dieta mediterrÂnica: esterÓis e estanÓis · 2011-08-11 · dieta mediterrânica: esteróis e...

Dieta Mediterrânica: Esteróis e Estanóis

Pedro Miguel Guedes Bernardes 0

Artigo de Revisão Bibliográfica Mestrado Integrado em Medicina

DIETA MEDITERRÂNICA: ESTERÓIS E ESTANÓIS

Autor: Pedro Miguel Guedes Bernardes

Orientador: Prof. Dr. José Manuel de Carvalho Tojal Monteiro

Porto, Junho de 2010 Largo Prof. Abel Salazar, 2. 4099-003 Porto

Ano Lectivo 2009/2010



Agradecimentos

Queria deixar um agradecimento especial ao meu tutor Prof. Dr. Tojal Monteiro

pelo apoio, pelo empenho, pela dedicação, pela disponibilidade desde que aceitou com

todo o gosto ser o meu tutor até à conclusão deste artigo de revisão bibliográfica.

Trabalhar com o Prof. Dr. Tojal Monteiro foi muito proveitoso, pois pude enriquecer a

minha formação académica com os seus conhecimentos e experiência acumulados.



Resumo

Introdução: Os benefícios da dieta mediterrânica foram descobertos pelo Dr.

Ancel Keys através de um estudo em sete países onde encontrou correlações entre a

quantidade de gorduras saturadas e os níveis de colesterol sanguíneo, e respectivas

percentagens de morte por doença cardiovascular.

A dieta mediterrânica ficou mundialmente conhecida como protectora do

coração, sendo rica em escalenos, fibras, substâncias fenólicas, ácidos gordos poli-

insaturados, antioxidantes e esteróis/estanóis vegetais.

Objectivos: Alguns destes benefícios podem ser atribuídos aos esteróis e

estanóis vegetais, pelo que o presente trabalho tem como objectivo realizar uma revisão

da literatura actual acerca do modo de actuação e principais efeitos destes compostos e

concluir, com base na evidência científica disponível, dos avanços realizados sobre o

assunto e a sua implicação na saúde e sua prevenção.

Desenvolvimento: Os esteróis e estanóis vegetais são componentes naturais das

plantas que exercem diversas funções biológicas análogas às do colesterol nas células

dos mamíferos. A estrutura do núcleo pode também ser saturada, aspecto que

caracteriza o subgrupo dos estanóis.

Os esteróis e estanóis são conhecidos por reduzirem os níveis séricos de LDL e

colesterol total, sendo usados largamente como opção dietética para reduzir o risco

aterosclerótico e o nível plasmático de colesterol. Nos últimos 15 anos foram associados

ao consumo de esteróis e estanóis outras propriedades biológicas, tais como anti-

inflamatória, anti-cancerígena e imunomoduladora.

Conclusões: Apesar do consumo de esteróis e estanóis ser considerado seguro

até à data, os efeitos adversos encontrados nos doentes com sitosterolemia necessitam

de investigação científica adicional. A possível associação entre níveis sanguíneos

elevados de esteróis e estanóis e aumento do risco cardiovascular não é ainda clara.

São necessários mais estudos no sentido de se estabelecerem com clareza as

propriedades anti-inflamatória, anti-cancerígena e imunomoduladora dos esteróis e

estanóis, sendo que os estudos existentes, apesar de ainda preliminares, abrem

excelentes perspectivas para o futuro.

Palavras-chave

Dieta Mediterrânica – Esteróis – Estanóis – Benefícios – Metabolismo – Segurança



Introdução

Nos anos 60, o Dr. Ancel Keys, da Universidade do Minnesota, ficou

impressionado pela baixa incidência de doenças cardiovasculares e pela

comparativamente elevada esperança de vida observada entre as populações

mediterrânicas, o que o levou a pensar que poderia existir uma relação entre o consumo

de gordura, o aumento do colesterol e o risco de mortalidade por doenças

cardiovasculares.

Como consequência, começou a observar a alimentação destas populações,

tendo iniciado uma série de investigações cujos resultados ficaram conhecidos como

―Estudo dos Sete Países‖ - Keys 1970 (Estados Unidos, Finlândia, Holanda, Itália,

Antiga Jugoslávia, Japão e Grécia). Confirmou-se cientificamente o que até então se

sabia empiricamente: a esperança de vida das populações mediterrânicas,

nomeadamente no caso de Creta, era muito superior à observada em populações de

outras regiões. A razão desta diferença aparecia associada às concentrações de

colesterol total observadas entre as diversas populações.

A investigação desenvolvida nos anos sessenta e setenta esteve na base dos

estudos de nutrição que, em 1993, conduziram à definição da pirâmide da dieta

mediterrânica, apresentada pelo Prof. Walter Willett da Escola de Saúde Pública de

Harvard, na Conferência Internacional sobre a Dieta Mediterrânica, realizada em

Cambridge, Massachusetts. Esta pirâmide sublinha a importância dos principais grupos

de alimentos, cada um dos quais proporciona alguns, mas não todos, dos nutrientes de

que necessitamos para uma alimentação saudável, e constitui um modelo de estilo de

vida e de alimentação que recomenda o consumo regrado de alimentos de todos os

grupos associados a um exercício físico regular, ao prazer da mesa e a um período de

repouso após as refeições.

A dieta mediterrânica na sua essência emergiu quando a pobreza na região

limitava o acesso a certos produtos, levando as pessoas a consumirem alimentos

próprios da região e em quantidades próprias de acordo com o poder de compra. A dieta

da cidade de Creta representa a dieta tradicional da Grécia antes de 1960. Esta dieta

assemelha-se à dieta do Paleolítico em termos de fibras, antioxidantes, gorduras

saturadas e gorduras monoinsaturadas.

