo de TCTH

Alogênico em 1a RC Em todos os subgrupos de risco (TRM alta em pacientes > 35 anos) A 1++

Alogênico > 2a RC Sim B 2++

Autólogo Não indicado em substituição ao

alogênico (TCTH autólogo similar a quimioterapia)

B 2++

Com doença ativa Não indicado

Alogênico aparentado versus não aparentado (10/10)

Similar em sobrevida (complicações diferentes) B 2++

Cordão umbilical versus medula óssea Similar B 2++

Por tipo de condicionamento

Mieloablativo Aparente superioridade da TBI sem signifi cância comprovada B 2++

Não mieloablativo

Indicação aceita (dados insufi cientes para indicação universal)

— —Indicado para pacientes em remissão e com restrições ao condicionamento

mieloablativo

Detecção de DRM

Uso estabelecido para defi nição

prognóstica pré e pós-TMO, além de orientação terapêutica adicional.

— —

LLA Ph+

Imatinibe (ou outro TKI) pré e Pós-TCTH alogênico em LLA-Ph+

Sim. Diferentes esquemas de administração. Tratamento profi lático

aparentemente superior ao preemptivo. Início: D+70 pós-TCTH. Período de 12

meses. Controle comBCR/ABL por PCR

B 2++

RC = remissão completa; TBI = Total body irradiation; DRM = doença residual mínima.


61


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5Capítulo

Leucemia mieloide crônica

Vaneuza Araújo Moreira FunkeAfonso Celso Vigorito

Daniela Cariranha Setubal

Francisco José AranhaCaroline Bonamin Sola

Larissa Alessandra Medeiros

Os primeiros casos de leucemia mieloide crônica (LMC) foram descritos em 1845. Em 1960 foi descrito o cromossomo Filadélfi a (Ph), depois identifi cado como uma translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22. Em 1983, demonstrou-se que esta translocação justapõe a região BCR, no cromossomo 22, ao gene c-ABL, no cromossomo 9, resultando no gene híbrido BCR--ABL, cujo produto é uma proteína de 210 KD, com atividade de tirosina-quinase. Em 1990, foi demonstrado que a presença deste gene era capaz de induzir LMC em um modelo murino.1

A irradiação corporal total ou esplênica, o uso de derivados de arsênico (licor de Fowley), o bussulfano e a hidroxiureia, tratamentos utilizados inicialmente, não resultavam em mudança da história natural da doença, com inexorável progressão para crise blástica e óbito.2,3 Ainda na década de 70, o trabalho pioneiro de Donall Thomas introduziu o transplante de medula óssea alogênico como terapêutica curativa.4 Na década de 80, se demonstrou a efi cácia do alfa-interfe-ron em estabelecer respostas citogenéticas.5 Em 1996, foi publicado pela primeira vez o efeito do mesilato de imatinibe, atualmente utilizado no tratamento inicial da LMC com excelente efi cácia terapêutica e baixa toxicidade.6 Os resultados com esta droga revolucionaram o tratamento da LMC e tornaram esta droga o tratamento de escolha para pacientes recém-diagnosticados.7,8

Resultados do imatinibe como tratamento secundário

Os primeiros estudos clínicos com o imatinibe datam de 1998. No estudo de fase I, dos 83 pacientes com LMC em fase crônica (FC) resistentes a alfa-interferon, e tratados com dose de imatinibe de 300 mg ou mais, 53 apresentaram resposta hematológica completa em 30 dias de tratamento e 29 pacientes apresentaram resposta citogenética maior.6 Os resultados dos estudos de fase II estão expostos na Tabela 1.

Tabela 1. Estudos de fase II com mesilato de imatinibe9

Pacientes Fase crônica10

n = 454Fase acelerada11

n = 181Crise blástica12

n = 229

Resposta hematológica 415 (91%) 125 (69%) 66 (29%)

Completa 415 (91%) 61 (34%) 16 (7%)

Sem evidência de leucemia 22 (12%) 7 (3%)

Retorno à fase crônica 42 (23%) 43 (19%)

Resposta citogenética maior 248 (55%) 43 (24%) 36 (16%)

Completa 164 (36%) 30 (17%) 15 (7%)

Parcial 84 (19%) 13 (7%) 21 (9%)


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Tratamento inicial da LMC com mesilato de imatinibe

O estudo IRIS (International Randomized Study of Interferon and STI-571) é um estudo de fase III que comparou interferon associado a citarabina ao mesilato de imatinibe, em pacientes com LMC recém-diagnosticados. Um total de 1.106 pacientes foi randomizado, 553 em cada braço. Após um seguimento mediano de 19 meses, a taxa de resposta citogenética maior (RCM) aos 18 meses, foi de 87,1% para o grupo do imatinibe e de 34,7% no grupo do interferon e citarabina (p < 0,001). As taxas de resposta citogenética completa (RCC) foram de 76,2% para o imatinibe e 14,5% para o interferon e citarabina (p < 0,001). Aos 18 meses, a sobrevida livre de progres-são (SLP) para fase acelerada (FA) ou crise blástica (CB) foi de 96,7% e 91,5% respectivamente (p < 0,001). Um total de 79 pacientes (14,3%) no grupo do imatinibe e 493 pacientes (89,2%) no grupo do interferon e citarabina descontinuaram ou mudaram o tratamento inicial, devido a eventos adversos graves.13 Na atualização de oito anos deste estudo, a taxa de SLP para FA ou CB foi de 92%, sobrevida livre de eventos de 81% e sobrevida global (SG) de 85%.14 O imatinibe foi bem tolerado. Os eventos mais relatados foram: edema (60%), náusea (50%), câimbras (49%), dor óssea/muscular (47%), diarreia (45%), fadiga (39%), dor abdominal (37%), cefaleia (37%) e dor articular (31%). Os eventos graves mais frequentes foram neutropenia (17%), trombocitopenia (9%), alteração de enzimas hepáticas (5%) e anemia (4%).14

Um subestudo do IRIS avaliou a resposta molecular destes pacientes. Após 12 meses, em pacientes com RCC, houve redução de pelo menos três logs no nível de transcritos em 57% dos pacientes com imatinibe e 29% dos pacientes com interferon (p = 0,003). Para estes pacientes, a sobrevida livre de progressão foi de 100% aos 24 meses, comparada com 95% para pacientes em remissão citogenética com redução menor de três logs e 85% para pacientes que não alcançaram resposta citogenética com-pleta aos 12 meses (p < 0,001).15 Esse tipo de resposta foi então denominada resposta molecular maior.

Quanto à qualidade de vida, os pacientes incluídos no estudo IRIS com imatinibe tiveram es-cores médios de bem-estar familiar, social e emocional e de utilidade signifi cativamente melhores do que pacientes tratados com interferon.16

Alguns estudos compararam o uso de imatinibe com séries históricas de pacientes que usaram interferon e demonstrou-se benefício de sobrevida em favor do imatinibe.17

Para investigar a melhor dose de imatinibe a ser utilizada, pesquisadores do M.D. Anderson Cancer Center (MDACC) reportaram resultados de um estudo em pacientes com LMC resistentes ou intolerantes ao interferon, comparando 800 X 400 mg diários. Após três meses de seguimento, a taxa de RCM foi de 85% versus 44% respectivamente. Uma maior taxa de resposta molecular foi encontrada no grupo que utilizou 800 mg/dia.18 Em um outro estudo da mesma instituição, os 114 pacientes com LMC inicial tratados com mesilato de imatinibe na dose de 800 mg ao dia apresentaram uma melhor taxa de RCC (p = 0.0005), RMM (p = 0.00001), e resposta molecular completa (p = 0.001).19 Numa análise de longo prazo de281 pacientes com diagnóstico de LMC--FC, demonstrou-se que, apesar da melhor taxa de RCC aos 12 meses e RMM aos 18 meses para os pacientes com maior dose, após seguimento de sete anos, não houve diferença na RCC e RMM. A SLE foi de 86% x 76% (p = 0,049). Não houve benefício na sobrevida global (p = 0,27).20

O grupo australiano reportou resultados de um estudo de fase II (TIDEL) usando uma dose inicial de 600 mg de imatinibe, aumentada para 800 mg se não houvesse critérios pré-defi nidos de resposta hematológica, citogenética ou molecular. A probabilidade de alcançar uma RMM em seis meses foi de 58% para os pacientes que receberam uma dose média diária (DMM) de 600 mg, 33% em pacientes com DMM de 500-599 mg e 32% para aqueles com DMM < 500 mg.21 O estudo prospectivo randomizado TOPS comparou a dose de imatinibe de 800 mg com a dose de 400 mg em 476 pacientes com LMC recém-diagnosticada. Não houve diferença na taxa de resposta molecular maior em um ano e a toxicidade hematológica e não hematológica foi mais frequente no grupo que tomou 800 mg ao dia.22 A recomendação atual, portanto, é de uso do imatinibe na dose de 400mg ao dia para pacientes em fase crônica.


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Algumas características clínicas ou laboratoriais têm sido utilizadas para predizer a resposta individual de pacientes com o imatinibe. Pacientes com alto índice de Sokal têm menor probabi-lidade de resposta. Mais recentemente, a expressão do gene OCT-1e a medida do IC50 se corre-lacionaram com respostas clínicas.14,23,24

Monitoração da resposta ao imatinibe

Frente às importantes modifi cações no cenário de tratamento da LMC trazidas pelo mesilato de imatinibe, um painel de especialistas – a European Leukemianet — publicou, em 2009, recomen-dações revisadas acerca do tratamento e monitoração da resposta a essa droga.25,26 Para pacientes em fase crônica em uso de dose inicial de 400 mg ao dia, foram defi nidos os critérios de resposta e a frequência de realização dos exames de monitoração (Tabelas 2 e 3).26

Tabela 2. Defi nições de resposta ao mesilato de imatinibe

Resposta hematológica Resposta citogenéticaResposta molecular BCR-ABL/

gene controle (%), segundo escala internacional

Defi nições

Plaquetas < 450.000/mm3; leucócitos < 10.000/ mm3; ausência de granulócitos imaturos, < 5% basófi los e baço não palpável

Completa (RCC): Ph+ 0%, Parcial (RCP): Ph+ 1-35%; Menor: Ph+ 36-65%Mínima: 66-95%Ausente > 95%

Completa: transcritos não detec-táveis;

Maior (RMM): <0.01%

Monitoração

Cada duas semanas até resposta completa, depois a cada três meses (ou mais se necessário)

A cada 6 meses (m) até RCC, depois a cada 12 meses na impossibilidade da avaliação molecular regular

A cada 3 meses até RMM, depois a cada 6 meses; análise mutacional se falha, resposta sub-ótima ou aumento da razão

Tabela 3. Defi nições de falha e resposta sub-ótima ao mesilato de imatinibe

Tempo Resposta ótima Resposta sub-ótima Falha Alerta

Diagnóstico — — —Alto risco. Alter-ações adicionais nas células Ph+

3 meses RHC≥ RC menor Ausência de RC Ausência de RHC —

6 meses ≥ RCP < RCP Ausência de RC —

12 meses RCC RCP < RCP < RMM

18 meses RMM < RMM < RCC

Em qualquer momento

RMM mantida ou em progressiva melhora

Perda de RMM, mutações sensíveis ao imatinibe

Perda de RHC, perda de RCC, mu-tações não sensíveis aos ITQ, alterações

adicionais nas células Ph+*

Aumento da razão BCR-ABL/gene controle, alter-

ações adicionais nas células Ph-.

*São necessários dois exames evidenciando a mesma alteração em pelo menos duas células Ph+; ITK =inibidores de tirosina-quinase; RCP = resposta citogenética parcial; RMM = resposta molecular maior; RHC = resposta hema-tológica completa.


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Novos inibidores de tirosina-quinase no tratamento de segunda linha

A resistência ao mesilato de imatinibe é um fenômeno com diversas causas identifi cadas, sendo a ocorrência de mutações a mais frequente. No estudo IRIS, a incidência de resistência primária ao imatinibe ocorreu em 24% dos pacientes13 e a resistência secundária (progressão da doença ou perda de resposta na vigência de tratamento) se deu em outros 24% após seguimento de cinco anos.13

Uma outra importante barreira na continuidade do tratamento com imatinibe é a intolerância ao medicamento. Após seguimento de sete anos, 5% dos pacientes incluídos no estudo IRIS des-continuaram o tratamento em decorrência de eventos adversos.14

As seguintes drogas estão disponíveis para tratamento da LMC resistentes ou intolerantes ao imatinibe: dasatinibe e nilotinibe, conforme descrito a seguir.

Dasatinibe

O dasatinibe é um potente inibidor do BCR-ABLe de várias outras quinases: SFKs, c-KIT, PDGFR. Está aprovado no tratamento de pacientes portadores de LMC nas fases crônica, acelera-da e crise blástica resistentes ou intolerantes ao imatinibe. A dose recomendada para fase crônica é de 100 mg/dia e, nas fases avançadas, de 140 mg/dia.27-29 Os resultados atualizados dos princi-pais estudos com dasatinibe estão resumidos na Tabela 4.27-29

Nos 387 pacientes portadores de LMC-FC, a taxa de RCC foi de 53% em 2 anos e tempo mediano para obtenção da resposta foi de 5,5 meses. Observou-se manutenção dessa resposta em 90% dos pacientes após 24 meses de seguimento. A sobrevida livre de progressão e sobrevida global foram de 80% e 94% respectivamente.27

O estudo START-R comparou o dasatinibe 70 mg, 2 vezes ao dia, com alta dose de imatinibe (800 mg) em 150 pacientes com LMC em FC resistentes ao tratamento com imatinibe 400 ou 600 mg. Após seguimento de dois anos, os pacientes que utilizaram dasatinibe apresentaram maior taxa de RCC (44% versus 18%; p = 0,0025). A incidência de RHC, RMM e SLP foi também mais evidente no grupo que utilizou dasatinibe (p < 0,05).30

Os efeitos colaterais foram mais frequentes nos pacientes que receberam a droga em duas tomadas ao dia. São eles: cefaleia (30%), diarreia (23%), retenção de fl uidos (21%), fadiga (20%), derrame pleural (16%). Neutropenia e trombocitopenia ocorreram em 49% e 48% dos pacientes em fase crônica e em cerca de 70 a 80% dos pacientes em fase avançadas.30

Tabela 4. Resultados dos estudos com dasatinibe

Efi cácia em estudos clínicos com dasatinibe

Crônica (n = 387) Acelerada (n = 174) CB mieloide(n = 149) CB linfoide (n = 61)

Taxa de resposta hematológica (%)

RHC 90 50 28 42

Resposta citogenética (%)

RCM 55 40 30 52

RCC 53 33

Sobrevida (24 meses) %

SG 94 72

SLP 80 46


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Nilotinibe

O nilotinibe é uma nova aminopirimidina desenhada para ser mais seletiva para a quinase do BCR-ABL quando comparada ao imatinibe.31 Os principais resultados dos estudos com esta droga estão resumidos na Tabela 5.32-34 A dose recomendada é de 400 mg a cada 12 horas. Deve-se evitar ingestão de alimentos duas horas antes e uma hora depois do uso do medicamento, pois os alimentos aumentam a biodisponibilidade da droga.31

Toxicidade hematológica grau 3-4 ocorreu em 29% dos pacientes. Os principais efeitos colate-rais não hematológicos incluem: rash (28%), náusea (24%), prurido (24%), fadiga (19%), cefaleia (19%) e aumento de enzimas pancreáticas (42,8%). Também foram observados hiperglicemia e hipofosfatemia e leve prolongamento do intervalo QTc. Pacientes com história prévia de disfunção cardíaca ou coronariana e doença vascular periférica devem ser acompanhados com maior cuida-do quando em uso de nilotinibe.8 9

Tabela 5. Efi cácia do nilotinibe (seguimento em 24 meses)

Efi cácia FC (n = 321)32 FA (n = 137)33 CBM (n =105)34 CBL (n =31)34

RHC (%) 94 31 60 59RC (%)

Maior 59 32 38 52Completa 44 20 30 32

Sobrevida global (SG %) 88 70 32 10SLP (%) 64 33

FC = fase crônica; FA = fase aguda; CBM = crise blástica mieloide; CBL = crise blástica linfoide RHC = resposta hematológica completa; RC = resposta citogenética; SLP = sobrevida livre de progressão.

A utilização de nilotinibe após falha com dasatinibe (e vice-versa) foi avaliada em alguns estu-dos. Em um primeiro estudo, o nilotinibe foi utilizado após falha de tratamento com imatinibe e dasatinibe. Após seguimento mediano de 12 meses, a taxa de RCM foi de 43% em pacientes com LMC-FC. Em 18 meses, a sobrevida global foi de 86% para estes pacientes e 80% para pacientes portadores de LMC-FA.35 Em um outro estudo, analisou-se a efi cácia do dasatinibe em 23 pacien-tes que apresentaram falha de tratamento com imatinibe e nilotinibe. A incidência de RHC foi de 43% e resposta citogenética de 30%, incluindo dois casos de RCC e um de RCP.36 Dada a limitação dos dados existentes, o uso de um terceiro inibidor pode ser uma opção apenas na ausência de um doador compatível ou na vigência de uma mutação sabidamente sensível ao inibidor em questão.

Como escolher o tratamento de segunda linha na prática clínica

A maioria dos pacientes responde ao tratamento de primeira linha com imatinibe, mas resis-tência e intolerância ao medicamento podem acontecer. Aumentar a dose de imatinibe não parece ser a melhor opção principalmente para os pacientes que apresentaram intolerância à droga.30 Dasatinibe e nilotinibe devem ser considerados no tratamento.37 Ambos possuem efi cácia com-provada, induzindo respostas hematológicas e citogenéticas de forma rápida e sustentada.37 Não existem estudos comparando nilotinibe e dasatinibe. A escolha do medicamento deve se basear nas características clínicas do paciente e na presença de mutação.

Nos pacientes com doença pulmonar, insufi ciência cardíaca, hipertensão arterial ou anteceden-te de derrame pleural deve-se evitar o uso do dasatinibe, pois situações de derrame pleural foram relatadas com o uso desta droga. O mesmo pode ser considerado para pacientes com história prévia de sangramento ou em terapia anticoagulante.38 O nilotinibe pode induzir hiperglicemia,


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prolongamento do QTc, alteração laboratorial em enzimas pancreáticas e transaminases. Deste modo, nos pacientes com histórico de diabetes mellitus, doença cardíaca, pancreática e hepática deve-se poupar o uso deste inibidor.

Em conclusão, o imatinibe é a droga de escolha para o início do tratamento da LMC, no entan-to nilotinibe ou dasatinibe podem também ser utilizados.39,40 Nos casos de resistência ou intole-rância ao imatinibe, o dasatinibe ou o nilotinibe podem ser considerados como segunda linha de tratamento, e em pacientes jovens e de baixo risco para o transplante, com doador compatível, esta possibilidade também deve ser discutida.26

Uso de inibidores de segunda geração em primeira linha de tratamento

O uso de dasatinibe em primeira linha de tratamento foi avaliado num estudo prospectivo randomizado de fase 3 que comparou esta droga (n = 259), na dose de 100 mg ao dia, com o uso inicial de imatinibe 400 mg ao dia (n = 260). Após 24 meses, as taxas cumulativas de resposta citogenética completa (RCC) eram de 86% versus 82%, resposta molecular maior (MMR) de 64% versus 46%, e 17% de resultados com 4 a 5 logs de redução na razão BCR-ABL/gene enquanto, no grupo controle, 8%. Transformação para FA/CB ocorreu em 2,5% dos pacientes em uso de da-satinibe e em 5% dos pacientes com imatinibe.39 Simultaneamente foram publicados os resultados do estudo prospectivo randomizado de fase 3 comparando o uso de imatinibe, 400 mg ao dia (n = 283), com nilotinibe, 300 mg de 12/12 horas (n = 282), e nilotinibe, 400 mg de 12/12 horas (n = 281). Após 24 meses, mais pacientes com nilotinibe tiveram RMM (71% com nilotinibe a 600 mg/dia x 67% com nilotinibe a 800 mg/dia x 44% com imatinibe). Mais pacientes nos grupos de nilotinibe alcançaram respostas moleculares completas (26% x 21% x 10% respectivamente). Houve menos progressão para FA/CB com nilotinibe (2 pacientes com 600 mg, 5 com 800 mg e 17 com imatinibe). Houve menos mortes relacionadas a LMC nos grupos com nilotinibe. Ambas as drogas foram bem toleradas.40

Transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) em LMC

O TCTH com altas doses de quimioterapia era o tratamento de escolha, nos anos 90, para pa-cientes com diagnóstico de LMC em primeira fase crônica, notadamente em pacientes jovens com doador HLA totalmente compatível, aparentado ou não, a despeito da morbidade e mortalidade relacionada ao procedimento (MRT). A partir de 1998,surgiram os inibidores detirosina-quinase. O primeiro deles a chegar ao mercado foi o mesilato de imatinibe.8,13,14 Houve uma queda do número de TCTH para LMC em primeira fase crônica, a partir de 2000, com a introdução dessa droga. Houve um aumento entre os doadores não aparentados de 10% para 36%. A sobrevida fi cou em torno de 60%, com taxa de mortalidade relacionada ao procedimento por volta de 35% e recidiva de aproximadamente 20%. A indicação de transplantes em crise blástica, durante este período, manteve-se estável, com aumento das indicações em segunda fase crônica e/ou em fase avançada da doença.41

Indicações de TCTH ao diagnóstico

O algoritmo aplicado para a terapêutica da LMC tem sido ajustado nos últimos anos em virtude do amadurecimento dos resultados obtidos com mesilato de imatinibe e, mais recentemente, dos inibidores de segunda geração.13,39,40 A mortalidade relacionada ao transplante e os excelentes resultados com inibidores de tirosina-quinase em pacientes com LMC, agora com longo tempo de acompanhamento no caso do mesilato de imatinibe, fortaleceram essas drogas como tratamento inicial.42 No entanto, o problema do custo dosinibidores de tirosina-quinase é preocupação atual de todos os países, especialmente de economias em desenvolvimento como é o caso do Brasil. O


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transplante de medula óssea alogênico é ainda, nesta circunstância, uma alternativa custo-efetiva, especialmente nos indivíduos jovens e de baixo risco segundo o escore europeu, validado recen-temente pelo grupo cooperativo brasileiro de LMC.43-45 De outro lado, houve grande melhora também nos resultados do transplante nos últimos anos com melhor seleção do doador, melhores terapias de suporte e maior experiência dos centros. Saussele et al. publicaram recentemente um estudo em que84 pacientes com LMC receberam transplante alogênico e, para os 56 em fase crô-nica, a sobrevida global em 3 anos foi de 91% com seguimento mediano de 30 meses.A sobrevida global em 3 anos dos 28 pacientes transplantados em fase avançada foi de 59%. A mortalidade relacionada ao transplante foi de 8%.46

Indicações de TCTH como tratamento inicial da LMC

%� Em pacientes pediátricos: apesar de muitos investigadores recomendarem o uso de mesi-lato de imatinibe como primeira linha de tratamento, baseados em estudos recentes que demonstram resultados similares aos dos adultos,47 os dados são ainda limitados. Millot et al. publicaram a experiência em 44 crianças com LMC recém-diagnosticada tratadas com imatinibe. Com um seguimento mediano de 31 meses, a sobrevida livre de progres-são estimada aos 36 meses foi de 98%. As taxas de RCC e RMM aos 12 meses foram de 61% e de 31% respectivamente. Em cerca de 30% das crianças, o uso da medicação foi descontinuado, principalmente por falta de efi cácia.48 Há efeitos adversos dos inibidores de tirosina-quinase no crescimento em crianças e este aspecto deve ser monitorado.47 Um estudo realizado no Serviço de Transplante de Medula Óssea do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (STMO-HCUFPR) analisou retrospectivamente 50 crianças com diagnóstico de LMC submetidas a TCTH entre janeiro/1984 e agosto/2005, com mediana de idade de 13,5 anos (1-17):41 pacientes (82%) encontravam-se em primeira fase crônica (FC1) e 9 pacientes em fases avançadas;39 (78%) dos TCTH foram aparentados e 11 (22%) não aparentados. Doença do enxerto contra hospedeiro (DECH) aguda grau II--IV ocorreu em 44% dos pacientes, e DECH crônica extensa ocorreu em 15/40 pacientes avaliáveis (38%). Quinze pacientes (32%) recaíram após transplante. A sobrevida global estimada em 20 anos foi de aproximadamente 50%, com sobrevida mediana de 1.926 dias. Quando analisamos em separado os pacientes com doença em FC1, que receberam TCTH aparentado compatível e imunoprofi laxia com corticoide, ciclosporina e metotrexato, a sobrevida global estimada foi de cerca de 70% em 20 anos.49

%� Quando não há possibilidade de indicar o uso do imatinibe, por falta de acesso à medicação ou por problemas econômicos ou de aderência, que na visão do médico impeçam o pacien-te de manter uma medicação por longo período de tempo.50,51

%� Pacientes jovens, com doador HLA-idêntico do sexo masculino, têm probabilidade de so-brevida de 80% e, portanto, é razoável que se possa discutir com o paciente a opção de TCTH neste subgrupo.52

%� LMC em fases avançadas: na fase acelerada, 29% dos pacientes não alcançam remissão hematológica e outros 50% recaem após uma resposta inicial com imatinibe.11 Se houver doador disponível, o transplante alogênico deve ser considerado em casos de falha de trata-mento, idealmente após um curso de inibidores de tirosina quinase para reduzir a massa de doença. Um estudo recente publicado por Jiang et al. comparou prospectivamente pacien-tes em fase acelerada tratados com imatinibe (n = 87) ou transplante alogênico (n = 49).53 Neste estudo, uma análise multivariada estabeleceu como fatores de risco independentes para sobrevida: hemoglobina < 10,0; blastos ≥ 5% em sangue periférico e duração de do-ença maior que 12 meses. Pacientes que apresentavam alto risco (dois fatores de risco ou mais) ou risco intermediário (um fator de risco), tiveram melhor sobrevida global e melhor sobrevida livre de progressão com transplante alogênico. Não houve diferença para os


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pacientes de baixo risco.53 Na crise blástica mieloide, 69% dos pacientes não entram em remissão e cerca de 61% recaem após resposta inicial com esse medicamento.11 Apesar dos altos índices de resposta inicial, praticamente todos os pacientes com crise blástica lin-foide recaem precocemente.11 Esses pacientes devem, portanto, ser submetidos ao TCTH alogênico, preferencialmente após indução da remissão com o imatinibe. Deve-se procurar sempre, ao diagnóstico, um doador HLA-totalmente compatível aparentado.26

TCTH durante tratamento com mesilato de imatinibe

A European Leukemianet26 defi niu, em sua versão revisada, a falha de tratamento com me-silato de imatinibe (Tabela 3). Deve-se sempre, nessas situações, verifi car aderência, interações medicamentosas, realizar análise das mutações e, na ausência destas, trocar para inibidores de tirosina-quinase de segunda geração ou propor TCTH.26,54 Se há presença de mutação, e esta for sensível a uma droga de segunda geração, este é um tratamento que pode ser utilizado. Quando esta mutação é resistente aos inibidores da tirosina-quinase, como no caso da mutação T315I, e o paciente tiver um doador HLA-compatível, aparentado ou não aparentado, o TCTH está indi-cado.26,54 Sabe-se que, após 18 meses, poucos pacientes alcançariam uma resposta citogenética maior.41,42 Por esta razão, o National Comprehensive Cancer Network (NCCN)defi niu os mesmos pontos estratégicos para proposição de TCTH ou troca para inibidor de segunda geração (nilotini-be ou dasatinibe).54 As recomendações da European Leukemianet estão resumidas na Tabela 6.

Tabela 6. Recomendações da European Leukemianet

Resposta Segunda linha Terceira linhaIntolerância Nilotinibe ou dasatinibe. Checar aderência. Segue nilotinibe ou dasatinibe.

Sub-ótima Nilotinibe ou dasatinibe. Imatinibe 600 mg ou 800 mg/dia. Checar aderência.

TCTH alogênico se houver resistên-cia hematológica, mutações e risco

EBMT ≤ 2.

FalhaNilotinibe ou dasatinibe. TCTH alogênico para paci-entes com progressão ou mutação T315I. Checar

aderência.TCTH alogênico.

Advertência Imatinibe, 400 mg/dia. Observar. Checar aderência.

TCTH = transplante de células-tronco hematopoiéticas; EBMT = European Group for Blood and Marrow Trans-plantation.

Resposta sub-ótima ao mesilato de imatinibe

O painel da European Leukemianet defi niu como resposta sub-ótima a situação em que o paciente ainda pode apresentar algum benefício do tratamento, no entanto, a probabilidade de resposta ótima é menor, e uma mudança de tratamento pode ser considerada.26

Vários estudos examinaram o signifi cado clínico da resposta sub-ótima. Marin et al. publi-caram, em 2008,uma análise de 224 pacientes. Aos 6 (n = 28; 12,5%) e 12 meses (n = 45; 20%), os pacientes com resposta sub-ótima tiveram pior sobrevida livre de progressão (SLP) e se comportaram de forma semelhante aos pacientes classifi cados como falha terapêutica. Tal di-ferença na SLP não foi verifi cada nos pacientes com resposta sub-ótima aos 18 meses (ausência de RMM), mas estes pacientes tiveram maior probabilidade de perder a resposta citogenética completa (RCC) alcançada.55 Resultados semelhantes foram relatados por Alvarado et al., que reportaram pior sobrevida livre de eventos e transformação para pacientes que tiveram resposta sub-ótima aos seis meses e pior sobrevida livre de eventos para os aqueles com resposta sub--ótima aos 12 meses. Nenhuma diferença foi verifi cada para os pacientes com resposta sub-


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-ótima aos 18 meses.56 Aparentemente esses dados demonstram que os pacientes com resposta sub-ótima defi nida pelos critérios da European Leukemianet aos 6 e 12 meses (resposta sub--ótima citogenética) se comportam como falha terapêutica e uma mudança terapêutica pode ser considerada neste ponto. Não foi possível demonstrar impacto em sobrevida da resposta sub-ótima molecular, mas os estudos demonstraram que esses pacientes possuem maior proba-bilidade de perder a RCC previamente alcançada.55,56 Na ausência de estudos prospectivos, a troca por um inibidor de segunda geração ou a proposição de TCTH deve ser discutida com o paciente. Também neste cenário, a avaliação de aderência, interações medicamentosas e análise mutacional é mandatória.26,54 Investigadores do Hospital Hamersmith de Londres propuseram um escore que separa categorias de risco para resposta aos inibidores de segunda geração, utili-zando as variáveis: melhor resposta citogenética ao uso de imatinibe, presença de neutropenia graus 3/4 e escore de Sokal.57 Pacientes com alto risco têm baixa probabilidade de responder aos inibidores de segunda geração e o TCTH deve ser considerado. Investigadores do MDACC propuseram também um escore utilizando o performance do paciente e a ausência de resposta citogenética ao imatinibe.58

Hanfstein et al. publicaram, em 2012, uma análise de 1.303 pacientes com LMC em fase crônica inicial tratados com imatinibe.59 A persistência da razão BCR-ABL/gene controle > 10% de acordo com a escala internacional identifi cou um grupo de alto risco (28% dos pa-cientes; SG em 5 anos: 87%), quando comparado ao grupo com > 1-10% (41% dos pacientes; SG 5 anos: 94%; p = 0,012) e ao grupo com < 1%(31%; SG 5 anos: 97%; p = 0,004). Aos seis meses, BCR-ABL (IS) > 1% (37% dos pacientes; SG 5 anos: 89%) foi associado com so-brevida inferior, comparado com pacientes com < 1% (63% dos pacientes; SG 5 anos: 97%; p < 0,001).59 Estes dados são importantes, pois, em pacientes de baixo risco para transplante e com doador compatível, esta modalidade de tratamento pode ser considerada mais preco-cemente.

Perda de resposta hematológica completa (RHC), remissão citogenética completa (RCC) ou remissão molecular maior (RMM)

A causa mais frequente de resistência secundária é a ocorrência de mutações. Estas ocorrem com maior frequência em fases mais avançadas da doença.8 A monitoração citogenética e mo-lecular dos pacientes em uso dos inibidores de tirosina-quinase é fundamental para a detecção precoce de resistência e intervenção.26 O subgrupo do estudo IRIS que fez análise molecular dos pacientes encontrou diferença estatisticamente signifi cativa na sobrevida em favor dos pacien-tes com resposta molecular maior.15 Vários estudos demonstraram ainda que esses pacientes que alcançam RMM têm menor probabilidade de perda de resposta citogenética.55,56 Algumas vezes, a natureza da mutação pode direcionar o tratamento. Branford et al. publicaram um estudo com recomendações clínicas acerca das principais mutações apresentadas em pacientes em uso dos inibidores de tirosina-quinase.60 Mutações T315A, V299L, F317 V/L/I/C são resistentes a dasatinibe e mutações Y253H, E255V/K, F359V/C são resistentes a nilotinibe.58 Entretanto, muitas vezes não há correlação clínica e laboratorial. Se a mutação T315I está presente e o pa-ciente tem um doador HLA compatível, aparentado ou não aparentado, o TCTH está indicado, uma vez que esta mutação é resistente a todos os inibidores disponíveis na prática clínica.60 Um estudo recente publicado por Nicolini et al. avaliou 64 pacientes que receberam TCTH com LMC associada a mutação T315I previamente documentada. A sobrevida mediana após TCTH foi de 10,3 meses para os pacientes em crise blástica, 7,4 meses para os pacientes com LLA Ph+ e não foi alcançada para pacientes em fase crônica ou acelerada, demonstrando que o TCTH é uma ferramenta efi caz em pacientes com esta mutação.61 O ponatinibe, um pan-inibidor do BCR-ABL, tem ação em pacientes com mutação T315I e vem sendo testado em estudos clíni-cos, porém ainda não está disponível para a prática clínica.62


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Progressão para fase acelerada ou crise blástica

Fase acelerada ou crise blástica são situações incuráveis sem TCTH. Deve-se sempre tentar uma remissão com inibidores de tirosina-quinase e/ou quimioterapia e só então realizar TCTH.

Para os pacientes que não tenham doador ou possibilidade de se submeterem a um TCTH, o intuito do tratamento é paliativo.

Pacientes com falha de dois inibidores de tirosina-quinase

Alguns autores avaliaram pacientes que falharam ao imatinibe e a um inibidor de segunda geração e que foram tratados com outro inibidor de segunda geração como terceira linha de tratamento. Garg et al. avaliaram 46 pacientes. Houve respostas citogenéticas (> RCM) em 10/25 pacientes em FC, 4/10 pacientes em FA e 4/13 pacientes em CB. No entanto, a mediana de duração dessas respostas foi de 16,3 meses.63 Ibrahim et al. reportaram a experiência de 26 pacientes que usaram o terceiro inibidor. Pacientes jovens e que apresentaram resposta citogenética anterior aos inibidores utilizados, bem como aqueles que, aos três meses, apresentaram resposta citogenética pelo menos parcial (nove pacientes), apresentaram a melhor probabilidade de sobrevida e sobrevida livre de eventos.64 Portanto, diante desses resultados, o TCTH, quando possível, deve ser considerado como tratamento de terceira linha.

Características do TCTH

Fatores prognósticos (de risco)

Os fatores prognósticos de risco pré-TCTH para LMC são: tipo de doador, estágio da doença, idade do receptor, combinação sexo entre receptor e doador e, por último, o tempo entre o diag-nóstico e o TCTH. A seleção destes fatores de risco foi baseada em estudos anteriores do grupo Europeu, onde estes se mostraram repetidamente signifi cativos (Tabelas 7 e 8).43-45,65,66

Tabela 7. Escore de risco para transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) do EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation)

Fatores prognósticos EscoreIdade

< 20 0

20-40 1

> 40 2

Intervalo diagnóstico – TCTH

< 1 ano 0

> 1 ano 1

Fase

Crônica 0

Acelerada 1

Blástica 2

Sexo doador/receptor

Feminino/masculino 1

Outros 0

Tipo de doador

Irmão HLA-compatível 0

Outro 1


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Tabela 8. Sobrevida de acordo com o escore do EBMT (European Group for Blood and Mar-row Transplantation) e CIBMTR (Center for International Blood and Marrow Transplantation)

Sobrevida em 5 anos (%)Escore total EBMT CIBMTR

Todos FC inicial0-1 72 69 702 62 63 673 48 44 504 40 26 295-7 22 11 25

Este sistema de escore foi validado por alguns autores, inclusive no Brasil.44,45

Doador

Com os avanços da metodologia de tipagem HLA, melhores cuidados com a terapia de su-porte e terapias de imunossupressão mais adequadas, conseguiram-se resultados comparáveis com TCTH entre doadores não aparentados e aparentados se há compatibilidade em 10/10 loci HLA.67,68 Portanto, nesta situação, a escolha de um doador alternativo não é mais um problema a ser levado em conta quando se indica um TCTH.

Condicionamento

Os esquemas de condicionamento para as doenças malignas têm o intuito de cura, e são, por-tanto, regimes de poliquimioterapia mieloablativos. Associado à mieloablação, tem-se a ação das células imunocompetentes do enxerto¾ os linfócitos¾, sobre o tumor, efeito denominado enxer-to versus leucemia (graft versus leukemia, GVL).69

O transplante de intensidade reduzida (CIR) foi introduzido em 1998.70 Desde a sua intro-dução até 2004, houve crescimento de 30% nesta modalidade de TCTH. Em comparação ao TCTH mieloablativo, há maior efeito GVL no CIR. A idade limite dos pacientes para realização do TCTH de intensidade reduzida (CIR) é de 10 a 15 anos a mais do que no TCTH mieloablativo.71 O TCTH CIR apresenta um menor efeito antitumoral pela quimioterapia, porém pode haver uma maior incidência de recidiva.72 Até o momento, não há evidências claras de que TCTHCIR seja melhor que TCTH mieloablativo, sendo, portanto, indicado para pacientes idosos ou jovens com comorbidades, que não seriam candidatos a um condicionamento mieloablativo convencional.72,73

De forma geral, para pacientes em fase crônica da LMC, o transplante de medula óssea alogê-nico com doador aparentado e compatível, utilizando condicionamento com bussulfano (16 mg/kg) e ciclofosfamida (120 mg/kg) e imunoprofi laxia com metotrexato e ciclosporina, confere uma sobrevida global que varia de cerca de 40 a 80% em 5a 10 anos de seguimento.65,66,71,73-75 Os resul-tados são inferiores para fase acelerada e crise blástica (30-40% e < 5-10%, respectivamente).71,76 Uma vez tratada a crise blástica e alcançada a segunda fase crônica, ainda podem ser obtidos bons resultados utilizando o TCTH alogênico.69 Algumas das principais séries publicadas estão resumi-das na Tabela 9.


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Tabela 9. Principais estudos publicados utilizando TCTH para LMC

Estudo Resultados IR (%) MRT (%)

Clift e Storb77 SG 75% (5 anos) 10-20 25

Horowitz et al.71 SLE 57 ± 3% (3 anos) 13 ± 2 NDGratwohl e Hermans74 SG 49% (10 anos) 35 41van Rhee et al.65 SG 54% (8 anos) 19 41Italian Cooperative Study Group78 SG 43% (8 anos) 56 ND

Moreira et al.52 SG 68% (8 anos) 5 26

De Souza et al.45 SG 54,7% (7 anos) 16,8 41,8

SG = sobrevida global, SLE = sobrevida livre de eventos, IR = índice de recidiva, MRT = mortalidade relacionada a transplante; ND = não determinado.

Fonte de células progenitoras

O TCTH com células progenitoras periféricas (TCTHP), por oferecer alguns benefícios, se cons-tituiu em uma opção de transplante na atualidade.79 Suas vantagens incluem: pega mais rápida, com redução do risco de infecções e hemorragias. Não há diferença estatística em relação à do-ença do enxerto contra hospedeiro aguda (DECH-a) graus 2 a 4. Por outro lado, há uma maior incidência de DECH-a grau 3 a 4 e uma maior gravidade da DECH crônica quando se realiza um TCTHP.79 Nas fases avançadas, há vantagem em relação à sobrevida global e sobrevida livre de doença, com diminuição da recidiva.74

Outras indicações de TCTH

Em casos de pacientes jovens, de baixo risco segundo o escore europeu, a decisão de usar inibidores de tirosina-quinase ou transplante alogênico deve ser compartilhada, respeitando-se a individualidade do paciente e seus valores, bem como tendo em vista fatores clínicos que ajudem na tomada de decisão. Em qualquer caso, a monitoração adequada segundo as recomendações vigentes é imprescindível para a condução terapêutica apropriada.26

Experiência brasileira com transplante alogênico em LMC

O Grupo Cooperativo Brasileiro em LMC publicou uma análise de 1.084 pacientes com LMC que receberam TCTH em diversas instituições entre fevereiro de 1983 e março de 2003. A popu-lação do estudo compreendia 647 (60%) homens e 437 (40%) mulheres, com uma mediana de idade de 32 anos; 898 (83%) estavam em fase crônica, 146 (13%) em fase acelerada e 40 (4%) em crise blástica; 1.025 (94%) pacientes receberam TCTH de irmãos compatíveis e apenas 59 (6%) receberam transplantes não aparentados. Em 283 casos (26%), um receptor do sexo masculino recebeu transplante de um doador do sexo feminino. O intervalo do diagnóstico ao transplante era maior que 12 meses em 861 (79%) pacientes. A sobrevida global, sobrevida livre de doença, mortalidade relacionada ao transplante e incidência de recaída foram 49%, 50%, 45% e 25%, respectivamente. A sobrevida global (SG) em pacientes com escores 0, 1 e 2(58% e 55%, respecti-vamente), foi signifi cativamente melhor que a de pacientes com escores de 3 ou mais (p < 0.001). A sobrevida livre de doença (SLD) e mortalidade relacionada ao transplante (MRT) em pacientes com escore 3 ou mais foram 46% e 49%, respectivamente e a taxa de recaída com escore maior que 5 foi de 77%. A taxa de SG para receptores masculinos de doadores do sexo feminino foi de


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40%, comparado a 52% entre outras combinações de receptores e doadores (p = 0,004). SLD e MRT foram signifi cativamente infl uenciadas pela fase da doença e receptor masculino de doador feminino (p < 0,001 e p < 0,003, respectivamente). Idade e intervalo entre o diagnóstico e o transplante não infl uenciaram a SG, MRT, SLD e a recaída. O escore de risco do EBMT para trans-plante em LMC foi então validado como uma importante ferramenta para decisões terapêuticas na população brasileira de pacientes com LMC.45

Inibidores de tirosina-quinase em TCTH e tratamento da recidiva da LMC após TCTH

O TCTH é um tratamento potencialmente curativo para LMC, especialmente em fase crônica. Por outro lado, os resultados na FA e CB são piores em consequência do aumento da mortalidade relacionada ao transplante (MRT) e da recidiva, que pode alcançar 50% ou mais.76,80 Uma vanta-gem do TCTH é a sua capacidade de produzir uma resposta molecular completa em até 75% dos pacientes, associada a um risco menor de recidiva e uma potencial cura da LMC,81,82 o que não é usual no tratamento com o mesilato de imatinibe (MI).14,15 Devido a sua efi cácia e baixa toxicida-de, imatinibe passou a ser o tratamento de primeira linha para a LMC, deixando-se o TCTH como tratamento de “salvamento” para pacientes intolerantes ou resistentes (Figura 1). Esta mudança na estratégia do tratamento levantou alguns questionamentos: o uso do MI pré-transplante au-mentaria a toxicidade e infl uenciaria os resultados pós-transplante? A resposta sub-ótima ou perda de resposta ao MI teria impacto nos resultados do transplante?A presença de mutações no domí-nio da tirosina-quinase (TKD), diagnosticadas antes do transplante, estaria associada a um pior resultado?83,84 Como o TCTH é potencialmente curativo e produz sobrevida alta nos pacientes em FC, a estratégia do tratamento com o MI até a falha é uma opção razoável, se o MI pré-transplante não tiver um impacto negativo nos resultados.83 O mesmo raciocínio se aplicaria aos inibidores de segunda geração.


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Figura 1. Indicações de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) na era dos ini-bidores da tirosina-quinase (TKI)8

Crianças

TCTH

Mesilato de imatinibe

Falha

Resposta Segue imatinibe

Falha/perda de resposta com imatinibe/nilotinibe/dasatinibe

Análise mutacional/aderência/interações

T315I

Outras mutações/negativo

TCTH

Inibidores segunda geração

Discutir TCTH se paciente jovem com doador familiar compatível

Fase aguda ou fase blástica

Imatinibe, nilotinibe, dasatinibe

Falha

Resposta TCTH TKI

Outras mutações/negativo

T315I TCTHAnálise

mutacional

Dois estudos pequenos, retrospectivos, que avaliaram a MRT associada ao uso do MI pré--transplante reportaram maior incidência de toxicidade hepática.85,86 Entretanto, outros estudos maiores não confi rmaram estes dados.83,87,88 Também não existiu aumento da toxicidade cardíaca nos pacientes que utilizaram MI antes ou após o TCTH.89 Do mesmo modo, não existem relatos de atraso da pega.87,88,90-92

Um estudo mostrou mais DECH-a no grupo do MI,83 enquanto outros não demonstraram aumento na DECH-a, ou da doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECH-c).83,86-91 Deininger et al.88 e Oehler et al.83 demonstraram uma incidência menor da DECH-c extensa nos pacientes que receberam o MI. O mecanismo do efeito do MI na DECH-c é especulativo. O MI inibe a proliferação de linfócitos T, a ativação de linfócitos T mediados pelo receptor de células T (TCR) e a resposta dos linfócitos T CD8+ ao CMV e ao vírus Epstein-Barr.93 Outros relatos recentes indicam que o MI inibe a função e o desenvolvimento das células dendríti-cas.94 Em uma pequena série de pacientes, houve associação negativa do MI com relação à sobrevida global (SG), sobrevida livre de doença (SLD), MRT e recidiva nos pacientes tratados com esta droga antes do transplante.85 No entanto, Zaucha et al.87 mostraram que não houve


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diferença na SG entre o grupo tratado com o MI e o grupo histórico. No estudo de Deinin-ger et al.,88 o tratamento prévio com o MI não teve infl uência na SG, na sobrevida livre de progressão e na MRT. Entretanto, houve tendência no aumento das recidivas no grupo que recebeu MI. Um estudo maior comparou retrospectivamente 145 pacientes com LMC que re-ceberam MI por um mínimo de 3 meses antes do transplante, com 231 pacientes com LMC, que não receberam o MI, e mostrou que não houve diferença estatística signifi cativa na SG, SLD, recidiva e MRT, entre o grupo tratado e não tratado.83 Os pacientes em FC que foram transplantados com resposta sub-ótima ou com a perda da resposta ao MI tiveram aumento signifi cativo da mortalidade quando comparados aos pacientes em FC que atingiram RCC ou RCM.83 Os pacientes que falham ao MI podem ser tratados com inibidores de tirosina-quinase de segunda geração (dasatinibe ou nilotinibe)27-35 e devem ser encaminhados ao TCTH, caso não apresentem resposta adequada, ou receberão esses medicamentos como regime de salva-mento, pré-TCTH, para doença avançada.95 Shimoni et al.95 demonstraram que o dasatinibe e o nilotinibe não afetaram os resultados do TCHT alogênico. Não houve aumento falência do enxerto, toxicidade relacionada ao tratamento ou DECH. A mortalidade não relacionada à recidiva foi de 7%.

Monitoração após TMO

Após a realização do transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), podem ser observadas recaídas precoces ou até muito tardias. A quantidade de células leucêmicas na recaída (molecular, citogenética ou hematológica) e a fase na recaída são os principais fatores prognósticos encontrados, sendo a resposta às intervenções (infusão de linfócitos do doador ou mesilato de imatinibe) tanto melhores quanto mais precoce a identifi cação da recaída. Kaeda et al.96 criaram quatro categorias de pacientes de acordo com valores seriados de PCR (reação em cadeia da polimerase) após o TCTH e conseguiram defi nir grupos distintos de prognóstico. Pacientes com PCRs persistentemente negativos tiveram um risco de 2,7% de apresentar recaída molecular (RM). Pacientes com PCRs fl utuantes baixos, ou seja, aqueles com mais de um resultado positivo, nunca consecutivos, têm chance de RM de 20,8%. Fi-nalmente, pacientes com resultados de PCR persistentemente positivos (três ou mais resul-tados positivos, sem critérios para RM) tiveram 30% de chance de RM (p=0,009). A RM era defi nida como três resultados positivos de PCR na razão BCR-ABL/ABL de ≥ 0,02% ou dois resultados > 0,05% num período de quatro semanas.96

Com a técnica de quantifi cação do BCR-ABL pelo PCR em tempo real, a monitoração desses pacientes pode ser feita com mais segurança. Radich et al., de Seattle, estudaram deste modo 346 pacientes após TCTH para LMC. Um teste positivo aos três meses não estava associado a um risco signifi cativo de recaída, porém um teste positivo aos seis meses estava altamente associado a recaída (42% x 3%). A sobrevida estimada em quatro anos para os pacientes positivos foi de 74% comparada a 83% para os pacientes negativos (p = 0,002). Análise multivariada identifi cou que o PCR positivo de 6 a 12 meses após TCTH, o tipo de doador e a presença de DECH-a foram fatores de risco independentes para a recaída. O risco relativo de recaída para pacientes com PCR positivo de 6 a 12 meses foi de 26,1 (com intervalo de confi ança, IC, de 95% de 8,9 a 76,1, p < 0,0001).81 Em outro estudo avaliando 379 pacientes com LMC vivos após 18 meses de transplante, 90 pacientes (24%) apresentavam pelo menos um exame positivo. Treze dos 90 (14%) recaíram, comparado com três recaídas entre 289 pacientes negativos para BCR-ABL. O risco para recaída associado com a detecção do BCR-ABL após 18 meses foi de 19,2 (p < 0,0001).82 Esses estudos demonstram a utilidade da monitorização molecular após TCTH, permitindo identifi cação preco-ce da recaída e pronta intervenção.

A infusão de linfócitos do doador (ILD) tornou-se o tratamento de escolha para os pacientes que recidivam após um TCTH alogênico. A remissão molecular duradoura é alcançada na maioria


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dos pacientes que recidivam na fase crônica.97-100 A DECH e a aplasia da medula são as complica-ções mais frequentes da ILD, mas, quando se utiliza um esquema com doses escalonadas, esses problemas são reduzidos.98,100 Um estudo do grupo europeu de transplante de medula óssea e sangue periférico (EBMT) mostrou que a sobrevida após a recidiva citogenética ou hematológica estava associada a cinco fatores: tempo entre o diagnóstico e o transplante, fase da doença no transplante e na recidiva, tempo entre o transplante e a recidiva e tipo de doador.101 Para os pa-cientes com recidiva em fase crônica, a efi cácia da dose escalonada da ILD atingiu mais de 90%, com uma mortalidade relacionada ao procedimento de 5%. Simula et al.102 avaliaram a dose de células necessárias para atingir a remissão molecular e quais fatores infl uenciaram a dose efetiva nos pacientes que receberam a ILD, utilizando um esquema escalonado. A proporção de pacientes que conseguiram a remissão molecular foi de 88%. A proporção cumulativa dos respondedores aumentava signifi cativamente após cada nível de dose. Utilizando uma dose de CD3+ ≤ 107/kg, 56% dos pacientes em recidiva molecular/citogenética conseguiram remissão molecular, enquan-to somente 20% daqueles em recidiva hematológica atingiram o mesmo resultado. Com uma mesma dose de células, 58% dos pacientes que receberam linfócitos de doadores não-aparentados conseguiram remissão molecular, comparados com 29% daqueles que receberam linfócitos de doadores irmãos. Os autores concluíram que a resposta ao ILD é dose-dependente e que a dose de células efetivas é infl uenciada pela quantidade, fase da recidiva e grau de histocompatibilidade entre doador e receptor.

O MI é agora uma alternativa à ILD e pode ser usado para a obtenção da remissão, sendo efetivo quando a ILD falha ou usado em combinação com doses baixas de ILD para aumentar a resposta. Muitos usam o MI para o tratamento de pacientes que recidivam após um TCTH em fase avançada, já que a ILD nesta situação tem um valor limitado. Outra indicação de tratamento seria para pacientes em recidiva citogenética ou hematológica, na presença de imunossupressão para o tratamento da DECH.102-106 O EBMT reportou uma análise retrospectiva de 128 pacientes trata-dos com MI para recidiva após um TCTH.102 A resposta citogenética completa foi de 58% para os pacientes em FC, 48% na fase avançada e 22% na CB. A resposta molecular completa foi obtida em 25 pacientes (26%). Com uma mediana de acompanhamento de 9 meses, a sobrevida em 2 anos para os pacientes em FC, fase avançada e CB foi de 100%, 86% e 12%, respectivamente. De 79 pacientes avaliados, 45 (57%) atingiram quimerismo completo e 11 (14%) quimerismo misto.

No Serviço de Transplante de Medula Óssea (STMO) da Universidade Federal do Paraná(UFPR), em conjunto com 2 outros centros (Universidade Federal de Minas Gerais, UFMG, e Hospital Al-bert Einstein), foram estudados 32 pacientes com LMC em recaída após TCTH que receberam MI como tratamento.106 A mediana de idade foi de 38 anos e 17 pacientes eram do sexo masculino. O tempo mediano do TCTH à recaída foi de 16 meses. A recaída foi hematológica em 29 pacientes, citogenética em 3 pacientes;14 pacientes estavam em fase crônica, 11 em fase acelerada e quatro em crise blástica. Análise do VNTR (variable number tandem repeat) estava disponível em 16 pacientes: 10-35% do doador em 11, 0% em 3 e > 95% em 2 pacientes; 14 pacientes haviam re-cebido previamente ILD do doador com falha de resposta. Num tempo de seguimento mediano de 365 dias, 25 pacientes possuíam citogenética disponível, com 16 respostas completas (48%), duas respostas parciais e ausência de resposta em sete pacientes. O PCR em tempo real estava disponí-vel para 21 pacientes, destes,10 apresentavam resposta molecular maior. Em seis (18%) pacientes, o BCR-ABL foi negativo; 9 de 10 pacientes com VNTR sequencial melhoraram e atingiram > 95% das células do doador após tratamento com imatinibe. Um paciente teve recuperação autó-loga com células Ph-negativas. Toxicidade hematológica grau II-IV foi observada em 21 pacientes (63%). Apenas dois pacientes desenvolveram DECH crônico, e dois outros que apresentavam esta complicação antes do tratamento com imatinibe não apresentaram reativação. A sobrevida esti-mada em cinco anos deste grupo foi de 67%. Os autores concluíram que o MI é seguro e efi caz na terapia da recaída de LMC após TCTH, com alto índice de remissões moleculares completas duradouras (especialmente em fase crônica) e frequente reconstituição da medula óssea do do-


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ador.106 Weisser et al.107 compararam o uso de ILD ou MI em 31 pacientes; 21 foram tratados com ILD(14 com recidiva citogenética e 7 com recidiva hematológica) e 10 com MI por falta de disponibilidade do doador original (9 com recidiva citogenética e 1 com recidiva hematológica). A resposta molecular completa foi observada em 20 dos 21 pacientes (95%) que receberam ILD e em 7 dos 10 (70%) que receberam MI. Entretanto, 6 dos 10 pacientes tratados com MI perderam a sua melhor resposta durante o tratamento. O MI foi descontinuado em quatro pacientes com resposta molecular completa e a doença recidivou em três pacientes num período de três a quatro meses após. Sete pacientes que foram tratados com o MI receberam subsequentemente a ILD e seis conseguiram reposta molecular completa. Os autores concluíram que o MI, diferentemente da ILD, não induz respostas duradouras na maioria dos pacientes. Savani et al.106 testaram se a combinação da ILD e MI poderia ser mais efetiva em 37 pacientes com recidiva após um TCTH (10 com recidiva molecular, 14 hematológica e 13 em fase avançada). Os autores confi rmaram que o MI é seguro e bem tolerado em combinação com a ILD. Foi observado efeito benéfi co da associação da ILD e MI comparado com o uso isolado de cada agente. Com a combinação, os pacientes atingiram a resposta molecular completa mais rapidamente, foram capazes de parar o MI sem recidiva molecular e tiveram sobrevida livre de doença maior. O mesmo se observou em pacientes com doença em fase mais avançada.

Até o momento, poucos estudos descrevem o uso dos inibidores de tirosina-quinase de segun-da geração na recaída após o TCTH. Klyuchnikov et al. trataram nove pacientes em fase crônica no momento da recaída com dasatinibe e observaram boa tolerância.108 Atallah et al. também des-creveram 11 pacientes em FC ou LLA Ph+ e relataram elevada chance de sangramento digestivo (27%), toxicidade hepática (18%) e complicações pulmonares (9%), as quais foram resolvidas com redução da dose. Resposta molecular transitória foi alcançada em 3 dos 11 pacientes.109

Uso de inibidores de tirosina-quinase profi láticos pós-TCTH

Raros trabalhos na literatura trazem dados sobre o uso profi lático de inibidores tirosina-quinase no pós-TCTH de pacientes de alto risco.108,109 Carpenter et al.97 realizaram estudo prospectivo com administração profi lática de imatinibe no pós-transplante para 22 pacientes com leucemia Philadelphia + de alto risco, 15 com LLA e 7 deles com LMC. Os pacientes com LMC não eram resistentes ao imatinibe, estando dois deles em fase acelerada, quatro em segunda ou terceira fase crônica (2/2) e um em remissão pós-crise blástica. Todos iniciaram o imatinibe após a pega da medula (mediana de 29 dias) com plano de manutenção até um ano pós-TCTH. Antes de 90 dias, a dose média atingiu 400 mg/dia. A ocorrência de citopenia não foi importante, apesar de 53% de efeitos adversos não sérios, com destaque para náuseas graus I-III, vômitos e elevação de transaminases. Do ponto de vista farmacocinético, a ressalva importante foi que o imatinibe não alterou os níveis séricos dos principais imunossupressores utilizados, como os inibidores de calcineurina. Com relação às respostas pré-transplante, dos sete pacientes com LMC, nenhum apresentava remissão ou resposta molecular completa pelo PCR quantitativo e três deles estavam com resposta citogenética completa. Após o último follow-up pós-TCTH, cinco deles estavam em remissão molecular. Dois pacientes apresentaram recaída hematológica após o dia 89 e 180 após o uso de imatinibe. Mais estudos randomizados são necessários para observar sobrevida compara-tiva e mesmo o uso de inibidores de segunda geração neste contexto.


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Sumário das recomendações

1. O mesilato de imatinibe, nilotinibe ou dasatinibe são o tratamento de escolha para LMC em fase crônica recém-diagnosticada (1B).

2. As indicações de TCTH na era do imatinibe são:a. Crianças: não há estudos comparativos entre imatinibe e TCTH. O imatinibe é também

uma boa opção de tratamento neste subgrupo de pacientes, com resultados semelhantes aos vistos nos adultos. O imatinibe deve ser o tratamento de escolha em crianças que não possuem doador compatível para transplante alogênico. Os eventos adversos decor-rentes do uso por longo prazo do imatinibe em crianças ainda estão sob investigação (2B);

b. Fases avançadas: geralmente após um curso inicial de inibidores de tirosina-quinase (2B);c. Em caso de falha do tratamento ou resposta sub-ótima aos seis e doze meses com mesila-

to de imatinibe, conforme defi nido pelos critérios publicados pela European Leukemia-net, e na ausência de mutação T315I, pode ser instituído tratamento com inibidores de tirosina-quinase de segunda geração ou TCTH, não havendo evidência clara de superio-ridade de uma ou outra opção terapêutica. No caso da opção por inibidores de segunda geração, a monitoração deve ser rigorosa a fi m de garantir que, em caso de nova falha terapêutica, o paciente possa receber o transplante alogênico precocemente, ainda em fase crônica (2B);

d. Mutação T315I, sabidamente resistente aos inibidores de tirosina-quinases disponíveis (2B).

3. Em casos selecionados de pacientes jovens (abaixo de 40 anos de idade) com doador irmão HLA-idêntico do sexo masculino, o transplante alogênico proporcionou aos pacientes que o receberam uma sobrevida global de cerca de 80% em 10 anos em um estudo brasileiro e cerca de 90% em um estudo alemão. Nesses casos, após discussão de todas as alternativas existentes com o paciente, é razoável que se possa oferecer este procedimento como alter-nativa inicial de tratamento (4).

4. O TCTH em pacientes jovens com doadores familiares HLA-idênticos ou não consanguíne-os será mieloablativo. O transplante com intensidade reduzida ou não mieloablativo será reservado para pacientes mais velhos (> 50 anos) ou com comorbidades que contraindi-quem o transplante convencional (2B).

5. A imunoprofi laxia será feita com metotrexato e ciclosporina, não havendo evidência de que o uso de corticoide adicional tenha benefício (1B).

6. A fonte preferencial de células será medula óssea, quando disponível, para pacientes em fase crônica. Os pacientes em fase avançada deverão receber células-tronco de sangue pe-riférico. Fontes alternativas de células, como sangue de cordão umbilical, são aceitáveis na ausência de medula óssea compatível (1A).

7. A monitoração após TCTH deve ser feita por PCR em tempo real para detecção do gene BCR-ABL trimestralmente por dois anos, depois semestralmente até cinco anos, a partir de quando poderá ser realizado anualmente (2B).

8. Recaída molecular será defi nida como razão BCR-ABL/gene controle progressivamente maior em pelo menos duas mensurações: o valor correspondente ao risco de recidiva deve ser defi nido pelo laboratório do centro na sua população de pacientes (2B).

9. O uso prévio de MI (2B) e dos inibidores de tirosina-quinase de segunda geração, dasatinibe e nilotinibe (2C), parece não aumentar a toxicidade precoce ou atrasar a pega, bem como comprometer a sobrevida, recidiva e mortalidade não relacionada à recidiva.

10. Imatinibe é hoje uma alternativa à ILD no tratamento da recidiva de LMC após TCTH (2B).11. Imatinibe pode ser útil quando não se tem resposta à ILD, ou se a recidiva ocorre durante

o tratamento da DECH (2B).


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12. A resposta ao imatinibe é rápida e durável na recidiva em FC (2B).13. A resposta é menos efetiva na recidiva em FA ou CB (2B).14. A ILD associada ao imatinibe parece induzir remissão molecular rápida e duradoura (2B).15. Em caso de recaída molecular, Considerar infusão de linfócitos do doador (ILD) em doses

escalonadas (1 x 106, 5 x 106, 1 x 107, 5 x 107, 1 x 108), em intervalos trimestrais. Em caso de recaída citogenética ou hematológica, considerar ILD com doses escalonadas trimestrais a partir de 1 x 107 ou considerar mesilato de imatinibe. Não infundir a dose seguinte se houver resposta ou se houver sinais de DECH-c. Em caso de transplantes não consanguíne-os, iniciar com 1 log a menos (1B).

16. Em caso de recaída hematológica em fase crônica ou citogenética, pode ser utilizada ILD em doses escalonadas (1 x 107, 5 x 107, 1 x 108) ou mesilato de imatinibe na dose de 400 mg ao dia ou associação destes. Em caso de recaída hematológica em fase acelerada ou blástica, considerar o uso da associação de imatinibe em associação com ILD (1B).

Tabela 9. Recomendações para monitoração e conduta da recidiva da leucemia mieloide crô-nica (LMC)pós-transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)

Tempo após TCTH110 Monitoração107 Resultado Intervenção

Dois primeiros anos

PCR quantitativo em tempo real trimestral (2B)

Recidiva molecular: razão BCR-ABL/ABL progressivamente maior em pelo menos duas mensurações: o valor correspondente ao risco de recidiva deve ser defi nido pelo laboratório do centro na sua popu-lação de pacientes108,109 (2B)

Considerar ILDem doses escalonadas. Para transplantes com doadores irmãos idênticos, considerar as seguintes doses de CD3+/kg: 106 ĺ�107

5 X 107 ĺ�108 ĺ�> 108, em intervalos trimestrais. Para transplantes com doadores não aparentados:106 ĺ 107 ĺ 5 X 107 ĺ 108 ĺ�> 108

Não infundir a dose seguinte se houver resposta ou se houver sinais de DECH-c (1B)

3-5 anos PCR quantitativo em tempo real semestral (2B)

Após cinco anos PCR quantitativo em tempo real anual (2B)

Em qualquer tempo

Citogenética se PCR positivo (2B) Recaída citogenética Considerar ILD conforme acima

(1B) e imatinibe104 (2B)

Em qualquer tempo Hemograma Recaída hematológica ILD conforme acima (1B) e

imatinibe105 (2B)

PCR = reação de polimerase em cadeia; ILD = infusão de linfócitos do doador.


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Bib liografi a complementar

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6Capítulo

Neoplasias mieloproliferativas

Vaneuza Araújo Moreira FunkeAfonso Celso Vigorito

Daniela Cariranha Setubal

Francisco José AranhaCaroline Bonamin Sola

Larissa Alessandra Medeiros

Dameshek, no início da década de 50, denominou doenças mieloproliferativas as entidades po-licitemia vera (PV), trombocitose essencial (TE), mielofi brose primária (MP) e leucemia mieloide crônica (LMC).1 A caracterização do cromossomo Filadélfi a na década de 70 e o conhecimento posterior da sua fi siopatologia tornaram a LMC uma entidade distinta das outras três. Atualmente, as classicamente denominadas doenças mieloproliferativas foram renomeadas e estão dentro da categoria neoplasias mieloproliferativas da última classifi cação da Organização Mundial de Saúde (OMS).2 Também recentemente a identifi cação da mutação envolvendo a JAK2, uma quinase, modifi cou de maneira profunda o entendimento dessas doenças, modifi cando inclusive a aborda-gem diagnóstica, com repercussões, no futuro, também a sua terapia.3

Essas doenças têm evolução indolente, mas progressiva. Evoluem, em alguns casos, para trans-formação leucêmica ou para a fi brose. Muitos pacientes morrem de complicações trombóticas. É extremamente importante, especialmente no caso da MP, a identifi cação precoce de pacientes com mau prognóstico, para o oferecimento de terapia curativa com o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico.

Critérios diagnósticos

O critério de diagnóstico utilizado nesta seção foi o da OMS de 2008.2

a) Critérios diagnósticos para PV

É necessária a presença de dois critérios maiores e um critério menor ou a presença do primeiro critério maior e de dois critérios menores, conforme apresentado no Quadro 1 para o diagnóstico da PV. Um dado essencial é afastar o diagnóstico de LMC por citogenética, FISH (fl uorescence in situ hybridization) e/ou biologia molecular.

Quadro 1. Critérios diagnósticos maiores e menores para policitemia vera (PV)

Critérios maiores1. Hemoglobina > 18,5 g/dL (homens) ou > 16,5 g/dL (mulheres); ou hemoglobina e/ou hematócrito > percentil 99 dos valores de referência para idade, sexo ou altitude de residência; ou hemoglobina > 17 g/dL (homens) ou > 15 g/dL (mulheres) se associado com um aumento sustentado de mais de 2 g/dL nos níveis de base e que não podem ser atribuídos à correção de anemia ferropriva; ou elevação na massa eritrocitária > 25% acima do valor normal previsto. 2. Presença da mutação JAK2V617F ou similar.

Critérios menores1. Medula óssea com hiperplasia de todas as linhagens;2. Níveis de eritropoietina sérica abaixo do normal;3. Crescimento autônomo de colônias eritroides em cultura.


90


b) Critérios diagnósticos para TE

É necessária a presença dos quatro critérios citados no Quadro 2 para o diagnóstico da TE. Um dado essencial é afastar o diagnóstico de LMC por citogenética, FISH e/ou biologia molecular.

Quadro 2. Critérios diagnósticos maiores e menores para trombose essencial (TE)

1. Contagem de plaquetas > 450.000/microL;2. Hiperplasia megacariocítica com megacariócitos com morfologia normal (grandes e com maturação nor-mal). Ausência ou mínima hiperplasia granulocítica ou eritroide; 3. Não preencher critério diagnóstico pela OMS para LMC, PV, MP, mielodisplasia ou outra neoplasia mieloide4. Presença da mutação JAK2V617F ou outro marcador clonal; ou sem evidência de trombocitose reacional.

OMS = Organização Mundial de Saúde; LMC = leucemia mieloide crônica; PV = policitemia vera; MP = mielo-fi brose primária

c) Critérios diagnósticos para MP

É necessária a presença dos três critérios maiores e de dois critérios menores para o diagnóstico da MP, conforme demonstra o Quadro 3. Um dado essencial é afastar o diagnóstico de LMC por citogenética, FISH e/ou biologia molecular.

Quadro 3. Critérios diagnósticos maiores e menores para o diagnóstico de mielofi brose primária (MP)

Critérios maiores1. Presença de hiperplasia megacariocítica com atipias (megacariócitos de tamanho variado – de pequenos a grandes – com relação núcleo/citoplasma aberrante, núcleos hipercromáticos e com lobulações irregulares, presença de agrupamentos de megacariócitos), acompanhada de fi brose reticulínica e/ou colagênica; ou, na ausência de fi brose reticulínica, as alterações nos megacariócitos devem ser acompanhadas pelo aumento da celularidade da medula óssea, hiperplasia granulocítica e, muitas vezes, hipoplasia eritroide (fase pré--fi brose);2. Não preencher critério diagnóstico pela OMS para LMC, PV, mielodisplasia ou outra neoplasia mieloide;3. Presença da mutação JAK2V617F ou outro marcador clonal; ou sem evidência de fi brose medular reativa.

Critérios menores1. Presença de leucoeritroblastose;2. Aumento da LDH sérica;3. Anemia;4. Esplenomegalia palpável.

OMS = Organização Mundial de Saúde; LMC = leucemia mieloide crônica; PV = policitemia vera; LDH = desidrogenase láctica.

Estratifi cação de risco

A estratifi cação de risco e prognóstico para pacientes com PV e TE estão apresentadas na Tabe-la 1 a seguir. A estratifi cação de risco para MP encontra-se na Tabela 2 e a pontuação prognóstica internacional na Tabela 3.


91


Tabela 1. Estratifi cação de risco para pacientes com policitemia vera (PV) ou trombocitose essencial (TE)4

Categoria de risco Idade acima de 60 anos ou história de trom-bose

Fator de risco cardiovas-cular*

Baixo Não Não

Intermediário Não Sim

Alto Sim Irrelevante

*Hipertensão, diabetes, hiperlipidemia, tabagismo.

Tabela 2. Estratifi cação de risco para pacientes com mielofi brose primária (MP)

Modelo prognóstico de Dupriez et al.5

Categoria de risco Hemoglobina < 10 g/dL Contagem leucócitos < 4.000/mi-croL ou > 30.000/microL

1 ponto 1 pontoBaixo 0 pontos

Intermediário 1 pontoAlto 2 pontos

Modelo prognóstico de Cervantes et al.6 para pacientes ≤ 55 anos

Categoria de risco Hemoglobina< 10 g/dL Sintomas constitucionais* Blastos circulantes

(≥ 1%)1 ponto 1 ponto 1 ponto

Baixo 0 – 1 pontoAlto 2 – 3 pontos

*Febre inexplicável ou sudorese excessiva com duração superior a um mês, perda de peso superior a 10% do peso habitual um ano antes do diagnóstico de mielofi brose.

Tabela 3. Sistema de pontuação prognóstica internacional (IPSS) para mielofi brose primária (MP): International Working Group for Myelofi brosis Research and Treatment, Cervantes et al.7

Fatores de risco Pontuação

Idade > 65 anos 1 ponto

Presença de sintomas constitucionais* 1 ponto

Hemoglobina < 10 g/dL 1 ponto

Contagem leucócitos > 25.000/microL 1 ponto

Blastos circulantes (> 1%) 1 ponto

Categorias de risco Pontuação Mediana de sobrevida

Baixo Zero ponto 135 meses

Intermediário – 1 1 ponto 95 meses

Intermediário – 2 2 pontos 48 meses

Alto ≥ 3 ponto 27 meses

*Febre inexplicável ou sudorese excessiva com duração superior a um mês, perda de peso superior a 10% do peso habitual um ano antes do diagnóstico de mielofi brose.


92


Sistema de pontuação prognóstica internacional dinâmico (DIPSS) para MP8

O sistema de pontuação prognóstica internacional (IPSS) usa cinco fatores de risco para estimar a sobrevida a partir do diagnóstico. Com o uso das mesmas variáveis, o IPSS foi modifi cado para o sistema dinâmico, DIPSS, com o objetivo de ser utilizado em qualquer momento durante o curso da doença.9 Recentemente, o DIPSS foi atualizado com a incorporação de mais três fatores de ris-co independentes (DIPSS-mais), como a necessidade de transfusão de concentrado de hemácias, presença de contagem de plaquetas < 100 X 109/L e cariótipo desfavorável.6 Este último inclui cariótipo complexo, uma ou duas anormalidades que incluem +8, -7/7q-, i(17q), inv (3), -5/5q-, 12p-, ou rearranjo 11q23.10 Os oito fatores prognósticos do DIPSS-mais são utilizados para defi nir os pacientes de baixo risco (nenhum fator de risco), intermediário 1 (1 fator de risco), interme-diário 2 (2 ou 3 fatores de risco) e alto risco (≥ 4 fatores de risco). As medianas de sobrevida são 15,4; 6,5; 2,9 e 1,3 anos, respectivamente8, como mostrado no Quadro 4.

Quadro 4. Sistema de pontuação prognóstica internacional dinâmico (DIPSS-mais) para mie-lofi brose primária (MP).8,11 DIPSS-mais usa oito fatores de risco associados com sobrevida inferior: plaquetas < 100 X 109/L, hemoglobina < 10g/dL, necessidade de transfusão de concentrado de hemácias, sintomas constitucionais, blastos circulantes ≥ 1%, cariótipo desfavorável, leucócitos > 25 X 109/L e idade > 65 anos.6

Plaquetopenia: plaquetas < 100 x109/LAnemia: hemoglobina < 10 g dLNecessidade de transfusão de concentrado de hemácias*Idade > 65 anosSintomas†

Leucocitose: leucócitos > 25 x 109/LCariótipo desfavorável‡Blastos circulantes >= 1%Categorias de risco do DIPSS-mais na mielofi brose primária1. Baixo risco (nenhum fator de risco); mediana de sobrevida ~15,4 anos;2. Intermediário 1 (1 fator de risco); mediana de sobrevida ~6,5 anos;3. Intermediário 2 (2 ou 3 fatores de risco); mediana de sobrevida ~2,9 anos;4. Alto risco (≥ 4 fatores de risco); mediana de sobrevida ~1,3 anos.

*Note-se que a necessidade transfusional tem dois fatores de risco devido à necessidade transfusional (1 ponto) e hemoglobina < 10 g/dL (1 ponto). †Sintomas constitucionais são perda de > 10% do peso basal no ano precedente do diagnóstico, febre indeterminada e sudorese excessiva por mais de um mês. ‡Cariótipo desfavorável constitui cariótipo complexo, uma ou duas anormalidades que incluem +8, -7/7q-, i(17q), inv (3), -5/5q-, 12p-, ou rearranjo 11q23.10

Resultados de TCTH alogênicos

A primeira grande série de casos de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) foi publicada em 1999 por Guardiola et al.12, com 150 pacientes portadores de MP submetidos a transplante alogênico. A população era relativamente jovem (mediana de 42 anos) e quase todos receberam transplante de um familiar HLA compatível. Três quartos dos pacientes eram de risco intermediário ou alto pela classifi cação de Dupriez et al.5 O condicionamento usado foi mieloabla-tivo. A mortalidade relacionada ao transplante (MRT) em um ano foi de 27% e a sobrevida global em cinco anos de 47%. Fatores que infl uenciaram negativamente a sobrevida foram hemoglobina menor que 10 g/dL no transplante e fi brose medular grau III. Daly et al. publicaram uma série canadense de 25 casos de MP.13 A mediana de idade foi de 48 anos, 79% tinham risco interme-


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diário ou alto pela classifi cação de Durpiez et al.5 e todos os transplantes foram mieloablativos. A sobrevida global em dois anos foi de 41% e não se identifi cou variável infl uenciando a sobrevida.

