Editor.José Rodrigues Coura

Pesquisador Titular e Chefe do Departamento de Medicina Tropicaldo Instituto Oswaldo Cruz-Fiocruz

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Livre-Docente e Doutor em Doenças Infecciosas e Parasitáriaspela Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro

Membro Titular da Academia Nacional de Medicina

Membro Titular da Academia Brasileira de Ciências

Membro da Ordem Nacional do Mérito Científico

Dinâmica das Doenças Infecciosas e

Parasitárias

Volume II

NOTA DA EDITORA: A área da saúde é um campo em constante mudança. As normas de segurança padronizadas prccisamser obedecidas; contudo, à medida que as novas pesquisas ampliam nossos conhecimentos, tornam-se necessárias e adequadasmodificações terapêuticas e medicamentosas. O autor desta obra verificou cuidadosamente os nomes genéricos e comerciaisdos medicamentos mencionados, bem como conferiu os dados referentes à posologia, de modo que as informações fossemacuradas e de acordo com os padrões aceitos por ocasião da publicação. Todavia, os leitores devem prestar atenção àsinformações fornecidas pelos fabricantes, a fim de se certificarem de que as doses preconizadas ou as contra-indicações nãosofreram modificações. Isso é importante, sobretudo em relação a substâncias novas ou prescritas com pouca freqüência. Oautor e a editora não podem ser responsabilizados pelo uso impróprio ou pela aplicação incorreta do produto apresentadonesta obra.

No interesse de difusão da cultura e do conhecimento, o autor e a editora envidaram o máximo esforço para localizar osdetentores dos direitos autorais de qualquer material utilizado, dispondo-se a possíveis acertos posteriores caso,inadvertidamente, a identificação de algum deles tenha sido omitida.

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D589

Dinâmica das doenças infecciosas e parasitárias/ editor José Rodrigues Coura. -Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005

2v.: il. ;

Inclui bibliografiaISBN 85-277-1093-5

I. Infecção. 2. Doenças transmissíveis. 3. Doenças parasitárias.I. Coura, José Rodrigues.

05-2200. CDD 616.9CDU 616.9

12.07.05 13.07.05 010836

Direitos exclusivos para a língua portuguesaCopyright@ 2005 byEDffORA GUANABARA KOOGAN SÃ.Travessa do Ouvidor, 11Rio de Janeiro, RJ -CEP 20040-040Tel.: 21-3970-9480Fax: 21-2221-3202gbk@editoraguanabara.com.brwww.editoraguanabara.com.br

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Jorge r: S. Travassos da Rosa

Francisco de P. Pinheiro

Pedro r: da Costa Vasconcelos

Febre amarelaIntrodução

Doença infecciosa aguda não-contagiosa causada por umvírus que grassa de forma endêmica na África e na Américado Sul, sendo periodicamente responsável por surtos e epi-demias com elevada morbidade e letalidade representandoimportante problema de saúde pública. Na maioria das vezesocorre de forma subclínica ou leve. Em sua forma grave cursacom icterícia, hemorragias e insuficiência renal aguda -tríadeclínica da doença -com letalidade entre 20 e 50% (Almeida1940, Monath 1990).

Atualmente, toda a América do Sul está infestada com oAedes aegypti que, somado a presença da FA em sua formasilvestre, oferece grande risco à reurbanização dessa doença,mesmo dispondo-se de uma vacina de grande eficácia e am-plamente utilizada no país.

O vírus da FA é o protótipo do grupo B dos arbovírus,gênero Flavivirus, fatn11ia Flaviviridae. No ambiente silves-tre das florestas das Américas esse vírus é principalmentetransmitido pelos gêneros Haemagogus e Sabethes, sendo oprimeiro maior em diversidade de espécies vetores potencial-mente transmissores e maior em distribuição geográfica noBrasil, o que o credencia como de maior importânciapo ciclode manutenção da forma silvestre da doença. Na Africa, ociclo silvestre do vírus amanlico é mantido por várias espéci-es de culicíneos do gênero Aedes.

Em surto ocorrido no estado do Pará, em 1984, registrou-se além da participação do H. jantinomys, principal transmis-sor da FA nas Américas, a do H. albomaculatus na transmis-são do vírus amanlico, vetor até então sem registro nem asso-ciado à transmissão no Brasil.

Na região amazônica e no resto do continente americano,a FA incide apenas sob a forma silvestre, com ampla distribui-ção, tendo em vista a detecção de anticorpos específicospara o vírus. em macacos capturados, bem como o isolamentoviral ou detecção de antígenos nesses animais encontradosmortos em diferentes áreas. Entre humanos, no entanto, sãoraros os surtos da virose nessas regiões.

No ciclo silvestre, numerosas espécies de primatas atuamcomo hospedeiros vertebrados amplificadores do vírus dafebre amarela, enquanto no ciclo urbano apenas o homemtem importância epidemiológica.

O período de incubação no homem é de três a seis diasapós a picada infectante. Os mosquitos se infectam com osangue do paciente mesmo no período de incubação da viro-se e até três a cinco dias após o início dos sintomas, coinci-~

As febres hemorrágicas viróticas (FHV) são expressas porsíndromes febris de caráter grave, de evolução aguda, emque as manifestações mais importantes são os fenômenoshemorrágicos. Observações clínicas bem peculiares em fun-ção do tropismo aos diferentes órgãos dos hospedeiros po-dem diferenciar essas síndromes, não obstante a similaridadeentre elas das manifestações sistêmicas e hemorrágicas. Nafebre amarela (FA), por exemplo, a presença de icterícia e dealbuminúria nos casos graves são marcantes, enquanto nodengue em sua forma mais grave o quadro de choque se apre-senta como aspecto clínico dominante; já na febre do vale doRift, que grassa na África ocidental, pode ocorrer encefaliteou até mesmo danos à retina.

Várias regiões do mundo são acometidas pelas febreshemorrágicas, sendo que algumas dessas viroses; como é ocaso da febrehemorrágica do dengue (FHD) e FA, apresen-tam ampla distrib~ição f,eográfica, ocorrendo, respectivamen-te, a primeira na Asia, Africa, Américas e regiões do Pacífico,e a segunda na América do Sul e na África. Diferentemente,outras se restringem a áreas geográficas mais reduzidas comoas febres hemorrágicas da Argentina, Bolívia e da Venezuelabem como a doença hemorrágica que ocorre exclusivamentena floresta de Kyasanur.

Os agentes etiológicos responsáveis pelas febres he-morrágicas são na maioria arbovírus pertencentes às faInl1iasBunyaviridae, Flaviviridae e Togaviridae, ficando os ou-tros situados nas faInl1ias de não arbovírus como Filoviridaee Arenaviridae. A transmissão se processa pela picada demosquitos nos casos da FA, dengue, Chikungunya e da fe-bre do vale d<1 Rift, de carrapatos como ocorre na doença dafloresta de Kyasanur, febre hemorrágica da Criméia-Congo(CCHF) e Omsk ou possivelmente por inalação de aerossóisde excretas de roedores infectados como para o Junin,Machupo, Guanarito e Lassa. Para outros como o Marburg eÉbola se desconhece o mecanismo de transmissão do hospe-deiro para o homem.

O número elevado de pessoas acometidas anualmentepelas FHV, a alta letalidade dessas doenças e a ausência devacinas para algumas delas e de antivirais eficazes as tomamum sério problema de saúde pública.

Do Quadro 1 constam os1ipos de FHV que serão aborda-das neste capítulo. FA e dengue por terem descrições à parteneste livro serão tratadas sucintamente.

Febres Hemorrágicas Viróticas 149

Doença da florestade Kyasanur

Febre hemorrágicade Omsk

Febre do vale do Rift

CHF-Congo

ÍndiaCarrapatos

Doença da florestade Kyasanur

Febre hemorrágicade Omsk

Febre do vale do Rift

Febre hemorrágica da

Criméia-Congo

Mosquitos

Canapatos

Bunyaviridae

Ex-União Soviética (Sibéria)

África

Ex-União Soviética,Bulgária, Iugoslávia, Paquistão,Iraque e África

Coréia, China, Japão e Manchúria,Ex-União Soviética, Escandinávia,Bulgária, Romênia, República

Tcheca e Eslováquia

Argentina

RoedoresHantaan

Arenaviridae Junin Roedores

Febre hemorrágica comsíndrome renal, febrehemorrágica da Coréia,nefropatia epidêmicaFebre hemorrágica daArgentinaFebre hemorrágica da Bolívia

Febre hemorrágica da Venezuela

Febre de Lassa

Bolívia

Venezuela

Nigéria, Libéria, Serra Leoa

Brasil

África

?

Machupo

Guanarito

Lassa

Sabiá

Marburg e Ebola Doença de Marburg, febrehemorrágica africana

Fi/oviridae a

?: possivelmente roedores; a: mecanismo de transmissão desconhecido (reservatório homem).

Famffia -

Togaviridae

Flaviviridae

Vírus

Chikungunya

Febre amarela

Dengue

Distribuição geográfica" ""

Africa e Asia :\ii?~

América do Sul e África

Ásia, África, Américas do Sul eCentral, Caribe e Oceania

1742 Febres Hemorrágicas Viróticas .Jorge F. S. Travassos da Rosa et ai.

A capacidade de replicação dos flavivírus, e, obviamente,o da FA, em organismos distintos (homem e mosquito) de-monstra sua enorme capacidade de adaptação, favorecendo,inclusive, sua manutenção em natureza (Monath 1990).

A FA é uma antropozoonose que apresenta dois ciclos detransmissão, um silvestre, que envolve primatas não-huma-nos e mosquitos da floresta, atingindo o homem acidental-mente -FA silvestre -, e o outro urbano, que envolve o Ae.aegypti e o próprio homem -FA urbana -(Monath 1988).

PatologiaAs lesões anatomopatológicas da FA são encontradas no

fígado, rins, baço, coração e linfonodos (Monath et al. 1981).O fígado se apresenta ligeiramente aumentado de volume ou,mesmo normal, via de regra, com consistência mole. A lesãomicroscópica típica, embora não patognomônica, é a necrosepor coagulação dos hepatócitos localizada na zona média dolóbulo hepático que, para os casos graves, poderá atingirtodo o lóbulo. A degeneração eosinofílica dos hepatócitosleva ao aparecimento dos corpúsculos de Councilmann(correspondendo hoje aos hepatócitos em apoptose). As cé-lulas de Kupffer ficam hipertrofiadas e os sinusóides dilata-dos. A recuperação se torna completa nos casos não fatais. Anecrose hepática caracterizada pela destruição de grandeparte do fígado é marcante nos casos fulminantes. A biópsiahepática nos casos agudos é contra-indicada por risco desangramento.

dindo com o período de viremia. Apenas uma pequena partedas pessoas acometidas com o vírus desenvolve formas gra-ves da doença, e cerca de 50% evoluem para o óbito.

EtiologiaO vírus da FA é considerado o protótipo do gênero

Flavivirus da famtlia Flaviviridae, em que estão incluídoscerca de 68 membros (Monath 1990, Franchi et alo 1991). Estevírus e demais flaviví~s são esféricos, envelopados, tendoem sua estrutura projeções que correspondem ao antígenohemagluijnante; apresenta diâmetro de aproximadamente 40a 50 nm e seu genoma é constituído por uma única moléculade ácido ribonucléico (RNA) de polaridade positiva com cer-ca de 11 mil nucleotídios (Chambers et alo 1990).