A saúde de uma pessoa e da população em geral são o resultado das interacções

entre a genética e ambiente, em particular a alimentação. Uma dieta equilibrada e



variada, como parte integrante de um estilo de vida saudável, pode contribuir

significativamente para a manutenção de uma saúde saudável. O oposto, ou seja, uma

dieta desequilibrada e pobre em nutrientes essenciais pode favorecer o aparecimento de

problemas de saúde como obesidade, dislipidemia, hipertensão, diabetes, doença

coronária, neoplasias e doenças neurodegenerativas. O famoso aforismo de Hipócrates

―somos o que comemos‖ parece mais pertinente do que nunca. Vários estudos

comprovam a importância de existirem hábitos alimentares consistentes com a evolução

humana (Singh et al. 1992-1997 e Lyon Heart Study 1999).

A dieta mediterrânica tem sido promovida como um modelo de hábitos

alimentares saudáveis. Apesar de existir uma promoção mundial deste modelo

nutricional, tem-se verificado uma mudança progressiva do modelo alimentar nas

regiões mediterrânicas para uma dieta típica dos países ocidentais, perdendo-se a cultura

nutricional original dessa região (Sofi 2009).

1. Componentes da dieta

A dieta mediterrânica é caracterizada pelo consumo de (Lorgeril e Salen 2008):

1. Uma grande variedade de vegetais crus ou cozinhados, típicos de cada época (2–3

porções/dia). Está frequentemente associada também ao consumo de cebola, alho,

salsa, rosmaninho, orégão, tomilho e outras ervas aromáticas, ricas em ácidos gordos

(n-3) e antioxidantes. A beldroega, um vegetal muito ingerido nesta dieta é rica em

ácido α-linolénico, assim como em vitamina E, vitamina C e glutationa.

2. Fruta ao longo de todo o ano, fresca durante o verão e seca durante o inverno (6

porções/dia), rica em antioxidantes, bioflavonóides, ácido ascórbico, escalenos, α-

tocoferol, fibras, folatos, cálcio, glutationa, minerais e esteróis vegetais.

3. Variados tipos de frutos secos (amêndoa e avelã), principalmente nozes (3

porções/semana), ricos em ácido α-linolénico.

4. Sementes, especialmente o trigo, ingerido sob a forma de pão.

5. Peixe, nomeadamente anchova, sardinha, cavala, sargo e atum vermelho (4–5

porções/semana), ricos em ácidos gordos (n-3) poli-insaturados.

6. Azeite, a principal gordura de adição usada, rico em ácidos gordos (n-3) e (n-9)

mono-insaturados, escalenos e compostos fenólicos.

7. Lacticínios, consumidos predominantemente sob a forma de queijo e iogurte (1–2

porções/dia). São feitos a partir de leite de cabra e ovelha.



8. Quantidades reduzidas de carne, ingerindo principalmente carne magra como coelho,

galinha e pato (2–3 porções/semana). A carne de porco e carneiro também fazem

parte da dieta, predominantemente em momentos festivos (4–5 porções/mês), ricos

em ácido α-linolénico e ácidos gordos mono-insaturados.

9. Ingestão moderada de álcool, essencialmente durante as refeições. A bebida alcoólica

mais consumida é o vinho, especialmente o tinto, rico em polifenóis e antioxidantes.

2. Benefícios

Os benefícios deste tipo de dieta incluem:

Redução dos níveis de colesterol (Serra-Majem et al. 2008)

Redução dos marcadores inflamatórios (Martínez-González et al. 2008)

Redução da pressão arterial em hipertensos e prevenção de hipertensão nos

normotensos (Alonso e Martinez-Gonzalez 2004 e Perez-Jimenez et al. 2005)

Melhoria do processo de coagulação e da função endotelial (Serra-Majem et al.

2008)

Diminuição da incidência da doença de Parkinson e da doença de Alzheimer

(Scarmeas et al. 2007 e Sofi et al. 2008)

Redução do risco de mortalidade geral (Sofi et al. 2008)

Protecção contra o dano oxidativo das lipoproteínas de baixa densidade (LDL)

(Montserrat et al. 2007)

Melhoria dos índices glicémicos na população geral (Tzima et al. 2007)

Redução da incidência de diabetes (Martínez-González et al. 2008)

Redução da incidência da síndrome metabólica (Martínez-González et al. 2007)

Factor protector para sibilância em crianças em idade pré-escolar (Castro-Rodriguez

et al. 2008)

Factor protector para os sintomas de asma e rinite em crianças em idade escolar

(Chatzi et al. 2007)

Protecção e prevenção contra o melanoma cutâneo (Fortes et al. 2008)

Redução da incidência de cancro em geral (La Vecchia 2009)

Alguns destes benefícios podem ser atribuídos aos esteróis e estanóis, pelo que o

presente trabalho tem como objectivo realizar uma revisão da literatura actual acerca do

modo de actuação e principais efeitos deste compostos e concluir, com base na



evidência científica disponível, dos avanços realizados sobre o assunto e a sua

implicação na saúde e sua prevenção.

Os esteróis e estanóis surgem com grande interesse na promoção e prevenção do

risco cardiovascular pelo seu efeito hipocolesterolemiante (diminuindo a absorção de

colesterol), como demonstram a maioria dos estudos disponíveis. A possível associação

entre níveis sanguíneos elevados de esteróis/estanóis e o aumento do risco

cardiovascular não é ainda clara. Nos últimos 15 anos foram associados ao consumo de

esteróis e estanóis vegetais outras propriedades biológicas, tais como anti-inflamatória,

anti-cancerígena e imunomoduladora.