Dois estudos publicados em 2005 mostraram os primeiros resultados obtidos com condiciona-mento não mieloablativo (NMA). Kröger et al. publicaram uma série de 21 pacientes com mediana de idade mais elevada (53 anos), com 76% dos pacientes de risco intermediário ou alto. Pacientes de baixo risco foram incluídos se tinham sintomas constitucionais. A maioria dos pacientes recebeu células-tronco de doador não aparentado. O condicionamento usado foi a associação de bussulfano 10 mg/kg e fl udarabina 180 mg/m2. A MRT foi de apenas 16% em um ano e a sobrevida em três anos foi de 84%.14 O outro estudo, publicado por Rondelli et al. no mesmo ano, incluiu também 21 pacientes, com mediana de idade de 54 anos.15 Todos os pacientes eram de risco intermediário ou alto pela classifi cação de Dupriez et al.5. Os esquemas de condicionamento variaram, mas predomi-naram a combinação de fl udarabina com 2Gy de irradiação corporal total (ICT) ou melfalano ou tio-tepa associada a ciclofosfamida. A MRT foi de apenas 9% e a sobrevida global em dois anos, de 78%. Ambos os estudos utilizaram predominantemente células-tronco periféricas como fonte de células.

Merup et al. publicaram, em 2006, uma pequena série de pacientes suecos comparando o desfe-cho de transplantes com condicionamento mieloablativo e NMA.16 A MRT foi menor e a sobrevida global maior no grupo NMA, porém nenhuma das comparações atingiu signifi cância estatística.

O grupo de Seattle publicou uma grande série retrospectiva de 104 pacientes submetidos a transplante para MP e PV/TE com mielofi brose. A mediana de idade foi de 49 anos e 43% dos transplantes utilizaram doador não aparentado. Predominaram células-tronco periféricas como fonte de células. A sobrevida global em cinco anos foi de 61%. O esquema de condicionamento mieloablativo associando ciclofosfamida com bussulfano ajustado pelo nível sérico proporcionou melhora signifi cativa na sobrevida. Outros fatores que infl uenciaram a sobrevida foram contagem alta de plaquetas ao transplante, paciente mais jovem e baixo escore de comorbidade.17

O GIMEMA publicou em 2008 uma série histórica de 100 pacientes portadores de MP. A me-diana de idade foi de 49 anos, 90% apresentavam risco intermediário ou alto pela classifi cação de Dupriez et al.5 e pouco mais da metade dos casos recebeu condicionamento NMA. A sobrevida estimada em três anos foi de 42% e a MRT, de 43%. A análise multivariada mostrou que um tempo mais longo entre o diagnóstico e o transplante, o uso de doador não aparentado ou familiar não HLA--Idêntico e transplantes feitos antes de 1995 se associavam com pior sobrevida. Houve tendência a melhor sobrevida no grupo que utilizou células-tronco periféricas.18 Gupta et al. publicaram estudo retrospectivo comparando condicionamento NMA e mieloablativo. O grupo NMA apresentava me-diana de idade signifi cativamente maior, tempo maior entre o diagnóstico e o transplante, predomí-nio de células-tronco hematopoiéticas periféricas e maior utilização de ATG/alemtuzumabe. Houve uma tendência a menor MRT e maior sobrevida no grupo NMA (p = 0,08 para ambos).19

Em um estudo da Grã Bretanha,20 51 pacientes com MP (24%, 33% e 43% com classifi ca-ção de Dupriez et al.5 como de baixo, intermediário e alto risco) receberam TCTH alogênicos, predominantemente relacionados e com condicionamento mieloablativo (idade 19-54 anos) ou intensidade reduzida (idade 40-64 anos). A sobrevida global em três anos foi de 44% para o grupo mieloablativo e 31% para o de intensidade reduzida. A recidiva foi de 15% e 46%, a mortalidade não associada à recidiva foi 41% e 32% e a DECH crônica 30% e 35%, no condicionamento mie-loablativo ou de intensidade reduzida, respectivamente.

Um estudo anterior do Center for International Bone Marrow Transplant Research (CIBMTR)21 com 289 pacientes com MF (idade, 18-73 anos; 32%, 36% e 31% com classifi cação de Dupriez et al.5 de baixo, intermediário e alto risco) mostrou mortalidade relacionada ao tratamento de 27% em um ano e 35% em cinco anos. No grupo de doadores não relacionados, a mortalidade relacionada ao tratamento foi de 43% em um ano e de 50% em cinco anos. A sobrevida global em cinco anos foi de 37% e 30% com doadores relacionados e não relacionados, respectivamente. Os resultados não foram favoravelmente afetados pelo condicionamento de intensidade reduzida, que mostrou uma sobrevida livre de doença (SLD) de 39% e 17% no grupo aparentado e não aparentado, respectivamente.


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Outro estudo, prospectivo, do European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT),22 com TCTH alogênico e condicionamento de intensidade reduzida, mostrou SLD de 51% em cinco anos. Doença de alto risco e esplenectomia prévia foram variáveis desfavoráveis para a recidiva. História de esplenectomia não afetou os resultados do estudo do CIBMTR.21

Em uma pesquisa mais recente proveniente dos países nórdicos,23 92 pacientes com MP receberam TCTH alogênicos com condicionamento mieloablativo (40 pacientes) ou intensidade reduzida (52 pa-cientes). A idade mediana foi 46 ± 12 anos e 55 ± 8 anos, respectivamente. A sobrevida dos pacientes que receberam condicionamento de intensidade reduzida foi signifi cativamente melhor, com o ajuste da idade. Neste grupo, a sobrevida foi signifi cativamente melhor para os pacientes com menos de 60 anos (sobrevida em 10 anos próxima a 80%). O tipo de enxerto não afetou a sobrevida. Não houve dife-rença na mortalidade relacionada ao transplante no grupo que recebeu condicionamento mieloablativo e condicionamento de intensidade reduzida. O grupo tratado com condicionamento de intensidade reduzida teve menos doença do enxerto contra o hospedeiro aguda. A sobrevida global em cinco anos foi de 70, 49 e 51% para os pacientes com Lille de 0, 1 e 2 respectivamente.

Scott et al.24 validaram o DIPSS. Foram avaliados 170 pacientes com mediana de idade de 51,5 anos que receberam TCTH de doadores relacionados (86 pacientes) ou não relacionados (84 pacientes). De acordo com o DIPSS, 21 tinham baixo risco, 48 tinham intermediário-1, 50 tinham intermediário-2 e 51 eram de alto risco. A recidiva, sobrevida livre de recidiva, sobrevida global e mortalidade não associada à recidiva, em cinco anos, para todos os pacientes, foi 10%, 57%, 57% e 34%, respectivamente. Entre os pacientes de alto risco, o risco de mortalidade pós-transplante foi 4,11 (95% CI, 1,44-11,78; p = 0,008) e o da mortalidade não associada à recidiva foi 3,41 (95% CI, 1,15-11,09; p = 0,03), comparados aos pacientes de baixo risco. Após um seguimento mediano de 5,9 anos, a sobrevida mediana não foi alcançada para os grupos de baixo risco e inter-mediário-1. Para os grupos intermediário-2 e alto risco, foi 7 e 2,5 anos, respectivamente.

A Tabela 4 mostra os resultados dos TCTH alogênicos em MP.

Tabela 4. Experiência com transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênicos em mielofi brose primária (MP)

nIdade me-

diana(intervalo)

EscorePrognóstico* Doador Condiciona-

mento

Segui-mento

mediano pacientes

vivos

Falha de pega

Morta-lidade relacio-nada ao

transplan-te

Sobrevida global

Guardiola et al.12 55 42 (4-52) Intermediário +

Alto – 76%Familiar 94.5% MA 100 % 36 meses 9% 27% (1a) 47% (5a)

Daly et al.13 25 48 Intermediário + Alto – 79%

Familiar 60 % MA 100 % 35 meses 9% 48% (1a) 41% (2a)

Kröger et al.14 21 53 (32-63) Intermediário +

Alto – 76 %Familiar

38 % NMA 100% 22 meses 11% 16% (1a) 84% (3a)

Rondelli et al.15 21 54 (27-68) Intermediário +

Alto – 100%Familiar

90% NMA 100% 31 meses 5% 9% (2a) 78% (2a)

Merup et al.16 27 50 (5-63) Intermediário +


74%MA 63%

NMA 37% 55 meses 7% MA 30%NMA10%

MA 65% (4a)NMA 90%

(4a)

Kerbauy et al.17 104 49 (18-70) Intermediário +

Alto – 57.7%Familiar

57 % MA 91 % 63 meses 10% 34% (5a) 61% (5a)

Patriarca et al.18 100 49 (21-68)

Intermediário – 58%

Alto – 32%

Familiar 82%

MA 49 %NMA 51% 34 meses 12% 43% (3a) 42% (3a)

Gupta et al.19

23 47 (31-60) Intermediário + Alto – 91%

Familiar 65 % MA 100 %

50 meses

30% (2a) 48% (3a) 48% (3a)

23 54 (38-74) Intermediário + Alto – 78%

Familiar 52 % NMA 100% 23%

(2a) 27% (3a) 68% (3a)


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Stewart et al.20 51 49 (19-64) Intermediário +


64%MA 52 % 47 meses 0 41% (3a) 44% (3a)

IR 47% 15 meses 17% 32% (3a) 31% (3a)

Ballen et al.21 289 47 (18-73) Intermediário +

alto – 67%

Familiar 56 %

Familiar outros 11%

MA 80%

NMA/IR 20%

Familiar 41 meses

Familiar outros 46

meses

Familiar 9%

Familiar outros 27%

Familiar 35% (5a)Familiar

outros 38% (5a)

Familiar 37% (5a)

Familiar outros 40%

(5a)

NA 34% NA48 meses

NA20%

NA50% (5a)

NA30% (5a)

Abelsson et al.23 92

MA 48,5 (05-63)

Intermediário + Alto – 80%

Irmão 45%

Familiar 20 %

NA – 35%

MA 43% NR NR 17,5% (100d) 49% (5a)

IR 56 (22-66) IR 57% NR NR 5,8%

(100d) 59% (5a)

Kröger et al.22 103 55 (32-68) Intermediário +


41% NMA 100% 31 meses 2% 16% (1a) 67% (5a)

Scott et al.24 170 51 (12-18)

Baixo – 12%Int. 1 – 28%Int. 2 – 30%Alto – 30%

Familiar 50%

Mieloablativo 91%

NMA 9%5,9 anos 7,2% 34% (5a) 57% (5a)

MA = mieloablativo; NMA = não mieloablativo; IR = intensidade reduzida; NA = não aparentado; NR = não reportado. * Escore de de Dupriez et al.5, exceto no trabalho de Scott et al, em que é utilizado o escore DIPSS.

Indicações de TCTH alogênico

Das doenças (ou neoplasias) mieloproliferativas, apenas a MP tem indicação de transplante em situações específi cas.4,25 O TCTH alogênico prolonga a sobrevida e tem potencial curativo. A PV e a TE não têm, de maneira geral, indicação para a realização de TCTH, já que a evolução de am-bas é lenta e o prognóstico favorável na maioria dos casos.26 Uma exceção eventual é a evolução para mielofi brose (“spent phase”). O reconhecimento da importância da presença da mutação envolvendo JAK2V617F na fi siopatologia das doenças mieloproliferativas e, consequentemente, o aparecimento de um alvo terapêutico específi co, em particular na PV, faz com que se vislumbrem tratamentos efetivos com inibidores da JAK2, assim como foi observado na LMC.3

Todos os estudos envolvendo TCTH para MP, infelizmente, são retrospectivos ou, se prospecti-vos, não têm grupo de comparação e incluíram pequeno número de pacientes. Na maioria deles, a indicação para o transplante foi para doença de risco intermediário ou alto pela classifi cação de Dupriez et al.5, embora pacientes de baixo risco também tenham sido incluídos nessas séries, usu-almente por apresentarem sintomas constitucionais ou citopenias. A recomendação dos especialis-tas é de oferecer o transplante somente para os pacientes de alto risco e intermediário 2.11 Para os demais, é importante o acompanhamento da evolução clínica e eventual indicação de transplante quando houver evolução da doença para os critérios de alto risco.

Existe demonstrações da existência de um efeito enxerto-versus-mielofi brose (EVM) em pa-cientes que apresentaram recidiva após transplante alogênico e que obtiveram regressão da fi brose medular após infusão de linfócitos do doador.25-27 A existência desse efeito bem como o fato de que a maioria dos pacientes portadores de MP são de idade mais avançada e/ou com comorbida-des fazem com que a opção pelo condicionamento não mieloablativo venha ganhando terreno. De maneira geral, os resultados obtidos nesta modalidade parecem ser superiores aos obtidos com condicionamento mieloablativo.18,19,23 Dados recentes sugerem ser razoável oferecer TCTH alogênico mieloablativo para os pacientes com idade abaixo de 40 anos e não mieloablativo/in-tensidade reduzida para acima de 40 anos.11 Ressalte-se o fato de que não existe nenhum estudo prospectivo comparando diretamente essas duas abordagens. O uso de células-tronco periféricas também parece ter melhores resultados. Entretanto, como seu uso também se associa ao condi-cionamento NMA, fi ca difícil afi rmar defi nitivamente que esta deva ser a fonte preferida em MP.


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Alguns fatores pré-transplante predizem a evolução desses pacientes após o transplante. Muitos desses fatores favoráveis, como menor idade, hemoglobina > 10 g/dL, já são fatores de evolução favorável na MF em geral; outros são relacionados ao transplante, como a utilização de condicio-namento contendo bussulfano ajustado pelo nível sérico e ciclofosfamida e um baixo escore de comorbidades.4

Um ponto ainda discutível é a necessidade da realização de esplenectomia pré-transplante. De um lado, a presença de esplenomegalia é um fator de atraso na recuperação de neutrófi los. O estu-do da Grã Bretanha10 mostrou que a esplenectomia prévia reduziu o tempo de pega de neutrófi los no grupo que recebeu condicionamento de intensidade reduzida (13 versus 20 dias, p = 0,008). Por outro lado, parece não haver risco maior de não pega e de piora na sobrevida nos pacientes não esplenectomizados.10,28,29 O estudo do EBMT,12 entretanto, mostrou que a esplenectomia prévia foi associada signifi cativamente com risco maior de recidiva.

Bacigalupo et al.30 estabeleceram pontuação de risco para sobrevida considerando as variáveis transfusões de concentrado de hemácias acima de 20 unidades, baço acima de 22 cm e doador alternativo. Os pacientes de baixo risco (0-1 fator de risco) apresentaram sobrevida de 77% com-parada a 8% (p = 0,0001) nos pacientes de alto risco (dois ou mais fatores). Este dado mostra que grande esplenomegalia pode afetar a sobrevida.

Apesar da controvérsia ainda presente em relação à associação de esplenomegalia com pega e sobrevida, um dado a ser considerado nesta situação é o risco da realização da esplenectomia. Dados mostram risco de óbito de 9% e de morbidade de 31%.31

Recomendações

a. O TCTH alogênico é indicado para pacientes portadores de MP de alto risco ou intermedi-ário 2 e nos pacientes portadores de PV ou TE que tenham evoluído para mielofi brose com características de alto risco (2B).

b. Embora a maioria dos estudos tenha utilizado a classifi cação de risco de Dupriez et al.5 ou a de Cervantes et al.6, recomenda-se a utilização da classifi cação DIPSS-mais,8 que incor-porou a necessidade de transfusão de concentrado de hemácias, presença de contagem de plaquetas < 100 X 109/L e cariótipo desfavorável8 (2B).

c. O TCTH alogênico mieloablativo pode ser uma opção para os pacientes com idade abaixo de 40 anos na tentativa de reduzir a recidiva (2B).

d. Sugere-se a utilização de regimes de condicionamento não mieloablativos (NMA) para pa-cientes com idade acima de 40 anos (2B).

e. O uso de doadores não aparentados, 10/10, pode ser uma alternativa na ausência de doador HLA-idêntico na família. Não existem relatos do uso de cordão umbilical nesta situação (2B).

f. Não se recomenda a realização de esplenectomia pré-transplante. Uma situação a ser con-sidera é esplenomegalia acima de 22 cm (2B).

g. O manejo da recidiva após o transplante deve ser feito com infusão de linfócitos do doador (2B).


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99


7Capítulo

Transplante células-tronco hematopoiéticas no linfoma Hodgkin

Rosane Isabel BittencourtAlessandra PazLaura Fogliato

Mair Pedro de SouzaDecio Lerner

Leila Maria Magalhães Pessoa de Melo

Neste manuscrito reiteramos e atualizamos as orientações editadas na Revista Brasileira de He-matologia e Hemoterapia,1 onde discutimos os aspectos gerais e as indicações das modalidades de transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH), em adultos portadores de linfoma Hodgkin (LH) com recaída e refratários a tratamentos convencionais.

Frisamos que, nas últimas décadas, a sobrevida dos pacientes com LH clássico vem aumentan-do signifi cativamente, com taxas de cura entre 80% e 85%.2 Apesar das novas tecnologias de diag-nóstico e dos esquemas de quimio e radioterapia efetivos, o LH apresenta riscos de falha à quimio-terapia e/ou radioterapia em primeira linha. Portadores de fatores prognósticos desfavoráveis no diagnóstico e na recaída — presença de sintomas B, estádios III e IV, doença extranodal, exame de PET–TC (tomografi a por emissão de pósitrons) positivo após termino de terapias — são candi-datos a diversas combinações quimioterápicas com posterior resgate de uma das modalidades de transplantes de células-tronco hematopoiéticas, estando em maior escala o transplante autólogo e em menor os transplantes com doador. A tendência atual é reservar o transplante alogênico para as recaídas quimiossensíveis após o transplante autólogo e, nestes, preferir condicionamentos de intensidade reduzida, limitando as toxicidades.

Nossas recomendações estão baseadas nos graus de evidência conforme o Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, proposto pelo Projeto Diretrizes da Associação Médica Brasileira e Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular (AMB-ABHH; Tabela 1).

Tabela 1. Nível de evidência científi ca para transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) por tipo de estudo de acordo com o Oxford Centre for Evidence-Based Medicine e Projeto Diretrizes da Associação Médica Brasileira e Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular (AMB-ABHH)

Modalidade TCTH Grau de recomendação Nível de evidência

Autólogo A 1 B

Alogênico com condicionamento de intensidade reduzida (RIC) B 2 C

Alogênico mieloablativo C 4

Dentro de estudos clínicos

Haploidêntico C 4

RIC em não aparentado C 4


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Abordagem inicial

A Organização Mundial da Saúde (OMS) defi ne o diagnóstico de LH comprovado pela bióp-sia de tecido, com avaliação anatomopatológica associada à imunoistoquímica.3 O estadiamento deve seguir os critérios de Ann Arbor, modifi cados pelo Costwolds, que defi nem doença limitada (estádio inicial) e doença avançada (Tabela 2).4 A doença em estádio inicial inclui estádios I e II, subdivididos em subgrupos favorável e desfavorável conforme a European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC).5 É favorável o comprometimento de menos de três sítios, a idade inferior a 50 anos e a velocidade de sedimentação globular (VSG) menor que 50. O sistema prognóstico internacional defi ne como doença avançada e de alto risco a idade acima de 45 anos, o nível de hemoglobina inferior a 10,5 g/L, de albumina inferior a 4 g/L; de leucócitos superior a 15 X 109/L e de linfócitos inferior a 600 X 109/L.

Tabela 2. Estadiamento baseado em Ann Arbor/Costwolds

Estadiamento Região envolvida

Doença limitada

I Apenas um linfonodo (I) ou um sítio extra-linfático (IE).

IIDuas ou mais cadeias de linfonodos do mesmo lado do diafragma (II) ou uma ou mais cadeias de linfonodos com extensão local extra-linfática do mesmo lado do diafragma (IIE).

Doença avançada

III Linfonodos em ambos os lados do diafragma (III), podendo ou não estar acompanha-dos de extensão extra-linfática (IIIE).

IV Envolvimento de órgãos extra-linfáticos.

Subclassifi cação

A Ausência de sintomas sistêmicos.

B Presença de, pelo menos, um dos sintomas: perda de peso maior que 10% do peso basal em seis meses, febre (> 38 ºC) recorrente e sudorese noturna.

Doença “bulky”Massa que excede 10 cm no seu maior diâmetro ou massa mediastinal que ultrapasse um terço do diâmetro transverso transtorácico (raio X ântero-posterior ao nível de T5-T6).

A avaliação inicial inclui exame clínico, exames laboratoriais e de imagem: hemograma e pla-quetas, albumina sérica, nível sérico de desidrogenase láctica (LDH), velocidade de sedimentação globular (VSG), sorologia para HIV (mandatório), hepatites B e C (recomendado, mas não obriga-tório) radiografi a (RX) de tórax convencional, tomografi a computadorizada (TC) cervical, tórax, abdômen e pelve, ecocardiografi a bidimensional com Doppler e teste de gravidez nas mulheres em idade fértil.6 Hoje, sempre que possível, incluir o PET-TC. O PET-TC com FDG (fl uorodeoxigli-cose) está recomendado na avaliação inicial e na avaliação da resposta ao tratamento, substituindo a TC. Tem como vantagem avaliar pequenas lesões ou massas residuais, enquanto a TC não con-segue diferenciar se ainda existe tecido neoplásico viável ou apenas fi brose cicatricial.7

Existem evidências de que a biópsia de medula óssea monolateral é útil apenas nos pacientes com sintomas B e/ou estádios III e IV com alteração no hemograma [grau D]. Os exames FDG--PET ou PET-TC são bastante recomendados, mas, na impossibilidade de realizá-los, a tomografi a deve ser a escolha [grau A].6-8

Em adultos, a terapia preconizada para primeira linha é ABVD (adriamicina, bleomicina, vim-


101


blastina e dacarbazina), adequando-se o número de ciclos ao estadiamento e a classifi cação prog-nóstica pelo EORTC.6,7

Recomendações para o tratamento inicial de LH

Recomendação grau ALH em estádio inicial favorável = 3 a 4 cursos de ABVD. Na presença de doença “bulky”,

indica-se radioterapia convencional.

Recomendação grau BLH inicial desfavorável = 4 a 6 ciclos de ABVD associada à radioterapia convencional com

adicional em bulky.

Recomendação grau ALH em estádio avançado = 6 a 8 ciclos de ABVD, sendo discutível a radioterapia.O MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina e prednisona) ou regimes semelhantes ou

híbridos (MOPP-ABVD, MOPP-ABV) não são recomendados [grau A].9

Embora o regime BEACOPP escalonado (bleomicina, etoposide, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e prednisona) venha despontando nos estudos dos grupos italiano e ale-mão, mostrando superioridade em termos de sobrevida livre de doença, esses resultados não estão traduzidos em termos da sobrevida global.10-13 Estudos randomizados comparando ABVD versus BEACOPP estão vigentes e precisam ser concluídos para defi nirem impactos em sobrevida. Por-tanto, o BEACOPP, neste momento, não deve ser o padrão. Seu uso é aceito em estudos clínicos controlados, pois faltam evidências claras sobre sua superioridade na sobrevida global em relação ao ABVD [grau B].9,14,15

Após o término do tratamento, deve-se manter seguimento clínico. P pacientes em remissão completa (RC): hemograma completo e exame físico a cada três ou quatro meses pelos primeiros dois anos. Espaçar a cada seis meses pelos próximos três anos e a cada 12 meses até no mínimo 10 anos, seguindo critérios defi nidos por Cheson (Tabela 3) [grau C].6,15 No fi nal do tratamento, avaliar resposta preferencialmente com FDG-PET ou PET-TC ou TC [grau A].6,8

Tabela 3. Critérios de resposta atualizados

Tipo de resposta Parâmetros

Resposta completa (RC)Desaparecimento de qualquer evidência de doença, incluindo linfono-dos, fígado e baço. Desaparecimento de infi ltração medular.FDG-PET negativo.

Resposta parcial (RP)Mais de 50% de redução das maiores massas, sem aparecimento de no-vas massas, sem aumento nos tamanhos de fígado ou baço.FDG-PET positivo em apenas um dos locais envolvidos previamente.

Doença estável (DE)Não atinge resposta completa ou parcial. Exames de FDG-PET ou tomo-grafi a positivos nos sítios envolvidos previamente, mas sem novas áreas acometidas.

Progressão de doença (PD) Aumento maior de 50% em lesão prévia ou novos sítios envolvidos.

FDG-PET = tomografi a computadorizada por emissão de pósitrons com fl uorodeoxiglicose.


102


Resgate de recaída/refratariedade e TCTH autólogo

Confi gurada a refratariedade ou a recaída, as duas medidas imediatas e simultâneas recomen-dadas consistem na inscrição do paciente em centro de transplante e a aplicação de resgate com a fi nalidade de defi nir quimiossensibilidade.16 Pacientes quimiossensíveis são aqueles que atingem taxa de resposta superior a 50%, usando esquemas baseados em drogas diferentes da primeira linha.

Existem dois importantes ensaios randomizados, um do British National Lymphoma Inves-tigation (BNLI) e outro do EBTM, comparando quimioterapia convencional com TCTH autólo-go.17,18 Em ambos, o transplante autólogo apresenta signifi cativa superioridade na sobrevida livre de doença: 53% X 10% e 55% X 34% respectivamente. Linch et al. comparam a aplicação do esquema BEAM (carmustina, etoposide, citarabina e melfalan) associado ao TCTH autólogo com o esquema BEAM sem o resgate TCTH autólogo, comprovando nítida melhora na sobrevida livre de doença (SLD) no grupo com BEAM + TCTH autólogo.17

Estudos não randomizados, como o Stanford e do registro francês de transplantes, corroboram a signifi cativa melhora na SLD em favor do TCTH autólogo.19,20 Publicações recentes sobre trans-plante autólogo no LH recaído/refratário enfatizam o poder desses dois estudos randomizados, corroborando seus resultados.21-24

O TCTH autólogo tem fi nalidade curativa para 50% daqueles em segunda remissão quimios-sensível, consistindo na terapia padrão para pacientes com menos de 65 anos e sem comorbida-des. Representa uma possibilidade de SLD em três anos entre 45-80%, além de a sobrevida global em cinco anos variar entre 50 a 80%.6,16-18,21,23-25

Os pacientes quimioresistentes necessitam maior número de drogas para controlar doença, po-dendo atingir 25% SLD após um terceiro regime consolidado com TCTH autólogo.21,23,26 Quimio-resistência signifi ca a não redução do tumor a menos de 50% após quatro ciclos de quimioterapia contendo antraciclinas, ou quando a doença progride durante a indução.23-25

Indicação de TCTH autólogo

Grau de recomendação: [A] nível evidência: 1 B.

Atualmente, grande número de pacientes chega ao transplante autólogo após várias combina-ções quimioterápicas, mas nem sempre com quimiossensibilidade, fato que interfere nos resulta-dos e desfecho. O algoritmo apresentado na Figura 1 poderia ser paradigma para encaminhamen-to precoce aos centros de TMO.


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Figura 1. Algoritmo de encaminhamento a centros de transplante de medula óssea (TMO)

Falha à terapia na primeira linha

Terapia e inscrição centro de TMO

TCTH autólogo

Quimiossensível Refratário

SLD: 50% - 80% SLD: 20% - 30%Recaída

Novo resgate. Se quimiossensível

TCTH alogênico com RIC

Quimioterapia de segunda linha: citorredução

Esquemas de diferentes drogas e intensidades têm sido aplicados pré-TCTH autólogo: DHAP (cisplatina, citarabina, dexametasona); ICE (ifosfamida, carboplatina, etoposide); IGEV (ifosfami-da, gemcitabina, vinoralbina); ESHAP (etoposide, metilprednisolona, citarabina/cisplatina).27-31 O ICE tem produzido taxas de resposta de 88% com efi ciente mobilização das células-tronco hema-topoiéticas.26-28,30,31 Ainda não há estudos randomizados comparando a efi cácia ou demonstrando superioridade entre esses esquemas.

Coleta de células-tronco hematopoiéticas: melhor momento

O melhor momento para coletar células progenitoras e conduzir o TCTH autólogo é após a segunda remissão, atingindo preferencialmente RC.32 Este efeito geralmente é obtido após dois a três ciclos do resgate contendo: ifosfamida, cisplatina, altas doses de citarabina ou gemcitabi-na (sem resistência cruzada ao primeiro esquema).26,31,32 A partir das publicações de Kessinger, em 1986, a coleta de células-tronco diretamente da medula óssea foi substituída pela coleta das células-tronco periféricas, com presumível menor risco de contaminação por células tumorais.33

Mobilização

São empregados diferentes métodos para mobilização e não há uniformização e nem vantagens signifi cativas entre as técnicas descritas.34 Akard e Gertz defendem a mobilização exclusivamente com fatores de crescimento, alegando risco de toxicidade relacionado às drogas quimioterápicas, causadoras de danos no microambiente medular, retardando a enxertia.35,36 Koç et al. acreditam que esquemas com ciclofosfamida associada aos fatores de crescimento favorecem maior número


104


de CD34 em menor número de aféreses.37 Gertz et al. compararam dois grupos: um mobilizado com ciclofosfamida e outro apenas com fator de crescimento. O primeiro obteve maior número de CD34 em menos aféreses, entretanto, o tempo para pega de neutrófi los e plaquetas foi maior e houve mais complicações infecciosas em comparação ao grupo que mobilizou apenas com fatores de crescimento.36

Narayanassami randomizou dois grupos: braço A: mobilização com ciclofosfamida + GCSF e braço B: mobilização apenas com GCSF, e não encontrou diferenças entre os desfechos pega e as sobrevidas livre de doença e global.38

Entretanto, a mobilização pode ser frustra com uma ou ambas as maneiras convencionais e, nesta circunstância, atualmente, existe aprovação para um novo mobilizador, o plerixafor, usado em associação com o fator estimulador de colônias granulocitárias (G-CSF).39 Cerca de 17% dos pacientes são mobilizadores pobres (coletam menos de 2 X 106 CD34), consequência de refrata-riedade por exposição a muita quimioterapia.39

As formas de mobilização empregadas são:a) associação ciclofosfamida + fator de crescimento. A ciclofosfamida em dose única, de 2 a 7 g/m2,

sete dias antes de iniciar a aplicação do G-CSF na dose de 10 mg/kg/dia por cinco dias.34,38 b) aplicação isolada G-CSF na dose convencional de 10 mg/kg/dia durante cinco dias consecu-

tivos antecedentes ao dia marcado para coleta; ou o fator de crescimento de colônia de monócitos e granulócitos (GM-CSF) a 250 mg/m2/dia, também durante cinco dias previamente à coleta de células-tronco hematopoiéticas (CTHP).34

Nos mobilizadores pobres, associar o fator de crescimento + plerixafor na posologia: G-CSF, 10 mg/kg/dia, durante quatro dias consecutivos, seguidos de mais quatro dias consecutivos de plerixafor, 240 mg/kg/dia.39

O mínimo necessário de CTHP para garantir a pega é a partir de 2 X 106 CD34. Há correlação entre a dose celular e a recomposição hematopoiética. Quantidades de CD 34 entre 2,5 e 5 X 106 mostraram rápida recuperação de neutrófi los, menos transfusões de plaquetas, menos antibióticos e menos dias de hospitalização.40,41

Regimes de condicionamento

Há raros trabalhos randomizados avaliando esquemas de condicionamento. Na década de 90, o grupo de Seattle comparou regimes que incluem irradiação corporal total (ICT) + ciclofosfamida e etoposide versus quimioterapia busulfano, melfalano, tiotepa. Não houve diferença em termos de sobrevidas livre de doença e global entre esses dois grupos, porém o grupo da ICT desenvolveu mais complicações e apresentou risco aumentado para segunda neoplasia.42 Os principais regimes incluindo somente quimioterapia são o BEAM, o CBV (ciclofosfamida, carmustina, etoposide) o BEAC (carmustina, etoposide, citarabina, ciclofosfamida), o LACE (lomustina, etoposide, citara-bina, ciclofosfamida) e, mais recentemente, o TEAM (tiotepa, etoposide, citarabina, melfalano), substituindo a carmustina pelo tiotepa, com a intenção de reduzir pneumotoxicidade (Tabela 4).24,42-44 Há descrição de frequentes pneumonites intersticiais associadas ao regime CBV.45 O es-quema BEAM é o mais usado e os grupos europeus enfatizam sua alta resposta antitumoral com toxicidade aceitável.24,43


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Tabela 4. Regimes de condicionamento em transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) autólogo

Regime Drogas Doses Dias

BEAM

BCNU (carmustina) 300-400 mg/m2 D-6Etoposide 200 mg/m2 D-5 D-4 D-3 D-2Citarabina 200-400 mg/m2 D-5 D-4 D-3 D-2Melfalano 140 mg/m2 D-1

CBVCiclofosfamida 1,2 g-1,8 g/m2 D-6 D-5 D-4 D-3

Etoposide 200-400 mg/m2 12/12 h D-6 D-5 D-4BCNU (carmustina) 300-600 mg/m2 D-1

BEAC

BCNU (carmustina) 300-400 mg/m2 D-6Etoposide 150-200 mg/m2 D-5 D-4 D-3 D-2Citarabina 200-400 mg/m2 12H/12 h D2 D3 D4 D5

Ciclofosfamida 1,5 g-2,5 g/m2 D1 D2 D3

TEAM

Tiotepa 10 mg/kg D-6Etoposide 150-200 mg/m2 D-5 D-4 D-3Citarabina 200-400 mg/m2 12H/12 h D2 D3 D4Melfalano 140 mg/m2 D-2Lomustina 200 mg/m2 D-7

LACEEtoposide 1.000 mg/m2 D-7Citarabina 2.000 mg/m2 D-6 D-5

Ciclofosfamida 1,8 g/m2 D-4 D-3 D-2

Wang et al. compararam série histórica entre o CEB (ciclofosfamida, etoposide, carmustina) e o BEAM. A taxa de resposta foi equivalente, com tendências favoráveis para o BEAM, mostrando sobrevida global maior 84 versus 60% obtida com CEB.46

O BEAM é o esquema de eleição, porém, na escassez da carmustina, pode-se substituí-la pelo bussulfano ou optar pelo regime LACE.47

Recaída após transplante autólogo

O TCTH autólogo representa potencial curativo em 50% dos LH com recaída/refratariedade. Porém, a possibilidade de recorrência após este TCTH atinge até metade dos auto-transplantados, usualmente dentro do primeiro ano após o procedimento. Nesta recaída, a recomendação é o transplante alogênico aparentado de intensidade reduzida (RIC).45,48,49 Na impossibilidade de RIC aparentado, restam algumas opções, como transplante haploidêntico, transplante não aparentado, e inscrição em estudos clínicos em que estão sendo testadas várias alternativas: anticorpos mo-noclonais (anti-CD30), inibidores da desacetilase (panabino ou vorinostat), imunomoduladores (lenalidomida), inibidores de mtor (everolimus), ou mesmo a combinação de agentes quimioterá-picos não utilizados anteriormente.48,50-52

O transplante alogênico

O papel do TCTH alogênico tem sido historicamente controverso.26,45,48,53 Atualmente, o trans-plante alogênico mieloablativo (MAC) está sendo substituído pelo TCTH alogênico de intensidade reduzida (RIC).26,48,49,53 Apesar do efeito imunológico do enxerto contra o linfoma provocado pelo TCTH MAC, a sobrevida global se equipara ao TCTH autólogo, pela alta taxa de mortalidade relacionada (TMR).45,48,49,54 Dados do International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR)


106


contemplaram 100 pacientes com LH avançado, submetidos a TCTH mieloablativo, e constata-ram mortalidade relacionada de 61% e probabilidade de sobrevida em três anos de apenas 21%.

Considerando os resultados insatisfatórios do TCTH alogênico mieloablativo em LH, pela TRM elevada e pelas baixas taxas de sobrevida, no momento, este procedimento não é recomendado na prática, sendo aceito apenas dentro de estudos clínicos.

Transplante alogênico mieloablativo

Grau de recomendação: [C] nível de evidência: 4

Transplante alogênico com condicionamento de intensidade reduzida (RIC)

A partir de 2008, alguns grupos passaram a publicar dados retrospectivos comparando TCTH MAC e RIC.53-55 O RIC despontou como a indicação nas recaídas após o transplante autólogo, onde há vantagens em sobrevida livre de doença e global, principalmente para os pacientes que atingem resposta completa após novo resgate.24,26,45,48,49,53-55 Mesmo nos refratários a mais de duas linhas de tratamento, o RIC parece ser benéfi co, pois impõe uma reação do enxerto contra lin-foma e oferece possibilidade de sobrevida global de até 25% em quatro anos, com taxas de TRM inferiores a 20%.54,55

Estudos prospectivos recentemente publicados pelo GEL/TAMO (Grupo Español de Linfo-mas/Transplante Autólogo de Medula Ósea) e LWP (Lymphoma Working Party), divulgam sobre-vida livre de progressão de 47% em um ano e de 18% em quatro anos, naqueles recaídos após autólogo, submetidos ao RIC, tanto com doadores relacionados quanto não relacionados.53 A taxa de mortalidade não relacionada foi de 8% em 100 dias e 15% em um ano, sendo a recaída a maior causa de falha. A doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) crônica foi associada com meno-res taxas de recaída. Pacientes resgatados com quimioterapia convencional, sem a possibilidade de TCTH aparentado RIC, alcançaram sobrevidas livre de doença e global signifi cativamente inferio-res, enquanto aqueles que receberam resgate seguido de TCTH aparentado RIC obtiveram tempos de sobrevida estatisticamente superiores. A resposta completa pré-TCTH foi um diferencial para aumento nas sobrevidas livre de linfoma e global, enfatizadas na publicação de Sarina et al.55

Nos últimos cinco anos, várias publicações apontam dados consistentes, permitindo que o RIC aparentado seja formalmente indicado em pacientes recaídos após o TCTH autólogo.45,48,49,53-55 Os melhores resultados são obtidos nos quimiossensíveis ao resgate. Porém, em pacientes jovens, ida-de < 45 anos, que não atingem resposta completa com regimes de salvamento, o TCTH alogênico aparentado RIC ainda pode representar uma possibilidade de 25% na sobrevida global.

Indicação de TCTH alogênico aparentado com RIC

Grau de recomendação: [B ] nivel evidência: 2C.

Regimes condicionamento em TCTH alogênico RIC

Não há consenso em relação aos regimes de condicionamento para TCTH RIC. Esquemas associando fl udarabina com alquilantes são preconizados. Foram divulgados melhores resultados com esquema fl udara + melfalan (FLUMEL): baixas taxas de TRM (7%) e sobrevidas global 64% e livre de doença em 32%.56 A Tabela 5 contém as possibilidades de condicionamento em RIC.


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Tabela 5. Regimes condicionamento para o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) com regime de condicionamento de intensidade reduzida (RIC)

Regime Dose total Dose diária DiasFludara 90 mg/m2 30 mg/m2 D-4, -3, -2

TBI 2 Gy 2 Gy D-1Ciclofosfamida 120 mg/kg 60 mg/kg D-7,D-6

Fludarabina 125 mg/m2 25 mg/m2 D-5,-4,-3,-2Fludarabina 125 mg/m2 25 mg/m2 D-6,-5,-4,-3,-2Melfalano 140 mg/m2 70 mg/m2 D -3,D-2

Fludarabina 100-125 mg/m2 25 mg/m2 D-6,-5,-4,-3,-2Tiotepa 5-10 mg/kg 5 mg/kg D-3,D-2

TBI = total body irradiation

Transplante haploidêntico

Devido à falta de doadores aparentados compatíveis, o transplante haploidêntico tem ganhado força, principalmente após introdução da ciclofosfamida a 50 mg/kg/dia (D + 3 e D + 4) pós--transplante, visando depleção de células T alo-reativas in vivo. A vantagem para o haploidêntico consiste na busca mais próxima e rápida do doador, porém há desvantagens ponderáveis, como a alo-reatividade, altas taxas de falha do enxerto, reconstituição imune demorada, DECH grave e taxa de mortalidade não desprezível. Num estudo multicêntrico, foram avaliados 90 transplanta-dos. Todos eram extensamente tratados, 92% recidivados após TCTH autólogo. Dentre estes, 38 tinham doadores HLA-compatíveis aparentados, 24 não aparentados e 28 haploidênticos aparen-tados.57 Numa mediana de 25 meses, a sobrevida global, a sobrevida livre de progressão e recidiva foram respectivamente: 53%, 23% e 56% com HLA compatível aparentado; 58%, 29% e 63% com não aparentado; e 58%, 51% e 40% com o haploidêntico aparentado. Foi verifi cado menor risco de recidiva no TCTH haploidêntico quando comparado ao TCTH aparentado (p = 0,01) e não aparentado (p = 0,03). A mortalidade não relacionada com recaída foi signifi cantemente menor no transplante haploidêntico (p = 0,02). A incidência de DECH aguda grau III/IV e crô-nica extensa foi 16%/50% (HLA-matched aparentado), 8%/63% (não aparentado), e 11%/35% (haploidêntico). Condicionamentos propostos em TCTH haploidêntico são descritos na Tabela 6. Esses dados publicados mencionam resultados animadores em prol do transplante haploidêntico, entretanto, ainda é preciso vencer as barreiras da falha de pega, reduzir a doença do enxerto e, consequentemente, a mortalidade relacionada.57,58 É mister reduzir complicações e incrementar as taxas de sobrevida, para que o TCTH haploidêntico ultrapasse a fase de estudos clínicos e passe a integrar o rol das opções em LH recaído/refratário.

Tabela 6. Condicionamento em transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) haploi-dêntico (não-mieloablativo)

Ciclofosfamida 14,5 mg/kg/dia (D-6 e D-5)

Fludarabina 30 mg/m2/dia (D-6 ao D-2)

TBI (total body irradiation) 2 Gy (D-1)

Indicação de TCTH haploidêntico para LH

Grau de recomendação: (C) nível de evidência: 4.


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Transplante alogênico não relacionado

Apenas 30% dos pacientes LH com recaída/refratariedade possuem um doador familiar, res-tando para os demais alternativas ainda consideradas experimentais, como TCTH haploidêntico e o TCTH não relacionado, ambos com condicionamentos de intensidade reduzida. Porém, as publicações disponíveis referem que a recaída ou a progressão de doença são elevadas, perfazendo até 47% em dois anos, enquanto a sobrevida global não ultrapassa a 35% no mesmo período.53,59

Indicação transplante TCTH não relacionado

Grau de recomendação: (C) nível de evidência: 4.

O TCTH alogênico não relacionado com RIC ainda NÃO é recomendado na prática clínica. Deve ser realizado idealmente dentro de estudos clínicos.

Conclusões

O LH é um dos cânceres hematológicos com ótimas possibilidades de cura mediante bons esquemas de quimioterapia e/ou radioterapia disponíveis atualmente. Mesmo assim, 25-30% re-caem e cerca de 20% são refratários, necessitando salvamento e posterior abordagem com TCTH.

É consenso que o TCTH autólogo é a melhor alternativa após a recaída ou refratariedade à primeira linha. Este procedimento consiste em recomendação grau A, evidência 1B, para todos com idade inferior a 65 anos e com quimiossensibilidade ao resgate.

O TCTH alogênico, na sua categoria mieloablativa, tem sido proscrito da prática clínica pela toxicidade atrelada. A taxa de mortalidade relacionada é bastante elevada e a sobrevida global não contrabalança os riscos.

O transplante alogênico com RIC tem benefi cio evidente na recaída após o transplante au-tólogo, consistindo em recomendação B, evidência 2 C. Pacientes jovens, basicamente os com menos de 45 anos, resistentes a mais de duas linhas de tratamento, mesmo que não demonstrem quimiossensibilidade, possuem 20% de possibilidades de estarem vivos em três anos com TCTH RIC aparentado.

Alternativas com o transplante haploidêntico e transplante não relacionado, ambos com inten-sidade reduzida, estão despontando no cenário de salvamento, com resultados animadores, mas ainda são viáveis somente dentro de estudos clínicos.


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8Capítulo

Transplante células-tronco hematopoiéticas no linfoma não Hodgkin

Renata BaldisseraAbrahão E. Haallack Neto

Cármino A. de Souza

Linfoma difuso de grandes células B (LDGCB)

Terapia de alta dose e transplante autólogo como parte da primeira linha

A adição de rituximabe ao protocolo quimioterápico CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e predinisona) signifi cantemente melhorou os resultados para pacientes com LDGCB, o mais frequente subtipo dos linfomas não Hodgkin (LNH).1 Apesar de incontestável avanço nos resultados do tratamento do linfoma difuso de grandes células B (LDGCB), ainda existe um sub-grupo de pacientes jovens com pior prognóstico,2,3 identifi cados pelo índice prognóstico interna-cional (IPI), o qual permanece o principal preditor de resposta, na era rituximabe.

Na era pré-rituximabe, em pacientes jovens com linfomas B agressivos, vários estudos rando-mizados compararam quimioterapia convencional (QT) com terapia de alta dose (TAD) e resgate com transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) autólogo. A Tabela 1 mostra estes estudos, os quais diferiam nos critérios de inclusão, na sequência quimioterápica e no momento de incorporação do transplante autólogo durante a primeira linha.4,5

Tabela 1. Ensaios clínicos com transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogo (TCTH-auto) em linfoma não Hodgkin (LNH) agressivo

Ensaios Terapia de in-

duçãoTratamento favorecido

TCTH-auto QT convencional Sem diferençaAnálise retrospectiva

Haioun, 2000 completa SLD, SG*Santini, 1998 completa SLD, SLP*

Análise prospectivaReyes, 1997 abreviada SLE, SGKluin-Nelemans, 2001 abreviada SLE, SGKaiser, 2002 abreviada SLE, SGMartelli, 2003 abreviada SLE, SGGisselbrecht, 2002 abreviada SLE SGMilpied, 2004 abreviada

SLE, SG SG,SLEOlivieri, 2005 abreviadaBaldissera, 2006 abreviada SLD SLE, SG

QT = quimioterapia; SG = sobrevida global; SLD = sobrevida livre de doença; SLP = sobrevida livre de progressão.

*Índice prognóstico internacional (IPI) de alto risco.


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Metanálises destes estudos da era pré-rituximabe, publicadas recentemente, não mostram be-nefício da incorporação transplante autólogo em pacientes com linfoma agressivo e de alto risco.6,7 Contrariamente, os resultados demonstram que os pacientes de baixo risco ao IPI benefi ciam-se de QT convencional. Encontra-se em fase de protocolo uma revisão sistemática com metanálise, do grupo Cochrane, comparando TCTH auto e imunoquimioterapia.

Vários estudos randomizados comparando R-CHOP intensifi cado com ou sem BEAM (carmus-tina, etoposide, citarabina e melfalan) e TCTH autólogo, em pacientes portadores de linfoma de IPI de alto risco, estão em andamento e análises preliminares têm sido publicadas recentemente na forma de resumos. Até o momento, nenhum deles demonstrou diferença nas taxas de sobrevi-da global (SG) nesses pacientes.8-11 A interpretação dos resultados desses estudos é difícil devido aos diferentes protocolos de tratamento empregados e pelo fato de que, em dois deles, apenas os pacientes com resposta global foram randomizados. No estudo de Schimtz et al.,9 a taxa de sobrevida livre de eventos (SLE) em três anos, para R-CHOEP-14 (ciclofosfamida, foxorrubicina, vincristina, etoposide, prednisona e rituximabe) foi de 69,5% e nenhum outro braço terapêutico desses estudos apresentou resultados superiores.

TCTH autólogo como salvamento nos LNH recidivados

Recidivas de LNH agressivos após terapia inicial têm prognóstico reservado e quimioterapia adicional raramente induz segunda remissão de longa duração. Regimes de salvamento com QT convencional conferem taxas de RC de 10 a 35%, e taxas de sobrevida, em dois anos, inferiores a 25%.11 Baseado no estudo PARMA (PARMA TRIAL),12 TCTH autólogo é o tratamento de escolha para pacientes com recidiva quimiossensível. Em estudo randomizado, protocolo DHAP (dexame-tasona, citarabina, cisplatina) seguido de BEAC (carmustina, etoposide, citarabina, ciclofosfamida e mesna) e TCTH autólogo foi superior a terapia de resgate com DHAP. As taxas de SG foram de 53% e 32% (p = 0,038); e a SLE foi de 46% e 12% (p = 0,001) em cinco anos, respectivamente. A SLE, em oito anos, foi de 36% para o braço do transplante e 11% para resgate com DHAP. Tempo para recidiva e IPI no momento do transplante signifi cantemente infl uenciam os resultados.13,14

Não existem estudos prospectivos randomizados neste grupo de pacientes na era rituximabe. Dados sugerem que pacientes recaindo após imunoquimioterapia (QT + rituximabe) têm piores resultados no resgate com transplante autólogo do que pacientes recaindo após QT convencional, sem rituximabe.15 Do mesmo modo, o estudo CORAL, publicado recentemente, mostrou que os resultados do transplante autólogo em pacientes recaindo após imunoquimioterapia são pobres, após R-ICE (rituximabe, ifosfamida, carboplatina e etoposide) ou R-DHAP (DHAP com rituxi-mabe).16 Nesse estudo, os pacientes com LDGCB agressivo recidivado ou refratário recebiam três ciclos de R-DHAP ou R-ICE. Pacientes com RC/RP recebiam, na sequência, BEAM e TCTH autólogo e eram alocados para manutenção com rituximabe por um ano ou observação. As taxas de resposta e de SLE foram similares para os dois braços terapêuticos (SLE de 35%, em três anos, após R-DHAP e 26% após R-ICE; p = 0,6). Em pacientes com recidiva precoce após terapia de primeira linha, incluindo rituximabe, a taxa de SLE foi extremamente baixa (21% em dois anos). Análise fi nal deste estudo17 confi rmou os achados anteriores e mostrou não haver benefício da manutenção com rituximabe.

TCTH alogênico em LDGCB

Em pacientes com LDGCB, os dados sobre resultados do transplante alogênico são insatisfa-tórios e limitados, e são provenientes de estudos de série de casos, retrospectivos, e análises de registro.18,19 Esses estudos incluíram pacientes com doença muito avançada, após várias linhas terapêuticas prévias, além de histologias diversas agrupadas, difi cultando muito a análise e a con-clusão dos achados.


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Estudos preliminares com condicionamento mieloblativo para linfomas refratários e recidiva-dos promoveram menores taxas de recidiva do que com transplante autólogo, porém com taxas de mortalidade inaceitavelmente altas. Com o advento20 de protocolos de condicionamento não mieloablativos, de intensidade reduzida, obteve-se o controle imunológico do tumor, com recidiva e mortalidade reduzidas. De fato, condicionamento de intensidade reduzida (RIC) seguido por TCTH alogênico, em alguns casos, levou a aumento nas taxas de sobrevida e redução da morta-lidade relacionada ao transplante (MRT). Estudo de Bertz et al.21 demonstrou MRT de 54% com condicionamento mieloablativo (MA) comparada a 17% com condicionamento não mieloablativo (NMA). A Figura 1 mostra o aumento da utilização de condicionamento NMA em portadores de LDGC, registrados no EBMT (European Bone Marrow Transplantation) entre 2001 e 2010.

Figura 1. Número de transplantes alogênicos em linfomas de acordo com o tipo de condicio-namento conforme o European Bone Marrow Transplantation (EBMT), 2001-2010: condiciona-mento mieloablativo (MAC) ou de intensidade reduzida (RIC).

Entretanto, em pacientes com linfoma agressivo e doença avançada, a mortalidade permanece alta, bem como as taxas de recidiva. Thomson et al.22 reportou MRT de 32% e sobrevida livre de progressão (SLP) de 12% em três anos, em 48 pacientes com LDGC quimioresistente. Em lin-fomas agressivos, regimes verdadeiramente não mieloablativos poderiam ser indicados somente em pacientes com doença mínima, devido à incapacidade desta modalidade de controlar o tumor, antes do início da geração de possível EVL (enxerto versus leucemia).23 Glass et al.24 descreveu a necessidade de células T precocemente após o transplante.

Recente estudo do EBMT, o Lymphoma Working Party,25 mostrou MRT de 28% e SG de 54% em 3 anos, entre 101 pacientes com recidiva após autólogo. A MRT foi maior em pacientes acima de 45 anos (p = 0,02), naqueles com recidiva < 12 meses após TCTH autólogo (p = 0,01) e em pacientes recebendo enxerto de medula óssea (p = 0,03). Nesse estudo, não houve diferença nas taxas de SG e SLP em relação ao tipo de condicionamento (37 pacientes utilizaram condiciona-mento MA) e tipo de doador. Um estudo25 demonstrou a importância do controle do tumor pre-viamente ao transplante, em linfoma com doença ativa/progressão. A taxa de SLP, em dois anos, foi inferior a 12%. Esses achados demonstram que os melhores candidatos para TCTH alogênico seriam aqueles pacientes com remissões mais longas após TCTH autólogo e preservando, ainda, sensibilidade do tumor à QT.

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MAC RIC


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Recomendações LDGCB

1. Transplante autólogo não pode ser recomendado como parte do tratamento de pri-meira linha do linfoma difuso de grandes células-B (LDGCB), independentemente do subgrupo ao IPI (1A): a. Recomendação baseada em estudos da era pré-rituximabe; b. Porém, resultados preliminares de estudos de fase III em andamento, incorporando ri-

tuximabe, ainda não demonstraram benefício do transplante autólogo como parte da primeira linha;

c. Pacientes jovens, com IPI de alto risco, tem se benefi ciado de regimes quimioterápicos na indução de remissão intensifi cados, como R-CHOEP-14 (2B).

2. Transplante autólogo é recomendado como terapia de escolha para recidiva qui-miossensível (1A): a. Regime pré-transplante: pode ser utilizado R-DHAP ou R-ICE (1B);b. R-DHAP em LDGCB (subtipo ABC) (2C); c. Não há benefício de manutenção com rituximabe pós-transplante (1B);d. Não há limite de idade para a realização do transplante autólogo. Deve-se observar co-

morbidades e condições clínicas (2B);e. Preferencialmente, devem ser utilizada células-tronco hematopoiéticas periféricas (1A).

3. Transplante alogênico em LDGCB:a. Pode ser oferecido a pacientes com doença avançada, e/ou recidiva pós-autólogo, em

pacientes jovens e com condicionamento mieloablativo, incluindo ICT e vepeside (3C);b. Procedimentos com condicionamento de intensidade reduzida devem ser reservados

para pacientes com doença mínima pré-transplante (2C);c. Não se recomenda depleção de células-T (3C).

Linfoma folicular (LF)

Houve grande avanço no tratamento do linfoma folicular (LF), principalmente nos estádios mais avançados da doença, através da constatação do aumento das taxas de sobrevida de 47% para 60% nas últimas décadas.26 Quando o tratamento é indicado, o novo “gold standard” consis-te de imunoquimioterapia seguida por manutenção com rituximabe, conforme demonstrado no PRIMA Trial por Salles et al.27 Nesse estudo, a taxa de SLP em três anos foi de 75% para o grupo de manutenção com rituximabe e 57,6% no grupo de observação (p < 0,0001). Revisão sistemá-tica e metanálise de estudos randomizados, publicada recentemente, confi rma a superioridade de manutenção com rituximabe, mesmo em pacientes previamente tratados.28

TCTH autólogo em primeira remissão

A indicação de intensifi cação precoce em pacientes com LF em primeira remissão, tem sido questão de debate. Três estudos prospectivos randomizados,29-31 da era pré-rituximabe, compa-raram TCTH autólogo e QT convencional. Nesses estudos, com condicionamento baseado em irradiação corporal total (ICT), não houve aumento nas taxas de SG após TCTH autólogo, apesar de relato de vantagem na taxa de SLP, em dois desses estudos.29,30 A ausência de vantagem na taxa de SG foi atribuída à signifi cante mortalidade decorrente de toxicidade e do desenvolvimento de malignidades secundárias no braço terapêutico intensifi cado, como descrito no GOELAMS Trial (FL 2000)30 e confi rmado em análise fi nal desse estudo, após nove anos de acompanhamento.32

Na era rituximabe, somente um estudo randomizado comparando TCTH autólogo e quimioterapia


117


convencional como primeira linha terapêutica foi publicado.33 Nesse estudo, do grupo cooperativo GITMO/IIL, seis ciclos de CHOP seguido por seis infusões de rituximabe foram comparados a TAD (terapia de alta dose) sequencial + rituximabe e transplante autólogo, em 124 pacientes portadores de LF de alto risco. Em uma mediana de 51 meses, a taxa de SLE, projetada em quatro anos, foi de 28% com CHOP + rituximabe e 61% no braço intensifi cado (p < 0,001). Não houve diferença na SG, explicada em parte pela baixa e semelhante mortalidade em quatro anos, nos dois braços terapêuticos, além de pacientes (28/40) tratados com CHOP e rituximabe que receberam salvamento com terapia intensifi cada terem sido analisados conjuntamente. Como relatado anteriormente, esse estudo também encontrou aumento nos casos de leucemia aguda/SMD (síndrome mielodisplásica) no braço terapêu-tico intensifi cado, apesar de ICT não ter sido utilizada no condicionamento. Duas metanálises em LF confi rmaram a ausência de benefício nas taxas de SG, quando se comparou terapia sequencial de alta dose à QT convencional com rituximabe em pacientes previamente não tratados.

TCTH autólogo na recidiva no LF

A mediana de SLD, em uma segunda remissão, é de 13 meses, na era pré-rituximabe. Sobrevi-da favorável é associada com idade inferior a 60 anos, RC inicial, e duração de resposta à terapia de remissão maior que um ano. Na era pré-rituximabe, somente um estudo randomizado (CUP Trial) demonstrou resultados superiores para o TCTH autólogo comparado com salvamento con-vencional em LF. O estudo foi criticado pelo baixo recrutamento e outras limitações.

Assim como na terapia convencional para LF, a adição de rituximabe na TAD/TCTH autólogo promoveu benefício nos resultados.23 Estudos têm confi rmado a superioridade da TAD/TCTH autó-logo. Para o tratamento da recidiva em LF. Análise retrospectiva do estudo FL 2000, para pacientes retratados com transplante autólogo e rituximabe,32 mostraram taxas superiores de SLE e SG em três anos. Rituximabe deve ser incluído na estratégia de salvamento, mesmo quando utilizado pre-viamente. Metanálise do grupo Cochrane,34 à citada anteriormente, confi rma o TCTH autólogo como terapia de escolha para pacientes com LF em segunda remissão, com ou sem rituximabe na indução. Diferentemente do que descrito por outros estudos, não houve aumento na incidência de malignidades secundárias, neste acompanhamento de pacientes com LF, com a terapia intensifi cada.

TCTH alogênico em LF

O TCTH alogênico após condicionamento mieloablativo para pacientes com LF recorrente, tem por objetivo promover um efeito EVL, bem como evitar a contaminação por células do tumor associada a abordagem com transplante autólogo. Dados de estudos retrospectivos,35 indicam sig-nifi cante menor risco de recidiva, quando comparado com transplante autólogo, mas o benefício é suprimido pelas altas taxas de mortalidade relacionada ao procedimento com condicionamento mieloablativo. Estudo do CIBMTR36 demonstra que, desde 2000, TCTH alogênico com condicio-namento NMA tem sido mais comum. O transplante alogênico pode ser uma opção atrativa em LF, decorrente de estudos relatando taxas satisfatórias de SLE e SG com toxicidade limitada, com regimes de condicionamento NMA e doença quimiossensível. Khouri et al.37 relataram SLD de 85% em oito anos, com taxa de mortalidade relacionada ao transplante de 10%. Nesse estudo, não houve diferença nas taxas de doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECH-c) e recidiva em pacientes com quimerismo misto ou completo. DLI pode ser desnecessário em pacientes com LF, apresentando quimera mista estável pós-transplante. Este é um dado bastante interessante, uma vez que DLI aumenta a incidência de DECH e, consequentemente, TRM.

O único estudo prospectivo randomizado comparando transplante autólogo e alogênico em recidiva de LF foi precocemente encerrado devido ao baixo recrutamento.38 Estudos prospectivos de fase 2 com transplante alogênico em LF e os respectivos regimes de condicionamento NMA utilizados, estão na Tabela 2.


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Tabela 2. Estudos prospectivos de transplante de células-tronco hematopoiéticas, alogênico (TCT-alo), e condicionamento não mieloablativo em linfoma folicular (LF)

Estudo n Condiciona-mento % DA Rec % Acompanhamen-

to (meses) DCT TRM %

Sobrevida %

Khouri et al.37 47 FCR 96 4 60 não 10 85 (8a)

Shea et al.39 23 FC 100 16 32 não 2 (6m) 76 (2a)

Thomson et al.40 82 Flu/Mel/Alemtuzumabe 47 44

(5a) 43 sim 15 76 (4a)

Piñana et al.41 37 Flu/Mel 100 8 (2a) 52 não 35 57 (4a)

C = ciclofosfamida; Flu = fl udarabina; Mel = melfalan; R = rituximabe; DA = doador aparentado; DCT = deple-ção de células T; Rec = recidiva; TRM = mortalidade relacionada ao transplante; FCR = fl udarabina, ciclofosfamida, rituximabe; FC = fl udarabina, ciclofosfamida.

Recomendações LF

1. Transplante autólogo não está indicado no tratamento de primeira linha do linfo-ma folicular (1A): a. Pacientes respondendo à terapia primária (RC/RP) devem receber manutenção com ri-

tuximabe (1A).

2. Transplante autólogo pode ser considerado terapia de escolha em LF com recidiva quimiossensível (1A): a. Os riscos de longo prazo, associados à terapia de alta dose, devem ser levados em con-

sideração, já que, em muitos casos, o novo tratamento com imunoquimioterapia pode promover nova remissão (1C);

b. Os melhores candidatos para o transplante autólogo são pacientes jovens e com remis-sões de curta duração (< 2 anos) após primeira linha (2B);

c. Rituximabe deve fazer parte da terapia de alta dose (1B);d. O papel do transplante autólogo permanece, independentemente do uso prévio de ritu-

ximabe (1C).

3. Transplante alogênico, com condicionamento não mieloablativo, deve ser ofereci-do a pacientes com recidiva sensível pós-autólogo e doador HLA-compatível (2B):a. Não deve ser realizada depleção de células-T, em decorrência do aumento nas taxas de

recidiva pós-transplante e ausência de impacto nas taxas de DECH (2C);b. Infusão de linfócitos pode ser desnecessária em pacientes com LF apresentando quimera

mista estável pós-transplante. Não houve diferença nas taxas de recidiva e DECH-c (2C);c. Regimes de condicionamento incorporando ICT devem ser evitados, devido ao aumento

de malignidades secundárias associadas ao seu uso neste subtipo de LNH (2C).

Linfomas de células do manto (LCM)

O linfoma de células do manto (LCM) representava um dos linfomas mais refratários ao tratamento. Atualmente, a combinação rituximabe e o regime quimioterápico hyper-CVAD42 (ciclofosfamida, vin-cristina, doxorrubicina e dexametasona hiperfracionadas) promove taxas de RC maiores que 90% em pacientes jovens. Estudo de Hermann et al.,43 comparando coortes de pacientes tratados em diferentes períodos, demonstrou que as taxas de SG praticamente dobraram, nos últimos 10 anos, de 2,7 para 4,8 anos. Entretanto, a maioria dos pacientes ainda apresentam recidivas precoces e a cura não é a regra.44


119


Atualmente, Hermine et al. encontrou evidência de que regimes de indução de remissão utili-zando protocolo R-CHOP alternado com R-DHAP têm melhores resultados que R-CHOP apenas.45 Estudos não têm demonstrado evidências sufi cientes de que a manutenção com rituximabe impacte nos resultados, como demonstrado recentemente para linfoma folicular. Parece estar se tornando cada vez mais incisiva a recomendação de terapias sequenciais intensifi cadas, principalmente para aqueles pacientes respondendo (remissão completa ou parcial, RC/RP) à primeira linha.

TCTH autólogo como parte do tratamento de primeira linha

Estudo recente do MD Anderson Cancer Center46 analisou os resultados de 17 anos de tera-pêutica baseada no risco, em 121 pacientes portadores de LCM, tratados com protocolos incluin-do rituximabe e TCTH autólogo na primeira linha e na recidiva; e transplante alogênico NMA na recidiva, quando doador é compatível. Nos pacientes transplantados em primeira remissão, nenhum deles experimentou recidiva de doença, no período de seguimento. No grupo do trans-plante NMA, composto por pacientes transplantados com doença refratária ou recidiva, remissões duráveis nas taxas de SLP apareceram em 5-9 anos e as taxas de SG e SLP foram superiores às daqueles pacientes com doença ativa e transplante autólogo. Resultados semelhantes foram en-contrados no maior estudo prospectivo de fase 2, com 160 pacientes, pelo Nordic Lymphoma Group.47 Os resultados demonstram que SLD prolongada em LCM é possível após TCTH autólogo com rituximabe, em primeira remissão, e após TCTH alogênico NMA em recidiva ou refratarie-dade (Figura 2).

Estudos têm confi rmado a importância do controle efetivo de doença previamente ao trans-plante,47,48 associação de ICT no condicionamento,49 além de tratamento preemptivo com ritu-ximabe na recidiva molecular pós-autólogo, como fatores impactando favoravelmente nos re-sultados. Recente estudo do European Mantle Cell Lymphoma Project, publicado na forma de abstract,45 comparou seis ciclos de R-CHOP com três ciclos de R-CHOP e R-DHAP seguidos por ICT e TCTH autólogo. Os autores encontraram melhoras taxas de resposta no braço intensifi cado. Os resultados observados com TCTH autólogo, nos pacientes respondedores, em primeira remis-são, apontam para a possibilidade de completa erradicação da doença e para a indicação desta estratégia como escolha para LCM.

Figura 2. Sobrevida gobal em linfoma de células do manto (LCM). AUTO 1 indica pacientes recebendo transplante autólogo em primeira remissão. AUTO 2 indica pacientes recebendo trans-plante autólogo para doença refratária ou recidiva; e NST pacientes recebendo transplante não mieloablativo para doença refratária/recidivada.46

Proportion Alive = Proporção de vivosOveral survival (Months) = Sobrevida global (meses)*P = .005 at 4 yr landmark = *p = 0,005 aos quatro anos]


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TCTH alogênico em LCM

Não há estudos prospectivos defi nindo o papel do TCTH alogênico em LCM, sendo as discus-sões baseadas em análises retrospectivas. A interpretação dos resultados é comprometida pelas altas taxas de MRT e recidiva, além de a casuística ser composta por pacientes com doença refra-tária e após várias linhas terapêuticas. O advento de condicionamentos de intensidade reduzida, inicialmente, não melhorou os resultados.50,51 A Tabela 3 mostra os resultados e os regimes de condicionamento utilizados no TCTH alogênico em LCM.

Tabela 3. Transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) com regime de condiciona-mento de intensidade reduzida em linfoma de células do manto (LCM)

Estudo Desenho n RC 1 Dap DCT Regime (n)

SEG (meses)

TRM 2a

SLD 2a SG 2a

Khouri, 1999 Retrospectivo 16 31% 94% 0%

CY/TBI (11) Flu/

araC/cisp

37% 55% 3ª 55% 3a

Laudi, 2006 Retrospectivo 17 29% 79% 0%

CY/TBI (10) Flu¹Bu/

TBI

31 29% 50% 49%

Ganti, 2005 Retrospectivo 17 Na 100% 0% CY/TBI 33 19% 3 m 53% 58%

Condicionamento de intensidade reduzida

Maris, 2004 Retrospectivo 33 0% 48% 0% Flu/TBI2 25 24% 60% 65%

Khouri, 2003 Retrospectivo 18 0% 72% 0%

FCR (13) Flu/

araC/cisp

26 11% 82%* 86% 3a

Morris, 2004 Retrospectivo 10 Na Na 100%Flu/Mel/CD52

36 20% 50% 3a 60% 3a

Le Gouill, 2008 Retrospectivo 60 43% 60% 56%

Flu/TBI/ATG

Flu/TBI236 25% Na 47% 3a

Robinson, 2008 Registro 279 44% 70% 30% Flu/Mel

(185) 36 27% Na 45% 3a

Robinson, 2011 Registro 325 45% Flu/TBI 42 32%

Tam, 2009 Retrospectivo 121 46% 63% 14%

FCR (30) Flu/

araC/cisp

56 9% 1a 43% 5a 53% 5a

RC = remissão completa; Dap = doador aparentado; DCT = depleção de células T; SEG = seguimento; TRM = mortalidade relacionada ao transplante; SLD = sobrevida livre de doença; SG = sobrevida global; Flu = fl udarabina; Mel = melfalan; cisp = cisplatina; ATG = globulina antitimocítica; TBI = irradiação cororal total; FCR = fl udarabina, ciclofosfamida, rituximabe; CY = ciclofosfamida.


121


Recente estudo do EBMT analisou, em 279 pacientes em LCM recidivados, o impacto do trans-plante alogênico de intensidade reduzida.52 Mais da metade desses pacientes tinha falhado a várias linhas terapêuticas, incluindo TCTH autólogo. Depleção de célula-T foi utilizada em aproximada-mente 50% dos pacientes. A MRT foi de aproximadamente de 30%. A SLP e SG em um ano foi de 50% e 60%; e em três anos, de 34% e 45%, respectivamente. A administração de alemtuzumabe impactou negativamente nas taxas de recidiva e progressão. Estes resultados demonstram que pa-cientes, mesmo com falha após TCTH autólogo, podem ser benefi ciados com TCTH alogênico.

Recomendações LCM

1. Transplante autólogo pode ser oferecido como parte da primeira linha, a qual deve in-cluir rituximabe, em pacientes jovens e com recidiva molecular no seguimento (2B): a. Irradiação corporal total deve fazer parte do condicionamento (2C), bem como ritu-

ximabe (2B).

2. Transplante autólogo é terapia de escolha em LCM com recidiva de doença (2B):a. Rituximabe preemptivo em pacientes com DRM (doença residual mínima) positiva (2C).

3. Transplante alogênico, com condicionamento não mieloablativo, deve ser ofereci-do a pacientes com recidiva pós-autólogo e doador HLA-compatível (3C):a. A maioria dos regimes de condicionamento descritos inclui alentuzumabe e fl udarabina;b. LCM primariamente refratário não deve ser transplantado.

TCTH em linfomas de células-T periférico (LCTP)

Os linfomas de células-T periféricos (LCTP) representam 10-15% de todos os casos de LNH. São doenças heterogêneas, apresentam-se com estádios avançados e curso clínico agressivo. Os LCTP são tratados com protocolos usados para LDGCB e, com exceção de linfoma anaplásico de grandes células ALK (anaplastic lymphoma kinase) positivo, os resultados são geralmente pobres, com perí-odos curtos de remissão e recidivas frequentes. Recente revisão sistemática e metanálise de regimes quimioterápicos de indução em LCTP mostrou a necessidade de incorporação de novos agentes, devido às baixas taxas de sobrevida, alcançando 20% em cinco anos em alguns subtipos.53

Em estudos em doença recidivada, o TCTH autólogo tem promovido taxas de SG e SLP, em três anos, de 35%-58% e 28%-50%, respectivamente.54 Em doença refratária, não é recomendado devido às taxas de recidiva excessivamente altas e por sobrevida de longo prazo não poder ser alcançada.

TCTH autólogo em primeira linha

Estudos prospectivos incorporando o TCTH autólogo em LCTP como parte da primeira linha, após 4-6 cursos de CHOEP, têm demonstrado taxas de SLP de 30 e 50%; SG de 35 a 75%, em cin-co anos. A variabilidade nas taxas de sobrevida pode ser explicada pelas diferenças nos desenhos dos estudos.55-58 Análise fi nal de estudo prospectivo multicêntrico (NGL-T-01), publicado recen-temente por d’Amore et al., em sua análise fi nal, com 166 pacientes, demonstrou que 71% dos pacientes completaram a sequência terapêutica e 90 pacientes estavam em RC três meses após transplante. A taxa de resposta global foi de 78%; e em uma mediana de 60 meses, 83 pacientes estavam vivos. A MRT foi de 4%. Os melhores resultados foram para o subtipo ALK-, com taxas de SG e SLP, em cinco anos, de 70 a 61%, respectivamente.59 O controle de doença pré-transplante é fator prognóstico. Estudo de Nademanee e cols., com mediana de seguimento de 65,8 meses, mostrou que a taxa de SLP para os pacientes transplantados em RC/RP foi de 75% comparada a 32% para aqueles transplantados com doença recidivada ou refratária.60


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TCTH alogênico em recidiva pós-autólogo

Em LCTP, relatos utilizando TCTH alogênico, em doença recidivada/refratária pós-autólogo, têm apresentado resultados animadores, com condicionamento MA ou RIC. Estudo de Corradini et al.61 demonstrou, prospectivamente, evidências convincentes de signifi cante efeito EVL, em 17 pacientes com LCTP, dos quais oito pacientes falharam ao transplante autólogo, a taxa de SG esti-mada, em três anos, foi de 81% e SLP de 64%. Wulf et al.,62 relataram resposta completa em 7/10 pacientes com LCTP recidivados/refratários. Estudo recente com 66 pacientes, em que mais da metade apresentava doença refratária ao salvamento, receberam TCTH alogênico condicionados com fl udarabina (125 mg/m2), bussulfano (12 ou 8 mg/kg) e CY (ciclofosfamida, 120 mg/kg). A taxa de SLP foi de 46% e de SG foi de 46% em uma mediana de 12 meses. Os estudos têm confi r-mado a efi cácia do TCTH alogênico para doença refratária/recidivada em praticamente todos os subtipos de LCTP.63 Fatores independentes afetando as taxas de sobrevida são idade, performance status > 2, subtipo angioimunoblástico. No contexto não relacionado, apresentou melhores taxas de SG e TRM, comparado às formas manto e folicular.

Recomendações LCTP

1. Transplante autólogo deve fazer parte da primeira linha (2B): a. Pacientes jovens e de alto risco devem receber terapia de indução de remissão intensifi -

cada, dada a agressividade destes tumores (exceto linfoma T-periférico ALK+).

2. Transplante autólogo é indicado na recidiva sensível (2B):a. Pacientes primariamente refratários não devem ser transplantados (2B).

3. Transplante alogênico é terapia de escolha em pacientes com recidiva pós-autólo-go e doador HLA-compatível (2C):a. Podem ser utilizados regimes de condicionamento mieloablativo ou não mieloablativo.

Considerações fi nais

O TCTH autólogo e alogênico no tratamento dos linfomas alcançou, nos últimos anos, progres-sos e novos desafi os. A incorporação de novos agentes na terapêutica, principalmente rituximabe em LDGCB, melhorou muito a terapia de primeira linha e o momento da indicação do TCTH foi rediscutido. Na era rituximabe, o TCTH autólogo em recidiva sensível permanece como principal indicação, embora haja indícios de que o uso prévio de rituximabe impacte negativamente nos resultados. Em primeira linha, não há dados demonstrando benefício de sua incorporação. Para pacientes primariamente refratários, o transplante alogênico tem se tornado uma opção bastante viável, mas há a necessidade de maiores avanços no processo de seleção de doadores, dos regimes de condicionamento e de profi laxia para DECH, para que a utilização desta modalidade possa ser ampliada. Estudos com seleção mais criteriosa dos pacientes são desejáveis.

Para os outros subtipos de linfomas, estudos têm demonstrado importantes avanços. Principal-mente para LCTP, parece não haver dúvidas do benefício da incorporação precoce do transplante autólogo na primeira linha, em pacientes jovens de alto risco. Estudos atualmente em andamen-to demonstrarão se a incorporação de novas drogas na terapia de indução mudará o reservado prognóstico dessas doenças. Provavelmente, neste subtipo de linfoma em particular, o transplante alogênico terá sua utilização ampliada e será mais precocemente indicado em pacientes jovens. Esses linfomas parecem ser especialmente receptivos aos efeitos EVL pelas células T do doador. Estudos estão em andamento e seus resultados são aguardados ansiosamente.