EpidemiologiaOs vetores da FA classificam-se distintamente em duas

formas: urbanos e silvestres. No Brasil representam a primei-ra o Ae. aegypti com hábitos domésticos e peridomésticos, ohomem o grande responsável pela sua procriação e propaga-ção, e o Ae. albopictus; a segunda, dentre os principaisgêneros é representada por Haemagogus e Sabethes. O H.janthinomys é a espécie de maior importância. No que dizrespeito aos hospedeiros vertebrados, na FA urbana, o ho-mem se apresenta único com importância epidemiológica, ena FA silvestre, vários animais podem atuar como hospedei-ros, sendo, no entanto, os primatas não humanos os princi-pais e mais sensíveis.

Quadro 1- "'cbrcs hcmorrágicas virais 4uC acomctcm o homcm~-~ ---~-~~ ~ ~

Dinâmica das Doenças Infecciosas e Parasitárias 1743

Patogeniao vírus após a inoculação sofre multiplicação nas células

histocitárias e linfonodos regionais e, produz viremia disse-minando-se por todo o organismo, atingindo principalmentefígado, baço, medula óssea e músculos cardíacos esqueléticos.

O principal alvo da ação viral é o parênquima hepático. Apatogenia da lesão renal não está até o presente bem defini-da, sendo caracterizada por perda parcial da capacidade defiltração dos glomérulos. A necrose tubular aguda, de sur-gimento tardio, dá-se pelo colapso circulatório que é umacaracterística das formas graves da FA. Fatores responsá-veis pelas evoluções benigna ou severa das infecções -in-cluindo os genéticos -carecem ainda ser bem definidos.

Quadro clínico

O espectro clínico se apresenta desde com infecçõesassintomáticas até formas fatais, que podem ser classificadasde quatro formas e nem sempre são fáceis de ser diferencia-das.

Santos 1973, Pinheiro & Moraes 1983, Vasconcelosetal.1994).A convalescença é raramente prolongada, acompanhan-

do-se de severa astenia por até duas semanas. Embora a mor-te tardia seja pouco provável nesse período, ocorrem compli-cações cardíacas (Pinheiro & Moraes 1983, Monath 1988).

Diagnóstico laboratorial

A FA em sua forma moderada não pode ser clinicamentediferenciada de outras febres hemorrágicas. O diàgnósticodiferencial deve obrigatoriamente incluir outras FHV, hepati-tes virais, malária por Plasmodium falciparum, leptospirose,febre tifóide e intoxicação por drogas. O diagnóstico especí-fico depende da patologia, do isolamento viral, da demons-tração de antígenos virais e da resposta humoral de imuno-globulina M (IgM) e imunoglobulina G (IgG).

O vírus é facilmente isolado de sangue ou soro de doen-tes sendo com menos freqüência obtido do fígado e só ex-cepcionalmente de outros órgãos. As inoculações se fazemem camundongos recém-nascidos, mosquitos e em linhagemcelular proveniente de rim de macaco verde africano (VERO)e clone de células de larvas deAe. albopictus (C6/36) (Monath1988).

A técnica sorológica considerada padrão-ouro para o di-agnóstico das infecções agudas usa métodos imunoenzi-máticos de captura de anticorpos IgM (IgM-ELISA). Os tes-tes de inibição da hemaglutinação (HI), fixação de comple-mento (FC), imunofluorescência indireta (IFI) e neutralização(N) são outros testes sorológicos utilizados, e que podem daro diagnóstico de infecção recente se forem obtidas as amos-tras pareadas -fases aguda e convalescente -tendo em vis-ta o aumento do título de anticorpos (conversão sorológica).

Fonna leve -Essa fonna é também chamada abortiva daFA e revela como únicos sintomas febre e cefaléia, de poucaintensidade e duração, podendo ser confundida com outrasdoenças febris. Há na Amazônia registros desses casos emvárias epidemias (Travassos da Rosa et aI. 1984, Vasconceloset aI. 1994, 1997) ocorrendo principalmente em crianças comimunidade passiva adquirida da mãe (Pinheiro & Moraes 1983,Vasconcelosetal.1994).

Forma moderada -O paciente apresenta além da febre ecefaléia, mialgia, congestão conjuntival, artralgias, náuseas,dor lombossacral, mal-estar, rubor facial, astenia, adinarnia,dentre outros, que tendem a ser de maior intensidade e dura-ção se comparados à fonna leve. A evolução é sem inter-corrência e se dá até o quarto dia, ocorrendo preferencial-mente naqueles indivíduos previamente infectados com ou-tros Flavivirus ou mesmo devido a outros fatores genéticosou desconhecidos (Vasconcelos et aI. 1994).

Forma grave -Nos casos graves, além de os sintomasanteriores se manifestarem com mais severidade, ocorremvômitos alimentares ou hemorrágicos de maneira intensa, fe-bre elevada, cefaléia frontal e mialgias responsáveis pela pros-tração dos doentes. Nesta fonna, os níveis de uréia e creatininaaumentados servem de norte para a avaliação da insuficiên-cia renal. A evolução satisfatória do caso ocorre após umperíodo de cinco a sete dias (Vasconcelos et alo 1994).

Forma maligna -Todos os sintomas clássicos estão pre-sentes nesta fonna com muito mais intensidade. De fato, alémde febre, prostração, cefaléia, mialgias e icterícia ocorremfreqüentemente hemorragias profusas em múltiplos órgãos,sendo sua gravidade orientadora do mau prognóstico, prin-cipalmente quando se apresentam hematêmese, melena e he-morragias genitais (Vasconcelos et aI. 1994). Os valores san-guíneos de creatinina e uréia, usualmente elevadíssimos, le-vam à instalação repentina de insuficiência renal. Nos paci-entes com elevados níveis de bilirrubina é comum ocorrerencefalopatia decorrente da impregnação da bilirrubina nosistema nervoso central (SNC). Nesta fonna a letalidade podeser superior a 50%; nos pacientes com evolução para óbito, adoença dura em média de sete a dez dias.

Fonnas atípicas ditas fulminantes podem ocorrer ocasio-nando a morte entre 48 e 72 horas após o início da doença etêm sido descritas principalmente na África (Serié et aI. 1968,~

Tratamento

Desconhecem-se drogas antivirais que exerçam ação efe-tiva contra o vírus da FA. Para todos os casos o tratamentomedicamentos

o se baseia no combate aos sintomas. Naque-les mais leves se faz uso de dipirona, paracetamol e deriva-dos; se contra-indicam os salicilatos, pois podem induzir ouaumentar hemorragias digestivas. Para os casos graves, otratamento se baseia no suporte com terapia intensiva. O com-bate a insuficiência renal, vômitos e as hemorragias deve ser

priorizado.

Prevenção e controle

Para o controle da FA urbana são recomendados a mo-nitorização dos índices de infestação dos vetores e o uso deinseticidas, e para a prevenção da doença a vacinação écomprovadamente de grande eficácia. No caso da FA silves-tre, aplica-se apenas a vacinação na impossibilidade de seevitar o risco.

Febre hemorrágica do dengue

A FHD é uma doença febril aguda, não-contagiosa, commanifestações hemorrágicas com tendência a evoluir para o

choque, quase sempre em função da perda, de plasma devidoao aumento da permeabilidade vascular. E causada por umarbovírus (vírus dengue) sendo o mosquito Ae. aegypti seuprincipal transmissor. Apresenta-se, atualmente, como a maisimportante arbovirose humana.

Etiologiao vírus dengue pertence à família Flaviviridae, gênero

Febres Hemorrágicas Viróticas .Jorge F. S. Travassos da Rosa et ai.1744

Flavivirus e sorologicamente ao grupo B dos arbovírus. Sãoconhecidos quatro sorotipos: 1, 2, 3 e 4. Cada um possuidiversos genótipos que se diferenciam entre si por variaçõesna seqüência de nucleotídios (Rico-Hesse 1990, Lewis et aI.1993, Lanciotti etal. 1994, Guzmán et al. 1995). Medem de 50 a55 nm e seu genoma contém RNA, com nucleocapsídio deaproximadamente 30 fim, recoberto por um envelope lipídico.Estudo sobre a seqüência de nucleotídios do genoma dessevírus propiciou sua classificação em genótipos, podendo nofuturo ser útil para a compreensão da epidemiologia da

doença.

EpidemiologiaA FHD expõe ao risco de adquirirem doença cerca de 2,5 a

3 bilhões de pessoas que habitam os trópicos, com aproxima-damente 60 milhões de casos e 30 mil mortes por ano. A trans-missão se processa de homem a homem por meio da picadade mosquitos do gênero Aedes, principalmente o Ae. aegypti.Outras espécies podem ser secundariamente transmissorascomo o Ae. albopictus, sem que no Brasil haja evidência desua transmissão. A expansão geográfica e, obviamente, suaincidência vêm aumentando nas Américas nas últimas duasdécadas.

As pessoas são infectantes com o vírus circulando nosangue nos primeiros dias de doença. Para o Ae. aegypti,após o repasto em sangue infectante, é preciso decorrerempelo menos de oito a dez dias para que apresente capacidadede transmissão viral.

As primeiras epidemias de FHD ocorreram nas Filipinas,em 1953, seguindo-se as da Tailândia, Índia, Vietnã do Sul edo Norte, Malásia, China etc. De 1956 a 1990, os países asiá-ticos foram afetados, registrando-se, de importância, nas Amé-ricas a epidemia de Cuba em 1981,já que excepcionalmentehouve anteriormente casos em Porto Rico, Jamaica e Curaçau.Em 1989-1990 ocorreu a segunda grave epidemia, desta feitana Venezuela(PAHO 1994), onde se estabeleceram outras sub-seqüentemente, tornando o país com maior incidência de FHDnas Américas. Casos no Brasil foram registrados durante asepidemias que afetaram os estados do Rio de Janeiro, noperíodo de 1990-1991 (Nogueiraetal.199l,Zagneetal.1994)e Ceará, em 1994 (Souzaet al. 1995, Vasconcelos etal. 1995).

O crescimento populacional urbano desordenado forman-do cinturões de pobreza, associado à ausência de saneamen-to básico, favorecendo o crescimento exagerado do númerode criadouros de Ae.aegypti, contribuem para a grande ex-pansão territorial e aumento de incidência da FHD (Peters etal. 1971, Gubler & Trent 1994, PAHO 1994). A facilidade eintensificação dos deslocamentos aéreos, terrestres e maríti-mos contribuem para a disseminação do vírus e do própriovetor.

patogeniaAs formas hemorrágicas e choque no dengue criaram inú-

meras hipóteses para explicar a mudança do padrão clínicoconstatado. A de maior aceitação é a teoria seqüencial, a qualsugere que a presença de anticorpos contra outro sorotipo,resultante de uma infecção anterior, implicaria uma imu-noamplificação da infecção vira! (Halstead et al. 1967, Halstead1980, 1989, Kouri et al. 1989). Essa teoria, entretanto, não seaplicaria sempre, devido aos achados de casos de denguehemorrágico em pacientes sem infecção prévia. Por outro lado,àvanços na área da biologia celular demonstram cepas virais

diferenciadas quanto à sua virulência. Os estudos realizadosem Cuba (Kouri et alo 1987) reformularam o que existia parauma hipótese integral em que vários fatores seriam conside-rados como individuais, virais e epidemiológicos.

Nos casos fatais, múltiplas alterações patológicas sãoencontradas. A presença de inúmeros focos hemorrágicosem diversos órgãos e congestão vascular generalizada usu-almente são encontradas, além de outros achados descritosem capítulo à parte. No fígado, necrose dos hepatócitos, cor-púsculos de Councilman e necrose hialina das células deKupffer podem ser notados, apresentando-se focal ou exten-sa atingindo área dos lóbulos hepáticos. As hemorragias e oedema revelados no trato intestinal e em outros órgãos po-dem ser ocasionados pelo aumento da permeabilidade e con-gestão vasculares. Não há dúvida de que a trombocitopeniae as alterações de diversos fatores de coagulação levam aosfenômenos hemorrágicos (WHO 1973).