II. Esteróis e Estanóis

O colesterol é o esterol predominante nos humanos – constituinte de todas as

membranas celulares e das lipoproteínas do plasma, especialmente das lipoproteínas de

baixa densidade (LDL). Possui as características ―Jekyll and Hyde‖ por ser essencial a

vida, mas quando presente em excesso predispõe o Homem à morte prematura por

doença coronária.

Os esteróis vegetais são componentes naturais das células vegetais que exercem

diversas funções biológicas análogas às do colesterol nas células de mamíferos

(especialmente nas membranas celulares). Foram descritos quimicamente pela primeira

vez em 1922. Na altura foram descobertas sementes de abóbora que continham um

esterol chamado β-sitosterol. Quimicamente, os esteróis vegetais apresentam analogias

estruturais com a molécula de colesterol (núcleo tetracíclico próprio dos esteróis),

diferenciando-se pela natureza da sua cadeia lateral na posição C24 (grupo metilo ou

etilo adicional e/ou uma dupla ligação adicional).

Foram identificados mais de 250 diferentes tipos de esteróis e compostos

relacionados em variadas plantas e materiais marinhos. Dependendo da sua estrutura e

biosíntese, os esteróis vegetais podem ser divididos nos seguintes grupos: 4-desmetil,

4α-monometil e 4,4-dimetil. Os esteróis mais representativos pertencem ao grupo 4-

desmetil: sitosterol, campesterol e estigmasterol.

A estrutura do núcleo também pode ser saturada, sem duplas ligações, aspecto

que caracteriza o subgrupo dos estanóis, cujos principais representantes são o sitostanol

e o campestanol. Os estanóis podem ser produzidos pela hidrogenação dos esteróis.

1. Onde se encontram

No mundo natural os esteróis vegetais são encontrados quer na sua forma livre,

quer na forma de ésteres. Os alimentos mais ricos em esteróis vegetais são os óleos de

milho e de soja, e algumas sementes e frutos secos como o sésamo e as amêndoas. Pelo

contrário, as frutas e vegetais fornecem quantidades muito pequenas. Os estanóis

vegetais estão presentes em quantidades insignificantes na maioria das espécies

vegetais, à excepção de alguns cereais.

Dentro de uma alimentação normal (com alimentos não enriquecidos), o

consumo de esteróis vegetais é variável de uma população para outra e depende dos

hábitos de consumo dos produtos de origem vegetal. As dietas ocidentais contêm



relativamente poucos esteróis vegetais em comparação com outras dietas. Não existem

dados sobre o conteúdo de esteróis da dieta portuguesa, mas a modo de exemplo, o

consumo alimentar total estimado de esteróis vegetais observado em Inglaterra é de uma

média de 167 mg/dia que se distribuem em 104 mg/dia de sitosterol, 49 mg/dia de

campesterol, 10 mg/dia de estigmasterol e 4 mg/dia de estigmastanol. Os óleos vegetais

são a principal fonte alimentar de esteróis vegetais. O pão e os cereais também

constituem fontes importantes. A dieta finlandesa fornece uma média de 300 mg/dia de

esteróis vegetais, sendo as fontes principais os óleos vegetais, as margarinas e os

produtos derivados de cereais, especialmente os de centeio. No Japão, o aporte

alimentar de esteróis vegetais está estimado em cerca de 373 mg/dia, composto por 54%

de β-sitosterol, 14% de campesterol, 10% de brasicasterol e 7,5% de estigmasterol. A

dieta mexicana de tipo índio (Tarahumara), especialmente rica em feijões e milho,

fornece cerca de 400 mg/dia de esteróis. Nos diferentes tipos de dietas estudadas, os

estanóis vegetais representam cerca de 10% do aporte total em esteróis vegetais.

2. Efeito Hipocolesterolemiante

Em 1951, Peterson descobriu após alimentar galinhas com esteróis vegetais

extraídos da soja, uma diminuição dos níveis de colesterol. Pouco tempo depois, em

1953, Pollak demonstrou o mesmo efeito no Homem, administrando 5 a 10g/dia de

sitosterol durante 8 meses. No mesmo ano, realizando estudos semelhantes em coelhos,

Pollak observou que o sitosterol era pouco absorvido e se presente em excesso

bloqueava a absorção de colesterol. Posteriormente, em 1970, Salen et al. demonstraram

que o sitosterol era pouco absorvido e não tinha produção endógena no Homem. Uma

das primeiras descrições terapêuticas do uso dos esteróis foi feita por Lees e Lees em

1976, que usaram uma preparação comercial derivada da soja que consistia em 60 a

65% de sitosterol, sendo o restante composto por campesterol. Doses de 18g/dia

baixaram os níveis plasmáticos de colesterol, mas resultaram em aumentos marcados

dos níveis plasmáticos de esteróis vegetais, especialmente o campesterol.

No entanto, a primeira descrição do uso dos esteróis vegetais para diminuir os

níveis plasmáticos de colesterol foi feita por Heinemann et al. em 1986. Os

investigadores demonstraram que a administração de cápsulas de sitostanol dispersas

em óleo de girassol numa dose de 1,5 g/dia baixavam os níveis de colesterol-LDL em

15% em adultos hipercolesterolémicos. No entanto, um estudo realizado por Denke em

1995, em que administrou cápsulas de sitostanol numa dose de 3 g/dia, não demonstrou



nenhum efeito nos níveis de colesterol-LDL. Posteriormente, em 1990, Ostlund et al.

confirmaram a eficácia do sitostanol na inibição do colesterol quando administrado em

micelas de lecitina. Demonstraram também que as cápsulas usadas por Denke não

tinham a quantidade suficiente de óleo de girassol necessária para solubilizar o

sitostanol. Os resultados negativos de Denke serviram para atrair a atenção para a

importância do estado físico dos esteróis vegetais na determinação da sua eficácia.