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9Capítulo

Infecções

Clarisse MachadoMarcia Garnica

Fabianne CarlessePaola CappellanoMarcelo Shirmer

Viviane M. Carvalho Hessel DiasAndrea Nicolato

Silvia Figueiredo CostaMarcio Nucci

Infecção representa uma importante complicação do transplante de células-tronco hematopoié-ticas (TCTH), e está associada a altas taxas de morbidade e mortalidade. A utilização de doadores alternativos, novos agentes imunossupressores e outras medidas relacionadas ao procedimento infl uenciam diretamente o tipo e a intensidade da imunossupressão, modifi cando o risco de de-senvolver infecção.1,2 O manejo das infecções em receptores de TCTH depende fundamental-mente da epidemiologia local e das características individuais de cada paciente/transplante. Este documento é uma atualização de artigo publicado em 2010, tendo como modifi cações, nesta versão, a inclusão de recomendações para a população pediátrica, apresentação das novas opções terapêuticas para infecções bacterianas, incorporando conceitos recentes de farmacocinética e farmacodinâmica de antibióticos, e a inclusão de dados epidemiológicos brasileiros recentemente publicados. Além disso, esta versão traz os graus de recomendação e força de evidência científi ca de acordo com as defi nições propostas pelo Projeto Diretrizes da Associação Médica Brasileira. As recomendações são classifi cadas em quatro categorias distintas, variando de A a D, dependendo do tipo de estudo que foi utilizado como referência. Caso mais de um estudo tenha sido usado, o maior grau de evidência foi utilizado. Os graus de recomendação são:

A: estudos experimentais ou observacionais de melhor qualidade;B: estudos experimentais ou observacionais de menor qualidade;C: Relatos de casos, estudos não controlados;D: opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fi siológicos ou modelos animais.

A seguir, estão recomendações gerais referentes à prevenção e manejo das infecções, abordadas em três tempos: fase pré-transplante, fase I (entre o condicionamento e a recuperação de neutró-fi los) e a fase II ou pós-pega. As recomendações para a população pediátrica, caso sejam diferentes da população adulta, serão mencionadas em cada tópico.

Avaliação pré-transplante

A avaliação pré-transplante engloba uma série de procedimentos que visam a segurança na realização do transplante. Infecções pregressas ou persistentes devem ser investigadas no período pré-transplante através da detecção laboratorial e pela história clínica do paciente e de seu doador, no caso do transplante alogênico. A avaliação do estado imunológico do receptor ajuda a defi nir o risco de reativação dessas infecções após o transplante, assim como o risco de infecção primária, permitindo a implementação de estratégias preventivas. Da mesma forma, a ocorrência de doen-


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Infecções

ças documentadas antes do transplante pode auxiliar na defi nição de condutas, tais como vigilân-cia viral ou profi laxia secundária pós-transplante. Em algumas situações, o transplante poderá ser adiado temporariamente, ou mesmo contraindicado nesta fase de avaliação.

Avaliação do doador

A avaliação do doador começa com acesso à história médica, anamnese e exame físico. Esses procedimentos visam coletar informações sobre histórico de infecções prévias e atuais e residên-cia ou passagem por áreas endêmicas. Caso não haja nenhum elemento na história pregressa, a avaliação se completa com os testes laboratoriais rotineiros, os mesmos realizados em doadores de sangue3-5 (recomendação D). As sorologias essenciais incluem o vírus da imunodefi ciência hu-mana (HIV), hepatite B (HBV), hepatite C (HCV) e HLTV I e II.3,4,6,7 Sorologias complementares incluem investigação para citomegalovírus (CMV), vírus Epstein-Barr (EBV), sífi lis e toxoplasmo-se8-11 (recomendação B).

Indivíduos que apresentam infecção aguda para CMV ou EBV não devem ser doadores, assim como aqueles com toxoplasmose aguda, até que a doença tenha sido resolvida. Atenção especial deve ser dada nos casos de doadores soropositivos e assintomáticos para toxoplasmose, pelo po-tencial de transmissão através do transplante12 (recomendação B). Em relação à doença de Cha-gas, os potenciais doadores devem ser submetidos a um teste de sorológico, por causa do risco de transmissão por transfusão sanguínea8,13,14 (recomendação D). Alguns autores recomendam suspender a doação de células-tronco hematopoiéticas se existe história passada de infecção por Chagas, pois o parasita pode persistir, a despeito da terapia3,15,16 (recomendação C).

Doadores com tuberculose ativa não devem doar até a doença estar controlada após terapia medicamentosa apropriada. Entretanto, não há evidência de risco adicional se o teste tuberculíni-co de pele for positivo e o indivíduo for assintomático. A realização de exame PPD (derivado de proteína purifi cada) de rotina não é necessária17,18 (Recomendação B).

Os doadores provenientes de regiões endêmicas para malária devem ser interrogados sobre história ativa ou pregressa da doença e devem, no mínimo, ter um esfregaço sanguíneo coletado (recomendação B). Alguns autores recomendam tratamento empírico para todos os doadores com história de malária, independentemente do resultado do esfregaço sanguíneo19 (recomendação C). Em situações nas quais o doador é recém-nato (< 1 mês de vida), a mãe deverá ser submetida aos mesmos exames recomendados para os doadores adultos4,7 (recomendação D).

O tempo entre a coleta dos exames laboratoriais e a doação não deve passar de sete dias no caso de doadores de linfócitos ou de sangue de cordão umbilical, e de 30 dias no caso de doadores de célula-tronco de sangue periférico ou medula óssea.

Avaliação do receptor

A avaliação pré-transplante tem por objetivo identifi car situações de risco para reativação ou para a ocorrência de infecções após o TCTH. Os exames laboratoriais pré-transplante incluem HIV, HCV, HBV e HLTV I e II, além de investigação sobre o estado sorológico de infecção por CMV, herpes símplex (HSV), varicela-zoster (VZV), EBV, sífi lis e toxoplasmose3,4,6-11 (recomendação B). A seguir, apresentamos as medidas que devem ser tomadas uma vez que o paciente apresente sorologia positiva para algum dos agentes listados acima.

Citomegalovírus (CMV)

Receptores de TCTH alogênico soronegativos para o CMV com doadores também soronega-tivos devem receber transfusões de sangue e derivados com fi ltro de leucócitos ou de doadores negativos para o CMV, para diminuir o risco de infecção primária pelo CMV pós-TCTH20 (reco-


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mendação A). No caso de uso de fi ltros, os produtos preparados devem conter menos de 1 x 106 leucócitos residuais por unidade20 (recomendação A).

A mesma estratégia do TCTH alogênico deve ser estabelecida em receptores de TCTH autólo-go soronegativos para o CMV que receberam tratamento prévio com fl udarabina ou alentuzuma-be (recomendação B).

Receptores de TCTH alogênico não aparentado ou aparentado com disparidade HLA que sejam soropositivos para o CMV devem preferencialmente receber TCTH a partir de doadores também soropositivos21 (recomendação B). Nesses pacientes, é recomendado investigar história prévia de doença pelo CMV, uma vez que eles têm risco aumentado de doença precoce por CMV e óbito pós-TCTH22 (recomendação A).

Epstein-Barr vírus (EBV)

Semelhante ao que ocorre com CMV, os candidatos a transplante devem ser submetidos a sorologia (imunoglobulina G, Ig-G) para EBV a fi m de determinar o risco de doença primária após o transplante. Nos receptores de transplante, a síndrome clínica mais importante associada à replicação do EBV é a doença linfoproliferativa pós-transplante (DLPT), com altas taxas de mor-talidade.23-26 Os fatores de risco para reativação do EBV e desenvolvimento de DLPT são idade (mais jovens têm maior risco), receptor soronegativo com doador soropositivo, transplantes não aparentados ou com disparidade de HLA, e uso de ATG ou depleção de células T. Desta forma: a) recomenda-se pesquisa de anticorpos específi cos para o EBV em receptores e doadores para avaliar o risco de infecção primária pós-transplante pelo EBV27 (recomendação B para adultos e A para crianças); b) receptores soronegativos para o EBV apresentam risco maior de desenvolver DLPT se o doador for soropositivo. Havendo possibilidade, selecionar um doador soronegativo para um receptor soronegativo para o EBV, já que o vírus pode ser transmitido pelo enxerto (recomendação B); c) os doadores devem fazer sorologia antes do transplante, especialmente nos transplantes não aparentados ou aparentados com disparidade de HLA, ou ainda quando se planeja um transplante com uso de globulina antitimocítica (ATG) ou com depleção de células T (recomendação A).

Vírus herpes símplex (HSV)

A realização de sorologia para HSV antes do TCTH depende da prevalência do vírus na popula-ção.25 No Brasil, a soroprevalência do HSV na população adulta é alta. Portanto, não se recomenda a triagem sorológica em receptores de TCTH adultos (custo maior que o benefício de fazer a pro-fi laxia universal) (recomendação A). Já na população pediátrica (< 15 anos), a sorologia está indi-cada, pois a soroprevalência do HSV é mais baixa28 (recomendação A). Deve-se investigar história pregressa de herpes genital de repetição para orientar extensão da profi laxia de HSV no período pós-pega (recomendação B). Não é necessário fazer sorologia do doador (recomendação A).

Vírus varicela zoster (VZV)

Receptores de TCTH alogênico e autólogo têm risco de 20 a 50% de desenvolver herpes zoster, geralmente ocorrendo entre o 3o e o 12o mês pós-TCTH. O risco é maior nos transplantes não aparentados, aparentados com disparidade HLA ou em pacientes recebendo tratamento para a do-ença do enxerto contra o hospedeiro (DECH). As sequelas e complicações do zoster também são maiores nesses pacientes. História pregressa de varicela ou herpes zoster deve ser investigada em todos os receptores de TCTH. Havendo informação consistente, não há necessidade de realização de sorologia no pré-transplante, uma vez que, em geral, há concordância entre história e presença de anticorpos anti-VZV.29 Na ausência de informação, a sorologia do receptor deve ser realizada (recomendação A). No caso de sorologia positiva, a profi laxia com aciclovir está rotineiramente


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Infecções

recomendada no primeiro ano pós-transplante alogênico25,30,31 (recomendação A). Independente-mente do status sorológico, todos os receptores de TCTH devem ser orientados para evitar expo-sição a pessoas com varicela ou herpes zoster32 (recomendação A).

Vírus da hepatite A (HAV)

A dosagem sérica de Ig-G para hepatite A em doadores e receptores não está formalmente reco-mendada, uma vez que a sua positividade na ausência de Ig-M indica exposição remota e não tem impacto na evolução do transplante. Entretanto, a dosagem de Ig-M está indicada na investigação daqueles pacientes com hepatite aguda. Se o teste for positivo no receptor, o transplante deve ser adiado pelo risco maior de síndrome de obstrução sinusoidal que segue a toxicidade hepática dos regimes mieloablativos. Se o teste for positivo no doador, o transplante também deve ser adiado pelo risco de transmissão e aumento da morbidade e mortalidade.

Vírus da hepatite B (HBV)

No Brasil, a infecção pelo vírus da hepatite B é endêmica e a soroprevalência varia de região para região. As recomendações estão a seguir:33,34 a) dosagem sorológica para o vírus da hepa-tite B é mandatória para prevenir exposição e doença. A análise deve incluir HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc35 (recomendação A); b) no caso de receptor soronegativo, um doador também sorone-gativo deve ser selecionado. Entretanto, não é contraindicado o uso de doador HBsAg positivo caso não exista outro doador compatível, uma vez que o risco de transmissão é menor que 30%36 (recomendação B); c) para todos os pacientes com anti-HBc e Anti-HBs positivos, deve ser solicitada a carga viral (HBV-DNA). No caso de doador HBsAg positivo com HBV-DNA detec-tável, recomenda-se o tratamento do doador (após informação dos riscos e consentimento) com lamivudina (100 mg/dia) ou entecavir por pelo menos quatro semanas ou até negativação do HBsAg ou da carga viral (HBV-DNA) (recomendação B); d) no caso de doador anti-HBc positivo, deve ser feita a detecção de HBV-DNA por reação de polimerase em cadeia (PCR). Se positivo, tratar o doador e, se a PCR for negativa, o transplante pode ser realizado sem demais precau-ções; e) o receptor deve ser monitorizado até seis meses após o transplante através dos níveis de transaminases e de marcadores sorológicos e/ou detecção de HBV-DNA. No caso de positi-vação dos marcadores de replicação viral, o paciente deve receber tratamento (recomendação A); f) no caso de doador anti-HBc positivo, deve ser feita a detecção de HBV-DNA por PCR. Se positivo, tratar o doador, e se a PCR for negativa, o transplante pode ser realizado sem demais precauções (recomendação B); g) se o receptor for anti-HBc positivo, deve ser selecionado (se possível) um doador que também tenha imunidade natural (anti-HBc e anti-HBs positivos), que possa ser transferida ao receptor (recomendação B); h) se no momento do transplante for dis-ponibilizada a informação de que o doador tem HVB-DNA positivo, é recomendado que se ad-ministre lamivudina profi lática para o receptor, desde o dia zero até pelo menos seis meses após descontinuação da terapia imunossupressora. Este paciente deve ser monitorado mensalmente com dosagem de TGP (aminotransferase glutâmico-pirúvica) e/ou HVB DNA, e se houver alte-ração, pode ser necessária a troca do esquema para um regime terapêutico (recomendação D).

Vírus da hepatite C (HCV)

Todos os candidatos a transplante devem passar por uma avaliação do risco de hepatite C através de uma adequada história médica, exame físico e dosagem de anti-HCV e ALT (alanina aminotransferase) sérica. Embora a infecção pelo HCV não altere a morbidade ou a mortalidade dos receptores nos primeiros anos pós-TCTH, o tempo de evolução para cirrose hepática é mais curto do que em pacientes não transplantados.36,37 Recomendações: a) sorologia para o HCV é re-


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comendada para todos os candidatos a TCTH e para os doadores (recomendação A); b) além da so-rologia, recomenda-se história clínica detalhada, exame físico cuidadoso e dosagem sérica de ALT para melhor avaliação do risco de hepatite C; c) PCR para HCV (HCV-RNA) está recomendada em pacientes e doadores com sorologia negativa, mas com história sugestiva de risco (transfusão de sangue antes de 1993, usuário de drogas, tatuagem etc.) ou que tenham ALT inexplicavelmente aumentada38 (recomendação A); d) doadores anti-HCV positivos devem ser avaliados clinicamen-te para excluir doença crônica que pode aumentar o risco cirúrgico e contraindicar a doação de medula óssea (recomendação B); e) doadores HCV-RNA positivos invariavelmente transmitem a infecção para o receptor. Por outro lado, o risco é mínimo se a carga viral for negativa por ocasião da doação.39 Para diminuir a carga viral de HCV do doador e minimizar o risco de transmissão, pode ser tentado o tratamento do doador (após informação dos riscos e consentimento) com a associação padrão de antivirais (ribavirina e interferon)40 (recomendação B); f) candidatos a TCTH anti-HCV positivos devem ser investigados quanto à possibilidade de doença hepática crônica para avaliar o risco do condicionamento.41 Biópsia hepática está indicada nesses candidatos nas seguin-tes situações: sobrecarga de ferro, história de ingestão aumentada de álcool, história de hepatite há mais de 10 anos e evidência clínica de doença hepática crônica (recomendação A). Se a biópsia revelar cirrose ou fi brose hepática, o condicionamento mieloablativo não deve incluir ciclofosfa-mida ou TBI (total body irradiation) ≥ 12 GY, uma vez que esses regimes aumentam em quase 10 vezes o risco de síndrome de obstrução sinusoidal fatal nesta população (recomendação B).

Mycobacterium tuberculosis (TB)

Especialistas recomendam avaliação para tuberculose latente ou ativa em pacientes candidatos a TCTH (recomendação B). Esta avaliação deve incluir história anterior de TB ativa, exposição prévia e resultados anteriores de PPD. Não há consenso sobre o benefício de solicitar rotineira-mente o exame de PPD ou mesmo testes mais novos disponíveis no Brasil, como o interferon--gama (IGRA, interferon gama release assay). Entretanto, se um paciente apresentar história recente de PPD ou IGRA positivo, deve-se investigar TB ativa.

Minimamente, o paciente deve ser interrogado sobre sintomas como tosse e dispneia, e um raio X de tórax deve ser solicitado42 (recomendação D). Se doença ativa for detectada, o trata-mento adequado deve ser iniciado e o transplante deve ser adiado até que a infecção ativa esteja controlada. Porém se o PPD ou o IGRA for positivo sem TB ativa, deve-se considerar o uso de isoniazida; neste caso, o transplante não precisa ser adiado (recomendação D).

Toxoplasma gondii

Como a maioria das ocorrências de toxoplasmose em receptores de TCTH resulta da reati-vação de infecção latente, recomenda-se a dosagem de anticorpos Ig-G de todos os candidatos a TCTH alogênico, a fi m de verifi car se apresentam risco de reativação após o procedimento.43 A reativação de toxoplasmose pode ocorrer a partir da primeira semana do TCTH até o D+100. Pa-cientes com DECH, entretanto, permanecem em risco de reativação enquanto receberem drogas imunossupressoras. A incidência de toxoplasmose varia de acordo com a soroprevalência local. Reativação clínica ocorre em 2% a 6% dos pacientes soropositivos antes do transplante.43-46 Apesar da baixa prevalência de doença em TCTH, a sua mortalidade é alta (60-90%). Portanto, alguns centros recomendam o seguimento sorológico (anticorpos Ig-G e Ig-M) e avaliação preemptiva da reativação de toxoplasmose por meio de PCR qualitativo ou quantitativo.47,48 Pacientes que reati-vam toxoplasmose após TCTH podem positivar anticorpos da classe Ig-M. A incorporação de PCR quantitativo na avaliação do paciente ainda é objeto de estudo, já que não está estabelecido um ponto de corte a partir do qual o risco de doença é alto e a terapia é recomendada. Em se optando por terapia preemptiva, com base em PCR positivo, a recomendação é usar sulfametoxazol/trime-


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Infecções

toprima (SMX/TMP) na dose de 50 mg/kg/dia de sulfametoxazol, por uma a duas semanas, ou até que o paciente apresente dois PCRs negativos, seguido de profi laxia secundária até o D+100. Em caso de documentação de doença, tratar com SMX/TMP por pelo menos três semanas ou até a resolução dos sintomas. Na profi laxia secundária, a dose de SMX-TMP sugerida é de 400/80 mg uma vez ao dia até o término da imunossupressão.

Strongyloides stercoralis

Documentação de estrongiloidíase em pacientes imunossuprimidos e transplantados no Brasil está ao redor de 13% a 20% dos casos, dependendo do método de pesquisa e do número de amos-tras de fezes analizadas.49,50 Entretanto, apesar da baixa prevalência, a síndrome de superinfecção em TCTH, quando ocorre, tem mortalidade muito alta. Como a sensibilidade do exame parasi-tológico de fezes varia muito (três amostras 50%, sete amostras 100%), alguns autores sugerem fazer um tratamento em regiões de alta endemicidade com ivermectina (200 µg/kg por dois dias, repetindo após duas semanas).51 Outros recomendam apenas observar e, caso o paciente apresen-te sintomas sugestivos de estrongiloidíase, tratar.49 Para o tratamento, recomenda-se terapia com-binada com ivermectina (200 µg/kg/dia) e tiabendazol (25 mg/kg/d) por período prolongado (14 dias) ou até resolução dos sintomas e negativação do parasitológico (recomendação D).

Trypanosoma cruzi

Os candidatos a transplante e em risco para desenvolver doença devem dosar anticorpos Ig G no soro52 (recomendação C). A soropositividade não é uma contraindicação para o transplante, entretanto, se a doença aguda ocorrer em um receptor soropositivo, a reativação deve ser incluída no diagnóstico diferencial.52,53 Alguns especialistas têm proposto o uso de benzonidazol ou nifur-timox para terapia preemptiva ou profi laxia entre os receptores soropositivos, mas os dados são insufi cientes para estabelecer uma recomendação52,54 (recomendação D).

Malária

Os receptores de TCTH provenientes de áreas endêmicas devem ser investigados através de esfregaço sanguíneo, testes rápidos ou PCR para doença ativa, antes do transplante. Não há evi-dência sufi ciente para recomendação de profi laxia em pacientes que vivem em áreas endêmicas. No entanto, deve-se manter vigilância especial nesse grupo de pacientes e, se houver quadro clínico compatível, essa possibilidade diagnóstica deve ser lembrada.55,56

Manejo de infecção na fase I ou fase de neutropenia (até pega)

A fase I ou fase pré-pega consiste no período entre o início do condicionamento e a recuperação de granulócitos. Nesta fase, a grande maioria dos pacientes está em ambiente hospitalar e apre-senta como principais fatores de risco para desenvolvimento de infecção a presença de um cateter venoso, mucosite e neutropenia. Nesta fase do transplante, as infecções mais frequentes são as bacterianas, virais e fúngicas.1 As medidas de prevenção e controle dessas infecções são principal-mente relacionadas ao controle do ambiente, e o uso de agentes antimicrobianos em profi laxia, terapia empírica ou tratamento de uma infecção documentada.

Controle do ambiente

Há poucos estudos randomizados avaliando a efi cácia de medidas de prevenção de infecções em receptores de TCTH.57 Diante da falta de estudos, algumas recomendações são baseadas nos pacien-


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tes hospitalizados em geral, além do senso comum no manejo dos pacientes imunodeprimidos.58

Medidas rotineiras de controle de infecções também devem ser realizadas nos pacientes sub-metidos a TCTH, tais como técnica asséptica no cuidado dos cateteres venosos centrais, cuidados com cateteres urinários, feridas, traqueostomias e ventiladores.57 No Anexo 1 estão listadas as principais recomendações quanto ao controle e prevenção de infecções relacionadas à assistência à saúde nos pacientes submetidos a TCTH.

Medidas de controle de bactérias multirresistentes, legionelose, Clostridium diffi cile e viroses respiratórias estão abordados a seguir.

Controle de bactérias multirresistentes

Para o controle de infecções por bactérias multirresistentes é importante prevenir a transmis-são cruzada de microrganismos; as principais medidas são: a higiene das mãos, as precauções de contato, a limpeza do ambiente e o uso racional de antimicrobianos.59 A higienização das mãos, antes e depois de qualquer contato com o paciente, com equipamentos ou com ambientes po-tencialmente contaminados é a principal medida de prevenção para evitar a infecção cruzada por bactérias multirresistentes60,61 (recomendação A).

O emprego de culturas de vigilância deve ser avaliado cuidadosamente quanto aos seus reais benefícios. Em geral, não são recomendadas de forma rotineira. Em unidades com altas taxas de infecção por bacilos Gram-negativos produtores de carbapenemases (por exemplo, Klebsiella spp. produtora de KPC ou Enterococcus spp. resistentes a vancomicina), as culturas de vigilância (swab retal) podem ser realizadas para identifi car os pacientes colonizados e otimizar as medidas de prevenção62 (recomendação C). Embora não esteja estabelecida a sua efi cácia, precauções de contato são recomendadas para pacientes colonizados com esses agentes.63 Entretanto, não há dados que indiquem ou sugiram que os resultados dessas culturas sirvam para guiar práticas tera-pêuticas (terapia empírica, por exemplo).

Legionelose

Dados brasileiros sobre a frequência de pneumonia por Legionella spp. são escassos. As me-didas gerais de prevenção são focadas no controle da água do hospital e incluem adequações no sistema de armazenamento da água, aquecimento e limpeza dos reservatórios.57 Culturas periódi-cas da água podem ser realizadas nos centros de transplante, porém não há normatização quanto à frequência com que estas culturas devam ser realizadas.64 A vigilância também pode ser feita a partir de dados epidemiológicos; caso se confi rme um caso de legionelose hospitalar, o sistema de água deve ser avaliado. Caso a água esteja contaminada, deve-se evitar qualquer contato de pacientes em risco e promover a limpeza do reservatório de água.64

Clostridium diffi cile

Além das precauções de contato instituídas durante a infecção, a higiene das mãos, a limpeza ambiental com produtos a base de cloro e a redução do uso dos antimicrobianos podem auxiliar no controle da disseminação do Clostridium diffi cile na unidade.65,66 Na presença de um surto por Clostridium diffi cile, a higiene das mãos preferencialmente com água e sabão deve ser encoraja-da, levando em consideração a técnica correta para esta prática62 (recomendação B).

Viroses respiratórias

As medidas de controle de infecção são muito importantes para prevenir a transmissão de viroses respiratórias (VR) no ambiente hospitalar. A correta orientação aos familiares quanto às


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Infecções

medidas de prevenção e a gravidade destas infecções, antes mesmo da realização do transplante, também traz impacto positivo na prevenção das VR.67 As seguintes medidas são recomendadas: a) busca ativa de visitantes com sintomas para IVAS (infecções de vias aéreas superiores) (recomen-dação C); b) profi ssionais de saúde sintomáticos devem ser afastados do contato com o paciente até resolução dos sintomas (recomendação A); c) todo paciente internado com suspeita de VR deve permanecer em precauções de contato e gotículas até a identifi cação defi nitiva do agente (recomendação B).

A correta higiene das mãos é fundamental para evitar a transmissão das VR. Profi ssionais de saúde que mantêm contato com pacientes submetidos a TCTH devem receber a vacina trivalente para Infl uenza (vírus inativado) anualmente62 (recomendação A).

O fi ltro HEPA

É recomendado fi ltro HEPA (high effi ciency particulate air) com taxa de fi ltração do ar superior a 12 trocas por hora no ambiente onde haja receptores de TCTH alogênico, devido ao risco aumen-tado de infecções por fungos fi lamentosos veiculados pelo ar (recomendação B). Para receptores de TCTH autólogo, o ambiente protegido deverá ser considerado em situações muito especiais, quando o paciente apresenta grave depressão na imunidade mediada por linfócitos T (por exemplo, pacien-tes com mieloma múltiplo que tenham recebido esquemas intensos de tratamento).

O sistema de ventilação deve ser avaliado continuamente para garantir fi ltragem, fl uxo de ar e diferencial de pressão adequados nos quartos. No entanto, na ausência de surtos de infecções fúngicas, não há necessidade de culturas de rotina do ambiente.

Profi laxias

Medidas profi láticas são amplamente utilizadas no primeiro mês após TCTH. Estas medidas têm como objetivo reduzir a frequência de infecções graves bacterianas, virais e fúngicas.1

Profi laxia antibacteriana

A utilização de antibióticos profi láticos durante o período de neutropenia tem longa história, com idas e vindas em recomendações.68-71 A recomendação atual para adultos com expectativa de neutropenia > 7 dias é a utilização de fl uoroquinolona (ciprofl oxacina 500 mg via oral de 12/12 horas, ou levofl oxacina 500 mg oral uma vez ao dia) a partir do início do condicionamento ou da infusão de células-tronco hematopoiéticas até a recuperação de granulócitos ou o desenvolvi-mento de febre e início de terapia antimicrobiana empírica (recomendação A). Profi laxia com an-tibiótico anti-Gram-positivo (por exemplo, glicopeptídio), metronidazol ou agentes betalactâmicos é fortemente desencorajada, devido à sua associação com emergência de resistência e de falha à terapia empírica, além de questionável benefício72 (recomendação B). Uma vez que se escolha usar uma quinolona em profi laxia, deve-se fazer monitorização permanente dos perfi s de resistên-cia.71 Estudos sobre profi laxia antibacteriana em crianças são limitados, não sendo permitido fazer recomendações.

Profi laxia antiviral

No período pré-pega, são relevantes as reativações das infecções pelo HSV, as infecções por VR, em especial o vírus sincicial respiratório (RSV), e a reativação de CMV. Cerca de 80% dos receptores de TCTH soropositivos para HSV desenvolvem infecção sintomática no primeiro mês pós-transplante se nenhuma profi laxia for empregada.73,74 O período de maior excreção do HSV coincide com o período da mucosite decorrente do regime de condicionamento, agravando as


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infecções bacterianas no período de neutropenia.Com relação ao CMV no período pré-pega, atenção deve ser dada ao receptor de TCTH alo-

gênico com história de doença pelo CMV pré-transplante.22 Receptores de TCTH que adquirem infecção de trato respiratório alto pelo RSV antes da enxertia de neutrófi los apresentam maior risco de progressão para pneumonia.75

Recomenda-se fazer profi laxia para reativação de HSV durante o período de neutropenia para TCTH autólogo e alogênico (recomendação A). A profi laxia pode ser feita com aciclovir venoso (250 mg/m2 ou 5 mg/kg a cada 12 horas) ou aciclovir oral (200 mg três vezes ao dia ou 800 mg duas vezes ao dia) ou ainda valaciclovir oral (500 mg duas vezes ao dia)76 a partir do condi-cionamento até a pega do enxerto no TCTH autólogo e até três a cinco semanas pós-transplante no TCTH alogênico (recomendação A). Em crianças com menos de 40 kg, as doses de aciclovir recomendadas para profi laxia são: 250 mg/m²/dose, de 8/8 h, ou 12 5mg/m²/dose, de 6/6 h, por via oral; as doses de valaciclovir são: 15 a 30 mg/kg/dose, três vezes ao dia por via oral, e 250 mg/m² a cada 12 horas por via venosa.

Profi laxia oral prolongada pode ser indicada em receptores com história pregressa de herpes genital de repetição (recomendação A) ou com doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH), ou recebendo drogas imunossupressoras incluindo corticosteroides (recomendação A). Não está indicada a rotina de vigilância de HSV por cultivo ou PCR após o TCTH (recomendação A).

Receptor de TCTH alogênico com história de doença pelo CMV pré-transplante deve ser sub-metido à vigilância do CMV com técnica sensível (PCR) para detecção precoce de reativação, especialmente durante o período de neutropenia, quando os resultados da antigenemia podem ser negativos (recomendação A). Alternativamente, pode ser considerado o uso de profi laxia secun-dária com ganciclovir (recomendação B). O uso rotineiro de imunoglobulina intravenosa (IV) para profi laxia de infecção ou doença pelo CMV pós-TCTH não é recomendado (recomendação B).

Investigação cuidadosa de sintomas respiratórios deve ser feita em todos os candidatos a TCTH no momento da admissão. Na presença de sintomas, amostras de aspirado de nasofaringe devem ser tomadas para pesquisa de RSV por imunofl uorescência direta/indireta ou PCR (recomendação A). No caso de diagnóstico de RSV, o condicionamento e o TCTH devem ser adiados (se possível)77 (recomendação A). Para evitar a dispersão de RSV no ambiente hospitalar, o paciente deve receber alta até sua recuperação. Alternativamente, deve ser retirado de um quarto com pressão positiva e colocado em isolamento de contato.

A interpretação de resultados de culturas de material de aspirado nasal pode ser complica-da, uma vez que perto de 4% das amostras por imunofl uorescência direta/indireta são positivas em pacientes sem sintomas respiratórios. Desta forma, a coleta de amostras pré-admissão para diagnóstico de vírus respiratórios fi ca a critério de cada centro (recomendação B). Em crianças, recomenda-se administrar palivizumab na dose de 15 mg/kg intramuscular 1 x/mês durante os meses de maior risco (inverno) para profi laxia de infecção por RSV (recomendação D).78,79

Profi laxia antifúngica

Durante o período pré-pega do enxerto, os pacientes têm risco de desenvolver infecções fún-gicas invasivas (IFI) por Candida spp. e por fungos fi lamentosos, especialmente Aspergillus spp. e Fusarium spp.80 O risco é menor no TCTH autólogo. O uso de fl uconazol é recomendado nos re-ceptores de TCTH alogênico, para prevenção de candidíase invasiva.81,82 A dose em adultos é 400 mg/dia (recomendação A). O início da profi laxia deverá ser concomitante ao condicionamento, podendo ser estendida até o D + 75 pós-TCTH83 (recomendação A).

Embora não tenha sido estudada em crianças, a dose profi lática em pacientes < 40 kg é de 8 a 12 mg/kg/dia. Uma alternativa ao fl uconazol é a micafungina. A droga tem atividade in vitro contra Candida e Aspergillus e se mostrou comparável ao fl uconazol em um estudo randomizado em TCTH alogênico, na dose de 50 mg por dia IV. A frequência de aspergilose invasiva foi menor


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Infecções

no grupo que recebeu micafungina, embora não estatisticamente signifi cante.84 Uma preocupação potencial do uso de micafungina na profi laxia em TCTH alogênico é que o seu uso em dose baixa (metade da dose terapêutica para candidemia) pode resultar na ocorrência de candidemia por espécies resistentes às equinocandinas.

O uso de fl uconazol para profi laxia de candidíase invasiva é opcional no TCTH autólogo (reco-mendação C), podendo ser usado apenas em situações de maior risco, como mucosite gastroin-testinal intensa, manipulação in vitro do enxerto, ou uso de análogo da purina (fl udarabina ou 2-CDA) nos seis meses pré-TCTH. A única preparação de itraconazol (cápsulas) disponível no Brasil não é recomendada na profi laxia em receptores de TCTH.

Com o uso universal de fl uconazol em TCTH alogênico, os fungos fi lamentosos (especialmente Aspergillus e Fusarium) são os principais agentes causadores de IFI.80 Assim, o uso de azólicos de espectro estendido (voriconazol ou posaconazole) é uma possibilidade. Enquanto o posaconazol nunca foi testado na fase inicial pré-pega, o voriconazol foi comparado a fl uconazol em um estudo randomizado.85 Além da profi laxia, os pacientes eram monitorizados duas vezes por semana com dosagens de galactomanana sérica. Não houve diferença na frequência de IFI nos dois grupos. As-sim, embora teoricamente esses antifúngicos possam prevenir aspergilose invasiva, não há evidên-cias de sua superioridade em relação ao uso de fl uconazol mais monitorização com galactomanana sérica, e nenhuma recomendação formal pode ser feita.

Terapia empírica e tratamento de infecções documentadas

Durante a fase pré-pega, o paciente deve ser manejado conforme rotina para neutropenia febril, incluindo parâmetros claramente estabelecidos para iniciar antibioticoterapia empírica durante o período de neutropenia, conforme segue.

Terapia antibiótica empírica inicial

Pacientes neutropênicos que apresentam febre devem ter um esquema antibiótico empírico de amplo espectro iniciado imediatamente (recomendação A). O procedimento diagnóstico manda-tório que deverá ocorrer previamente ao inicio da terapia é a coleta de hemocultura.

A escolha da droga inicial deve ser baseada em avaliações de risco,86,87 e sofre infl uência de fatores epidemiológicos locais e de fatores relacionados ao paciente individualmente.88 As opções terapêuticas incluem os beta-lactâmicos, cefepime, ceftazidima, piperacilina-tazobactam, e os car-bapenêmicos, em monoterapia (recomendação A), preferivelmente piperacilina-tazobactam ou cefepime.89,90 A utilização de carbapenêmicos como droga empírica inicial não é encorajada, prin-cipalmente devido a sua associação com colite pseudomembranosa. Esta classe de drogas deverá ser usada em casos de falha terapêutica, ou em situações epidemiológicas específi cas, como surtos de infecções por enterobactérias produtoras de beta-lactamase de espectro expandido (ESBL)90 (recomendação A).

Terapia combinada não está indicada rotineiramente, seja para a combinação !- lactâmico + aminoglicosídeo ou !- lactâmico + vancomicina no esquema empírico91-94 (recomendação A). Como a maioria dos isolados de estreptococos viridans é susceptível às penicilinas, um glicopep-tídeo (vancomicina ou teicoplanina) não deve fazer parte da escolha empírica inicial pelo risco de selecionar cepas de enterococos resistentes e por não demonstrar nenhum benefício em relação à mortalidade e ao tempo para resolução da febre, já demonstrado em ensaio clinico randomiza-do94,95 (recomendação A). Associação de glicopeptídio é indicada apenas para as seguintes situ-ações: a) em pacientes com sepse grave; ou; b) quando há isolamento de cocos Gram-positivos resistentes, particularmente estafi lococos meticilino-resistentes (MRSA); ou c) se há suspeita de infecção por estes germes, como no caso de infecções relacionadas a cateter venoso central (reco-mendação A). Assim como em adultos, o início empírico de um glicopeptídeo em crianças com


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neutropenia febril não está indicado96-99 (recomendação A). Em pacientes colonizados por enterobactérias resistentes a carbapenemas (KPC), a utilização

de associação de uma droga ativa contra este agente (entre as opções possíveis: aminoglicosídeo, tigeciclina, polimixina b ou colistina) ao esquema empírico do neutropênico febril deverá ser indi-vidualizada caso a caso, não havendo hoje dados sufi cientes para se fazer recomendação baseada em evidência (recomendação D). No entanto, toda a decisão sobre a escolha da droga empírica a ser utilizada deverá ser guiada pela epidemiologia local de cada centro.

Modifi cação no esquema empírico

Recomendações sobre modifi cações no esquema inicial também foram revistas recentemente: alteração do esquema empírico é justifi cável se houver evidência de piora clínica, identifi cação microbiológica de agente resistente, ou evidência de toxicidade por droga (recomendação B). Em situações com evidência microbiológica de infecção por enterobactéria resistente a carbapenema (KPC), a associação de drogas antimicrobianas (como colistina, tigeciclina e meropenem, mesmo com resistência documentada no teste de susceptibilidade) demonstrou menor mortalidade em relação à monoterapia; uma limitação é o fato de que esses estudos não foram conduzidos em pacientes neutropênicos ou pacientes submetidos a TCTH100,101 (recomendação B).

Em situações de mucosite gastrointestinal grave, quando há suspeita de tifl ite, deve-se oferecer cobertura para anaeróbio (recomendação A). Por outro lado, a utilização de glicopeptídeo apenas por persistência de febre após 48 a 72 horas não esta recomendada (recomendação A), seja em adultos94 ou crianças.95

O ajuste do antimicrobiano em situações de documentação de infecção deverá ser feito de acordo com o antibiograma, porém o uso de antimicrobiano de amplo espectro (cefepime, cef-tazidima, piperacilina-tazobactam ou carbapenêmicos) deverá ser mantido até a recuperação neutrofílica. Diversos estudos já demonstraram que pacientes com bacteremia ou com infecção documentada demoram cerca de cinco dias para resolver a febre; assim, não é indicada troca de antimicrobiano apenas por persistência de febre, se o espectro antimicrobiano está adequado e o estado geral está mantido.102,103 Diminuição do espectro antimicrobiano só deverá ocorrer após resolução da neutropenia.

Outros antimicrobianos que merecem destaque em neutropenia febril são linezolida, dapto-micina, tigeciclina e polimixina. A linezolida, uma oxazolidinona, é ativa principalmente contra bactérias Gram-positivas, incluindo MRSA e Enterococcus faecalis e E. faecium resistentes à vancomicina (VRE), mas não atua em bactérias Gram-negativas. Um ensaio clínico em pacientes neutropênicos febris avaliou a efi cácia e segurança da linezolida em relação à vancomicina para pacientes com infecção documentada ou suspeita por bactéria Gram-positiva, incluindo bactere-mia.104 A linezolida mostrou semelhança em relação aos desfechos microbiológicos, porém com resolução mais rápida da febre e menor toxicidade renal. Assim, a linezolida é uma boa opção para o tratamento de infecções documentadas por bactérias Gram-negativas que não sejam sus-ceptíveis ao esquema inicial (recomendação A). A dose habitual é de 600 mg cada 12 horas em adultos e 10 mg/kg/dose cada 8 horas em crianças até 12 anos de idade. Não é necessário ajuste na insufi ciência renal.

A daptomicina é um lipopeptídeo que tem ação exclusivamente contra bactérias Gram-posi-tivas incluindo MRSA, VRE e estafi lococo coagulase-negativo. Dados sobre uso de daptomicina em infecções documentadas por S. aureus são escassos no paciente onco-hematológico. Em uma comparação entre pacientes oncológicos que usaram daptomicina com uma coorte histórica tra-tada com vancomicina, a nova droga mostrou-se efetiva e com menor efeito adverso que a vanco-micina, porém o grau de recomendação desta droga neste contexto ainda é frágil (recomendação C). Ensaio clínico randomizado duplo-cego multicêntrico com daptomicina (8 mg/kg/dia) contra placebo no tratamento empírico da neutropenia febril (associados com cobertura contra Gram-ne-


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Infecções

gativos) encontra-se em fase de recrutamento. A daptomicina é inativa no surfactante pulmonar e não deve ser usada em pacientes com pneumonia. Redução da dose é indicada em pacientes com clearance da creatinina < 30 ml/min (6 mg/kg a cada 48 horas).

A tigeciclina é uma glicilciclina com ação contra muitas bactérias Gram-positivas, Gram-negati-vas e anaeróbias, incluindo atividade contra MRSA, Stenotrophomonas maltophilia e cepas mul-tirresistentes de Acinetobacter baumannii. Não tem atividade contra Pseudomonas spp., Proteus spp., Morganella spp. ou Providencia spp. Pode ser usada em pacientes neutropênicos, em geral como terapia direcionada ou em associação com outros antibióticos.105 Um estudo apresentado em congresso avaliou o uso da tigeciclina em pacientes neutropênicos com febre persistente; os resultados fi nais desse estudo ainda não foram publicados.

As polimixinas (polimixina B e polimixina E, esta também chamada de colistina) são antibióti-cos polipeptídeos com ação exclusivamente sobre bactérias Gram-negativas. O seu uso sistêmico foi praticamente abandonado entre 1970 e 1980, com o surgimento opções com menor toxicida-de. Também já foram usadas para a descolonização seletiva do trato digestório de pacientes neu-tropênicos, mas atualmente este procedimento não é mais recomendado. Voltou a ser usada por via intravenosa no tratamento de infecções por Gram-negativos multirresistentes, especialmente Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa e Klebsiella pneumoniae resistente aos carba-penêmicos (KPC)106,107 (recomendação C).

Ainda não está defi nido o papel desses novos antimicrobianos no tratamento empírico da neu-tropenia febril, especialmente em pacientes submetidos ao TCTH. Alguns fatores devem ser le-vados em consideração: a epidemiologia e padrões de resistência bacteriana próprios do centro transplantador, colonização ou infecção previamente documentada por patógenos resistentes aos esquemas de primeira linha, em especial: MRSA e VRE, enterobactérias produtoras de carbapene-mase e A. baumannii ou P. aeruginosa mutirresistentes (resistentes aos carbapenêmicos, amino-glicosídeos, betalactâmicos e quinolonas), presença de fatores de risco conhecidos para a infecção devida a patógenos resistentes no paciente e a apresentação clínica (choque séptico).

A duração do tratamento antimicrobiano deverá ser guiada pela documentação de infecção (pe-los Critérios do Imunucompromised Host Society) e pela recuperação neutrofílica (neutrófi los > 500 células/mm³).108,109 Em pacientes sem documentação de infecção (FOO) e com recuperação neutrofílica, a antibioticoterapia deverá ser suspensa (recomendação D). Em casos de documenta-ção de infecção, o tempo de tratamento dependerá do tipo de infecção, porém não é recomendada suspensão de antimicrobiano antes da recuperação da neutropenia (recomendação D). Não é reco-mendada a suspensão da droga em pacientes com instabilidade hemodinâmica, mucosite ou outro fator de risco para infecção103 (recomendação D). Vale ressaltar que a documentação de infecção é prioritária para a avaliação do episódio de neutropenia febril e para seu adequado manejo.

Terapia antifúngica empírica e manejo das infecções fúngicas invasivas (IFI) na neu-tropenia

Terapia antifúngica empírica e terapia preemptiva

As IFIs no paciente neutropênico são associadas a alta mortalidade, razão pela qual a terapia anti-fúngica empírica foi desenvolvida. Tal estratégia teve suas bases lançadas num estudo randomizado publicado em 1982, em que se observou um ligeiro benefício da terapia empírica em um número pequeno de pacientes.110 Consiste no início empírico de um agente antifúngico sistêmico em pacien-tes com neutropenia profunda que apresentam febre persistente (tipicamente depois de quatro a seis dias) ou recorrente, a despeito de estarem recebendo um esquema antibacteriano de amplo espectro, e que não têm etiologia defi nida para a febre. O principal problema é que febre persistente tem baixo valor preditivo positivo para o diagnóstico de IFI, resultando que grande parte dos pacientes acaba recebendo um antifúngico desnecessariamente, aumentando toxicidade e custo. Por outro lado, essa


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estratégia desencadeada por febre resulta que nenhum antifúngico é iniciado em pacientes que não apresentem febre, mas algumas IFI se apresentam sem febre, especialmente em pacientes recebendo doses altas de corticosteroides ou outros agentes imunossupressores. Entretanto, a despeito dessas limitações, terapia antifúngica empírica é considerada terapia padrão em neutropenia febril.111

O panorama de IFI mudou substancialmente em pacientes neutropênicos depois da incorporação do fl uconazol na profi laxia; houve uma grande redução na frequência de candidíase invasiva e um aumen-to em aspergilose e fusariose. Além disso, ferramentas diagnósticas foram incorporadas, especialmente a tomografi a computadorizada de tórax e a dosagem sérica do antígeno galactomanana. Sob essa ótica, uma outra estratégia de uso de antifúngicos em pacientes neutropênicos foi desenvolvida: a terapia preemptiva, ou terapia guiada por diagnóstico. Nesse caso, o antifúngico é iniciado apenas se houver algum sinal clínico, radiológico ou laboratorial de IFI.112 Esta estratégia reduz o uso de antifúngicos sem impactar maior mortalidade relacionada a IFI.113,114 Embora essa tática seja muito atrativa, para que ela seja utilizada são necessários alguns pré-requisitos: disponibilidade de tomografi a computadorizada de alta resolução, galactomanana sérica seriada (tipicamente três vezes por semana) e, eventualmente, a disponibilidade de pessoal para fazer procedimentos invasivos (broncoscopia com lavado broncoalve-olar). Um elemento praticamente excludente da estratégia preemptiva é se o paciente está recebendo profi laxia com uma azólico ativo contra fungos fi lamentosos (voriconazol ou posaconazol), já que seu uso diminui a sensibilidade do teste da galactomanana. Outra limitação potencial é o fato de essa práti-ca ainda não estar validada prospectivamente, comparando com a terapia empírica clássica. Assim, em centros que têm disponíveis as ferramentas diagnósticas, a terapia preemptiva pode ser aplicada (reco-mendação B). Caso contrário, a terapia antifúngica empírica deve ser empregada (recomendação A).

O agente antifúngico de escolha para terapia empírica ou preemptiva depende do contexto clínico, e fundamentalmente do regime profi lático que o paciente está usando. Para a terapia antifúngica empírica, fl uconazol, anfotericina B desoxicolato e as três preparações lipídicas (em liposoma, em dispersão coloidal e em complexo lipídico), caspofungina, itraconazol IV e voricona-zol foram testados em ensaios randomizados.115-123

As seguintes considerações são pertinentes na escolha do antifúngico: a) itraconazol intravenoso não está disponível no Brasil, não sendo, portanto, uma opção na terapia empírica ou desencade-ada por testes diagnósticos; b) fl uconazol não tem ação contra fungos fi lamentosos, e se usado em pacientes neutropênicos só atuaria em infecções por Candida spp. Nesse contexto, fl uconazol pode ser um antifúngico adequado se o paciente não está recebendo profi laxia antifúngica e apresenta febre persistente, e podemos excluir razoavelmente a possibilidade de se tratar de uma infecção por fungo fi lamentoso (por exemplo, logo no início do episódio de neutropenia febril, com neutropenia durando menos de sete dias em paciente sem defeito grave na imunidade mediada por linfócitos T, GMI (galactomanana) persistentemente negativa, tomografi as de tórax e seios da face normais). Considerando que a exclusão de uma infecção por fungo fi lamentoso é uma tarefa cheia de impre-cisão, o fl uconazol tem pouco papel na terapia antifúngica empírica, ou guiada por testes diagnósti-cos; c) embora o voriconazol não tenha indicação de bula para a terapia antifúngica empírica (não atingiu critérios de não inferioridade no estudo randomizado contra anfotericina B em liposoma),119 ele é uma boa opção tanto para terapia empírica quanto para terapia guiada por testes diagnósticos, já que tem excelente atividade contra Candida spp., Aspergillus spp. e alguns fungos fi lamentosos diferentes de Aspergillus. Entretanto, caso o paciente esteja recebendo fl uconazol em profi laxia, deve-se estar atento para a ocorrência de falha da terapia por DFI (doença fúngica invasiva) causada por uma espécie de Candida menos susceptível, como Candida glabrata.124 Da mesma forma, caso o paciente esteja recebendo como profi laxia um azólico ativo contra fungos fi lamentosos (voriconazol ou posaconazol), é prudente que, ao se iniciar terapia antifúngica empírica ou preemptiva, se opte por uma droga de outra classe. Nesse contexto, embora as equinocandinas pertençam a outra classe terapêutica, seu espectro antifúngico se restringe a Candida spp. e Aspergillus spp. Assim, uma pre-paração lipídica de anfotericina B é a opção mais adequada; d) A caspofungina tem indicação na te-rapia antifúngica empírica em pacientes neutropênicos, e tem a grande vantagem de ser muito bem


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Infecções

tolerada, com poucos efeitos colaterais. Sua limitação na terapia antifúngica empírica ou preemptiva é o espectro limitado a Candida spp. e Aspergillus spp. como salientado anteriormente. Infelizmente não há escores para avaliar um grupo de pacientes em que DFI causada por fungos fi lamentosos dife-rentes de Aspergillus (como Fusarium e os agentes da mucormicose) é muito baixa e que, portanto, seja totalmente seguro o uso de caspofungina na terapia empírica. Uma outra questão é que para a terapia guiada por testes diagnósticos, a caspofungina pode não ser a primeira opção. Na situação de o antifúngico ser iniciado a partir de um teste sugestivo de aspergilose invasiva (por exemplo, GMI positivo), voriconazol ou anfotericina B em liposoma (as primeiras opções para tratamento de asper-gilose invasiva) podem ser as escolhas preferidas; e) a anfotericina B em desoxicolato não deve ser usada em pacientes neutropênicos devido à alta probabilidade de que seu uso resulte em toxicidade renal clinicamente signifi cativa.125,126 Dentre as preparações lipídicas de anfotericina B, a preparação em lipossoma é a menos tóxica e a única testada em ensaios randomizados no tratamento de candi-demia127 e de aspergilose,128 sendo, portanto, a preparação lipídica de melhor potencial para uso em pacientes neutropênicos. Seu uso está particularmente favorecido quando o paciente está recebendo profi laxia com um azólico ativo contra fungos fi lamentosos (voriconazol ou posaconazol) ou em um cenário onde infecções por fungos fi lamentosos diferentes de Aspergillus (mucormicose, fusariose e outros) são frequentes.

Na população pediátrica, a terapia empírica sugerida é de anfotericina B em lipossoma (3 mg/kg/dia) ou caspofunaína (70 mg/m2 no primeiro dia seguidos por 50 mg/m2 nos dias subsequen-tes, dose máxima de 70 mg/dia).118,121

Terapia de infecções fúngicas documentadas

Aspergilose invasiva

A droga de escolha para o tratamento da aspergilose invasiva é o voriconazol (recomendação A).129 Deve-se iniciar o tratamento com a preparação venosa (6 mg/kg 12/12 h no primeiro dia e 4 mg/kg 12/12 h nos dias subsequentes), trocando para a preparação oral depois de alguns dias, se o paciente não tem problemas absortivos no trato gastrointestinal. A dose oral para adulto é de 600 mg por dia, dividido em duas doses. As doses para a população pediátrica são de 4 mg/kg/dose, de 12/12h para maiores de 12 anos, ou 7 mg/kg/dose, de 12/12h para crianças entre 2 e 11 anos. Alternativa ao voriconazol é a anfotericina B em lipossoma (3 mg/kg/d IV, dose igual para adultos e crianças) (recomendação B).128 O papel da terapia combinada não está estabelecido.

Candidíase invasiva

A droga de escolha para o tratamento de candidemia é uma equinocandina (caspofungina, micafungina ou anidulafungina) (recomendação A). Uma preparação lipídica de anfotericina B é uma opção (anfotericina B em lipossoma, 3 mg/kg/dia IV é a única preparação que foi testada em estudo randomizado) (recomendação B). Se o paciente está melhorando após alguns dias de terapia intravenosa com uma equinocandina, pode-se trocar para um agente oral (fl uconazol ou voriconazol), dependendo da espécie e se ela é susceptível ao azólico. Doses pediátricas das equi-nocandinas são as seguintes: caspofungina, 70 mg/m2 no primeiro dia e 50 mg/m2 nos dias sub-sequentes; micafungina, 2 a 4 mg/kg/dia (candidíase) ou 4 a 8 mg/kg/dia (aspergilose), máximo de 325 mg/dia; a anidulafungina ainda não tem liberação para uso em pediatria.

Fusariose

São consideradas opções válidas para a terapia inicial de fusariose uma preparação lipídica de anfotericina B (em lipossoma, na dose de 3 mg/kg/d IV, ou em complexo lipídico, na dose de 5


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mg/kg/d IV) ou voriconazol (mesma dose que para aspergilose) (recomendação B).130 Tal como na aspergilose invasiva, não há recomendações formais para terapia combinada.

Mucormicose

O tratamento de escolha para a aspergilose invasiva é uma preparação lipídica de anfotericina B (em lipossoma ou em complexo lipídico) (recomendação B).131 Embora as doses não estejam estabelecidas, recomenda-se usar doses altas. O posaconazol tem atividade contra alguns gêneros de fungos causadores de mucormicose, mas esta droga ainda não está disponível no Brasil.

Manejo das infecções virais na neutropenia

Durante o período de neutropenia, algumas infecções virais requerem manejo especial. Entre elas, citam-se as infecções latentes que se reativam, podendo causar doença nesse período (HSV e HHV-6), e as infecções pelos vírus da hepatite B e C, estas últimas especialmente no contexto da prevenção de sua transmissão ao receptor.

HSV

O diagnóstico de doença pelo HSV deve ser feito pela detecção do vírus em biópsia de tecidos, por isolamento viral ou imunoistoquímica com anticorpos monoclonais. A localização da doença pelo HSV é importante na indicação do antiviral, dose e tempo de tratamento, conforme a Tabela 1.

Tabela 1. Indicações de tratamento da infecção pelo herpes símplex (HSV)

Local Tratamento Alternativa

Doença muco-cutânea ou esofágica

Aciclovir intravenoso (250 mg/m2 ou 5 mg/kg a cada 8 horas) por 7 a 10 dias ou o aciclovir oral (5 x 200 mg/d a 5 x 400 mg/d) por 10 dias (reco-mendação A)

Valaciclovir ou famciclovir na dose de 5 x 200 mg/d por 10 dias (recomendação B)

Pneumonia, hepatite, meningite ou encefalite

Aciclovir intravenoso (500 mg/m2 ou 10 mg/kg a cada 8 horas) por 14 a 21 dias (recomendação B)

Cepas de HSV resistentes ao aciclovir devem ser tratadas com o foscarnet intravenoso (40 mg/kg a cada 8 horas ou 60 mg/kg a cada 12 horas por 7 a 21 dias, ou até cicatrização das lesões) (re-comendação B). No caso de resistência ao foscarnet, o tratamento deve ser feito com o cidofovir (5 mg/kg uma vez por semana por duas semanas e, em seguida, uma vez por semana a cada duas semanas), sempre associado ao probenecid e com boa hidratação do paciente (recomendação B).

No caso de lesões cutâneas de HSV resistentes ao aciclovir, mas de fácil acesso, o tratamento pode ser feito topicamente com cidofovir gel (0,3% ou 1%) uma vez ao dia, ou com solução oftál-mica de trifl uridina (5%) a cada 8 horas (recomendação B).

HHV-6

O herpes humano 6 (HHV-6) é o agente causador do exantema subitum e geralmente todas as crianças se infectam até os três anos de idade. A reativação pós-transplante ocorre entre 30 a 60% dos receptores e os quadros mais consistentemente associados ao HHV-6 são o retardo na en-xertia de plaquetas e monócitos, rash cutâneo e encefalite. Outras manifestações frequentemente relatadas são pneumonia intersticial idiopática, febre e hepatite, porém com menor evidência de associação com o HHV-6.132 Estudos recentes sugerem que a reativação do HHV-6 é muito mais


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Infecções

frequente em receptores de transplante de sangue de cordão umbilical, com taxas de reativação de mais de 90%.133 Viremia intermitente ocorre mesmo em hospedeiros imunocompetentes e a detecção de HHV-6 em amostras de sangue por PCR qualitativo tem pouco valor no diagnóstico de reativação134 (recomendação B).

O diagnóstico de reativação de infecção pelo HHV-6 deve ser feito por PCR quantitativo em amostras de sangue total, plasma ou soro (recomendação A). O diagnóstico de encefalite é feito pela detecção de HHV-6 por PCR qualitativo ou quantitativo em liquor em presença de alterações neurológicas variadas e de imagens na ressonância magnética (recomendação B). Suspeita-se que o HHV-6 pode ser o causador da falha de enxertia quando se detecta reativação por este agente no período de neutropenia. No momento não se recomenda vigilância de HHV-6 em receptores de TCTH. Entretanto, é possível que receptores de transplante de sangue de cordão se benefi ciem desta estratégia para introdução precoce de antiviral (recomendação B).

O tratamento de doença pelo HHV-6 pode ser feito com o ganciclovir (5 mg/kg duas vezes ao dia) ou o foscarnet (60 mg/kg três vezes ao dia) por pelo menos três semanas (recomendação B).

Hepatites B e C

Logo após a infusão do enxerto e durante o período de neutropenia, devem receber atenção es-pecial os receptores de TCTH soronegativos para os vírus das hepatites B e/ou C, cujos doadores foram identifi cados como HBsAg positivos e/ou anti-HCV positivos. Mesmo que o doador HBsAg positivo tenha sido tratado com lamivudina ou entecavir antes da doação das células-tronco he-matopoiéticas, o receptor deve receber imunoglobulina específi ca (HBIg) na dose de 0,06 ml/kg imediatamente antes da infusão do enxerto (recomendação B). Se no momento da coleta o doador for HBsAg ou HBV-DNA negativo, o receptor deve ser monitorizado mensalmente com ALT e, em caso de ascensão de enzimas, deve ser feita a pesquisa de HBV-DNA ou HBsAg (recomendação B). Havendo positivação dos marcadores, o receptor deve ser tratado com lamivudina (100 mg/dia) por seis meses (TCTH autólogo), por seis meses após a retirada da imunossupressão (TCTH alogênico) e por tempo mais prolongado em receptores de TCTH alogênico recebendo imunossu-pressão por DECH crônica (recomendação B).

Se no sexto mês pós-TCTH o receptor não apresentar marcadores de infecção pelo HBV, deve receber o esquema convencional de vacinação (três doses) (recomendação A). Se o doador ou a bolsa de células-tronco hematopoiéticas testarem positivas no momento do transplante, o receptor deve receber profi laxia com lamividina do dia zero até seis meses após o término da imunossupressão. Uma segunda dose de HBIg pode ser feita quatro semanas após a infusão do enxerto (Recomendação A).

HCV

Não há evidência de maior morbidade da hepatite C no período de neutropenia, o que não descarta a necessidade de acompanhamento do receptor. Mesmo que o doador anti-HCV positivo tenha recebido tratamento antes da coleta das células-tronco hematopoiéticas, o receptor deve ser monitorizado por PCR para HCV mensalmente até o sexto mês pós-TCTH (recomendação B).

Manejo na fase II (pós-pega)

Na fase pós-enxertia, o risco de infecção é principalmente devido à lenta recuperação da imu-nidade humoral e celular. Nesta fase, está a principal diferença entre os transplantes autólogo e alogênico. Pacientes submetidos a TCTH autólogo apresentam reconstituição imune mais rápida, enquanto que receptores de TCTH alogênico têm recuperação mais lenta, especialmente se apre-sentem DECH. Portanto, as recomendações serão guiadas pelo tipo de transplante, pela presença


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de DECH, e se o paciente está recebendo alguma droga imunossupressora. Nesta fase, os pacien-tes devem receber vacinas.

Manejo da infecção bacteriana: profi laxias

Em pacientes submetidos a TCTH autólogo não há recomendação de nenhuma medida especí-fi ca quanto a profi laxia, exceto vacinação (vide tópico vacinas). Em pacientes submetidos a TCTH alogênico, a dosagem do nível sérico de Ig-G poderá ser utilizada para avaliar o risco de infecção e a necessidade de reposição. Para pacientes com hipogamaglobulinemia (Ig-G sérico < 400 mg/dl), é recomendado IVIG 500 mg/kg/mês. Esta é uma intervenção de alto custo, mas pode dimi-nuir o número de episódios infecciosos. Não é recomendada e utilização de IVIG em transplante autólogo ou em alogênico sem documentação de hipogamaglobulinemia135,136 (recomendação B).

Uso de antimicrobianos profi láticos está recomendado apenas em pacientes com DECH, para prevenção de infecção por S. pneumoniae. Nesta situação, o recomendado é utilização de penicilina oral 250-500 mg por via oral duas vezes ao dia, e como alternativa, macrolídios, qui-nolonas ou cefalosporinas de segunda geração (recomendação B).137-140 A profi laxia deverá ser utilizada até a interrupção das drogas imunossupressoras para o tratamento da doença enxerto (recomendação B).

Manejo das infecções fúngicas: profi laxias e tratamento preemptivo

Poucos pacientes submetidos a TCTH têm indicação de profi laxia estendida para candidíase na fase II e III pós-transplante. O risco principal está associado à presença de DECH do trato gastroin-testinal grave. Nestas situações, a opção é profi laxia com fl uconazol 400 mg/d (recomendação A). Pacientes com alto risco de desenvolvimento de DECH grave (doadores não aparentados, transplante não compatível, haploidêntico) são considerados de alto risco para desenvolvimento de IFI na fase pós-pega (especialmente infecções por fungos fi lamentosos – aspergilose, fusariose, mucormicose), e portanto, profi laxia com drogas com ação contra fungos fi lamentosos deve ser avaliada (recomendação B).141 Assim como na fase de neutropenia, uma opção à profi laxia é a monitorização. Entretanto, nesta fase, quando em geral o paciente não está neutropênico, a per-formance da dosagem da galactomanana sérica não é muito boa. A droga de melhor performance na profi laxia de IFI nesta fase é o posaconazol (200 mg via oral, três vezes ao dia) (recomendação B), ainda não disponível no Brasil.141 Uma alternativa é o voriconazol (recomendação C). Profi la-xia deve ser fortemente considerada se pelo menos dois dos seguintes fatores estiverem presentes: DECH refratária, ou necessitando doses altas de corticosteroides por > 2 semanas; reativação de CMV; neutropenia de qualquer causa.

A recomendação terapêutica para infecções documentadas é a mesma da descrita no tópico manejo das infecções fúngicas na neutropenia.

Profi laxias, tratamento preemptivo e tratamento específi co de viroses documentadas

Após a enxertia, os vírus que requerem atenção especial são CMV, EBV, VZV, poliomavírus, os vírus das hepatites B e C e os vírus respiratórios.

CMV

Receptores de TCTH soropositivos para o CMV e receptores soronegativos com doador soro-positivo estão sob risco de adoecimento e óbito pelo CMV e estratégias de controle devem ser adotadas nos primeiros 100 dias do TCTH. Tanto o uso de profi laxia como o tratamento preemp-tivo com ganciclovir estão indicados. A profi laxia visa inibir a reativação do CMV enquanto a


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Infecções

estratégia preemptiva visa inibir o adoecimento pelo CMV pelo tratamento precoce no caso de detecção de viremia pela vigilância viral.

Fatores de risco para adoecimento após o D+100 incluem DECH crônica, CD4 < 50/mm3, enxerto de doador soronegativo em receptor soropositivo, transplantes não aparentados, haploi-dênticos, de sangue de cordão ou depletados de células T.142-145

A vigilância do CMV requer técnicas sensíveis e específi cas, capazes de diagnosticar rapida-mente o início da replicação viral, permitindo a introdução precoce de ganciclovir intravenoso (recomendação A). As técnicas recomendadas para a vigilância do CMV são a detecção de pp65 (antigenemia), detecção de CMV-DNA por PCR ou PCR em tempo real ou detecção de CMV--RNA.20,146,147 Centros de TCTH realizando transplantes alogênicos devem ter estrutura para rea-lizar ao menos um destes testes (recomendação A). A vigilância viral deve ser feita desde o con-dicionamento até o D+100, seguida de introdução de antiviral (ganciclovir intravenoso) frente a detecção de viremia por qualquer técnica acima mencionada (recomendação A). Estudos recentes sugerem que o monitoramento da reconstituição imune CMV-específi ca avaliada pela detecção de interferon-gama pode orientar a necessidade de vigilância viral pós-TCTH.148,149 Entretanto, ainda não existe uma recomendação específi ca a este respeito. O tratamento preemptivo deve ser feito com ganciclovir, na dose de 5 mg/kg/dose duas vezes por dia no mínimo por duas semanas.20 Se o CMV ainda for detectável após duas semanas, pode ser mantido o tratamento até a negativa-ção do teste150 ou até o D+100 (recomendação A). Receptores de TCTH autólogo recentemente expostos a irradiação corporal total (TBI), fl udarabina ou 2-clorodeoxiadenosina também devem sofrer vigilância de CMV com antigenemia. Neste grupo, tratamento preemptivo com ganciclovir deve ser introduzido se antigenemia ≥ 5 células positivas. No caso de seleção de células CD34+, introduzir ganciclovir com qualquer nível de antigenemia151 (recomendação B). Caso se opte pelo esquema preemptivo intermitente (tratamento de cada episódio de detecção de CMV), a vigilância viral deve ser mantida até o Dia +100 porque as recidivas de viremia são frequentes144 (recomendação A). Pacientes intolerantes ao ganciclovir devem receber foscarnet (recomendação A). Pacientes recebendo ganciclovir devem ter contagem de leucócitos pelo menos duas vezes por semana. No caso de aparecimento de neutropenia (< 1,000/mm3), o tratamento pode ser suspen-so por dois dias até que o número de neutrófi los atinja 1,000/mm3 por dois dias consecutivos, quando então o ganciclovir pode ser reintroduzido. O uso de G-CSF pode ajudar no manejo da neutropenia induzida pelo ganciclovir (recomendação A). Fatores de risco para adoecimento após o D+100 incluem DECH crônica, CD4 < 50/mm3, enxerto de doador soronegativo em receptor soropositivo, transplantes não aparentados, haploidênticos, de sangue de cordão ou depletados de células T.142,144,145

Caso se opte pela profi laxia da reativação do CMV, esta deve ser feita preferencialmente com o ganciclovir intravenoso (5 mg/kg/dose) duas vezes por dia por cinco a sete dias (indução) e depois uma vez por dia até o D+100 (recomendação A). O uso de profi laxia não exclui a necessi-dade de vigilância viral especialmente se outros antivirais que não o ganciclovir intravenoso forem utilizados.

Drogas alternativas na profi laxia e tratamento preemptivo para controle do CMV estão indica-das na Tabela 2.


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Tabela 2. Esquemas terapêuticos para controle do citomegalovírus (CMV)

Estratégia de con-trole de CMV Antiviral recomendado Alternativas

Profi laxia

Ganciclovir intravenoso (5 mg/kg/dose) duas vezes por dia, por cinco a sete dias (indução), seguido de 5 mg/kg/dia até o D+100 (recomendação A)

Aciclovir intravenoso (500 mg/m2 a cada oito horas) por 7 a 10 dias ou o aciclovir oral, 800 mg quatro vezes ao dia (≥ 40 kg) ou 600 mg quatro vezes ao dia (< 40 kg) (recomendação A)Valaciclovir oral de 2 g três a quatro vezes por dia (≥ 40 kg) até o D+100 (recomenda-ção A)Foscarnet 60 mg/kg intravenoso duas vezes por dia por sete dias, seguido de 90-120 mg/kg uma vez por dia até D+100 (recomendação A)

Preemptivo

Indução: ganciclovir intravenoso 5 mg/kg/dose duas vezes por dia por 14 dias ou 5 mg/kg/dose duas vezes por dia, por 7 dias (recomendação A) Manutenção: ganciclovir duas vezes por dia por 2 semanas se indução de 14 dias ou por três semanas se indução de sete dias (recomendação A)Observação: os testes de detecção CMV devem estar negativos antes da interrup-ção da terapia.

Foscarnet, EV (recomendação A)Indução: 60 mg/kg duas vezes por diaManutenção: 90 mg/kg/diaValganciclovir (oral) (> 40 kg) (recomenda-ção B)Indução: 900 mg duas vezes por diaManutenção: 900 mg/dia Cidofovir, endovenoso (recomendação B)Indução: 5 mg/kg por semana, duas dosesManutenção: 5 mg/kg semanas alternadas. (hidratação e probenecid como indicado)

EBV

A monitorização da carga viral do EBV deve ser feita por PCR quantitativo (em tempo real) em pacientes com dois ou mais fatores de risco para reativação de EBV e de doença linfoproliferativa pós-transplante, a saber: população pediátrica, receptor soronegativo com doador soropositivo, transplantes não aparentados ou com disparidade de HLA, transplantes haploidênticos e uso de ATG ou depleção de células T (recomendação B). Em caso de aumento da carga viral, recomenda--se (se possível) a redução da imunossupressão (recomendação B). Caso não haja resposta, a in-trodução de rituximab (uma dose de 375 mg/m2) pode prevenir a progressão para DLPT (doença linfoproliferativa pós-transplante)143 (recomendação B). Infusão de linfócitos do doador pode ser usada em associação com rituximab ou ser uma alternativa a ele (recomendação B). Não está recomendado o uso de profi laxia ou tratamento com aciclovir (recomendação B).

VZV

Cerca de 50% dos receptores de TCTH soropositivos para o VZV desenvolvem herpes zoster (HZ) geralmente a partir do terceiro mês pós-transplante. O risco de disseminação ou visceraliza-ção de HZ aumenta dependendo do estado imunológico do paciente. Na suspeita, deve-se intro-duzir medicação intravenosa. Em geral, a resposta ao tratamento com o aciclovir é boa e o risco de um segundo episódio de HZ é baixo.

A profi laxia prolongada com aciclovir por um ano é efetiva na supressão da reativação do VZV pós-transplante e pode ser utilizada em todos os tipos de TCTH (autólogo, alogênico, intensidade reduzida etc.)30 (recomendação A). A vacinação contra o VZV está preconizada para os familiares e acompanhantes susceptíveis a partir do momento em que a decisão do transplante for tomada e deve ser feita mais de quatro semanas antes do início do condicionamento (recomendação B). Como se trata de vacina de vírus vivos atenuados, seu uso em receptores de TCTH não é recomendado antes


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Infecções

do segundo ano do transplante, quando em geral o paciente já apresentou quadro de HZ. Como é raro um segundo episódio de HZ, o benefício da vacina é marginal (recomendação B).

Pacientes com quadro de varicela ou de HZ devem ser colocados sob precauções respiratórias e de contato até que todas as lesões estejam sob a forma de crostas (recomendação B). Os antivirais e doses preconizadas para a profi laxia e tratamento do VZV estão descritas na Tabela 3.

Tabela 3. Tratamentos preconizados contra o vírus varicela zoster (VZV)

Indicação Drogas Alternativas

Profi laxia

Aciclovir Adultos e adolescentes (≥ 40 kg): 800 mg via oral duas vezes por dia por um ano (reco-mendação A)Crianças (< 40 kg): 60-80 mg/kg via oral divididas em duas a três doses diárias

ValaciclovirAdultos e adolescentes (≥ 40 kg): 500 mg via oral duas vezes por dia, por um ano (recomendação B)Crianças (< 40 kg): 250 mg via oral duas vezes por dia

Profi laxia pós-ex-posição

Imunoglobulina hiperimune específi ca (VZIg) na dose de 0,2 a 1 mL/kg até 96 h pós-exposição

Profi laxia pós-exposição com aciclovir ou valaciclovir caso não tenha sido feita VZIg. Pode ser feita até 22 dias pós-exposição (recomendação B)

TratamentoAciclovir 500 mg/m2 8/8 h até dois dias após todas as lesões estejam crostifi cadas (recomendação A)

Valaciclovir oral*1.000 mg de 8/8 h por sete dias ou até dois dias após todas as lesões estejam crostifi cadas (recomendação A)Aciclovir oral*800 mg, cinco vezes por dia por 7 a 10 dias (recomendação B)

(*) em quadros controlados e estáveis

Poliomavírus JC e BK

Os poliomavírus JC (JCV) e BK (BKV) são ubíquos e a infecção em geral se dá nos primeiros anos de vida. Estima-se que 50% a 90% da população mundial tenha sido exposta antes dos 10 anos de idade.152 Assim, a reativação da infecção é a principal causa do adoecimento pós-TCTH. A manifestação mais frequente é a cistite hemorrágica pelo BKV, que ocorre geralmente entre a ter-ceira e sexta semanas pós-transplante. Outras manifestações clínicas que ocorrem mais raramente são: nefropatia por BKV ou JCV e a leucoencefalopatia multifocal progressiva, geralmente mediada pela reativação do JCV, mas que também tem sido descrita para o BKV.153 Estudos avaliando um cut-off de carga viral de BKV para desenvolvimento de cistite hemorrágica encontraram os seguin-tes valores: acima de 107 cópias/mL em urina ou acima de 104 cópias em plasma.154,155 Entretan-to, não há dados sufi cientes na literatura que justifi quem a vigilância de JCV ou BKV pós-TCTH para introdução de terapia antiviral preemptiva para evitar a cistite hemorrágica (recomendação B). Fluoroquinolonas podem inibir a replicação de BKV in vitro (cultura) e há relatos de redução da carga viral de BKV em receptores de TCTH fazendo uso de profi laxia com ciprofl oxacina.156 Entretanto, tal redução não se refl ete na diminuição de cistite hemorrágica. Estudos prospectivos controlados são necessários para defi nir o benefício da profi laxia. Estudo retrospectivo recente mostrou diminuição de casos graves de cistite hemorrágica em pacientes que fi zeram uso de profi -laxia com ciprofl oxacina, porém sem impacto na mortalidade.157 Estudos prospectivos controlados são necessários para defi nir o benefício da profi laxia com ciprofl oxacina (recomendação B).

Não há estudos controlados para defi nir o melhor tratamento para a cistite hemorrágica por BKV. Cidofovir tem sido usado nas doses de 1 mg/kg três vezes por semana (sem probenecid) ou 5 mg/kg por semana (com probenecid). O CMX001, a versão lipídica do cidofovir (HDP-CDV) a


147


ser lançada em breve possivelmente como profi laxia, é uma perspectiva interessante, uma vez que tem ação sobre vários outros vírus que afetam o transplantado e não apresenta toxicidade renal158 (recomendação C).

Hepatites B e C

Na fase precoce do transplante, receptores soropositivos para os vírus das hepatites B e/ou C podem apresentar intensa replicação viral nos hepatócitos. Portanto, a retirada da imunossupres-são deve ser cuidadosa para evitar agressão imune aos hepatócitos.

O risco de reativação do HBV em receptores anti-HBs e anti-HBc positivos é considerado alto se houver tratamento prolongado com corticosteroides, como na DECH crônica ou após o uso de fl udarabina, rituximab ou alemtuzumab. Nestes casos, os pacientes devem ser monitorizados com ALT e, em caso de alteração, realizar a pesquisa de HBV-DNA e tratamento com lamivudina se a PCR for positiva (recomendação B). A duração do tratamento recomendada é de pelo menos seis meses após o TCTH em receptores de transplante autólogo, seis meses após a interrupção das dro-gas imunossupressoras em receptores de transplante alogênico e por tempo prolongado nos que mantêm imunossupressores por causa de DECH crônica159 (recomendação B). Os níveis de anti--HBs devem ser monitorizados a cada três meses e, se houver evidencia de queda, recomenda-se fazer a PCR para detecção de HBV-DNA. Pacientes com perda do anti-HBs e PCR para HBV-DNA negativa devem receber vacinação na tentativa de restaurar a imunidade (recomendação B).

O tratamento da hepatite C no período pós-TCTH deve ser considerado se o paciente estiver em remissão completa, com pelo menos dois anos após o transplante, sem evidência de DECH, sem uso de imunossupressores há pelo menos seis meses, e com hemograma e creatinina sérica normais (recomendação B). O tratamento deve ser feito com doses plenas de ribavirina e interfe-ron peguilado, modifi cadas de acordo com surgimento de eventos adversos e por 24 a 48 sema-nas, dependendo da resposta (recomendação B).

Viroses respiratórias

Viroses respiratórias acometem o receptor de TCTH a qualquer momento durante o seguimen-to. Centenas de vírus respiratórios (VR) são conhecidos, distribuídos em diferentes famílias, como mostra a fi gura abaixo. Mais recentemente, discute-se o papel dos mimivírus, descritos em 2004, como possível agentes nas pneumonias em pacientes com ventilação assistida.160,161 A Figura 1 mostra a distribuição dos VR de acordo com a família.

Figura 1. Agentes de viroses respiratórias distribuídos por famílias

Paramyxoviridae: RSV, Parainfluenza, Metapneumovirus

Orthomyxoviridae:Influenza AInfluenza BInfluenza C

Mimivírus ?