Manifestações clínicas

O dengue é uma doença viral cujas características clíni-cas apresentam intensidades que variam de acordo com ostipos de hospedeiro e de vírus. As manifestações iniciais daFHD são indistinguíveis daquelas da forma clássica. Por apre-sentar um curso difásico (WHO 1986, PAHO 1994) a primeirafase vem de forma súbita com febre, cefaléia intensa, dorretrorbitária, mialgias, artralgias e exantema, seguindo-se asmanifestações hemorrágicas, geralmente após normalizar atemperatura ou se instalar hipotermia. O teste de torniquetepositivo, a presença de petéquias e de sangramento em áreascom punções realizadas são fenômenos hemorrágicos maisfreqüentes. O fígado usualmente é palpável no período febril,com aumento de 2 a 4 cm abaixo do rebordo costal direito. Ahepatomegalia dolorosa indica a presença da forma grave dadoença, ocorrendo mais em crianças abaixo de 15 anos deidade. Para os casos moderados -graus I e n -as manifesta-ções clínicas desaparecem com a diminuição da febre. Paraoutros casos -graus rn e IV -surgem sinais de colapsocirculatório e freqüentemente dor abdominal aguda antece-dendo ao choque. A pressão sanguínea e o pulso ficam im-perceptíveis quando o choque se toma profundo. O óbitopode ocorrer nas primeiras 24 horas. Hemorragias intensasdo trato digestivo e de outros órgãos têm sido demonstra-das, mas não constituem a regra.

Resultados laboratoriais importantes acompanham osquadros de FHD e de choque, sendo que dois deles se desta-cam: trombocitopenia e hemoconcentração com o ex-travasamento do plasma sanguíneo devido ao aumentoda permeabilidade vascular.

Segundo a PARO (1994), ocorrendo plaquetopenia ehemoconcentração com ou sem presença de manifestaçõeshemorrágicas, o paciente será considerado como tendo FHD.Do Quadro 2 consta a classificação para FHD recomendadapela OMS.

Os graus I e n dizem respeito a FHD e os graus rn e IVcompreendem a síndrome do choque do dengue (SCD).

As definições de casos clínicos de FHD e de SCD, segun-do a WHO (1986) e a PARO (1994), podem se agrupar deduas maneiras (Quadro 3).

Para efeito de notificação de casos, além dos critériosmencionado~" deverá haver a comprovação virológica ousorológica de infecção aguda por vírus dengue ou história decontato com área endêmica de dengue.

Dinâmica das Doenças Infecciosas e Parasitárias 1745

nas uma amostra de soro, embora saiba-se que 80 a 90% depositividade só aparecem a partir do quinto dia de doença.

A detecção de antígenos virais nos tecidos de casos fa-tais tem sido usada com sucesso, bem como a transcriçãoreversa de reação em cadeia de polimerase (RT-PCR) queamplifica o genoma viral a partir de espécimes clínicos e quefornece um resultado específico e rápido.

DiagnósticoSão importantes para o diagnóstico, além dos elementos

clínicos, os dados epidemiológicos. A instalação de um qua-dro febril com manifestações hemorrágicas após dois a trêsdias e, ainda, colapso circulatório e choque, são cruciais paradefinir o diagnóstico clínico.

Diagnóstico diferencial -O principal diagnóstico no nos-so meio é feito com a meningococcemia em razão das mani-festações hemorrágicas e choque, diferindo apenas no tem-po de evolução, que para a doença meningocócica é maisbreve (24-48 horas). Há diferenças também no hemograma eexame do liquor. Outras doenças envolvendo quadros sep-ticêmicos e doenças hematológicas devem ser diferenciadasda FHD .

Diagnóstico laboratorial -A infecção pelo vírus denguepode ser revelada por intermédio do isolamento do agente oupor meio de métodos sorológicos. Técnicas de detecção deantígenos e de ácido nucléico também podem ser utilizadas.

O isolamento é feito em cultivos celulares, camundongosou mosquitos. A identificação viral se realiza por reação deimunofluorescência indireta com anticorpos monoclonais epela demonstração em amostras pareadas de anticorpos es-pecíficos da classe IgM utilizando-se MAC-ELISA, neu-tralização por redução de placas, fixação de complemento einibição da hemaglutinação. A vantagem da MAC-ELISA é ade se efetuar o diagnóstico presuntivo de dengue com ape-

Tratamento

Devido à inexistência de medicação antiviral específica, otratamento para o dengue é geralmente sintomático. Deve-selevar em consideração a FHD com ou sem choque. Em qual-quer situação é importante impor precocemente o tratamento,especialmente para as complicações que dizem respeito àdesidratação, hemorragias e síndrome do choque do dengue(WHO 1986,PAHO 1994).

FHD sem choque -Deve-se realizar hidratação oral; nocombate à febre a medicação se faz com antitérmicos (pa-racetamol de preferência), evitando-se os salicilatos. Os paci-entes devem ser observados no que se refere ao aparecimen-to de sinais de choque, que normalmente ocorrem após oterceiro dia de doença. Recomenda-se realizar determinaçõesseriadas do hematócrito para monitorar a hemoconcentraçãoe orientar a hidratação endovenosa.

FHD com choque -O tratamento requer o uso imediato demedicação via endovenosa e a internação hospitalar com adevida urgência. Aos pacientes classificados nos graus m eIV, inicia-se o tratamento no próprio local dê atendimento,removendo-os imediatamente para hospital com unidade deterapia intensiva ou para local que disponha de uma equipecom experiência no tratamento de choque. Nos casos de cho-ques profundos poderá ser necessária a utilização de pres-são positiva. Nos pacientes cianóticos ou dispnéicos deve-se utilizar oxigênio. A transfusão de sangue fresco se aplicaaos que desenvolvem hemorragias significativas. Namonitorização do paciente é imprescindível o uso dohematócrito a cada 2 horas, e a cada 4 horas com a estabiliza-ção do estado do paciente.

A instalação de choque profundo leva a um prognósticosombrio e a morte pode ocorrer em poucas horas. Com tera-pêutica adequada, reduz-se a letalidade para 5 a 10% noscasos mais graves. A recuperação completa acontece entresete e dez dias e sem seqüelas.

Prevenção e controle

Não existe, ainda, vacina eficaz que se aplique à preven-ção do dengue, nem medicação específica que combata a vi-

Quadro 3 -Definições de casos clínicos de febre hemorrágica do dengue (FHD)

FHD FHD com síndrome de choque, ...' "L -Febre, ou história recente de febre

Plaquetopenia

(igualou menor que 100.000/mm3)

Quadro 2 -Classificação de pacientes com febre hemorrágica dodengue

Graus Manifestações"..

I Quadro febril ,Sintomas geraisPlaquetopenia (100.000 plaq./mm)Hemoconcentração (20% acima do valor habitual)Teste de torniquete positivo

11 Mesmo quadro do grau IPresença de sangramento espontâneo (tegumento)

111 Mesmo quadro do grau 11Falência circulatória: pulso filiforme, queda de 20 mmHg ou mais na pressão arterial ou mesmohipotensão, extremidades frias, agitação

IV Mesmo quadro do grau IIIChoque profundo, com pressão arterial nãomensurável e pulso impalpável

Quadro 3 -Definições de casos clínicos de febre hemorrágica do dengue (FHD)

FHD FHD com síndrome de choque

Febre, ou história recente de febre Além dos quatro sinais registrados nà FHD será evidenciadocolapso circulatório comprovado pela presença de:

Manifestações hemorrágicas, que incluam pelo menos uma dasmanifestações a seguir: prova do torniquete positiva, petéquias,equimoses ou púrpura, hemorragias das mucosas, do trato gas-trintestinal, dos locais de punção cutânea, ou de outros locais

pulso rápido e débil

pressão diferencial diminuída (20 mmHg ou menos) ouhipotensão para idade e sexo

Plaquetopenia (igualou menor que IOO.OOO/mm3)pele fria úmida e alteração do estado mental

ic':xlravasamcnlo de plasma devido l\() aumel110 da permeahilidadevasc.'lllar ()I:IWrCI1l!o IICI1I1)I:(IIII:Cl1lral,:[\()

1746 Feb!es Hemorrágicas Viróticas .Jorge F. S. Travassos da Rosa et ai.

rose. A prevenção por meio do combate ao vetor e a vigilân-cia epidemiológica compreendendo a notificação de casosclínicos e a busca ativa de Ae. aegypti são as medidas dispo-níveis.

Atualmente vários laboratópos de pesquisa desenvolvemestudos com o objetivo de obter vacinas recombinantes parao dengue. Os resultados indicam que ainda serão necessári-os vários anos antes de se dis~or de uma vacina eficaz.

Presentemente, o melhor método para evitar a doença oureduzir sua incidência é o controle do mosquito Ae. aegypti(PAHO 1994) compreendendo métodos físicos, químicos ebiológicos. Somem-se a isso as campanhas de esclarecimen-to à população via meios de comunicação como forma deenvolvê-Ia no combate aos criadouros do mosquito.

Febres hemorrágicas causadas pelos vírusMarburg e Ebola

de simetria helical e RNA de polaridade negativa. São ple-omórficos com configuração cilíndrica em U, circulares oufilamentosas, exibindo ramificações (Peters et aI. 1971,Simpson & Bowen 1980).

EpidemiologiaDurante a epidemia da doença em Marburg na Alemanha

e na Iugoslávia no ano de 1967, os primeiros casos resultaramda contaminação do próprio pessoal de laboratório que mani-pulou os espécimes clínicos dos macacos infectados comosangue, órgãos ou cultivos. Outros casos aconteceram entreos profissionais de saúde que promoveram o atendimentoaos doentes. A doença voltou asemanifestarem 1975 em umaustraliano em passeio por Zimbábue e África do Sul. Outrostrês casos foram registrados no Quênia, dois em 1980 e um em1987 (Fischer-Hoch 1994).

Em 1979, novo surto da febre hemorrágica induzido pelovírus Ebola ocorreu no Sudão (WHO 1986). Casos isoladosno Zaire em 1977-1978, no Quênia em 1980, foram detectadose um caso na Costa do Marfim em 1994. Um novo tipo devírus Ebola, denominado Reston, foi detectado em 1989, numaepizootia ocorrida nos Estados Unidos em macacos importa-dos das Filipinas. Outra epidemia importante foi verificadaem 1995, no Zaire com 244 (77%) óbitos (WHO 1985).

A transmissão se dá pelo contato íntimo com secreções efluidos corporais dos pacientes contaminados. O período deincubação da doença pelo Marburg vai de três a nove dias; jáda febre hemorrágica por Ebola varia de dois a 21 dias. Oshospedeiros, reservatórios e os transmissores das várias es-pécies de filovírus não estão bem identificados, nem comoocorreu a transmissão do caso index (Monath 1999). Perma~nece desconhecida a ecologia dos dois vírus. Os macacospor sua vez exercem importante papel na transmissão para ohomem (Voge12003, Leroy et al. 2004).

Estudos realizados na África com o Ebolavírus demons-tram que uma vez introduzido o filovírus em populações hu-manas o mesmo pode expandir-se pelo contato direto comfluidos corporais -sangue, urina, vômitos, suor (Dowell etaI. 1995). Não há evidências de que os mosquitos desempe-nhem qualquer função na transmissão da doença (Dowell etal. 1995, Monath 1999).