Devido à baixa solubilidade em água e biodisponibilidade, não foi possível usar

os esteróis vegetais como agentes farmacológicos, sendo consequentemente

abandonados. Contudo, os esteróis vegetais ressurgiram quando foi descoberto que a

sua esterificação facilitava a sua inclusão em alguns produtos alimentares. Foram

esterificados pela primeira vez e testados por Mattson. O processo de esterificação dos

estanóis foi patenteado pela companhia Finlandesa Raisio Group em 1989, e resultou, 6

anos mais tarde na margarina Benecol. Desde essa altura, os esteróis vegetais têm sido

incorporados em produtos alimentares e são actualmente associados, nas suas formas

esterificadas, a uma variedade de produtos alimentares como as margarinas, iogurtes,

leite, molhos para saladas e snack’s.

Recentemente, vários estudos demonstraram que tanto os esteróis como os

estanóis baixavam os níveis de colesterol-LDL sérico, sem qualquer efeito nos níveis

séricos de colesterol-HDL e triglicerídeos (Clifton 2002). Outros estudos compararam a

eficácia dos esteróis versus a eficácia do estanóis, tendo chegado à conclusão que a sua

eficácia era semelhante (Clifton 2002). O Comité Científico de Alimentação Humana

(SCF) concluiu em 2002 que os esteróis e estanóis vegetais apresentam uma eficácia

semelhante no que se refere à redução das concentrações sanguíneas de colesterol total e

de colesterol-LDL. Um estudo efectuado demonstrou que este efeito

hipocolesterolemiante é sustentado até 12 meses (Hallikainen et al. 2002) e que houve

uma redução significativa de colesterol-LDL sérico logo após uma semana de consumo

de margarina enriquecida com estanóis. Estes resultados foram corroborados pelos

resultados dos estudos de Mensink et al. (2002) e Miettinen et al. (2000). No entanto

AbuMweis et al. (2006) não encontraram este efeito hipocolesterolemiante.

Os esteróis 4-desmetil têm um efeito hipocolesterolemiante demonstrado. Pelo

contrário os esteróis 4,4-dimetil, como o lupeol, α-amyrin, e cycloartenol, têm um efeito

mínimo como hipocolesterolemiantes. A explicação para tal caso pode estar no facto da

estrutura dos esteróis 4-desmetil se assemelhar mais à do colesterol do que a dos

esteróis 4,4-dimetil (Brufau et al. 2008).



Numa meta-análise de 41 estudos com vários tipos de produtos alimentares

enriquecidos com esteróis e estanóis vegetais, Katan et al. (2003) verificaram que a dose

óptima diária de esteróis era de 2 g/d, resultando numa redução de 10% do colesterol-

LDL. Doses mais altas não aumentam a eficácia e podem produzir efeitos adversos,

excepto no caso dos estanóis, devido à sua absorção insignificante. Wester (1999)

demonstrou uma dose resposta entre 0.8 e 1.6 g/dia, com um plateau nos 2.2 g/dia.

Apenas dois estudos publicados examinaram os efeitos da ingestão de <1 g/dia de

ésteres de estanóis e nenhum deles demonstrou uma redução significativa dos níveis de

colesterol-LDL comparados com o placebo (Thompson e Grundy 2005). Um estudo

demonstrou que a ingestão de níveis altos de estanóis vegetais (8,8 g/dia) reduz os

níveis de colesterol-LDL e de esteróis vegetais, mas aumenta os precursores dos esteróis

e estanóis vegetais (Hallikainen et al. 2009).

Em relação aos produtos alimentares onde os esteróis e estanóis vegetais são

incorporados, vários estudos demonstraram que a incorporação de ésteres de estanóis

em margarina com baixo teor de gordura (35%) tinha um efeito hipocolesterolemiante

semelhante à incorporação de estanóis em margarina com o teor normal de gordura

(80%) (Salo e Wester 2005). Foi demonstrado com a esterificação dos estanóis vegetais,

que o veículo no qual os estanóis são incorporados não tem de ter um alto teor de

gordura para ser um meio efectivo no qual os estanóis sejam ingeridos.

Recentemente, foi realizado um estudo em que foi demonstrado que os esteróis

vegetais presentes nas suas formas naturais em vegetais e óleos são também bioactivos e

que a sua ingestão está inversamente relacionada com os níveis de colesterol-LDL

(Escurriol et al. 2009). Já estudos anteriores tinham demonstrado que na sua forma

natural os esteróis vegetais reduziam a absorção de colesterol (Ostlund et al. 2002 e

2003).

Os esteróis e estanóis têm uma eficácia semelhante aos fármacos em pessoas

hipercolesterolémicas, normocolesterolémicas, com diabetes tipo 2 e em crianças com

história familiar de hipercolesterolemia. Foi demonstrado que são efectivos como parte

duma dieta equilibrada (Hallikainen et al. 1999).

Na diabetes tipo 1 a mortalidade e morbilidade para doença coronária é 2 a 3

vezes superior comparada com pessoas saudáveis. Foi recentemente demonstrado em

crianças e em adultos que na diabetes tipo 1, os marcadores séricos da absorção do

colesterol (colestanol, esteróis vegetais) estão elevadas, enquanto que os marcadores da

síntese de colesterol (escalenos, desmosterol, latosterol) estão baixos em comparação



com a diabetes tipo 2 ou em pessoas saudáveis (Hallikainen et al. 2008). Um estudo

demonstrou que os ésteres de estanóis vegetais reduzem eficazmente as concentrações

séricas e totais de colesterol-LDL na diabetes tipo 1. O segundo efeito obtido foi a

redução dos níveis séricos de campesterol e sitosterol em cerca de 17-21%, e

surpreendentemente os marcadores séricos de síntese do colesterol não estavam

elevados. O terceiro efeito obtido foi que, e apesar da redução eficaz das concentrações

séricas e totais de colesterol-LDL, a função endotelial permaneceu inalterada

(Hallikainen et al. 2008).