Coronaviridae:HCoV-229EHCoV-OC43HCoV-SARS HCoV-NL63 HCoV-HKU1

Picornaviridae:Rhinovirus

Parvoviridae:Bocavirus

Adenoviridae:Adenovirus

Poliomavírus:WU KI


148

Infecções

Esses agentes apresentam comportamento sazonal, que varia de acordo com o vírus em ques-tão e com a latitude. Alguns apresentam sazonalidade bem marcada em determinadas regiões, tais como o vírus respiratório sincicial (RSV) em regiões de clima temperado ou subtropical.162,163 Outros circulam com maior intensidade no inverno, embora possam ser detectados em qualquer época do ano, tais como infl uenza, rinovírus, parainfl uenza etc. Nas regiões tropicais, os vírus respiratórios circulam com maior intensidade no período das chuvas.164

No Brasil, nem todos os centros de TCTH têm estrutura para diagnóstico das viroses respirató-rias. Assim, é importante ressaltar que as taxas de incidência dos VR nessa população estão certa-mente subestimadas em nosso país, assim como as complicações decorrentes dessas infecções. O uso de imunossupressores favorece a infecção persistente e excreção prolongada dos VR, facilitan-do a transmissão. O diagnóstico permite a intervenção precoce com antivirais e a implantação de medidas de controle da transmissão no ambiente hospitalar.

As infecções pelo RSV, parainfl uenza, infl uenza A e B, adenovírus e metapneumovírus são relevantes no receptor de TCTH (recomendação A). As técnicas diagnósticas mais recomendadas são a imunofl uorescência direta ou indireta com anticorpos monoclonais e a PCR, PCR multiplex ou PCR em tempo real (recomendação A).

Os vírus respiratórios passíveis de tratamento com antivirais são RSV (recomendação A), pa-rainfl uenza (recomendação B) e infl uenza (recomendação A). Para os outros vírus respiratórios, as informações são escassas. A ribavirina inalatória é a droga usada no tratamento das infecções pelo RSV e parainfl uenza. No caso de RSV, recomenda-se o tratamento com o objetivo de impedir a progressão para pneumonia (recomendação A). Estão especialmente sob maior risco de pneumo-nia e óbito pelo RSV aqueles infectados pelo RSV antes da enxertia, com linfopenia ou em uso de altas doses de drogas imunossupressoras.75 Recente metanálise de estudos utilizando a ribavirina (em qualquer formulação e associada ou não à imunoglobulina) evidenciou que os pacientes com RSV tratados com qualquer forma de ribavirina apresentaram menos progressão para pneumonia e menor mortalidade, quando comparados aos pacientes que não receberam tratamento.165 Op-tando-se pelo tratamento, este deve ser feito com a ribavirina inalatória (60 mg/mL, 2 g total, três vezes por dia, por duas horas ou em nebulização contínua, durante a noite) (recomendação A).

A profi laxia das infecções pelo RSV com o palivizumab tem sido usada em população pediátrica de TCTH, principalmente pelo alto custo desta medicação (doses por kg de peso) (recomendação B).

O tratamento das infecções pelos vírus da infl uenza pode ser feito com a amantadina (100 mg, duas vezes por dia) ou oseltamivir (75 mg, duas vezes por dia) por 5 a 10 dias. O vírus da infl uenza B não é sensível à amantadina e o tratamento deve ser feito com o oseltamivir, que cobre infl uenza A e B166,167 (recomendação A).

Em caso de surto hospitalar de infl uenza, recomenda-se profi laxia com oseltamivir (75 mg por dia) para receptores de TCTH antes do segundo ano do transplante ou com DECH crônica rece-bendo doses altas de imunossupressores (recomendação A).

Embora com ação in vitro contra o adenovírus, drogas como a ribavirina, cidofovir, ganciclovir e vidarabina não estão ofi cialmente liberadas para uso no tratamento das infecções pelo adenovírus.168

As principais armas no controle das viroses respiratórias em receptores de TCTH são: vacina-ção anual contra infl uenza dos profi ssionais de saúde e contatos domiciliares do paciente, educa-ção continuada e medidas estritas de controle da transmissão (isolamento de contato, cohorting de pacientes, lavagem de mãos etc.)169 (recomendação A).

Vacinação no paciente transplantado

Na Tabela 4, seguem as recomendações quanto a vacinação em pacientes submetidos a TCTH autólogo e alogênico, e na Tabela 5, as vacinas opcionais ou contraindicadas nesses contextos. Na Tabela 6, encontram-se as recomendações para familiares e pessoas que fazem contato com o paciente.


149


Tabela 4. Vacinas recomendadas para receptores de transplante de células-tronco hematopoi-éticas (TCTH) autólogo e alogênico

Vacina Recomendada para uso pós--TCTH

Tempo pós-TCTH para iniciar vacinação

Número de doses1

Resposta melhor se doador for vacinado antes da doação (*)

Pneumocócica conjugada hepta-valente (PCV13)

Sim (recomendação A) 3 meses 3-42

Dt = 1 mês

Sim, considerar se o receptor tiver risco alto

para DECH crônica

Tétano, difte-ria, pertussis acelular3 (DTPa ou dT)

SimTétano-difteria: (recomendação B)

Pertussis (recomendação B)5 meses 34

Dt = 1 mês

Tétano: provávelDifteria: provável

Pertussis (coqueluche): desconhecido

Haemophilus infl uenzae con-jugada (HbCV)

Sim (recomendação A) 3 meses 3Dt = 1 mês Sim

Meningocóci-ca conjugada (MCV)

Sim (recomendação B) 6 meses 2Dt = 1 mês Desconhecido

Poliomielite inativada Sim (recomenda ção A) 3 meses 3

Dt = 1 mês Desconhecido

Hepatite B recombinante Sim (recomendação A) 6 meses 3 Provável5

Hepatite A inativada Sim (recomendação B) 6 meses 26 Desconhecido

Infl uenza inati-vada Anualmente (recomendação A) 4 meses 1-27 Desconhecido

Sarampo, ca-xumba, rubéola

(vírus vivos atenuados)

Sarampo: crianças e adultos soro-negativos

Sarampo: (recomendação B)Caxumba: (recomendação B)Rubéola: (recomendação B)

Contraindicada antes de 24 meses do TCTH, DECH ativa, ou rece-

bendo imunossupressão

24 meses 1-28 Desconhecido

1. Recomenda-se intervalo mínimo entre as doses de um mês.2. Após três doses de PCV 13, pode ser utilizada uma dose de PPV23 (vacina pneumocócica

de polissacáride 23-valente) para ampliar o espectro de proteção) (recomendação A) A pa-cientes com DECH crônica, que em geral respondem muito mal à PPV23, recomenda-se uma quarta dose de PCV13 em vez da PPV23 (recomendação B).

3. DTPa (acelular) é preferível, entretanto no Brasil ainda não está prevista nos CRIE (Centros de Referência para Imunobiológicos Especiais) para hospedeiros imunocomprometidos. Para pacientes ≥ 7 anos, usar a dupla tipo adulto (dT).

4. Doses de reforço de dT a cada 10 anos são recomendadas, assim como para imunocompe-tentes (recomendação B).

5. Melhor resposta do receptor à vacinação é observada se o doador receber mais de uma dose da vacina de hepatite B antes da doação (recomendação B).


150

Infecções

6. Doses com intervalo de 6 a 12 meses. Doses pediátricas variam de acordo com o fabricante. Administrar imunoglobulina (0,02 ml/kg-0,06 ml/kg) para receptores susceptíveis em situ-ações de risco tais como viagem para áreas endêmicas ou pós-exposição (recomendação B).

7. Crianças menores de nove anos de idade, que nunca foram vacinadas contra a infl uenza, devem receber duas doses anuais da vacina com intervalo de um mês. Apenas uma dose é recomendada após a primovacinação.170

8. Em crianças, recomendam-se duas doses. Em adultos, recomenda-se fazer sorologia de sarampo pelo menos a cada dois anos após a vacinação para avaliar necessidade de dose de reforço171,172 (recomendação A).

Tabela 5. Vacinas opcionais ou não recomendadas para receptores de transplante de células--tronco hematopoiéticas (TCTH) autólogo e alogênico

Vacina Recomendações Observação

Bacilos de Calmette-Guérin (BCG) (vivos atenuados)

Contraindicada para receptores de TCTH

Varicela(vírus vivos atenuados)

Contraindicada antes do segundo ano pós-TCTH. Dados limitados sobre efi cácia e

segurança.

Contraindicada antes de 24 meses pós-TCTH, ou DECH ativa ou recebendo imunossupressão)

Febre amarela(vírus vivos atenuados)

Dados limitados sobre efi cácia e segurança 1.Considerar o uso em pacientes vivendo em áreas endêmicas ou viajando para tais áreas.

Contraindicada antes de 24 meses do TCTH, ou DECH ativa ou recebendo imunossupressão)

Raiva2Pode ser usada em receptores de TCTH com

risco ocupacional para raiva.173

Vacinação pré-exposição pode ser iniciada após o primeiro ano

pós-transplante. Já a administração da imunoglobulina antirrábica pós-exposição pode ser administrada a qualquer momento pós-TCTH se

houver indicação

Papilomavírus humanos Seguir recomendação da população em geral.Não há dados com relação ao

tempo pós-transplante quando a vacina deve ser iniciada

Vacina oral contra a polio-mielite (vivos atenuados)

Contraindicada para receptores de TCTHA vacina inativada deve ser

utilizada.

Vacina de infl uenza intrana-sal (vivos atenuados)

Não há dados sobre segurança e efetividade.A vacina inativada deve ser

utilizada.

CóleraNão há dados sobre segurança e efetividade

em receptores de TCTH.

Febre tifoide oral (vivos atenuados)

Não há dados sobre segurança e efetividade em receptores de TCTH.

Febre tifoide (intramuscular)Não há dados sobre segurança e efetividade

em receptores de TCTH.

RotavírusNão há dados sobre segurança e efetividade

em receptores de TCTH.Deve se dada antes de 12 semanas

de idade para ser segura.

Vacina anti-zoster (vivos atenuados)

Não há dados sobre segurança e efetividade em receptores de TCTH.

DECH = doença do enxerto contra hospedeiro.


151


1. Mais de 20 receptores de TCTH foram vacinados sem relatos de eventos adversos.2. Vacinação pós-exposição inclui 5 doses da vacina, administradas nos dias 0, 3, 7, 14 e 28

pós-exposição.

Tabela 6. Vacinação de familiares, contatos e profi ssionais de saúde cuidando de receptores de transplantes de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)

Recomendações para uso Nível de evidência

Hepatite A Vacinação recomendada para crianças ≥ 12 meses de idade e outras pessoas com risco de hepatite A ou suas complicações Recomendação B

Vacina inativada contra infl uenza a

NOTA: vacina de infl uenza intranasal é contraindicada (EIII)

Familiares e contatos domiciliaresA vacinação com vacina inativada trivalente é fortemente re-comendada anualmente para todos durante cada temporada de infl uenza, começando na estação antes do transplante e continuar anualmente enquanto houver contato com um receptor de TCTH.Profi ssionais de saúdeA vacinação com vacina inativada trivalente é fortemente recomendada anualmente durante cada temporada de infl uenza

Recomendação A

Recomendação A

PoliomieliteNão recomendada rotineiramente para adultos, mas vacina inativada contra a poliomielite deve ser usada quando vaci-nação contra a poliomielite for indicada.

Recomendação A

RotavírusVacinação não é contraindicada em contatos de receptores de TCTH. Seguir a orientação do programa nacional de vacinação.

Recomendação B

Sarampo, caxumba, rubéola (MMR) (vivos atenuados

A vacinação é recomendada para todas as pessoas ≥ 12 meses de idade e que não estejam grávidas ou imunocom-prometidas.Não existe evidência que os vírus vivos atenuados da vacina MMR sejam transmitidos de pessoa para pessoa

Recomendação B

Pertussis (coqueluche) A vacinação com DTP é recomendada para crianças < 7 anos e com dTap para adolescentes e adultos. Recomendação A

Varicela zoster (VZVe), vírus vivos atenuados

A vacinação deve ser administrada a todas as pessoas ≥ 12 meses de idade e que não estejam grávidas ou imunocom-prometidas e que tenham história negativa ou incerta de varicela com sorologia negativa.Nota: duas doses devem ser administradas separadas por pelo menos 28 dias

Recomendação A

Anexo 1. Recomendações quanto ao controle de infecção em centros de transplante de célu-las-tronco hematopoiéticas (TCTH).

Recomendação (nível de evidência)

Ventilação

Normas técnicas devem ser seguidas para planejamento arquitetônico e ventilação do quarto174 (B)Evitar o acesso de pássaros aos dutos de ventilação (A) Pacientes submetidos a TCTH alogênico devem permanecer em quartos com taxa de fi ltração

do ar > 12 trocas por hora e fi ltros HEPA (B)Para pacientes submetidos a TCTH autólogo de alto risco, com tempo de neutropenia prolon-

gado, considerar o uso de fi ltros HEPA (C)


152

Infecções

No caso do uso de fi ltro HEPA portátil, este deve ser colocado no centro do quarto (C)Fluxo laminar não é necessário e, se disponível, seu uso é opcional (C)Quartos devem ter fl uxo de ar direto, entrando ar de um lado e saindo pelo lado oposto (B)Quartos devem ser bem vedados (ao redor das janelas, portas e instalação elétrica) (B)Para manter pressão positiva, os quartos devem ter uma diferença de pressão (> 2,5 Pa) em

relação ao corredor ou ante-sala (B)

Construção e reforma

Diretrizes a respeito de medidas de controle de infecção durante construções devem ser segui-das175 (B)

Pacientes submetidos a TCTH devem evitar áreas de construção e reforma, assim como profi s-sionais de saúde e visitantes dos centros de TCTH (B)

Durante construção e reforma, medidas de controle de dispersão de poeira devem ser intensi-fi cadas (B)

Estabelecer fl uxo adequado de entrada/saída dos trabalhadores da área em construção; trocar de roupa e disponibilizar panos úmidos para umidifi car os sapatos; antes de sair desta área, pro-porcionar a vedação adequada da área; uso de paredes provisórias manter as saídas de emergência vedadas ou com uso de fi ltros (HEPA portátil); o transporte de entulho deve ocorrer de forma pla-nejada, em carros fechados ou em sacos lacrados; limpeza frequente da área próxima à construção

Para implementar estas medidas, comitês de planejamento de construção e reforma devem ser multidisciplinares e incluir representantes do controle de infecção (B)

A abertura ou fechamento de portas ou de outras barreiras que levem à entrada de poeira na área de cuidado dos pacientes deve ser minimizada (B)

Utilizar entradas, saídas, corredores e elevadores específi cos para a construção (B)Ar da área de construção deve ter, preferencialmente, sistema de exaustão para o lado externo

do hospital ou ser fi ltrado com fi ltros HEPA (B) Máscaras N95 são propostas para os pacientes durante transporte em períodos de construção

ou reforma79 (C)Após construção ou reforma, a área deve ser limpa antes da utilização do paciente (B)

Limpeza

Centros de TCTH devem ser limpos seguindo o protocolo descrito pela comissão de controle de infecção hospitalar (CCIH) e serviço de higiene (B)

Pacientes não devem ser expostos a atividades que levem a aerosolização de esporos fúngicos, como o uso de aspirador de pó (B)

Piso do quarto e do centro de TCTH não deve ter carpete (B)Pisos, tetos, rodapés, mobiliário e outros materiais devem ter superfície lisa, não porosa e pas-

síveis de limpeza (B)No banheiro, evitar a instalação de vasos sanitários com caixa acoplada pela difi culdade de

limpeza (B)

Isolamento e precauções

Centros de TCTH devem seguir diretrizes para prevenção das IRAs63 (B)Pacientes submetidos a TCTH devem ser mantidos em quartos individuais (B)Quando houver risco de contato com sangue ou secreções, o uso adequado do equipamento de

uso individual (EPIs) inclui avental de manga longa, luvas, máscara cirúrgica e óculos de proteção (B)Quando apropriado, precauções de contato, gotículas e/ou aerossois devem ser instituídas (B)


153


Higiene das mãos

Todos os profi ssionais de saúde e outras pessoas que entrem nos quartos dos pacientes devem higienizar as mãos conforme normatização específi ca176,177 (B)

Solução antisséptica (sabão antisséptico ou gel a base de álcool) deve ser utilizada para higiene das mãos (B)

Pacientes submetidos a TCTH devem manter boa higiene das mãos (B)O uso adequado das luvas deve ser encorajado, dentro do escopo das precauções padrão; usar

luvas quando for previsto o contato com sangue, secreções ou outros materiais potencialmente contaminados, além do contato com mucosas ou pele não íntegra (B)

O uso das luvas não suplanta a necessidade da higiene das mãos e esta deve ser realizada ao colocar e retirar as luvas (B)

Luvas devem ser trocadas entre o manejo de vários pacientes e também entre o cuidado de uma região contaminada para região limpa (B)

Unhas postiças não devem ser utilizadas (B)Unhas devem ser mantidas curtas e limpas (B)Anéis e outros itens utilizados nas mãos podem facilitar o crescimento de microrganismos pa-

togênicos e devem ser evitados (B)

Plantas e brinquedos

Plantas e fl ores desidratadas ou frescas não devem ser permitidas nos quartos ou corredores dos pacientes submetidos a TCTH (C)

Brinquedotecas para crianças submetidas a TCTH devem ser limpas conforme recomendação da CCIH e serviço de higiene (C)

Somente brinquedos e jogos que possam ser limpos podem ser liberados em centros de trans-plante (C)

Brinquedos de pano e pelúcia devem ser evitados exceto se houver disponibilidade de lavá-los em máquina de lavar com ciclos de água quente (C)

Brinquedos de plástico rígido devem ser lavados com água e sabão ou solução detergente, e imersos em solução desinfetante ou outro método de desinfecção (C)

Crianças e bebês que levem os brinquedos à boca não devem compartilhar seus brinquedos (C)Brinquedos de banho que retenham água devem ser evitados (C)Itens de terapia ocupacional e fi sioterapia devem ser limpos e desinfetados conforme a rotina

estabelecia pela CCIH (B)

Profi ssionais de saúde

Centros de TCTH devem redigir normatizações de vacinação e saúde ocupacional178 (B)Promover vacinação dos profi ssionais de saúde para sarampo, caxumba, rubéola, hepatite B e,

especialmente, infl uenza e varicela (B)Profi ssionais de saúde com doenças transmissíveis por aerossois, gotículas ou contato direto

devem ser afastadas do contato com os pacientes (A)Recomendações quando à duração da restrição ao trabalho devem ser seguidas (B)Políticas de afastamento do trabalho devem ser desenhadas para facilitar o relato do profi ssio-

nal de saúde quanto às doenças e exposições (A)

Visitantes

Todos os visitantes devem ser avaliados por profi ssionais de saúde treinados quanto à exposição


154

Infecções

a agentes infecciosos ou a presença de possíveis infecções (especialmente as virais) (A)Visitantes com doenças transmissíveis por contato não devem ser liberados para o contato com

pacientes TCTH (B)Não há limite mínimo de idade para visitantes. No entanto, todos os visitantes devem ter capa-

cidade de entender e seguir as normas de higiene das mãos e os procedimentos de isolamento (B)A quantidade de visitantes (por vez) deve ser restrita a um número que permita avaliação e

educação apropriadas (B)

Cuidados com boca e pele do paciente

Pacientes submetidos a TCTH devem tomar banho diariamente com sabonete suave (C)Durante neutropenia, sítios potenciais de infecção devem ser examinados diariamente (perí-

neo, inserção de cateter etc.) (C)Mulheres menstruadas não devem usar absorvente interno durante imunossupressão (D)Termômetros retais, enemas, supositórios e exames retais devem ser evitados (D)Boa higiene da boca e dentes deve ser mantida (B)Avaliação dentária e o tratamento relevante deve ser realizado até 10-14 dias antes do início

do condicionamento (B)Supervisão rotineira dos dentes é recomendada (C)Durante mucosite, aparelhos fi xos (de dentes) não devem ser utilizados (D)Retirada do aparelho fi xo deve ser coordenada com o dentista do paciente (C)Dentaduras podem ser utilizadas durante neutropenia dependendo do grau de integridade da

mucosa e da habilidade do paciente de manter boa higiene oral (C)

Prevenção de infecção relacionada ao cateter

Centros de TCTH devem implementar diretrizes para prevenção de infecções relacionadas ao cateter179 (A)

A barreira máxima estéril (BME), avental de manga longa estéril, luvas estéreis, gorro, máscara e campo estéril grande cobrindo o paciente deve ser utilizada na inserção do cateter venoso cen-tral (CVC)180 (A)

Preferir clorexidina para inserção e curativos de CVC180,181 (A)Evitar contato com água na inserção do CVC (B)Pacientes submetidos a TCTH devem cobrir o cateter durante o banho (B)Pacientes e cuidadores devem receber educação apropriada quanto aos cuidados do cateter (A)

Vigilância de infecções

Centros de TCTH devem seguir normatizações quanto ao uso racional de antimicrobianos, vigilância de microrganismos hospitalares e susceptibilidade (B)

Culturas de rotina de bactérias e fungos de receptores assintomáticos não são recomendadas (D)Na ausência de surtos de infecção, a vigilância de rotina do ambiente (superfícies, mobiliários)

não é recomendada (D)Amostras de ar, dos dutos de ventilação e fi ltros devem ser realizadas por ocasião de construção

ou reforma ou se a vigilância clínica indicar aumento das infecções por fungos fi lamentosos (C)Na ausência de surtos, a coleta rotineira de ar e água (para avaliar presença de fungos fi la-

mentosos e Legionella ssp) deve ser avaliada em conjunto com a CCIH, a depender dos recursos disponíveis (medida proativa de prevenção dessas infecções), ou então realizar as culturas após documentação de casos clínicos (B)

Centros de TCTH devem realizar vigilância epidemiológica das IRAs (B)


155


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Infecções


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10Capítulo

Transplante haploidêntico de células-tronco hematopoiéticas de doador familiar

Rosaura SaboyaMargareth Torres

Frederico Luiz Dulley

O transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) com doador aparentado totalmente HLA (antígeno de histocompatibilidade humano) compatível permanece como o melhor tratamen-to pós-remissão para os pacientes com leucemia aguda, com critérios de prognóstico desfavorável ao diagnóstico, falha de indução, ou em segunda e terceira remissões. Apesar de este doador HLA totalmente compatível representar a melhor fonte de células para o transplante, infelizmente ele só está disponível para aproximadamente 25% a 30% dos casos, sendo que esta taxa é ainda me-nor na busca estendida da família, havendo necessidade de buscar outras fontes de doação, como doadores cadastrados em bancos de medula óssea nacionais e internacionais, bancos de cordão e doadores familiares haploidênticos.1,2 Cada fonte de células apresenta características próprias, além de vantagens e desvantagens para o TCTH. O transplante de doador não aparentado pode ser encontrado em cerca de 60 a 80% dos descendentes brancos, o que representa um número expressivo, mas, em contrapartida, apenas 10% das minorias étnicas encontram um doador.3 Com o avanço nos estudos de tipifi cações de HLA e sua correlação com a doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) e rejeição, as chances de encontrar um doador fi caram mais difíceis e vale ressaltar que a demora deste processo acarreta muitas vezes a recidiva da doença ou até mesmo a deterioração clinica e óbito em decorrência da gravidade da situação clínica.

Em relação ao cordão umbilical, a vantagem é a agilidade da busca e a possibilidade de em-pregar cordões com diferenças na tipifi cação do HLA. Em adultos, contudo, a disparidade entre o peso do receptor e o número de células da unidade do cordão, principalmente nos casos de dife-renças nos loci HLA representa uma barreira na realização deste procedimento, devido ao atraso na enxertia e reconstituição imune, além do aumento da chance de rejeição. A utilização de duas unidades de cordão combinadas para um mesmo transplante tem sido empregada na tentativa de driblar este obstáculo.4

As vantagens na prática do TCTH com doador familiar haploidêntico são muitas, entre elas, estar avaliável para a maioria dos pacientes, possibilitar a escolha do melhor doador dentro de um grupo familiar, apresentar enxertia em prazo favorável e, fi nalmente, ter fácil acesso a este doa-dor no caso da necessidade de terapia complementar com reforço na infusão de células, terapias celulares, imunes e infecciosas em estudo.1,2 Ainda não dispomos de estudos que comparem as curvas de sobrevida do haploidêntico familiar versus o não aparentado compatível versus a inten-ção de realizar um TCTH não aparentado que não aconteceu. O TCTH haploidêntico familiar é uma estratégia terapêutica que vem sofrendo adaptações ao longo dos últimos 15 anos, focada no objetivo de aumentar as taxas de sobrevivência e minimizar a incidência da DECH, mas sem de-teriorar o efeito enxerto contra leucemia, reduzir a rejeição e proporcionar reconstituição imune adequada. O TCTH haploidêntico familiar representa um desafi o ainda, mas mostra-se como uma terapêutica clínica factível e promissora.2


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Histórico

Os estudos iniciais que embasariam os TCTH haplofamiliares surgiram no início dos anos 70 em modelos animais que demostraram que administrar altas doses de ciclofosfamida depois do TCTH poderia diminuir a DECH e a rejeição sem prejuízo para as células progenitoras, e simultaneamente outros trabalhos em roedores nos anos 80 mostraram o caminho da depleção de células T ex-vivo.5-7

Em 1983, Powles et al.8 publicaram os primeiros resultados em 35 pacientes portadores de leucemia aguda submetidos a TCTH com 1 a 3 loci HLA-diferentes de doadores familiares, em-pregando condicionamento com irradiação corporal total (TBI) e ciclofosfamida ou ciclofosfamida e melfalano. Dos 35 pacientes, 11 sobreviveram mais de 6 meses e apenas 5 mais de 2 anos. A falha da enxertia ocorreu em 29% dos pacientes e a DECH em 80% dos casos. Embora esses pri-meiros resultados tenham sido desanimadores, eles serviram para demonstrar onde o transplante haplofamiliar deveria sofrer adaptações.

Os TCTH haploidênticos familiares seguintes realizados tentaram reduzir a falha do enxerto aumentando a mieloablação, associando a TBI e ciclofosfamida, a citarabina e o etoposide, e combater as altas taxas de DECH, intensifi cando a imunoprofi laxia, associando timoglobulina (no período pré-TMO) e ciclofosfamida (no pós-TMO) à ciclosporina e corticosteroides, indicando como fonte de células a medula óssea. Essas diretrizes adotadas, levaram Polchi et al. em 1995 a descreverem resultados animadores, com redução signifi cativa da rejeição e da DECH aguda e crônica, mas com incremento nas complicações infecciosas.7

Aversa9 foi o primeiro a introduzir na pratica médica a administração de megadoses de células progenitoras periféricas. Trinta e cinco pacientes portadores de leucemias agudas com prognósti-co desfavorável ou em recaída ou em fases de remissão mais avançadas foram submetidos a um regime de condicionamento composto por TBI, a 800 a 1200 cGY, combinados a tiotepa, ciclofos-famida e timoglobulina e posterior infusão de medula óssea do doador haploidêntico familiar. Na sequência, o receptor recebia suplementação com megadoses de células progenitoras periféricas CD34 do doador (10 X 106/kg) que haviam sido depletadas de células T (2 x 105/kg) por meio de aglutinação Soybean e E-rosetas. O TCTH era conduzido sem nenhuma imunossupressão. Ele obteve 80% de enxertia, 17% de DECH aguda, 43% de sobrevida livre de doença na LMA e 30% na LLA, mas com alta incidência de citomegalovirose e aspergilose.

A partir desses resultados, Aversa et al. adotaram novas modifi cações no protocolo inicial, baseando-se no estudo anterior e os problemas identifi cados.10 A equipe decide aplicar TBI 800 cGY, dose única em adultos e fracionada em crianças, substituir a ciclofosfamida pela fl udarabina, reduzir a dose de timoglobulina, infundir células progenitoras periféricas preferencialmente, au-mentar as megadoses de células CD34 de 10 para 12 X 106/kg, diminuir um log na depleção de células T para 2 X 104/kg e manter os pacientes sem imunossupressão para DECH. Os resultados mostraram incremento na sobrevida e diminuição da toxicidade.

TCTH com megadoses de células CD34/kg

Como descrito anteriormente, a equipe de Aversa foi a primeira a utilizar megadoses de células CD34/kg do doador haploidêntico familiar, demonstrando incremento signifi cativo na falha da enxer-tia e sobrevida. Ao longo dos 17 anos de estudos do grupo italiano de Perugia, os esquemas com mega-doses foram sendo adaptados. A partir de 1999, a equipe introduziu mais algumas modifi cações no pro-tocolo original, mudanças estas implementadas e aplicadas até o momento. Os pacientes submetidos a este tipo de tratamento eram portadores de leucemias agudas ou doenças onco-hematológicas malignas com critérios prognósticos desfavoráveis, em qualquer remissão, podendo também ser recidivados e re-fratários. Foram incluídos pacientes com idades mais avançadas também. O condicionamento combina TBI 800 cGY fracionada em crianças e dose única em adultos, com tiotepa, fl udarabina e timoglobulina (dose reduzida), como ilustrado nas Tabelas 1 e 2. O receptor recebe (preferencialmente) células pro-


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genitoras periféricas CD34/kg em megadoses de 12 X 106/kg do doador depletadas em 1 X 104 células T(CD3)/kg e para células B (diminuindo a incidência de infecção pelo vírus Epstein-Barr). O receptor não recebe administração de fator de estimulação de colônias de granulócitos (G-CSF) no pós-TCTH, depois da observação de que ocorre prejuízo na produção de interleucina-12 pelas células dendríticas, acarretando uma apresentação anormal de antígenos e ativação das células T.10,11 Devido ao histórico dos estudos anteriores demonstrando alta incidência de citomegalovirose e aspergilose, este protocolo utiliza profi laxia com foscarvir e anfotericina lipossomal, além de tentar evitar o par doador/receptor negativos para citomegalovírus.

Tabela 1. Regime de condicionamento para transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)9

D−9 TBI 8 Gy (dose pulmonar 4 Gy)D−8 Tiotepa 5 mg/kgD−7 Tiotepa 5 mg/kgD−6 Fludarabina/ATG 40 mg/m2/1,2 mg/kg ou 5 mg/kgD−5 Fludarabina/ATG 40 mg/m2/1,2 mg/kg ou 5 mg/kgD−4 Fludarabina/ATG 40 mg/m2/1,2 mg/kg ou 5 mg/kgD−3 Fludarabina/ATG 40 mg/m2/1,2 mg/kg ou 5 mg/kgD−2 Fludarabina/ATG 40 mg/m2/1,2 mg/kg ou 5 mg/kgD−1 DescansoD0 TCTH

TBI é dada a 2 Gy × 2 por 3 dias, do dia 11 ao dia 9, (dose total de 12 Gy, dose com proteção do pulmão de 9 Gy) em receptores ≤ 12 anos

ATG Fresenius 5 mg/kg × 5 dias (dose total 25 mg/kg)ATG Genzyme 1,2 mg/kg × 5 dias (dose total 6 mg/kg)

TBI = irradiação corporal total; ATG = globulina antitimocítica

Tabela 2. Transplante haploidêntico com seleção ideal de células CD34

Doença, estado da doença Qualquer remissão completa ou LMA em recaída com doador NK reativoDoador

Sorologia para CMV Doador negativo em receptor negativoMembro da família MãeAlorreatividade da célula NK Doador versus receptor

Regime de condicionamentoTBI Dose única (8 Gy) ou fracionada (12 Gy)Dose permitida em pulmão 4 Gy TBI/9 Gy TBIQuimioterapia Fludarabina, tiotepaATG Fresenius 25 mg/kg ou Genzyme 6 mg/kg

Preparação do enxertoDepleção de células T e B Extensa (CD3 ≤ 3 × 104/kg)Dose de células CD34+ Megadose (≥ 10 × 106/kg)

Tratamentos pós-transplanteImunossuppressão NãoG-CSF NãoProfi laxia anti-CMV, anti-Aspergillus Sim

TBI = irradiação corporal total; CMV = citomegalovírus; G-CSF = fator de estimulação de colônias de granulócitos.


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Em relação à escolha do doador familiar haploidêntico, a preferência é dada para a mãe alorreativa.

Em seguimento de 17 anos de estudo, Aversa publicou seus resultados com 255 pacientes, demostrando 95% de enxertia, baixos índices de mucosite, síndrome da obstrução sinusoidal e complicações infecciosas. A incidência de DECH aguda e crônica eram bem reduzidas. A recaída foi de 30% na LLA e 18% na LMA, quando o paciente estava em remissão. A mortalidade rela-cionada ao procedimento foi de 0,36% para 145 pacientes em qualquer remissão e subindo para 0,58% em 110 pacientes transplantados em recidiva. A sobrevida livre de leucemia foi 43% na LMA e 30% na LLA quando o paciente estava em qualquer remissão. Para pacientes com doença avançada, a sobrevida livre de leucemia variou ao redor de 18%.1,9

O grupo EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation), em estudo retros-pectivo cooperativo com diversos centros europeus, analisou 173 pacientes submetidos a trans-plante haploidêntico com doador familiar com megadoses de CD34 e obteve resultados similares ao grupo de Aversa, com 48% de sobrevida livre de leucemia em pacientes com LMA em primeira remissão com prognóstico desfavorável.12 O CIBMTR (Center for International Blood and Marrow Transplant Registry) sumarizou uma publicação relatando dados estatísticos semelhantes, com 584 pacientes de 151 centros norte-americanos submetidos a TMO haplofamiliar por LMA de alto risco em primeira remissão.13

No grupo pediátrico, esses resultados animadores puderam ser demonstrados também, através de publicação do grupo da Universidade de Tubingen Hospital, onde 39 crianças foram subme-tidas a condicionamento mieloablativo seguido da infusão de megadoses de células CD34, uma média de 20,7 X 106/kg de células CD34 combinadas a depleção das células T via OKT3. Trinta e seis crianças apresentaram enxertia rapidamente, com a incidência de DECH aguda muito bai-xa. A recidiva aconteceu em 13 pacientes e a taxa de mortalidade relacionada ao TMO em 10%. Quinze das 39 crianças estavam vivas e bem em um seguimento médio de dois anos.14

A Figura 1 sumariza as curvas de sobrevida segundo os diversos grupos de estudo, respectiva-mente Aversa (A), EBMT (B), CIBMTR (C) e Tubigen (D).

Figura 1. Curvas de sobrevida dos transplantes haploidênticos familiares segundo os diferentes grupos de estudo.

A = Equipe de Aversa, Perugia (n = 147); B = EBMT (n = 173 em 49 centros);


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TCTH haplofamiliar utilizando depleção de células T in vivo

Já foi demonstrado em modelos animais que a administração de altas doses de ciclofosfamida é capaz de inibir a rejeição do enxerto e a DECH devido à toxicidade elevada que este fármaco apresenta à proliferação linfocitária ativada frente a estimulação antigênica no pós TCTH imedia-to.15 Baseados nessa experiência, os investigadores do John Hopkins Hospital demonstraram, em estudo inovador, a factibilidade de se realizar o TCTH haplofamiliar sem manipular as células ex vivo com colunas de seleção positivas, mas administrando altas doses de ciclofosfamida em 13 pa-cientes portadores de doenças hematológicas malignas de alto risco. Todos os pacientes receberam ciclofosfamida 50 mg/kg no dia +3 e micofenolato mofetil (MMF) e tacrolimus a partir do dia +4 pós-transplante. Dos 13 pacientes, apenas 2 não enxertaram, 6 pacientes apresentaram DECH aguda graus 2-3, e 5 estavam vivos e em remissão no último seguimento.16

Essa publicação estimulou um trabalho conjunto entre o Fred Hutchinson Cancer Research e o John Hopkins Hospital que incluiu 68 pacientes submetidos a transplante de medula óssea ha-plofamiliar não mieloablativo para diversas doenças hematológicas malignas de alto risco, usando um regime de condicionamento que era composto por TBI, fl udarabina. Para a imunoprofi laxia da DECH, eles administraram ciclofosfamida 50 mg/kg no dia +3 ou nos dias +3, +4 em com-binação com tacrolimus e MMF iniciados a partir do dia +5 pós TMO. Ocorreu taxa de 13% de rejeição, a incidência de DECH aguda graus 2-3 foi de 34% e graus 3-4, de 6%, e 51% de recidiva em seguimento de 12 meses. A Figura 2 mostra as curvas de sobrevida deste estudo.17 Embora os resultados não tenham sido tão bons, o estudo encorajou novos trabalhos utilizando depleção in vivo com outros fármacos e/ou alterações no regime de condicionamento.

O grupo italiano de Pesaro foi o primeiro a publicar os resultados utilizando um regime de condicionamento ablativo com depleção de células in vivo, composto por globulina antilinfocitária (ATG) antes e após o transplante em combinação ao bussulfano e ciclofosfamida para crianças com leucemias agudas em estágio avançado. Os resultados obtidos mostraram 26% de mortalidade relacionada ao transplante, 33% de recidiva e 32% de DECH aguda.7

Outros centros publicaram a utilização da timoglobulina pré-TCTH haplofamiliar com condi-cionamento mielo ou não mieloablativo em combinação com ciclofosfamida pós-TCTH com resul-tados bastante animadores em relação às taxas de enxertia e baixa DECH grave, mas sinalizando para o aumento das complicações infecciosas e demora na reconstituição imune.

C = CIBMTR (n = 584 em 151 centros); D = Tubingen University Hospital, Germany (n = 39)


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Uma outra opção para depleção in vivo tem sido a utilização do alemtuzumab, um anticorpo monoclonal contra CD52 expresso nas células T e B, natural killer (NK) e dendríticas. Kanda et al. publicaram um estudo onde 6 pacientes menores de 50 anos foram submetidos a um transplante haplofamiliar condicionados com alemtuzumab, TBI convencional e ciclofosfamida. A imuno-profi laxia para DECH foi com ciclosporina e metotrexato (quatro aplicações). Todos os pacientes enxertaram, apenas um apresentou DECH aguda e dois morreram de recidiva.18 Outro trabalho publicado por Rizzieri et al., associando alemtuzumab em condicionamentos não mieloablativos, foi conduzido com resultados bastante promissores.19

Figura 2. Curvas de sobrevida após transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) haploidêntico no Johns Hopkins Hospital (n = 210), utilizando regimes de condicionamento com doses reduzidas (RIC) e altas doses de ciclofosfamida pós-transplante.20

Seleção do melhor doador haploidêntico familiar: efeito doador mãe e doador com alorreatividade natural killer

As células NK (natural killer) são linfócitos do sistema imune que participam no combate precoce às infecções virais e fazem a vigilância imunológica contra os tumores. As células NK apresentam funções diferentes de acordo com os receptores que cada uma delas tem na sua superfície, e tais receptores são capazes de dar o comando para as NK inibirem ou ativarem as outras células. Particularmente nos humanos, as células NK apresentam, em sua superfície, uma variedade de receptores que inibem especifi camente o HLA classe I, que são os chamados KIRs (killer-cell immunoglobulin-like receptors) e os CD94/NKG2A. Os receptores KIRs inibidores são específi cos para HLA-A (KIR3DL2), HLA-B (KIR3DL1) e HLA-C (KIR2DL1,KIR2DL2, KIR2DL3) que são conhecidos como “KIR-ligands”. Os receptores CD94/NKG2A têm especifi cidade para HLA-E e para alguns peptídeos (não todos) do HLA-A, HLA-B e HLA-C.

Cada célula NK expressa um ou mais receptores KIR inibidores na sua superfície, que, quando interagem com o HLA classe I (A,B,C) do próprio indivíduo, reconhecem como “self” e previne o ataque contra as próprias células, mas que atacam estas células caso elas tenham sofrido modifi ca-ções ou por tumores ou por vírus, ou que sejam de outra pessoa.21 No caso do ambiente autólogo

OS = SGyr = anoyrs = anosEFS = SLEOverall = GlobalEvent-free = Livre de eventos

Survival = SobrevidaDays after transplantation = Dias após transplanteAML = LMAALL = LLAMDS = SMDMPD = doença mieloproliferativa


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(TCTH autólogo), as células NK podem matar apenas as células que não expressem moléculas HLA classe I sufi cientes, preservando todas as outras. No caso de um ambiente não “self”, como no TMO alogênico, as células NK do doador que expressam os KIRs inibidores podem matar as células do receptor quando elas não expressam nenhum dos alelos HLA classe I.21 O balanço entre sinais ativadores e inibidores controla a atividade NK (conhecida como alorreatividade). A ligação das moléculas HLA de classe I aos seus receptores inibidores específi cos nas células NK gera sinais inibidores que neutralizam os sinais ativadores das células NK. A ausência de expressão das molé-culas HLA impede a geração de sinais inibidores nas células NK e gera a lise das células alvo.21,22

Ruggeri et al., em estudos clínicos nos transplantes haploidênticos familiares, têm mostrado que a incompatibilidade HLA dos receptores das células NK na direção enxerto versus hospedeiro está associada com redução da recaída e aumento na sobrevida dos pacientes com LMA e em crianças com LLA22. As incompatibilidades nos grupos de alelos HLA-C e/ou grupo HLA-Bw4 entre doador e receptor podem gerar alorreatividade das células natural killer (NK), gerando o benefício do efeito enxerto versus leucemia.23 Vale a pena ressaltar que este C não é o Cw que aparece no exame de HLA, e sim o grupo C de alelos, o mesmo valendo para o B.

Os alelos do HLA-B são divididos em dois grandes grupos: Bw4 e Bw6, cujas diferenças são ge-radas devido ao polimorfi smo na posição 77 e 80. Na Tabela 3, descrevemos os alelos associados aos diferentes grupos. O KIR3DL1 interage com os antígenos HLA Bw4, a ligação inibe a alorre-atividade NK. Os alelos do locus C estão divididos em dois grupos: grupo C1 e C2. O grupo C1 contém uma serina posição 77 e asparagina na posição 80, e no grupo C2, asparagina na posição 77 e lisina na posição 80. O grupo C1 interage com KIR2DL2, KIR 2DL3 e o grupo C2, com o KIR2DL1. Na Tabela 4, descrevemos os alelos pertencentes ao Grupo C1 e C2.

Tabela 3. Especifi cidades HLA associadas ao grupo HLA-Bw4 e HLA-Bw6

Bw4 B13, B27, B37, B38, B44, B47, B49, B51, B53, B57, B58, B59, B63, B77

Bw6 B7, B8, B18, B2708, B35, B39, B4005, B41, B42, B45, B46, B48, B50, B54, B55, B56, B60, B61, B62, B64, B65, B67, B70, B71, B72, B73, B75, B76, B78, B81, B82

Tabela 4. Especifi cidades HLA associadas ao grupo C1 e C2

C1 asparagina na posição 80

C*01, C*03, C*07, C*08, C*12:02, C*12:03, C*12:06, C*12:08, C*13:01, C*14:02, C*14:03, C*14:05, C*15:07, C*16:01, C*16:04

C2 lisina na posição 80

C*02, C*03:07, C*04, C*05, C*06, C*07:07, C*07:09, C*12:04, C*12:05, C*12:07, C*14:04, C*15, C*16:02, C*17, C*18

Há três situações nas quais as incompatibilidades nas moléculas ligantes NK, na direção en-xerto versus hospedeiro, são alorreativas:

1. O paciente é homozigoto no HLA-C do grupo C1 e o doador é homozigoto no grupo C2, ou o doador é heterozigoto no C (C1 e C2). A célula NK do doador será ativada porque o receptor não tem ligante para o KIR 2DL2/3;

2. O paciente é homozigoto no HLA-C no grupo C2 e o doador é homozigoto no grupo C1 ou o doador é heterozigoto no C (C1 e C2). A célula NK do doador será ativada porque o receptor não tem ligante para o KIR2DL1;

3. O HLA-Bw4 é presente no doador e ausente no receptor. A célula NK do doador será ati-vada porque o receptor não tem ligante para o KIR3DL1.


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A incompatibilidade do ligante HLA das células NK na direção enxerto versus hospedeiro poderá ser considerada nos critérios de seleção de doadores nos transplantes haploidênticos com depleção de células T, utilizando o algoritmo abaixo (Tabela 5). O melhor doador será aquele que tiver a alorreatividade, pois terá efeito maior do enxerto contra a leucemia, diminuindo portanto a chance de recaída.1,22,23

Tabela 5. Escolha entre doador e receptor que contenha alorreatividade NK (natural killer) e seja benéfi co para doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH)1

Alorreatividade NK

Doador Receptor

HLA C grupo 1 ou 1,2 KIR 2DL 2/3 HLA C homozigoto Grupo C2

HLA C grupo 2 ou 1,2 KIR 2DL 1 HLA C homozigoto Grupo C1

HLA Bw4 ou Bw4, 6 KIR 3DL 1 HLA C homozigoto Bw6

A alorreatividade NK doador contra receptor melhora a sobrevida dos TCTH haplofamiliares por melhorar o efeito do enxerto contra a leucemia sem causar DECH. Uma análise recente de 112 pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) de alto risco submetidos a TCTH haplofami-liar com alorreatividade NK confi rmada mostrou redução signifi cativa das taxas de recidiva (47% para 3%, p < 0,003) e melhora na sobrevida livre de progressão de 18% para 67% (p = 0,02), como ilustra a Figura 3A, quando os pacientes estavam em remissão. Para aqueles submetidos a TCTH em recidiva, os resultados também mostraram incremento de 18% para 34% (p = 0,04) como mostrado na Figura 3B.24 Também para crianças com leucemia linfoide aguda (LLA) o TCTH com haplofamiliar com alorreatividade do doador mostrou redução na taxa de recaída.25

Figura 3. Representação do impacto da escolha do doador NK (natural killer) alorreativo nas curvas de sobrevida dos pacientes submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) haplofamiliar com leucemia mieloide aguda em recidiva (A) e em remissão (B).24

Chemoresistant relapse: Recidiva quimiorresistenteAny remission = Qualquer remissãoRelapse = RecaídaNon-NK alloreactive (n=30) = Não alorreativo NK (n = 30)

NK alloreactive = Alorreativo NKP = .003 = p = 0,003Years = Anos


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Em relação à alorreatividade, ainda, as doadoras mães (ao contrário de qualquer outro doador familiar) protegem mais contra a chance de recidiva da leucemia. O efeito foi independente e adi-tivo na direção da alorreatividade.25 Os melhores resultados obtidos com a mãe doadora podem ser resultado da exposição do sistema imune materno durante a gestação aos haplótiplos do HLA do pai que estão na criança e que permanecem como células T de memória ao longo da vida da mãe. No caso do TCTH haplofamiliar com a doadora mãe e alorreativa, esta memória imunoló-gica se reativaria e protegeria contra a recidiva da leucemia no fi lho.1,26 A Figura 4 demonstra a diminuição das taxas de recidiva comparando as diversas situações de doadores haploidênticos pai e mãe.

Figura 4. Curvas de sobrevida de pacientes submetidos a transplante de células-tronco hematoipoiéticas (TCTH) haploidênticos familiares para leucemia aguda, estratifi cados pelo doador no gráfi co A, mãe (n = 47) ou pai (n = 71), e segundo a combinação da presença da alorreatividade no gráfi co B, na mãe (n = 21) e no pai (n = 19) ou ausência da alorreatividade na mãe (n = 20) ou pai (n = 40)26

Event-free survival = Sobre-vida livre de eventosMother donor = Mãe doa-doraFather donor = Pai doadorYears Follow-up = Anos de acompanhamentoNK-allo mother donor = Não aloreatividade NK na mãeNK-allo father donor = Não aloreatividade NK no paiP < .0001 = p < 0,0001


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Reconstituição imune pós-TCTH haploidêntico familiar

Além de a função tímica ser pobre no adulto, a reconstituição imune pós-TCTH depende, ao longo dos meses, da expansão dos linfócitos T maduros provenientes do doador. Se o paciente foi submetido a um transplante haploidêntico ablativo ou condicionamento de baixa intensidade (RIC) com células T depletadas, esta recuperação é ainda mais lenta devido ao baixo inóculo de linfócitos do enxerto. Isso acarreta maior susceptibilidade do receptor às infecções oportunistas, tais como, citomegalovírus, adenovírus, Epstein-Barr vírus (EBV) e aspergilose. Com o objetivo de reduzir o tempo para a recuperação imunológica do paciente, alguns autores têm focado nas terapias de transferência de células T.1

Foram gerados em laboratório clones de células T CD34-específi cas contra patógenos especí-fi cos e administrados com sucesso aos pacientes pós-transplante haploidêntico. Esses linfócitos eram provenientes de doadores não alorreativos, para não haver incremento da DECH. Nenhum dos 34 pacientes que receberam mais do que 1 X 106/kg de células anti-CMV ou anti-aspergilose desenvolveram DECH. A infusão das células anti-aspergilose ajudou na negativação da antige-nemia e na resolução dos casos clínicos de aspergilose entre 9/10 pacientes.1 A imunoterapia anti-CMV reduziu signifi cativamente a reativação do CMV e acelerou resposta imune contra este vírus com o aparecimento de CD8 anti-CMV, e serviu também para o tratamento de CMV refra-tário.27 Há relatos na literatura também de sucesso no tratamento do adenovírus,28 e os CD4 anti--EBV foram efetivos no tratamento de doenças linfoproliferativas pós-transplante em seis pacientes que falharam na resposta ao rituximab.29 Infelizmente, essas terapias são caras e consomem tempo na sua fabricação, o que limita seu uso rotineiro ou para situações clinicas urgentes.

Mais recentemente, vêm sendo desenvolvidas técnicas que modifi cam geneticamente as célu-las apresentadoras de antígenos e as torna células T especifi cas a multivírus (três vírus combina-dos), empregando a cultura-gás-permeável. Tais técnicas levam ao encurtamento no tempo para obter o anticorpo, e apresentam ação simultânea para vários agentes, portanto reduzindo custos.30

TCTH haplofamiliar em doenças não malignas

O embasamento do TCTH haplofamiliar para doenças malignas graves como leucemias e lin-fomas, ao longo dos últimos anos, tem levado alguns autores a aplicar esse tipo de transplante em doenças hematológicas não malignas, tais como anemia de Fanconi, talassemia maior, síndrome da imunodefi ciência combinada etc. Os resultados mostram ser um tratamento promissor, mas carecem de mais estudos e tempo para sua consolidação.31-33

Recomendações

1. O transplante tem melhor resultado quando o paciente com doença onco-hematológica maligna está em alguma remissão, mas apresenta indicação em qualquer momento da doença.

2. O doador deve preferencialmente ser a mãe e/ou doador familiar que apresente alorreati-vidade com o receptor (vide texto).

3. A TBI pode ser aplicada em dose única ou fracionada, a depender da dose, mas deve conter proteção pulmonar.

4. O regime de condicionamento defi nitivo ainda não está determinado, podendo ser mie-loablativo ou com dose de intensidade reduzida a depender da idade, comorbidades, per-formance do paciente e doença. A fl udarabina parece ser melhor que a ciclofosfamida no regime de condicionamento.

5. A administração de timoglobulina pode contribuir para a imunoprofi laxia da DECH com depleção in vivo das células T.


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6. A depleção de células T e B poderá ser feita in vivo (ciclofosfamida, timoglobulina), ou in vitro (coluna de seleção positiva), e parece demonstrar incremento nos resultados.

7. É recomendada a utilização de profi laxia bacteriana ampla e para aspergilose e monitora-mento de citomegalovirose.

8. O emprego desta modalidade terapêutica para outras doenças hematológicas não malignas ainda está em andamento.


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178



179


11Capítulo

Doença do enxerto contra o hospedeiro aguda

Mair Pedro de SouzaWellington Morais de Azevedo

Vergílio Antonio Rensi Colturato

A Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea, em junho de 2009, com a fi nalidade de estabelecer abordagens consensuais em transplantes de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), realizou reunião cujo conteúdo foi publicado na Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia em maio de 2010.1 Ao tempo de revisar essas orientações, estamos propondo, sinteticamente, re-lembrar pontos relevantes e estabelecer algoritmos de balizamento da atuação de especialistas frente à doença do enxerto contra o hospedeiro aguda (DECH-a). Cabe lembrar as difi culdades resultantes da falta de padronização vivenciadas até o presente momento e também que a US Food and Drugs Administration (FDA) até hoje não validou nenhuma opção terapêutica para a DECH-a em segunda linha, que se faz necessária quando da falha aos tratamentos iniciais baseados em corticosteroides.

DECH constitui fenômeno imunológico complexo, desencadeado pelo sistema imune doador derivado, que é responsável por importante morbidade e mortalidade verifi cadas em TCTH. Tem ocorrência variando entre 10% e 80%, dependendo das condições e fatores de risco, a saber: compatibilidade HLA, idade, sexo do doador, número de gestações, fonte de células, número de células, regime de condicionamento, toxicidade do condicionamento etc.2

Habitualmente, o diagnóstico é clinico e, em geral, caracterizado por acometimento cutâneo (geralmente na forma de exantema), disfunções hepáticas e envolvimento do trato gastrointesti-nal. Sempre que possível, deve ser considerada a confi rmação histológica, que também pode ser responsável pela exclusão de diagnósticos diferenciais frequentes nos TCTH.

Cronologicamente, a DECH-a ocorre em geral nos primeiros 100 dias pós-TCTH, mas pode incidir após isso, fenômeno observado com maior frequência quando utilizado condicionamento não mieloablativo. Além disso, a DECH-a pode se sobrepor à DECH crônica (DECH-c), caracteri-zando um pior prognóstico nessa situação.

Ampla variabilidade de intensidade dos sinais e sintomas resultou em procedimentos de estratifi ca-ção e classifi cação (Tabelas 1 e 2), como a proposta de Glucksberg et al.,3 posteriormente modifi cada por vários autores que procuravam novas maneiras de graduação, e também pelo CIBMTR (Center for International Bone and Marrow Transplant Research), que apresentou uma proposta com esse fi m.4.

Tabela 1. Estadiamento da doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH)

Estágio Achados cutâneos Achados hepáticos Achados intestinais

+ Exantema maculopapular em < 25% da superfície corporal Bilirrubina: 2-3 mg/dL Diarreia (500-1000 mL)

persistente e náuseas

++ Exantema maculopapular em 25%-50% da superfície corporal Bilirrubina: 3/6 mg/dL Diarreia (1000-1500 mL)

+++ Eritrodermia generalizada Bilirrubina: 6/15 mg/dL Diarreia > 1500 mL

++++ Descamação e bolhas Bilirrubina > 15 mg/dL Dor com ou sem obstrução


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Tabela 2. Classifi cação clínica da doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) aguda

Grau/estágio Pele Fígado Intestino Distúrbio funcional

0 (nenhum) 0 0 0 0

I (leve) + a ++ 0 0 0

II (moderado) + a +++ + + +

III (grave) ++ a +++ ++ a +++ ++ a +++ ++

IV (com risco de morte) ++ a ++++ ++ a ++++ ++ a ++++ +++

Mesmo com doses entendidas como adequadas de corticosteroides, amplamente utilizadas como terapia primária, podemos esperar respostas completas em cerca de 50% dos casos. Nos estágios mais avançados (III e IV), apenas um terço dos doentes são bons respondedores. Na falha da terapia inicial, a opção terapêutica subsequente deve contemplar julgamento clínico criterioso, por parte dos especialistas, com valorização de aspectos individuais de cada paciente, pois não há defi nida, de maneira inquestionável, uma padronização consagrada.5

Faz-se necessário lembrar as altas taxas de mortalidade entre pacientes em segunda linha de tera-pia, que podem chegar a 40% dos casos, em seis meses de seguimento após o início do tratamento.5

Para a atual revisão, selecionamos duas publicações que julgamos relevantes na defi nição de conceitos de ordem consensual na terapia da DECH-a. Na primeira, numa proposta de recomen-dações para primeira e segunda linha terapêutica da American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT), Martin et al.5 avaliaram os resultados de 13 publicações referentes ao tratamento de primeira linha (Tabela 3), e também 29 estudos selecionados rigorosamente (Tabela 4) a partir de 67 publicações, que contemplaram o tratamento secundário. Concluíram que, para a terapia primária, a metilprednisolona, na dose de 2 mg/kg/dia, ou predinisona 2,5 mg/kg/dia, constituem o tratamento sistêmico de escolha. Dose menor, de 1 mg/kg/dia, não trouxe desvantagem na evolução clínica dos casos com estádio II. Os estudos de doses menores em estádios III e IV são insufi cientes para estabelecer uma defi nição de sua utilidade. Os casos que atingem trato gastrintestinal alto cursando com náuseas, vômitos, anorexia e dispepsia respondem bem à dose de 1 mg/kg/dia.


181


Tabela 3. Sumário do estudo da avaliação de agentes sistêmicos para terapia inicial de doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) aguda5*.

Referência Agente Fase no de pa-cientes

Avaliação da resposta

Propor-ção da RC

Proporção da RC ou RP

Sobrevida seis meses

Estudos comparativos

[7]Pred alta dose

348 0,74

Pred 47 0,63

[8]Pred baixa dose

Retro347 0,77

Pred 386 0,69

[10]Pred basiliximab

335 Dia 20 0,54 0,63 0,78

Pred 34 Dia 20 0,44 0,71 0,66

[12]Pred ATG cavalo

350 Dia 42 0,27± 0,48

Pred 46 Dia 42 0,55 0,65

[11]Pred daclizumab

353 Dia 42 0,43 0,51 0,53±

Pred 49 Dia 42 0,49 0,53 0,76

[13]Pred etanercept 2 67 Dia 28 0,69± 0,69

Pred Retro 99 Dia 28 0,33 0,55

[14]Pred infl iximab

329 Dia 28 0,55 0,52

Pred 28 Dia 28 0,54 0,54

Braço único do estudo[17] Pred MMF Piloto 17 0,65 0,80[18] Pred Etanercept 2 46 Dia 28 0,26 0,48 0,56[18] Pred MMF 2 45 Dia 28 0,60 0,78 0,71[18] Pred Denileukin 2 47 Dia 28 0,53 0,60 0,58[18] Pred Pentostatin 2 42 Dia 28 0,38 0,62 0,56[32] Sirolimus Piloto 10 Melhor 0,50

Resultados com prednisona[15] Pred 3 114 Dia 28 0,25 0,59 0,73[16] Pred Retro 864 Dia 28 0,53 0,65 0,65

RC = resposta completa; RP = resposta parcial; ATG = globulina antitimocítica; MMF = micofenolato mofetil; Retro = estudo retrospectivo; *resultados de tratamento sem esteroides, que saem dos 95% do intervalo de confi an-ça, para a média global agregada. ± diferença estatisticamente signifi cante comparada para controle, como reportada pelos autores do estudo.


182


Tabela 4. Sumário do estudo da avaliação de agentes para secunda linha de terapia da doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) aguda*5

Referên-cia

Agente Faseno de pa-cientes

Avaliação da respos-

ta

Propor-ção da

RC

Proporção da RC ou

RP

Sobrevi-da seis meses

[33] Metotrexato Retro 12 Dia 28† 0,42 0,58 0,58

[34] MMF Retro 13 Melhor 0,15 0,46 0,66

[35] MMF Retro 10 Melhor 0 0,60 0,77

[30] MMF Retro 48 Melhor 0,31 0,79 0,47

[36] MMF Retro 27 Melhor 0,26 0,52

[20] ECP Retro 33 Melhor† 0,55 0,76 0,76[21] ECP Retro 23 Melhor† 0,48 0,48 0,57

[37] Basiliximab 2 23 Dia 7† 0,17 0,83 0,55

[38] Daclizumab 2 43 Dia 43 0,37 0,51

[39] Daclizumab 2 12 Dia 28† 0,08 0,50 0,33

[23] Daclizumab Retro 57 Dia 43 0,33 0,54 0,28[40] Inolimomab 2 14 Melhor† 0,14 0,43 0,36

[41] Denileukin diftitox 1 32 Melhor 0,38 0,53

[42] Denileukin diftitox 2 22 Melhor 0,18 0,27[25] Alemtuzumab 2 18 Dia 28† 0,33 0,83 0,71

[24] Alemtuzumab 2 10 Melhor† 0,20 0,50 0[26] Alemtuzumab Retro 18 Dia 56† 0,28 0,62 0,61

[31] ATG cavalo Retro 22 Dia 28 0,18[22] ATG cavalo Retro 58 Dia 21† 0,07 0,28 0,17[19] ATG cavalo Retro 79 Dia 28 0,20 0,54 0,44

[43] ATG cavalo 2/3 47 Melhor† 0,32 0,57 0,45

[44] ATG cavalo 3 27 Melhor† 0,33 0,56 0,55

[45] Etanercept Retro 13 Dia 56 0,38 0,46 0,77

[27] Infl iximab Retro 21 Dia 7† 0,62 0,67 0,52[28] ATG cavalo + Etanercept Retro 16 Melhor† 0,69 0,81 0,56[46] Dacliz + Etanercept 2 21 Melhor† 0,38 0,67 0,57

[47] Dacliz + Infl iximab Retro 22 Dia 42† 0,45 0,82 0,86

[29]Dacliz/Infl ix/ ATG

cavaloRetro 12 Melhor† 1,00 1,00 0,73

[48] Sirolimus Retro 34 Melhor 0,44 0,76 0,48

ATG = globulina antitimocítica; MMF = micofenolato mofetil. *resultados de tratamento que saem dos 95% do intervalo de confi ança, para a média global agregada para todos

os estudos são mostrados em negrito. †Não indica se a ausência de um tratamento sistêmico mais longo seria um critério para resposta.

O tempo de uso, previamente determinado maior ou menor, da corticoterapia não teve signifi -cância quanto à recorrência dos sintomas e na incidência de complicações. Foi também sugerida retirada gradual, assim que houver controle adequado dos sintomas. A regressão pode ser feita na velocidade de 0,2 mg/kg/dia a cada três a cinco dias, tornando-se mais lenta ao nível de 20 mg/dia. Não houve evidência de benefício quando da associação de outro imunossupressor aos corticosteroides em primeira linha,5 sendo, no entanto, justifi cável a realização de estudos rando-mizados controlados objetivando avaliar seu impacto entre pacientes de maior risco.


183


Para a terapia de segunda linha, não houve evidência que suportasse a utilização de um de-terminado medicamento em comparação com os outros, quando foram considerados endpoints primários como sobrevida em seis meses, resposta completa ou resposta completa mais parcial. Opções terapêuticas envolvidas na análise foram: ATG,6,7 entanercept e infl iximab,8-12 daclizu-mab,11,12 fotoaférese extracorpórea.13-18

Recomendações para a segunda linha da ASBMT:

1. Diante da falta da superioridade de uma determinada opção, a escolha do regime deve con-siderar: os tratamentos prévios, toxicidade, interações medicamentosas, custos, facilidades, experiência e familiaridade da equipe médica com determinados fármacos e procedimentos.

2. Intensifi cações de vigilância e profi laxias de infecções fúngicas e virais (citomegalovírus, CMV, Epstein-Barr vírus, EBV, adenovírus, herpes vírus 6, HHV6).

3. Introdução da segunda linha deve ser orientada pela gravidade e duração das manifesta-ções, por exemplo, iniciar segunda linha com dias de corticoterapia associada à progressão, ou em uma semana quando não há melhora dos sintomas da DECH-a grau III ou IV.

Na segunda publicação, Dignan e colaboradores, em benefício da Haemato-oncology Task For-ce of British Committee for Standards e da British Society for Blood and Marrow Transplantation, defi niram um guideline, com níveis de evidência, para diagnóstico e tratamento da DECH-a, publicado recentemente na British Journal Hematology.19 A recomendação, de forma resumida, é apresentada a seguir:

1. O médico-especialista responsável por supervisionar o tratamento do paciente com DECH--a deve ter ampla experiência na área (1C).

2. A DECH-a deve ser defi nida por aspectos clínicos, não somente cronológicos (1B).3. O diagnóstico clínico é apropriado se os sintomas clássicos estiverem presentes; quando

necessária, a realização de biópsia pode ajudar a esclarecer diagnóstico, nesta situação, não deve ser postergada (1A).

4. A extensão do envolvimento de um órgão, assim como o grau de envolvimento de todos os órgãos afetados devem ser documentados por implicar no prognóstico (1A).

5. A classifi cação de Gucksberg modifi cada é indicada para defi nir graduação (1A).6. O manuseio da DECH-a grau I inclui tratamento tópico (Tabela 5) assim como otimização

do nível de inibidor de calcineurina em uso, sem introdução de imunossupressão sistêmica adicional (1C) (Figura 1).

7. O uso de corticoterapia sistêmica está indicado para primeira linha DECH-a Grau II-IV (1A) (Figura 1).

8. Metilpredinisolona, 2 mg/kg/dia, é a dose inicial recomendada para pacientes com DECH--a graus III-IV (1A) (Figuras 1 e 2).

9. Metilpredinisolona na dose de 1 mg/kg/dia é recomendada para pacientes com DECH-a grau II (2B) (Figura 1).

10. Uso de esteroides não absorvíveis pode ser considerado na DECH-a intestinal, com intuito de diminuir dose sistêmica (2B).


184


Diagnóstico e graduação da DECH

Graduação I Graduação II Graduação III - IV

Otimizar nível CSA e maximizar agentes

tópicos

Iniciar 1 mg/kg corticóide - oral / EV

Iniciar metilprednisolona EV

2 mg/kg


tópicos


tópicos

Tabela 5. Demonstração de esteroides tópicos usados na DECH aguda (BCSH/BSBMT Gui-deline)19

Força do esteroide

Muito potente (exemplo: dermovate)

Potente (exem-plo: betnovate)

Moderadamente potente (exemplo:

eumovate)

Levemente potente (exemplo: hidrocortisona 1%)

Face Deverá geralmente ser evitado

Duas vezes por dia.

4-12 semanas

Duas vezes por dia.6-12 meses

Duas vezes por dia.Longo período de

uso é aceitável

Corpo Duas vezes por dia4-12 semanas

Duas vezes por dia.

Longo período de uso pode ser

apropriado

Regiões palmares e plantares

Duas vezes por dia.Pode ser usado sob

oclusão para intensifi car a efi cácia. Longo período de uso pode ser apropriado

Duas vezes por dia.

Longo período de uso pode ser

apropriado

As opções a seguir foram consideradas para serem utilizadas em segunda linha terapêutica no guideline da BCSH/BSBMT,19 diante da refratariedade ao corticosteroides: fotoaférese extracor-pórea, anticorpos contra fator de necrose tumoral-alfa, inibidores da rapamicina (sirolimus), mico-fenolato de mofetila, anticorpos contra receptor de interleucina-2 (2C) (Quadro 2).

Para terceira linha terapêutica, foram consideradas as seguintes opções: alentuzumab, pentos-tatin, células mesenquimais, metotrexato (2C).

Figura 1. Algoritmo sumarizando o tratamento inicial da doença do enxerto contra o hospe-deiro (DECH) aguda (BCSH/BSBMT Guideline)19

CSA = ciclosporina


185


O grupo de estudo inglês qualifi cou o uso da globulina antitimocítica (ATG) como sem evidên-cias que a sustentem na segunda linha, no entanto, admite que vários centros têm ampla experi-ência no seu uso em pacientes com DECH-a, portanto, entendem a utilização da droga como em liberdade de ação do médico responsável pelo paciente.

Figura 2. Algoritmo para graduação e tratamento da doença do enxerto contra o hospedeiro aguda (DECH-a)19

Graduação DECH-aIII - IV

Tratar de acordo com o protocolo em

estudo, se possível

Metrotexato Pentostatin

Otimizar nível CSA

Fotoaférese extra

corpórea

2 mg/kg metilprednisolona

endovenoso

Se não houver melhora em 5 dias ou

progressão em 72 horas, adicionar 2ª linha de agentes

Pele: agentes tópicosVísceras: esteroides não

absorvíveis

Anticorpos contra receptores de

interleucinas-2

Anticorpos contra fator de necrose

tumoral-alfa

Inibidores de rapamicina

MicofenolatoMofetila

Células mesenquimais Alemtuzumab

Opções de terceira linha de tratamento


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Discussão

De fato, o uso de corticosteroides, em primeira linha, no tratamento sistêmico DECH-a graus II-IV, é consensual, com nível de evidência 1-A. No entanto, continua a ser desconfortável, embora inevitável, que no geral apenas 50% dos pacientes respondam de maneira completa a essa opção terapêutica. Mesmo otimizando a primeira linha, convivemos com um terço de resposta completa à corticoterapia nos casos de DECH-a III-IV. Esse cenário desfavorável determina a existência, via-bilidade, disponibilidade de uma segunda linha terapêutica, contemplado, pelo menos, as opções relatadas acima. A utilização desses recursos terapêuticos é imprescindível, já que a perspectiva de controle é real, lembrando que por volta de 60% dos pacientes submetidos à segunda linha so-brevivem por pelo menos seis meses após início do tratamento, muitos sem evidência de DECH-a.

Não há a menor discordância do nosso entendimento com as sugestões apresentadas, tão bem evidenciadas pelo guideline da BCSH/BSBMT20. Há plena concordância com as recomendações da ASBMT, no que se refere à escolha criteriosa orientada por: uso prévio, potencial toxicidade, familiaridade, conveniência, custo etc. Exemplifi cando, é sabido que a fotoaférese tem forte indi-cação em lesões de pele refratárias à corticoterapia, já a utilização da ATG tem melhor resultado em lesões vicerais.20

Considerando a necessidade de internação prolongada (em regime semi-intensivo ou intensi-vo) para os pacientes com DECH-a grau III e IV e a alta probabilidade de infecções oportunísticas, entendemos que esta condição deva receber atenção especial no que se refere ao ressarcimento, com fi nanciamento específi co, para viabilizar a melhor atenção ao paciente.

Considerações fi nais

Concluímos que é adequada a adoção e utilização do guideline proposto pelo BCSH/BSBMT.19 Entendemos que a utilização do ATG, em segunda linha, é plenamente aceitável dependendo da experiência do centro em questão e está de acordo com as recomendações da ASBMT. É funda-mental o entendimento de que, diante da falta de superioridade de um determinado medicamento frente aos outros propostos, a escolha deve ser feita baseada na avaliação crítica do médico espe-cialista. Mais uma vez, entendemos que a disponibilidade das opções anteriormente relacionadas para o potencial uso em segunda linha deve ser real, através de fi nanciamento apropriado.


187


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188



189


12Capítulo

Critérios para o diagnóstico e classifi cação da doença do enxerto contra o hospedeiro crônica

Luis Fernando S. BouzasMarcia M. Silva

Rita de Cássia B. S. TavaresMaria Cláudia R. Moreira

Maria Elvira P. CorreaVaneusa A. M. Funke

João Valdetaro

Ricardo Filippo D AlencarMair P. Souza

Vergilio A. R. ColturatoAfonso C. VigoritoMarcos A. Mauad

Lenira M. Q. Mauad

A classifi cação original da doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECH-c) foi propos-ta em 1980, baseada em dados de 20 pacientes. A doença foi classifi cada como limitada (compro-metimento localizado de pele e/ou fígado) ou extensa (comprometimento generalizado de pele ou doença limitada associada ao comprometimento de outros órgãos). Esse sistema foi desenvol-vido primariamente para distinguir os pacientes que necessitariam ou não de imunossupressão sistêmica. Entretanto, essa classifi cação não era capaz de reproduzir ou prever a mortalidade tardia relacionada ao transplante.1

Estudos prévios identifi caram os fatores de risco associados a aumento da mortalidade as-sociada ao transplante entre os pacientes com DECH-c. As variáveis identifi cadas incluíram o envolvimento de múltiplos órgãos ou locais, uma piora do performance status, plaquetopenia no momento do diagnóstico (contagem de plaquetas menor do que 100 000/mL), aparecimento pro-gressivo da DECH-c, bilirrubinas elevadas e envolvimento extenso de pele (maior do que 50% da superfície corpórea).2-7 Mais recentemente, Arora et al.8 relataram um novo critério prognóstico da DECH-c. Dez variáveis foram identifi cadas, que tiveram infl uência signifi cativa na sobrevida global e mortalidade não associada à recidiva. Esses critérios foram idade, DECH aguda (DECH-a) prévia, tempo entre o transplante e o diagnóstico da DECH-c, tipo de doador, situação da doença no momento do transplante, profi laxia da DECH, diferença de sexo, bilirrubina sérica, índice de Karnofsky e contagem de plaquetas.

Entretanto, os modelos prognósticos de sobrevida não auxiliam na avaliação da gravidade e extensão da DECH-c em um determinado período de tempo. A falta de um consenso de defi nições ou medidas validadas de resposta do tratamento da DECHc difi culta sobremaneira a validação e comparações entre estudos clínicos, principalmente pelo fato de que o critério diagnóstico origi-nal1 foi baseado em avaliações subjetivas. A natureza polimórfi ca da DECH-c e a falta de critérios diagnósticos padronizados compromete a avaliação real da incidência da DECH-c, bem como a correlação da gravidade da DECH-c com a mortalidade.

Desta maneira, um grupo de trabalho do National Institutes of Health (NIH) norte-americano desenvolveu um projeto para consenso dos critérios a serem utilizados em estudos clínicos da DE-CH-c.9-14 Esses critérios possibilitaram a padronização das avaliações clínicas a serem utilizadas no diagnóstico e, ao mesmo tempo, propôs meios para a pontuação dos órgãos envolvidos e avaliação global da gravidade. Esses critérios são úteis para uma melhor análise da incidência da DECH-c, além de auxiliar na avaliação da gravidade do comprometimento de um órgão ou local, isolado ou combinado, e sua infl uência na mortalidade tardia relacionada ao transplante.9


190


Critérios para o diagnóstico

No passado, muitas manifestações da DECH que se apresentavam em torno de 100 dias após o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) eram arbitrariamente defi nidas como DECH--c, mesmo se essas manifestações clínicas fossem indistinguíveis da DECH-a. Nas últimas duas dé-cadas, os avanços na prática do TCTH alteraram profundamente a apresentação e a história natural, tanto da DECH-a, como da DECH-c, trazendo questionamentos quanto às defi nições. Pelo atual consenso do NIH, são as manifestações clínicas, e não o tempo de início dos sintomas após o TCTH, que determinam se clinicamente a DECH é aguda ou crônica. Pelo consenso, sinais e sintomas diagnósticos se referem àquelas manifestações que estabelecem a presença de DECH-c sem a neces-sidade de testes ou evidências de outros órgãos acometidos. Sinais e sintomas distintos se referem àquelas manifestações que não são comumente encontradas na DECH-a, mas não são consideradas sufi cientes para estabelecer um diagnóstico preciso de DECH-c sem confi rmação histopatológica ou laboratorial, no mesmo ou outro órgão. Outras características defi nem manifestações raras, con-troversas e não específi cas de DECH-c que não podem ser utilizadas para fi rmar o diagnóstico de DECH-c. Sinais e sintomas comuns são observados tanto na DECH-a quanto na crônica. As manifes-tações orgânicas específi cas da DECH-c são apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1. Sinais e sintomas de doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECH-c)

Órgão ou sistema

Diagnóstico (sufi -ciente para estabe-lecer o diagnóstico

de DECH-c)

Distinto (visto na DE-CH-c, mas insufi cien-te para estabelecer

sozinho o diagnóstico de DECH-c)

Outras caracterís-ticas

Comuns (vis-tos tanto na

DECH-a como crônica)

Pele

Poiquilodermia, líquen-plano-like, al-terações de escleras, mórfea-like, esclerose

não-móvel, líquen escleroso

Despigmentação

Alteração na sudorese, ictiose, ceratose pilar,

hipopigmentação, hiperpigmentação

Eritema, lesões maculo-papulo-

sas, prurido

Unhas

Distrofi a, estrias longi-tudinais, unhas opacas,

onicólise, perda das unhas*

Cabelos

Alopecia cicatrizante ou não cicatrizante (após a quimioterapia), desca-mação com pápulas no

couro cabeludo

Couro cabeludo com cabelos escassos, áspe-

ros, canície precoce

Boca

LSLP, placas hiperce-ratóticas, restrição na abertura da boca pela

esclerose

Xerostomia, mucoce-le, atrofi a da mucosa, úlceras com ou sem pseudomembranas*,

úlceras*

Gengivite, mu-cosite, eritema,

dor

Olhos

Sensação de areia nos olhos, ressecamento e dor†, conjuntivite

cicatricial, ceratocon-juntivite sicca†, áreas confl uentes de cerato-

patia punctuada

FotofobiaHiperpigmentação

periorbitária, blefarite (eritema ao redor olhos com edema)

Genitália LSLP, sinéquia e estenose da vagina

Erosões*, fi ssuras*, úlceras*


191


Trato gastrointes-tinal

Membranas no esô-fago, estreitamento

ou estenose do terço superior e médio do

esôfago

Insufi ciência do pân-creas exócrino

Anorexia, náu-sea; vômitos,

diarreia, perda de peso; défi cit de crescimento

(crianças)

Fígado

Bilirrubina total, fosfatase alcalina > 2

vezes acima do limite normal*ALT e AST > 2 vezes limite

normal*

Pulmão

Bronquiolite oblite-rante diagnosticada com biópsia pulmo-

nar

Bronquiolite obliterante diagnosticada com TFPs

e radiologia†BOOP

Músculos, fáscia e articulações

Fasciíte, articulações endurecidas ou con-tratura secundária a

esclerose

Miosite ou polimiosite†Edema, câimbras,

musculares, artralgia ou artrite

Hematopoiético e imune

Trombocitopenia, eosinofi lia, linfopenia, hipo- ou hipergama-globulinemia, auto--anticorpos (AHAI e

PTI)

Outros

Derrame pericárdi-co e pleural, ascite,

neuropatia periférica, síndrome nefrótica,

miastenia gravis, cardí-aco: anormalidade na condução ou cardio-

miopatia

*em todos os casos, infecção, efeitos de drogas, malignidade ou outras causas devem ser excluídas; †diagnóstico da DECH-c requer confi rmação por radiologia ou biópsia (ou teste Schirmer para os olhos).