PatologiaMuito se assemelham os efeitos patológicos no organis-

mo humano para as duas febres hemorrágicas, em que prati-camente todos 'os órgãos são afetados (Gedik et aI. 1971,Simpson & Bowen 1980). Lesões mais graves, no entanto,ocorrem no fígado, baço e tecidos linfáticos. No fígado háhipertrofia e hiperplasia das células de Kupffer e áreas mul-tifocais de necrose dos hepatócitos. Verifica-se, ainda, dege-neração acidófila de hepatócitos isolados e presença de cor-púsculos acidófilos tipo CouÍlcilman, enquanto no baço nota-se necrose focal da polpa vermelha com substituição dascélulas por material necrótico finamente granular.

Manifestações clínicas

O período de incubação das infecções por filovírus situa-se entre o quinto e o sétimo dia, mas pode exceder a duas se-manas (Martini 1969, Bwaka ~t al.c1999). As manifestaçõesiniciais se traduzem em febre, cefaléia e mialgias generaliza-das (Martini 1971, Simpson & Bowen 1980, Johnson 1981),seguindo-se prostração, odinofagia, cólicas abdominais,náuseas, vômitos e diarréia aquosa intensa. Comumente ospacientes também são acometidos de conjuntivite e faringite.

Os primeiros casos clínicos dessas doenças foram descri-tos em Marburg, Alemanha, em 1967, daí a denominação fe-bre hemorrágica de Marburg, não obstante a comprovaçãode serem originárias do continente africano, já que os vírusse encontram presentes naturalmente em populações de ma-cacos (Martini 1969). Nessa época, macacos da espécieCercopithecus aethiops contaminados foram importados daÁfrica para estudos em laboratórios na Europa para produ-ção de vacinas, introduzindo assim o vírus naquele continen-te. Após isso, somente casos esporádicos do Marburgvírusforam reconhecidos na África até a ocorrência de uma largaepidemia em 1998 (Bausch et alo 2003). Da mesma forma (con-tato com a mesma espécie de macacos) a doença se apresen-tou na Iugoslávia.

Em 1976, o Ebolavírus foi identificado pela primeira vezpor ocasião de um surto de grandes proporções que atingiu oantigo Zaire, hoje República Democrática do Congo, e oSudão, causando centenas de mortos (Johnson et alo 1977).

EtiologiaOs vírus Marburg e Ebola pertencem ao gênero Filovirus,

família Filoviridae, da ordem Mononegavirales. Morfo-logicamente são idênticos e epidemiologicamente apresen-tam distribuição semelhante. No homem as manifestações clí-nicas e patológicas são indiferenciáveis. O nome da faIllllia éderivado do latimfilum (fio ou linha) (Sanchez et aI. 2001,Feldmann et alo 1993,2003).

Não se verificou relacionamento antigênico entre essesdois vírus. Ensaios em cobaias, macacos e camundongos re-velaram ser os vírus em questão patogênicos, causando do-ença febril ou mesmo morte dos animais.

O vírus Ebola possui quatro subtipos ou genótipos: Zaire,Sudan, Reston e Costa do Marfim.

As duas primeiras linhagens têm causado várias epidemi-as com severos quadros hemorrágicos (Johnson et aI. 1977,WHO 1978, Georges et alo 1999, Khan et aI. 1999, Outbreak2001, Okware et alo 2002). A terceira apenas é reconhecida emmacacos capturados nas Filipinas (Baron et alo 1983, Jahrlinget alo 1990, Becker et alo 1992). A quarta é de conhecimento atéagora de um caso isolado de pessoa infectada e que sobrevi-veu (Formenty et aI. 1999).

As partículas virais medem 100 nm de diâmetro e de 130 a2.600 um, chegando até 14.000 nm o comprimento das formasfilamentosas. Possuem um envoltório, com nucleocapsídio

Dinâmica das Doenças Infecciosas e Parasitárias

Entre o quinto e o sétimo dia, além do exantema máculo-papular, surgem sangramentos nasal, gengival, vaginal, bemcomo hematêmese, melena e hemorragias pulmonares. Ob-servam-se, ainda, leucopenia, trombocitopenia e proteinúri:te elevação significativa dos níveis séricos de transaminasese amilase. Geralmente o óbito ocorre entre o sétimo e o 162 diade doença e quase sempre precedido de choque.

DiagnósticoO diagnóstico soro1ógico se processa pelas técnicas de

ELISAe imunofluorescência (IFA). Os anticorpos começam aser detectados após a primeira semana de doença. O antígenode Ebola, utilizando-se soro de doentes ou tecido de maca-cos infectados, pode ser detectado pela técnica de ELISA(Ksiasek et aI. 1992), enquanto o RNA vira! pelo RT-PCR(Outbreak 1995).

O isolamento do vírus é obtido mediante a inoculação dosangue dos doentes em cobaias, camundongos e em célulasVERO.

Tratamento

Não há tratamento específico para esses agentes. Os pa-cientes devem ser atendidos em ambientes bem arejados e oscuidados devem ser de assistência médica e de enfermagemcom experiência em casos de doenças hemorrágicas viróticasobservando proteção com nível de segurança 4 (NB4),ofertando, inclusive, terapêutica intensiva. A administraçãode plasma foi realizada em alguns casos, sem que tenha havi-do resultados conclusivos.

Controle

A vacina para esses vírus ainda não se encontra disponí-vel. O isolamento do paciente e a utilização de proteção indi-vidual pelos profissionais de saúde como roupas apropria-das, máscaras, luvas, seringas e agulhas descartáveis devemser observados. As informações sobre os perigos e o modode evitá-Ios servem também aos familiares ou pessoas que dealgum modo manipulam o doente ou mesmo o cadáver.

Febres hemorrágicas da Argentina, Bolívia eVenezuela e febre do Lassa e vírus Sabiá

culino e faixa etária entre 20 e 60 anos, foram reduzidos dras-ticamente (Mettler 1969, Sabattini & Maiztegui 1970, Maizteguietal.1980, Weissanbacher & Damont 1983).

A febre hemorrágica da Bolívia (FHB), resume-se a casosque ocorrem na região do Beni (pequenas vilas e zona rural).Na década de 1960 ocasionou epidemias significativas, sen-do acometidos predominantemente indivíduos do sexo mas-culino. Houve silêncio por quase duas décadas (1975-1992),voltando a manifestar-se restritamente em 1993 é 1994, esteúltimo com seis óbitos (Re-emergence 1994).

A febre hemorrágica Venezuelana (FHV) está restrita aoestado de Portuguesa, zona central do país, e o primeiro casofoi revelado em 1989 (Salas et al. 1991). Subseqüentemente,mais de uma centena de casos, sem distinção de sexo e faixaetária, foram notificados (Salas et al. 1991, Fiebre 1995).

A fe1::re do Lassa ocorre em muitos países da África Oci-dental, sem apresentar diferença de letalidade por sexo (WHO1985). É comum a ocorrência da infecção em várias aldeiasdesses países. Em surtos hospitalares verificou-se que aletalidade pode chegar a 50%.

Ressalte-se que além do Lassa, os vírus Machupo e Sabiácomprovadamente apresentam surtos e casos isolados detransmissão por aerossóis, sendo que o último foi constata-do apenas em laboratório.

O ciclo desses agentes é relativamente simples, sendomantido em natureza por intermédio de roedores. O vírus seencontra na urina, no sangue e na garganta e a transmissãoentre esses animais se dá tanto verticaí como horizontalmen-te (Sabattini & Contigiani 1980, Johnson 1981, Monath et aI.1974).

O mecanismo pelo qual o homem se infecta não está aindabem esclarecido. A ingestão de alimentos e inalação deaerossóis com excretas de animais contaminados, penetra-ção do vírus por solução de continuidade da pele e entrepessoas pelo contato com sangue de doentes são possibili-dades admitidas para a transmissão (Monath et aI. 1974,Johnson 1981, Casals 1982).

O vírus Sabiá foi implicado apenas em um caso de infec-ção natural e em dois de infecção em laboratório.

PatologiaSão múltiplos os órgãos atingidos durante as infecções

por arenavírus, causando várias lesões e disfunções no or-ganismo. A lesão predominante na FHA é vascular, o queculmina com hemorragias perivasculares em vários órgãos,enquanto na febre do Lassa o fígado é o principal órgão atin-gido. Lesões similares neste órgão são encontradas nas FHAe FHB. As hemorragias observadas nos pulmões na viroseArgentina são intra-alveolares e bronquiais; há aparecimen-to de pneumonias e o SNC apresenta congestão meníngeasevera. Por outro lado, na febre do Lassa os rins revelam ne-crose tubular aguda e pode ocorrer pneumonia intersticial.

São doenças causadas por arenavírus. As febres he-morrágicas da Argentina, Bolívia e Venezuela são encontra-

das na América do Sul, a febre do Lassa apresenta registroapenas em países da África Ocidental e o vírus Sabiá só foiisolado uma vez, de infecção natural de um caso ocorrido em1990, em São Paulo, Brílsil (Coimbraetal.1994).

EtiologiaOs vírus Junin (Parodi et aI. 1958), Machupo (Johnson et

alo 1965), Guanarito (Salas et alo 1991), Lassa(Bucley & Casals1978) e Sabiá (Coimbra et aI. 1994) pertencem à faIn11iaArenaviridae. Possuem morfologia semelhante e guardamrelação antigênica entre si. As partículas viTais possuem RNA,são pleomórficas e medem entre 50 e 300 nm de diâmetro.

Manifestações clínicasO período de incubação viral é variável podendo ser cur-

to -até cinco dias -ou estender-se por várias semanas. Aevolução clínica entre as febres hemorrágicas é muito similar,e mais ainda quando se trata das que ocorrem na América doSul (Buckey & CasaIs 1978, Maiztegui et al. 1978, Simpson1978, Johnson 1981, Salas etal. 1991).

O quadro se inicia com febre que se eleva gradualmenteatingindo 40°C no terceiro dia. Acompanhando a febre é co-mum a ocorrência de cefaléia, mialgias, dor retroorbital,astenia, anorexia, náusea"S, mal-estar, vômitos, constipação

EpidemiologiaA febre hemorrágica da Argentina (FHA) restringe-se àsprovíncias

situadas ao Norte do país. Com o advento da va-cina Candid-l contra a FHA, os casos que chegavanl a váriascentenas, preferencialmente entre agricultores do sexo mas-

1747

1748 Febres Hemorrágicas Viróticas .Jorge F. S. Travassos da Rosa et ai.

ou diarréia. Freqüentemente observa-se congestãoconjuntival, bradicardia e hipotensão arterial. A mialgia seapresenta intensa, principalmente na região lombar e nas per-nas.

o tratamento com a Ribavirina em qualquer etapa da febredo Lassa diminui a mortalidade entre doentes de alto risco(McComicketal.1986).

Os doentes devem permanecer em isolamento e as pesso-as de contato devem se precaver dos perigos tomando medi-das adequadas de proteção individual para lidar com vírusclassificados como NB3 ou NB4.

Controle

Está disponível no momento uma vacina (Candid-l) eficazcontra a FHA (Barrera et al. 1986), com efeitos colaterais míni-mos, que vem sendo aplicada em grupos de maior risco desde1991. Esta vacina tem também protegido contra o vírus Ma-chupo em experimentações realizadas com macacos. Para aFHB e FHV a estratégia é o controle de roedores nos locaisond~ há animais infectados. A eliminação de lixo e a tomadadas medidas de higiene das casas e arredores ajudam a evitara proliferação desses animais. Atualmente desenvolve-se umavacina recombinante contra a febre do Lassa (McComick1m).