Na diabetes tipo 2 uma meta-análise de 5 estudos demonstrou que a ingestão de

esteróis e estanóis vegetais em doentes com diabetes tipo 2 melhorava

significativamente os níveis de colesterol total e colesterol-LDL (Coleman et al. 2009).

Usados em conjunto com fármacos hipocolesterolemiantes, como as estatinas e

fibratos, os esteróis e estanóis tem um efeito adicional (Thompson 2005). Apesar disso,

um dos primeiros estudos realizados combinando os estanóis com as estatinas não

revelou um efeito adicional na redução dos níveis de colesterol-LDL (Vanhanen 1994).

Estudos subsequentes realizados em doentes com diabetes mellitus demonstraram uma

redução adicional de 6% com os esteróis combinados com a pravastatina (Miettinen e

Gylling 1996). Um estudo posterior demonstrou que uma terapia tripla com estatinas,

esteróis/estanóis e colesteramina reduz em cerca de 67% os níveis de colesterol-LDL

(Miettinen e Gylling 2002).

3. Metabolismo e mecanismo de acção

O mecanismo de acção dos esteróis e estanóis vegetais baseia-se na capacidade

para reduzir a absorção de colesterol. Essa redução pode ser devido à co-precipitação de

colesterol e esteróis/estanóis e à competição para a incorporação nas micelas mistas.

Nos estudos mais antigos foi assumido que os esteróis e estanóis deveriam ser

ingeridos em conjunto com alimentos que contivessem colesterol para atingirem o seu

efeito máximo (Mattson et al. 1982). Contudo, em 2000, um estudo demonstrou que a

ingestão diária única de 2,5 g de estanóis vegetais era igualmente efectiva na redução do

colesterol como a mesma quantidade de estanóis vegetais, mas repartida por 3 refeições

(Mensink et al. 2000). Foi também sugerido que não é necessária que a ingestão de

esteróis vegetais seja feita numa refeição principal.

O relatório do National Cholesterol Education Program (NCEP) ATPIII

recomenda que os esteróis e estanóis vegetais (2 g/dia) devem ser incorporados numa



dieta para maximizar o seu efeito hipocolesterolemiante. Esta ingestão de 2 g/dia de

esteróis e estanóis aumenta aproximadamente em 2 vezes o efeito hipocolesterolemiante

obtido com a mudança do padrão alimentar (redução da ingestão de gorduras) (Grundy

2005).

O facto dos esteróis e estanóis vegetais reduzirem os níveis de colesterol-LDL

quando ingeridos apenas uma vez por dia sugere que existem vários mecanismos de

acção por detrás deste efeito hipocolesterolemiante. Até à data, os dados disponíveis são

controversos. Plat et al. (2002 e 2005) descreveram que em estudos in vitro, os esteróis

e estanóis podem activar o receptor X do fígado (um receptor nuclear que controla a

expressão de ABCG5/8), consequentemente aumentando a expressão dos

transportadores ABC (ATP binding cassette) levando ao transporte de colesterol dos

enterócitos para o lúmen intestinal. Em sentido contrário, outros autores (Calpe-Berdiel

et al. 2005 e Plosch et al. 2006) concluíram que os efeitos dos esteróis e estanóis na

absorção de colesterol não são causados pelo receptor X do fígado. Foi também

sugerido que os esteróis e estanóis podem interferir na actividade da acetil-coenzima

A/colesterol acil-transferase (ACAT) dentro do enterócito, fazendo com que o colesterol

esteja menos disponível nas células intestinais levando à inibição da formação de

quilomicrons.

Apesar do colesterol e dos esteróis e estanóis serem estruturalmente

semelhantes, o seu metabolismo difere em alguns aspectos. Os mamíferos não

sintetizam esteróis, em contraste com o colesterol. Os humanos absorvem e retêm 55%

a 60% do colesterol ingerido, enquanto a absorção de esteróis e estanóis é muito menor

(entre 0,04% e 16%). Esta diferença de absorção pode ser explicada pelas diferenças na

estrutura química destes compostos. A adição de um grupo metil/etil na posição C-24 da

cadeia lateral (campesterol e β-sitosterol), e no caso dos estanóis, a saturação da dupla

ligação Δ5 (campestanol e sitostanol), aumentam a hidrofobicidade da molécula,

consequentemente reduzindo a sua absorção.

Os esteróis e estanóis têm de ser incorporados nas micelas para serem

absorvidos. As micelas interagem com a membrana da bordadura intestinal, facilitando

a absorção dos esteróis pelos enterócitos. Os mecanismos moleculares precisos ainda

não estão totalmente definidos, mas tanto o colesterol como os esteróis e estanóis

necessitam da proteína Niemann-Pick C1–like 1 (NPC1L1) para serem absorvidos

(Bergmann et al. 2005). Esta proteína é expressa no intestino delgado na membrana dos

enterócitos. Este importante dado foi obtido através da descoberta do Ezetimibe, um



fármaco que inibe a absorção de colesterol actuando através da via da proteína NPC1L1

(Calpe-Berdiel et al. 2009), reduzindo também as concentrações plasmáticas de esteróis

e estanóis em doentes com sitosterolemia, indicando uma via comum para o ―uptake‖

intestinal de colesterol e esteróis/estanóis.