ALT = aminotransferase alanina; AST = aminotransferase aspartase; BOOP = bronquiolite obliterante organizada com pneumonia; TFPs = testes de função pulmonar; AHAI = anemia hemolítica autoimune; PTI = púrpura trombo-citopênica idiopática; LSLP = lesões semelhantes ao líquen plano.

O grupo de trabalho do NIH recomenda os seguintes critérios para o diagnóstico da DECH-c:9

A. Distinção da DECH-a.B. Presença de pelo menos um sinal clínico diagnóstico da DECH-c ou a presença de pelo

menos uma manifestação distinta (não vista na DECH-a, mas não sufi ciente para ser considerada diagnóstica da DECH-c), confi rmada por biópsia pertinente de acordo com critérios histopatológi-cos defi nidos13 (Tabela 2), testes laboratoriais ou imagens radiológicas, no mesmo ou outro órgão.

C. Exclusão de outros diagnósticos possíveis.


192


Um sistema de pontuação clínico (0-3) deve ser utilizado para a avaliação do envolvimento de órgãos ou locais, individualmente.

Uma avaliação global da gravidade (leve, moderada ou grave) deve ser realizada utilizando a combinação das pontuações obtidas na avaliação individual, dos órgãos ou locais acometidos.9

Tabela 2. Critérios histopatológicos para doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) ativa e crônica (DECH-c) por órgãos13

Órgãos e sistemas Critérios mínimos para DECH ativa Critério específi co para DECHc

Pele, em qualquer etapaApoptose na camada basal da epiderme ou camada de Malpighi ± inflamação

liquenoide ± mudança vacuolar

LSLPCombinação de hipergranulose e acantose com alterações liquenoides ± siringite das

unidades écrinas ± paniculite

Esclerose não móvelDepósito de colágeno com espessamento

da derme papilar ou colagênese pan-dérmi-ca ± paniculite

Esclerose tipo mórfea

Lesão localizada com predomínio de esclerose na derme reticular inferior ou ao longo da borda derme-hipoderme ± envolvimento da epiderme e apêndices

Fasciíte Espessamento com fi brose do septo fascial com infl amação adjacente ± paniculite

FígadoPequenos ductos biliares dismórfi cos ou

destruídos ± colestase, infl amação lobular e/ou portal

Ductopenia, fi brose portal e colestase crônica refl etem a cronicidade, mas não

são específi cos para DECH-c

Gastrointestinal Critério de apoptose variável(≥ 1/pedaço) nas criptas

Destruição das glândulas, ulceração ou fi -brose submucosa refl etem doença de longa duração, mas não especifi camente DECH-c

Mucosa oral e conjun-tiva

Infi ltração linfocítica da mucosa com apoptose variável†

Glândula salivar ou lacrimal

Infi ltração ou dano dos ductos intralobu-lares, fi brose periductal e infl amação com

destruição acinar‡

Pulmão

Bronquiolite obliterante: denso infi ltrado eosinofílico sob o epitélio respiratório,

resultando em completa obliteração fi brosa ou algum grau de estreitamento do lúmen§

* Infl amação da mucosa oral e glândula salivar podem persistir após o condicionamento. A distinção entre a DECH aguda e crônica requer a presença de manifestações distintas na boca;

‡A distinção entre a destruição acinar e da presença de fi brose não são relacionados à DECH crônica ativa pode ser difícil. A presença infl amação acinar e periductal com exocitose no ducto, de células apoptóticas em ductos ou em ácinos, degeneração acinar, fi brose intersticial, ectasia e perda de polaridade das células epiteliais ductais mostram atividade da doença; LSLP = lesões semelhantes ao líquen plano


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Pontuação clínica para avaliação dos órgãos9

Os órgãos considerados para a pontuação serão a pele, boca, olhos, trato gastrointestinal (TGI), fígado, pulmões, articulações e fáscias e o trato genital feminino. Cada órgão ou local receberá uma pontuação de 0 a 3, com 0 representando nenhum envolvimento e 3, comprometimento grave (Tabela 3).

Tabela 3. Pontuação clínica para avaliação dos órgãos envolvidos

Pele Escore 1 2 3 4

Performance PontuaçãoKPS LPS

��Assintomático ou plenamen-te ativo (KPS ou LPS 100%)

��Sintomático, ambulatorial, restrito somente a atividades mais ativas

��Sintomático, ambulatorial, capaz de se cuidar, > 50% do tempo fora da cama (KPS ou LPS 60-70%)

��Sintomático, se cuida com limites, > 50% do tempo fora da cama (KPS ou LPS < 60%).

Características Clínicas��Lesões maculopapu-

losas��Líquen-plano like��Ictiose��Hiperpigmentação��Hipopigmentação ��Ceratose folicular��Eritema��Poiquilodermia��Esclerose cutânea��Prurido��Envolvimento

cabelos��Envolvimento unhas

% SC envolvida

�� Sem sintomas ��< 18% ASC com sinais doença, mas sem esclerose

��119-50% SC ou alterações de esclerose superfi cial com possi-bilidade de pinçamento

�� > 50% SC ou com alterações de esclerose profunda sem possibilidade de pinçamento ou mobilização; ulceração ou intenso prurido

Boca ��Sem sintomas ��Sintomas leves com sinais da doença, mas sem limitação signifi ca-tiva para a ingestão oral

��Sintomas moderados com sinais da doença com limitação parcial da ingestão

��Sintomas graves com sinais da doença ao exame com limitação maior da inges-tão oral

Olhos Teste Shirmer (mm) ��> 10��6-10��≤ 5��Não realizado

�� Sem sintomas ��Sintomas de olho seco leves, não afetando as AD (uso de colírio < 3 vezes ao dia) OU sinais de cerato-conjuntivite sicca assintomática

��Sintomas de olho seco moderados afetando parcialmente as AD (uso de colírio > 3 vezes ao dia ou plugue no ducto la-crimal) SEM prejuízo da visão

��Sintomas de olho seco graves afe-tando signifi cati-vamente as AD (óculos ou lentes especiais para aliviar a dor) OU incapacidade de trabalhar devido aos sintomas ocu-lares OU perda da visão causada por ceratoconjun-tivite sicca


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Trato GI ��Sem sintomas ��Sintomas como disfagia, anorexia, náusea, vômitos, dor abdominal ou diarreia sem perda signifi cativa de peso (< 5%)

��Sintomas associados com perda de peso leve a moderada (5-15%)

�� Sintomas asso-ciados com perda de peso signifi -cante, > 15%, necessitando de suplementação nutricional para a maioria das necessidades ca-lóricas OU dilata-ção esofágica

Fígado ��PFH normal ��Bilirrubina elevada, AST ou ALT < 2 vezes valor normal

��Bilirrubinas > 3mg/dl ou bilirrubina, enzimas 2-5 vezes valores normais

��Bilirrubinas ou enzimas > 5 vezes valores normais

Pulmão

FEV1

DLCO

��Sem sintomas

��FEV1 > 80% ou LFS=2

��Sintomas leve (dispneia após subir escadas)

��FEV1 60-79% OU LFS 3-5

��Sintomas mo-derados (disp-neia após caminhar no plano)

��FEV140-59% OU LFS 6-9

��Sintomas graves (dispneia ao repouso; necessi-dade de O2)

��FEV1 ≤ 39% OU LFS 10-12

Articulações e fáscia ��Sem sintomas ��Enrijecimento leve dos braços e per-nas, movimentos articulares normais ou levemente diminuídos E sem afetar as AD

��Enrijecimen-to dos braços e pernas OU contraturas de articula-ções, eritema devido à fasciitis, dimi-nuição mo-derada dos movimentos articulares E limitação das AD leve a moderada

��Contratura COM diminuição signi-fi cativa dos movi-mentos articula-res E limitação signifi cativa das AD (incapaz de amarrar sapatos, abotoar camisas, vestir-se etc.)

Trato genital��Exame ginecoló-

gico NÃO obtido (pontuação apenas de sintomas).

��Sem sintomas ��Sintomática com si-nais distintos leves no exame E sem repercussão no coito e desconforto mínimo no exame ginecológico

��Sintomática com sinais distintos no exame E com dispareunia leve ou desconforto no exame ginecológico

��Sintomática COM sinais avançados (estenose, fusão dos lábios ou ul-ceração grave) E dor acentuada no coito ou incapaci-dade de colocar o espéculo vaginal


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Outros indicadores, manifestações clínicas ou complicações relacionadas a DECH-c (checar todos que se aplicam e marque a pontuação de gravidade (0-3) baseada no impacto funcional em que é aplicável (nenhum = 0; leve = 1; moderado = 2; grave = 3).Estreitamento esofageano _______________________ Derrame pericárdico____________________________Ascite (serosite) ______________________________ Síndrome nefrótica_____________________________Miastenia gravis ______________________________ Cardiomiopatia _______________________________Polimiosite __________________________________ Defeitos de condução cardíaca____________________Plaquetas < 100.000µl _________________________ Início de progressão____________________________Derrame pleural ______________________________ Neuropatia periférica___________________________Eosinofi lia > 500 µl ___________________________ Envolvimento da artéria coronariana_______________�� Outros: especifi que__________________________________________________

KPS = Performance status de Karnofsky; LPS = performance status de Lansky; SC = superfície corporal; PFH = provas de função hepática; ALT = alanina aminotransferase; AST = aminotransferase aspartato; AD = atividades diárias; FEV1=volume expiratório máximo no primeiro segundo.

Diagnóstico diferencial entre DECH aguda e crônica9

As formas agudas e crônicas da DECH contêm, cada uma, segundo o consenso NIH, duas subcategorias. (1) DECH-a clássica (lesões máculo-papulosas, náusea, vômitos, anorexia, diarreia, íleo paralítico ou hepatite colestática) ocorre antes dos 100 dias após o TCTH ou após a infusão de linfócitos do doador (donor leukocyte infusion, DLI), sem sinais diagnósticos ou distintos de DECH-c; (2) DECH-a tardia, persistente ou recorrente, que apresenta alterações da DECH-a clás-sica, mas sem sinais diagnósticos ou distintos de DECH-c e que ocorre após os 100 dias do TCTH ou da DLI (frequente após retirada da imunossupressão). O diagnóstico da DECH-c também inclui duas subcategorias: (1) DECH-c clássica, sem características da DECH-a e sem limite de tempo; (2) síndrome de sobreposição, nas quais as características da DECH-a e crônica aparecem con-comitantemente, sem limite de tempo. Na ausência de confi rmação histológica, ou de sinais ou sintomas clínicos da DECH-c, a persistência, recorrência, ou novo aparecimento de alterações na pele, TGI ou fígado serão classifi cados como DECH-a, independentemente do tempo após o transplante.

O diagnóstico diferencial entre DECH-a e DECH-c está representado na Tabela 4.

Tabela 4. Diagnóstico diferencial entre doença do enxerto contra o hospedeiro aguda (DECH--a) e crônica (DECH-c) após transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)

CategoriaTempo de aparecimen-to dos sintomas após o

TCTH ou DLI

Presença de caracter-ísticas da DECH-a

Presença de caracter-ísticas da DECH-c

DECH-a

Clássica ≤ 100 dias sim não

Persistente, recorrente ou de aparecimento tardio > 100 dias sim não

DECH-c

Clássico sem limite tempo não sim

Sobreposição sem limite tempo sim sim

DLI = donor leukocyte infusion.


196


Pontuação global da DECH-c9

A avaliação global da gravidade é baseada no número de órgãos ou locais envolvidos e no grau de envolvimento de cada órgão afetado. Os pacientes são considerados como portado-res de DECH-c leve quando apenas um ou dois órgãos ou locais (exceto os pulmões), forem afetados, sem dano funcional clinicamente signifi cante (pontuação máxima de um em todos os órgãos ou locais). A DECH-c moderada é considerada quando pelo menos um órgão ou local apresentar comprometimento clínico signifi cante, porém sem dano maior (pontuação máxima de dois em qualquer órgão ou local afetado) ou três ou mais órgãos ou locais afeta-dos, sem prejuízo funcional clinicamente signifi cante (pontuação máxima de um em todos os órgãos ou locais afetados). Pontuação de 1 nos pulmões também é considerada moderada. DECH-c grave indica dano maior (pontuação de 3 em qualquer órgão ou local). Pontuação maior ou igual a 2 nos pulmões será considerada grave. A pontuação global da DECH-c está representada no Quadro 1.

Quadro 1. Avaliação global* da doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECH-c)

Leve

- Sem prejuízo funcional signifi cante

- Somente 1-2 órgãos (exceto pulmões)

- Pontuação máxima de 1

Moderado

- prejuízo funcional signifi cante, mas sem incapacidade maior

- 3 ou mais órgãos com pontuação máxima de 1

- 1 órgão com pontuação máxima de 2

- Pulmão com pontuação de 1

Grave

- Incapacidade maior

- Pontuação de 3 em qualquer órgão ou local

- Pulmão com pontuação de 2

*A avaliação global substituiu a nomenclatura “limitado-extenso”

Os novos critérios de diagnóstico e classifi cação da DECH-c foram propostos para a utilização em estudos clínicos e portanto necessitam ser validados para a prática clínica. Um relato recente publicado pelos grupos de transplante alogênico alemão e suíço mostrou alto grau de aceitação da nova classifi cação e subcategorias da DECH-c.15 Vigorito et al.16 relataram os resultados de um estudo piloto prospectivo, multicêntrico, realizado pelo grupo de estudo da DECH-c Brasil-Seattle (GeDECH Brasil-Seattle). Os autores demonstraram a viabilidade da utilização dos novos critérios do NIH para o diagnóstico e classifi cação da DECH-c.

Um consórcio americano da DECH-c foi criado para testar os critérios do NIH para graduação individual de órgãos e avaliação da gravidade global. O estudo prospectivo multicêntrico, realiza-do por esse consórcio, mostrou que a avaliação global no diagnóstico teve associação com a mor-talidade não associada à recidiva e sobrevida. A sobrevida global em dois anos foi de 62%, 86% e 97% para a DECH-c grave, moderada e leve, respectivamente.17

Pidala et al.,18 em outro estudo prospectivo do consórcio americano da DECH-c, demonstra-ram que a DECH-c de sobreposição esteve associada com piora da sobrevida global e maior mor-talidade não associada à recidiva, além de piora da capacidade funcional e da qualidade de vida associada à função social.


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Recomendação (A):

%� Para o diagnóstico da DECH-c, deve ser excluída a DECH-a (A1B)%� A DECH-c clássica e de sobreposição devem ser diagnosticadas primariamente utilizando-se

os critérios diagnósticos do NIH (A1B) %� Caso não haja presença de pelo menos um sinal clínico diagnóstico da DECH-c, a presença

de manifestação distinta pode ser utilizada para diagnóstico, após confi rmação com biópsia ou outro teste relevante (A1B)

%� A DECH-c clássica e de sobreposição devem ser graduadas como leve, moderada e grave de acordo com os critérios de diagnóstico e classifi cação do NIH (A1B)

%� Todos os pacientes com sinais ou sintomas sugestivos da DECH-c em um órgão devem ser avaliados para o envolvimento de outros órgãos (A1B)

Indicação de tratamento sistêmico9

A DECH-c leve pode ser tratada somente com medicamentos tópicos. Entretanto, os pacientes com DECH-c que envolve três ou mais órgãos, ou com pontuação de 2 ou mais em qualquer ór-gão, deverão ser considerados para o tratamento sistêmico. A presença de fatores de risco, e se a doença é maligna ou não maligna, poderá infl uenciar na decisão de iniciar, ou não, o tratamento sistêmico. O tratamento precoce sistêmico pode prevenir a progressão para uma DECH-c grave, enquanto as infecções poderão modifi car as decisões em relação ao tempo e à intensidade do tratamento (Tabela 5).

Tabela 5. Indicação para tratamento sistêmico da doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH)

Gravidade global Alto risco para mortalidade* Tratamento sistêmico

Leve Não Não

Leve Sim Sim†

Moderado Não/Sim Sim

Grave Não/Sim Sim

*Plaquetas < 100.000/mL ou recebendo corticoide no momento do diagnóstico da DECH; †Deve ser pesado o benefício do efeito enxerto-versus-tumor e o risco da DECH

Embora não existam evidências que sustentem esta abordagem, as manifestações de DECH--c leve que não respondem satisfatoriamente ao tratamento tópico (como por exemplo, DECH-c hepática ou fasciíte) podem ser tratadas com doses reduzidas de corticoterapia isolada.19

Duas considerações adicionais devem ser feitas sobre a conduta em pacientes pediátricos: os efeitos adversos da corticoterapia sistêmica podem ser deletérios na criança, por outro lado, pa-cientes com doenças de base não malignas não têm benefício do efeito enxerto-contra-leucemia associado à DECH-c, assim, o tratamento sistêmico pode ser instituído precocemente.19

Critérios de monitorização de resposta ao tratamento11

A falta de critérios de resposta bem estabelecidos é o maior obstáculo para medir a efi cácia ao tratamento. O consenso do NIH estabeleceu critérios de resposta para DECH-c e auto-avaliação fornecida pelo paciente sobre o status da sua doença.


198


Medidas de avaliação realizadas pelo médico:

A. Sinais e sintomas órgão-específi cos%� pele: cálculo da superfície corporal acometida, medida do tamanho de úlceras e intensidade

dos sintomas;%� olhos: teste de Schirmer sem anestesia e avaliação da intensidade dos sintomas;%� mucosa oral: utilização da Escala de Schubert para Mucosite Oral Modifi cada, que gradua a

boca entre 0-15 pontos, sendo que a gravidade está indicada pela maior pontuação;20 %� parâmetros hematopoiéticos: contagem de plaquetas e eosinófi los;%� trato gastrointestinal: avaliado por exame clínico com escala de gravidade de doença de 0-3;%� função hepática através de exames laboratoriais;%� alterações respiratórias através do volume expiratório forçado no primeiro segundo e capa-

cidade de difusão respiratória para monóxido de carbono ajustada para hemoglobina;%� para mulheres: sintomas vulvo-vaginais, como secreção vaginal fl uida, ardor, dispareunia

e/ou sinusorragia e alterações ao exame, como erosões de vulva e/ou vagina e estenose ou sinéquias vaginais de graus variáveis;

%� sistema musculoesquelético: avaliação da mobilidade das articulações por profi ssional treinado.

B. Medidas objetivas da performance física%� força de preensão (através de dinamômetro hidráulico) e caminhada de dois minutos

C. Escala de Karnofsky e Lansky (Tabela 6)

D. Auto-avaliação pelo paciente%� avaliação através de formulários que fornecem informações sobre o status físico e a quali-

dade de vida, na visão do paciente.

Tabela 6. Avaliação da performance por Karnofsky (KPS)/Lansky (LPS)

Performance

Score Lansky (LPS) (pacientes < 16 anos) Lansky (LPS) (pacientes > 16 anos)100 Totalmente ativo, normal Sem queixas; sem evidência doença

90 Restrições leves em atividades físicas vigorosas Atividade normal; sinais ou sintomas da doença leves

80 Ativo, mas cansa mais rápido Atividade normal com esforço; alguns sinais ou sintomas da doença

70 Grandes restrições e tempo menor nas atividades físicas

Cuida-se; incapaz de exercer atividades normais ou de fazer trabalho ativo

60 Em pé e caminhando, mas mínima atividade; ocupa-se com atividades mais calmas

Necessita de assistência ocasional, mas tem capacidade de se cuidar para muitas necessidades

pessoais

50 Veste-se, mas fi ca muito deitado durante o dia; capaz de participar em todas as atividades calmas

Necessita de assistência considerável e cuidados médicos frequentes

40 Maior parte na cama; participa de atividades calmas

Incapacitado; necessita de cuidado e assistência especiais

30 Na cama; necessita de assistência mesmo para atividades calmas

Gravemente incapacitado; é indicada internação embora a morte não é iminente

20 Dorme com frequência; atividades passivas Muito doente; necessária internação; necessário tratamento de suporte ativo

10 Sem atividade; não deixa a cama Moribundo0 Não responsivo Morto


199


Entretanto, é necessário salientar que a variabilidade interprofi ssional em pontuar as manifes-tações de DECH-c, especialmente extensão e tipo de lesão cutânea, representa uma limitação das ferramentas de graduação disponíveis, que pode ser contornada com treinamento adequado das equipes que acompanham esses pacientes.21

Profi laxia da DECH-c

Ao contrário da DECH-a, a fi siopatogenia da DECH-c ainda não é bem compreendida em seres humanos e modelos murinos, o que difi culta a utilização de regimes profi láticos. A maioria dos protocolos é direcionada para profi laxia da forma aguda, cuja incidência diminui após interven-ções como uso de condicionamentos de intensidade reduzida.22

O uso estendido de ciclosporina (CSA) para prevenção (6 meses x 24 meses) em estudo clínico prospectivo randomizado por Kansu et al.23 não se correlacionou com menor incidência de doen-ça crônica no grupo com mais tempo de uso. Além disso, as taxas de mortalidade relacionadas ao transplante, sobrevida livre de doença e sobrevida global foram semelhantes (E1A). A adição de talidomida ao esquema CSA/MTX (ciclosporina/metotrexato) também não mostrou efi cácia com maior incidência de DECH-c e impacto negativo na sobrevida global24 (E1A).

A abordagem reconhecidamente mais efi caz na prevenção da DECH é a depleção in vivo e in vitro de linfócitos T.25,26 A incorporação de globulina anti-timocítica (ATG) de coelho ao esquema de condicionamento e no período pós-TMO imediato se traduziu em taxas de incidência signifi ca-tivamente menores nos grupos tratados com um efeito adicional protetor pulmonar.27 A estratégia de depleção T com utilização de anticorpos monoclonais in vitro, como o anti-CD52, já tem sido utilizada primariamente para profi laxia de DECH-a, com menor impacto na forma crônica.28 A maior incidência de recaída da malignidade de base sempre limitou a recomendação rotineira dessa abordagem. Os resultados de um protocolo publicado em 2011 pelo BMTCTN (Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network) demonstraram taxa de recaída de 17,4% em 36 meses e de DECH-c extensa inferior a 7% em 24 meses numa coorte de pacientes portadores de leucemia mieloide aguda (LMA) submetidos a depleção T ex vivo.29 Cabe observar que a popula-ção de pacientes era portadora de LMA de baixo risco, com doadores HLA-idênticos aparentados, o que impede a extrapolação dessa abordagem para outros contextos.

Outra estratégia para profi laxia de DECH é o uso de altas doses de ciclofosfamida (CTX) pós--transplante. Estudos em modelos murinos sugeriam, há mais de uma década, que o uso de CTX nos primeiros dias pós-enxerto de pele ou tumores induzia tolerância a tecidos alogênicos pela ação sobre linfócitos ativados do doador.30 Num estudo recentemente publicado, 117 pacientes portadores de neoplasias hematológicas foram tratados com TCTH com enxertos HLA-idênticos e condicionamento mieloablativo, sendo a ciclofosfamida o único agente imunossupressor pós--transplante.31 A incidência de DECH-a II-IV, III-IV e DECH-c foi de 43%, 10% e 10% respecti-vamente. A sobrevida global e livre de doença foi de 55% e 39% em dois anos. Aqui também foi observada uma elevada taxa de recidiva em um ano, de cerca de 50%. Apesar dos resultados ani-madores na prevenção de DECH-c, as evidências na literatura não permitem sua recomendação fora de ensaios clínicos, até o presente momento.

Tratamento da DECH-c

A ocorrência de DECH-c, embora esteja associada a menor taxa de recidiva, permanece como principal causa de morbimortalidade tardia em receptores de TCTH.4 O acometimento de vários órgãos e complicações inerentes ao tratamento desta condição determinam um manejo multidis-ciplinar, que inclui, além das especialidades médicas, acompanhamento nutricional, fi sioterápico, psicológico, odontológico, social e terapia ocupacional.12 A avaliação periódica da qualidade de vida é recomendada nos pacientes com DECH-c, representando um instrumento efi ciente de resposta ao tratamento (B2C).


200


Tratamento da DECH-c leve

A DECH-c leve sintomática em geral deve ser tratada apenas com agentes tópicos. Entretanto, esta recomendação deve ser guiada pelo julgamento clínico, já que, em alguns casos, o início precoce de imunossupressão sistêmica pode prevenir progressão para DECH-c grave. Nesta de-cisão, devem ser incorporados dados como a doença de base (maligna ou não) e seu status ao transplante, presença de fatores de risco para progressão de DECH-c, entre outros, para auxiliar na identifi cação de pacientes com necessidade de terapia precoce8 (A1B).

O tratamento tópico da DECH-c leve de pele, boca, olhos e trato genital, bem como a tabela traduzida do sistema de codifi cação dos níveis de evidência utilizado nesta diretriz, estão contidos no tópico de terapia adjuvante.

Tratamento da DECH-c moderada e grave

Tratamento sistêmico de primeira linha

O consenso do NIH defi niu os seguintes critérios para tratamento sistêmico: pontuação > 2 em um órgão, acometimento de três ou mais órgãos e DECH-c leve com características de alto risco (plaquetometria < 100.000/ mm3 e uso de imunossupressor ao diagnóstico de DECH-c).9

O tratamento padrão inicial consiste em prednisona (1 mg/kg/dia) e ciclosporina (CSA), 10 mg/kg/dia dividida em duas doses, administradas por via oral, com dose de CSA ajustada pelo nível plasmático.32 Corticoide sistêmico é a parte principal da terapia (A1A), enquanto que a adição de CSA demonstrou incidência menor de necrose avascular em um estudo prospectivo randomizado (A1B). Esses resultados não podem ser aplicáveis a todos os tipos de transplante, já que a coorte do estudo acima recebeu regime de condicionamento mieloablativo e medula óssea como fonte de células.33

Tentativas de adicionar outras drogas imunossupressoras, como azatioprina,3 talidomida34,35 ou micofenolato mofetil36 ao esquema padrão não melhoraram os resultados e esta conduta deve ser evitada. O desmame, que deve ser iniciado após duas semanas de tratamento se houver resposta ou manifestações estáveis, consiste em reduções semanais de 25% na dose da prednisona, até atingir a dose-alvo de 1 mg/kg em dias alternados. Esta dose deve ser mantida por dois a três meses nos casos de resposta parcial, formas graves ou presença de fatores de risco. Em seguida, reduzir 10% a 20% por mês até a suspensão total em nove meses. Após sucesso neste desmame, outros imunossupressores podem ser reduzidos a cada duas ou quatro semanas, sequencialmen-te, até a retirada. A duração média da terapia imunossupressora é de dois a três anos. Em caso de recorrência de sinais da DECH durante o desmame, o retorno à dose anterior, especialmente do corticoide, pode controlar a reativação37 (2B). Este método de desmame do Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC) permite a manutenção da resposta inicial em um terço dos pa-cientes, que não necessitaram de tratamento secundário em revisão publicada por Martin et al.38

A DECH-c cortico-refratária é defi nida pela progressão da doença após duas semanas de terapia (1 mg/kg/dia); doença estável em uso de prednisona (> 0,5 mg/kg/dia) por 4-8 semanas ou inabilidade em reduzir a dose de prednisona abaixo de 0,5 mg/kg/dia.37

Estudos da Universidade de Minnesota6,39 mostram taxas de resposta entre 51-72% em um ano, com DECH mais responsiva entre os transplantados com sangue de cordão quando compa-rados aos enxertos de doadores não aparentados adultos. A sobrevida global foi de 50-74% em quatro anos, sendo a maioria das mortes por infecção, talvez devido ao uso prolongado de corti-costeroides reportado nestas séries (B2A).

Wang et al.40 reportaram 83% de resposta global na análise de 86 pacientes que receberam MTX em baixa dose associado a CSA e/ou outros imunossupressores como tratamento inicial de DECH-c. A maior taxa de respostas completas foi na pele (80%), seguida pela do fígado (52%).


201


Toxicidade grau 3 ocorreu em três pacientes. É necessário estudo randomizado para confi rmar os resultados (C4).

O tratamento de segunda linha está indicado nos casos de piora das manifestações de DECH--c em órgão primariamente envolvido, ausência de qualquer resposta após um mês de trata-mento, ou inabilidade em reduzir a dose de prednisona abaixo de 1 mg/kg/dia dentro de dois meses19 (B2B).

Tratamento sistêmico de segunda linha

Várias opções terapêuticas têm sido testadas em pacientes com DECH-c refratária ao tratamen-to de primeira linha, em estudos de fase II e séries de casos com amostra heterogênea, difi cultando o estabelecimento de um esquema padrão de segunda linha. O ideal seria que estes pacientes ingressassem em ensaios clínicos controlados. Quando isso não for possível, a escolha do trata-mento dependerá do seu padrão de toxicidade, dos órgãos envolvidos, da preferência do paciente e da disponibilidade do centro de transplante. O tratamento de segunda linha pode ser realizado em combinação ou sequencialmente, dependendo do julgamento clínico. Não é recomendável a alteração de mais de uma terapia simultaneamente antes de um período de observação de 8-12 semanas.41 Os principais agentes estão selecionados na Tabela 7.

Tabela 7. Agentes secundários na terapia da doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECH-c)37

Tratamento da DECH-c refratária Taxas de resposta

Taxas de resposta orgânica especifi ca

(RC + RP)Efeitos colaterais Sobrevida

global

Segunda linha

Tacrolimo 35% taxa de respos-ta (n = 39)

Insufi ciência renal, microangiopatia trombó-tica, neurotoxicidade e

hipertensão

64% em três anos

Fotoaférese extracor-pórea

- 61% taxa de res-posta (n = 71)

- Seguimento de 24 m: RC 33%, > 50% redução de corti-

coide em 31% dos pacientes

Pele (40% n = 48);Pele esclerótica (67% n

= 21);Boca (77%, n = 7);Olhos (67% n = 4);

Pulmão (54% n = 6);Fígado (68%, n = 25)

Anemia e necessidade potencial de acesso

venoso central

53% em um ano

Sirolimus (Rapami-cina)

63-94%taxa de resposta clinica (n =

16-47)

Pele (65% n = 29);Boca (75% n = 8);

Fígado (33% n = 6);Olhos (64% n = 11);

TGI (67% n = 6)

Hipertrigliceridemia insufi ciência renal,

citopenias, infecção, infi ltrados pulmonares

41% em dois anos; 55% em

três anos

MMF (CELLCEPT) 46-75% taxa de res-posta (n = 21-26)

Pele (53% n = 15);Boca (67% n = 15);Fígado (54% n = 13)

Náuseas, vômitos, diarreia, dor abdominal, neutropenia, infecções

85% em dois anos

Pentostatina

53% taxa de respos-ta maior e 2% taxa de resposta menor

(n = 58)

Insufi ciência renal, náu-seas, vômitos, infecção,

erupções cutâneas e cefaleia

70% em dois anos

Rituximabe Rituximabe

Pele (63% n = 28);Boca (48% n = 21);Olhos (43% n = 14);Fígado (25% n = 12);Pulmão (38% n = 8)

Reações alérgicas, infecções, reativação de

hepatite prévia

76% em dois anos


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Mesilato de imati-nibe

40-79% taxa de res-posta (n = 14-19)

Pele (40% n = 15);Pulmão (63% n = 11)

Edema, náusea, disp-neia, toxicidade hemato-lógica, diarreia, alteração

de enzimas hepáticas, mialgia e fadiga

85% aos 18 meses

Metotrexato (7,5 mg/m2//semana)

59-71% de resposta (n = 8-21) Pele (75%, n = 8)

Citopenias, alteração de enzimas hepáticas,

náuseaNão reportada

Terceira linha

Talidomida 20-38%taxa de res-posta (n = 23-80)

Pele (46% n = 30);Boca (22% n = 14);

Articulações (78% n = 14);

Pulmão (0% n = 6)

Neuropatia, sonolência, constipação, neutrope-

nia

41% em dois anos

Corticosteroides pulso

46% taxa de respos-ta maior (n = 56)

Infecção, intolerância a glicose, efeitos psicoló-gicos incluindo psicose,

insônia

88% em um ano

Hidroxicloroquina 53% taxa de respos-ta (n = 32)

Náusea, diarreia, dor ab-dominal, toxicidade em retina, infecção, prurido,

miopatia, neuropatia

75% em 32 meses

RC = resposta completa; RP = resposta parcial; MMF (CELLCEPT) = micofenolato mofetil.

Fotoaférese extracorpórea (FEC)41 (B 1B)

A fotoaférese extracorpórea (FEC) é uma terapia celular imunomoduladora, na qual as células mononucleares são coletadas e irradiadas com ultravioleta A na presença de um fotossensibilizante-8--metoxipsoraleno. As células manipuladas são então reinfundidas ao paciente. O exato mecanismo de ação ainda não está completamente esclarecido. Postula-se que, durante a FEC, além da apoptose dos linfócitos, ocorra inibição da produção de citocinas pró-infl amatórias, aumento na produção de citocinas infl amatórias, redução da estimulação de células T efetoras, alterações na função das célu-las dendríticas, ativação de células T regulatórias, favorecendo a anergia de células T.42 As indicações para FEC são: não resposta à imunossupressão (em particular corticoides); toxicidade à imunossu-pressão; necessidade de retirar rapidamente a imunossupressão (por alto risco de recaída da doença de base). Tem sido largamente utilizada como terapia de segunda linha para DECH-c muco-cutânea, com taxas altas consistentes de resposta completa acima de 80% em alterações cutâneas e melhora signifi cativa na DECH-c com esclerose.43,44 Flowers et al.,45 em estudo randomizado, multicêntrico (n = 99), reportaram melhora signifi cativa do escore cutâneo (25%) no grupo com FEC e aumento signifi cativo da taxa de pacientes com redução ³ 50% na dose de prednisona quando comparado ao grupo só com imunossupressão oral. As evidências para o uso da FEC no tratamento da DECH-c consistem exclusivamente na utilização em pacientes com doença esteroide-refratária ou esteroide--dependente), porém, essa experiência clínica é baseada em análises retrospectivas46,47 com número limitado de pacientes, com taxas de resposta de mais de 80% em pacientes com manifestações cutâ-neas e melhora signifi cativa do envolvimento de esclerose cutânea. A FEC tem como vantagem não aumentar o risco de infecções e ter poucos efeitos adversos.

Houve aumento no número de centros que têm adotado a FEC como tratamento de segunda linha e, recentemente, tem sido proposto como tratamento de primeira linha devido à segurança do procedimento e bons relatos de efi cácia na literatura.48,49 A resposta na literatura com relação à utilização da FEC em pacientes com DECH-c visceral, por exemplo, fígado, é muito variável.43,50 Já o envolvimento de pulmão e intestino demonstraram respostas clínicas menos consistentes.43,51,52


203


A resposta à FEC está associada com aumento da sobrevida e redução do uso de corticoide.47 Recentemente, Jagasia et al.53 avaliaram retrospectivamente 64 pacientes com DECH-a DECH--c tratados com FEC e concluíram que a DECH-c clássica e a DECH-c de sobreposição tem uma sobrevida superior comparada aos outros subtipos.

�� Tacrolimo – representa uma opção razoável em pacientes com DECH-c refratária que não receberam inibidores de calcineurina (ICN) no tratamento inicial ou naqueles que reativa-ram após a suspensão de CSA ou tacrolimo.19 O grupo de Seattle reportou 21% de resposta e 64% de sobrevida em três anos após a substituição de CSA por tacrolimo em 39 pacientes com DECH-c refratária.54 Outros estudos, como o de Tzakis et al.,55 mostraram melhor taxa de resposta (35%), porém com seguimento máximo de oito meses (B2B).

�� Sirolimo – antibiótico macrolídeo que exerce seu efeito imunossupressor pela inibição das vias de sinalização de células T secundária ao bloqueio do receptor mamaliano da rapami-cina (M-Tor), que, por sua vez, inibe a passagem da fase G1 para a fase S do ciclo celular e a proliferação celular. Couriel et al. avaliaram, em estudo fase II, a combinação de sirolimo com tacrolimo e metilprednisolona em 35 pacientes com DECH-c refratária. Apesar da boa taxa de resposta (63%), principalmente nas formas oral, gastrointestinal e cutânea, 77% dos pacientes tiveram complicações infecciosas e a sobrevida mediana foi de 15 meses.56 Outros estudos,57,58 com amostras variáveis (16 a 47 pacientes), reportaram respostas de 94% e 81%, respectivamente. A principal toxicidade, descrita em todos estes estudos, foi microangiopatia trombótica, provavelmente secundária ao nível sérico alto de sirolimo que potencializa a toxicidade vascular dos inibidores de calcineurina. Monitoração cuidadosa dos níveis de ambos os agentes pode prevenir a complicação. Recomendado como segunda linha, especialmente em pacientes sem inibidores de calcineurina41 (B2C). A indisponibili-dade da droga em vários centros brasileiros pode ser um fator limitante.Rituximabe – o anticorpo monoclonal anti-CD20 quimérico tem sido usado com intuito de depletar células B auto-reativas e, no contexto alogênico, parece atuar seletivamente sobre a produção recorrente de anticorpos contra antígenos de histocompatibilidade menores ligados à DECH-c. Cutler et al.,59 em estudo prospectivo fase I/II, reportaram 70% de res-posta global em 21 pacientes tratados com rituximabe, na dose de 375 mg/m2/semana por quatro semanas, com intervalos de oito semanas. Apenas os pacientes com DECH-c cutâ-nea e musculoesquelética responderam. Já o grupo italiano60 publicou resposta global de 65% em estudo multicêntrico retrospectivo que avaliou o uso do rituximabe em pacientes refratários; os autores observaram resposta dose cumulativa dependente em órgãos como boca (48%), olhos (43%), pulmão (38%) e fígado (25%). Em metanálise recente, que revi-sou 7 estudos com um total de 111 pacientes, foi descrita taxa de resposta global de 66%.61 Rituximabe pode ser utilizado como tratamento de segunda linha em DECH-c cutânea e musculoesquelética (B2B).

%� Pentostatina – potente inibidor da adenosina deaminase (ADA), que promove morte celular pelo acúmulo de 2-deoxyadenosina 5-trifosfato em células T e NK. Sua efi cácia foi reporta-da em estudo fase II, na dose de 4 mg/m2 IV quinzenal (12 doses), em 58 pacientes bastan-te tratados com DECH-c refratária.62 Resposta objetiva foi observada em 55% dos pacientes, especialmente em lesões escleróticas, fasciíte e boca, com sobrevida de 70% em dois anos. O mesmo grupo reportou resposta similar (53%) em pacientes pediátricos. Recomendada como segunda linha para DECH-c refratária, mas deve ser evitada no contexto de infecção aguda e em DECH-c pulmonar19 (C4).

%� Imatinibe – inibidor multiquinase utilizado em leucemia mieloide crônica e tumores gas-trointestinais estromais (GIST). Tem sido proposto no manejo de doenças fi bróticas, in-cluindo DECH-c, por sua ação inibitória nas vias dos fatores de crescimento transformador beta (TGF-b) e plaqueta-derivado (PDGF), a qual resulta em redução de fi brose. Em 2009,


204


Magro et al.63 reportaram 50% de resposta (2 RC e 5 RP) em estudo retrospectivo com 14 pacientes com DECH-c esclerótica refratária. Olivieri et al.64 observaram 79% de resposta com a associação do imatinibe ao esquema imunossupressor (em doses de 100 a 200 mg/dia), em estudo piloto com 19 pacientes com doença fi brótica refratária (comprovada por biópsia) que falharam a agentes de segunda linha. Respostas completas ou parciais ocorre-ram em 7/11 pacientes com DECH-c pulmonar leve. Seu uso é recomendado como segun-da linha para DECH-c pulmonar refratária a 1 mg/kg de prednisona ou como terceira linha para o acometimento de outros órgãos41 (B2C).

Tratamento sistêmico de terceira linha

Micofenolato mofetil (MMF) – a pró-droga ácido micofenólico interfere na síntese de pu-rinas e produz efeito citostático nos linfócitos T e B. Em 2009, Martin et al.36 reportaram, em ensaio duplo-cego randomizado controlado, altas taxas de infecções oportunistas com a adição de MMF 14 dias após o início do tratamento de DECHc. O estudo foi fechado antes do prazo, já que uma análise interina estimou um risco de morte de 1,99 (intervalo de confi ança 95%, 0,9-4,3) para o braço do MMF quando comparado ao braço placebo. Os autores concluíram que MMF não deve ser adicionado ao tratamento inicial de DECH--c. Entretanto, vários estudos fase II (não randomizados) e séries de casos anteriores65-68 mostraram taxas de resposta entre 40 e 75% com a associação mais tardia de MMF ao es-quema prednisona ± inibidor de calcineurina em adultos e crianças com DECH-c refratária. Furlong et al.69 avaliaram, em estudo prospectivo, 23 pacientes com DECH-c refratária e reportaram 26% de resposta completa e retirada da imunossupressão após três anos de uso de MMF. Foram observadas duas recidivas entre os 23 pacientes tratados com MMF neste estudo, taxa similar à descrita em estudo anterior.66 De acordo com o último consenso inglês,41 MMF pode ser utilizado como terceira linha de tratamento, já para o consenso alemão-austríaco-suíço,19 representa opção de segunda linha, devendo ser evitado em pa-cientes com alto risco de recidiva (B2C). Metotrexato (MTX) – antimetabólito que, em baixas doses, tem propriedades imunomo-dulatória e anti-infl amatória. Pode induzir a supressão persistente da ativação de célula T e da expressão de moléculas de adesão. Giaccone et al.70 reportaram controle de DECH-c refratária e redução de prednisona para dose < 1 mg/kg em dias alternados em 10 dos 14 pacientes avaliados (71%) com MTX na dose de 7,5 mg/m2/semana. Os pacientes apresen-tavam DECH-c refratária de longa duração e com cinco sítios acometidos em média. Uma série mais recente71 de 27 crianças com DECH refratária (17 com forma crônica), tratadas com doses de MTX de 3-10 mg/m2/semana, mostrou 58,8% de resposta para DECH-c, com suspensão da prednisona em 7 de 17 pacientes. Toxicidade reversível graus III/IV (citopenias ou elevação de transaminases) foi observada em seis pacientes. As indicações principais são DECH-c refratária cutânea e/ou oral, na dose de 5 a 10 mg/m2/semana, que deve ser reduzida se disfunção renal, leucopenia < 2 x 109/L ou plaquetopenia < 50 x 109/L19(B2C). Altas doses de metilprednisolona – pulsoterapia com doses de10 mg/kg/dia por quatro dias tem papel linfolítico. Akpek et al.72 avaliaram 61 pacientes com doença grave, re-fratária, tratados com este esquema e desmame com prednisona subsequente. Resposta maior, defi nida por melhora signifi cativa de todas as manifestações da DECH-c (incluindo lesões escleróticas, amplitude de movimentos e performance funcional), foi observada em 48% dos pacientes, enquanto resposta menor, melhora de alguns sintomas, em 27% (15/61), sem efeitos adversos importantes. Entretanto, 50% dos respondedores progre-diram posteriormente e apenas 27% destes fi caram livres da imunossupressão sistêmica em dois anos41 (B2C).


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Outros agentes

Talidomida – inibidor da angiogênese classicamente utilizado como terapia pós-transplante, porém aparentemente sem papel no período imediato. Kulkarni et al.73 avaliaram seu uso em 59 pacientes e observaram maior taxa de resposta em crianças (40%). Browne et al.74 observaram 38% de resposta global em 37 pacientes (78% nas articulações e 46% na pele) e 41% de sobrevida em dois anos. Em estudo prévio,75 com amostra maior (n = 80), foi re-portada resposta global de 20% e alta taxa (36%) de efeitos adversos e suspensão da droga. Os principais efeitos adversos são: constipação, neuropatia, neutropenia, plaquetopenia, astenia e trombose. A dose inicial deve ser de 100 mg à noite.19 Pode ser usada nesta dose, associada a outros imunossupressores ou FEC, para controle de prurido refratário (observa-ção não publicada de centros brasileiros). Recomendada para casos específi cos de doença mucocutânea refratária à terceira linha (C4). Hidroxicloroquina (HCQ) – droga antimalárica 4-aminoquinolina, usada em tratamento de doenças autoimunes, que interfere na apresentação de antígenos e reduz a produção de citocinas pró-infl amatórias como interleucinas 1 e 6 (IL-1, IL-6) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-a). Gilman et al.,76 em ensaio fase II com HCQ oral 800 mg/dia, reportaram 53% de resposta global em 32 pacientes (incluindo 20 crianças) com DECH-c corticoresistente ou dependente. Todos os respondedores toleraram redução > 50% na dose de prednisona. Taxas de resposta maiores foram observadas no fígado, pele e mucosa oral (B3B).Clofazimina – droga antimicobacteriana com atividade anti-infl amatória usada no manejo de doenças autoimunes cutâneas.41 A maior série de casos foi reportada por Lee et al.,77 que observaram taxa de resposta maior que 50% em 22 pacientes com DECH esclerodermoide, contraturas articulares e manifestações orais. A droga tem potencial de oxidar a hemoglobi-na, o que pode causar reação grave de meta-hemoglobinemia, que pode ser manejada com azul de metileno e ácido ascórbico.19 (C4).Ciclofosfamida – droga imunossupressora e citotóxica utilizada amplamente nos regimes de condicionamento e em doenças autoimunes como nefrite lúpica, BOOP e vasculites, com sucesso.19 Mayer et al.78 avaliaram pulsos de 1000 mg/m2 de ciclofosfamida associa-dos a MMF e prednisona em 15 pacientes com DECH refratária (três destes com DECH-c) e observaram resolução completa de DECH hepática em dois e parcial de DECH oral em um paciente (C4).Anticorpos anti-TNF – infl iximab é um anticorpo monoclonal anti-TNF alfa-IgG1 alfa quimérico humano que inibe a ligação do TNF com seus receptores celulares, o que causa lise das células produtoras de TNF alfa.19 Existem poucos relatos da efi cácia do infl iximab na DECH-c. Sleight et al.79 reportaram respostas parciais transitórias em cinco de seis crianças tratadas com infl iximab para DECH-c corticorefratária. Os sítios com maior resposta foram: GI, boca e pele. O etanercept é uma proteína de fusão que consiste de duas cadeias idênticas ao receptor de TNF humano. Ao contrário do infl iximab, não causa a eliminação das células TNF-positivas, que tem sido associada ao aumento na mor-talidade por infecção visto com o uso de infl iximab. Busca et al.80 observaram respostas (uma completa e quatro parciais) em cinco de oito pacientes tratados com etanercept na dose de 25 mg duas vezes por semana por quatro semanas seguida de 25 mg/semana por quatro semanas. Esses resultados foram semelhantes aos descritos previamente por Chiang et al.81 com o mesmo esquema de tratamento. Embora seu uso na DECH-c deva ser melhor estudado, etanercept pode ser útil em pacientes com DECH de sobreposição com manifestações gastrointestinais cortico-refratárias41 (C4). Irradiação tóraco-abdominal em dose baixa – tem sido utilizada no manejo de DECH-c por causa de suas propriedades imunossupressoras e imunomodulatórias. Em estudo retros-pectivo com 41 pacientes com DECH-c refratária grave, Robin et al.82 reportaram 82% de


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resposta clínica e redução de 50% da dose de corticosteroides em 57% dos pacientes após seis meses da irradiação tóraco-abdominal (1Gy). As melhores respostas foram observadas nas lesões de fasciíte e orais. Embora a taxa de recorrência de DECH-c em dois anos ter sido alta (34%), a sobrevida global em 10 anos pós-irradiação foi de 57%. Parece ser opção efi ciente em pacientes com doença refratária, por permitir um desmame signifi cativo do corticoide sistêmico na maioria dos casos19 (C4).Células-tronco mesenquimais (CTMs) – grupo heterogêneo de células multipotentes com propriedades imunomodulatórias e anti-infl amatórias. Embora alguns estudos fase I/II su-giram que a infusão de CTMs possa ser efi caz na prevenção e no tratamento de DECH-a, existem poucas publicações sobre seu uso em DECH-c.83 Recentemente, Weng et al.84 ana-lisaram o impacto da infusão dessas células em estudo piloto com 19 pacientes portadores de DECH-c refratária a vários esquemas (grave em 14 pacientes). As CTMs foram coletadas da medula óssea de doadores ou voluntários, expandidas in vitro e infundidas (IV) em dose mediana de 0,6 x 106/kg. Os pacientes receberam de uma a cinco infusões (mediana de duas). Quatorze pacientes (74%) atingiram resposta completa (4) ou parcial (10), com suspensão de IS em cinco e redução > 50% da dose inicial de IS em outros cinco pacien-tes. A sobrevida em dois anos da primeira infusão foi de 78%. O papel das CTMs deve ser investigado melhor em estudos prospectivos, randomizados e placebo-controlados83 (C4). Azatioprina – antimetabólico que atua após conversão para 6-mercaptopurina. Em 1988, em estudo randomizado duplo-cego, Sullivan et al.3 compararam a associação de predniso-na e azatioprina a prednisona isolada (com placebo) no tratamento precoce de portadores de DECH-c risco padrão. A mortalidade não relacionada à a recidiva foi maior (40%) no grupo da azatioprina que no grupo controle (21%), com sobrevida em cinco anos maior no grupo só com prednisona (61%) do que no do tratamento combinado (47%). Além disso, o uso de azatioprina tem sido associado com maior incidência de malignidades orais pós--transplante,85 sendo, portanto, não recomendado no manejo da DECH-c41 (D1B). Outras opções foram testadas em estudos pequenos de fase II e I/II, incluindo daclizu-mab,86 alemtuzumab,87 alefacept,88 pravastatina89 e etretinato.90

Terapias adjuvantes no tratamento da DECH-c órgão-específi ca

Terapia adjuvante do trato gastrointestinal (TGI)

Os achados diagnósticos do envolvimento gastrointestinal na DECH-c são aqueles relacionados à presença de constrições esofageanas. No entanto, a presença de sintomas/sinais compatíveis com acometimento de TGI alto pela DECH, como náuseas, disfagia, vômitos e anorexia, são mais frequentes e devem ser diferenciadas de outras doenças. Inicialmente, devem ser realizados exames que afastem causas metabólicas ou infecções. Em seguida, otimizar o tratamento com ini-bidores da bomba de prótons e iniciar sucralfato se não houver resposta clínica. Nesse momento, o encaminhamento para um gastroenterologista deve ser considerado, a fi m de prosseguir com avaliação endoscópica e confi rmar DECH TGI através de biópsias compatíveis e que possam afas-tar a presença de infecções virais concomitantes (B2B). A utilização de beclometasona oral foi feita através de fórmulas de liberação imediata e entérica de dipropionato de beclometasona, a qual foi avaliada em pacientes com DECH-c gastrointestinal na dose de 8 mg/dia em cursos de 28 dias, associada a 1 mg/kg/dia de prednisona com desmame após 10 dias. Um ensaio randomizado placebo-controlado91 com 129 pacientes com doença aguda clássica ou tardia, mostrou redução no risco de mortalidade de 66% no D+200 e de 46% após um ano de randomização. Iyer et al.92 reportaram resposta de 60% em 13 pacientes avaliáveis com DECH-c gastrointestinal, necessitan-do em média três ciclos para resposta (B1B).

No caso de diarreia, deve-se afastar inicialmente as causas mais comuns como má absorção biliar,


207


dieta inadequada, efeitos de drogas ou infecções. Se for detectada esteatorreia, a mensuração da elas-tase fecal pode sinalizar insufi ciência pancreática exogéna, que pode ser tratada com formulações enzimáticas orais. Em qualquer dos contextos clínicos, em função da complexidade do quadro e da necessidade de imunossupressão sistêmica, o paciente portador de DECH de TGI deve ter acompa-nhamento conjunto com especialista em doenças gastrointestinais e ter acesso a endoscopias (alta e baixa, não restritas a colonoscopia isolada) que facilitarão o diagnóstico e acompanhamento clínico.19

Terapia adjuvante pulmonar

O início da DECH-c pulmonar pode ser bastante insidioso, com surgimento de dispneia de progressão lenta, com frequência associada a tosse, e por vezes surge quando as outras manifes-tações orgânicas de DECH-c melhoram e a imunossupressão é retirada. O diagnóstico diferencial inclui infecções respiratórias de múltiplas origens e pneumonia criptogênica, que costuma cursar com febre e infi ltrados pulmonares, porém com resposta efi caz ao corticosteroide.93 Os testes de função respiratória com ventilometria (PFR), raio X, tomografi as pulmonares de alta resolução e broncoscopias frequentes são necessários para diagnóstico diferencial e rápido início da terapia, e somente a PFR é considerada o marcador mais fi dedigno da bronquiolite obliterante.94

Dessa for-ma, a PFR com mensuração regular do FEV1 ou a espirometria domiciliar (quando disponível), são fortemente recomendadas, independentemente da sintomatologia (A1B). A tomografi a de tórax pode ajudar no diagnóstico diferencial entre bronquiolite obliterante e bronquiolite obliterante com pneumonia em organização (BOOP) que possuem prognósticos e sensibilidade à terapia bem diferentes. Se confi rmada suspeita de DECHc pulmonar, o paciente deve ser referenciado o quan-to antes a um pneumologista para acompanhamento conjunto (B2B).

A terapia de primeira linha deve ser instituída o quanto antes, consistindo no aumento ou reinstituição da imunossupressão sistêmica, usualmente 1 mg/kg/dia de prednisona (B2A). Os pacientes não responsivos podem ser submetidos a pulsoterapia de corticoide (10 mg/kg/dia por três a quatro dias) (C4). O uso de imatinibe pode exercer um papel na DECH leve, na dose de 100-200 mg/dia, o que parece não ser efi caz nas formas mais graves quando já provavelmente ocorreram danos irreversíveis. Seu uso também deverá ser feito idealmente dentro de ensaios clínicos (C4).95,96

Estudos recentes mostraram papel de corticosteroide inalatório associado a broncodilatador (budesonida + formoterol) como terapia adjuvante na DECH-c pulmonar (B2A).97,98 Além disso o uso de macrolídeos (azitromicina 500 mg três vezes por semana) e inibidores de leucotrieno também mostrou benefício em pequenas séries de casos, isoladamente ou em conjunto.99

Terapia adjuvante dermatológica

A terapia de suporte dermatológico inclui agentes tópicos com ação anti-infl amatória e imu-nossupressora e medidas diretas, como educacionais, psicossociais e preventivas, que controlem os sintomas ou complicações consequentes da DECH e terapias utilizadas para tratá-la. O foco da terapia de suporte está na prevenção, manuseio de alterações dermatológicas e outros sinto-mas, como prurido, dor, redução da mobilidade das articulações e tratamento tópico de erosões, ulcerações e superinfecção. Na ausência de fatores de mau prognóstico, como trombocitopenia (< 100 000/μL), tratamento com corticoide no momento do diagnóstico, DECH-c cutânea com envolvimento de > 50% de superfície corporal total e pontuação global moderada ou grave, os agentes tópicos podem ser utilizados como tratamento primário para DECH-c cutânea (Figura 1 e Quadro 2).100


208


Figura 1. Algoritmo para o diagnóstico e orientação terapêutica da D

ECH

-c cutânea

DEC

H-c

Envolvimento

localizado de pele

Envolvimento

generalizado de pele

Corticoide tópico

de média ou alta

potência. Inibidor

de calcineurina

tópica na face e

áreas

intertriginosas.

Avaliar DEC

H-c

em outros órgãos

Com

escleroseSem

escleroseC

om esclerose

Sem esclerose

Fibrose de SC

e/ou fascilite

Fibrose de

derme

Lesão não diagnóstica*

biópsia pele

Lesão ativa

diagnóstica*Apenas pele

DEC

H m

últiplos

órgãos

Lesão não diagnóstica*

biópsia pele

Lesão ativa

diagnóstica*

Tratamento

sistêmico.

Fisioterapia.

Considerar

RM para

avaliar

fascilite.

Estudo clínico

Tratamento

sistêmico ±

fototerapia

(PUVA,

UVA1).

Estudo clínico

PositivaTratam

ento

tópico ±

fototerapia

(UVB, N

B-UVB,

PUVA) ±

tratamento

sistêmico.

Estudo clínico

Negativa

Avaliar

atividade/

monitorar

comprom

etime

nto funcional.

Considerar

PUVA, U

VA1.

Pode ser

necessário

tratamento

sistêmico

Tratamento

sistêmico ±

fototerapia

(PUVA,

UVA1).

Estudo clínico

PositivaN

egativa

Considerar outras

causas: drogas,

exantema viral. Avaliar

DEC

H-c em

outros

órgãos. Corticoide

tópico empírico.

Inibidor da

calcineurina tópica.

Considerar repetir

biópsia

*Indica que o diagnóstico da DEC

H-c de pele foi baseado nos critérios do consenso do N

IH para diagnóstico e classifi cação da D

ECH

-c


209


Quadro 2. Diretrizes para terapia dermatológica adjuvante na doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH)

Avaliar possíveis portas de entrada para infecçõesAvaliar lesões com potencial de malignização; tratar lesões pré-malignasAvaliar novas medicações e reações potenciais (exemplo: sulfametoxazol/trimetoprima ou voriconazole)Monitorizar sinais precoces de esclerose tecidual cutânea/subcutânea, limitação de movimentação e contraturas articularesPerguntar sobre sintomas vulvovaginais em mulheresRecomendações quanto a cuidados da pele e unhas: Hidratação, sabão sem cheiro Emolientes frequentes: creme a base de petrolatum Evitar roupas justas ou abrasivas Evitar anti-histamínicos em pacientes com sintomas de sicca oral e ocular concomitantes Manter unhas lixadas para evitar rachadura e dor Educação do paciente: Risco de câncer cutâneo elevado em pacientes com DECH; risco potencializado pela imunossupressão e/ou tratamento fototerápico Exposição ao UV pode induzir ao aparecimento da DECH ou exacerbação de fotossensibilidade droga-induzida Evitar atividades fora do domicílio durante período de maior concentração de UV (10 às 16 h) Uso de fotoprotetores de largo espectro nas áreas expostas ao sol Uso de roupas com tecido que contenha trama que faça fotoproteçãoEstimular o autoexame da pele: Advertir os pacientes quanto aos sinais de esclerose da DECH-c (escurecimento, espessamento e/ou depressões na pele, diminuição da mobilidade e contraturas articulares

Terapia tópica direta na pele intacta

Na pele intacta, a lubrifi cação com emolientes à base de cremes e pomadas diminui o pru-rido. Pomadas e cremes são emolientes melhores dos que loções, que promovem sensação de ardência na pele eritematosa. Lesões cutâneas não escleróticas sem erosões ou ulcerações (lesões semelhantes ao líquen plano ou lesões eritematopapulosas) podem responder bem a esteroides tópicos e emolientes. Esteroides tópicos de alta potência, como propionato de clobetasol e fl uocinolona, para áreas pequenas e por curto tempo, assim como os de baixa e média potência para áreas mais extensas, como triancinolona, desonida e hidrocortisona, podem ser utilizados como terapia adjuvante. O uso prolongado de corticoides tópicos pode levar a atrofi a cutânea localizada e desenvolvimento de estrias. Recentemente, o emprego de inibidores da calcineurina (pimecrolimo e tacrolimo) tem sido relatado com frequência maior, com o objetivo de melhorar o eritema e prurido, com redução do uso prolongado de este-roides tópicos. Principalmente em locais com alto risco de atrofi a cutânea, particularmente lábios e áreas intertriginosas.101-103

Anti-histamínicos orais sem metabolização hepática, como a fexofenadina e a epinastina, po-dem ser utilizados para reduzir o prurido.


210


Terapia com radiação ultravioleta (B2C)

A experiência com o uso da fototerapia com radiação ultravioleta para o tratamento de outras doenças infl amatórias estimulou o uso da fototerapia com radiação ultravioleta A, associada ao psoraleno (método PUVA) para tratar DECH-c cutânea em 1985.104 Os possíveis alvos da radia-ção ultravioleta são as células de Langerhans, as quais podem ser depletadas ou alteradas, com alteração na sua capacidade de apresentar antígenos,105 e os queratinócitos, que liberam citocinas imunossupressoras.106,107 Enquanto o PUVA104,108 é utilizado para tratamento de alterações epidér-micas (DECH-c líquen plano-like) e dérmicas (DECH-c esclerose móvel e não móvel), as outras formas de fototerapia, como UVB banda larga109 UVB banda estreita (UVB NB)110,111 e ultravioleta A-1112 têm mostrado efi cácia em relatos de casos, em alterações epidérmicas (DECH-c líquen plano-like, ceratose folicular e vitiligo). Não existem evidências da efi cácia do PUVA para envol-vimento de órgãos internos, porém deve ser considerado em pacientes com DECH-c nos quais a imunossupressão sistêmica adicional aumenta o risco de infecção ou interfere com a resposta enxerto versus tumor.

Medicações tópicas clareadoras à base de hidroquinona, sozinhas ou em associação com tre-tinoína tópica e esteroides, podem ser utilizadas para tratar hiperpigmentação pós-infl amatória residual.

Medidas de prevenção para o desenvolvimento e exacerbação da DECH

A radiação ultravioleta (UV) pode levar a exacerbação da DECH cutânea113 e aumentar risco de malignidade cutânea.114 Fotoproteção inclui roupas protetoras, evitar a exposição solar, uso de fotoprotetores químicos e físicos que protegem tanto para radiação UVA e UVB (dióxido de titâ-neo, ecansule ou avobenzona).

Terapia tópica e cuidados para pele não intacta

Erosões cutâneas e ulcerações na DECH-c são complicadas pela doença crônica, nutrição de-fi ciente, função da barreira cutânea comprometida e terapia imunossupressiva concomitante. In-fecções primária e secundária nas lesões podem ser avaliadas por culturas microbiológicas, para pesquisa de bactérias, vírus, micobactéria e fungo. O diagnóstico diferencial das lesões cutâneas não-infecciosas inclui vasculite, malignidade recorrente, DECH, hipersensibilidade, reações a dro-gas, eczemas e câncer cutâneo primário. Na área desnuda, antimicrobianos tópicos (mupirocina), produtos contendo prata (sulfadiazina de prata a 1%), curativos a base de fi lmes protetores para estimular cicatrização e desbridamento das feridas podem ser úteis.

Feridas recalcitrantes devem ser abordadas em conjunto com o cirurgião plástico e/ou der-matologista, e aquelas com cicatrização lenta podem ser tratadas com produtos à base de ácido hialurônico, colágeno, fi broblastos e queratinócitos. Terapia com oxigênio hiperbárico tem sido utilizada em feridas com pouca oxigenação. Terapia compressiva pode ser indicada para facilitar a drenagem em feridas com edema ao redor.

Terapia adjuvante para DECH-c com envolvimento oral

O envolvimento da cavidade oral na DECH-c é frequente, podendo estar presente em cerca de 70% a 83% dos pacientes submetidos ao TCTH alogênico.115

Clinicamente, a DECH crônica oral é caracterizada pela presença de placas brancas (lesões semelhantes ao líquen plano), eritema e infl amação oral, atrofi a do epitélio da mucosa e ulcera-ções.116 Além dessas alterações, a DECH-c também pode afetar glândulas salivares maiores e me-nores em proporções não necessariamente iguais à mucosa.117-119 O acometimento das glândulas


211


salivares é representado clinicamente através do espessamento da saliva, presença de hiposaliva-ção (objetivamente mensurado) associada ou não à xerostomia (sensação de boca seca descrita pelo paciente), formação de cisto de retenção mucoso (mucoceles), este último por envolvimento da DECH-c nos ductos das glândulas salivares, além de alterações do paladar.116

As consequências do envolvimento das glândulas salivares pela DECH-c incluem redução das funções salivares, o que afeta diretamente a proteção contra infecções e danos químicos e mecâni-cos à mucosa. As alterações nas propriedades químicas e bioquímicas da saliva pela DECH-c levam ao aumento do risco de infecções orais, além das alterações dentárias, relativas à remineralizacão dentária e consequente aumento da incidência de cáries dentárias e doenças periodontais.120 Esse conjunto de alterações poderá infl uenciar sobremaneira na capacidade de comunicação e nutrição dos pacientes, além na reparação tecidual oral.121

Os sinais diagnósticos para a DECH-c oral incluem a presença de lesão de líquen-plano, de placas hiperqueratóticas e da restrição na abertura da boca (esclerose peri-oral). Sinais distintos incluem xerostomia (defi nida pelo NIH como secura da boca), presença de mucoceles, atrofi a da mucosa oral, ulcerações associadas ou não à presença de pseudomembrana. Segundo consenso do NIH, a biópsia de mucosa oral é indicada na ausência de outros sítios diagnósticos de DECH-c e também nos casos de avaliação diagnóstica de segundos tumores em cavidade oral.9 A avaliação da atividade da DECH-c e também a avaliação dos critérios de resposta do tratamento inclui a mensuração do percentual da boca envolvida pelo líquen-plano, eritema e ulceração, associadas ao número de mucoceles. Da mesma forma, foi recomendada a observação das respostas dos pa-cientes, através dos sintomas de dor, xerostomia (percepção subjetiva de boca seca) e sensibilidade (provocada pelo uso de pasta de dentes, temperos, líquidos carbonados etc.).11 O tratamento da DECH-c oral é focalizado primeiramente na melhora dos sintomas (principalmente dor, sensibili-dade e xerostomia), na manutenção da funcionalidade oral e restauração da integridade da mu-cosa. Este pode ser associado ao tratamento sistêmico imunossupressor, principalmente nos casos refratários ou de difícil controle. Manutenção de higiene oral é fundamental.116 Além do mais, o tratamento tópico oral pode aumentar a incidência de infecções orais, virais ou fúngicas. Portanto, o acompanhamento multidisciplinar do tratamento da DECH-c oral, envolvendo um cirurgião dentista deve ser considerado.

Uma lista do manejo tópico da DECH-c oral está listada na Tabela 8.116


212


Tabela 8. Terapia adjuvante para doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECH-c) com envolvimento oral116

Tratamento categoria Tratamento Instrução de uso Escore

evidênciaCorticosteroides

Corticoides (bo-chechos)a

Dexametasona0,1-0,4 mg/mL concentração; bochechar 5-10 mL e segurar na boca por 3-5 minutos. Cuspir, repetir 3-6 vezes ao dia.

C3A

Budesonida0,3-0,6 mg/mL de concentração. Bochechar 10 mL e segurar por 15 minutos na boca. Cuspir e repetir 2-4 vezes ao dia.

C3A

Betametasona0,5 mg tablete dissolvido em 10 mL de água, segurar na boca por 3 minutos, cuspir e repetir 3-4 vezes ao dia.

C3A

Prednisona 3 mg/mL, bochechar 5 mL por 4-6 minutos, cuspir e repetir 3-6 vezes ao dia. C3A

Sprays e inal-atórios

Beclometasona 1-2 puffs na boca. Repetir 2-4 vezes ao dia. Segurar na boca, não engolirb C3B

Betametasona 1-2 puffs na boca. Repetir 2-4 vezes ao diab C3B

Fluticasona 1-2 puffs na boca. Repetir 2-4 vezes ao diab C3B

Géis, cremes e pomadasc

0,05% clobetasol creme, pomada, solução gel

Aplicar na lesão vezes ao dia

C3A

0,05% fl uocinonida creme, pomada e gel Aplicar na lesão vezes ao dia

0,1-0,5% triancin-olona creme Aplicar na lesão vezes ao dia

0,05%-0,1% be-tametasona creme, pomada

Aplicar na lesão vezes ao dia

Intralesional Triancinolona 40 mg Injetar 0,3-0,4ml por cm2 lesão C2B

AnalgésicosLidocaína 2%, kaopectate, benadryl, 1:1:1

Aplicar em forma de bochechos 4 -6 vezes ao dia C3A

Agentes colinér-gicos (terapia

sialogoga)

Cevimeline Tomar um comprimido (30 mg) vezes ao dia C2A

Pilocarpina Tomar um comprimido (5 mg) 4 vezes ao dia C2A

Imunossupressores não esteroides

EnxaguatóriosCiclosporinad

Azatioprina/6-mer-captopirina

Rinse: 100 mg/mL 5 mL bochechar e segurar por alguns minutos, cuspir e repetir 3 vezes ao dia1,5% gel aplicado na lesão, 2-4 vezes ao dia5-10 mg/mL, 5-10 mL bochechar e segurar na boca por 3-5 minutos, cuspir e repetir 2-6 vezes ao dia

C3AC3A

Géis/outros

Ciclosporina 0,5 mg/dL em material ora-base C3A

Azatioprina 5 mg/mL em 3% base gel de metilcelulose, 1-2 mL aplicado na lesão, 2-4 vezes ao dia C3A

Tacrolimo (0,1%)Aplicar 0,5 cm na gaze, segurar sobre a lesão por 15-20 minutos vezes ao dia. Monitorar níveis plasmáticos

C3B


213


Fototerapia oral

PUVA 0,4-0,6 mg/kg de psoraleno seguido de radiação UVA C3A

UVB banda larga/UVB banda estreita 311 nm (narrow band)

Sem necessidade de ingestão de psoraleno. Trata-mento deve ser realizado 3 vezes na semana C3A

PUVA = psoraleno associado com ultravioleta Aa = provável necessidade de profi laxia anti-fúngica (Candida sp) principalmente quando no uso de ina-

latórios;b = considerar lavar a cavidade oral após 15-20 minutos na tentativa de redução do risco de infecção

fúngica (Candida sp);c = pomadas e géis podem ser aplicadas no local com auxílio de gaze e permanecer por 10-15 minutos;d = Ciclosporina, o volume a ser utilizado pode ser diminuído para 1-3 mL para cada bochecho.

Terapia adjuvante oftalmológica

O olho seco é uma das mais comuns manifestações clínicas da DECH-c, ocorrendo em mais de 80% dos pacientes. Constitui sinal e sintoma característico para o diagnóstico da DECH-c e ocorre tipicamente seis meses após o TCTHA.122 De acordo com a nova classifi cação e defi nição apresen-tada no Dry Eye Workshop (DEWS) 2007, olho seco ou síndrome da disfunção lacrimal (SDL) é uma doença multifatorial da lágrima e superfície ocular que resulta em sintomas de desconforto, distúrbios visuais e instabilidade do fi lme lacrimal, com danos potenciais à superfície ocular. Ela é acompanhada por osmolaridade elevada do fi lme lacrimal e infl amação da superfície ocular.

A fi siopatologia do olho seco relacionada à DECH é provavelmente derivada do ataque de linfócitos-T do doador aos antígenos do receptor, causando fi brose e destruição da conjuntiva, glândulas de Meibômio e da glândula lacrimal, levando a um estado de defi ciência lacrimal que causa danos a superfície ocular e a consequente manifestação do olho seco. Existe similaridade entre a síndrome de Sjögren e o olho seco secundário à DECH-c, uma vez que em ambos há en-volvimento ductal primário, o que sugere um mecanismo idêntico123

Os sinais e sintomas da DECH-c ocular manifestam-se de acordo com o tecido ocular que atinge e pode se apresentar de maneira similar ao olho seco típico, com fl utuação de visão, sen-sação de corpo estranho, olho irritado e hiperemiado, fotofobia e lacrimejamento excessivo. O diagnóstico do olho seco secundário à DECH-c ocular é essencialmente clínico, baseado em sinais e sintomas característicos, associado com anormalidades na medida da produção lacrimal (testes de Schirmer) e na sua função (coloração da superfície ocular com os corantes vitais de lissamina verde a 1%, rosa bengala a 1% e fl uoresceína sódica a 2% e a medida do tempo de ruptura do fi lme lacrimal [BUT]). Outros testes que auxiliam no diagnóstico do olho seco secundário à DECH-c são o teste de osmolaridade do fi lme lacrimal (a qual encontra-se elevada), a citologia por impressão (IC) de amostras da conjuntiva (o qual avalia a morfologia da superfície ocular conjuntival e o grau de metaplasia escamosa) e a dosagem da matriz-metaloproteinase 9 (MMP9) no fi lme lacri-mal (o qual se constitui num marcador de infl amação ocular e possui alta correlação com o olho seco). Outro instrumento de importante valor no auxílio do diagnóstico do olho seco secundário a DECH-c é o questionário Índice de Superfície Ocular (OSDI), considerado um instrumento con-fi ável, por meio do qual o paciente responde a 12 perguntas simples, sendo instrumento validado e aprovado pelo FDA e pelo The National Eye Institute dos Estados Unidos. 124

Tratamento

Uma vez que a etiologia do olho seco na DECH-c é, em última análise, secundária a um pro-cesso sistêmico, poderíamos pensar que a DECH-c ocular pudesse ser manejada com o tratamento


214


imunossupressor utilizado na prevenção da DECH aguda e crônica, porém não é isso que acon-tece, já que os sintomas oculares não necessariamente respondem ao tratamento sistêmico e a imunossupressão sistêmica nem sempre é desejada.

Lubrifi cação

A lubrifi cação ocular artifi cial é frequentemente o primeiro passo no tratamento do olho seco secundário à DECH. O lubrifi cante ocular de soro autólogo (SA) pode ser usado como adjuvante ou substituto das lágrimas artifi ciais no tratamento da DECH-c ocular. Já foi comprovado como efetivo para o tratamento do olho seco grave em pacientes com síndrome de Sjögren.125 Nenhuma das lágrimas artifi ciais disponíveis comercialmente contém fatores de crescimento epidérmico e hepatocitário e neurotrófi co, fi bronectina, e vitamina A, que se mostraram importantes na manu-tenção de uma superfície ocular saudável e que se encontram disponíveis no AS.126

Controle da evaporação

Para diminuir a evaporação, os pacientes devem ser orientados a utilizar compressas mornas, evitar baixa umidade e uso de protetores oculares. Para casos refratários, cirurgia para reduzir as áreas expostas (tarsorrafi a) pode ser necessária.

Controle da drenagem

Oclusão do ponto lacrimal constitui uma modalidade terapêutica local no tratamento do olho seco secundário a DECH-c. Ao inibir ou diminuir a drenagem da lágrima artifi cial ou do paciente com “plugs” ou com a cauterização térmica, espera-se que a superfície ocular do paciente fi que mais lubrifi cada e saudável.

Apesar dos tratamentos descritos acima proporcionarem alívio dos sintomas relacionados ao olho seco secundário a DECH-c, nenhum deles interfere na sua patogênese. A ciclosporina A (CsA) constitui uma promessa nesse sentido, já que inibe a ativação dos linfócitos-T e das citoci-nas infl amatórias que estão envolvidas na patogênese da DECH-c ocular. Estudos sugerem que o tratamento com CsA tópica no olho seco secundário a DECHc pode ajudar a manter um nível maior de CsA nos tecidos oculares e retardar ou prevenir danos infl amatórios a glândula lacrimal nas fases iniciais da DECH-c ocular.127

Outro anti-infl amatório menos específi co, que vem sendo usado no olho seco secundário à DECH-c ocular é o corticosteroide tópico. Acredita-se que a alta concentração ocular alcançada com a administração tópica, quando comparada com a administração sistêmica,128 é efetiva em suprimir a infl amação e promover a apoptose de linfócitos-T. Vale ressaltar que o uso de corticoste-roides tópicos não é livre de risco, uma vez que o uso mal monitorado pode levar ao aparecimento de catarata, glaucoma, afi namento corneano e ceratite infecciosa (Tabela 9).