Febre hemorrágica com síndrome renal (FHSR)

É uma doença também conhecida pelas denominações defebre hemorrágica da Coréia, nefropatia epidêmica e nefrose-nefrite hemorrágica. Consiste em uma enfermidade febril agu-da, de caráter hemorrágico, com presença de insuficiênciarenal. Geograficamente concentra-se mais na antiga UniãoSoviética, Nordeste da Ásia e em certas partes da Europa(Lee 1982), caracterizando-se por ocorrer no Velho Mundo.

Etiologiao protótipo dos vírus associados com FHSR é o vírus

Hantaan que pertence ao gênero Hantavirus, famíliaBunyaviridae, apresentando-se como partículas esféricas ouovais, com diâmetro variando de 80 a 115 orn. O genoma é deRNA de polaridade negativa e envoltório com prQjeções (Leeet alo 1981). O agente se replica em células A-549 e VERO(clone E-6) e é detectado por microscopia eletrônica eimunofluorescência. Presentemente é reconhecido o grupoHantaan, no qual estão incluídos os vírus Hantaan, Puumala,Dobrava e Seoul, todos associados a quadros de febrehemorrágica. Novos membros foram descritos sendo associ-ados a síndrome pulmonar por hantavírus (SPH). Os vírusmais representativos desse segundo grupo de hantavírus doNovo Mundo incluem o Sin Nombre, Andes e Laguna Negra.

EpidemiologiaÉ extensa a distribuição da FHSR. Encontra-se na Ásia,

com mais freqüência na China e Coréia, e em menor escala noJapão e Manchúria; na Europa tem-se apresentado na ex-União Soviética, Escandinávia, Bulgária, França, Romênia,República Tcheca e Eslováquia.

A doença ocorre em zonas rurais, aceitando-se o fato deque o homem adquira a infecção pelo contato com as excretasdos animais (roedores) it:tfectados, reservatórios naturais eincriminados na manutenção dos vírus causadores de FHSR.Casos de SPH associados ao vírus Sin Nombre foram inicial-mente detectados na fronteira dos estados do Novo México(México), Arizona e Colorado (EUA), seguindo-se a expan-são a outros estados norte-americanos. Posteriormente ou-tros hantavírus do Novo Mundo foram isolados. É aceito quea infecção humana ocorra por inalação de aerossóis de salivaou de excretas dos roedores infectados.

A congestão de face e pescoço com possibilidade de apre-sentar edema periorbital ou facial é comum nas FHA, FHB emv:

Parte dos pacientes demonstra fenômenos hemorrágicose hematúria microscópica após o aparecimento de petéquiasna face, pescoço, tórax e axilas; esse quadro é pouco comumpara a febre do Lassa, excetuando-se os casos graves.

A hipotensão para cerca de 50 a 70% dos doentes naArgentina e Bolívia se apresenta entre o sexto e o décimo diade evolução, coincidindo com o desaparecimento da febre.

A oligúria é a manifestação renal mais comum, assim comoas manifestações neurológicas acometem cerca de 20% dospacientes da Argentina e da Bolívia.

Até o presente, o vírus Sabiá ocorreu uma única vez. Apaciente apresentou febre, cefaléia, náuseas, vômitos,mialgias, sonolência, tremores, convulsões, hematêmese, he-morragia vaginal, coma e choque tendo evoluído para o óbi-to. Outros dois casos de infecção laboratorial induzida poraerossóis foram registrados durante a identificação do vírus.Ambos desenvolveram quadros febris sem maiores in-tercorrências.

Leucopenia, podendo cair a 1.000 céls.fmm3 entre o quar-to e quinto dias de doença, e trombocitopenia (plaquetasentre 20 e 80 mil/mm3) são achados laboratoriais de importân-cia e que servem para avaliar a gravidade do caso.

A convalescença é prolongada com os pacientes apre-sentando acentuada astenia no seu curso.

Os arenavírus podem produzir também formas inaparentesde infecção.

DiagnósticoÉ possível fazer o diagnóstico clínico presuntivo toman-

do por base a soma de sinais e sintomas demonstrados pelopaciente, associando-os com evidências epidemiológicas. Jáo etiológico somente se faz pelo isolamento viral ou por meiode comprovação sorológica. O isolamento é obtido pelainoculação de sangue, urina ou secreção da orofaringe emcamundongos, hamsters, cobaias e culturas celulares (VERO,BHK). A prova de MAC-ELISA para o diagnóstico sorológicopresuntivo tem':se revelado de grande utilidade pela detecçãode antígenos IgM. A imunofluorescência igualmente tem sidoútil, já que em 50% dos casos de febre do Lassa, anticorposIgG e IgM são detectados a partir do quinto dia de doença eem 100% no 152 dia. Antígenos do vírus Junin e Machupopodem ser detectados por intermédio de ELISA de captura nosoro de pacientes. Testes de fixação de complemento eneutralização podem também ser usados para detecção deanticorpos, sendo essencial dispor-se de duas amostrasséricas (aguda e convalescente).

Tratamento

A soroterapia com administração endovenosa de plasmade sobreviventes na fase convalescente tem sido utilizadacom bons resultados no tratamento da virose argentina emesmo, em algumas vezes, da boliviana (Mettler 1969). Mani-festações neurológicas leves e de caráter benigno são obser-vadas em alguns pacientes, cerca de três semanas após a

soroterapia.

Dinâmica das Doenças Infecciosas e Parasitárias

1749

No Brasil, em várias populações da Amazônia e em roedo-res urbanos de Belém, Recife-Olinda e São Paulo foram assi-nalados anticorpos para o vírus Hantaan. Houve isolamentode um vírus do tecido de um rato (Rattus norvegicus) captu-rado em Belém, mostrando-se antigenicamente similar aohantavírus Girard Point, isolado nos EUA (LeDuc et al. 1985).Não há até o presente casos de febres hemorrágicas por vírusHantaan na região.

tando de febre alta, artralgiaintensa e cefaléia moderada. Apósum período afebril de um a três dias, a febre reaparecia maisbrandamente, acompanhada por exantema maculopapular em80% dos doentes. Em outras áreas da África, os surtos nãorevelaram a mesma evolução bifásica. Na Ásia, a enfermidademostra algumas diferenças na sintomatologia, em que a he-morragia freqüentemente presente é a conseqüência mais im-portante.

EtiologiaO vírus pertence ao gênero Alphavirus, família Toga-

viridae e sorologicamente está incluído no grupo A da classi-ficação de CasaIs. O vírus é patogênico para camundongoslactentes, multiplica-se em cultivos celulares primários de rimde macaco Rhesus e de rim de pato, assim como nas linha-gens celulares BSC-I, VERO e HeLa, produzindo efeitocitopático.

EpidemiologiaSão extensas as epidemias causadas pelo vírus Chi-

kungunya na Ásia e África. Os maiores surtos têm sido assi-nalados em cidades da Índia. Na África duas espécies demosquitos,

Ae. aegypti eAe. africanus, têm participado deci-didamente na transmissão desse agente. Na Índia (área urba-na), o transmissor é o Ae. aegypti, embora haja implicação doCulex quinquefasciatus como vetor. São evidentes as parti-cipações de macacos e deAe. africanus no ciclo selvático dovírus na África.

Manifestações clínicas

Inicialmente, durante a SHSR, se instalam febre, calafrios,cefaléia, mal-estar, congestão da face e do pescoço, mialgias,conjuntiva ocular e palato injetados, com duração de três aoito dias. Após a primeira semana, se seguem petéquias, di-minuição do número de plaquetas e elevação do hematócrito;a seguir hipotensão; simultaneamente desaparece a febre epode ocorrer choque pela perda de plasma sanguíneo. Nestafase é comum o paciente apresentar náuseas e vômitos.

Após essa fase, advém intensa diurese, acompanhada deiso-hipostenúria, podendo se instalar o choque; é quandoocorrem cerca de um terço dos óbitos. Os que passam dessafase entram na de convalescença, que pode se prolongar poraté 12 semanas. Aletalidade gira em tomo de 5% (Lee 1982,Lee&Da1rymple 1989).

A nefropatia epidêmica é menos grave do que a FHSR,quando predominam as manifestações renais sobre ashemorrágicas; na doença causada pelo vírus Sin Nombre eoutros hantavírus do Novo Mundo há uma fase prodrômicacaracterizada por febre, mialgias, tosse ou dispnéia, cefaléia esintomas gastrintestinais, seguindo edema pulmonar ehipotensão sistêmica.

Manifestações clínicas

Inicialmente vem a febre que se acompanha de artralgiasjmialgias e cefaléia, havendo em alguns casos vômitos,conjuntivite, diarréia e ingurgitamento ganglionar. O exante-ma atinge aproximadamente 50% dos doentes, e a hemorragiade 5 a 8%. Hematêmese, epistaxes, melena e petéquias são asformas mais freqüentes. Os adultos são mais afetados comartralgias e os casos da África exibem-nas com muito maisintensidade. Ocasionalmente advém colapso circulatório pe-riférico e óbito que é raro (Jadhav et aI. 1965, Ranitz et al.1965).

DiagnósticoPoucos laboratórios estão preparados para fazer o diag-nóstico

específico, que pode ser pelo isolamento do vírus,microscopia eletrônica e sorolQgia. Na detecção de anticorposutilizam-se

técnicas de imunofluorescência, neutralização emplacas e MAC-ELISA -detecção de IgM (Lee & Dalrymple

1989). As técnicas moleculares, como a RT-PCR têm sido uti-lizadas com sucesso para detectar o RNA viral em amostrashumanas e de animais (Nichol et al. 1993).

DiagnósticoPode ser realizado por meímundongos

e em células BSC-por conversão sorológica em SIIH. A RT-PCRtambém tem sidiagnóstico da infecção.

Febre do vale do Rift

Inúmeras epizootias de grande letalidade, envolvendoovinos, caprinos e bovinos, vêm há anos acontecendo naÁfrica.

O caráter da doença com evolução sem maiores pro-blemas nas infecções humanas, verificado antes de 1975, foimodificado quando, a partir desta data, uma forma hemorrágicaocasionou numerosos óbitos, em várias partes da África, par-ticularmente no Egito, numa área represada para a constru-ção de uma hidrelétrica. Em 2001 foi detectado pela primeiravez fora da África, causando uma epidemia na Arábia SauditaenoYêmen(Bowenetal.2001).

Tratamento

A terapêutica será estabelecida de acordo com a faseda doença. É recomendada a administração lenta de soluçãoglicose a 10% em água quando houver necessidade de hi-dratação. Na presença de choque é recomendada a utilizaçãode albumina sérica humana concentrada com o objetivo deequilibrar o volume plasmático. Estudos realizados na Chinademonstraram que a ribavirina pode reduzir a mortalidade daFHSR

Controle

O controle de roedores e a higiene das pessoas que seexpõem nas áreas enzoóticas constituem no presente o méto-do mais eficaz na prevenção da infecção. Atualmente, desen-volve-se na Coréia uma vacina inativada preparada a partir decérebro de camundongo.

Chikungunya

A primeira descrição do quadro clínico causado pelo vÍ-rus Chikungunya ocorreu durante uma epidemia causada peloagente na Tanzânia, em 1952-1953 (Robinson 1955). Na opor-tunidade, o curso da doença foi bifásico, inicialmente cons-

EtiologiaÉ um arbovírus pertencente à faIll11ia Bunyaviridae, grupo da febre dos flebótomos (Shope et aI. 1980). Camundon

o de isolamento viral em ca-I (Deller & Russel 1968), ou)ros

pareados, utilizando-se odo utilizada com sucesso no

1750 Febres Hemorrágicas Viróticas .Jorge F. S. Travassos da Rosa et ai.

Febre hemorrágica da Criméia-Congo

Essa enfermidade despertou atenção no final da SegundaGuerra Mundial, porquanto alguns civis e soldados russosenvolvidos em atividades agrícolas foram acometidos de do-ença hemorrágica aguda na Criméia. Posteriormente, a ÁsiaCentral e certos países europeus foram os locais onde a mo-léstia se instalou. A expansão da doença continua a ocorrerno continente europeu. Carrapatos contaminados são os res-ponsáveis pela transmissão ao homem.