Em adição existem dois transportadores - ABCG5 e ABCG8 (ATP-binding

cassette sub-family G member 5 e 8), que pertencem à família de transportadores ABC,

que desempenham um papel importante na absorção de colesterol e esteróis e estanóis

para dentro das células. Os transportadores ABCG5 e ABCG8 formam um

transportador activo no enterócito e são responsáveis pela entrada de esteróis/estanóis e

colesterol absorvidos novamente para dentro do lúmen intestinal. Os esteróis e estanóis

são substratos pobres para a acetil-coenzima A e após a absorção, apenas uma pequena

parte é esterificada. Os esteróis/estanóis não esterificados e o colesterol são

transportados novamente para dentro do lúmen intestinal pelos transportadores ABCG5

e ABCG8. Os esteróis e estanóis não esterificados podem ser transformados pela flora

intestinal produzindo metabolitos como o coprostanol e o coprostanone. Uma vez

absorvidos pelo fígado através das lipoproteínas, os esteróis e estanóis são incorporados

nas VLDL ou segregados via ácidos biliares.

Os transportadores ABCG5 e ABCG8 são também responsáveis pela excreção

biliar de esteróis e estanóis. Devido à baixa afinidade da ACAT pelo β-sitosterol no

fígado, o β-sitosterol tem uma taxa de segregação e de clearance hepáticas maiores que

a do campesterol. Este facto, acrescentado a uma absorção intestinal mais alta de

campesterol, explica o porquê das concentrações séricas de campesterol serem mais

altas do que as de β-sitosterol. O mesmo se passa com os estanóis. As concentrações

séricas de estanóis são mais baixas do que as das respectivas formas insaturadas. Isto

pode ser explicado pela baixa absorção intestinal e alta excreção biliar dos estanóis em

comparação com as suas respectivas formas insaturadas.

No Homem, os níveis de sitosterol e campesterol andam à volta de 0.30 e 0.42

mg/dL, respectivamente. Com uma ingestão diária de 2 a 3 g/d de esteróis, os níveis

séricos de β-sitosterol e campesterol aumentam cerca de 34% até 74%, mantendo-se

dentro dos valores normais. Os estanóis ingeridos nas mesmas doses reduzem as

concentrações séricas de esteróis em cerca de 17% até 36%, presumivelmente pela

inibição da sua absorção. Os níveis séricos base de estanóis rondam cerca de 0.003% a

0.004% os de colesterol. Os níveis séricos de campestanol e sitostanol aumentam cerca



de 200% até 275% após a ingestão de 2 g/d de estanóis. Apesar disso, os níveis

absolutos dos estanóis totais permanecem abaixo de 0,02% em relação aos de colesterol.

4. Segurança e efeitos adversos

Muitos estudos concluíram que não existem efeitos secundários importantes dos

esteróis e estanóis (Katan et al. 2003). Hepburn et al (1999) concluíram que não existe

evidência de toxicidade ou genotoxicidade. Um estudo sobre reprodução demonstrou

não existirem efeitos adversos dos esteróis e estanóis em ratos (Sanders et al. 2000).

Outro estudo demonstrou não existirem efeitos estrogénicos em mulheres. Os resultados

de estudos toxicológicos com esteróis revelaram-se semelhantes aos realizados com

estanóis (Turnbull et al. 1999).

A ingestão diária de esteróis e estanóis vegetais deve ser limitada até aos 8,8 g/d,

pois não existe informação clínica detalhada em humanos sobre níveis superiores a 8,8

g/d (Hallikainen et al. 2009). No entanto, devido ao aumento do consumo de produtos

enriquecidos com esteróis e estanóis, a probabilidade de aparecimento de efeitos

adversos aumenta, tornando-se necessário reforçar a vigilância.

Os esteróis e estanóis foram considerados seguros e efectivos como ingredientes

funcionais na redução dos níveis de colesterol sanguíneo. Produtos deste género podem

ser encontrados desde 1995. Apesar de serem considerados seguros, alguns estudos

descreveram efeitos adversos dos esteróis e estanóis:

i. Como os esteróis e estanóis reduzem a solubilidade do colesterol, removendo-o

das micelas mistas, outros compostos lipofílicos (como vitaminas liposolúveis)

podem também ser removidos, especialmente os carotenóides. Além disso,

como os carotenóides e os tocoferóis são transportados pelas lipoproteínas

(especialmente as LDL), as suas concentrações podem estar afectados pela

diminuição da concentração plasmática de LDL. Estudos randomizados

demonstraram que os esteróis e estanóis diminuem a concentração sanguínea de

β-caroteno em cerca de 25%, a de α-caroteno em cerca de 10% e a de vitamina E

em cerca de 8% (Hallikainen et al. 1999 e Hendriks et al. 1999). A ingestão de

produtos ricos em carotenos, tais como frutos e vegetais, pode combater este

efeito adverso. Em sentido contrário, as concentrações de vitamina D, vitamina

A e vitamina K não foram afectadas pelos esteróis vegetais (Hendriks et al.

1999). O mecanismo responsável por estes efeitos não está totalmente

compreendido. Pensa-se que os carotenóides apolares (α-caroteno, β-caroteno e



licopeno) são solubilizados no centro da micela mista, enquanto que os

carotenóides oxigenados são solubilizados na superfície da micela mista.

ii. A sitosterolemia é uma doença genética rara caracterizada por xantomas nos

tendões, doença coronária prematura (principalmente em pessoas jovens),

hemólise, artrite e artralgias (Salen et al. 1992). Os doentes possuem níveis

elevados de absorção de esteróis/estanóis e níveis baixos de excreção biliar,

resultando na acumulação destes compostos no plasma e nos tecidos. Os doentes

têm mutações nos transportadores ABCG5 e ABCG8, o que resulta numa

diminuição do transporte de esteróis e estanóis dos enterócitos para o lúmen

intestinal e numa redução da secreção destes compostos na bílis (Patel 2008). Os

níveis plasmáticos de esteróis e estanóis nestes doentes são 7% a 16% do total

da concentração plasmática de colesterol.