215


Tabela 9. Terapia de suporte para doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECH-c) quanto à manifestação oftalmológica e escore de recomendação80

Terapia Indicação Escore

Tópico

MédioLágrimas artifi ciais livres preservativos A1APomada viscosa à noite, lágrima viscosa durante o dia B2A

Moderado/graveColírios a base de ciclosporina B3BColírios a base de corticoides C4Lacriserts para pacientes que usam lágrimas artifi ciais mais frequentemente do que de hora/hora B3B

Oral

Moderado/graveCevimeline B3BPilocarpina B3BDoxiciclina B2A

Cirurgia

Moderada/graveOclusão pontual (oclusão permanente ou temporária, usando cola de silicone ou cauterização térmica) B3A

Debridamento superfi cial da ceratite fi lamentosa B3BTarsorafi a parcial C4

Proteção ocular

Moderada/graveProtetores oclusivos para os olhos C4Cuidados com as pálpebras/compressas mornas/umidifi cação do meio ambiente B3A

Lentes de contato terapêuticas (usadas com extremo cuidado) D5Tratamento não amplamente dis-ponível

Moderado/grave

Soro autólogo B2A

Considerações pediátricasEmbora a sicca ocular seja incomum em crianças com DECH-c, a produção da lágrima é diminuída e acompanha-mento da ceratoconjuntivite SICCA é necessário. SICCA ocular geralmente responde a terapia de suporte em con-junto com imunossupressão sistêmica. A experiência é limitada e a dose não é estabelecida para muitas medicações orais e tópicas para DECH ocular.

Terapia adjuvante ginecológica

O diagnóstico da DECH-c do trato genital é estabelecido por manifestações clínicas e sintomas que acometem as mulheres pós-TCPH, podendo comprometer a função sexual e a qualidade de vida. Os sintomas podem incluir disúria, sensação de secura vulvar, sensibilidade ao toque e à higienização da vulva e do introito vaginal, além de sinusorragia e dispareunia. Secreção vaginal fl uida é referida por 25% das pacientes com envolvimento vaginal, principalmente nas fases ini-ciais, mas na forma leve pode ser assintomática e detectada somente ao exame ginecológico.129-131

Achados físicos assemelham-se ao quadro de líquen plano erosivo e incluem aderências que destroem pequenos lábios, introito vulvar e canal vaginal, perda da arquitetura vulvar causada por aglutinação dos pequenos lábios e do prepúcio do clitóris, resultando em sepultamento do clitóris e estreitamento do introito vaginal. As sinéquias, a diminuição da elasticidade e o encurtamento do canal vaginal difi cultam ou impossibilitam a completa visualização do colo uterino para coleta de colpocitologia oncótica e sangramento de deprivação em casos de reposição hormonal cíclica, além de difi cultar ou impossibilitar o intercurso sexual.132,133


216


De acordo com a pontuação clínica para avaliação dos órgãos9 já descrita na Tabela 3, o comprometimento genital por ser classifi cado em nível leve, moderado ou grave. Zantomio et al.134 propõem uma classifi cação nos mesmos níveis, com melhor defi nição de achados, baseada também no exame ginecológico (Tabela 10).

Tabela 10. Grau de comprometimento genital134

Grau de gravidade Descrição das alterações

LeveDesconfortoSecreção vaginal e/ou irritação vaginal ou vulvar

Moderada

Lesão descamativa ou erosiva da mucosa genitalExsudato fi brinosoRedução da elasticidade vaginalAderências vaginais

GraveRedução da capacidade vaginalEstenose ou oclusão da vagina

A confi rmação histológica é recomendada na ausência de manifestações diagnósticas de DE-CH-c em outros órgãos. Tanto nos quadros iniciais quanto nas fases mais tardias com sequelas funcionais, a defi ciência estrogênica causada pela falência ovariana precoce induzida na fase de condicionamento deve ser adequadamente corrigida.

Tratamento

Fase aguda

As lesões vulvares e de introito vaginal se apresentam frequentemente na forma de erosões. Os corticoides tópicos ultrapotentes na forma de unguentos ou pomadas que têm melhor absorção e ação emoliente são os mais indicados nesta fase. O proprionato de clobetasol 0,05% pode ser aplicado diretamente nas lesões uma a duas vezes ao dia até que desapareçam e depois regredir lentamente até retirada total. Compressa ou banho em agua morna antes da aplicação do corti-coide facilitam sua absorção. A aplicação de estriol 1mg/g também na forma de pomada (maior capacidade oclusiva) melhora o trofi smo do epitélio vulvar além de manter a hidratação, e deve ser mantida para melhora da função sexual após o controle do quadro.

O comprometimento da mucosa vaginal é caracterizado pela formação de úlceras e sinéquias frouxas, secreção vaginal fl uida, sendo indicado o uso de óvulos de hidrocortisona 25 mg (obtidos em farmácias de manipulação) duas vezes ao dia, regredindo após o controle dos sintomas e man-tidos duas vezes por semana com progressiva diminuição da dose até suspensão.135-137

Uma alternativa ao uso do supositório é a aplicação do corticoide (hidrocortisona de 25 m/g) com uso de um molde peniano, impedindo também a formação de sinéquias.

O uso de estriol tópico na forma de creme 1 mg/g ou óvulos de 1 mg, em dias alternados, atenua a atrofi a do epitélio vaginal causada pela falência ovariana e acentuada pela ação do corti-coide, mantém a lubrifi cação e a elasticidade vaginais, permitindo o intercurso sexual, e deve ser associado a qualquer esquema escolhido.

Em uma série de 11 pacientes, Spiryda et al.138 descrevem o uso de creme vaginal composto por 200 mg de suspensão oral de ciclosporina diluída em base oleosa, duas vezes ao dia por quatro semanas seguido por esquema regressivo por dois meses. Observaram cicatrização das erosões vaginais após 2 semanas e seu uso concomitante a dilatadores evitou intervenção cirurgica por estenose em 4 das 11 mulheres estudadas. As 7 mulheres submetidas a cirurgia para correção


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de sinéquias e estenose vaginal mantiveram uso do medicamento no pós-operatorio e em 6 a 12 semanas estavam aptas ao intercurso sexual. Apenas 1 paciente não apresentou melhora com tratamento clínico ou cirúrgico por presença de sinéquias espessas.

Medidas de suporte

Medidas de suporte, como o uso de emolientes e hidratantes tópicos, banho de assento em água morna e aplicação de xilocaína viscosa, atenuam o desconforto principalmente nas fases ini-ciais. A atividade sexual com uso de preservativos lubrifi cados deve ser estimulada como medida de prevenção à formação de sinéquias vaginais e manifestação precoce do aparecimento da DECH vaginal (Tabela 11).

Fase crônica ou sequelas tardias

As sequelas tardias, como aderências e oclusões dos diversos segmentos do trato genital, po-dem ser tratadas cirurgicamente com uso posterior de corticoides e terapia estrogênica tópica. Em casos de obliteração com formação de coleções em canal cervical e cavidade uterina (hematome-tra), podem ser necessários procedimentos cirúrgicos com dilatação e drenagem ou histerecto-mia.133,139-143

Uma vez que o uso tópico e principalmente sistêmico de imunossupressores aumenta o risco de manifestação das lesões HPV-induzidas, as mulheres transplantadas devem ser submetidas fre-quentemente a exames de rastreamento do câncer do colo do útero e suas lesões precursoras.130,144

Medidas preventivas

A terapia estrogênica instituída precocemente, via sistêmica ou tópica, corrigindo a falência ovariana causada pelo uso de medicamentos na fase de condicionamento, mantém as característi-cas fi siológicas do trato genital, facilitando a detecção precoce dos sintomas da DECH.145

A orientação das mulheres na avaliação pré-transplante, alertando-as para a possível ocorrência desta complicação, suas manifestações iniciais e prováveis sequelas, bem como avaliação gine-cológica periódica e, principalmente quando a DECH ocorrer em outros sítios, principalmente mucosa oral, previne o comprometimento muitas vezes irreversível da função sexual, além de outras complicações ginecológicas.133,138

Sexualidade

As mulheres submetidas à TCPH desenvolvem vários problemas sexuais em longo prazo, como desejo hipoativo e anorgasmia, decorrentes de alterações emocionais, como depressão e diminui-ção da autoestima, mas também relacionadas a sequelas de DECH sistêmica e de trato genital, defi ciência estrogênica e androgênica, diminuição da energia e da qualidade de vida com restri-ções físicas. A reposição hormonal tópica e sistêmica, a correção de sequelas e principalmente a abordagem multidisciplinar podem atenuar estas queixas.131,146


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Tabela 11. Terapia de suporte para doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECH-c) vulvovaginal e escore de recomendação

Tipo de intervenção EscoreDesconforto vulvar

Evitar irritantes químicos e mecânicos (exemplo: sabões e produtos para higiene) B4Lavar a área genital com água morna, permitir a circulação de ar e limpar da frente para trás B4Espalhar emolientes na vulva B4Lubrifi cantes a base de água B4

Sintomas vulvovaginais e nível de estrogênio baixoEstrogênio tópico com/sem dilatador (dilatador necessário somente para sintomas vaginais) B4

Terapia tópica para DECH-c vulvovaginalCorticoides de alta potênciaPropionato de clobetasol gel 0,05% (vagina) B2bDipropionato de betametasona: gel(vagina) ou pomada(vulva) B4Pomada de tacrolimo 0,1% (vulva) B2b

Terapia cirúrgicaLise cirúrgica com ou sem reconstrução vaginal seguida de seis meses de terapia dilatadora B4Pode ser necessária para tratamento de sinéquia extensa e completa obliteração do canal vaginal

Considerações pediátricasDECH-c vulvovaginal precisa ser diagnosticada logo no início do desenvolvimento físico (desde telarca até puber-dade). DECH-c vulvovaginal é rara em meninas pré-puberais


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13Capítulo

Suporte transfusional em transplante de células progenitoras hematopoiéticas

Dante Mario LanghiAraci Massami Sakashita

Philip BachourAlfredo Mendrone Junior

O transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) é uma terapia cada vez mais utilizada no tratamento de doenças hematológicas, malignas e não malignas. A quimioterapia em altas doses é o princípio básico deste tratamento e tem a mieloablação como consequência, com períodos variáveis de pancitopenia grave, cujos efeitos podem ser amenizados com suporte clínico e transfusional. A terapia transfusional se baseia principalmente na profi laxia e tratamento de manifestações hemorrágicas e dos sintomas de anemia, bem como prevenção da aloimunização na fase pré-transplante, o que pode contribuir para o sucesso do transplante.1

Todos os componentes sanguíneos, incluindo unidades plasmáticas e crioprecipitado, devem ser transfundidos após passarem por um fi ltro capaz de reter coágulos sanguíneos, fi brina e ou-tros macroagregados. O equipo padrão de transfusão já apresenta, “in line”, um fi ltro com poro de 170–260 micra, capaz de reter esses agregados. Filtros para redução de leucócitos agem por afi nidade entre a carga da superfície do fi ltro e os leucócitos da unidade, mas também são capa-zes de reter macroagregados. Portanto, a leucorredução no momento da transfusão (bed-side) é sufi ciente para reter macroagregados e por isso não necessita ser utilizado em conjunto com equi-po padrão de transfusão. Por outro lado, hemocomponentes leucorreduzidos pré-estoque devem obrigatoriamente ser transfundidos com a utilização de equipos com fi ltros.2

O único fl uido de utilização intravenosa que pode ser administrado em conjunto com a trans-fusão de hemocomponente é a solução salina isotônica 0,9%. Ringer lactato não pode ser utilizado por conter cálcio e, consequentemente, poder defl agrar a coagulação do sangue. A infusão con-comitante de solução salina hipo ou hipertônica ou de solução glicosada resultará em hemólise. Da mesma forma, medicamentos não podem ser infundidos na mesma via e de maneira conco-mitante com a transfusão de componentes sanguíneos. Se houver necessidade de administração de algum medicamento durante a transfusão, esta deve ser realizada em acesso venoso diferente daquele que está sendo utilizado para transfusão. Exceção deve ser feita aos cateteres de duplo lúmen, inseridos em veias de alto fl uxo, que permitem a infusão simultânea de fl uidos sem que haja mistura entre eles.2

A transfusão rápida de grandes volumes de sangue refrigerado pode levar a arritmias e parada cardíaca. Aquecedores de sangue podem ser utilizados em situações de emergência quando a ve-locidade de transfusão necessita ser superior a 100 ml por minuto. Nessas situações, certifi car-se de que o aquecedor utilizado garanta a temperatura adequada ao hemocomponente é importante. Aquecimento exagerado de componentes sanguíneos pode levar a hemólise.

Antes da transfusão de um hemocomponente, os seguintes testes devem ser realizados2 Determinação do tipo sanguíneo ABO e Rh (D) em amostra do receptor. Se necessário, outros antígenos eritrocitários do receptor também devem ser determinados;Pesquisa de anticorpos eritrocitários irregulares em amostra de soro ou plasma do receptor;


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Confi rmação do tipo sanguíneo ABO/Rh do hemocomponente a ser transfundido;Teste de compatibilidade entre as hemácias do doador e o soro ou plasma do receptor (no caso de transfusão de sangue total, concentrado de hemácias, concentrado de granulócitos, concentrado de linfócitos ou de células progenitoras hematopoiéticas). Para transfusão de componentes plasmáticos, crioprecipitado e concentrado de plaquetas, não há necessidade da realização deste teste, a menos que o hemocomponente a ser transfundido tenha volu-me eritrocitário igual ou superior a 1 ml.

Transfusão de concentrado de hemácias

O concentrado de hemácias (CH) é obtido a partir da remoção do plasma de uma unidade de sangue total ou através de coleta automatizada. Cada unidade tem um volume aproximado de 280 ml. A concentração mínima de hemoglobina no componente é de 45 g/unidade e o hemató-crito varia de 65%-80% se coletado em CPDA-1 (citrato, fosfato, dextrose, adenina) e de 50-70% se coletado com uma solução aditiva (AS). Deve ser estocado à temperatura de 4 °C ± 2 °C. O tempo de estoque varia de acordo com a solução anticoagulante/criopreservante utilizada. Para CPDA-1, o tempo de estoque é de 35 dias. Se houver adição de uma solução aditiva, o tempo de estoque pode ser estendido para 42 dias.

A transfusão de CH tem como principal objetivo restaurar a capacidade de transporte de oxigê-nio, reduzida em decorrência de queda da hemoglobina (Hb) no sangue. No entanto, a literatura não defi ne um valor único de hemoglobina que possa ser utilizado como gatilho transfusional de CH. As seguintes condições devem ser consideradas no momento da indicação de uma transfusão de CH: a anemia é aguda ou crônica? A anemia é sintomática? O paciente apresenta doença car-diovascular ou respiratória associada? O paciente está séptico ou apresenta sangramento ativo? A anemia está retardando a recuperação do paciente?3

Muito embora atualmente tem sido utilizada uma conduta cada vez mais restritiva em termos de indicação de transfusão de CH em pacientes assintomáticos, no sentido de transfundir apenas os pacientes com Hb ≤ 7,0 g/dl, um nível de hemoglobina entre 7-9 g/dL pode ser utilizado como gatilho para transfusão de hemácias em pacientes submetidos a transplante de medula óssea, desde que assintomáticos e sem comorbidades. Por outro lado, pacientes com doença cardiopul-monar, insufi ciência coronariana, doença vascular periférica, diabetes mellitus, infecção associada ou qualquer outra situação que diminua a tolerância à anemia devem ser transfundidos quando a hemoglobina for igual ou inferior a 9-10 g/dL. Na presença de sintomas cardiopulmonares ou de baixo débito decorrentes da anemia, a transfusão de concentrado de hemácias deve ser realizada, independentemente do nível de hemoglobina.1,4

Em geral, em um adulto, a transfusão de uma unidade de concentrado de glóbulos vermelhos eleva o hematócrito em 3-4% e o nível de hemoglobina em 1-1,2 g/dl. O concentrado de hemá-cias deve ser submetido à irradiação gama para prevenção da doença do enxerto contra hospedei-ro transfusional e, sempre que possível, leucorreduzido para prevenção de alo-imunização e da transmissão de citomegalovírus (CMV).

Transfusão de concentrado de plaquetas

A transfusão de plaquetas é utilizada na prática clínica para prevenir ou tratar manifestações hemorrágicas em pacientes com trombocitopenia pós-tratamento mieloablativo e/ou transplan-te de medula óssea.5 A disponibilidade de concentrados de plaquetas a partir da década de 60 reduziu a mortalidade por sangramento em pacientes com leucemia aguda. Apesar do avanço considerável nos últimos anos, controvérsias persistem com relação ao gatilho transfusional, dose ideal e transfusão profi lática ou terapêutica de plaquetas.6 A administração em pacientes sem evidência de sangramento ativo, ou seja, transfusão profi lática de plaquetas, é a estratégia


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padrão na prática clínica desde os anos 70. Esta conduta foi determinada fundamentalmente por estudos observacionais não randomizados e contagem plaquetaria inferior a 20.000/mm3 passou a ser indicativa de transfusão profi lática.7 Ao longo da década de 90, vários estudos retrospectivos e prospectivos demonstraram que a redução do gatilho transfusional de 20.000 para 10.000/mm3 em pacientes estáveis não levou a maior incidência de hemorragia.8,9 Em decorrência disto, atualmente, o gatilho transfusional de 10.000/mm3 é recomendado e ampla-mente utilizado na prática clínica em pacientes estáveis com trombocitopenia pós-quimioterapia e sem fatores de risco adicionais para hemorragia. Febre, sepse, instabilidade hemodinâmica, queda rápida na contagem plaquetária, hiperleucocitose e coagulopatia são algumas das con-dições associadas a maior risco de sangramento. Nessas situações, transfusão profi lática com contagem plaquetária entre 15.000 a 20.000/mm3 é aceitável.10

O paciente submetido a transplante de medula óssea (TMO) geralmente apresenta maior risco de desenvolver mucosite quando comparado àquele em tratamento quimioterápico convencional para leucemia aguda. Apesar disso, os dados disponíveis até o momento sugerem que contagem plaquetária de 10.000/mm3 também é o gatilho transfusional recomendado no paciente estável pós-transplante de medula óssea.11

Situações associadas a risco adicional de sangramento nesta população de pacientes, além das já citadas anteriormente, e nas quais se recomenda transfusão com contagem plaquetária inferior a 20.000/mm3, incluem: mucosite grave, doença enxerto contra hospedeiro aguda (DECH-a), tratamento com globulina antitimocitária (ATG).12 Um aspecto importante a ser lembrado é que a contagem plaquetária é uma das variáveis que devem ser analisadas na indicação profi lática de pla-quetas. A observação clinica cuidadosa para detecção precoce de risco adicional de sangramento e elevação do nível do gatilho transfusional, quando necessário, constituem o alicerce da indicação adequada para transfusão profi lática de plaquetas.13

A conduta transfusional no paciente com trombocitopenia submetido a procedimentos invasivos ou cirúrgicos é baseada principalmente em recomendações de um painel de especialistas da Ame-rican Society of Clinical Oncology (ASCO).8 Este painel sugere que contagem plaquetária acima de 40.000 a 50.000/mm3 é adequada para procedimentos invasivos ou cirurgias de grande porte sem coagulopatia associada. Exemplos de procedimentos invasivos incluem passagem de cateter venoso central, biópsia endoscópica de esôfago e traqueia, biópsia hepática, broncoscopia, cirurgias de gran-de porte. Por outro lado, estudos demonstram que biópsia de medula óssea e mielograma podem ser executados com segurança com contagem plaquetária inferior a 20.000/mm3. Já para as cirurgias neurológicas e oftalmológicas, considera-se seguro nível plaquetário acima de 100.000/mm3.

A transfusão terapêutica é defi nida como a administração de plaquetas na vigência de sangra-mento signifi cante (grau da Organização Mundial de Saúde > 2) associado à contagem plaquetária inferior a 50.000-100.000/mm3. O sistema de classifi cação da Organização Mundial da Saúde (World Health Organization, WHO), descrito na Tabela 1, é o mais utilizado para defi nir a gravi-dade do sangramento.14

Tabela 1. – Sistema classifi cação de sangramento Organização Mundial Saúde (World Health Organization, WHO)

Grau WHO Descrição

0 Sem sangramento

1 Sangramento petequial; sangramento retiniano sem comprometimento visual

2 Sangramento leve: melena, hematúria, hematêmese, hemoptise

3 Sangramento moderado em qualquer sítio e que requer transfusão de hemácias

4 Sangramento grave; sangramento retiniano ou em sistema nervoso central com alta morbidade ou evolução fatal


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A dose ideal ainda não está estabelecida e o consenso aceito é que a transfusão terapêutica deve elevar a contagem plaquetária o sufi ciente para restaurar a hemostasia. A dose na transfusão profi lática é mais controversa e, na maioria dos centros, varia de 3 a 6 x 1011 plaquetas. Um estu-do multicêntrico, controlado e randomizado recente não demonstrou diferença estatisticamente signifi cante na incidência de sangramento quando comparada transfusão profi lática de dose baixa - 1,1 x 1011 versus dose alta – 4,4 x 1011 de plaquetas.15

Concentrado de plaquetas com tipagem ABO idêntica à do receptor é a primeira escolha e deve ser transfundido sempre que possível. A transfusão de concentrado plaquetário ABO não idêntico tem sido associada a menor incremento em alguns estudos, mas sem repercussão na efi ciência hemostática do componente, o que torna esta conduta aceitável na prática hemoterápica. Entre-tanto, concentrado de plaquetas do grupo O só deve ser transfundido em receptor de outros gru-pos sanguíneos se o título de anti-A e anti-B não for elevado. Atualmente, não há consenso com relação ao melhor teste laboratorial, padronização e valor de corte para defi nir título elevado.11,16

Receptor do sexo feminino RhD negativo em idade fértil deve receber transfusão de concen-trado plaquetário RhD negativo sempre que possível. Caso esta receptora tenha sido transfundida com componente RhD positivo, recomenda-se a administração de imunoglobulina anti-D. Uma dose de 300 UI desta imunoglobulina é capaz de neutralizar cinco doses de plaquetas num adulto por um período de seis semanas. A administração via endovenosa é a recomendada no paciente trombocitopênico.11

O concentrado plaquetário deve ser submetido à irradiação gama para prevenção da doença do enxerto contra hospedeiro transfusional e, sempre que possível, leucorreduzido para prevenção de alo-imunização e da transmissão de CMV.

A efi cácia do uso do concentrado de plaquetas é avaliada pela resposta clinica, quando há san-gramento, ou pelo incremento na contagem plaquetária pós transfusional. Refratariedade plaque-tária pode ser defi nida simplesmente como um incremento pós-transfusional abaixo do esperado. A fórmula mais utilizada para avaliar a resposta é o incremento da contagem corrigido (CCI):

CCI = (plaqueta pós - plaqueta pré) x superfície corpórea (m2) Total plaquetas transfundidas (1011)

O diagnóstico de refratariedade requer o cálculo do CCI em pelo menos duas avaliações se-quenciais após transfusão de plaquetas ABO compatível com tempo de estocagem inferior a 72 h. A amostra para contagem plaquetária deve ser coletada 1 ou 24 horas após a transfusão. A obtenção de CCI < 7,5 x 109/L 1 hora ou < 4,5 x 109/L 24 horas após a transfusão caracterizam refratariedade plaquetária.1,11

As causas mais comuns de refratariedade plaquetária são não imunológicas e incluem: es-plenomegalia, febre, infecção, sangramento ativo, coagulação intravascular disseminada, drogas (anfotericina, vancomicina, heparina etc.). A presença de anticorpos anti-HLA e anti-plaquetários é a principal causa imunológica de refratariedade.

O gatilho transfusional num paciente com refratariedade plaquetária não deve ser diferente do estabelecido para o paciente não refratário. O tratamento da condição de base ou a remoção do agente etiológico é a conduta para contornar a refratariedade de causa não imunológica. Já na refratariedade de causa imunológica, a transfusão de concentrado de plaquetas HLA-compatível melhora o rendimento pós-transfusional. A obtenção deste componente é possível através de duas estratégias: 1) identifi cação e coleta de concentrado de plaquetas de um doador HLA-compatível com o receptor; 2) seleção de um componente através de prova de compatibilidade plaquetária. Em muitos pacientes, essas duas estratégias são complementares.7,11

A transfusão de concentrado plaquetário não compatível num paciente alo-imunizado e refra-tário sem incremento pós-transfusional não é recomendada. Este paciente deve ser transfundido somente se apresentar sangramento.11


231


Em resumo, transfusão de plaquetas é uma ferramenta terapêutica adjuvante importante no manejo de pacientes com trombocitopenia associada à quimioterapia ou transplante de medula óssea. Apesar da extensa experiência clínica, ainda não está estabelecido se transfusão profi lática é a melhor alternativa, quais são a dose e os parâmetros ideais para avaliar a efi ciência da transfusão.

Transfusão de concentrado de granulócitos

O concentrado de granulócitos é um hemocomponente celular enriquecido por granulócitos suspensos em plasma. Deve ser coletado por aférese, após administração de corticosteroides e/ou G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) ao doador, 12 horas antes da coleta. Embora deva ser transfundido o mais rápido possível após o término da coleta, pode ser estocado por até 24 horas, desde que em repouso e à temperatura de 22 ºC ± 2 ºC. Pelo menos 75% das unidades testadas devem conter um número igual ou superior a 1,0 x 1010 granulócitos/bolsa. Está indicado em pa-cientes com neutropenia grave (granulócitos < 500/mL), com infecção bacteriana ou fúngica, não responsiva a antibioticoterapia apropriada e de amplo espectro.1,17,18

Uma vez iniciada a transfusão de concentrado de granulócitos, esta deve ser realizada diaria-mente ou em dias alternados até que um ou mais dos seguintes parâmetros tenham sido atingidos: resolução do quadro infeccioso, melhora do padrão febril, melhora dos parâmetros hemodinâmi-cos ou recuperação ganulocítica. Uma vez que a unidade contém grande quantidade de hemácias, a compatibilidade ABO deve ser respeitada para sua transfusão. A transfusão deve ser realizada lentamente e distante temporalmente da infusão de anfotericina B, e o componente deve ser sub-metido à irradiação gama antes da infusão para profi laxia da DECH pós-transfusional.19

Infusão de linfócitos do doador (donor lymphocyte infusions)

A infusão de linfócitos do doador (DLI) é uma alternativa terapêutica para recaída das doenças hematológicas malignas após o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) e os transplantes de condicionamento não mieloablativos. O sucesso terapêutico do TCTH está rela-cionado ao efeito antitumoral (GVL, graft versus leukemia) induzido pelos linfócitos T do doador, e esta é a base para o uso da DLI nas recaídas após TCTH.20,21

Evidências do efeito GVL mediadas por linfócitos T do doador22 foram extensamente descritas e apoiadas em algumas observações clínicas, tais como: pacientes submetidos a TCTH singênicos recaíram mais que os que TCTH alogênicos; diminuição mais rápida da imunossupressão profi -lática para DECH induz a remissões em muitas situações e um maior número de recidivas em pacientes que receberam enxertos depletados de células T.

A principal indicação para a realização de DLI é a recaída da doença de base após TCTH alogênico,21,23 seguida da diminuição progressiva do quimerismo após TCTH alogênico não mie-loablativo (exceção ao quimerismo misto, presente na maior parte dos pacientes que receberam regime de condicionamento não mieloablativo e que não está relacionado com pior prognóstico e, portanto, não há indicação da realização de DLI).24

Embora a morbi-mortalidade relacionada ao DLI não seja um obstáculo às suas indicações, a in-fusão de linfócitos do doador é contraindicada em algumas situações:21,23,24 DECH aguda ³ grau II, DECH crônica extensa ou localizada, infecções em curso e quimerismo do doador menor que 5%.

Apesar de controversa, a dose inicial recomendada é de 1 x 107 células T CD3/kg em pacientes com doadores relacionados HLA-idênticos. Em receptores de enxerto não relacio-nado HLA-idêntico, preconiza-se uma dose inicial de 1 x 106 células T CD3/kg. Na ausência de GVHD, a DLI pode ser repetida até três vezes, utilizando doses crescentes de células (5 a 10 vezes de aumento/transfusão) com intervalos mínimos de 4 a 6 semanas.23,25-27 Não há evidências de que doses mais altas de DLI estejam relacionadas com aumento da taxa de remissão.23


232


A coleta das células T CD3 deve ser realizada por aférese. O produto deve ser ABO-compatível com o receptor, não deve ser submetido à irradiação gama e deve ser infundido logo após o térmi-no da coleta e da realização das provas pré-transfusionais.

A ocorrência de DECH aguda (DECH-a) está relacionada a uma adequada resposta à DLI e so-brevida livre de doença a longo prazo. A DECH-a ocorre em 50 a 60% dos pacientes que recebem dose total superior a 1 x 108 células T/kg de peso, e em menos que 10% naqueles que receberam dose total inferior a 107 células T/kg de peso. Interessantemente, a mortalidade relacionada à DECH é baixa após a DLI.21,25

Aplasia de medula óssea após DLI ocorre em cerca de 20% a 40% dos pacientes, não possui causa conhecida e merece apenas tratamento de suporte até a recuperação hematológica, que em geral é espontânea.21,25

TCTH alogênico com incompatibilidade ABO

Diferentemente do que ocorre nos transplantes de órgãos sólidos, a compatibilidade ABO não é considerada crítica para seleção de potenciais doadores de células progenitoras hematopoiéticas (CPH), já que as CPH mais primitivas e as CPH multipotentes não expressam antígenos do grupo ABO. No entanto, um transplante de CPH com incompatibilidade entre doador e receptor nos antí-genos do sistema ABO pode levar a complicações imuno-hematológicas que incluem hemólise intra-vascular e prolongamento do tempo para enxertia celular. As consequências imuno-hematológicas que podem ocorrer no transplante de CPH ABO incompatível estão resumidas na Tabela 2.

Tabela 2. Consequências imuno-hematológicas dos transplantes ABO incompatíveis

Incompatibilidade ABO Consequências Causas

Maior

%� Reação hemolítica aguda %� Infusão de hemácias incompatíveis

%� Retardo na enxertia de granu-lócitos e plaquetas

%� Perda de CPH no processo de “deseritrocita-ção” do produto medular

%� Expressão de antígenos do grupo ABO em granulócitos e plaquetas

%� Retardo na enxertia eritroide%� Persistência de iso-hemaglutinina anti-doador

%� Aplasia pura de série vermelha

Menor%� Hemólise aguda %� Altos títulos de iso-hemaglutinina no plasma do

doador

%� Reação hemolítica tardia %� Transferência de linfócitos B do doador produ-tores de iso-hemaglutinina anti-receptor

CPH = células progenitoras hematopoiéticas

A hemólise decorrente do transplante alogênico ABO incompatível pode ser dividida em aguda ou tardia, de acordo com o momento do seu aparecimento. A hemólise aguda ocorre imediata-mente após a infusão do enxerto ABO incompatível, levando à lise dos eritrócitos do doador por iso-hemaglutininas presentes no receptor (incompatibilidade ABO maior) ou lise dos eritrócitos do receptor por iso-hemaglutininas presentes no enxerto (incompatibilidade ABO menor). Já a hemólise tardia está sempre relacionada com incompatibilidade ABO menor; pode ocorrer devido à infusão de grande quantidade de plasma ABO incompatível juntamente com as células proge-nitoras hematopoiéticas ou em decorrência da presença de linfócitos B no enxerto capazes de produzir iso-hemaglutininas após serem estimulados por eritrócitos do doador.


233


O atraso no tempo de enxertia eritroide ocorre independentemente da recuperação leucocitá-ria ou plaquetária. Este fenômeno é atribuído à presença de iso-hemaglutininas do receptor diri-gidas contra eritrócitos maduros e precursores eritroides do doador, os quais também expressam antígenos do sistema ABO. A forma mais intensa deste quadro é caracterizada por uma aplasia pura da série vermelha, com reticulocitopenia prolongada (superior a 60 dias) e ausência de pre-cursores eritroides na medula óssea.

A remoção de eritrócitos do enxerto (deseritrocitação) tem sido a conduta tomada pela maioria dos centros transplantadores com o objetivo de minimizar o risco de hemólise aguda durante a infusão da unidade incompatível. Entretanto, não existe consenso sobre o nível seguro de he-mácias incompatíveis que pode ser infundido no paciente sem que ocorra quadro hemolítico de grande signifi cância clínica. O volume geralmente aceito é de até 20 ml de hemácias. Para evitar a perda de CPH que ocorre durante o procedimento de “deseritrocitação”, alguns autores sugerem a redução do título da iso-hemaglutinina incompatível no receptor através de troca plasmática ou de imunoadsorção in vivo. Na Tabela 3 estão esquematizadas as ações que podem ser tomadas para minimizar os riscos agudos e tardios da infusão de CPH com incompatibilidade ABO maior, menor ou bidirecional.28

Tabela 3. Cuidados no momento da infusão da unidade de células progenitoras hematopoié-ticas (CPH) ABO-incompatível

Incompatibilidade ABO maior

Título receptor ≤ 1/16 ≥ 1/32

Medula óssea %� Infundir o produto sem modi-fi cação

%� “Deseritrocitação” do componente, e/ou

%� Remoção da iso-hemaglutinina do receptor

CPSP com < 20 ml de vol-ume total de hemácias %� Infundir sem modifi cação %� Infundir sem modifi cação

CPSP com mais de > 20 ml de volume total de hemácias %� Infundir sem modifi cação

%� “Deseritrocitação” do componente, e/ou

%� Remoção da iso-hemaglutinina do receptor

Incompatibilidade ABO menor

Título da iso-hemaglutinina incompatível no doador

≤ 1/128 %� Infundir sem modifi cação

≥ 1/256 %� Depleção de plasma do componente

CPSP = células progenitoras do sangue periférico.

Além dos cuidados que devem ser tomados no momento da infusão do produto de CPH ABO-incompatível, alguns critérios devem ser respeitados na escolha do hemocomponente a ser transfundido no receptor, tanto no período pré quanto no período pós-transplante. Em li-nhas gerais, nos transplantes ABO incompatíveis, os componentes plasmáticos e concentrados de plaquetas, sempre que possível, devem ser compatíveis com as hemácias do receptor e do doador. Já a escolha dos concentrados de hemácias vai depender da fase do transplante em que o paciente se encontra. As recomendações para uma seleção adequada de hemocomponentes para suporte transfusional no paciente submetido a transplante de CPH ABO incompatível estão apresentadas na Tabela 4.29,30


234


Tabela 4. Recomendação de suporte transfusional pós-transplante em receptores de células progenitoras hematopoiéticas (CPH) ABO-incompatíveis

Receptor DoadorTipo de

incompatibi-lidade

Fase I Fase II Fase III

Todos hemo-componentes

Concen-trado de hemácias

Concentrado de plaquetas

PlasmaTodos

hemocom-ponentes

Pri-meira

escolha

Próximas escolhas

A O Menor A O A AB; B; O A; AB OB O Menor B O B AB; A; O B; AB O

AB O Menor AB O AB A; B; O AB OAB A Menor AB A AB A; B; O AB AAB B Menor AB B AB B; A; O AB BO A Maior O O A AB; B; O A; AB AO B Maior O O B AB; A; O B; AB BO AB Maior O O AB A; B; O AB ABA AB Maior A A AB A; B; O AB ABB AB Maior B B AB B; A; O AB AB

A B Maior e Menor A O AB A; B; O AB B

B A Maior e Menor B O AB B; A; O AB A

Fase I: do início da preparação do paciente até o início do condicionamento; Fase II: do início do condicionamento até o teste direto de antiglobulina se tornar negativo e a tipagem direta do

paciente se tornar igual ao doador; Fase III: a partir do momento em que a tipagem direta e reversa do paciente for igual ao doador. Obs.: A partir

da Fase I, todos os hemocomponentes devem ser irradiados e, se possível, fi ltrados.

Reações transfusionais

Toda transfusão de sangue leva a um risco imediato ou tardio; por isso deve ser criteriosamente indicada. Os efeitos adversos diretamente relacionados com a transfusão de sangue e hemocom-ponentes são denominados reações transfusionais. De acordo com o tempo de aparecimento, estas reações podem ser classifi cadas em:

!" agudas, quando aparecem durante a transfusão ou em até 24 horas após seu término;!" tardias, quando aparecem após 24 horas do término da transfusão.

As reações transfusionais agudas e tardias e suas respectivas etiologias estão listadas na Tabela 5.


235


Tabela 5. Reações transfusionais

Causa Tipo de reação EtiologiaAg

udas

Imun

ológ

ica

Reação hemolítica aguda Anticorpo do receptor dirigido contra antígeno de membrana de eritrócito do doador

Reação febril não hemolítica

Anticorpo dirigido contra antígenos leucocitários do doador;

Citocinas acumuladas no componente durante estoque

Lesão pulmonar aguda relacionada com a transfusão (TRALI)

Anticorpos do doador dirigidos contra antígenos leu-cocitários do receptor (ocasionalmente pode ser o inverso)Substâncias biologicamente ativas acumuladas no he-mocomponente durante o estoque

Reação urticariforme Anticorpo do receptor dirigido contra proteínas plasmáticas do doador

Reação anafi lática Anticorpo do receptor dirigido contra proteínas plasmáticas do doador (mais frequente anti-IgA)

Não

imun

ológ

ica

Sobrecarga circulatória Sobrecarga de volume Reação atípica associada ao uso de ini-bidores da enzima conversora de angio-tensina

Acúmulo de bradicinina na circulação

Contaminação bacteriana do produto sanguíneo

Infusão de bactérias e toxinas bacterianas na circula-ção através do hemocomponente

Hemólise não imunológica Agentes químicos/físicos

Tard

ias

Imun

ológ

ica

Púrpura pós-transfusional Anticorpos antiplaquetários do receptor (habitual-mente anti-HPA1)

Doença do enxerto contra o hospedeiro Linfócitos imunologicamente competentes do doador

Reação hemolítica tardia Resposta imune anamnéstica contra antígenos de membrana eritrocitária

Aloimunização Resposta imune contra antígenos eritrocitários ou leucoplaquetários

Não

imun

ológ

icas Sobrecarga de ferro Sobrecarga de ferro decorrente de múltiplas trans-

fusões

Transmissão de doenças infecciosas Patógeno presente no hemocomponente transfun-dido

Toda a equipe envolvida na administração e acompanhamento da transfusão deve ser capaz de reconhecer os sinais e sintomas associados com reações transfusionais e estar apta a tomar ações no sentido de preveni-las e tratá-las. Os sinais e sintomas que podem ser indicativos de uma reação transfusional incluem:31

%� Febre: defi nida como incremento de 1 ºC ou mais na temperatura corporal acima de 37 ºC;%� Tremores, com ou sem calafrios;%� Alteração respiratória, incluindo tosse, chiado no peito e dispneia;%� Hiper ou hipotensão arterial;%� Dor abdominal, nos fl ancos ou na região lombar;


236


%� Dor no sítio da infusão da transfusão;%� Manifestações cutâneas como urticária, rash cutâneo, prurido e edema localizado;%� Icterícia ou hemoglobinúria;%� Náuseas e vômitos;%� Sangramento anormal;%� Oligúria ou anúria.

Ao primeiro sinal de reação transfusional, as seguintes ações devem ser tomadas:32

1. Suspender imediatamente a transfusão;2. Manter a via de infusão venosa com solução fi siológica 0,9%; 3. Checar novamente a identifi cação do paciente e do hemocomponente transfundido;4. Informar imediatamente o médico que assiste o paciente;5. Notifi car o banco de sangue da reação transfusional;6. Enviar a bolsa envolvida com a reação e uma nova amostra de sangue do receptor ao

banco de sangue.


237


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239


14Capítulo

Indicações de transplante de células-tronco hematopoiéticas em pediatria

Adriana SeberCarmem Maria S. Bonfi m

Liane E. DaudtRoseane V. Gouveia

Valéria C. Ginani

Neysimélia VillelaMarcos Mauad

Waldir Veiga PereiraClaudio G. Castro Jr.

O segundo Encontro de Diretrizes sobre Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea (SBTMO), realizado no Rio de Janeiro, em 2012, reuniu um grupo maior de oncologistas e hematologistas com experiência em pediatria e as indicações de transplante em pediatria foram divididas entre os autores e atualizadas. Este capítulo visa ressaltar as diferenças entre as recomendações atuais e as feitas em 2009.1 O texto foi ainda adequado aos Níveis de Evidência adotados pela Associação Médica Brasileira (AMB),2 segundo recomendação da SBTMO. A metodologia para realizar esta revisão foi similar à adotada em 2009,1 mas os graus de recomendação e níveis de evidência seguiram as orientações da AMB.

As indicações de transplante em pediatria já discutidas e publicadas por outros grupos do con-senso, como as hemoglobinopatias, não foram incluídas neste documento.

É importante ressaltar que as recomendações de indicação de transplante modifi cam-se no decorrer do tempo, levando em conta os resultados obtidos com tratamento convencional, tratamento de suporte, qualidade de vida a longo prazo e efeitos tardios.3 A indicação para cada paciente, individualmente, só deve ser feita após criteriosa avaliação das características da doença, resposta ao tratamento, análise dos doadores disponíveis e do risco do procedimento para aquela criança.

Descrevemos, a seguir, as recomendações específi cas para os transplantes em pediatria e o sumário das indicações apresentado em sessão plenária.

Recomendações de consenso nos transplantes em pediatria

Todas as recomendações específi cas feitas em 20091 permanecem válidas: a experiência do centro leva inevitavelmente a melhora dos resultados dos transplantes no decorrer do tempo. Como muitas das doenças pediátricas são raras, apoiamos incondicionalmente o encaminha-mento de crianças para transplante em centros de excelência, com experiência no tratamento das doenças raras.

Não existe, em pediatria, nenhuma evidência de que o uso de células-tronco periféricas traga qualquer benefício, mantendo-se a recomendação de utilizar somente medula óssea alogênica, protegendo doadores pediátricos saudáveis do uso de fatores estimuladores de colônias de gra-nulócitos (G-CSF), de inserção de cateter venoso central ou de realizar leucoaférese, exceto para transplantes autólogos.


240


Recomendações específi cas para transplantes não aparentados em pediatria

O REDOME/REREME, Registros de Doadores e de Receptores de Medula, respectivamente, tornaram-se muito mais ágeis nos últimos anos, interagindo constantemente com os centros de transplante e adotaram a nomenclatura dos antígenos de histocompatibilidade (HLA) utilizada pelo National Marrow Donor Program (NMDP) norte-americano, com resolução intermediária (números e letras). Entretanto, todos os pacientes e doadores não aparentados adultos têm hoje determinados o HLA classe I e classe II em alta resolução (quatro ou mais números para cada locus) na fase de tipagem confi rmatória, antes do transplante.

Para pacientes que não têm irmão HLA-compatível, a melhor alternativa é provavelmente um doador adulto HLA-idêntico ao menos nos oito antígenos comumente tipados, todos em alta resolução (A, B, C e DRB1), como defi nido no guia de seleção de doadores não aparentados do NMDP/Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR).4 Várias alter-nativas têm que ser consideradas até a confi rmação do doador pois, mesmo nos Estados Unidos, metade dos doadores por algum motivo acabam não estando disponíveis para a doação.4

Cada incompatibilidade HLA alélica reduz ao redor de 10% a chance de sucesso do transplante para leucemias em fases iniciais, mas reduz no máximo em 5% quando a doença já está em fases mais avançadas.4,5 As incompatibilidade nos loci C só têm impacto quando antigênicas (ou seja, quando os números são distintos em baixa resolução) e incompatibilidades em loci HLA secundários (DQ, DP, DRB3, DRB4, DRB5); passam a ter importância quando há múltiplas incompatibilidades.4

Quando não são disponíveis doadores idênticos, algumas incompatibilidades específi cas devem ser evitadas por estarem associadas a maior chance de doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) aguda grave.6 Por outro lado, incompatibilidades que não são expressas em sítios antigê-nicos podem ser bem toleradas. Assim, sugerimos fortemente o envolvimento de um especialista em HLA na avaliação dos possíveis doadores.

Estudo do CIBMTR7 comparou retrospectivamente, em crianças com leucemias, transplantes com doadores irmãos HLA-idênticos, parentes com um antígeno de disparidade e doadores não aparentados com HLA idêntico. Os melhores resultados foram dos transplantes entre irmãos; doadores não aparentados e aparentados com incompatibilidade em um antígeno HLA tiveram mais DECH aguda e crônica, maior mortalidade associada ao transplante e pior sobrevida livre de doença e sobrevida global. O trabalho sugere que doadores aparentados que não são irmãos sejam tipados em alta resolução, como os não aparentados, para que se compreenda a real compatibili-dade com o paciente. Achados similares foram descritos pelo grupo japonês em adultos.8

Grande estudo prospectivo randomizado do grupo cooperativo americano Bone Marrow Trans-plant - Clinical Trials Network (BMT-CTN) comparando, nos transplantes não aparentados, medu-la óssea e sangue periférico, concluiu que a sobrevida com ambos é similar, mas o uso do sangue periférico leva a maior incidência de DECH crônica, principalmente na forma extensa, compro-metendo a qualidade de vida dos pacientes sem protegê-los de recidiva da doença.9

Embora exista o receio de que uma dose excessiva de células possa aumentar a chance de DECH nos transplantes não aparentados, protocolo prospectivo com 932 portadores de leuce-mias submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) do sangue periférico demonstrou que doses de células CD34 superiores a 4,5 x 106/kg melhoram a sobrevida global e reduzem a mortalidade associada ao transplante, sem infl uenciar a incidência de DECH.10

A estratégia utilizada para a seleção de uma ou mais unidades de sangue de cordão umbilical (SCU) também se modifi cou nos últimos anos – e seu custo aumentou muito. O Banco de Sangue de Nova Iorque recentemente enviou comunicado de que cada unidade custará 42 mil dólares (comunicação pessoal). Ou seja, um transplante com dois cordões internacionais custa ao governo aproximadamente 84 mil reais.

Metanálise comparando o uso de SCU e medula em transplantes não aparentados em crianças demonstrou sobrevida similar com as duas fontes de células.11 Entretanto, vários fatores do pa-


241


ciente e do enxerto podem infl uenciar os resultados. Antes que seja selecionado o cordão, é importante saber se o paciente não tem anticorpos

contra os antígenos HLA do cordão que são diferentes de seus próprios antígenos; se existem anticorpos anti-HLA específi cos, a chance de haver falha de pega de duplo cordão aumenta muito e deve-se buscar uma unidade que não tenha tais antígenos.12 A chance de falha de pega, em es-tudo retrospectivo, foi de 5% sem anticorpos específi cos, 18% com um anticorpo e 57% com dois anticorpos contra antígenos do doador, traduzindo-se em maior chance de morte. Só existe valor de corte defi nido na pesquisa de anticorpos anti-HLA pela técnica Luminex para os transplantes de órgãos sólidos. Embora não se saiba exatamente o valor de corte nos TCTH para defi nir o teste como positivo, provavelmente quanto maior o seu valor, maior a chance de rejeição.

A inclusão da tipagem do HLA-C na estratégia de busca de cordões está sendo fortemente recomendada, uma vez que estudo do NMDP/CIBMTR e Eurocord demonstraram que a incom-patibilidade neste locus está associada a maior mortalidade associada ao transplante.4,13

O uso combinado de duas unidades de SCU – apesar do alto custo – consagrou-se nos últi-mos anos, com resultados comparáveis aos transplantes não aparentados com doadores adultos. Alguns clínicos modifi caram a sua prática e utilizam sempre duas unidades.14 Sabe-se hoje que não é mais necessária a compatibilidade HLA entre os dois cordões transplantados, aumentando a chance de encontrar unidades com melhor celularidade.14

Em pediatria, foi concluído trabalho prospectivo randomizado comparando o uso de um ou dois cordões no tratamento de doenças malignas (Protocolo BMT-CTN 0501), na expectativa de redução da chance de recidiva, mas nenhum benefício foi demonstrado. 15

A celularidade mínima aceita para melhorar a pega e sobrevida após os transplantes com SCU aumentou nos últimos anos, considerando-se atualmente 2,5 x 107 células nucleadas totais/kg para cordões 5/6 em doenças malignas, 5 x 107 células/kg para cordões 4/614 e aumentando para no trata-mento de doenças não malignas e de síndromes mielodisplásicas (5 x 107 células/kg).16 Outra estraté-gia muito promissora é a avaliação da compatibilidade HLA entre o paciente e a mãe do bebê que doou o cordão, pois o cordão tem baixa reatividade contra os antígenos maternos não herdados pelo bebê (non inherited maternal antigens – NIMA), melhorando os resultados dos transplantes com SCU.17

Antes de se iniciar um transplante com SCU, é sempre necessário que se tenha um plano para o resgate em caso de falha de pega: outros dois cordões já selecionados ou um doador haploidêntico. Apesar da ausência de experiência publicada em pediatria, transplantes haploidênticos, sem deple-ção de linfócitos T, utilizando ciclofosfamida após o transplante para a profi laxia de DECH tornou-se uma opção terapêutica consagrada, já utilizada por vários grupos norte-americanos e europeus.18-23 Os resultados de transplantes de intensidade reduzida haploidênticos e com duplo cordão foram comparáveis em dois protocolos paralelos do BMT-CTN e agora serão estudados de maneira rando-mizada e prospectiva.24 Nos transplantes haplo-idênticos, a presença de anticorpos anti-HLA tam-bém deve ser verifi cada, se possível evitando-se o doador contra o qual há anticorpos pré-formados.25

A tipagem de receptores e ligantes de células natural killer (NK) para seleção de doadores não foi incorporada na prática clínica, mas é muito promissora, principalmente em transplante haploi-dênticos, para aumentar o efeito do enxerto contra o tumor.

Discutimos, a seguir, as indicações de transplante de medula óssea (TMO) específi cas em cada uma das doenças pediátricas mais frequentes, iniciando pelas doenças hematológicas.

Doenças hematológicas malignas

Leucemia linfocítica aguda (LLA)

A leucemia linfocítica aguda (LLA) é a neoplasia mais frequente em crianças e hoje apresenta taxas de cura superiores a 80% graças ao signifi cativo progresso obtido com o delineamento de protocolos de poliquimioterapia e estudos conduzidos por grupos cooperativos.26,27 Entretanto,


242


esses resultados não são alcançados para pacientes considerados de muito alto risco ao diagnós-tico ou que apresentam recaídas da doença; nestes, o TCTH aparece como uma alternativa de tratamento.

Em primeira remissão, o TCTH alogênico com doador com compatibilidade HLA adequada, aparentado ou não, está indicado, como descrito na Tabela 1, para pacientes com:

1. Doença residual positiva ao fi nal das quatro semanas da indução (D29) superior a 1%, des-de que seja utilizada metodologia validada para o protocolo empregado28-31 (recomendação A, evidência 1B);

2. Lactentes com rearranjo 11q23 associados a outros fatores de risco: ao diagnóstico, idade abaixo de seis meses, nível de leucócitos maior de 300.000/mm³ e resposta lenta ao corti-coide. Essas crianças podem benefi ciar-se, porém representam um grupo muito pequeno e com intensa toxicidade a curto e longo prazo, o que justifi ca grande cuidado na indicação do TCTH32 (recomendação B, evidência 2B);

3. LLA-T associado a outros fatores de risco, como falha indutória ou doença residual positi-va.30,33

4. LLA pré-timica34 (recomendação B evidência 2B); 5. LLA com falha indutória, ou seja, mais de 5% de blastos na medula no dia 29-42 da indu-

ção, exceto naqueles com LLA de linhagem B sem características citogenéticas desfavorá-veis e idade abaixo de seis anos ao diagnóstico30,35 (recomendação B, evidência 2C);

6. LLA com hipodiploidia < 43 cromossomos, é associada a prognóstico bastante reservado, embora não tenha sido demonstrada melhora no prognóstico com a realização de TMO alogênico em primeira remissão36 (recomendação C, evidência 4).

Tabela 1. Indicações de transplante de medula óssea (TMO) em leucemia linfoide aguda (LLA) pediátrica

Indicação de TMO alogênico

Grau de recomen-

dação

Nível de evidência Referência Comentários

LLA em primeira remissão

DRM positiva no D29 da indução A 1B Borowitz et al.28

DRM superior ao limite vali-dado para o protocolo que está

sendo utilizado

Lactente com rearranjo 11q23

(MLL)B 2B Mann et al.32;

Dreyer et al.37

Se associados a outros fatores de risco: idade abaixo de seis meses, leucócitos ao diagnós-tico maior de 300.000/mm³ e

resposta lenta ao corticoide

LLA-T B 2C Schrauder et al.33 Somente se resposta ruim ao tratamento inicial

LLA pré-timica B 2B Coustan-Smith et al.34

Alto risco de recidiva, TCTH indicado em primeira remissão independentemente de outros

fatores de risco

Hipodiploidia <43 cromosso-

masC 4 Nachman et al.36

Grupos pequenos de pacientes tratados para avaliação estatís-tica adequada. Recomendação

de especialistas

Falha indutória B 2C Balduzzi et al.38; Schrappe et al.35

TCTH indicado somente após alcançada a remissão.

Na linhagem B e idade abaixo dos seis anos não se sabe se o TCTH traria ou não algum

benefi cio


243


LLA em segunda remissão

LLA-T B 2C Einsiedel et al39TCTH indicado para qualquer recidiva T medular ou extra-medular, precoce ou tardia

LLA de linhagem B <36 meses da

primeira remissãoB 2A

Gaynon et al.,40; Uderzo et al.,41 e Dopfer et al.,42

LLA de linha-gem B recaídas extramedulares

isoladas <18 me-ses da primeira

remissão

B 2BGaynon et al.,40; Uderzo et al.,41 e Dopfer et al.,42

LLA de linhagem B >36 meses da

primeira remissão ou extramedu-

lares

B 2AGaynon et al.,40; Uderzo et al.,41 e Dopfer et al.,42

Os resultados do TCTH alogê-nico aparentado são semelhan-

tes aos da quimioterapia

LLA > terceira remissão

B 2C Nemecek43

Apesar do prognóstico limi-tado, independentemente do

tratamento, o TCTH alogênico parece melhorar a sobrevida. Não há estudos sobre o prog-

nóstico de crianças transplanta-das além da terceira remissão

Observação: TMO autólogo não é indicado no tratamento de LLA pediátrica. LLA pré-timica: LLA-T com CD5 fraco, CD1a negativo, CD8 negativo, CD13 positivoTCTH em adolescentes: adolescentes e adultos jovens tratados segundo protocolos pediátricos têm sobrevida livre de doença superior a 80%, não devendo ser considerados para TCTH em primeira remissão baseando-se somente na idade.LLA Ph+ [t(9;22)]: A indicação clássica de TMO em primeira remissão na LLA Ph+ tinha até os últimos anos grau de recomendação B com evidência 2B.44-47 Entretanto, a introdução dos inibidores da tirosina-quinase nos protocolos de quimioterapia atuais melhorou os resultados do tratamento da LLA Ph+ com quimioterapia mesmo quando comparada ao TCTH em primeira remissão, reduzindo a força de evidência na indicação.48 Estudos fu-turos serão importantes para esclarecer o benefício e as indicações do TCTH em primeira remissão associado ao uso de inibidores da tirosina-quinase.

TMO = transplante de medula óssea; DRM = doença residual mínima; LLA = leucemia linfocítica aguda; TCTH = transplante de células-tronco hematopoiéticas; MLL = mixed lineage leukemia.

Por outro lado, para os pacientes com t(9;22) que até recentemente tinham indicação formal para o TCTH em primeira remissão, hoje, com a introdução dos inibidores da tirosina-quinase nos protocolos de quimioterapia, não há mais evidências sufi cientes para a indicação de TCTH. Estudos futuros serão importantes para esclarecer quais pacientes se benefi ciarão do TCTH em primeira remissão, considerando o tempo e dose dos inibidores tirosina-quinase nos esquemas de quimioterapia.44-48

A presença de translocação t(17;19) na LLA de linhagem B acompanhada de hipercalcemia e coagulopatia tem péssimo prognóstico, mas não se sabe, ao certo, se o TCTH alogênico em pri-meira remissão poderia prevenir recidiva, usualmente precoce, da doença.49,50

Adolescentes entre 15 e 18 anos tratados segundo protocolos pediátricos têm sobrevida global e livre de doença superior a 85% e, portanto, somente com base na idade, não devem ser subme-tidos a TCTH em primeira remissão.51,52

Vários marcadores moleculares estão sendo estudados na LLA pediátrica, mas nenhum deles foi incorporado à prática clínica como indicação de TCTH em primeira remissão.49

Em segunda remissão de LLA, o TCTH está indicado para qualquer paciente depois de recaída


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de LLA-T e para pacientes com recaída de LLA de linhagem B antes de 36 meses da primeira remissão (usualmente 12 meses após o término do primeiro tratamento), assim como para reca-ídas extramedulares isoladas com menos de 18 meses da primeira remissão (recomendação B; evidência 2A). Nas recaídas tardias medulares ou extramedulares, os resultados com transplante são semelhantes aos da quimioterapia.40-42

Em terceira remissão, está indicado o TCTH alogênico (recomendação B, evidência 2C). Para essas crianças, o CIBMTR demonstrou que 26%-33% podem permanecer livres de leucemia cinco anos após o transplante não aparentado.43 Não há estudos sobre transplantes realizados em fases mais avançadas do que a terceira remissão.

O TCTH autólogo para LLA recidivadas ou de alto risco, avaliado no passado como uma al-ternativa de tratamento, não mostra benefício em relação à quimioterapia, mesmo com o uso de irradiação corporal total (TBI) no condicionamento e, em comparação ao TCTH alogênico, apre-senta maior taxa de recidiva e menor sobrevida a longo prazo. Assim, não existe evidência para indicação de TMO autólogo em LLA.40,29

A Sociedade Americana de Transplante de Sangue e Medula (American Society for Blood and Marrow Transplantation, ASBMT) publicou em 2012 revisão das recomendações baseadas em evidência para o TMO na LLA pediátrica.29 A diferença mais importante com esta revisão é consi-derar o TMO como opção terapêutica a ser discutida com médico e familiares para pacientes com recidiva medular tardia, já que os resultados com quimioterapia e com transplante, nos Estados Unidos, são semelhantes.29 O trabalho ressalta ainda que o TMO não está indicado para LLA em atividade e que o condicionamento deve incluir a TBI. A TBI em pediatria deve incluir boost em testículos53 mas não existe papel do boost em sistema nervoso central em pacientes sem história de doença liquórica prévia.54

Leucemia mieloide aguda (LMA)

O tratamento da leucemia mieloide aguda (LMA) nos últimos 25 anos vem sofrendo transfor-mações baseadas na intensifi cação das doses de quimioterapia, agressividade da terapia de suporte e defi nição de grupo de risco ao diagnóstico e durante a evolução do tratamento.

Apesar de a defi nição de risco depender do protocolo praticado por cada instituição, a asso-ciação da análise citogenética, imunofenotipagem, genotipagem molecular e avaliação da doença residual mínima (DRM) após indução determinam uma forma mais adequada e robusta de estra-tifi car as crianças em grupos de risco que classicamente incluem: baixo risco, risco intermediário e alto risco:

�� Baixo risco: LMA em crianças com síndrome de Down, t(15;17), t(8;21) ou Inv(16) isola-das, biologia molecular com NPM1 mutado sem FLT3/ITD,55 CEBPA e CBF mutados56 e remissão medular morfológica após a primeira indução (defi nida pelos grupos de estudo como inferior a 5% a 15% de blastos medulares);

�� Alto risco: LMA secundária a síndrome mielodisplásica ou a tratamento oncológico prévio, as aberrações citogenética -7, -5/del 5q, cariótipo complexo (≥ 3 alterações), FLT3/ITD mutado,57 ausência de remissão morfológica após indução (falha indutória), 11q23 [exceto t(9;11)], t(6;9), t(8;16), t(16;21), t(9;22);58

�� Risco intermediário: cariótipo normal com ausência das alterações moleculares já referidas anteriormente e remissão morfológica pós indução, portanto, não apresentando confi guração de baixo ou de alto risco.

A citometria de fl uxo multidimensional tem sido usada retrospectivamente por grupos coope-rativos para determinar a presença de DRM na LMA através de marcadores aberrantes ou matu-ração mieloide anormal. Esta citometria de fl uxo é bastante sofi sticada, utilizando quatro cores e oito tubos com quatro anticorpos em cada um (todos com CD34 APC e CD45 PerCP, mais combi-nação FITC e PE, respectivamente HLA-DR/CD11b, CD36/CD38, CD15/CD13, CD14/CD33,


245


CD7/CD56, CD38/CD117, CD36/CD49d, HLA-DR/CD38).59 Outros grupos usam cinco cores e combinações de 29 anticorpos monoclonais somente no primeiro painel.60 Os citômetros de fl uxo e painéis de anticorpos monoclonais utilizados na prática clínica não podem ser aplicados para este tipo de estudo.

Presença da doença residual no fi nal de um ou dois ciclos de indução determinada por citome-tria de fl uxo multidimensional está associada com recaída e resultados pobres em pacientes com LMA de risco intermediário, mas não nos de alto ou baixo risco.59,61 O ponto de corte atualmente aceito para positividade de DRM na LMA é > 0,1%. Ao término da primeira indução, trabalho do Children’s Oncology Group demonstrou redução na sobrevida livre de doença em três anos de 65% para 29% quando DRM, respectivamente, negativa ou positiva.59 Apesar de a utilização da DRM no risco intermediário permitir a alocação apropriada do risco, não existe nenhum estudo que indique que a intensifi cação da terapia, transforme o paciente em DRM negativo antes do TMO ou mesmo que a realização do TMO em primeira remissão para pacientes com DRM posi-tiva mude o seu prognóstico.62

Considerando os grupos de risco da LMA na infância e adolescência, aos pacientes estratifi ca-dos como de baixo risco não está indicado o TMO, visto não apresentarem resultados superiores ao tratamento quimioterápico. Pode-se recomendar o TMO em primeira remissão em caso de:

- falha indutória - doença de alto risco citogenético (-7, -5/del5q e cariótipo complexo) ou molecular (FLT3/

ITD) - risco intermediário com DRM positiva (> 0,1%) ao fi nal de um ou dois ciclos de indução.

Vale ressaltar que essas considerações são genéricas e não se aplicam para instituições cujo pro-tocolo terapêutico esteja elaborado sem a contemplação do TMO em primeira remissão (protocolo Berlin-Frankfurt-Muenster, BFM, por exemplo).

O único subgrupo de crianças para o qual se mostrou que o TMO alogênico em primeira re-missão pode melhorar a sobrevida global é o de translocações envolvendo e gene MLL, que não na t(9;11).63

O TMO também é comumente indicado no tratamento da LMA a partir da segunda remissão, apesar de não ter sido demonstrada melhora signifi cante na sobrevida com transplante quando comparado à quimioterapia.64 O condicionamento com irradiação corporal total, quando compa-rado à quimioterapia, não melhora a sobrevida dessas crianças.65 Na segunda remissão, resultados obtidos pelo grupo BFM com TMO alogênico foram similares aos observados com TMO autólogo, embora não tenha sido realizado estudo randomizado.64

Leucemia mieloide crônica (LMC)

A leucemia mieloide crônica (LMC) é responsável por aproximadamente 3% a 5% de todas as leucemias da infância e tem as mesmas características morfológicas, citogenéticas e moleculares da LMC do adulto. Portanto, é caracterizada pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph), que é uma translocação balanceada entre os braços longos do cromossomo 9 e o 22 (t(9;22) (q34;q11), levando à fusão dos genes BCR e ABL. Este rearranjo leva à formação de uma nova proteína, com atividade tirosina-quinase desregulada.

O mais importante escore em adultos para predizer fatores prognósticos ao diagnóstico é o score de Sokal. Contudo, a utilidade dos escores de prognóstico não foi bem estabelecida em crianças, limitando seu uso no grupo pediátrico. Apenas o número de blastos periféricos e em medula óssea ao diagnóstico parece ter algum signifi cado.66

Assim como nos adultos, o prognóstico da LMC em crianças está vinculado ao padrão de res-posta citogenética obtida.67,68


246


O TCTH aparentado ou não aparentado ainda é, até hoje, o único tratamento que pode ofere-cer chance de cura para a LMC.

Existem alguns reconhecidos fatores prognósticos que interferem na resposta ao TCTH alo-gênico nesses pacientes: estágio da doença, grau de disparidade HLA, diferença de sexo entre o doador/receptor, idade mais avançada e a duração da doença até ser realizado o TMO.

O TCTH está sempre indicado para crianças com LMC em fases avançadas (fase acelerada e crise blástica). Entretanto, os índices de recaída são maiores nestes pacientes, principalmente quando se utilizam doadores aparentados com HLA idêntico. A sobrevida em três anos após TCTH para essas crianças é de 46% com doadores aparentados totalmente compatíveis e de 39% com doadores não aparentados compatíveis.69

Estudos do Children’s Oncology Group (COG) em crianças mostraram sobrevida global após TCTH de aproximadamente 70-80% com doadores aparentados e 40-60% com doadores não aparentados.70

Como é impossível prever quando a doença irá evoluir para fase acelerada ou crise blástica, deve-se realizar a tipagem HLA logo ao diagnóstico da LMC e, se não há doador familiar compa-tível, inscrever o paciente no REREME.

Classicamente, o tempo entre o diagnóstico e a realização do TCTH exerce grande impacto no resultado, tendo melhor prognóstico pacientes submetidos ao TCTH com menos de um ano do diagnóstico.71 Já o grupo europeu relata melhor prognóstico para as crianças submetidas ao TMO em até seis meses do diagnóstico.72 Dados mais atuais, após a era do imatinibe, mostraram, em adultos, que o tempo entre o diagnóstico e a realização do TMO não tem mais mostrado impacto tão signifi cante na sobrevida global desses pacientes.73

A mortalidade associada ao TMO nos pacientes com mais de um ano do diagnóstico pode atin-gir 31% na fase crônica e até 46% nas fases avançadas da LMC.69

A fonte de células utilizadas também tem implicação nos resultados do TMO. Uma análise retrospectiva do CIBMTR mostrou sobrevida livre de eventos muito pior quando se utilizaram células-tronco periféricas em crianças com LMC quando comparadas com medula óssea.74 A inci-dência de DECH aguda foi similar entre os dois grupos, contudo a de DECH crônica foi maior no grupo que recebeu células-tronco periféricas. Em contraste com os relatos em adultos, a mortali-dade associada ao tratamento, a falha ao tratamento e a sobrevida global são piores em crianças quando se utilizam células-tronco periféricas.74

Quanto ao uso de sangue de cordão umbilical nos TCTH não aparentados para LMC, o gru-po japonês publicou seus resultados com 86 pacientes (média de idade de 39 anos). Os fatores associados à pior sobrevida foram: pacientes mais velhos, estágios avançados da doença e menor número de células nucleadas totais. A sobrevida global, em dois anos, para os pacientes em fase crônica, fase avançada e crise blástica foi de 71%, 59% e 32% respectivamente.75

A sobrevida global de crianças submetidas a TCTH varia de 70 a 80% quando se utilizam doa-dores aparentados idênticos a 40 a 60% com doadores não aparentados.69

O registro europeu de transplante (EBMT) publicou estudo retrospectivo de TCTH para LMC em crianças.72 Foram submetidas ao TCTH 314 crianças com mediana de idade de 14 anos, sendo 182 transplantes aparentados com doador familiar e 132 não aparentados. A sobrevida global e a sobrevida livre de eventos em três anos foram de 66% e 55% respectivamente. Os pacientes que es-tavam em primeira fase crônica tiveram sobrevida global e livre de eventos melhores, de 75% e 63%, respectivamente. Destes, 97 crianças submetidas a TCTH com doadores não aparentados tiveram sobrevida de 65% e 56%, respectivamente. A mortalidade associada ao TCTH foi de 20% nos TCTH aparentados com doador familiar e de 35% nos com doadores não aparentados. A causa principal da maior mortalidade nos submetidos a TCTH não aparentado foi a ocorrência de DECH grave. Os índices de recaída foram de 17% e 13% nos pacientes com doadores familiares e não aparentados, respectivamente. Nas crianças que realizaram o TCTH em fase avançada da LMC, a chance de reca-ída em três anos foi de 49% com transplante aparentado e de 20% nos não aparentados.72


247


O uso de alfa interferon pré-TCTH, nesse mesmo estudo72, aumentou a mortalidade associada ao transplante, contudo, diminuiu a incidência de recaída da LMC, não tendo impacto na sobre-vida global e na sobrevida livre de eventos.

Um estudo prospectivo de coorte com um longo follow up, realizado em adultos, mostrou evidências de que pacientes que usaram alfa-interferon e alcançaram resposta completa tiveram melhor prognóstico no TCTH.76 A terapia com alfa-interferon, se descontinuada no mínimo três meses antes do TMO, não compromete o prognóstico dos pacientes.77

Na profi laxia da DECH, o uso do metotrexato associado à ciclosporina tem melhor prognósti-co, tanto nos TCTH aparentados, quanto não aparentados, já que confere melhor proteção contra as formas mais graves de DECH.72

Regimes de intensidade reduzida parecem ser uma opção viável nos pacientes pediátricos com LMC, contudo, apenas poucos relatos foram publicados até o momento.78,79 Os maiores benefícios dos TCTH com regime de intensidade reduzida, ou seja, com menores doses dos quimioterápicos e sem radioterapia convencional, são a redução da mortalidade relacionada ao TCTH e dos efeitos adversos a longo prazo,.

O status sorológico do citomegalovírus (CMV) do receptor e do doador também interfere nos resultados fi nais: a mortalidade associada ao TCTH é maior quando o receptor tem sorologia para CMV negativa e o doador positiva. 72

Com o surgimento do mesilato de imatinibe, o tratamento da LMC em adultos mudou com-pletamente. Ainda não há consenso a respeito do uso do imatinibe como terapia de primeira linha em crianças com LMC. Os poucos estudos realizados até o momento com imatinibe incluíram pacientes com falha ou intolerância ao interferon, em fases avançadas da doença ou em recidivas pós-TCTH.80,81 Como não existe nenhum trabalho que randomize adultos ou crianças para TCTH versus imatinibe, os riscos associados ao TCTH devem ser levados em consideração na discussão das opções terapêuticas.

Estudo francês de fase 4 acompanhou 44 crianças em fase crônica utilizando imatinibe. A resposta hematológica completa foi observada em 86% das crianças em três meses e 98% em seis meses. Após 12 meses de tratamento, 62% tiveram resposta citogenética completa e 32% resposta molecular maior.82

O grupo BFM realizou estudo fase 4 com 51 crianças utilizando imatinibe e obteve resultados comparáveis aos observados nos adultos com LMC: 95% tiveram resposta hematológica completa em três meses, 93% resposta citogenética completa em 12 meses e 85% resposta molecular maior 18 meses após o início do imatinibe.83

Com esses dois estudos mais recentes, pode-se considerar que os pacientes pediátricos com LMC em fase crônica aparentemente têm uma resposta aos inibidores da tirosina-quinase seme-lhante à dos adultos.73

O uso do imatinibe pré-TCTH não aumenta a toxicidade ao transplante, seja hepática ou he-matológica. Não há diferença estatística em relação à sobrevida global, sobrevida livre de eventos, recaída e mortalidade associada ao transplante. Contudo, pacientes que não alcançam ou perdem a resposta citogenética maior ao imatinibe têm pior prognóstico.84,85

Como a experiência pediátrica com imatinibe é muito limitada, a maior parte dos algorit-mos para o tratamento é adaptada dos estudos em adultos. Com 400 mg/dia (o equivalente a 260 mg/m² em crianças) do imatinibe por um ano, 39% dos adultos têm redução nos transcritos BCR-ABL maior ou igual a três logaritmos.86 Outro estudo, também em adultos, mostrou que, aumentando a dose do imatinibe (800 mg/dia), pode-se atingir mais frequen-temente a resposta esperada.87

Estudo fase I do COG demonstrou boa tolerância a doses do imatinibe de 250 a 570 mg/m². Doses de 260 e 340 mg/m² levam a exposição sistêmica similar à de adultos tratados com 400 e 600 mg, respectivamente. Neste estudo, 10 das 12 crianças com LMC obtiveram resposta cito-genética completa ou parcial.80


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A dose recomendada para os pacientes pediátricos com LMC na fase crônica é de 300 mg/m²/dia (dose máxima de 400 mg/dia).80 Na fase acelerada, a dose recomendada é de 400 mg/m²/dia (dose máxima de 600 mg/dia) e, na fase blástica, de 500 mg/m²/dia (dose máxima de 800 mg/dia).88

Caso se opte por usar o imanitibe em vez do TCTH, a monitorização dos transcritos do BCR--ABL é essencial no seguimento do paciente. Se o paciente não atingir resposta citogenética e/ou molecular com o imatinibe ou se houver perda dessa resposta, inclusive com novas anormalidades citogenéticas, a recomendação é que o paciente seja encaminhado para o TCTH alogênico aparen-tado ou não aparentado.

Há consenso de que a falha em obter qualquer nível de resposta citogenética em seis meses ou ausência de resposta citogenética maior aos 12 meses ou de resposta citogenética completa aos 18 meses são evidências de falha primária ao imatinibe e outras estratégias terapêuticas devem ser consideradas. A resistência secundária está relacionada com o tempo de uso da droga e aderência ao tratamento. O ideal é que a indicação do TCTH seja feita no momento da progressão molecular, antes da detecção citogenética ou clínica. Daí a importância de realizar a avaliação citogenética e molecular periodicamente.

A decisão de submeter uma criança/adolescente com LMC ao transplante de medula óssea deve levar em consideração, portanto, vários pontos:

- Doador familiar compatível ou não; - Tempo da doença; - Status sorológico do CMV no receptor e doador; - Diferença de sexo entre doador e receptor; - Fase da doença (crônica, avançada ou acelerada); - Idade do receptor e do doador; - Sinais de progressão da doença (sintomas, leucometria, citogenética); - Falta de resposta citogenética e molecular maior a alfa-interferon ou a inibidor de tirosina-

-quinase; - Progressão molecular ou citogenética.

A recomendação do EBMT é que pacientes com doença avançada e doador HLA compatível sejam transplantados.89 A decisão de transplantar quem não tem um doador aparentado com-patível é ainda mais difícil. O uso de inibidores da tirosina-quinase deve ser considerado, já que é uma medicação bem tolerada e que pode levar a resposta citogenética e molecular maior na grande maioria dos pacientes em fase crônica: 74% deles atinge resposta citogenética completa e apenas 15% apresentam resistência primária ao imatinibe).90 Contudo, não há evidências de que o imatinibe leve à cura da LMC.