EtiologiaO vírus da Criméia foi isolado em 1967, por pesquisadores

soviéticos, de c~apatos e de sangue de pacientes infectados(Chumakov 1969), apresentando-se antigenicamente in-distinguível do vírus Congo (Casals 1969), isolado no Zaireem 1956. Esses vírus pertencem ao gênero Nairovirus, famí-lia Bunyaviridae, sendo comumente designados Crimeanhemorrhagic fever-Congo (CHF-Congo). São patogênicospara camundongos recém-nascidos e cultiváveis em célulasLLC-MK2, VERO e BHK-2l.

gos, hamster, ratos e furões são sensíveis ao vírus causando-lhes hepatite e morte. O vírus se multiplica em cultivos defibroblastos de origem humana e de animais (ratos, camun-dongo e suínos) produzindo efeito citopático. Ahemaglutininapode ser obtida de soro de camundongo.

EpidemiologiaO primeiro achado do agente aconteceu no Quênia em

ovinos, numa epizootia. A seguir, outras foram registradas naÁfrica do Sul, Rodésia, Quênia, Uganda, Sudão e Egito. Ovi-nos, caprinos e bovinos são os animais mais comuns de se-rem afetados, embora camelos e bubalinos (epizootia do Egi-to em 1977) também o sejam. A letalidade é altíssima e osanimais apresentam uma forma de hepatite aguda, sendo co-mum o abortamento. Os primeiros casos fatais em humanosnaturalmente infectados ocorreram em 1975 na África do Sul(Van Velden et al. 1977).

EIIi 1977, no Egito, 600 óbitos foram registrados (Meegan& Shope 1980). A transmissão ao homem se faz pela picada deinsetos (culicóides, culicíneos dos gêneros Aedes e Culex ecarrapatos), contato com tecidos de animais infectados e poraerossóis. Por insetos, a transmissão pode ser tanto biológi-ca quanto mecânica. O ciclo de manutenção não está aindacompletamente esclarecido. Presume-se que haja um cicloselvático com roedores e outros animais participando, semque se exclua a persistência do agente em baixo nívelenzoótico em animais domésticos.

PatologiaA patologia é muito bem conhecida nos ovinos, nos quais

no fígado se desenvolve lesão comparável com a da FA, comformação de corpúsculo tipo Councilman e inclusões nuclea-res acidófilas. No homem as lesões apresentam-se como he-morragia gastrintestinal profusa associada a intensos fenô-menos degenerativos hepáticos que ocasionam a perda daarquitetura do órgão (Van Velden et al. 1977). Verifica-se ain-da a presença de encefalite focal em alguns casos.

Manifestações clínicas

O período de incubação varia de três a sete dias e ossintomas se iniciam repentinamente com febre, calafrios,cefaléia, mialgias, fotofobia e dor ocular. Há regressão dossintomas decorridos alguns dias, reservando-se para umaminoria a evolução para a forma hemorrágica ou para aencefalite, o que se dá entre o segundo e quarto dia da doen-ça. Os casos graves podem evoluir para a morte, geralmenteentre o terceiro e o sexto dias de doença.

DiagnósticoO diagnóstico clínico pode ser presuntivo le~ando-se em

conta a sintomatologia apresentada. O isolamento viral(diagnóstico específico) pode ser realizado por inoculaçãode sangue ou de suspensão dos órgãos de casos fatais emcamundongos e cultivos celulares. Por técnica sorológica, oaumento do título de anticorpos para o vírus em sorospareados por IH constitui outra possibilidade para compro-vação de infecção. Mais recentemente, a RT-PCR tem sidoutilizada para diagnóstico rápido da infecção. O seqüen-ciamento nucleotídico é outra técnica que tem ajudado noentendimento da epidemiologia molecular do vírus.

Tratamento

É apenas sintomático e se baseia na reposição de líquidose de sangue' para compensar a desidratação e as perdas san-

EpidemiologiaA febre hemorrágica da Criméia-Congo tem ocorrido em

várias regiões geográficas fora da Criméia como Bulgária, Iu-goslávia, repúblicas soviéticas, Paquistão, Iraque e EmiradosÁrabes Unidos. Na África apresenta-se sob a forma de doen-ça febril benigna. Os humanos afetados são os que desen-volvem atividades agrícolas ou criação de ovinos, caprinos ebovinos. A doença é sazonal, aparece na primavera reservan-do maior incidência aos meses de junho e julho. A transmis-são se faz ao homem pela picada de diversas espécies decarrapatos, sendo na Criméia o Hyalomma marginatum a maisincriminada. Infecções hospitalares têm sido registradas emalguns países. Há suspeita de transmissão transovariana emcarrapatos. São patógenos classificados como de risco NB4,levando a rigoroso cuidado na manipulação de material bio-lógico, de pacientes ou animais contaminados.

PatologiaCaracteriza-se por ser uma doença febril aguda, acompa-

nhada de graves hemorragias. Apresenta-se como francapúrpura hemorrágica, sendo que epistaxe, gengivorragia ehemorragias do trato gastrintestinal são os sangramentosmais comuns. Cerca de 50% dos pacientes desenvolvemhepatomegalia.

Manifestações clínicas

O período de incubação varia de sete a 12 dias; surgem aseguir febre elevada, calafrios, cefaléia, mal-estar, irritação e

guíneas. Ademais, deve-se fazer uso de antitérmicos e anal-gésicos ou de outros sintomáticos a depender do quadroclínico. Os c~sos graves com febre hemorrágica e encefalitedevem ser referenciados para hospitais com UTI.

PrevençãoHá disponível uma vacina formolizada, utilizada em huma-

nos, preparada a partir de cultivos de vírus em células de rinsde macaco e sem ocorrência de efeitos adversos. Para ani-mais como ovinos, caprinos, bovinos e bubalinos existemvacinas de vírus vivo atenuado ou inativado. Os anticorposneutralizantes se apresentam em títulos elevados, com imuni-dade por um período mínimo de 18 meses. Proteção mais pro-longada requer revacinação.

Dinâmica das Doenças Infecciosas e Parasitárias 1751

dores musculares. Dores abdominais, náuseas e vômitos cos-tumam estar presente na fase inicial. Em seguida observa-secongestão da face e do pescoço e as conjuntivas e faringetornam-se injetadas. Sinais hemorrágicos aparecem no quar-to ou quinto dia de doença, que se inicia com erupçãopetequial. Comumente há hemorragias nasais e gengivais,bem como hematêmese e melena. Leucopenia e acentuadatrombocitopenia são achados comuns do hemograma. Noscasos graves, choque e hemoconcentração elevada geralmen-te precedem o óbito. A letalidade varia de 30 a 50% (Simpson1978).

direto com os roedores infectados (Simpson 1978). A prová-vel inalação de aerossóis tem justificado infecções em labo-ratório. A enfermidade é sazonal, com incidência na primave-ra, verão e outono. O ciclo de manutenção não é bem conhe-cido, sendo provável que haja participação de carrapatos ecertas espécies de roedores.

PatologiaAs alterações histopatológicas mais proeminentes ocor-

rem nas paredes capilares, possibilitando a hemorragia e aprodução de edema. A lesão encefálica mostra a destruiçãoneuronal e da glia, com infiltração linfocitária perivascular(Novitski 1949).Diagnóstico

Pode ser feito por meio do isolamento viral, mediante ainoculação de sangue colhido nos primeiros dias de doença,em camundongos lactentes ou em cultivos celulares. Para odiagnóstico sorológico utiliza-se a detecção de IgG e IgMpela imunofluorescência ou ELISA. As técnicas imuno-enzimáticas, por sua praticidade, são mais utilizadas atual-mente. Os anticorpos IgM aparecem entre o quinto e sétimodia após o início dos sintomas. Há possibilidade de detecçãode antígenos no soro com a viremia elevada. As técnicasmoleculares, incluindo a RT-PCR, também têm mostrado re-sultados promissores.

Tratamento

O tratamento é sintomático consistindo na administraçãoendovenosa de fluidos e manutenção do balanço eletrolítico.As transfusões de sangue são recomendadas para compen-sar as perdas sanguíneas nos casos graves. Os antibióticosse aplicam às infecções bacterianas que podem acompanhara enfermidade.

Manifestações clínicas

Após um período de incubação que varia de três a setedias, o início é súbito e vem com aparecimento de febre,cefaléia, vômitos e diarréia. A observação de enantema namucosa bucal é geralmente comum, às vezes adquirindo cará-ter hemorrágico. Outras manifestações como epistaxe,hematêmese, melena e hemorragias uterinas podem aparecer.Trombocitopenia e leucopenia são achados freqüentes nohemograma. Na urinálise, o achado mais comum é a albu-minúria. A broncopneumonia se instala em vários pacientes ea linfadenopatia generalizada é um achado comum. A leta-lidade varia de 0,5 a 3%.

DiagnósticoÉ realizado por meio do isolamento viral a partir do san-

gue de doentes e pela demonstração da viragem sorológica,utilizando-se soros pareados, bem como pela detecção deanticorpos IgM pelo teste de ELISA.

Prevenção e controle

As medidas protetoras contra a picada dos carrapatosdevem ser adotadas, considerando-se a inexistência de vaci-na e o difícil controle do vetor. Recomenda-se o isolamentodos pacientes e os cuidados de higiene, assim como intensi-ficar as medidas de proteção individual (máscaras e roupasprotetoras) a serem adotadas pelos profissionais de saúdedurante o atendimento a pacientes suspeitos.

Tratamento

É sintomático. As medidas terapêuticas se voltam para ocontrole das hemorragias e administração de transfusõessan-guíneas. O combate aos sintomas que mais incomodam é re-comendado para a melhoria do estado geral do paciente.

PrevençãoA utilização de vacina fonnalizada preparada a partir de

cérebro de camundongos contribui para a redução de casosda doença.

Febre hemorrágica de Omsk

Doença da floresta de Kyasanur---

Os primeiros relatos de casos dessa doença aconteceram, .na floresta de K yasanur, em M ysore na India, no ano de 1956,onde já havia informações sobre a morte de macacos pelamesma virose (Work 1958).

É uma doença hemorrágica aguda restrita às áreas geo-gráficas de Omsk e de Novosibirsk, na Sibéria. A transmissãoao homem normalmente acontece pela picada de carrapatosinfectados.

EtiologiaO agente da doença é um arbovírus do gênero Flavivirus,

faln11ia Flaviviridae, pertencente a um complexo no qual es-tão inseridos os vírus da encefalite russa vernestival, da do-ença hemorrágica da floresta de Kyasanut, encefalites dePowasan e Louping-ill (Clarke & CasaIs 1965). O vírus épatogênico para camundongo e multiplica-se nas linhagenscelulares HeLa e BHK-2l e em ovos embrionados. Ahemaglutinina pode ser obtida a partir do cérebro de camun-dongos infectados.

EpidemiologiaO homem é acometido pela doença por meio da picada de

duas espécies de carrapatos (Dermacentor pictus e D.marginatus), que pode ser adquirida também pelo contato

Etiologiao agente viral é um Flavivirus da família Flaviviridae. É

patogênico para camundongo lactente, causando-lhe a mor-te. Multiplica-se em cultivos primários de rins de macaco ehamster, de embrião de pinto e em linhagem celular HeLa cau-sando efeito citopático. O agente viral determina umahemaglutinina ativa contra hemácias de ganso e pinto.