Foi posta a hipótese, baseada em estudos clínicos de que altas

concentrações de esteróis e estanóis podem ser aterogénicas. Alguns estudos

demonstraram uma associação entre níveis plasmáticos elevados de esteróis e

estanóis e aumento do risco de doença coronária (Glueck et al. 1991 e Assmann

et al. 2006). Foram encontrados esteróis e estanóis em tecidos humanos,

incluindo na parede de vasos sanguíneos sem aterosclerose e com aterosclerose

estabelecida. Todos estes estudos suportam a possibilidade de que níveis

elevados de esteróis e estanóis podem contribuir para o desenvolvimento

prematuro de doença coronária em determinadas famílias. Em sentido contrário,

diversos estudos, como o Spanish EPIC cohort (2009) e Willund et al. (2004),

foram realizados em vários modelos animais e humanos, tendo sido demonstrado

em todos uma redução da aterosclerose, quer na formação da lesão, quer no

tamanho da lesão, após a ingestão de esteróis ou estanóis vegetais. Um estudo

sugeriu que os esteróis e estanóis vegetais podem induzir uma regressão das

lesões ateroscleróticas (Mensink et al. 2006). Outro facto com interesse, é o de

que os esteróis e estanóis são mais rapidamente oxidados do que o colesterol, o

que pode contribuir para um maior risco aterosclerótico.

Alguns estudos demonstraram a existência de esteróis e estanóis

oxidados em pessoas saudáveis e em pessoas com sitosterolemia (Brown e

Jessup 1999 e Plat et al. 2001). A relevância destes resultados não é ainda

conhecida, no entanto existem dados contraditórios no que diz respeito aos



esteróis e estanóis oxidados – se serão tão aterogénicos como são os de

colesterol oxidado. São necessários mais estudos nesta área para clarificar este

efeito dos esteróis e estanóis na saúde, pois os resultados até à data são

contraditórios.

Outros sinais e sintomas importantes da sitosterolemia são as

manifestações extra-vasculares – alteração da forma dos eritrócitos,

trombocitopenia e anemia hemolítica. Estes efeitos estão presumivelmente

relacionados com o conteúdo anormal de esteróis na membrana dos eritrócitos,

tendo os esteróis e estanóis facilidade em se incorporar nas membranas

celulares, podendo desta forma interferir com a funcionalidade das membranas

(Patel e Thompson 2006). Ratnayacke et al (2000) descobriram uma diminuição

do tempo de vida dos eritrócitos de ratos hipertensivos, assim como

deformidades na sua estrutura, que se podem dever à substituição do colesterol

pelo esterol vegetal na membrana. Tem sido especulado que esta substituição

torna os eritrócitos menos deformáveis e mais frágeis, levando ao

comprometimento do transporte de oxigénio nos vasos de menor calibre.

Contudo, não se sabe se estes efeitos são devidos à ingestão de esteróis e

estanóis vegetais ou se a uma diminuição da concentração de colesterol.

Recentemente, no Canadá, alguns episódios de reacções hematológicas

adversas após a ingestão de esteróis vegetais foram descritas em adultos e

crianças (Jordan et al. 2004). Em sentido contrário, De Jong et al (2006)

descobriram que a ingestão de esteróis e estanóis durante 16 semanas não

modificou a estrutura da membrana celular dos eritrócitos em doentes tratados

com estatinas. Mais uma vez são necessários mais estudos científicos para se

poder avaliar com clareza o papel das concentrações elevadas de esteróis e

estanóis na biologia dos eritrócitos.

5. Outros Benefícios

Nos últimos 15 anos foram associados ao consumo de esteróis e estanóis

vegetais outras propriedades biológicas. Estas incluem actividade anti-inflamatória,

anti-pirética e anti-diabética. Existe clara evidência de que estes compostos podem ser

usados no combate a doenças que ameaçam a vida, onde o sistema imune necessita de

mais maturação. Os efeitos dos esteróis e estanóis como imunomoduladores e como



anti-inflamatórios foram recentemente publicados. Contudo a maioria dos estudos nesta

área são preliminares.

i. Existe evidência crescente que sugere que os esteróis e estanóis possuem efeitos

anti-cancerígenos (Choi et al. 2007) contra o cancro do pulmão (Mendilaharsu et al.

1998), estômago (De Stefani et al. 2000), ovário (McCann et al. 2003), cancro da

mama estrogénio dependente (Ju et al. 2004) e benefícios na hiperplasia benigna da

próstata (Wilt et al. 1999).

Tem sido especulado que os esteróis e estanóis inibam a produção de

carcinogénios, o crescimento, invasão e metástases das células tumorais,

promovendo a sua apoptose (Meric et al. 2006).

Mendilaharsu et al. (1998) – o consumo de esteróis e estanóis foi associado com

a redução do risco de cancro do pulmão em cerca de 50%, após correcção dos

factores como tabagismo, vegetais, frutas e antioxidantes, conhecidos

confundidores. O consumo de esteróis e estanóis e o consumo em baixas doses de

outros factores que promovem o cancro do pulmão foram também associados a

redução do risco em cerca de 38%.

Wilt et al. (1999) – realizaram uma meta-análise sobre a eficácia do β-sitosterol

em homens com hiperplasia benigna da próstata sintomática, concluindo que o β-

sitosterol melhora os sintomas urológicos e os resultados dos exames urodinâmicos

(nomeadamente a medição do fluxo de urina).

De Stefani et al. (2000) – demonstraram uma relação inversa entre a ingestão de

esteróis e estanóis e o risco de cancro do estômago.

Normen et al. (2001) – não observaram nenhuma relação entre a ingestão de

esteróis e estanóis e diminuição do risco de cancro do cólon e do recto após um

estudo de 6 anos.