No grupo pediátrico, inibidores da tirosina-quinase teriam que ser utilizados por um longo perí-odo e, com isso, os efeitos colaterais da medicação devem ser levados em consideração. Podemos citar, dentre os efeitos adversos dos inibidores da tirosina-quinase, défi cit do crescimento, além de complicações cardíacas e hepáticas; já os eventos adversos que podem ocorrer nos pacientes submetidos a TCTH alogênico são défi cit do crescimento, infertilidade, DECH, distúrbios meta-bólicos e segunda neoplasia.73 Todavia, o TCTH tem o potencial de curar o paciente, enquanto os inibidores da tirosina-quinase não são curativos e requerem uma exposição prolongada. Suttorp recomenda que todas as crianças e adolescentes com LMC em fase crônica sejam inicialmente tratados com imatinibe e que permaneçam com a medicação indefi nidamente caso tenham boa resposta. Também é recomendado que, nos casos de falha ao tratamento com imatinibe, esses pacientes sejam submetidos a TCTH aparentado ou não aparentado compatível após tratamento com inibidores da tirosina-quinase de segunda geração.73

O resumo das recomendações para o tratamento de LMC em pediatria estão descritas no Quadro 1.91


249


LMC em fase crônica

Dose inicial padrão de imatinibe

Resposta ao tratamento

Falha secundária ao imatinibe

LMC em fase avançada (fase

acelerada ou crise blástica)

Falha primária ao imatinibe

Sim

Recomendar TCTH

Dose inicial média ou alta de imatinibe

Doador HLA-compatível (irmão ou não aparentado; 9-10/10 alelos, tipagem de

alta resolução)

Falha primária de imatinibe Resposta Não

Continuar imatinibe

enquanto eficaz

Quimioterapia indutória baseada em protocolos de

LLA ou LMA

TCTH urgente, aceitando doador HLA-parcialmente

compatível

Interferon-alfa ou inibidor de

tirosina-quinase de segunda geração

Quadro 1. Considerações para avaliar risco-benefício no uso de imatinibe em leucemia mie-loide crônica (LMC) pediátrica.91

Imatinibe deve ser considerado hoje o melhor tratamento inicial para a LMC e deve ser oferecido também às crianças.Este benefi cio é maior do que o risco de utilizar por tempo limitado uma droga com a qual a experiência em crianças ainda é limitada.O benefício do imatinibe na LMC a longo prazo não pode ser avaliado pois não existe ainda tal acompanhamento nas crianças.Tratar crianças com imatinibe até que alcancem a melhor resposta, seguido do TCTH do melhor doador dispo-nível, é uma estratégia de tratamento adaptada ao risco, com o benefi cio de poder ser modifi cada segundo as necessidades e características de cada paciente.

O algoritmo a seguir (Figura 1) descreve o tratamento inicial com imatinibe em crianças com LMC, no trial CML-Paed II-2007, que separou os pacientes segundo o risco da doença e o risco do TCTH.91

Figura 1. Algoritmo para o tratamento inicial de leucemia mieloide crônica (LMC) com ima-tinibe (estudo CML-Paed II).91

TCTH = transplante de células-tronco hematopoiéticas; LLA = leucemia linfoide aguda; LMA = leucemia mieloi-de aguda.


250


As recomendações para monitorização do tratamento com imatinibe e a defi nição de falha ou resposta insufi ciente ao imatinibe estão descritas na Tabela 2.92

Tabela 2. Defi nição da resposta aos inibidores tirosina-quinase (qualquer inibidor) como trata-mento de primeira linha para leucemia mieloide crônica (LMC)92

Momento da avaliação Resposta ótima Sinais de alerta Falha terapêutica

Basal N/A Alto risco ou anormalidades cromoss-ômicas clonais em células Ph+ N/A

3 meses BCR-ABL ≤ 10% e/ou Ph+ ≤ 35% BCR-ABL ≥ 10% e/ou Ph+ 36-95%

Ausência de resposta hematológica complete e/ou Ph+ > 95%

6 meses BCR-ABL ≤ 1% e/ou Ph+ ausente BCR-ABL 1-10% e/ou Ph+ 1-35% BCR-ABL > 10% e/ou Ph+

> 35%

12 meses BCR-ABL < 0,1% BCR-ABL 0,1-1% BCR-ABL > 1% e/ou Ph+ presente

A partir de 12 meses BCR-ABL ≤ 0,1% Anormalidades cromossômicas clon-

ais em células Ph negativo (-7 ou -7q)

Perda da resposta hema-tológica ou citogenética completa, perda da res-posta molecular maior em dois testes consecutivos, um deles com BCR-ABL > 1%, anormalidades cromossômicas clonais em células Ph positivo

N/A – não se aplica; resposta molecular maior = BCR-ABL < 0,1%.

As defi nições são as mesmas para pacientes em fase crônica, acelerada ou crise blástica, e aplicam-se também para o tratamento de segunda linha quando o tratamento de primeira linha foi modifi cado por intolerância. A resposta pode ser avaliada por teste molecular ou citogenético, mas ambos são recomendados sempre que for possível. Valores de corte foram utilizados para defi nir os limites de resposta ótima e de alerta e entre alerta e falha terapêutica. Como os valores de corte podem fl utuar, em caso de resultados citogenéticos ou moleculares próximos dos valores indicados, recomenda-se que o teste seja repetido. Após 12 meses, se uma resposta molecular maior for alcançada, o paciente pode passar a ser avaliado somente com reação da polimerase em cadeia em tempo real (RT-PCR), repetida a cada três a seis meses, e a citogenética só é necessária em caso de falha ou se os testes moleculares padrão não forem disponíveis. Note que uma resposta molecular maior (três ou mais logarítmos) e ótima para a sobrevida, mas uma resposta ainda maior é necessária para que o tratamento possa ser descontinuado.92

Em adultos, aproximadamente metade dos pacientes têm falha ao imatinibe, seja por resistência ou, em menor proporção, devido à intolerância, e estes irão se benefi ciar dos inibidores da tirosina--quinase de segunda geração (dasatinibe ou nilotinibe). Dois estudos fase 3 randomizados, em pa-cientes adultos demonstraram que o dasatinib e o nilotinibe foram superiores como terapia inicial em relação ao imatinibe após um ano de tratamento.93,94 Em crianças, foi realizado estudo fase 1 e fase 2 com dasatinibe em crianças com leucemias Ph+ recidivadas ou refratárias e LMC com resis-tência ou intolerância ao imatinibe.95 Foram incluídas 41 crianças: 75% das que tinham LMC em fase crônica obtiveram resposta hematológica completa e, destas, 88% alcançaram resposta citogené-tica completa. A dose inicial foi de 60 a 80 mg/m²/dia, mas doses até 120 mg/m²/dia foram bem


251


toleradas. As toxicidades foram aceitáveis, sendo náusea e diarreia as mais frequentes. Os estudos pediátricos com o nilotinibe ainda estão em andamento.73

Resposta molecular maior duradoura tem sido observada na maioria dos pacientes com LMC após um a dois anos do tratamento com imatinibe.73 Há um estudo piloto em que o imatinibe foi descontinuado em adultos em remissão molecular nos últimos dois anos. Metade dos pacientes recidivaram menos de seis meses após a suspensão do imatinibe, mas quando o imatinibe foi rein-troduzido, os pacientes alcançaram novamente remissão molecular. A outra metade dos pacientes manteve remissão molecular completa: estes eram na maioria do sexo masculino e tinham células citotóxicas NK no sangue periférico.96 O CML Working Group of the I-BFM Consortium propôs um estudo colaborativo chamado “Stop imatinib”; neste trial, serão incluídos 5% a 10% de pacien-tes pediátricos com remissão molecular duradoura.

O uso de imatinibe pré-transplante de medula óssea pode ser uma estratégia interessante por-que o sucesso do TMO é maior com os pacientes que permanecem na fase crônica.66,85

Em um estudo japonês, foi feita revisão de 125 crianças com LMC submetidas a TCTH não aparentado. A sobrevida global e a sobrevida livre de eventos em cinco anos foram de 59% e 55%, respectivamente. Dos 17 pacientes tratados com imatinibe antes do TCTH, 88% estavam em remissão molecular maior ao TCTH; este grupo teve sobrevida global de 82% em 5 anos. A conclusão do estudo foi que o transplante parece ser mais efetivo nos pacientes com menor doença residual e a terapia com inibidores da tirosina-quinase antes do TCTH parece ser útil.97

São necessários estudos internacionais multicêntricos para avaliar o papel do TCTH no grupo pediátrico na era do imatinibe. O grupo I-BFM HCT iniciou estudo com o intuito de reduzir a mortalidade relacionada ao TCTH guiando a escolha de doadores com melhor tipagem HLA e reduzindo a intensidade dos regimes de condicionamento, diminuindo, com isto, os efeitos ad-versos a longo prazo, tais como infertilidade e DECH crônica. O estudo também tem o intuito de diminuir o índice de recidivas pós-TCTH em crianças e adolescentes com LMC através do uso de terapias como infusão de leucócitos do doador (DLI) e inibidores da tirosina-quinase no caso de doença residual mensurável. Durante o primeiro ano, ou se o paciente tem DECH, prefere-se a utilização dos inibidores da tirosina-quinase, enquanto pacientes com recidiva mais de um ano após o TMO e que não têm DECH podem utilizar a DLI.73

Nos casos de recidiva após TCTH, tanto a DLI quanto os inibidores da tirosina-quinase têm se mostrado modalidades terapêuticas efi cazes.98,99

A avaliação laboratorial mínima pré-TCTH deve incluir esfregaço do sangue periférico, mie-lograma, citogenética da medula óssea para avaliar a presença de outras alterações clonais e biologia molecular.

Em conclusão, para crianças em primeira fase crônica com doador HLA compatível, devem ser discutidos com a família e com o paciente os riscos e benefícios do TCTH e dos inibidores de tirosina-quinase. Os pacientes não devem ser mantidos com hidroxiureia e nem com interferon por tempo prolongado, pois isso pode comprometer os resultados do TCTH.

Caso se opte pelo tratamento medicamentoso com inibidor de tirosina-quinase e não pelo TCTH, o paciente deve realizar controle rigoroso da doença, com avaliação citogenética e mole-cular a cada três meses. Caso não ocorra resposta citogenética e/ou molecular maior e o paciente tenha doador compatível, dever ser encaminhado ao TCTH. Se houver perda da resposta, a indi-cação do TCTH também está justifi cada.

O TMO está indicado já ao diagnóstico nas fases avançadas da LMC (fase acelerada e crise blástica) com qualquer doador disponível ou na falha terapêutica aos inibidores de primeira ou segunda linha. Entretanto, o uso de inibidor tirosina-quinase ainda está indicado e pode auxiliar no controle inicial da doença, levando a criança ao TCTH já em remissão. A mutação do T315I indica TCTH imediato, pois é intrinsicamente resistente aos inibidores tirosina-quinase hoje dis-poníveis (Tabela 3).


252


Tabela 3. Indicações de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) em leucemia mieloide crônica (LMC)

LMC A 2A Andolina et al.100; Suttorp et al.73; Suttorp et al.88

Não há consenso entre pediatras se o melhor tratamento inicial da primeira fase crônica da leucemia mieloide crônica deve ser com inibidores da tirosina quinase (TK) ou transplante alogênico aparentado.O uso de hidroxiureia isoladamente é contraindicado.Pacientes sem doador compatível devem fazer uso de ini-bidor tirosina quinase (2A), mas a monitorização tem que ser cuidadosa.Em fases avançadas, o inibidor apropriado deve ser seguido de transplante alogênico com o melhor doador disponível.Considerar os efeitos colaterais dos inibidores tirosina quinase utilizados por um longo período, tais como défi cit de crescimento, complicações cardíacas e hepáticas. O único tratamento curativo é o TMO alogênico

Síndromes mielodisplásicas

As síndromes mielodisplásicas (SMD) correspondem a 3-4% das hemopatias malignas da infân-cia e caracterizam-se pela proliferação clonal de células progenitoras hematopoiéticas, resultando em hematopoiese inefi caz e displásica.101,102 O prognóstico dessas crianças é pobre, pois a maior parte das SMD na infância é de alto grau. O TMO alogênico é a terapia de escolha para a maioria desses pacientes.

Devido à raridade em crianças e também pela falta de defi nição morfológica e marcadores citogenéticos, não há muitos estudos publicados na literatura e poucos protocolos de estudo são realizados em crianças com SMD. A maioria dos estudos é realizado pelo European Working Group (EWOG-MDS).103-108

Pela classifi cação atualizada da Organização Mundial de Saúde (OMS) de 2001, as síndromes mielodisplásicas são divididas em: anemia refratária, anemia refratária com sideroblastos em anel, citopenias refratárias com displasia de multilinhagem, anemia refratária com excesso de blastos tipo 1 e tipo 2, síndrome da deleção do 5 (raramente descrita em crianças) e SMD inclassifi cável. Hasle, em 2003, propôs uma classifi cação baseada na OMS para crianças e dividiu as SMD e sín-dromes mieloproliferativas em três categorias.109 Esta classifi cação foi integrada na última versão da OMS, publicada em 2008:110

- Síndromes mieloproliferativas/mielodisplásicas: leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), leucemia mielomonocítica crônica (LMMC) e LMC com BCR-ABL negativo;

- Síndrome mieloproliferativa transitória do paciente com Down; síndrome de Down com leucemia mieloide;

- SMD: citopenia refratária (< 2% de blastos no sangue periférico e < 5% de blastos medula ós-sea), anemia refratária com excesso de blastos (presença de 2-19% de blastos no sangue periférico ou de 5-19% de blastos na medula óssea) e anemia refratária com excesso de blastos em transfor-mação (presença de ≥ 20-29% de blastos no sangue periférico ou na medula óssea).

Anormalidades no cariótipo podem ser encontradas em cerca de 55% das crianças com SMD avançada. A monossomia do 7 é a alteração citogenética mais comum na criança com mielodis-plasia, podendo ocorrer em aproximadamente 30% dos casos.107,111 Trissomia do 8 e do 21 vêm em seguida. Cariótipo complexo é caracterizado pela presença de ≥ 3 alterações cromossômicas, incluindo pelo menos uma aberração estrutural, e é o fator prognóstico independente de pior evolução mais importante.107


253


Citopenias refratárias

A citopenia refratária é o subtipo mais comum dentre as SMD da criança e do adolescente, ocorrendo em aproximadamente metade dos casos de SMD. Pode ocorrer em qualquer idade e, diferentemente dos pacientes com SMD com aumento na contagem de blastos, afeta meninos e meninas com a mesma frequência.112

Em contraste com a anemia refratária dos pacientes adultos, a maioria das crianças com citopenias refratárias tem diminuição da celularidade na medula óssea. O cariótipo nos pa-cientes com citopenia refratária é o mais importante fator de progressão da SMD. Pacien-tes com trissomia do 8 ou outras anormalidades cromossômicas, exceto monossomia do 7, apresentam curso da doença mais longo e estável. Já os pacientes com monossomia do 7 ou cariótipos complexos devem ser submetidos a TMO o mais rápido possível, pois costumam se apresentar com as formas mais avançadas de SMD.104 Independentemente da celularidade medular, a maior parte das crianças tem cariótipo normal (60-70%), seguido de monossomia 7 (10-20%) e de outras alterações.

Há relatos de resolução espontânea da citopenia em lactentes com monossomia 7 ou 7q-, mas estima-se que isto ocorra em menos de 5% dos casos.113,114 Os pacientes com mo-nossomia do 7 ou 7q- em combinação com anormalidades estruturais (cariótipo complexo) devem ser submetidos a TMO alogênico assim que for encontrado doador compatível.107,115 Para as crianças com citopenia refratária hipocelular, sem citogenética desfavorável ou com trissomia do 8, o TCTH com regime de intensidade reduzida pode ser uma boa estratégia de tratamento.116,117

Os pacientes sem cariótipo desfavorável e com mais de 1.000 neutrófi los/mm3, sem necessida-de de transfusão de hemoderivados e sem história de infecção, podem ser seguidos clinicamente ou ser submetidos à terapia imunossupressora e alguns alcançam remissão completa ou parcial,118 com sobrevida global e livre de eventos em cinco anos de 88% e 57%, respectivamente. Já nos pa-cientes com menos de 1.000 neutrófi los/mm3 ou dependentes de transfusão, o TCTH aparentado ou não aparentado está indicado. É importante ressaltar a necessidade de quelar o ferro pré-TCTH nos pacientes politransfundindos e com ferritina elevada, no intuito de diminuir as complicações durante o procedimento.

Mais recentemente, tem-se dado ênfase à difi culdade de diferenciar, na criança, as citope-nias refratárias hipocelulares e a aplasia de medula óssea adquirida. A distinção morfológica entre elas é controversa. As características histopatológicas da citopenia refratária hipocelular consistem em ilhas de precursores eritroides imaturos acompanhados por esparsas células granulóciticas; os megacariócitos estão signifi cativamente diminuídos ou ausentes e micro-megacarióticos podem ser detectados na imunoistoquímica. A resposta à terapia imunossu-pressora é menor nos pacientes com citopenia refratária hipocelular do que naqueles com aplasia, tendo o TCTH alogênico um papel decisivo na cura desses pacientes.115 Em estudo do European Working Group of MDS in Childhood (EWOG-MDS), 91 crianças com citopenia refratária foram submetidas à terapia imunossupressora e a taxa de resposta em seis meses foi de 63%, a sobrevida global 90% e a sobrevida livre de doença 40% em cinco anos, respecti-vamente.119

No TCTH alogênico, o papel do condicionamento, mieloablativo versus de intensidade reduzi-da, ainda precisa ser melhor estabelecido por estudos clínicos. Condicionamentos mieloablativos geralmente estão associados com baixa probabilidade de recaída, contudo, com alta mortalidade associada ao procedimento. Em um estudo piloto do EWOG, 19 pacientes foram submetidos a TCTH alogênico aparentado (14) e não aparentado (5) com regime de condicionamento de inten-sidade reduzida (tiotepa, fl udarabina e globulina antitimocítica). A sobrevida livre de eventos e a sobrevida global em três anos foram 74% e 84%, respectivamente; comparáveis com os resultados obtidos em TCTH mieloablativo.117


254


Anemia refratária com sideroblastos em anel (síndrome de Pearson)

Em crianças com anemia refratária com sideroblastos em anel e presença de vacuolização celu-lar, deve-se investigar mitocondriopatias (síndrome de Pearson), nas quais o TMO não é indicado por não modifi car a história natural da doença.

AREB, AREB-t e monossomia do 7

A distinção entre a anemia refratária com excesso de blastos (AREB) e anemia refratária com excesso de blastos em transformação (AREB-t) e LMA de novo é difícil e muito importante, por-que o tratamento da LMA é com quimioterapia. Já as síndromes mielodisplásicas (SMD) têm resposta pobre ao tratamento quimioterápico, podendo ser indicado o TCTH já ao diagnóstico. Os pacientes com anormalidades citogenéticas associadas à LMA (t(15;17), inv (16), t(8;21), t(15;17) devem ser tratados como portadores de leucemia independentemente da contagem de blastos.120

Não há controvérsias sobre a indicação do TCTH alogênico nos pacientes com AREB/AREB-t. Em estudo retrospectivo de Seattle com 94 crianças, a sobrevida livre de eventos em três anos foi de 59% para pacientes com anemia refratária ou anemia refratária com sideroblastos em anel, 58% com AREB e apenas 18% com AREB-t.121

Realizar ou não quimioterapia intensiva antes do TCTH nas crianças com AREB e AREB-t é assunto controverso. Pacientes com AREB-t têm alto índice de recaída se transplantados sem qui-mioterapia prévia.122 Estudo prospectivo norte-americano em crianças com SMD mostrou maior sobrevida em crianças com AREB-t tratadas com protocolos quimioterápicos para LMA, seguido de TCTH alogênico com doador familiar compatível.123 Por outro lado, outros autores publicaram resultados ruins com quimioterapia pré-TCTH para crianças com anemia refratária ou com AREB, mostrando uma resposta desfavorável à quimioterapia para LMA, recomendando, portanto, TCTH sem quimioterapia prévia.124,125 O grupo europeu EWOG hoje recomenda TCTH sem quimiotera-pia prévia para crianças com AREB e AREB-t, mas recomenda que se considere a possibilidade de realizar quimioterapia intensiva nos pacientes com LMA secundária a SMD.126 Outro estudo do EWOG que incluiu apenas pacientes com SMD avançada (SMD/LMA) mostrou benefício com quimioterapia intensiva antes do TCTH, diminuindo signifi cativamente o índice de recidivas, mas sem vantagem signifi cativa na sobrevida livre de eventos.127

A presença de monossomia 7 em crianças com SMD (que ocorre em até 30% dos casos) está associada a uma péssima sobrevida livre de eventos quando tratadas apenas com quimioterapia convencional, imunossupressão ou recebendo tratamento de suporte. O TCTH alogênico está indicado para todos esses pacientes, com sobrevida livre de eventos de 69% em dois anos. A mor-talidade associada ao TMO é mais alta nos pacientes transplantados com doença em progressão.128

Pacientes com anemia refratária e monossomia 7 têm maior chance de progressão do que pacientes com cariótipo normal ou com outras anormalidades cromossômicas. Ainda em trabalho do EWOG, de 67 crianças com anemia refratária, 32 tinham monossomia 7. Quarenta e uma foram submetidas a TCTH. Com acompanhamento de 10 anos, 48% estavam vivas. A sobrevida global em seis anos foi de 64% nos pacientes com progressão da doença e de 76% naqueles sem progressão da SMD pré-TCTH. O trabalho sugere que seja indicado TCTH precocemente para pacientes com monossomia 7.104

No estudo EWOG-MDS 98, o TCTH mieloablativo com bussulfano, ciclofosfamida e mela-falano, aparentado ou não aparentado, levou à cura mais da metade das crianças com SMD. Foram incluídos 53 pacientes com AREB, 29 com AREB-t e 15 com SMD/LMA.127 Trinta e nove crianças fi zeram TCTH aparentado, 57 não aparentado e 1 com doador familiar alternativo; 69 receberam como fonte a medula óssea e 28 sangue periférico. A sobrevida global em cinco anos foi de 63%, a mortalidade relacionada ao TCTH 21% e a incidência cumulativa de recidiva foi de 21% em 4 anos (0,1-10,9). Nesse estudo, foi concluído que a TBI pode ser omitida do regime de


255


condicionamento, visto que o efeito antileucêmico da TBI não foi superior ao bussulfano, além de estar associada a maior número de efeitos colaterais em crianças. Os fatores relacionados a maior mortalidade associada ao TMO foram: idade maior que 12 anos, intervalo entre o diagnóstico e o TCTH maior que quatro meses e DECH aguda ou crônica extensa. O risco de recidiva foi maior nos pacientes com doença avançada.127

Existem relatos sobre TCTH autólogo para adultos jovens com SMD em remissão alcançada com quimioterapia,129 mas há poucos relatos em crianças. Dois estudos incluíram oito crianças, sendo que apenas uma teve uma sobrevida maior.130,131

Nas crianças sem doador compatível e doença em progressão, deve ser considerada a possibili-dade de TCTH com cordão umbilical132 ou medula óssea haploidêntica.133

Os hipometilantes (inibidores do DNA metiltransferase), azacitidina e decitabina, mostraram--se efi cazes no tratamento de pacientes adultos com SMD.134 Alguns estudos constataram que a hipermetilação pode ocorrer em crianças com SMD na mesma frequência que em adultos,135,136 sugerindo, portanto, que os pacientes pediátricos são potenciais candidatos à terapia com agentes hipometilantes. Contudo, faltam ainda dados mais consistentes do resultado desta estratégia na população pediátrica.

A avaliação mínima de pacientes com SMD pré-TCTH deve portanto incluir:

- Esfregaço do sangue periférico; - Mielograma; - Biópsia de medula óssea; - Citogenética da medula óssea; - Ferritina; - Anticorpos anti-HLA para transplante com qualquer incompatibilidade entre doador e re-

ceptor.

Em conclusão, considerando-se que as crianças portadoras de SMD têm alta mortalidade asso-ciada à doença devido aos efeitos da citopenia ou da evolução clonal para LMA e resposta insa-tisfatória ao tratamento quimioterápico convencional, o TCTH está indicado como única opção curativa para a SMD.

Crianças com anemia refratária com sideroblastos em anel e vacuolização devem ter investi-gada a síndrome de Pearson. Neste caso, o TCTH não é indicado, pois não modifi ca a história natural da doença.

A presença de monossomia 7 ou deleção 7q, em combinação com anormalidades estruturais (cariótipo complexo), implica em pior prognóstico e esses pacientes devem ser submetidos a TCTH alogênico em fases precoces da doença.

Caso o paciente não tenha doador compatível, não seja dependente de transfusão de hemode-rivados e não tenha alterações citogenéticas de pior prognóstico, pode-se optar por segui-lo com tratamento clínico e de suporte. Nesses casos, é recomendável a reavaliação medular (mielograma e biópsia de medula óssea) a cada 6-12 meses.115

Quimioterapia intensiva não é recomendada nas crianças com AREB e AREB-t, mas pode ser considerada nas crianças com LMA secundária a SMD.127 Os resultados no TCTH são melhores nos pacientes mais jovens, com ausência de blastos e com intervalo mais curto entre o diagnóstico e o transplante. Ainda não existem dados concretos sobre a utilização de agentes hipometilantes no pré e pós-TCTH para as crianças, sendo necessários mais estudos para que esta estratégia de tratamento seja consolidada (Tabela 4).


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Tabela 4. Indicações de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) nas síndromes mielodisplásicas

Indicação de TCTH alogêni-

co

Grau de reco-mendação


Citopenias refratárias B 2B

Nieymeyer et al.115; Gohring

et al.,107; Strahm et

al.,117; Locatelli et al.,137

Nas citopenias refratárias pode ser utilizado tratamento imunossupressor segundo protocolo clínico específi co, incluindo sempre boa quelação de

ferro.Os transplantes aparentados ou não aparentados são indicados para cri-

anças com: monossomia 7, cariótipo complexo, neutropenia < 1.000/mm3

e necessidade transfusional.

Anemia refra-tária com sid-eroblastos em anel e presença de vacuolização celular

Não recomendado -

Investigar mitocondriopatias (síndrome de Pearson).

TCTH não está indicado por não modi-fi car a história natural da doença.

AREB e AREB-t A 2A

Strahm et al.127; Madureira et

al.132; Kurtzberg et al.138; Lo-

catelli et al.137; Yusuf et al.121

Considerando-se alta mortalidade associada à doença pela citopenia ou evolução clonal para LMA e resposta

insatisfatória à quimioterapia, o TCTH alogênico está indicado.

O TCTH é o único tratamento curativo para a SMD.

Monossomia 7 implica em pior prog-nóstico e indica TCTH em fases mais

precoces da doença.

TCTH = transplante de células-tronco hematopoiéticas; AREB = anemia refratária com excesso de blastos; AREB-t = anemia refratária com excesso de blastos em transformação; SMD = síndromes mielodisplásicas; LMA = leucemia mieloide aguda

Síndromes mieloproliferativas

As síndromes mieloproliferativas (SMP) são desordens clonais levando a proliferação excessiva de células-tronco hematopoiéticas. Isto resulta em contagens sanguíneas elevadas em uma ou mais linhagens, medula óssea hipercelular, com ou sem hepatoesplenomegalia.

As síndromes mieloproliferativas são classifi cadas em três categorias:109,110 - Síndromes mieloproliferativas/mielodisplásicas: LMMJ, LMMC e LMC com ausência do

BCR-ABL (LMC BCR-ABL negativa);- Síndrome mieloproliferativa transitória do paciente com Down; síndrome de Down com

leucemia mieloide aguda;A mais comum dentre as síndromes mieloproliferativas (exceto a LMC) é a LMMJ, com inci-

dência em torno de 2% dentre todas as hemopatias malignas da infância.139 Geralmente apresenta--se com proliferação das linhagens granulocítica e monocítica, além de alterações displásicas.

As síndromes mieloproliferativas (assim como as síndromes mielodisplásicas) podem progre-dir para leucemia mieloide aguda. Resumo das indicações de TCTH em síndromes proliferativas encontra-se na Tabela 5.


257


Tabela 5. Indicações de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) em síndromes mieloproliferativas

Indicação de TCTH alogênico



Leucemia mielo-monocítica juvenil

(LMMJ)A 2A

Locatelli et al.140; Yoshimi et al.118; Locatelli

et al.137; Yusuf et al.121

O índice de recaída é alto, principal-mente no primeiro ano pós-TMO. Mais de 50% dos que recaem após TCTH podem ser resgatados com

um segundo TMO.LMC BCR-ABL negativo é extrema-

mente rara em crianças e, na maioria dos casos, trata-se de LMMJ

TCTH = transplante de células-tronco hematopoiéticas; LMC = leucemia mieloide crônica; BCR-ABL = break-point cluster region - Abelson murine leukemia viral oncogene.

Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ)

A LMMJ apresenta características mieloproliferativas e displásicas. Tem uma grande incidência em crianças com diagnóstico de neurofi bromatose tipo I. Os critérios para diagnóstico são clínicos: hepatoesplenomegalia, linfonodomegalias, lesões cutâneas (36% dos pacientes), dentre outros, e laboratoriais, tais como: leucocitose com monocitose e presença de precursores mieloides imatu-ros no sangue periférico, além de plaquetopenia e anemia. Também podem apresentar anormali-dades citogenéticas, dentre elas a monossomia do 7, que pode ser detectada em aproximadamen-te 25% dos pacientes com LMMJ.141 A realização de eletroforese de hemoglobina é importante, visto que hemoglobina fetal encontra-se elevada na maioria dos casos.

Estudos recentes mostram que a desregulação da ativação da via de sinalização do RAS tem papel importante na patogênese da LMMJ. Defeitos somáticos envolvendo os genes RAS, PTPN11 ou NF1 podem ser detectados em cerca de 70-80% dos pacientes com LMMJ.142

Para o diagnóstico, são necessários, no mínimo, dois dos seguintes critérios:143

- Aumento da hemoglobina fetal (corrigida para a idade) - Precursores mieloides no sangue periférico - Número de leucócitos no sangue > 10.000/mm3

- Anormalidades citogenéticas (incluindo monossomia 7) - Hipersensibilidade dos precursores mieloides ao GM-CSF (in vitro).

Além destes, todos os seguintes critérios da OMS144 também precisam estar presentes:

- Ausência da fusão do gene BCR-ABL; - > 1.000 monócitos/mm3 no sangue periférico; - < 20% de blastos na medula óssea; - Esplenomegalia;

Ou pelo menos um dos critérios abaixo:144

- Mutação somática RAS ou PTPN11; - Diagnóstico clínico de neurofi bromatose 1 ou mutação do gene NF1; - Presença de monossomia 7.


258


Os pacientes que tem algum destes três últimos critérios não precisam preencher os critérios acima.Mais recentemente foi descrita mutação CBL, que também ocorre frequentemente em pacien-

tes com LMMJ e parece ter papel importante nas vias de desregulação desta doença.145 A sobrevida dos pacientes com LMMJ é muito baixa sem TCTH, uma média de 10 meses a

partir do diagnóstico.101 Portanto, o TCTH está indicado já ao diagnóstico. Alguns fatores estão relacionados a pior prognóstico, podendo indicar o TCTH o mais rápido

possível: idade acima de dois anos ao diagnóstico, hemoglobina fetal aumentada e/ou plaquetope-nia abaixo de 33.000/mm3 na apresentação e, em algumas séries,o sexo feminino.146,147

Os pacientes com LMMJ têm alto índice de falha indutória a esquema quimioterápico, atin-gindo apenas 48% de remissão.123 Portanto, o uso de quimioterapia intensa pré-TCTH não parece ser benéfi co nesse grupo de pacientes.137 É aconselhável acompanhamento clínico com suporte adequado para os pacientes assintomáticos, enquanto não é encontrado um doador compatível. Para pacientes com número de leucócitos muito altos, com problemas pulmonares e/ou orga-nomegalia proeminente, pode-se considerar tratamento quimioterápico para controle da doença (mercaptopurina, ácido cis retinoico ou baixa dose de citarabina).148

O EWOG-SMD e o Grupo Europeu para Transplante de Sangue e Medula (EBMT) publicou sé-rie de 100 pacientes com LMMJ submetidos a TCTH alogênico aparentado e não aparentado (79 de medula óssea, 14 de células-tronco periféricas e 7 de cordão umbilical), usando como regime de condicionamento bussulfano, ciclofosfamida e melfalano. O estudo mostrou sobrevida livre de eventos em cinco anos de 52% e não houve diferença entre os submetidos à TMO aparentado ou não aparentado compatível.137 A idade maior de quatro anos e o sexo feminino tiveram pior prognóstico, enquanto a presença de anormalidades citogenéticas não teve associação com prog-nóstico desfavorável. A presença de mutações no NF1, PTPN11 ou RAS não foi estatisticamente signifi cante como fator de risco independente na sobrevida destes pacientes.137

Yoshida et al. publicaram, em 2009, estudo com 49 pacientes com LMMJ, sendo que 32 deles tinham mutação nos genes NF1, KRAS, NRAS ou PTPN11. Os pacientes que tinham mutação no PTPN11 tinham os piores fatores prognósticos, tais como idade maior que dois anos ao diagnós-tico e aumento da hemoglobina fetal > 10%; também tiveram menor sobrevida global e maior índice de recaída após o TMO alogênico.149

A utilização de TBI tem sido reservada para os pacientes que necessitam de um segundo trans-plante de medula óssea alogênico e deve ser usada com cautela nos pacientes mais jovens por causa dos importantes efeitos colaterais causados pela TBI a longo prazo.148

A necessidade de esplenectomia antes do TMO alogênico é controversa, contudo, a maioria dos trabalhos tem mostrado que não parece ser uma medida que melhore o prognóstico desses pacientes.137,142

Smith et al. publicaram estudo com 46 crianças com LMMJ submetidas a TCTH alogênico não aparentado, com sobrevida global de 42% e livre de eventos de 24% em dois anos.150 Seattle publicou sua experiência com 32 crianças com LMMJ submetidas à TMO alogênico aparentado e não aparentado e a sobrevida livre de eventos em três anos foi de 27%.121

A chance de recidiva é alta, principalmente no primeiro ano pós-TMO, com relatos mostrando índices superiores a 30%.142 O papel da DECH como proteção contra a recaída ainda não está bem estabelecido. Um estudo mostrou que a DECH crônica estava associada com menor risco de recaída e melhor sobrevida enquanto a DECH aguda (graus 3 e 4), com sobrevida pior.151

Novas estratégias de regimes de condicionamento estão sendo desenvolvidas no intuito de tentar minizar os efeitos colaterais e aumentar o efeito do enxerto contra a leucemia (GVL), como por exemplo, a retirada mais rápida da imunossupressão após o TCHC. O acompanhamento rigoroso do quimerismo, além da realização de PCR para detectar mutações específi cas, são es-tratégias utilizadas na tentativa de identifi car recidivas precocemente, possibilitando intervenções terapêuticas apropriadas, tais como redução da imunossupressão ou terapia alvo.152,153

Nos pacientes que apresentam recaída após o TCHC alogênico, a melhor alternativa é realizar


259


um segundo TCHC, já que a infusão de linfócitos do doador não tem tido sucesso nesses casos.142 Mais de 50% dos pacientes que recidivam podem ser resgatados com o segundo transplante (com doador compatível ou mesmo com doadores alternativos).118

Remissão espontânea já foi descrita, mas é uma condição pouco frequente.154 Foi observado que os pacientes com a mutação homozigótica do CBL têm maior chance de remissão espontânea da doença.155,156 Em uma série de seis crianças que tinham essa mutação, nenhuma foi submetida ao TCTH e apenas uma foi a óbito por progressão de doença.155 Contudo, quatro dessas crianças (80%) desenvolveram sinais de grave vasculopatia na segunda década de vida, tais como atrofi a óptica, hipertensão, cardiomiopatia ou arterite.155 Mutação homozigótica do CBL também já foi descrita em crianças que progrediram ou recaíram após o TCTH alogênico.148 Crianças com muta-ção do CBL parecem ter uma evolução clínica peculiar, com um curso menos agressivo da doença e maior chance de quimerismo misto estável após o TCTH alogênico.155

Mutações específi cas envolvendo o N- ou KRAS também já foram descritas em crianças que evoluíram com melhora espontânea.157 Flotho et al.,154 do EWOG-MDS, publicaram série de 12 crianças com mutação no RAS que não tinham realizado TCTH e estavam vivas há mais de três anos do diagnóstico; destas, cinco estavam vivas por um longo período. Nessas duas publica-ções,154,157 os pacientes que apresentaram remissão espontânea tinham fatores prognósticos favo-ráveis, tais como: menor idade ao diagnóstico, plaquetas > 33 x 109/L e níveis de hemoglobina fetal relativamente baixos quando ajustados para a idade. Esses fatores já tinham sido propostos por Niemeyer como de melhor prognóstico nos pacientes com LMMJ.346

Em 2010, Bresolin et al.158 relataram que a expressão de alguns genes específi cos pode fazer com o que o comportamento da LMMJ seja mais agressivo (LMA-like) e esses pacientes tenham pior evolução. Geralmente esses são os pacientes que têm os fatores de pior prognóstico já conhe-cidos (mais velhos, menor contagem de plaquetas e hemoglobina fetal mais alta). Contudo, ainda são necessários vários estudos neste âmbito para se entender melhor o papel dessas mutações no planejamento do tratamento desses pacientes.

A metilação aberrante do DNA (hipermetilação) pode ocorrer na LMMJ e tem implicação nas características clínicas, hematológicas e fatores prognósticos, estando geralmente associado a pior prognóstico.159 Quatro genes hipermetilados das ilhas CpG foram identifi cados em 127 crianças com LMMJ: BMP4 (36%), CALCA (54%), CDKN2B (22%) e RARB (13%). Quando a metilação foi colocada em escores prognósticos, foi constatada sobrevida global em cinco anos de 41% nos pacientes com maior escore versus 72% nos com menor escore. A incidência de recaída pós-TMO também foi maior nos pacientes com escore mais alto, 52% versus 10%.159

Pacientes com LMMJ e hipermetilação do DNA podem ser bons candidatos a terapias comple-mentares com os agentes hipometilantes (azacitidina e decitabina), inclusive pode-se explorar a utilização desses agentes como uma janela terapêutica pré-TCTH alogênico.160

Leucemia mielomonocítica crônica (LMMC) e leucemia mieloide crônica (LMC) Ph-negativa

LMMC é extremamente rara em crianças. A incidência da LMMC em crianças geralmente não é descrita separadamente, apenas em conjunto com a LMMJ.

Na classifi cação proposta por Hasle, o termo LMMC é incluído apenas para os casos secundá-rios a quimioterapia prévia.109

A LMC BCR-ABL negativo é extremamente rara em crianças e, na maioria dos casos, trata-se de LMMJ.109

Síndrome mieloproliferativa na síndrome de Down

A incidência da síndrome mieloproliferativa transitória grave do paciente com Down é em torno


260


de 10% e aproximadamente 30% dessas crianças evoluem com LMA M7. O tratamento inicial é apenas de suporte e, para aqueles que desenvolvem LMA M7, a terapia com quimioterapia em protocolos específi cos oferece bons resultados. O CCG 2891 publicou sobrevida livre de eventos de 88% em quatro anos apenas com quimioterapia nos pacientes com síndrome de Down versus 42% nos não portadores de Down.161 Pacientes com síndrome de Down que apresentam a síndrome mieloproliferativa transitória não têm indicação de TCTH. Em conclusão, pouquíssimos pacientes podem evoluir com remissão espontânea, sendo, portanto indicado o TCTH na grande maioria dos casos. Alguns fatores de pior prognóstico podem ajudar bastante nesta decisão, tais como pacientes mais velhos, baixa contagem de plaquetas e hemoglobina fetal mais alta ao diagnóstico.

Alguns pacientes com mutação do RAS ou do CBL podem ter resolução espontânea da doença, con-tudo, ainda é um desafi o identifi car quais são os pacientes que realmente vão fi car bem sem o TCTH.

Sendo assim, o TCTH aparentado ou não aparentado está indicado nos pacientes com LMMJ assim que for encontrado um doador, pois ainda não há estratégias capazes de identifi car os pa-cientes que podem não precisar de transplante, o único tratamento curativo para a LMMJ.

O alto índice de recaída desses pacientes é preocupante e novas medidas podem ser neces-sárias, tais como regimes preparatórios mais intensivos, diminuição da imunossupressão após o TCTH assim que possível, na tentativa de proporcionar efeito GVL ou ainda uma terapia imu-nomoduladora ou agentes biológicos pós-TCTH. Nos pacientes que apresentam recaída após o TCTH alogênico, a melhor alternativa é realizar um segundo TCTH alogênico.

Pacientes com síndrome de Down e síndrome mieloproliferativa não têm indicação de TCTH e a LMA nas crianças com Down deve ser tratada segundo protocolos específi cos com menor toxici-dade e tem melhor chance de cura do que pacientes não Down. O TCHC está indicado somente a partir da segunda remissão.

Histiocitoses

Existem três formas de histiocitose em pediatria: histiocitose de células de Langerhans, linfo-histiocitose hemofagocítica familiar e a forma adquirida. A histiocitose de células de Langerhans habitualmente responde muito bem ao tratamento quimioterápico. Para casos de doença multis-sistêmica refratária ao tratamento de primeira linha, o TCTH alogênico aparentado não é indicado (2B). Como a doença pode ser muito agressiva, sugerimos iniciar precocemente a busca de doador familiar ou não aparentado em pacientes de mau prognóstico.

A linfohistiocitose hemofagocítica familiar deve ser tratada com quimioterapia agressiva, se-guida de transplante aparentado ou não para todos os pacientes (2A), preferencialmente, em remissão. Entretanto, é necessário pesquisar a doença em doadores familiares. Está em estudo qual seria o melhor regime preparatório para pacientes em remissão (fl udarabina-melfalano versus bussulfano-ciclofosfamida). A linfohistiocitose hemofagocítica adquirida é tratada somente com quimioterapia. Transplante aparentado ou não só está indicado para doentes que não respondem à quimioterapia (2A).162

Linfoma Hodgkin

Os linfomas Hodgkin têm indicação de transplante autólogo a partir da segunda remissão ou já em primeira remissão se a doença foi inicialmente refratária à quimioterapia (2A). Há controvérsia quanto à indicação em recidivas tardias (mais de um ano após o primeiro tratamento – 2C) e re-cidiva em áreas não irradiadas (2B).163-165 A recidiva em sítios extranodais ou com sintomas B são consideradas de mau prognóstico.166

Transplantes alogênicos aparentados ou não são indicados para recidiva após transplante au-tólogo, incapacidade de coletar células-tronco autólogas da medula ou sangue periférico ou na presença de múltiplas recidivas (2B).167,168


261


Linfomas não Hodgkin

O linfoma de Burkitt tem indicação de transplante autólogo somente em segunda remissão (2A).169 Não existe indicação de transplante em doenças refratárias. Há raros relatos de caso de transplantes alogênicos (3C). A infi ltração medular > 25% (LLA-L3) é tratada, por outro lado, como LLA. Talvez exista um papel importante dos anticorpos anti-CD20 após a primeira recidiva, para que seja atingida a segunda remissão, possibilitando o transplante.170 Talvez exista ainda pa-pel dos anticorpos anti-CD20 como manutenção após o procedimento.

No linfoma difuso de grandes células é indicado transplante autólogo para pacientes em segun-da remissão (2A) e contra-indicado na presença de doença refratária. Transplantes alogênicos são indicados para recidivas após transplante autólogo (2C) e doenças refratárias (3C). Também não se sabe o papel dos anticorpos anti-CD20 na reindução e após o transplante.171

O linfoma anaplásico de grandes células tem indicação de transplante alogênico aparentado (2A) ou não aparentado e/ou autólogo (2B) para crianças após a segunda remissão ou com doen-ça refratária. Como existe efeito do enxerto contra linfoma anaplásico, transplante com doador aparentado deve ter preferência em relação ao transplante autólogo.172-174

Linfoma linfoblástico deve ser tratado com transplante alogênico aparentado ou não (2A) ou autólogo (3C) a partir da segunda remissão.175,176

Tumores sólidos pediátricos

Para o tratamento de tumores sólidos pediátricos, a maioria dos estudos utiliza o transplante autólogo, sendo o uso do transplante alogênico relatado esporadicamente e podendo seu uso ser considerado investigacional.177

É consenso do grupo pediátrico que o transplante autólogo só pode ser indicado no tratamento de tumores sólidos na evidência de uma resposta clínica parcial ou completa à quimioterapia178,179 (Tabela 6).

Tabela 6. Indicações de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) em tumores sólidos

Indicação de TCTH autólogo



Neuroblastoma

Primeira remissão de doença de alto risco (estádio 4, myc-N amplifi cado)

A 1B Matthay et al.180

Após o trans-plante, é fortemente recomendado o uso de manu-tenção com isotretinoína

Segunda remissão Não há consenso

Tumor de células germinativas

≥ Segunda remis-são ou primeira remissão para pacientes com fatores prognósticos desfavoráveis

B 2C

Kondagunta et al.181; Agarwal et al.182; Mohr et al.183

Maioria dos estudos em pa-cientes adultos


262


Tumores do sistema nervoso central

Retinoblastoma

Primeira remissão de doença extrao-cular

C 4 Dunkel et al.184

Atualmente em andamento protocolo prospectivo internacional com TCTH em primeira remissão para tumores extraoculares

Doença metastá-tica em segunda remissão

C 4 Palma et al.185

Tumor de Ewing

Segunda remis-são ou primeira remissão de doença metastática

B 2C

Oberlin et al.186; Al--Faris et al.187; Ladenstein et al.188

Pacientes com metástases pulmonares transplantados em primeira remissão pare-cem ter maior benefício

Tumor de Wilms

Recidiva precoce em campo de radioterapia ou com histologia desfavo-rável

B 2C Dallorso et al.189

Estudos limitados pelo pequeno núme-ro de pacientes recidivados

Neuroblastoma

No neuroblastoma de alto risco, a publicação dos resultados do protocolo randomizado e acompanhamento após o transplante de 10 anos confi rmou a efetividade do transplante autólogo em primeira remissão (resposta completa ou resposta parcial muito boa à quimioterapia).180 Os critérios de risco estão bem defi nidos e incluem idade, estadiamento, histologia e presença da amplifi cação do gene n-myc, Após o transplante, é fortemente recomendada a manutenção com isotretinoína (ácido cis-retinoico e não o ácido trans-retinoico utilizado na LMA-M3). O regime de condicionamento mais utilizado combina etoposide, melfalano e carboplatina, mas a combinação com bussulfano e melfalano parece ser igualmente efetiva.190, 191 (recomendação A, evidência 1).

Ainda assim, os resultados do tratamento do neuroblastoma de alto risco são muito inferiores aos que se obtêm no tratamento de outras doenças na oncologia pediátrica. Novos protocolos investigam o papel de ciclos sucessivos (tandem) de altas doses de quimioterapia com resgate de células-tronco,192 imunoterapia193 e transplante alogênico,194 na tentativa de melhorar o prognóstico desses pacientes.

Não há consenso sobre a indicação de TCTH em segunda remissão.


263


Tumores de células germinativas

A maioria dos estudos de tumores de células germinativas extracranianos é em pacientes adultos. O transplante parece ser benéfi co em pacientes após a primeira ou segunda recidiva, com resposta à quimioterapia e com a menor quantidade de doença residual.181 Pode ser também uma opção como primeira linha para alguns pacientes com fatores prognósticos desfavoráveis, principalmente para aqueles com resposta parcial à quimioterapia.182,183 (recomendação B).

Tumores do sistema nervoso central

Não há estudos randomizados comparando o tratamento de tumores do sistema nervoso central com quimioterapia convencional versus transplante devido ao pequeno número de pacientes. O transplante autólogo foi o mais estudado. A maioria dos esquemas de condicionamento utiliza a tiotepa, devido a sua boa penetração no sistema nervoso central.195,196 Os transplantes autólogos são indicados nas seguintes doenças: meduloblastoma em pacientes menores que quatro anos de idade (2B),197 pinealoblastoma (2B),198 tumores rabdoides do sistema nervoso central em primeira remissão (2B), tumores de células germinativas do sistema nervoso central recidivados (2B),199 meduloblastoma/PNET recidivado, principalmente quando não submetido anteriormente à radioterapia e com boa resposta à quimioterapia de resgate (2C),200,201 gliomas de alto grau com ressecção completa ou muito boa (2C).15

Em outras doenças, há evidências de ausência de benefício do uso de altas doses, apesar do número restrito de pacientes:202 ependimoma,203, 204 gliomas de tronco,205,206, 207 PNET,208 e medu-loblastomas recidivados após radioterapia 209 ou que não respondem à quimioterapia de segunda linha, pacientes com baixa performance, gliomas de alto grau com grande volume tumoral.210

Retinoblastoma

O retinoblastoma intraocular é uma doença com índices de cura elevados. Entretanto, os pacientes com doença extraocular possuem prognóstico reservado. Séries de casos utilizando o transplante autólogo como estratégia de tratamento em pacientes metastáticos mostrou bons resultados, principalmente naqueles sem acometimento do sistema nervoso central184,185 (recomendação C, evidência 4). Atualmente, está em andamento um protocolo prospectivo internacional com utilização de TMO em primeira remissão para tumores extraoculares (Carbo-VP-Tiotepa).

Tumores da família Ewing

Para os tumores da família Ewing, pacientes com metástases pulmonares transplantados em primeira remissão parecem ser o grupo com maior benefício. Aqueles com metástases ósseas e/ou em medula óssea têm aparentemente pior prognóstico.211,186 O desenho do protocolo Euro-EWING 99 incluiu o transplante autólogo ao fi nal da terapia de indução para pacientes com doença primária multifocal disseminada. A sobrevida livre de eventos em três anos foi de 27% e a sobrevida global de 34%. Idade, volume tumoral e extensão das metástases foram identifi cados como fatores de risco.188 (recomendação B).

O transplante em pacientes recidivados parece ser benéfi co naqueles com boa resposta à quimioterapia prévia e com adequado controle da doença local.187 (recomendação B).

Tumor de Wilms

Os estudos em pacientes com tumor de Wilms recidivado são limitados pelo pequeno número de pacientes e pela difi culdade na randomização. Pacientes que não receberam radioterapia


264


abdominal e com recidiva um ano após o diagnóstico podem ser tratados novamente com quimioterapia e radioterapia. Aqueles com fatores de risco como histologia desfavorável e recidiva precoce podem se benefi ciar do transplante autólogo.189 (recomendação B).

Estudo de metanálise sugere haver benefício do transplante para os pacientes com estádio ini-cial III ou IV, que apresentam recaída pulmonar isolada. 212

Rabdomiossarcoma, sarcomas de partes moles, tumor desmoplásico e osteossarcoma

Para os pacientes com rabdomiossarcoma de alto risco ou recidivado, não é clara a superioridade do transplante em relação à quimioterapia convencional.213,214

Pode haver benefício do transplante autólogo para crianças e adolescentes com sarcomas de partes moles metastáticos ou recidivados, respondedores a quimioterapia, porém ainda sem comprovação com os resultados publicados até o momento.215,216

Para os pacientes com osteossarcoma, não parece haver benefício signifi cativo do transplante como terapia de resgate.217

O tumor desmoplásico intra-abdominal é raro em crianças e tem prognóstico reservado. Não foi demonstrado impacto signifi cativo do transplante para esses pacientes.218,219

Doenças não malignas

Síndromes de falência medular

As indicações de transplante em pediatria para o tratamento das síndromes de falência medu-lar são semelhantes às indicações em adultos. Entretanto, nos pacientes jovens é muito impor-tante investigar doenças genéticas, como anemia de Fanconi, disceratose congênita e síndrome Shwachman-Diamond e, se houver suspeita ou confi rmação, o doador aparentado também deve ser investigado.220

Atualmente, o transplante alogênico aparentado é indicado já ao diagnóstico da anemia aplásti-ca severa (1A).221,222,223 Entretanto, o transplante não aparentado é indicado apenas nos pacientes que não respondem a um ciclo de imunossupressão com ciclosporina e globulina antitimocítica. Nas crianças politransfundidas, não há consenso de qual seria a melhor droga a ser acrescenta-da ao regime de condicionamento. Em um único estudo prospectivo randomizado, a adição de globulina antitimocítica à ciclofosfamida não diminuiu a incidência de rejeição,224 apesar de esta combinação ser frequentemente utilizada em vários centros de transplante do mundo.

No Brasil, foi adicionado o bussulfano à ciclofosfamida para tentar reduzir a incidência de falha de pega (bussulfano 4 mg/kg + ciclofosfamida 200 mg/kg225 ou bussulfano 12 mg/kg + ciclofos-famida 120 mg/kg).226,227 Após a introdução do bussulfano, houve uma diminuição da rejeição tardia, apesar do aumento da toxicidade precoce, principalmente em crianças de baixa idade.

A experiência brasileira com TCTH para o tratamento da anemia de Fanconi é internacio-nalmente reconhecida. Os pacientes que desenvolvem aplasia e/ou mielodisplasia devem ser submetidos a transplante em protocolos específi cos para evitar a excessiva toxicidade associada a doses habituais de ciclofosfamida.228,229,230 Não existe consenso se os pacientes com anemia de Fanconi com evolução para mielodisplasia e/ou leucemia deveriam ou não receber tratamento quimioterápico pré-transplante. Entretanto, a adição de pequenas doses de radioterapia ao regi-me de condicionamento pode aumentar a sua chance de sobrevida.230 As crianças com Fanconi devem ser seguidas por toda a vida devido ao alto risco de tumores secundários, principalmente em orofaringe.

A hemoglobinúria paroxística noturna é tratada com transplante alogênico aparentado (2A). Não há estudos comparando transplante alogênico não aparentado com tratamento medicamen-toso com eculizumab.231


265


Disceratose congênita é uma das indicações de transplante aparentado (3A) ou não aparentado (3B), mas deve-se ter atenção especial às complicações em vários órgãos e a possível surgimento de tumores a longo prazo.232,233

A síndrome Shwachman-Diamond é tratada com transplante aparentado (3B);234 o resultado na fase de aplasia é superior ao obtido na fase de mielodisplasia.235 Não deve ser utilizada a irra-diação.236 Condicionamento ideal é de intensidade reduzida.237

Blackfan-Diamond só deve ser tratado com transplante aparentado (2A) ou não aparentado (2B) se a criança não tiver resposta ao corticoide. A quelação de ferro antes do transplante é muito importante. Há alta mortalidade associada aos transplantes não aparentados.238

Púrpura amegacariocítica congênita pode ser tratada com transplante aparentado (2B) ou não aparentado (3B), mas não naquelas crianças com trombocitopenia com ausência de radioterapia e que apresentam remissão espontânea nos primeiros anos de vida.239

Imunodefi ciências

As imunodefi ciências primárias (IDP) são defeitos genéticos do sistema imunológico, que con-ferem às crianças acometidas uma susceptibilidade aumentada a infecções. A substituição do siste-ma defectivo por células-tronco hematopoiéticas de um doador é atualmente o único tratamento curativo estabelecido para muitas dessas doenças.240,241 As principais imunodefi ciências passíveis de tratamento com TCTH estão descritas na Tabela 7.


266


Tabela 7. Indicações de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) em imunode-fi ciências primárias

Indicação de TCTH alogênico Grau de reco-mendação

Nível de evi-dência Referência Comentários

Imunodefi ciência combinada grave (SCID)

- SCID sem células B, com células NK (T-B-NK+) - RAG1/2, Artemis

B 2A

Antoine et al.240; Gen-nery et al.242; Fernandes et al.243;

O transplante nestes pacientes é consi-

derado urgente e deve ser feito com o doador

mais rapidamente disponível, em centros

com experiência no tratamento dessas

doenças

- SCID com células B, sem células NK (T-B+NK-) - gamma--C, Jak3

- SCID sem células B, sem célu-las NK (T-B-NK-) - defi ciência de adenosina deaminase, disgenesia reticular

- SCID com células B, com célu-las NK (T-B-NK-) - defi ciência de IL 7 receptor

Defi ciências graves de células T

- Síndrome de Omenn

B 2CAntoine et

al.240; Gennery et al242

Como são doenças raras, as maiores

evidências do sucesso do tratamento nestes

pacientes está em trabalhos reunindo vá-rios defeitos genéticos

diferentes

- Defi ciência de ZAP-70

- Defi ciência de MHC classe II

- Hipoplasia cartilagem-cabelo

- Defi ciência da purina nucleosí-deo fosforilase (PNP)

Outras imunodefi ciências bem defi nidas

- Síndrome de Wiskott-Aldrich B 2A Moratto et al.244

- Síndrome hiper-IgM (CD40/ligante de CD40)

B 2BGennery et al.245; Booth et al.246- Síndrome linfoproliferativa

ligada ao X

Síndromes hemofagocíticas

- Síndrome de Griscelli

B 2BOuachée-Car-din et al.247; Eapen et al.248

O transplante nestes pacientes deve ser fei-to preferencialmente fora da fase acelerada da doença, ou com

a doença controlada. Há evidências que o transplante não

controla os sintomas neurológicos da

síndrome de Chediak--Higashi

- Linfohistiocitose hemofagocítica familiar

- Síndrome de Chediak-Higashi


267


Defi ciências do sistema fagocítico

- Agranulocitose congênita (sín-drome de Kostmann)

B 2C2B

Connelly et al.249; Kang et al.250

Na agranulocitose congênita o trans-

plante só é indicado em pacientes que não respondem a fatores

de estimulação e apresentam infecções

graves

- Doença granulomatosa crônica

- Síndrome de Shwachman--Diamond

C 4

O transplante na doença granulomatosa

crônica teve grande melhora nos resul-tados com os regi-mes de intensidade

reduzida

- Defi ciência de adesão leucocitá-ria (LAD)

- Defi ciência completa do recep-tor de gama-interferon

Doenças de desregulação imunológica

- Síndrome IPEX C 4 Rao et al.251

NK = natural killer.

Entre as IDPs, a maior experiência em transplante está nos pacientes com imunodefi ciência combinada grave (SCID) e nos pacientes com síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS). Nos pacientes com SCID, o transplante é considerado uma urgência e deve ser realizado com o doador mais ra-pidamente disponível.240,241 Como a seleção de um doador não aparentado de medula óssea pode demorar de quatro a seis meses, nesses casos, a maior experiência está no uso de doadores familia-res com algum grau de diferença HLA (haploidêntico) com seleção positiva de células CD34+, ou no uso de células-tronco de cordão umbilical. O resultado do transplante é semelhante entre esses dois tipos de fontes celulares e deve ser escolhido conforme a experiência de cada serviço.243 Uma grande preocupação em crianças com imunodefi ciência grave combinada é a infeccã o dissemi-nada pelo bacilo Calmette-Guérin vacinal. Crianças com suspeita de imunodefi ciência, quer por história infecciosa neonatal grave ou por história familiar, devem ter a vacina contra tuberculose adiada até que seja afastado o diagnó stico de imunodefi ciência.252 Os transplantes em pacientes com imunodefi ciências primárias são altamente complexos e devem ser realizados em centros com experiência.

Erros inatos do metabolismo

Os erros inatos do metabolismo (EIM) são doenças genéticas causadas por defeitos na função das enzimas lisossomais ou dos peroxissomos. A maioria se manifesta desde a infância e leva a alterações neurológicas progressivas e geralmente fatais. O diagnóstico precoce e a referência des-tes pacientes a um centro especializado é vital para o sucesso do tratamento. O objetivo primário do transplante de células-tronco hematopoiéticas nessas doenças (Tabela 8) é fornecer a enzima defi ciente através da produção contínua pelas células do doador. Essas enzimas são produzidas por células derivadas dos monócitos, que atravessam a barreira hemato-encefálica, transformando--se em células da glia. As indicações de transplante dependem do fenótipo da doença e do grau de acometimento do paciente. Os transplantes são de alta complexidade e devem ser realizados em centros com experiência nessas doenças. Entre os EIM, a maior experiência em transplante


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decorre de estudos em pacientes com doença de Hurler (MPS-1H), adrenoleucodistrofi a ligada ao X e doença de Krabbe (forma infantil).

Tabela 8. Indicações de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) em erros inatos do metabolismo

Indicação de TCTH alogênico



MPS I - síndrome de Hurler B 2A Boelens et al.253;

Boelens et al.254

Deve ser indicado precocemente, antes do desenvolvimento de lesões graves e irreversíveis dos órgãos acometidos. O sucesso do transplante está associado ao nível de produção enzimáticaAs deformidades ósseas são difi cilmente evitadas

MPS II - síndrome de Hunter C 4 Scarpa et al.255

MPS III - síndrome de Sanfi lippo C 4 Martin et al.256;

Prasad et al.257

MPS IV - síndrome de Morquio

Não recomen-dado -

MPS VI - síndrome de Maroteaux-Lamy C 4 Boelens et al.253;

Prasad et al.257

MPS VII - síndrome de Sly C 4 Boelens et al.253;

Prasad et al.257

Adrenoleuco-distro-fi a ligada ao X B 2A Peters et al.258;

Jardim et al.259

Indicado somente em pacientes com a forma cerebral progressiva sem acome-timentos graves (QI de performance > 80) e RNM com escore de Loes > 1 e < 9) Pacientes transplantados com doença avançada não se benefi ciam do procedi-mento.

Leucodistrofi a de células globoides (Krabbe)

B 2A Escolar et al.260; Escolar et al.261

Somente nas formas infantil maligna e juvenil, sem acometimentos graves

Leucodistrofi a metacromática B 2B Görg et al.262 Forma juvenil tardia

Osteopetrose B 2ASteward et al.263; Driessen et al.264

O transplante é indicado na forma infantil maligna, em pacientes que não apresentem degeneração neuroló gica e retardo mental importanteContraindicado em pacientes com mutações em OSTM-1 e RANKL

MPS = mucopolissacaridose; RNM = ressonância nuclear magnética.

Mucopolissacaridoses

Nas mucopolissacaridoses, a única indicação formal do TCTH é na doença de Hurler (MPS tipo 1H, na forma grave). Nesses pacientes, o TCTH deve ser indicado precocemente, antes do desen-volvimento de lesões graves e irreversíveis dos órgãos acometidos. O sucesso do transplante está associado ao nível de produção enzimática, e à porcentagem do quimerismo (células do doador). Na ausência de doador HLA-compatível entre os irmãos, o uso de sangue de cordão umbilical não


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aparentado parece estar associado a melhor grau de quimerismo, e consequente melhor resulta-do do transplante. É possível pesquisar a quantidade de enzima no doador, inclusive sangue de cordão umbilical não aparentado, e escolher o doador com maior nível enzimático. Nas outras formas de MPS, a experiência de transplante é escassa e decorre de relatos de casos, devendo ser considerada somente após avaliação cuidadosa caso a caso.

Adrenoleucodistrofi a ligada ao X

A adrenoleucodistrofi a ligada ao X é um distúrbio do metabolismo dos ácidos graxos de cadeia muito longa, caracterizada por insufi ciência adrenal e desmielinização. O TCTH é indicado em pacientes com a forma cerebral progressiva, porém sem acometimentos graves da doença. São importantes a avaliação clínica do status neurológico (QI de performance > 80) e a presença de lesões no exame de ressonância nuclear magnética (escore de Loes > 1 e < 9). Pacientes trans-plantados com doença avançada não se benefi ciaram do procedimento e têm alta mortalidade. O transplante não corrige a insufi ciência adrenal. No Brasil, a experiência com transplante foi relata-da por Jardim et al.,265 mostrando sobrevida de cinco dos sete pacientes transplantados.

Outras leucodistrofi as

Entre as outras leucodistrofi as, o transplante pode ser indicado nos casos de leucodistrofi a de células globoides (Doença de Krabbe), nas formas infantil maligna e juvenil; e na leucodistrofi a metacromática, na forma juvenil tardia. Nas outras formas, não há consenso quanto ao uso do TCTH. Em todos os casos, é necessário que os pacientes tenham boa performance neuropsicoló-gica e independência nas atividades do dia a dia.

Osteopetrose

A osteopetrose é caracterizada por um defeito na função dos osteoclastos, que são células pro-venientes da linhagem hematopoiética, derivadas dos monócitos.

O TCTH é indicado na forma infantil maligna, em pacientes que não apresentem degeneração neurológica e retardo mental importante (nível de recomendação B/2A). Existem várias mutações em genes já identifi cados e em alguns, o TCTH é inefi caz e contraindicado (OSTM-1, RANKL). Assim, deve-se sempre tentar realizar o diagnóstico genético antes da indicação do transplante. O transplante em osteopetrose tem muitas particularidades e deve ser realizado em centros com experiência nesses pacientes.266,267

Conclusões

Este capítulo fez uma revisão ampla das doenças mais frequentemente transplantadas em pe-diatria, sendo as indicações atualizadas para a data de sua publicação. Segundo orientação da SBTMO, as indicações serão revistas a cada dois anos. Ressaltamos mais uma vez que esta pu-blicação não deve ser utilizada para aplicação direta no cuidado do paciente sem levar em conta características da doença, do doador e fatores de risco do próprio paciente. Este trabalho não deve ainda ser utilizado como documento que limite o acesso do paciente ao transplante adequada-mente indicado.


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284



285


15Capítulo

Transplante de células-tronco hematopoiéticas na leucemia linfoide crônica

Milton Artur RuizJosé Carlos BarrosRodrigo SantucciLilian Piron-Ruiz

Roselene Mesquita Augusto PassosRenata Ferreira Marques Nunes

Fábio Rodrigues Kerbauy

A leucemia linfoide crônica (LLC) é uma neoplasia linfoproliferativa heterogênea que se ca-racteriza pelo acúmulo de linfócitos, habitualmente CD5+, nos tecidos linfoides, medula óssea e sangue periférico. Ocorrem de 3 a 5 casos por 100.000 mil habitantes ao ano, sendo a LLC o tipo de leucemia mais frequente dos países ocidentais. Acomete mais os homens e pacientes acima dos 60 anos, sendo raro o aparecimento abaixo dos 50 anos de idade.1-4 Assintomática no início, apresenta um curso clínico indolente na maioria dos casos, mas nas fases avançadas, em pacientes mais jovens ou com fatores de prognóstico desfavoráveis, evolui de forma agressiva e fatal.1 O diagnóstico da doença é realizado pela combinação da presença de número de linfócitos no san-gue periférico acima de 5 x 109/l, através da morfologia linfocitária e da sua imunofenotipagem.5 A mediana de sobrevida dos pacientes está ao redor de 10 anos.6

A presença de sinais indicativos de evolução da moléstia e os fatores de prognóstico são os instrumentos que norteiam o início e o tipo de tratamento.1 O fator de prognóstico mais antigo e tradicional é o estadiamento clínico de Rai e Binet, que utiliza os dados clínicos e hematoló-gicos dos pacientes ao diagnóstico e norteia, desde 1975, a abordagem terapêutica, predizendo a sobrevida média provável de todos os pacientes.7,8 São considerados fatores de prognóstico a duplicação linfocitária no período de 12 meses,9 o padrão histopatológico de comprometimento da medula óssea,10 os valores séricos elevados da ß2-microglobulina,11 do antígeno C23 solúvel12 e da timidinaquinase,13,14 alterações citogenéticas,15-18 o gene da imunoglobulina (Ig) da região variável humana (VH),19 a expressão do CD38,19-23 e o ZAP-70 (proteína associada de 70 kDa).24-26

Este capítulo tem por objetivo atualizar os dados referentes à indicação do transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) na LLC em relação ao apresentado no 1o Encontro de Diretrizes da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea (SBTMO).27 Também objetiva avaliar o papel do transplante autogênico e alogênico no tratamento da moléstia, tanto como tratamento de primeira linha ou associado a tratamentos convencionais; avaliar, em ambas as modalidades, a sobrevida global, a taxa de mortalidade, a sobrevida livre de progressão e demais variáveis, além da probabilidade de cura da moléstia com o TCTH; e por fi m avaliar o regime de condicionamento na modalidade alogênica e a doença enxerto contra o hospedeiro (DECH) nos estudos clínicos.

A redação fi nal do texto seguiu as orientações da Coordenação do Encontro e o grau de reco-mendação dos artigos avaliados e citados seguiu os critérios da classifi cação do Centro de Eviden-cias Médicas de Oxford (www.cebm.net). Os primeiros dados foram obtidos durante a apresen-tação do tema e debatidos no plenário do evento. Foi realizada uma pesquisa complementar e de revisão do texto do Primeiro Encontro de Diretrizes27 sobre o tema no PubMed e no Clinicaltrials.gov, tendo sido utilizados para busca os termos chronic lymphocytic leukemia and transplant,


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chronic lymphocytic leukemia and autologous hematopoietic stem cell transplant and alloge-neic hematopoietic stem cell transplant, para publicações de ensaios clínicos dos últimos 10 anos. Foram encontradas 36 citações para o primeiro termo, 22 no segundo e 13 no terceiro, sendo selecionados os artigos considerados mais relevantes.

O transplante de células-tronco hematopoiéticas

O Primeiro Encontro de Diretrizes da SBTMO defi niu o papel do TCTH como secundário no tratamento da LLC.27 Na ocasião, o TCTH alogênico foi considerado como a única possibilidade de cura da moléstia e uma opção de tratamento para os pacientes jovens ou abaixo de 60 anos, casos refratários a tratamentos convencionais baseados na fl udarabina e, principalmente, com critérios de mau prognóstico ou indícios de evolução desfavorável. Na Tabela 1 estão listados os fatores de prognóstico, subdivididos em relação a seu grau de importância e que auxiliam na caracterização dos pacientes de mau prognóstico. No Quadro 1, estão listados os critérios de ele-gibilidade e de seleção propostos pelo European Bone Marrow Transplant (EBMT) para indicação do TCTH na LLC e, com os fatores de prognóstico, servem para selecionar os pacientes em relação ao tratamento ou para participarem de ensaios clínicos.28

Tabela 1. Fatores de prognóstico e critérios de risco para a leucemia linfoide crônica (LLC)

Fatores essenciais

%� Idade%� Estadiamento Rai%� Estadiamento Binet%� Sistema de estadiamento integrado%� “Performance status”

%� < 60 anos%� III – IV%� B - C%� Alto risco%� Bom

Risco estabelecido%� Duplicação linfocitária%� Padrão da infi ltração medular%� Citogenética

%� < 12 meses%� Difusa%� Deleção 17p, 11q, alteração p53

Riscos adicionais %� Imunofenotipagem%� Rearranjo do gene IgVH

%� Expressão CD38+%� Não mutado%� Elevação da B2-microglobulina%� Timidina-quinase elevada%� CD23 solúvel elevado%� ZAP-70 elevado

ZAP-70 = proteína associada de 70 kDa.

Quadro 1. Critérios de indicação do transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) na leucemia linfoide crônica (LLC) segundo o Consenso da European Bone Marrow Transplant (EBMT).

Ausência de resposta ou recaída precoce no prazo de 12 meses, após o tratamento com análogos da purina.

Recidiva, no prazo de 24 meses, após tratamento com análogo da purina ou combinado com outro medi-camento ou tratamento de similar efi cácia como é considerado o TCTH autólogo.

Deleção do gene p53, causada pela mutação 17p13, em paciente que necessite de tratamento.


287


TCTH autogênico

O primeiro relato de tratamento da LLC com TCTH autogênico ocorreu em 1993, em 20 pacientes de mau prognóstico, com a realização de 12 transplantes autogênicos e oito alogênicos.29 Na ocasião, os relatos de TCTH eram escassos e somente um trabalho multicêntrico europeu anterior descrevia o transplante alogênico na LLC em casos refratários e de mau prognóstico.30 O estudo piloto tinha o objetivo de observar ambas as modalidades de transplante como forma de terapia de consolidação no tratamento. Os critérios de elegibilidade de mau prognóstico seguiam o preconizado pela International Workshop on CLL Staging.31 Oito dos pacientes foram submetidos ao TCTH alogênico e 12 que não tinham doadores disponíveis foram submetidos ao transplante autogênico.29 Os pacientes de ambas as modalidades tiveram as suas células coletadas da medula óssea quatro meses antes do transplante, manipuladas e depois criopreservadas, seguindo técnica previamente descrita.32

Os pacientes submetidos ao transplante alogênico de doadores HLA idênticos tiveram o mate-rial coletado e incubado in vitro com anti-T12 (CD6), para prevenção da doença enxerto contra o hospedeiro.33 O regime de condicionamento em todos os pacientes foi ciclofosfamida e irradiação corporal total (TBI). Nenhum dos pacientes recebeu profi laxia para DECH e todos os 19 tiveram enxertia, sendo que 17 apresentaram remissão completa da moléstia (89%).

De importante na ocasião foi a perspectiva que se criou em relação ao emprego do TCTH para os pacientes refratários e de mau prognóstico, fi cando a modalidade autogênica para os pacientes que não tivessem doadores HLA-idênticos disponíveis. A possibilidade do controle e de cura da doença desses pacientes estimulou a realização de diversos outros estudos isolados na Europa e Estados Unidos com o TCTH.34-37

Um estudo no fi nal do século passado, em um grupo de 16 pacientes com idade média ao redor de 49 anos com doença avançada submetido a regimes de condicionamento que incluíam ciclofosfamida e TBI com ou sem citarabina ou carmustina, etoposide, aracitin e ciclofosfamida (BEAC), comprovou que os pacientes, em sua maioria, obtinham remissão completa, aumento da sobrevida global apresentavam alta taxa de recidiva após remissão completa na casuística.38

Um estudo conduzido com 20 pacientes em fase avançada tratados com poli-quimioterapia ESHAP (etoposide, metilprednisolona, citarabina e cisplatina) demonstrou resposta adequada em 13 pacientes e, destes, somente oito tiveram células coletadas para a realização do TCTH auto-gênico. Após 30 meses do TCTH, seis estavam vivos e em remissão completa da moléstia. Como conclusão, para os pacientes de mau prognóstico, o estudo sugeria, apesar da pequena casuística, a coleta logo após a obtenção da remissão para esses pacientes, visando o TCTH.39

Na Tabela 2 encontram-se listados os estudos clínicos com o TCTH autogênico no período pesquisado para este relato.34,40-44


288


Tabela 2. Ensaios clínicos de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) autogê-nico na leucemia linfoide crônica (LLC)

Autor n Estudo TCTH Tratamento prévio TCTH

Mobiliza-ção

Condiciona-mento Resultados

Grau de recomenda-

ção

Brion et al.44 83

Multi-cêntrico randomi-

zado

29 CHOp; F C/G-CSF C/ICTPFS 22 meses/sem van-tagem de OS em relação

ao grupo não TCTHB

Michallet et al.41 223


zado

112

F; Chop –F; FC; FCR:

Chop-R; R-CL; outros

C ou Dexa – Beam C/ICT; Beam RC após TCTH 59%;

EFS 5ª. 42%; OS 85% B

Gribben et al.34 137

Retrospec-tivo

Auto/allo65

Refratários analogos da

purinaC C/ICT OS após 5 anos 58% -

segunda neoplasia 19% B

Milligan et al.40 115 Multicên-

trico 65Pacientes

não tratados indução F

C C/ICT

RC/F82%; mortabili-dade precoce TCTH

1,5% OS 5 anos 77.5, DFS 51,5 8% segunda

neoplasia

B

Dreger et al.43 216

Multi-cêntrico compara-

tivo

110 F; Chop; FC Dexa-Beam C/ICTRC 92%; PFS 5-7 anos OS 86% segunda neo-

plasia 19%B

Sutton et al.42 241


zado

98 Minichop; FLeno;

DHAP + Leno

C/ICT EFS 5ª 79,8%: OS 78% B

CHOp = ciclofosfamida, adriblastina, oncovin, predreisona; F = fl udarabina; C = ciclofosfamida; G-CSF = fator estimulador granulocitário de colonias; ICT = irradiação corporal total; PFS = sobrevida livre de progressão; OS = sobrevida global; R = rituxinabe; CL = cladribina; Dexa = dexametasona; Beam = carmustina, etoposido, citarabina; RC = remissão completa; DFS = sobrevida livre de doença; Leno = lenogrestim; DHAP = dexametasona, citarabina, cisplatina; EFS = sobrevida livre de eventos.

O primeiro estudo prospectivo com o TCTH autogênico foi publicado em 2005.34 Inicialmente haviam sido recrutados 137 pacientes, que receberam tratamento inicial com fl udarabina. Destes, 82% (94/115 pacientes) apresentaram resposta completa. O TCTH autogênico foi então realizado em 65 dos 115 (56%). A taxa de mortalidade precoce observada foi de 1,5% (1/65). No grupo que foi subme-tido ao TCTH, a taxa de remissão completa aumentou de 37% (24/65) para 74% (48/65), e 26 dos 41 pacientes (63%) que não estavam em remissão completa no momento do transplante obtiveram a remissão completa após transplante. A sobrevida global aos cinco anos e a sobrevida livre de doença após o transplante foi de 77,5% e de 51,5%, respectivamente. A doença detectável por método mo-lecular (reação de polimerase em cadeia, PCR) foi considerada altamente preditiva para a recorrência da moléstia. Cinco dos 65 pacientes (8%) desenvolveram leucemia mieloide/mielodisplasia após o transplante.40 Resultados recentes demonstram que o TCTH autogênico como procedimento de pri-meira linha nos pacientes de alto risco não é superior em relação à sobrevida global, mas apresentam resultados consistentes em relação a sobrevida livre de eventos e de progressão de doença.