EpidemiologiaA enfermidade é restrita à floresta de Kyasanur, no estado

de Mysore, na Índia. No ciclo de manutenção do vírus hárelatos de possível participação de pequenos roedores, aves

1752 Febres Hemorrágicas Viróticas .Jorge F. S. Travassos da Rosa et ai.

e de várias espécies de carrapatos, sendo que os macacosatuam como hospedeiros amplificadores, podendo, entretan-to, ficar doentes e morrer. Principalmente durante os mesesde seca (de março a junho) criam-se condições para o apare-cimento da doença, sendo que 55% dos humanos infectadosa exibem clinicamente. As infecções laboratoriais que ocor-rem são usualmente transitórias e de pouca repercussão. Pre-sume-se que a virose já existisse na área e que a criação debovinos tenha servido para amplificar a população dos carra-patos transmissores da virose.

PatologiaAs alterações patológicas são observadas no trato gas-

~ntestinal e pulmões (áreas hemorrágicas), onde se apresen-tam também áreas de consolidação, que algumas vezes exi-bem exsudatos hemorrágicos nos alvéolos e bronquiolite. Asalterações hepáticas são discretas, notando-se fagocitose dehemácias pelas células de Kupffer. Edema dos glomérulos edegeneração das alças e dos tubos coletores são as altera-ções verificadas nos rins.

Manifestações clínicas

Iniciam subitamente com febre acompanhada de cefaléia,mialgias, náuseas, vômitos, diarréia, desidratação, confusãomental, agitação ou prostração, tosse e linfadenopatia gene-ralizada. As manifestações hemorrágicas se apresentam em

alguns pacientes a partir do terceiro dia de doença. Os acha-dos laboratoriais mais comuns são trombocitopenia,leucopenia e redução do hematócrito. O curso é bifásico quan-do após um período afebril de sete a 15 dias, advém um qua-dro de meningoencefalite e retomo de febre. A letalidade giraem tomo de 10% (Work 1958, Webb & Rao 1961, Simpson1978).

DiagnósticoRealiza-se pelo isolamentoviral a partir de sangue de do-

entes. Por sorologia pode-se promover a pesquisa de an-ticorpos para o vírus em soros pareados utilizando-se as téc-nicas sorológicas tradicionais ou pela detecção de IgM emtestes imunoenzimáticos. RT-PCR tem-se mostrado útil napesquisa, bem como para um diagnóstico mais ágil.

Tratamento

É sintomático, adotando-se medidas de controle que con-sistem na administração de fluidos endovenosos e transfu-são de sangue para repor a hidratação e as perdas sanguíne-as. Recomenda-se a utilização de antitérmicos e analgésicos.

Controle

O controle de carrapatos transmissores e a educação sãoas medidas mais eficazes para prevenir a transmissão. Nãoexiste vacina, até o presente, para uso em saúde pública.

Referências bibliográficas

Almeida G 1940. Febre Amarella. In MoléstiasInfecciosas e Parasitárias, 6A ed., FreitasBastos, Rio de Janeiro, p. 363-410.

Baron RC, McCormick JB, Zubeir AO 1983.Ebola virus disease in Southem Sudan: hos-pital disemination and intrafamilialspread. Bull WHO 61: 997-1003.

Barrera OJa, Mac Donald C, Kuehne AI et alo1986. Ensayos iniciales en humanos deuna vacina viva atenuada contra fiebrehemorrágica Argentina (candid 1).Aislamiento de vírus y respuestaserológica. In Libro de resumenes,Congresso Argentino de Virologia,Córdoba, Argentina, p. 56.C

Bausch Da, Borchert M, Grein T et aI. 2003.Risk factors for Marburg hemorrhagicrever in Democratic Republic of theCongo. Emerg Infect Dis 9: 1531-1537.

Becker S, Feldmann H, Will C, Slenczka W1992. Evidence for occurrence offilovirus antibodies in humans and im-ported monkeys: do subclinical filovirusinfections occur worldwide? Med Micro-biol Immunol (Berlim) 181: 43-55.

Bowen MP, Trappier Sa, Sanches AJ, Meyer,RF, Goldsmith CS, Zari SR, Dunster LM,Peters CJ, Ksiazek Ta, Nichol ST, 2001.A reassortant bunyavirus isolated fromacute haemorrhagic rever cases in Kenyaand Somalia. Virology 291: 185-190.

Bucley SM, CasaIs J 1970. Lassafever, anewvirus disease of man from West Africam. Isolation and characterization of thevirus. Am J Trop Med Hyg 19: 680-691.

Buckey SM, CasaIs J, 1978. Pathobiology ofLassa rever. Int Rev Exp Pathol 18: 97-136.

Bwaka MA, Bonnet MJ, CaIain P et aI. 1999.Ebola hemorrhagic rever in Kikwit, Demo-cratic Republic of the Congo: clinicaI ob-servations in 103 patientes. J Infect Dis179 (Suppl.): SI-7.

CasaIs J 1969. Antigenic similarity betweenthe virus causing Crimean hemorrhagicrever and Congo virus. Proc Soc Exp BiolMed 131: 233-236.

CasaIs J 1982. Arenaviruses. In Evans AS, Vi-ral lnfection of Humans, Epidemiologyand Contrai, Plenum MedicaI Book, NewYork, p. 127-150.

Chambers TJ, Hahn CS, Galler R, Rice CM1990. Flavivirus genome organization,expression and replication. Annu RevMicrobiol 44: 649-688.

Clarke DH, CasaIs J 1965. Arboviruses: GroupB. In HorsefaIl FL, Tamm JL (eds), Viraland Ricketsial lnfections of Man, 4th ed.,Lippincott, Philadelphia, p. 606-658.

Coimbra MTL, Nassar ES, Burattini MN etaI. 1994. New arenavirus isolated in Bra-zil. The Lancet 343: 391-392.

Chumakov MP 1969. Etiology, Epidemiol-ogy and Clinical Manifestations ofCrimean Hemorrhagic Fever and WestNile F ever, Acad Med Sci, USSR.

Deller JJ, Russel PK 1968. Chinkungunya dis-ease. Am J Trop Med Hyg 17: 107-111.

Dengue haemorrhagic rever in Venezuela,1990. Epidemiol Bullll: 7-9.

Dowell SF, Mukunu R, Ksiasek TG, Khan AS,Rollin PE, Peters CJ 1999. Transmission

of Ebola hemorrhagic rever: a study ofrisk factors in family members, Kikwit,Democratic Republic of the Congo, 1995.Comission de Lutte contre les Epidemiesa Kikwit. J Infect Dis 179 (Suppl.): 87-91.

Ebola haemorrhagic rever 1995. WklyEpidemiol Record 70: 241-242.

Feldmann H, Klenk HD, Sanchez A 1993.Molecular biology and evolution offiloviruses. Arch Virol7 (Suppl.): 81-100.

Feldmann H, Jones S, Klenk HD, SchnittlerHJ 2003. Ebola vírus: from discovery tovaccine. Nat Rev Immunol 3: 677-685.

Fiebre hemorrágica venezolana (FHV) 1995.BoI Epidemiol16: 9.

Fisher-Hoch SP 1994. Filoviruses. In Zu-ckerrnan AJ, Banatvala JE, Pattison JR(eds), PrincipIes and Practice ofCIinicaIViroIogy, 3rd ed., John Wiley & Sons,Chichester, p. 575-594.

Forrnenty P, Hatz C, Le Guenno B, Stoll A,Rogenmoser P, Widmer A 1999. Humaninfection due to Ebola vírus, subtype Coted'Ivoire: clinical and biologic presenta-tion. J Infect Dis 179 (Suppl. 1): S48-53.

Franchi RIB, Fauquet GM, Knudson DL,Brown F 1991. Classification and nomen-clature of viruses: fifth report of the 10-ternational Committee on Taxonomy ofViruses. Arch Virol (Suppl. 2): S223-233.

Gedik P, Bechtelsheimer H, Korb G 1971.Pathologic anatomy of the Marburg vi-rus disease. 10 Martini GA, Siegert R (eds),Marburg Virus Disease, Springer- Verlag,Berlin, p. 50.

GeorgesAJ,LeroyEM,RenautAAetal.1999.Ebola hemorrhagic rever outbreaks in

Dinâmica das Doenças Infecciosas e Parasitárias 1753

Gabon, 1994-1997: epidemiologic andhealth control issues. J Infect Dis 179(Suppl): S65- 75.

Gubler DJ, Trent DW 1994. Emergence ofepidemic dengue/dengue hemorrhagic fe-ver !!s a public health prob1em in theAmericas. Infect Agents Dis 2: 383-393.

Guzmán MG, Deubel V, Pelegrino JL, RosarioD, Marrero M et RI. 1995. Partial nuc1e-otide and amino acid sequences of the en-ve1ope/nonstructural protein-1 gene junc-tion of four dengue-2 virus strains iso-lated during the 1981 Cuban epidemic.Am J Trop Med Hyg 52: 241-246.

Halstead SB, Nimmannitya S, Yamarat C,Russel PK 1967. Haemorrhagic rever inThailand. Newer know1edge regarding eti-ology. Jap J Med Sci Biol 20: 96-102.

Halstead SB 1980. Dengue hã'elnorrhagic fe-ver: á public health problem and a fieldforresearch. BulI WHO 58: 1-21.

Halstead SB 1989. Antibody, macrophages,dengue virus infeccion, shock, and hem-orrhage: a pathogenic cascade. Rev In-fect Dis (Suppl. 4): S830-839.

Jadhav M, Namboodripad M, Carman RH,Carey DE, Myers RM 1965. Chikungunyadisease in infants and children in Ve11ore:a report of clinical and haemato1ogicalfeatures ofvirologically proved cases. IndJ Med Res 53: 764-776.

Jahr1ing PB, Geisbert TW, Da1gard DW et aI.1990. Preliminary report: iso1ation ofEbo1a virus from monkeys imported toUSA. Lancet 335: 502-505.

Johnson KM 1981. Viral haemorrhagic fe-verso In Beeson P, McDerrnott W, (eds),Texbook of Medicine, 15th ed.

Johnson KM, Webb PA, Larige VE, MurphyFA 1977. Isolation and partial character-ization of a new virus causing acutehaemorrhagic rever in Zaire. Lancet 1:569-571.

Johnson KM, Wiebenga NH, Machenzie RB,Kuns ML, Tauraso NM, Schelokov A,Webb PA, Justines G, Beye HK 1965. Vi-rus isolation from human cases of hae-morrhagic rever in Bolivia. Proc Soc ExpBiol Med 118: 113-118.

Khan AS, Tshioko FK, Heymann DL et aI.1999. The reemergence of Ebolahaemorrhagic rever, Democratic Repub-lic of the Congo, 1995. Commission deLutte contre les Epidemies a Kikwit. JInfect Dis 179 (Suppl.): S76-86.

Kouri G, Guzmán MG, Bravo JR 1987. Whydengue haemorrhagic rever in Cuba. II.An integral analysis. Trans R Soc TropMed Hyg 81: 821-823.

Kouri GP, Guzmán MG, Bravo JR, Triana C1989. Dengue haemorrhagic rever/dengueshock syndrome: lessons from the Cubanepidemic. 1981. BulI WHO 67: 375-380.

KsiasekTG, Rollin PE, Jahrling PB etal. 1992.Enzyme immunosorbent assay for Ebolavirus antigens in tissues of infected pri-mates. J Clin Microbiol 30: 947-950.

Lanciotti RS, Lewis JG, Gubler DJ, Trent DW,1994. Molecular evolution and epidemi-

ology of dengue-3 virus. I Gen Virol 75:65-75.LeDuc

IW, Smith GA, Pinheiro FP, Vas-concelos PFC, Salbé ETR, Maiztegui JI1985. Isolation of a Hantaan-related virusfrom Brazilian rats and serologic evidenceof its widespread distribution in SouthAmerica. Am I Trop Med Hyg 34: 810-815.

Lee HW 1982. Korean haemorrhagic rever.Prog Med Viro128: 96-113.

Lee HW, Dalrymple 1M 1989. Manual ofHaemorrhagic Fever with Renal Syn-drome, WHO Collaborating Center forVirus Reference and Research, Institutefor Viral Diseases, Korea Univer~ity, 37pp.

Lee HW, Cho HI, Iohnson KMI 1981. Elec-tron microscope apperance of Hantaanvirus the causative agent of Korean hae-morrhagic rever. Lancet 1: 1070.

Leroy EM, Rouquet P, Formenty P et aI.2004. Multiple Ebola virus transmissionevents and rapid decline of central Afri-can wildlife. Science 303: 387-390.

Lewis Ia, Chang GI, Lanciotti RS, KinneyRK, Mayer LW, Trent DW 1993. Phylo-genetic relationships of dengue-2 viroses.Virology 197: 216-24.

Maiztegui JI 1978. Febre hemorrágica argen-tina. Medicine 8: 83.

Maiztegui JI, Femandez JJ, Damilano I 1980.Epideuliology and especific treatment ofArgentine haemorrhagic rever. InSimp6sio Internacional sobre Arbovírusdos Tr6picos e Febres Hemorrágicas.Belém, Academia Brasileira de Ciências,Rio de Ianeiro, p. 245-250.

Martini GA 1969. Marburg agent disease, inmano Trans R Soc Trop Med Hyg 63:295-302.

Martini GA 1971. Marburg virus disease: clini-cal syndrome. In Martini GA, Siegert R(eds), Marburg Virus Disease, Springer-Verlag, Berlin, p. 50.

McComick ffi, King lI, Webb PA, ScribnerCL, Craven RB, Iohnson KM 1986. Lassarever: effective therapy with ribavirin. NEngl I Med 314: 20-26.

McCornick IB 1990. Arenavirus) In Fields BN,Knipe DM (eds), Virology, Raven Press,New York, p. 1245-1267.

Meegan 1M, Shope RE 1981. Emerging con-cepts on Rift Valley rever. In Pollard M,Perspectives in Virology, Alan R Liss, NewYork, p. 267-282.

Mettler NE 1969. Argentine haemorrhagicrever: current knowledge. PAHO, Scien-tific Publication 183.

Monath TP, Newhouse VE, Kemp GE, SetzerHW, CacciapuotiA 1974. Lassa virus iso-lation from Mastomys natalensis rodentsduring an epidelnic in Sierra Leoni. Sci-ence 185: 263-265.

Monath TP 1975. Lassa rever: review of epi-demiology and epizootiology. BulI WHO52: 577-592.

Monath TP 1988. Ye1low rever. In The Ar-boviruses: Epidemiology and Ecology,CRC Press, Boca Raton, p. 139-231.

Monath TP 1990. Flaviviruses. In Fie1ds BN,Knipe DM (eds), Vírology, Raven, NewYork, p. 763-814.

Monath TP 1999. Ecology of Marburg andEbo1a viroses: specu1ations and directionsfor future research. J Infect Dis 179(Suppl.1): 127-38.

Monath TP, Brinker CR, Chandler FW et al.1981. Pathophysio1ogic correlations in arhesus monkey model of ye1low rever. AmJ Trop Med Hyg30: 431-443.

Nichol ST, Spiropou1ou CF, Morzunov S et al.1993. Genetic identification of a hanta-virus associated with an outbreak of acuterespiratory i1lness. Science 262: 914-917.

Nogueira RMR, Zagner SMO, Martins ISM,Lampe E, Miagostovick MP, SchatzmayrHG 1991. Dengue haemorrhagic rever!dengue shock syndrome (DHF/DSS) cau-sed by serotype 2 in Brazil. Mem InstOswaldo Cruz 86: 269.

Novitski IS 1949. Path Anathomy and Patho-genesis of Omsk Haemorrhagic F ever, 4thed., Acad Med Sciences, Russia.

Okware SI, Omaswa FG, Zaramba S et al. 2002.An outbreak of Ebo1a in Uganda. TropMed Int Health 7: 1068-1075.

Outbreak ofEbola hemorrhagic rever Uganda,August 2000-January 2001. MMWR 50:73-77.

Outbreak of Ebo1a vira1 hemorrhagic rever -Zaire, 1995. MMWR 44: 381-382.

PAHO-Pan American Hea1th Organization1994. Dengue and Dengue HaemorrhagicF ever in the Americas: Guidelines for Pre-vention and Contrai, Scientific Pub1ica-tion 548. Washington, p. 98-109.

ParodiAS, Greenway DJ, Rugiero HR, RiveroE, Frigerio M, Barrera JM, Mett1er N,Garzon F, Boxaca M, Guerreiro L, NotaN 1958. Sobre Ia etiologia deI broteepidémico de Junin. Dia Med 30: 2300-2302.

Peters D, Mul1er G, Slenczka W 1971. Mor-pho1ogy, development and classificationof the Marburg virus. In Martini G, SiegertR (eds), Marburg Vírus Disease, Springer-Verlag, New York.

Pinheiro FP 1989. Dengue in the Americas.Epidemiol Buli 10: 1-8.

Pinheiro FP, Moraes MAP,1983. Febre ama:-feia. In NevesJ, Diagnóstico e Trata-mento das Doenças Infectuosas eParasitárias, P ed., Guanabara Koogan,Rio de Janeiro, p. 303-314.

Re-emergence of Bolivian haemorrhagic fe-ver, 1994. Epidemiol Buli 15: 4-5.

Ranitz CM, Myers RM, Varkey MJ, Isaac ZH,Carey DE 1965. Clinical impressions ofChikungunya in Vellore gained from studyof adults patients. Indian J Med Res 53:756-763.

Rico-Hesse R 1990. Molecular evolution anddistribution of dengue viroses types 1 and2 in nature. Viro1ogy 174: 479-493.

Febres Hemorrágicas Viróticas .Jorge F. S. Travassos da Rosa et ai.1754

Maranhão state, Brazil, 1993-1994. Epi-demiological and entomological findings.Am J Trop Med Hyg 57: 132-137.

Vogel G 2003. Conservation biology: can greatares be saved from Ebola? Science 300:1645.

Webb HE, Rao RL 1961. Kyasanur forest dis-ease a general clinical study in which somecases with neurological complicationswere observed. Trans R Soc Trop MedHyg 55: 284-298.

Weissanbacher MC,Damonte EB 1983. Fiebrehemorrágica argentina. Adelantos Micro-biol Enfermedades Infecc 2: 119.

Work TH 1958. Russian spring-summer virusin India Kyasanur Forest disease. PerspectMed Virol1: 248-279.

WHO-World Health Organization 1973.Pathogenetic mechanisms in denguehaemorrhagic rever: report of an Inter-national Collaborative Study. BulI WHO48: 117.

WHO- World Health Organization 1978. Ebolahaemorragic rever in Sudan, 1976: Reportof a WHO/International Study Team. BullWHO 56: 247-270.

WHO-World Health Organization 1985. Vi-Tal Haemorrhagic Fevers, Technical Re-port Series 721, Geneva, 126 pp.

WHO-World Health Organization 1986.Dengue Haemorrhagic Fever: Diagno-sis, Treatment and Contrai, Geneva, 58pp.

Zagne SMO, Alves VGF, Nogueira RMR,Miagostovich MP, Lampe E, Tavares W1994. Dengue haemorrhagic rever in thestate of Rio de Janeiro, Brazil: a study of56 confirmed cases. Trans R Soc TropMed Hyg 88: 677-679.

vers of mano BulI WHO 56: 819-832.

Simpson DIH, Bowen ETH 1980. Marburgand Ébo1a fevers. In -Simpósio Inter-nacional sobre Arbov{rus dos Trópicos eFebres Hemorrágicas. Belém, AcademiaBrasileira de Ciências, Rio de Janeiro, p.263-269.

Souza RV, Cunha RV, Miagostovich MP et aI.1995. An outbreak of dengue in the stateof Ceará, Brazi1. Mem Inst Oswaldo Cruz90: 345-346.

Travassos da Rosa APA,. Vasconcelos PFC,Hervé JP, Travassos da Rosa JFS 1984.Febre amarela silvestre no estado do Pará,Brasil. BoI Epidemiol FSESP, Rio deJaneiro, 16: 97-104

Van Ve1den DJJ, Meyer ill, Oliver J, Gear JHS,McIntosh B 1977. Rift val1ey feverafecting humans in South Africa: a clini-cal-patho1ogical study. Afr Med J 51: 867-871.

Vasconcelos PFC, Travassos da Rosa APA,Travassos da Rosa JFS 1994. Aspectosclínicos da febre amarela: ênfase aos casosdiagnosticados pelo Instituto EvandroChagas. In Viro1ógica 91. 11 SimpósioInternacional sobre Arbovírus dosTrópicos e Febres Hemorrágicas, So-ciedade Brasileira de Viro1ogia, Belém,

p.483-496.Vasconcelos PFC, Menezes DB, MeIo LP et

aI. 1995. A large epidemic of dengue fe-ver with dengue haemorragic cases inCeará state, Brazil, 1994. Rev Inst MedTrop São Paulo 37: 253-255.

Vasconcelos PFC, Rodrigues SG, Dégallier Net aI. 1997. An epidemic of sylvatic yel-low fever in the southeast region of

Robinson MC 1955. An epidemic ofvirus dis-ease in Southern province. TanganykaTerritory, in 1952-53. I. C1inical Features.Trans. R Soc Trop Med Hyg 49: 28-32.

Sabattini MS, Miaztegui JI 1970. Fiebrehemorrágica de Argentina. Medi.cina (BAires) 30 (Suppl. 1): 111.

Sabattini MS, Contigiani MS 1980. Ecologi-cal and biological factors influencing themaintenance of arenaviruses in nature,with special reference to the agent ofArgentinean haemorrhagic rever (AHF).In Simpósio Internacional sobreArbovírus dos Trópicos e FebresHemorrágicas, Belém, AcademiaBrasileira de Ciências, Rio de Janeiro, p.251-262.

Salas R, Manzione N, Tesh RB et ai. 1991.Venezuelan haemorrhagic rever. TheLancet 338: 1033-1036.

Sanchez A, Peters CJ, Rollin P, Ksiazek T,Murphy FA 2001. Filoviridae: Marburgand Ebola viroses. In Fields BN, KnipeDM, Howley PM (eds), Fields Virology,Lippincott, New York, p. 1161-1176.

Santos F 1973. Dosagem dos Fatores deCoagulação na Febre Amarela, Tese,Faculdade de Medicina, Universidade Fed-eral do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro.

Serié C, Lindrec A, Poirier A et aI. 1968.Etudes sur Ia fievre jaune en Ethiope. I.Introduction -Symptomato1ogic c1iniqueamarile. Bull WHO 74: 835-841.

Shope RE, Peters CJ, Walker SJ 1980. Sero-logical relation between Rift Valley revervirus and viroses of ph1ebotomus reverserogroup. Lancet 1: 886.

Simpson DIH 1978. Viral haemorrhagic fe-