Dentre os estudos descritos na Tabela 2, que são multicêntricos porém poucos randomizados, um deles, mais recente, de fase 3, com 223 pacientes envolvidos ao início do estudo, evidenciou que o TCTH autogênico é efi caz como procedimento de consolidação do tratamento da LLC e re-duz em 50% o risco progressão da moléstia. Assim, a redução de eventos foi comprovada, porém a sobrevida global em relação ao tratamento convencional baseado na fl udarabina não é observa-da.41 Outro estudo relevante, porém com desenho diferente na sua randomização, incluiu 241 pacientes, e foi o primeiro ensaio clínico que utilizou o TCTH autogênico na primeira linha de tra-tamento. Demonstrou que os pacientes que se submetem ao TCTH após RC (resposta completa) à


289


quimioterapia inicial apresentam probabilidade de duplicar a chance em relação à sobrevida livre de eventos. O mesmo descrito no relato anterior também foi observado em relação à sobrevida global nos pacientes submetidos ao TCTH.42

Um estudo multicêntrico comparativo alemão realizado em épocas distintas entre pacientes submetidos ao TCTH autogênico (CLL3 versus CLL8) e pacientes submetidos ao tratamento qui-mioterápico associado, de fl udarabina, ciclofosfamida e rituximabe (FCR), não demonstrou vanta-gem em relação ao tratamento quimioterápico isolado. 43

Os ensaios de TCTH, em sua maioria, foram desenhados antes da entrada do rituximabe no tratamento de pacientes de mau prognóstico, e hoje se sabe também que a associação FCR apre-senta nítida vantagem de sobrevida global em relação ao tratamento FC.45 Os resultados demons-tram que o TCTH pode produzir um efi ciente controle da moléstia, mas não a sua cura, e é difícil incluir o procedimento como tratamento de consolidação na era do tratamento com FCR na LLC.43 Outro estudo com 86 pacientes envolvidos e que foi iniciado em 1998 teve 29 pacientes submetidos ao TCTH e não apresentou resultados adicionais aos já descritos mas, ao fi nal, sugere o TCTH autogênico como opção de consolidação após o tratamento desses pacientes com a FCR.44

TCTH alogênico

A indicação do TCTH alogênico segue os critérios do EBMT para os pacientes de mau prognósti-co, jovens, refratários ao tratamento com análogos da purina ou com alterações genéticas como a de-leção do cromossomo (17p) ou recidivados após terem sido submetidos a um TCTH autogênico.45-49 O princípio de indicação do TCTH alogênico é erradicar o clone anormal da doença e produzir efeito do enxerto versus leucemia (EVL), que ocorre e está bem estabelecido nesta doença.47,48

Existe uma discussão em relação ao melhor tipo de regime de condicionamento a ser uti-lizado. Os regimes de condicionamento do tipo mieloablativo apresentam alta taxa de mor-bidade e de mortalidade não relacionada à recidiva, que se situa ao redor de 44%, enquanto nos regimes de intensidade reduzida (RIC), esta taxa se situa entre 15 a 25%.49 Isso se deve à idade avançada dos pacientes com LLC50, comorbidades e pela DECH. Dados do registro europeu indicam que, nos regimes mieloablativos, a mortalidade relacionada ao transplante (MRT) é de 46% e a mortalidade secundária à DECH, de 20%.51 Esses resultados são similares aos observados pelo Fred Hutchinson Cancer Center, onde a mortalidade precoce não asso-ciada a recidivas foi de 57% (primeiros 100 dias), principalmente nos pacientes que recebe-ram condicionamento com bussulfano.52 Não existem evidências de que o condicionamento mieloablativo seja superior ao não mieloablativo ou de intensidade reduzida (o RIC), mesmo em pacientes jovens com poucas comorbidades, entretanto, o papel da intensidade do condi-cionamento mieloablativo em pacientes refratários/com doença “bulky” ou na utilização de doadores alternativos não pode ser descartado.53,54

Embora grande parte dos pacientes que entraram nos estudos tivesse vários tratamentos prévios, a maioria deles apresenta enxertia consistente, associada a altas percentagens de remissão completa. Acredita-se que o efeito enxerto contra a leucemia seja o maior respon-sável pela erradicação da doença residual mínima observada nesses pacientes.55 O número de complicações é maior nos pacientes submetidos a procedimentos não aparentados, mas também foram maiores os números percentuais de remissão completa, com menor índice de recidivas, sugerindo uma efi cácia do efeito enxerto contra leucemia nesses pacientes.56 Fato-res considerados de alto risco para recidiva foram: baixo nível do quimerismo do doador no dia +30, doença refratária, número elevado de quimioterapias prévias e citogenética adver-sa.57 Portanto, conclui-se que os RIC têm potencial efetivo de induzir remissões em pacientes portadores de LLC de alto risco.58,59

A maioria dos estudos em LLC utilizam o RIC, que apresenta mortalidade não relacionada a doença ao redor de 15% a 25% após dois a quatro anos do TCTH, 42% de sobrevida livre


290


de eventos e 65% de sobrevida global em quatro anos respectivamente.60 A recidiva após o RIC constitui a maior causa de falência do tratamento54, o que indica a necessidade de novos estudos sobre os condicionamentos no TCTH da LLC.

Em 2006, o Instituto do Câncer Dana-Farber demonstrou, em um estudo com 46 pacientes, que na presença de doença refratária/progressiva no momento do TCTH, o RIC era fator prognós-tico adverso com impacto na sobrevida livre de eventos e na sobrevida global; da mesma maneira, o estudo CLL3X do grupo alemão com RIC em LLC de alto risco evidenciou que a sobrevida livre de eventos não era afetada pela presença da del17p mas sim pela doença não controlada no momento do TCTH.60 Desta forma, pacientes elegíveis para TCTH com doador identifi cado e que apresentem os critérios de mau prognóstico do EBMT devem ser avaliados quanto ao TCTH antes que a doença se torne completamente refratária.45

Na Tabela 3 estão condensados os estudos provenientes da pesquisa realizada.70,61-69 Vários deles são unicêntricos,61-66,70 alguns prospectivos e outros retrospectivos.61-71 Um dos aspectos bastante discutidos no TCTH alogênico refere-se justamente ao doador para o transplante. Como já citado,56 o uso de doador não aparentado é relacionado ao aumento de complicações após o transplante mas o estudo do registro do EBMT aponta para resultados interessantes em relação a esse item do TCTH na LLC.71 No período de 1995 a 2007, foram avaliados 368 pacientes, sendo 198 com doadores aparentados, 31 não aparentados compatíveis e 139 com alguma diferença na compatibilidade. Os resultados deste estudo demonstraram que o doador não aparentado, quando compatível, é uma alternativa equivalente ao doador aparentado compatível.71

Tabela 3. Transplante de células-tronco alogênico na leucemia linfoide crônica (LLC)

Autor n EstudoTCTH Condiciona-

mento Resultados Grau de re-comendaçãoAP NAP

Dreger et al.71 160 Multicêntrico

LLC 3x 36 54 F/C 13% + ALZ

6 anos. OS 38%; EFS 38%; recidiva 46%; NRM 23%; TP53; SF3 B1, NOTCH1 s/ signifi cância nos parâmetros MRD negativo > 1 ano não é defi niti-vo com relação á recorrência da LLC

B

Michallet et al.68 40 Multicêntrico

prospectivo 40 F/ICT/R DECH 44% Associação F/ICT/R, factível e bem tolerado. R protege contra o DECH B

Krejci et al. 61 15 Unicêntrico

prospectivo 15 F, ARA-C seguido C/ATG/ICT

RC/PR 14/15 (93%); MRD – 10 pts. PFS 70% OS 85% (2 anos) B

Araí et al.62 35 Unicêntrico 12 10 TLI/ATG

R após o TCTH

Profi laxia DECH, CSA/MMF – incidência DECH--a – 6%; DECH-c 20% - NRM 3% OS após 4 anos 73% PFS 47%

B

Shea et al.63 44 Unicêntrico 15 198 F/C Profi laxia – CSA/Tacro/MTX – OS 3 anos 81%

EFS 75% - DECH-a 29 DECH-c 18% B

Michallet et al.71 368

Multicêntrico retrospectivo

EBMT registro170 198 F/C/ICT

OS 5ª 55%; A, depleção de células, sangue periféri-co aumentam o risco. Doador não aparentado compatível mesmo resultado aparentado idêntico. EBMT escore de risco é recomendado

B

Deliouki-na et al.64 27 Unicêntrico 15 12

F/Mel/RF/C/RF/ICT

profi laxia de DECH – tacro/Siro/MTX; tacro/MTX; CSA/MMF/MTXDECH-a 70,4%; DECH-c 64%OS 1 ano 89,6%; 2 anos 64% - PFS 1 ano 72,8% 2 anos 62,4% NRM 24,7%

B

Delgado et al.67 62 Multicêntrico 62 F/Mel

41 ALZ+ CSA; 21 CSA + MTX3 a. OS 65%; PFS 28% NRM 28% recidiva 32% 6 m. P01; 57,47 34, 20%

B

Khouri(70)

39 Unicêntrico 39 F/C/R

Doença quimiorefratária e quimerismo de células T, mas não a expressão do ZAP 70 positiva no dia 90 após TCTH está associada ao risco de progres-são da LLC

B


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Gribben et al.65 162 Unicêntrico

Alo/Auto 25 C/ICT OS 6 a.: 55%; PFS 45% B

Sorror et al.66 64 Unicêntrico 44 20 ICT

OS 2 a.: 60%; DFS: 52%; recidiva: 18% ; NRM: 22% DECH-a 45% DECH-c:50% ;profi laxia DECH: CSA/MMF

B

TCTH = transplante de células tronco hematopoiéticas; AP = aparentado; NAP = não aparentado; F = fl udarabina; C = ciclofosfamida; ALZ = alentuzumab; OS = sobrevida global; EFS = sobrevida livre de eventos; NRM = mortali-dade não relacionada a recaídas; ICT = indicação corporal total; R = rituximabe; DECH = doença enxerto contra o hospedeiro; DECH-a = aguda; DECH-c = crônica; R = rituxinabe; ARA-C = citarabina; ATG = globulina antimocitica; RC = resposta completa; PR = progressão; TLI = irradiação linfoide total; CSA = ciclosporina; MMF = micofenola-tomofetil; PFS = sobrevida livre de progressão; Tacro = Tacrolimus; MTX = Metotrexato; EBMT = European Bone Marrow Transplant; Mel = melfalano; Siro = sirolimus; ZAP-70 = proteína associada de 70 kDa

Em relação ao regime de condicionamento, em que pese o RIC seja indicado no TCTH alogênico com o objetivo de redução de complicações, existem dados de que RIC não propicia melhora da sobrevida global.72 Ainda assim, o uso do RIC é constante no TCTH da LLC66-69,71 e o emprego da fl udarabina com a ciclofosfamida e a irradiação corporal total o regime mais frequente (Tabela 3).

A presença da DECH nos estudos é frequente e variável e situam-se em média ao redor de 50%. Dados indicam que o rituximabe pode ter, quando associado ao regime de condicionamento, efeito protetor em relação à DECH68 e o seu uso dois meses após o transplante pode reduzir a incidência desta complicação.62,67 A profi laxia da DECH é extremamente variável nos estudos e o uso da alentuzumabe e a depleção de células T interferem na incidência da complicação.67

A mortalidade não relacionada à recidiva se situa ao redor de 30%, a sobrevida livre de pro-gressão também é variável, existindo valores ao redor de 70% após dois anos;61 a sobrevida livre de eventos após seis anos é de 38% a taxa de recidiva de 46% e a sobrevida global de 38% após seis anos.69

A enxertia das células T de doador pode ser um preditor de remissão molecular da doença, com consequente aumento da sobrevida global.73 A presença de negatividade da doença residual mínima é outro critério questionável em relação à sobrevida global.68 Outros critérios de mau prognóstico, como anormalidades genéticas, ZAP-70 e outros, não parecem interferir no resultado do transplante.68,70

Conclusão

A obtenção da remissão clínica, hematológica, citogenética e molecular é o objetivo do trata-mento da LCC. O TCTH alogênico deve ser indicado, mesmo com o desenvolvimento de novos agentes efetivos, como a única opção de cura para os portadores de LLC. Terapêuticas com poten-cial de induzir remissões clínicas, citogenéticas e moleculares através dos TCTH (principalmente os não mieloablativos) devem ser consideradas em pacientes portadores de LLC com critérios de mau prognóstico em primeira remissão ou também naqueles que apresentaram recidivas precoces após tratamentos convencionais efetivos, e se possível, antes de apresentarem resistência tumoral. Fora do contexto de investigação, os TCTH autólogos para esses pacientes não devem mais ser in-dicados. A presença de doença residual mínima pode ser comprovada com a detecção do rearranjo do gene do IGVH e do ZAP-70, sendo estes considerados critérios de eleição para se determinar a evolução dos pacientes. A monitorização desses pacientes deve ser periódica e abranger, além dos dados clínicos e hematológicos, estudos citogenéticos e de imunofenotipagem medular.

Recomendações

Os critérios de indicação para o transplante devem seguir o proposto pela European Bone Mar-row Transplant (EBMT).


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O transplante autólogo não apresenta base científi ca para ser indicado como modalidade de tratamento na leucemia linfoide crônica (LLC).

O transplante alogênico é uma modalidade de tratamento com potencial de cura da moléstia.Não existem evidências de que o regime de doses reduzidas, não mieloablativo, seja superior

ao regime de doses convencionais, mieloablativo, em que pese existirem evidências de que a mor-talidade relacionada ao procedimento seja reduzida na série de casos e que haja poucos ensaios clínicos prospectivos e randomizados.

O transplante alogênico é uma opção, principalmente nos pacientes refratários ao tratamento com fl udarabina, não existindo ainda estudos que comprovem que os outros critérios inseridos nos itens de mau prognóstico tenham peso nos resultados do procedimento.

O transplante em ambas as modalidades até o momento não demonstrou superioridade ao tratamento quimioterápico combinado de fl udarabina, ciclofosfamida e rituximabe.

São necessários estudos randomizados para responder às inúmeras questões referentes a indi-cação do transplante na modalidade alogênica, como primeira linha, melhor regime de condicio-namento, variáveis relevantes a serem consideradas, permanecendo ainda o procedimento TCTH específi co para casos selecionados.


293


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16Capítulo

Transplante de células-tronco hematopoiéticas nas doenças autoimunes esclerose sistêmica e esclerose múltipla

Maria Carolina de Oliveira RodriguesNelson Hamerschlak

Daniela Aparecida de MoraesBelinda P. Simões

Morgani Rodrigues Andreza Alice Feitosa Ribeiro

Júlio César Voltarelli in memoriam

O transplante de células-tronco hematopoiéticas tem sido utilizado com frequência cada vez maior nos últimos 16 anos, embora ainda de forma experimental. Dados disponíveis a partir de registros de transplante internacionais (IBMTR) totalizam mais de 300 receptores de transplantes por ano em 2008,1 Em 2009, uma reunião de consenso foi realizada para a revisão das evidências disponíveis sobre o tema das doenças autoimunes.2 O procedimento tem melhorado, e a inci-dência de complicações e a mortalidade diminuíram com o tempo. Ainda há muitos pontos de discussão, alguns dos quais devem ser esclarecidos por protocolos randomizados, em andamento.

Este documento de consenso visa reunir os dados disponíveis na literatura internacional, con-frontá-los com a experiência brasileira, e estabelecer recomendações baseadas em evidências para a aplicação de transplante de células-tronco hematopoiéticas no tratamento de esclerose sistêmica e múltipla no Brasil.

Esclerose sistêmica

A esclerose sistêmica é uma doença autoimune em que a pele e, na maioria dos casos, órgãos internos são envolvidos. O quadro costuma ter início a partir de hiper-reatividade vascular e alte-rações endoteliais, associadas a fenômenos infl amatórios, que geram progressivas lesões teciduais, levando a fi brose. Sua etiologia é ainda desconhecida, porém deriva da interação entre predis-posição genética e estímulos ambientais, que provocam um desequilíbrio imunológico e lesões teciduais. O acometimento cardiopulmonar é frequente e chega a acometer 80% dos pacientes.1 A resposta à imunossupressão convencional costuma ser pobre e os pacientes com acometimento cutâneo difuso e/ou envolvimento visceral apresentam mortalidade que varia de 30 a 50% em cinco anos.1,3 As causas mais frequentes de morte são o envolvimento cardíaco e, em segundo lugar, o acometimento pulmonar. Uma metanálise, publicada recentemente, mostrou que a mor-talidade não diminuiu nos últimos anos, apesar da introdução de novas opções terapêuticas.4

Tratamentos convencionais

A esclerose sistêmica representa um desafi o às terapias convencionais disponíveis. Corticoste-roides e imunossupressores, geralmente usados no tratamento de outras doenças reumáticas, com maior sucesso, pouco infl uenciam no curso desta doença. Mais recentemente, drogas antifi bróticas, como a penicilamina, e antagonistas de receptores da endotelina, como a bosentana, também têm sido aplicadas, porém com respostas limitadas. Outras drogas, como o micofenolato de mofetil e mesmo o imatinibe e o dasatinibe também vêm sendo usadas, ainda sem estudos conclusivos.5


298


Estudos randomizados, realizados nos últimos anos, demonstraram resultados confl itantes. Em 1996, van der Hoogen e colaboradores publicaram um estudo comparando metotrexato com placebo no tratamento da esclerose sistêmica inicial.6 Houve melhora cutânea signifi cativa no grupo tratado com metotrexato em baixas doses (15 mg/semana), porém o tempo de acompanhamento foi curto, entre 24 e 48 semanas, somente 11/29 (38%) dos pacientes apresentavam forma difusa da doença, e havia mais pacientes portadores de forma limitada no grupo placebo do que no grupo tratado com o metotrexato, respectivamente 12 pacientes contra 6. Um estudo posterior, também randomizado e duplo-cego, avaliou 71 pacientes com forma inicial de esclerose sistêmica, com tempo de acompanha-mento de um ano. Nesse estudo, mais homogêneo, não houve diferenças entre os grupos, ao contrário do estudo anterior, sugerindo falta de efi cácia do metotrexato para tratar esclerose sistêmica.7

Em 2002, um estudo inglês avaliou 14 pacientes com acometimento pulmonar intersticial pela esclerose sistêmica submetidos a pulsos mensais de ciclofosfamida e metilprednisolona.8 Tomo-grafi as computadorizadas de alta resolução e avaliações de difusão de monóxido de carbono (CO) evidenciaram melhora do quadro pulmonar após seis meses de pulsos, resposta que se manteve após mais seis meses de observação, suspensos os pulsos. Entretanto, em tempo médio de 26 me-ses, 67% dos pacientes tornaram a apresentar progressão do acometimento pulmonar. Em 2006, um estudo também da Inglaterra, multicêntrico, prospectivo e duplo-cego, avaliou 45 pacientes com envolvimento pulmonar pela doença, divididos em dois grupos. O primeiro recebeu baixas doses de corticosteroides mais seis pulsos mensais de ciclofosfamida, seguidos por azatioprina oral como manutenção, e o segundo recebeu placebo. Os pacientes foram acompanhados durante aproximadamente 12 meses, porém não houve diferenças entre os grupos.9 Ainda no mesmo ano de 2006, um grupo norte-americano avaliou 145 pacientes com acometimento pulmonar, em estudo também randomizado, duplo-cego e prospectivo. Houve melhora discreta, mas signifi ca-tiva, da função pulmonar, espessamento cutâneo e qualidade de vida dos pacientes tratados com ciclofosfamida oral durante um ano.10,11

Nos últimos anos, os inibidores de tirosina quinase, em especial o mesilato de imatinibe, têm sido aplicados experimentalmente na esclerose sistêmica, porém sem resultados conclusivos. Um estudo de fases I/IIa, norte-americano, mostrou somente uma tendência da droga em promover aumento da capacidade pulmonar vital forçada e melhora dos valores do escore de Rodnan.12 Os resultados foram bastante prejudicados pela baixa aderência dos pacientes às altas doses da me-dicação administradas. De modo semelhante, um estudo publicado em 2011, incluindo pequeno número de pacientes, foi interrompido precocemente devido à baixa tolerância dos pacientes à droga. Efi cácia do tratamento não foi, portanto, constatada.13 Mais recentemente, uma série de ca-sos chinesa descreveu melhora cutânea e estabilização do acometimento pulmonar em pacientes tratados com baixas doses de imatinibe.14 Uma revisão reuniu dados de 108 pacientes previamen-te relatados em pequenos estudos clínicos, concluindo que, em casos selecionados, o mesilato de imatinibe poderia ser benéfi co.15 Maiores investigações serão necessárias.

Embora não seja reconhecida pela Sociedade Europeia de Reumatologia (EULAR) como abor-dagem terapêutica para esclerose sistêmica, a fotoférese extracorpórea (FEC) tem sido aplicada por alguns centros como tratamento para formas cutâneas de esclerose sistêmica.6,9,16-19 Relatos de caso mostram estabilização ou mesmo melhora de pacientes com formas mais brandas e iniciais da doença cutânea, mas um estudo randomizado que comparou sessões de FEC com sessões placebo falhou em mostrar diferença signifi cativa entre os grupos.20 No entanto, como houve uma ten-dência a melhores resultados no grupo da FEC, em breve deverão ser realizados novos estudos, com maior número de pacientes. Adicionalmente, nenhum dos estudos demonstrou melhora ou estabilização do acometimento visceral pela doença.

Finalmente, os biológicos têm sido aplicados para o tratamento de esclerose sistêmica. Estudos com infl iximab e etanercept, ambos inibidores da via do TNF, sugerem melhora de infl amação articular e da qualidade de vida. Outros agentes, como rituximab, globulina antitimocitária, entre outros, falharam em demonstrar resultados relevantes.21


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Transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas: experiência internacional

Grande parte da informação sobre os TCTH para esclerose sistêmica provém dos estudos mul-ticêntricos norte-americanos e europeus, não randomizados, que vêm sendo publicados desde 2001. O registro europeu de transplantes relatou, em 2004, sua experiência com 57 pacientes transplantados.21 Desses, 50 apresentavam forma cutânea difusa da doença, e 40 algum tipo de acometimento pulmonar, na forma de pneumopatia intersticial ou hipertensão pulmonar. Apesar da grande variedade de regimes usados, predominaram os condicionamentos com ciclofosfamida em altas doses, associada ou não à globulina antitimocitária (ATG). Aproximadamente 60 a 70% evoluíram com melhora cutânea signifi cativa e duradoura, e houve estabilização do envolvimento pulmonar. Cinco (8,6%) pacientes morreram por causas associadas ao transplante e outros oito (14%), por progressão da doença, em acompanhamento médio de 22 meses. Aproximadamen-te 35% dos pacientes apresentaram progressão da doença em média 10 meses pós-transplante. Quando os dados foram comparados com aqueles de uma primeira publicação do mesmo grupo, datada de 2001, observou-se melhora da sobrevida e diminuição da mortalidade relacionada ao transplante (TRM).21,22

O grupo multicêntrico norte-americano, liderado pelo Dr. Nash, publicou em 2007 um con-junto de 34 pacientes com envolvimento cutâneo difuso, submetidos a condicionamento com irradiação corporal total (TBI), ciclofosfamida e ATG.17 Esse regime, mieloablativo, gerou algu-mas críticas a partir de outros grupos de transplante, que defendem esquemas menos tóxicos.23 Observou-se melhora cutânea signifi cativa e estabilização das funções pulmonar, renal e cardíaca. Nesse estudo, de forma inédita, a melhora do acometimento cutâneo foi comprovada por biópsias comparativas de pele realizadas antes e seis meses após o transplante. Houve 12 óbitos durante o estudo, sendo 8 relacionados ao transplante e 4 por progressão da doença. Estimou-se a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global em 64%.

O centro de transplante da Northwestern University, em Chicago, apresentou pequena casu-ística em publicação de 2007.24 Seus resultados, entretanto, são de grande relevância devido à experiência do Dr. Burt com TCTH para doenças autoimunes, especialmente por sua baixa taxa de óbitos relacionados ao procedimento. Foram relatados os casos de 10 pacientes com acome-timento difuso pela doença, associada ao comprometimento de pelo menos uma víscera, dentre pulmões, coração ou trato gastrointestinal. Os pacientes foram submetidos a condicionamento não-mieloablativo, com ciclofosfamida 120 mg/kg e ATG de coelho 7,5 mg/kg, seguido por infu-são de células autólogas não selecionadas in vitro. Todos os pacientes apresentavam envolvimento gastrointestinal e pneumopatia intersticial, mas nenhum apresentava hipertensão pulmonar ou alterações renais signifi cativas. Todos apresentaram melhora cutânea inicial, mas dois evoluíram com progressão do acometimento após o transplante. Todos os pacientes estabilizaram suas fun-ções pulmonares, cardíacas e renais. Houve um único óbito, não relacionado ao transplante. A sobrevida global foi de 90% e a livre de progressão foi de 70%.

O maior tempo de acompanhamento foi relatado, em 2008, pela associação de um centro francês e dois centros holandeses.25 Nesse estudo, 26 pacientes foram submetidos a transplante autólogo, todos condicionados com 200 mg/kg de ciclofosfamida e resgatados com células pre-viamente selecionadas, para concentração de CD34+. Doze pacientes apresentavam acometimen-to cutâneo difuso e 14, envolvimento visceral, principalmente pulmonar. Em acompanhamento médio de 5,3 anos, 81% dos pacientes apresentaram melhora clínica com o transplante. Houve, também, melhora signifi cativa do acometimento cutâneo em 94% dos pacientes e estabilização das funções pulmonar, renal e cardíaca. A sobrevida global estimada por curva de Kaplan-Meier foi de 96,2% em cinco anos e 86,8% em sete anos. Seis (28%) pacientes apresentaram reativação da doença após o transplante, necessitando de tratamento imunossupressor adicional. Desses, somente um evoluiu com progressão da doença.

A publicação recente de um grupo alemão demonstrou os resultados obtidos em 26 pacien-


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tes submetidos ao transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas, condicionados com ciclofosfamida e ATG, recebendo a infusão de células CD34+ selecionadas.26 Houve melhora signifi cativa da pele e da função pulmonar em 78,3% durante 6 meses de acompanhamento. Três pacientes foram a óbito entre a mobilização e o condicionamento, sendo dois devido a progressão para doença grave e um relacionado à toxicidade do tratamento. Durante 4,4 anos de acompanha-mento, sete pacientes cursaram com recidiva. A sobrevida livre de progressão foi de 74%. Quatro pacientes foram a óbito durante o acompanhamento, sendo causas mais frequentes as complica-ções cardíacas e pulmonares da esclerose sistêmica.

Embora o transplante autólogo venha se consolidando como alternativa terapêutica para o tratamento da esclerose sistêmica, as altas taxas de progressão da doença estimulam a procura de esquemas mais agressivos de tratamento. Em Seattle, duas pacientes com pneumopatia grave receberam transplante de medula óssea alogênico mieloablativo. Ambas apresentaram resposta clínica, mas uma delas evoluiu com sepse fatal por Pseudomonas, 18 meses após o transplante.27 Em Chicago, um paciente recebeu transplante alogênico não mieloabaltivo, apresentando melho-ra progressiva da doença cutânea, com quimerismo completo do doador, sem doença do enxerto versus hospedeiro (DECH) ou complicações infecciosas,28 o mesmo ocorrendo em Houston, no Texas.27 No Japão, foi relatado recentemente o caso de uma paciente com pneumopatia intersti-cial, submetida a transplante alogênico não mieloablativo, com TBI e fl udarabina. Um ano após o transplante, a paciente desenvolveu glomerulonefrite membranosa por DECH, que remitiu com corticosteroides. O escore cutâneo melhorou drasticamente e a função pulmonar permaneceu es-tável até quatro anos após o procedimento.29 De maneira geral, os casos esporádicos de transplan-tes alogênicos têm relatado resultados animadores, porém ainda são insufi cientes para comprovar segurança e superioridade aos transplantes autólogos.

Objetivando-se avaliar comparativamente os efeitos do transplante autólogo para esclerose sistêmica, três estudos randomizados, com critérios de inclusão similares e grupos controles tra-tados com ciclofosfamida, foram desenhados. Com regime de condicionamento não mieloabla-tivo (ciclofosfamida e ATG de coelho), o estudo ASTIS (European Multicenter Autologous Stem Cell Transplantation International Scleroderma),30 emprega seleção positiva de células CD34+, enquanto o estudo norte-americano (ASSIST),28 infunde células não selecionadas. Já no tercei-ro estudo, multicêntrico, norte-americano (SCOT), pulsos de ciclofosfamida são comparados ao transplante autólogo mieloablativo realizado com TBI acrescida de 120 mg/kg de ciclofosfamida e globulina anti-linfocitária de cavalo.3

O estudo ASSIST foi o primeiro a divulgar seus resultados. Realizado na Northwestern Univer-sity, Chicago, este estudo fase 2, comparou pacientes recebendo ciclofosfamida 1 g/m² mensal endovenosa, durante 6 meses, com o transplante, realizado com ciclofosfamida 200 mg/kg e ATG de coelho 6,5 mg/kg, sem seleção das CD34+ infundidas. De 2006 a 2009, 19 pacientes foram selecionados, sendo que destes, 10 foram randomizados para a realização do transplante. Todos os 10 pacientes obtiveram melhora do escore de Rodnan e da capacidade vital forçada, em até 12 meses de acompanhamento. Dos nove pacientes que receberam ciclofosfamida mensal, oito evo-luiram com progressão da doença, e sete deles foram transplantados. Dados de 11 pacientes, com acompanhamento de 2 anos pós-transplante, sugerem que a as melhoras no escore de Rodnan e capacidade vital forçada persistiram.31

Para o estudo ASTIS, o recrutamento de pacientes foi encerrado no ano de 2009 e os resul-tados dos 156 pacientes incluídos deverão ser divulgados nos próximos meses. Esses estudos trarão respostas quanto à real efi cácia e segurança do transplante autólogo no tratamento da esclerose sistêmica.

A experiência adquirida com os transplantes de células-tronco hematopoiéticas para esclerose sistêmica desde o início de sua aplicação, em 1996, tem evidenciado algumas difi culdades no manejo da doença durante o procedimento. Entre as doenças autoimunes, a esclerose sistêmica apresenta uma das maiores taxas de mortalidade relacionada ao transplante, muito provavelmente


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devido ao comprometimento visceral e más condições clínicas desses pacientes, incluindo desnu-trição, úlceras de pele e prévio uso crônico de medicações imunossupressoras. O acometimento cardiopulmonar, muitas vezes subclínico e não evidenciado por ecocardiograma, é fator preo-cupante, porque contribui para o mau desfecho do transplante. Atualmente, existe uma grande preocupação em selecionar adequadamente o paciente a ser transplantado, bem como detectar disfunções cardíacas sutis, que possam se agravar durante e após o procedimento.

Regimes de condicionamento não mieloablativo apresentam taxas de remissão da doença se-melhantes aos mieloablativos, com menor mortalidade associada ao transplante. Na publicação do grupo norte-americano multicêntrico, todos os pacientes receberam condicionamento mielo-ablativo, com TBI e globulina antilinfocitária de cavalo.17 Tal regime foi criticado pelo Dr. Burt, que, em sua experiência, considerou o uso de um esquema não mieloablativo igualmente efi caz e menos tóxico, considerando a labilidade cardiorrespiratória desse grupo de pacientes.23 No grupo multicêntrico europeu, houve maior variação entre os regimes de condicionamento, porém den-tre os 57 pacientes incluídos no estudo, pelo menos 47 foram condicionados com ciclofosfamida em altas doses (não mieloablativo), com ou sem ATG. Os três estudos apresentaram resultados semelhantes quanto ao controle da doença, porém o estudo mieloablativo apresentou mortalidade relacionada ao transplante (TRM) de 23,4%, enquanto nos não mieloablativos a TRM foi de 8,6%, no grupo multicêntrico europeu, e zero no grupo de Chicago.

Considerando regimes não mieloablativos, os TCTH para doenças autoimunes empregam, em sua grande maioria, ciclofosfamida em altas doses. A vasta experiência com a droga tem superado a curva de aprendizado, o que contribui para a redução das complicações relacionadas ao trans-plante. A ciclofosfamida, no entanto, é conhecidamente cardiotóxica, e pode gerar um quadro dose-dependente de edema e hemorragia miocárdica, que se manifesta por insufi ciência cardíaca grave, aguda e potencialmente fatal.16 Os pacientes com comprometimento cardíaco deverão, portanto, ser avaliados individualmente quanto à possibilidade de substituição da droga ou mesmo suspensão do transplante. Esquemas contendo fl udarabina e melfalan também podem se associar a toxicidade cardíaca, embora não existam descrições de eventos tóxicos em transplantes para doenças autoimunes.32 Komatsuda e colaboradores descreveram o TCTH aplicado a um paciente com comprometimento cardíaco, usando thiotepa e ciclofosfamida em doses reduzidas (100 mg/kg) como regime de condicionamento. Não houve toxicidade durante o transplante e o paciente obteve remissão da doença.33

Na esclerose sistêmica, pode haver comprometimento do sistema de condução de impulsos elétricos ou da contratilidade cardíaca, além da hipertensão pulmonar e quadros, menos comuns, de coronariopatias16,34 O comprometimento miocárdico, principalmente a disfunção diastólica, pode não ser detectado através dos exames convencionais de avaliação pré-transplante, como eletrocardiograma ou ecocardiograma. Recentemente, algumas publicações têm abordado o tema, propondo algoritmos de avaliação pré-transplante, visando detectar os pacientes de alto risco.16,35 Miniati e colaboradores propuseram, em 2007, uma sequência de passos a serem seguidos na investigação de disfunções cardíacas em portadores de esclerose sistêmica.16 O primeiro passo seria uma cuidadosa avaliação clínica cardíaca, acompanhada por ECG e radiografi a de tórax. Em seguida, ecocardiograma, dosagem de peptídeo atrial natriurético e curva de troponina, para avaliar acometimento de miocárdio, além de Holter para avaliar distúrbios de condução. Em caso de alterações nas etapas anteriores, seguir-se-iam ventriculografi a de esforço e mesmo cateterismo cardíaco, este último caso áreas isquêmicas fossem detectadas. Burt et al. também sugerem avalia-ções cardíacas detalhadas, incluindo procedimentos invasivos e de alto custo, como cateterismo direito e ressonância magnética.36

Muitos centros selecionam as células infundidas no paciente, eliminando células T e concentran-do células CD34+. Nem todos os pesquisadores, entretanto, concordam com o procedimento.37,38 Além de encarecer o transplante, a seleção reduz o número de células-tronco disponíveis para in-fusão e predispõe o material a possíveis contaminações, pela manipulação à qual é submetido.18,39


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Seus benefícios, além disso, são questionáveis. Snowden e colaboradores observaram que pacientes portadores de artrite reumatoide, transplantados com ou sem depleção de células T, apresentavam a mesma taxa de remissão.37 Outros centros, como o de Chicago, estão dispensando a depleção de células T de seus protocolos mais recentes.5,24 O ponto ainda não está defi nido e um estudo rando-mizado, selecionando ou não células CD34+, vem sendo planejado na Europa.

Os transplantes de células-tronco hematopoiéticas para esclerose sistêmica tem demonstrado grande impacto sobre a pele dos pacientes, com importante redução da fi brose cutânea, o que se associa com recuperação da amplitude de movimentos articulares, diminuição da incidência de úlceras de extremidades e melhora da qualidade de vida.17,21,24,25 Adicionalmente, pacientes com acometimento difuso da pele, mesmo que isolado, sem envolvimento visceral, apresentam baixa sobrevida de longo prazo, justifi cando os riscos do transplante.40

Defi ciências de perfusão de extremidades e úlceras digitais são manifestações frequentes e debilitantes nos pacientes com esclerose sistêmica. Miniati e colaboradores descrevem reversão do comprometimento capilar de leito ungueal, mostrando angiogênese e revascularização de áreas antes isquêmicas em seis pacientes transplantados.41 O efeito angiogênico das células--tronco foi também demonstrado por Nevskaya e colaboradores, em 2009, em estudo de inje-ções locais de células provenientes de medula ou sangue periférico em palmas e panturrilhas de pacientes com grave comprometimento da circulação e úlceras de extremidades.42 Os pacientes evoluíram com importante melhora da irrigação dos membros tratados e fechamento de grande parte das úlceras isquêmicas.

Transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas: experiência nacional

No Brasil, o primeiro transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas para esclerose sistêmica foi realizado em 1999, na Universidade Católica de Porto Alegre, em um paciente com comprometimento cutâneo, pulmonar e digestivo, o qual recebeu condicionamento de baixa dose (1,5 g/m2 de ciclofosfamida e 105 mg/m2 de fl udarabina), seguido por infusão de 2 x 106 células-tronco hematopoiéticas (CTH) autólogas/kg. Houve melhora transitória do quadro intes-tinal, mas, três meses após o transplante, ele apresentou crise hipertensiva e recrudescimento do quadro intestinal, sendo, então, repetido o esquema imunossupressor do condicionamento (três e cinco meses pós-transplante). Entretanto, um ano após o transplante, houve uma obstrução intes-tinal, provavelmente por recidiva da doença de base, pneumonia aspirativa e óbito.43

Em um Workshop Internacional realizado em Ribeirão Preto em outubro de 2000, com a pre-sença de especialistas em transplante da Europa, dos Estados Unidos e dos principais grupos do Brasil, ao lado de especialistas em doenças autoimunes, decidiu-se iniciar um projeto piloto (de fa-ses I/II) de transplante de células-tronco hematopoiéticas para doenças autoimunes, cooperativo de âmbito nacional, coordenado pelo Centro de Terapia Celular do Hemocentro de Ribeirão Preto e pela Unidade de TMO do Hospital das Clínicas da FMRP-USP. Os transplantes foram iniciados em junho de 2001, primeiramente em formas graves de lúpus eritematoso sistêmico (LES), escle-rose sistêmica e esclerose múltipla refratárias à terapia convencional, empregando células-tronco hematopoiéticas autólogas não manipuladas, com depleção in vivo de células T com ATG.2

Até maio de 2012, 36 pacientes com esclerose sistêmica foram incluídos no protocolo brasileiro, sendo 32 procedentes do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto (USP) e quatro de outros serviços. Três não chegaram a ser transplantados, pois um foi a óbito antes do transplante, por reativação da doença e complicação infecciosa pós-mobilização, e dois obtiveram grande melhora cutânea após a mobilização com ciclofosfamida e G-CSF, optando por não prosseguir para o condicionamento e transplante. Dos 33 transplantados, todos tinham acometimento cutâneo difuso. Vinte e três apre-sentavam também acometimento pulmonar do tipo intersticial, e um por hipertensão pulmonar. Em 22 pacientes, foi identifi cado envolvimento esofágico pela esclerose sistêmica, e em 4, envolvimento cardíaco. O tempo médio de doença antes da realização do transplante de células-tronco hematopoi-


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éticas foi de 2,8 anos. Houve um óbito, por sepse, 23 dias após o transplante. Todos os demais pa-cientes cursaram com grande melhora inicial da elasticidade cutânea e posterior estabilização, mas três deles voltaram a apresentar piora cutânea após o transplante. Os demais mantiveram melhora da elasticidade da pele e estabilização do acometimento pulmonar, com tempo de acompanhamento médio de 27 meses (2-90). Dos três pacientes que cursaram com recidiva do quadro, o primeiro persiste com o aparecimento ocasional de úlceras digitais, mesmo em uso de bosentana. O segundo manteve progressão do quadro cutâneo e pulmonar, mesmo recebendo pulsos mensais de ciclofos-famida, e iniciará o uso de micofenolato de mofetil, enquanto o terceiro, com progressão do quadro cutâneo, vem em uso de metotrexato, com resposta parcial.

Conclusões: esclerose sistêmica

A sequência de publicações internacionais revela que o transplante autólogo vem se consoli-dando como alternativa terapêutica para a esclerose sistêmica. Seus resultados, principalmente em relação ao controle do acometimento pulmonar, são animadores, pois atinge respostas até ago-ra não obtidas com outras formas de tratamento. Adicionalmente, observa-se que a mortalidade e a frequência de eventos adversos relacionados ao procedimento vêm diminuindo conforme cresce a experiência e o número de pacientes transplantados. Acredita-se que o achado se deva à sele-ção mais criteriosa dos pacientes, excluindo aqueles que apresentam comorbidades e disfunções graves de órgãos secundárias à doença. Deverão ser excluídos pacientes portadores de disfunções cardíacas graves, em especial disfunções diastólicas detectadas ao ecocardiograma ou à ventricu-lografi a, assim como aqueles portadores de acometimento gastrointestinal grave, que se manifesta por alternância entre períodos de constipação e diarreia explosiva por proliferação bacteriana. No Brasil, os resultados, embora mais recentes, assemelham-se aos da literatura internacional, assim como são semelhantes as dúvidas e divergências em relação ao procedimento.

Adicionalmente, durante a II Reunião de Consenso em Transplante de Medula Óssea, realizada em 2012, aprovou-se em assembleia a recomendação de que os centros brasileiros transplantadores de pacientes com esclerose sistêmica tenham suporte de reumatologista com experiência no manejo de tais pacientes e apto a avaliar e julgar as manifestações de gravidade que contraindiquem o transplante.

Com base nas evidências bibliográfi cas disponíveis, que consistem em estudos de casos não randomizados e em um estudo randomizado, concluímos que, para o tratamento da esclerose sis-têmica, os transplantes autólogos sejam classifi cados como nível de recomendação A-II. Os demais estudos randomizados ASTIS e SCOT, em andamento, contribuirão para reforçar a recomendação de transplantes autólogos de células-tronco hematopoiéticas no futuro. Os transplantes alogênicos continuam a apresentar nível de recomendação B-II (Tabela 1).

Tabela 1. Resumo do consenso sobre transplante de células-tronco hematopoiéticas para o tratamento de doenças autoimunes

Procedimento Esclerose sistêmica Esclerose múltipla (EM)

Transplante autólogo Recomendação A-II

Recomendado para pacientes não responsivos à terapia convencional, com EDSS entre 3.0 e 6.0 Recomendado para pacientes com a forma maligna da EM, com defi ciênciaRecomendado para pacientes na fase secundária progres-siva ou na fase progressiva, com atividade infl amatória evidente

Transplante alogênico Recomendação B-II


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Esclerose múltipla

A esclerose múltipla (EM) é uma doença infl amatória crônica, que provoca destruição da mie-lina do sistema nervoso central (SNC), com vários graus de dano axonal. Ela afeta principalmente adultos jovens (sintomas aparecem por volta dos 30 anos de idade), é duas vezes mais frequente no sexo feminino do que no masculino. A mortalidade em pacientes com EM não difere muito da encontrada na população normal, porém a progressão dos défi cits neurológicos ocorre em todos os portadores da doença. Avalia-se que, 20 anos após o início da doença, cerca de 60% dos pacientes estão incapacitados para andar.44,45

A EM leva a incapacitação através do comprometimento das funções sensoriais, motoras, au-tonômicas e neurocognitivas, e as manifestações clínicas são inespecífi cas e incluem perda visual, transtornos de movimentos extraoculares, parestesias, perda sensorial, fraqueza, disartria, espas-ticidade, ataxia e disfunção na bexiga. A maioria dos pacientes apresenta quadros clínicos com surtos que se alteram com remissões. Considera-se surto a ocorrência de sintomas de disfunção neurológica, incluindo dados de anamnese, com mais de 24 horas de duração, na ausência de febre ou infecções e com comprometimento objetivo de pelo menos dois sistemas de fi bras longas (substância branca).46 A escala de incapacidade mais utilizada no diagnóstico neurológico é a Es-cala Expandida de incapacidade Funcional (EDSS), descrita por Kurtzke.47

Sua etiologia não está totalmente esclarecida, acredita-se que indivíduos geneticamente sus-ceptíveis tenham a doença desencadeada por fatores ambientais. É considerada uma doença au-toimune, pelo fato de que alguns trabalhos sugeriram um papel de autoreatividade de linfócitos T que entram no SNC através de pequenas veias, desencadeando uma cascata imunológica que induz e perpetua outros eventos infl amatórios e imunes, causando as típicas alterações na massa branca. O quadro histopatológico da EM caracteriza-se pela presença de placas de desminieliza-ção, localizadas preferencialmente em torno dos ventrículos, nos nervos óticos e no cérebro. Nos surtos, observam-se, nas placas, infi ltrados perivasculares de linfócitos.48

A esclerose múltipla apresenta-se de três formas principais com clínicas diferentes. A forma surto-remissão é caracterizada por surtos episódicos seguidos de recuperação parcial ou total da disfunção, intercalados por períodos de remissão de no mínimo três dias. Após um período médio de 10 anos, os surtos tornam-se menos frequentes, seguidos de recuperação menos evidente, com acúmulo de sequelas e piora gradativa do quadro neurológico, caracterizando a forma secundária progressiva. A forma primariamente progressiva é caracterizada por um contínuo declínio fun-cional desde o início da doença. Também tem sido reconhecida uma forma “maligna” de EM: são casos graves, com um curso clínico rapidamente progressivo para uma forma grave de inca-pacidade neurológica ou, até mesmo, morte em um curto período de tempo. A forma secundária progressiva, como citado acima, inicia-se com a forma surto-remissão que, em determinado ponto, inicia uma contínua deterioração neurológica com ou sem superposição de surtos.49

Tratamento convencional

A introdução de imunomoduladores na terapêutica da EM, a partir de 1993, modifi cou o ce-nário da doença. Os tratamentos de primeira linha da EM são os imunomoduladores, tais como acetato de glatiramer50 e interferon-beta (IFN-ß),51 que atrasam a progressão das incapacidades, agindo a longo prazo. A terapia com altas doses de corticoides é usada para a fase aguda de reci-divas (surtos). Após isso, podem-se usar munossupressores (ciclosporina, ciclofosfamida, azatio-prina, mitoxantrone etc.). Mais recentemente, o surgimento de uma medicação por via oral de um agonista do receptor Sphingosine 1 phosphate, é considerado mais efi ciente do que o IFN-ß e acetato de glatiramer,52 e é também aprovado como terapia de primeira linha. Tratamentos de se-gunda linha são mitoxantrone53 e o anticorpo monoclonal natalizumab.54 Ambos os tratamentos, de primeira e segunda linha, visam a fase inicial de infl amação e modifi cam a evolução da doença,


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mas praticamente nenhum deles conseguiu deter o aumento das incapacidades a longo prazo. Além disso, a administração de tais agentes pode ser complicada por eventos adversos que são infrequentes, mas podem ser graves, tais como leucoencefalopatia multifocal progressiva com o natalizumab, infecções graves e outros efeitos com agonista do receptor Sphingosine 1 phospha-te, e miocardiopatia e leucemia secundária com o tratamento com a mitoxantrona.55 No geral, um subconjunto de pacientes não respondedores foi observado em estudos clínicos com as terapias antigas e mais recentes. Alternativas de tratamento são especialmente necessárias para este grupo de pacientes, ou seja, os que falharam a vários tratamentos e evoluem com incapacidade clínica progressiva.

Transplante de células progenitoras hematopoiéticas na esclerose múltipla

Trabalhos publicados a partir da década de 1990 traziam modelos animais e considerações teóricas sobre o transplante de células progenitoras hematopoiéticas (TCPH) para prevenção e tratamento de doenças auto-imunes.56-59 Essas considerações teóricas também refl etiram em res-posta clínica a alguns pacientes com doenças autoimunes que receberam TCPH,56,60,61 sugerindo que altas doses de quimioterapia seguidas de resgate de CTH poderiam “resetar” a alteração imu-nológica através de um controle dos clones autoreativos, seguido de tolerância imunológica após a imuno-reconstituição. Isso leva a concluir que o TCPH pode ser uma opção terapêutica viável para a EM.62,63

Desde 1996, o transplante autólogo de células progenitoras hematopoiéticas (TACPH) tem sido extensivamente descrito em todo o mundo como uma ferramenta para induzir uma restau-ração prolongada de auto-tolerância em pacientes com EM.64-67 Desde sua primeira utilização, na segunda metade da década de 90, mais de 700 TACPH foram realizados em pacientes portadores de EM em todo o mundo e o seu uso tem sido frequentemente revisado.59,68-70

A maioria dos pacientes foi tratada em pequenos ensaios clínicos de fase 1-263,71-83 ou multicên-tricos.62,84-87 Em análises retrospectivas de dois centros, foi observada uma sobrevida livre de pro-gressão por mais de cinco anos pós transplante.77,85 Os resultado neurológicos foram consideravel-mente mais favoráveis em pacientes com a forma surto-remissão e/ou naquelas que mostravam um padrão infl amatório na ressonância magnética (RM) durante o screening pré-transplante.77

De fato, relatos de excelente resultado, particularmente nas formas agressivas de EM86,87 refor-çam a noção de efi cácia do TACTH em pacientes com EM com atividade infl amatória proeminente. O risco de MRT em TACTH, convencionalmente era considerada muito alta e tem diminuído desde 2001, para 1,3%, conforme análise do registro Grupo Europeu e Transplante de Medula (EBMT, www.ebmt.org).59,88 Isso provavelmente decorreu da suspensão de uso de condicionamentos mais agressivos, o que resultou em uma toxicidade menor. Em particular, o uso de bussulfano teve uma associação signifi cativa com uma maior MRT em uma análise multivariada.76,89 Outro fato observa-do foi que doses elevadas de ATG foram associadas com depleção de células T ex-vivo; assim como o uso de um regime de condicionamento mais agressivo, resultaram na ocorrência inesperada de linfomas pós transplante (PTLD) associados ao vírus Epstein-Barr (EBV).90 Vale ressaltar também a evolução da curva de aprendizagem de cada centro, com a diminuição da mortalidade, fato esse observado também na avaliação norte-americana de transplantes em doença autoimune.91

A maior parte dos pacientes em todo o mundo foi condicionada com BEAM (carmustina, etoposide, citarabina, melfalan) e ATG, mostrando uma toxicidade aceitável em relação à sua efi cácia.89 Condicionamento com ciclofosfamida e ATG foi usado para o transplante autólogo em 21 pacientes com forma surto-remissão com baixa toxicidade, embora não insignifi cante. Depois de um período de 24-48 meses de acompanhamento, os pacientes não tiveram piora da escala de incapacidade funcional expandida EDSS, e 16 de 21 pacientes estavam livres de recaídas e com melhoras signifi cativas na EDSS.5 O grupo brasileiro também usou um esquema de intensidade reduzida com ciclofosfamida sem nenhuma morte.92


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Uma maior experiência é necessária para avaliar o papel dos regimes de intensidade reduzida, bem como estudos comparativos com o melhor tratamento padrâo.93 Alguns estudos clínicos randomizados já estão em curso (http://www.clinicaltrials.gov). Em 2004, o European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) lançou um estudo prospectivo, randomizado fase 2 (ASTIMS, www.astims.org), comparando TACTH com mitoxantrona; o endpoint era o surgi-mento de novas lesões na ressonância magnética (número de novas lesões em T2* no primeiro e no segundo ano após a randomização). O estudo foi interrompido devido a difi culdades de inclu-são de pacientes, mas está em andamento um estudo fase 2 de braço único nos Estados Unidos (www.halt-ms.org;. www.clinicaltrials.gov, id NCT00288626) e Canadá (www.clinicaltrials.gov, id NCT01099930). Análises preliminares do estudo canadense mostraram completa supressão de surtos e de novas lesões de ressonância magnética em 23 pacientes avaliados ao longo de um acompanhamento médio de cinco anos. O estudo norte-americano (HALT-MS), também com resultados preliminares, mostrou que, em 25 pacientes com alta atividade infl amatória, refratá-rios aos tratamentos convencionais, 77% tiveram de sobrevida livre de progressão em dois anos pós-TACTH com um endpoint que incluiu recidivas e novas lesões na ressonância magnética e progressão das incapacidades neurológicas.94

Os trabalhos publicados com maior número de casos foram os do EBMT, grupo europeu. Inicialmente, o grupo realizou estudo retrospectivo em que mostrou que 74% de 85 pacientes fi caram livres de progressão de doença até três anos após o transplante. Nesse trabalho, pacien-tes com as formas surto-remissiva e secundariamente progressiva, que têm características mais infl amatórias, apresentaram sobrevida livre de progressão de 78% ± 13%, enquanto naqueles com a forma primariamente progressiva, mais degenerativa, o resultado foi de 66% ± 23% em três anos.85 Em 2006, foi publicada a atualização da análise de 143 casos com follow-up de 41,7 meses; a doença permaneceu estável ou melhorou em 63% dos casos e piorou em 37%.93

Em 2010, o grupo europeu publicou uma revisão de todos os casos de doenças autoimunes estudados e mostrou 345 tratamentos realizados em EM com mortalidade pelo procedimento de 2%, sobrevida em três anos de 93%, ausência de progressão da doença em 55% dos casos.88

Dados mais recentes, com quase 500 transplantes autólogos para EM na Europa, mostraram um a sobrevida global de 92% em cinco anos, sobrevida livre de progressão (SLP) de 46%.95 A principal causa de mortalidade e morbidade é a recidiva da doença autoimune.

A experiência acumulada com todos o estudos é altamente sugestiva de que o efeito do TACPH está nos pacientes com manifestações infl amatórias da EM. A efi cácia e segurança do transplante em comparação com as terapias que atualmente estão disponíveis não foi ainda esta-belecida. Em novembro de 2008, uma reunião de peritos em EM e transplante de medula óssea foi realizada em Minneapolis, sob os auspícios do CIBMT (Centro Internacional De Estudo de Transplante de Medula Óssea), do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID), e do EBMT, com o objetivo de estabelecer critérios comuns para a avaliação da efi cácia do TACTH em EM e avaliar a possibilidade de novos estudos prospectivos multicêntricos.96 Estes estudos já estão em andamento.

Experiência brasileira

O estudo do grupo brasileiro de transplante em doenças autoimunes relatou a experiência com o uso de transplante autólogo em EM em 2010.92 O grupo de pacientes era composto por casos que não responderam à terapêutica convencional e que mantinham progressão da doença.

Foram estudados dois tipos de condicionamento, BEAM/ATG e ciclofosfamida/ATG.97 Foram realizados, neste protocolo, 41 transplantes autólogos. Os resultados mostraram sobrevida livre de eventos global de 58,54% e, quando analisados separadamente, de 47% no grupo BEAM/ATG e 70% no grupo ciclofosfamida/ATG, sem diferença de signifi cância estatística (p = 0.288). Houve três óbitos no grupo BEAM e nenhum no grupo ciclofosfamida.


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Após o encerramento desse estudo,97 outros pacientes foram submetidos a TCTH usando ciclo-fosfamida/ATG de coelho no condicionamento. Até 2010, no momento do primeiro consenso,98 totalizaram 46 pacientes no HCRP (Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto) e com resultados semelhantes na evolução e nenhuma mortalidade. A avaliação neurológica, com tempo médio de 26 meses (3 a 52), em 38 pacientes com acompanhamento maior que seis meses, mostrou me-lhora em 30% dos pacientes, estabilização em 47% e piora em 23%. No Hospital Albert Einstein foram realizados no total 29 TCTH em EM até 2010. Também com nenhuma morte. Com avalia-ção neste ano, teve perda de follow up em nove pacientes. Dos avaliados, houve piora no EDSS no decorrer do tempo em aproximadamente 53% e estabilidade ou melhora com estabilidade em 46% dos pacientes.

A importância desse trabalho foi demonstrar que o condicionamento com altas doses de ciclo-fosfamida e globulina antilinfocítica (ATG) era mais seguro que o BEAM (carmustina 300 mg/m2 no D-7, etoposide 200 mg/m2, Aracytin 200 mg/m2 do D-6 ao D-3 e melfalan 140 mg/m2 no D-2) e ATG, na nossa população e experiência. O protocolo BEAM apresentou mortalidade de 15%, o que era muito superior ao aceitável para pacientes com EM. O esquema de condiciona-mento ciclofosfamida/ATG apresentou mortalidade zero.92

Alguns grupos contestam esta conclusão, argumentando que os pacientes transplantados no Brasil tinham doença muito avançada, com cerca de 80% dos pacientes com EDSS igual ou su-perior a 6. Exemplo disso foram os resultados do grupo europeu, que mostram sobrevida livre de progressão de 57% para os pacientes com condicionamento de baixa intensidade e de 46% e 49% para os pacientes com regime de intensidade intermediária a alta respectivamente.84,88,89,93

Embora o tipo de condicionamento permaneça controverso, a maioria dos grupos de transplan-te concorda que não é necessária a manipulação do enxerto para depleção in vitro de células T. Os melhores resultados de remissão da doença são obtidos nos pacientes com a forma surto-remissão e com até cinco anos de diagnóstico, atingindo 70% de SLP neste grupo.59

O uso de terapia celular (por exemplo: células mesenquimais) na EM tem se desenvolvido nos últimos anos99-103 mas ainda não temos dados sufi cientemente efi cazes e seguros a sua recomendação.

Conclusões: esclerose múltipla

O consenso de TACTH em doenças autoimunes estabelece a indicação de TACTH em pacien-tes com EM progressiva não responsiva à terapêutica convencional e com EDSS entre 3.0 e 6.0. As formas da doença que podem se benefi ciar do transplante são as de surto-remissão, primária ou secundária progressiva, e a forma “maligna”, desde que haja evidências de atividade infl amatória no momento da indicação do transplante. O pacientes devem ser transplantados de preferência em centros com experiência nesse procedimento (Tabela 1).

Indicações: II B

�� Pacientes na fase surto-remissão com alta atividade infl amatória (clínica e imagem) com piora progressiva apesar do uso de uma ou duas linhas de tratamento;

�� Pacientes com a forma “maligna” de EM, que desenvolveram incapacidade grave no ano anterior;

�� Pacientes na fase secundária progressiva quando mostrarem atividade infl amatória evidente (recidiva clínica ou novas lesões ou piora de lesões na imagem) com uma piora clínica rele-vante e sustentada no último ano, apesar dos tratamentos instituídos;

�� Fase primária progressiva (com evidência de atividade infl amatória presente);�� EDSS até 6.0 (pacientes que perderam a capacidade de andar, geralmente com uma pontu-

ação de 6,5, devem ser excluídos), com exceção da forma “maligna”.


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313


17Capítulo

Transplante de medula óssea na leucemia mieloide aguda

Lucia Mariano da Rocha SillaFrederico DulleyRosaura Saboya Eduardo Paton

Fabio Kerbauy Adriano de Moraes Arantes

Nelson Hamerschlak

Prevalência e mortalidade da leucemia mieloide aguda (LMA)

A leucemia mieloide aguda (LMA) representa 90% dos casos de leucemia aguda no adulto, com idade média ao diagnóstico de 63 anos.1 Nos Estados Unidos, 18.000 novos casos de leucemia são diagnosticados a cada ano, dos quais mais de 12.000 são do tipo aguda.2,3 No Rio Grande do Sul, Brasil, são diagnosticados em todas as idades, a cada ano, 100 casos novos de LMA de novo, com uma incidência de 0.5-1:100.000 habitantes e idade média ao diagnóstico de 42 anos. Setenta e nove por cento dos casos de LMA de novo ocorrem nos adultos (> 18 anos) e, em cinco anos, ape-nas 90 pacientes (17%) dos 532 diagnosticados entre 1996 e 2000, estavam vivos.4 Esses dados estão de acordo com os reportados na literatura e sugerem que, fora de ensaios clínicos, e apesar dos avanços do conhecimento nesta área, a LMA ainda é uma doença fatal na imensa maioria dos casos. Estimativas do Instituto Nacional do Câncer (Inca) calculam o número de casos novos de leucemia no Brasil em 2012 como sendo de 4.570 para homens e 3.940 para mulheres, com risco de 5 casos novos a cada 100 mil homens e 4 a cada 100 mil mulheres.5 Porém, da mesma maneira como faltam dados de registro específi co para cada tipo de leucemia no mundo,3 também no Brasil o DATASUS realiza os registros de incidência e mortalidade apenas dos casos de “leucemia”, sem discriminar a mieloide aguda. Para leucemia em geral, a taxa de mortalidade variou, em 2010, de 1,20 (Amapá) a 4,08 (Rio Grande do Sul) a cada 100 mil mulheres com leucemia, e de 0,81 (Acre) a 5,28 (Rio Grande do Sul) a cada 100 mil homens,6 sendo que o DATASUS registra 5.935 óbitos por leucemia no Brasil em 2010.7 Provavelmente, os dados brasileiros são subestimados.

Transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) e LMA

Atualmente, a LMA é a indicação mais frequente de transplante de célula-tronco hemato-poiética (TCTH) em todo o mundo.8 O racional para a indicação do TCTH se baseia no fato de ser esta doença decorrente do acúmulo de células geradas pela célula-tronco maligna, extrema-mente rara, com capacidade de autorrenovação9 e resistente aos efeitos citotóxicos da quimio-terapia,10 garantindo, desta forma, a recidiva da doença. Devido à resistência à quimioterapia, a célula-tronco maligna pode sofrer mutações adicionais11 e é erradicada em apenas uma minoria de pacientes, mesmo que submetidos a doses “mieloablativas” de quimioterapia ou radioterapia administradas no contexto do TCTH. Os benefícios do TCTH alogênico advêm da destruição dessas células “semeadoras” pelo sistema imunológico (linfócitos T e NK) do doador – o efeito enxerto versus leucemia.12,13


314


Questões relativas à doença e ao paciente infl uenciam enormemente nos desfechos do TCTH para LMA. Recentemente tem-se demonstrado de forma sistemática que a presença de comorbidades com-promete sobremaneira os resultados do TCTH, tornando esta modalidade terapêutica não recomen-dada para pacientes com índice de comorbidade elevado.14 Desta forma, para idosos, como descrito abaixo, o TCTH, em pacientes com índices baixos ou sem comorbidades, pode apresentar resultados comparáveis aos observados nos pacientes jovens submetidos a essa modalidade terapêutica.

Resultados do TCTH em LMA – registro internacional

O TCTH alogênico, curativo para a LMA, mas acompanhado de morbimortalidade considerá-vel, está disponível para poucos pacientes; seja pela idade, pela ausência de doadores ou ainda pela indisponibilidade de leitos. Dados do Center of International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) mostram que até 2009, foram transplantados cerca de 20.234 casos de LMA em todos os centros que reportam seus dados àquele registro. Destes, cerca de 52% foram sub-metidos ao TCTH alogênico aparentado e 48% ao não aparentado.15 Segundo Appelbaun,16 dos 13.000 casos novos de LMA por ano no Estados Unidos, considerando centros de transplante não afi liados ao CIBMTR, apenas no máximo 2.000 indivíduos chegam ao TCTH nos Estados Unidos. Entretanto, a disponibilidade de doadores não aparentados tem crescido com o uso do alotrans-plante, especialmente em pacientes entre 40 e 65 anos. Na literatura, metade dos doadores para transplante em RC1 eram não aparentados, enquanto em estágios mais avançados, os doadores não aparentados são os mais frequentes.3

Os resultados do TCTH alogênico aparentado com regime de condicionamento mieloablativo para a LMA dependem, sobretudo do “status” da doença: precoce (primeira RC), intermediária (≥ segunda RC) ou avançada (em recidiva ou refratária) com cerca de 53, 44 e 20% de sobrevida em 5 anos, respectivamente; enquanto que no TCTH mieloablativo, com doador não aparentado, a sobrevida é de cerca de 40% para precoce e intermediário e 18% para avançados, no mesmo perí-odo de tempo.15 Os dados sobre o TCTH em LMA reportados por centros brasileiros ao CIBMTR são muito semelhantes aos do registro, como um todo. No entanto, é necessário ressaltar que nem todos os casos de LMA em primeira RC têm indicação de TCTH (veja abaixo).

Fatores de risco

Além dos fatores de risco relacionados ao estádio da doença e à presença de co-morbidades, a estratifi cação de risco de acordo com alterações citogenéticas proposta pelo South West Oncology Group – SWOG17 e pelo MRC AML 10 Trial18 (Tabela 1) é fundamental na defi nição do tratamento para os diversos subtipos de LMA. Uma série de alterações moleculares tem sido relacionada com LMA e estudos estão em andamento no sentido de melhor defi nir seu papel prognóstico (Tabela 2).12,19-22

Tabela 1. Critérios de estratifi cação de risco para a leucemia mieloide aguda (LMA)

Critério do SWOG17 Critério do MRC18 (igual ao SWOG exceto:)

Favorável

t(15;17) + qualquer outra anor-malidade

inv(16)/t(16;16)/del(16q) + qual-quer outra anormalidade

t(8;21) sem del(9q) ou cariótipo complexo t(8;21) + qualquer outra anormalidade


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Intermediário

+8, -Y, +6, del(12p) anorm 11q23cariótipo normal del(9q), del(7q) – sem outras anormalidades

cariótipo complexo (≥ 3 anormalidades mas < 5anormalidades) todas as anormalidades de signifi cado prognóstico desconhecido

Desfavorável

-5/del(5q), -7/del(7q)t(8;21) com del(9q)inv(3q), anorm 11q23, 20q.21q, del(9q), t(6;9)T(9:22), anorm 17pcariótipos complexos (≥ 3 anorma-lidades) cariótipos complexos (≥ 5 anormalidades)

Desconhecido Todas as outras aberrações clonais com < 3 anormalidades

Tabela 2. Anormalidades moleculares da leucemia mieloide aguda (LMA)12

Gene Características clínicas e biológicas

NPM1

Proteína com funções pleomórfi cas associada ao sexo feminino, número de blastos (CD33+ e 34- ou baixo) e HDL elevados, 25 a 35% das LMAs predominantemente com CN (45-62%) associada a FLT3-ITD e mutação da TKD genótipo NPM1mut/FLT3--ITDneg associado com bom prognóstico e parece não se benefi ciar de TCTH alogênico mieloablativo. Quando presente é indicativa de bom prognóstico, independentemente do FLT3-ITD status19

FLT3Da família dos receptores de Tirosino-quinase classe III em investigação para terapia alvo molecular FLT3-ITDpos está associado a mau prognóstico FLT3-TKDpos é de prog-nóstico incerto

ITD 28 a 34% das LMA-CN associada a desfecho desvaforável; a quantifi cação de ITD pa-rece importante

TKD Mutação de ponto 11 a 14% das LMA-CN associada a melhor SG altos níveis desta molécula estão associados com melhor SG

CEBPA Fator de transcrição importante na diferenciação de neutrófi los associado principal-mente à LMA-CN e del9q associado a maior taxa de RC, melhor SLR e SG

MLLÉ uma duplicação “tandem” parcial; 5 a 11% das LMA-CN associada à menor dura-ção da RC ou à SLR ou SLE menor TCTH autólogo parece ter um papel favorável nos desfechos

RAS Mutação NRAS encontrada em ~ 9% das LMA-CN sem signifi cado prognóstico

WT1Mutação encontrada em ~10% das LMA-CN sozinha, esta mutação não parece ter impacto em desfechos, mas se associada ao genótipo WT1mut/FLT3-ITDpos eleva o risco de falência na indução20

DNMT3A Mutação recentemente descrita em ~ 20% das LMA-CNAssociada de forma idependente a mau prognóstico21

ITD = internal tandem duplication; TKD = mutação de domínio da tirosino-quinase; CN = cariótipo normal; RC = remissão completa; SG = sobrevida global; SLR = sobrevida livre de recaída; SLE = sobrevida livre de eventos.

Indicações de TCTH alogênico relacionado na LMA em primeira RC

Uma metanálise publicada recentemente, incluindo 6700 pacientes arrolados em estudos prospectivos sobre TCTH em LMA em primeira RC, mostrou que os resultados do TCTH alogê-nico relacionado é superior às altas doses de quimioterapia e ao TCTH autólogo para pacientes de risco intermediário e alto, não estando indicado para pacientes de baixo risco.23 Pacientes


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de baixo risco (Tabela 1), portadores de leucemias com core binding factors CBF-LMA [(8;21), inv(16), ou t(16;16)] ou com leucemia pró-granulocítica aguda – t(15-17) apresentam um risco modesto de recaída e cerca de 50% de sobrevida em 5 anos, quando submetidos apenas a qui-mioterapia.24

Indicações do TCTH autólogo na LMA em primeira RC

Embora sucessivas metanálises tenham demonstrado a não superioridade do TCTH autólogo sobre a quimioterapia em altas doses,25-27 a experiência brasileira no tratamento da LMA parece indicar um papel para o TCTH autólogo em nosso meio. Entre os anos de 1996 e 2000 dos 532 pacientes portadores de LMA detectados, a sobrevida em 5 anos foi de 17%.4 É importante ressaltar, no entanto, que neste estudo, dentre os pacientes vivos e em RC após 5 anos estavam, embora em uma minoria, pacientes submetidos ao TCTH alogênico e pacientes tratados paliativa-mente ou não tratados. Por outro lado, em um estudo retrospectivo sobre os resultados do TCTH alogênico e autólogo para LMA no Brasil,28 não houve diferença na sobrevida global entre estas duas modalidades de transplante. De maneira que, em nosso meio, o auto-TCTH é procedimento aceito como consolidação da LMA após dois ciclos de indução e pelo menos um de consolidação, para pacientes de risco intermediário sem doador HLA-compatível. Nos pacientes de baixo risco (sem mutação do c-KIT e na presença de NPM1), recomenda-se apenas a quimioterapia em altas doses, não havendo indicação de TCTH alo ou autólogo. Em casos de citogenética desfavorável, o TCTH alogênico é superior e deve ser indicado sempre que possível. Na LMA-M3, em segunda RC molecular, é aceitável o TCTH autólogo.29

Consolidação e TCTH

O número de consolidações pré-TCTH alogênico nunca foi testado de forma prospectiva. Estudo retrospectivo do CIBMTR com 431 pacientes sugere que não há benefício de quimiote-rapia adicional pós-RC e que o TCTH alo deve ser realizado logo que possível.30 Para o TCTH autólogo, como ressaltado acima, no Brasil, se recomenda pelo menos um ciclo de consolidação pré transplante.

Enxerto de medula óssea (MO) ou sangue periférico (SP)

Em uma metanálise de 9 estudos randomizados, incluindo 1.111 pacientes, fi cou demonstra-do que o TCTH de sangue periférico (SP) é superior ao de medula óssea (MO) por levar a uma diminuição da taxa de recidiva, melhor sobrevida global (SG) e sobrevida livre de doença (SLD).31 É importante ressaltar, no entanto, que TCTH de SP está associado com um risco signifi cativo de doença do enxerto versus hospedeiro extensa, particularmente no TCTH não aparentado,32 devendo fi car reservado a pacientes com doença avançada (≥ segunda RC).33

Regimes de condicionamento

A comparação entre bussulfano + ciclofosfamida (Bu-CY) e bussulfano + irradiação corporal total (Bu-TBI) realizada em 581 pacientes (381 condicionados com Bu-CY e 200 com Bu-TBI) mostrou que, embora Bu-TBI pareça estar relacionado a uma diminuição na recidiva, não foram observadas diferenças signifi cativas entre mortalidade relacionada ao transplante (MRT), SLD e SG.34 Mais recentemente, a associação de fl udarabina a bussulfano (Flu-Bu) tem sido empregada e parece estar associada a menor toxicidade e efi cácia equivalente ao Bu-CY em comparação histórica.35 Embora resultados promissores e semelhantes com este regime de condicionamento tenham sido observados no Brasil, pela Conexão Caipira,36 é importante ressaltar que o proto-


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colo original foi descrito com a utilização de bussulfano intravenoso (fl udarabina 30 mg/m2, bussulfano 1 mg/kg x 16 doses via oral, target Bu). Com base nessas evidências, é aceitável no Brasil o emprego destas três modalidades de condicionamento: Bu-Cy, Bu-Mel, Flu-Bu e Bu-TBI a ser defi nido de acordo com a experiência de cada grupo e disponibilidades.

TCTH alogênico não aparentado

Com exceção de um estudo que arrolou um pequeno número de pacientes,37 não existem estu-dos prospectivos comparando o TCTH alogênico não aparentado com o aparentado. Os resultados das análises retrospectivas sugerem que o TCTH alo não aparentado é uma opção para o paciente sem doador HLA idêntico na família. Com as técnicas moleculares mais sensíveis para a tipagem HLA, os resultados do TCTH não aparentado parecem ser semelhantes ao aparentado para os pacientes portadores de LMA de alto risco.38

Em um estudo retrospectivo incluindo 2.223 pacientes submetidos ao TCTH aparentado e não aparentado, reportados ao CIBMTR, embora tenha-se observado mais doença do enxerto contra hospedeiro (DECH) aguda II-IV nos não aparentados, a mortalidade relacionada ao transplante (MRT) e a sobrevida global foi semelhante entre os dois grupos HLA idênticos (8:8).39 Quanto à fonte de células, os resultados parecem ser semelhantes com a utilização de doadores não aparen-tados de medula óssea ou sangue de cordão umbilical.40

TCTH em LMA recidivada ou refratária

O TCTH alogênico é aceito no tratamento da LMA refratária.41 A sobrevida em 3 anos de 1.673 pacientes com LMA transplantados em recidiva ou com doença refratária foi de 19%.42 No entan-to, no subgrupo com recidiva tardia, sem blastos no sangue periférico, com performance status > 90%, citogenética favorável e que receberam enxerto aparentado, HLA idêntico, a sobrevida em 3 anos foi de 43%. Aproximadamente 30% dos pacientes transplantados precocemente na recidiva (com < 30% de blastos na medula óssea) alcançaram sobrevida livre de doença semelhante aos transplantados em 2RC.43 Embora na literatura não fi que clara a diferença entre LMA recidivada ou refratária, o TCTH pode ser uma opção para esse grupo de pacientes.

TCTH no idoso

A mediana de idade dos pacientes portadores de LMA/SMD é de 65 anos.44 O número de pacientes com sobrevida a longo prazo é muito baixo independentemente da escolha do esquema quimoterápico utilizado para indução da remissão ou para consolidação.45,46 Histori-camente, o transplante mieloablativo para pacientes idosos foi pouco empregado e associado a uma altíssima mortalidade associada ao condicionamento.47 Está fi cando claro que a idade, per se, não representa um obstáculo ao TCTH,48 na medida em que as comorbidades e o performance status superam a idade na determinação do risco da mortalidade relaciona-da ao transplante. Uma sobrevida de 68%, em 2 anos foi observada em um estudo do MD Anderson, que incluiu pacientes tratados no Hospital Albert Einstein no Brasil.49 Baseados no estudo comparativo entre os esquema busulfano (BU) endovenoso e fl udarabina (FLU) e busulfano e ciclofosfamida (CY), que demonstrou em pacientes com LMA melhor sobrevida geral, sobrevida livre de leucemia e menor toxicidade no grupo BUFLU, foram analisados 79 pacientes entre a sexta e oitava décadas da vida, com LMA e SM. Esses dados confi rmaram que, desde que os pacientes tenham um bom performance status, o uso do condicionamneto com BUFLU – utilizando bussulfan endovenoso – pode ser benéfi co. O TCTH com condi-cionamento reduzido ou de toxicidade reduzida é hoje um tratamento estabelecido para um grupo de pacientes idosos com LMA.50


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Recomendações fi nais

Para a melhoria dos resultados e para substanciar as diversas modalidades de TCTH para o tratamento da LMA, no Brasil, deve-se realizar um esforço nacional para a cariotipagem de qua-lidade, assim como para o desenvolvimento de técnicas moleculares ambos instrumentais para a estratifi cação de risco e tratamento ideal para a LMA.

Resumidamente, o consenso com as respectivas graduações de qualidade de evidência e força de recomendação foi:

1. O alo-TCTH é recomendado para LMA de alto risco (A1).2. O alo-TCTH é recomendado para LMA de risco intermediário (B2).3. O alo-TCTH é recomendado para LMA recidivada/refratária (C2).4. O auto-TCTH é recomendado para LMA após uma consolidação (B2).5. O auto TCTH é recomendado para LMA em RC1 — superior à quimioterapia na expe-

riência brasileira (C2).6. O auto-TCTH é aceito para LMA M3 em segunda remissão completa molecular (C2).7. Células-tronco de sangue periférico são fonte superior à medula óssea em doença avan-

çada (B1).8. Esquemas de condicionamento recomendados: Bu-Cy/Bu-Mel, Flu-Bu, TBI-Cy. Em cordão

umbilical, considerar esquemas baseados com ATG (B1).9. O TCTH alogênico para o tratamento da LMA pode ser utilizado em pacientes entre 60 e

80 anos com boa performance status e ausência de co-morbidades signifi cativas.


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