McCann et al. (2003) – demonstraram um risco reduzido de cancro do ovário

após a ingestão de estigmasterol (423mg/dia).

Os efeitos dos esteróis e estanóis no desenvolvimento de cancro foram

também investigados em animais:

Quilliot et al. (2001) – não observaram nenhum efeito da ingestão de esteróis e

estanóis (24 mg por rato/dia) no cancro do cólon em ratos.

Ju et al. (2004) – a ingestão de β-sitosterol não afectou o crescimento de células

tumorais da mama em ratos, mas reduziu o tamanho do tumor em cerca de 38,9%.



Choi et al. (2007) – demonstraram que a adição de 10–20 mg/ml de campesterol

a células fibroblásticas da membrana cório-alantóide de ovos de galinha

fertilizados, induziu a sua angiogénese, e observaram também uma redução da

vascularização da membrana dose dependente.

Foram propostos vários mecanismos pelos quais os esteróis e estanóis

inibem o desenvolvimento de vários tipos de cancros. O mecanismo principal é pela

inibição do crescimento tumoral e a promoção da apoptose das células tumorais

pela activação das enzimas caspases (Park et al. 2007, Moon et al. 2007 e Awad et

al. 2007) Esta activação pode ser atribuída à incorporação dos esteróis e estanóis

nas membranas celulares, resultando na alteração da sua estrutura e função, o que

leva ao aumento da actividade de proteínas envolvidas na cascata de transdução de

sinais extra e intracelulares que activam as enzimas caspases.

Os esteróis e estanóis podem também inibir o desenvolvimento tumoral por

diminuírem os níveis sanguíneos de colesterol, pois níveis sanguíneos elevados de

colesterol e consequentemente a sua acumulação em balsas lipídicas estão

associados a uma redução da apoptose de células tumorais (Zhuang et al. 2005, Li

et al. 2006, Oh et al. 2007, Chang et al. 2007, Oadir e Malik 2008 e Lucenteforte et

al. 2008).

Foram realizados estudos que sugerem que os esteróis e estanóis possam

diminuir o crescimento tumoral quer reduzindo a produção de carcinogénios (Awad

et al. 2004), quer aumentando a produção de enzimas anti-oxidantes (Vivancos e

Moreno 2005).

Outro mecanismo proposto foi que os esteróis e estanóis reduzam a

angiogénese e as metástases tumorais (Moon et al. 1999, Awad et al. 2001 e Choi et

al. 2007). Contudo, é necessária mais investigação para estabelecer com certeza

esta propriedade anti-angiogénica dos esteróis.

A importância dos esteróis no cancro é limitada, e mais pesquisa é

necessária, mas as evidências disponíveis até à data, quer in vitro, quer in vivo

sugerem que os esteróis e estanóis podem ser efectivos, não apenas como agentes

preventivos, mas também no tratamento do cancro.

ii. Foi descoberto recentemente que os esteróis vegetais podem ter efeitos no sistema

imunitário do Homem. O funcionamento correcto do sistema imune é influenciado

pelo ambiente e por factores genéticos. O ambiente, nomeadamente a alimentação



podem influenciar os processos que envolvem as células Th1 e Th2, bem como as

suas características.

Foi proposto que os esteróis vegetais estimulam a actividade das células Th1

(Calpe-Berdiel et al. 2007). No entanto, o mecanismo que está por detrás deste

efeito não é ainda conhecido. Uma hipótese seria que os esteróis vegetais activam

as células apresentadoras de antigénios, resultando numa forte activação das células

Th1 via aumento de produção da IL-12 ou IL-18 (Mensink et al. 2009). Outra

hipótese, sugerida por Calpe-Berdiel et al. (2007), seria a activação do factor de

transcrição LXR, que pode desempenhar um papel na imunidade inata. Uma última

hipótese seria através da activação de receptores, tais como o TLR2 e TLR4 (Kawai

e Akira 2005).

Foi demonstrado que o sitosterol, assim como sitostanol, em concentrações

fisiológicas são capazes de induzir um shift, aumentando as concentrações das

citoquinas Th1 (IFN-γ e IL-2) levando ao predomínio das células Th1, pelo menos

ex vivo (Calpe- Berdiel et al. 2007). Breytenbach et al. 2001 mostraram que uma

mistura de esteróis vegetais induziu um aumento da actividade das células Th1 em

doentes com HIV.

No entanto, permanece por estabelecer se as observações ex vivo e in vitro

usando tipos de células isoladas podem ser extrapoladas para situações in vivo.

Apesar de ser necessário mais investigação nesta área, os resultados disponíveis até

ao momento sugerem que é possível alterar a relação Th1/Th2 para uma resposta

imunitária de predomínio Th1 pelo aumento da ingestão de esteróis e estanóis

vegetais no Homem, podendo ter benefícios para a saúde em patologias em que

haja um predomínio de células Th2, como nas alergias (Mensink et al. 2009).



Conclusão

A medicina moderna foi capaz de aumentar a esperança média de vida, criando

um desafio imenso no que diz respeito aos encargos com a saúde, e principalmente no

que diz respeito às doenças crónicas como a diabetes, hipertensão, obesidade,

hipercolesterolemia, cancro e doença cardiovascular. De acordo com a Organização

Mundial de Saúde (WHO), a proporção de pessoas acima dos 60 anos está a crescer

mais rapidamente do que em qualquer outro grupo etário. Globalmente, a doença

cardiovascular e o cancro estão entre as principais causas de morte. O aumento

dramático da prevalência destas patologias, e factores de risco associados, arrisca-se a

causar uma expansão pandémica da prevalência de doença cardiovascular nos países

desenvolvidos, e um aumento de 4% na taxa de mortalidade por cancro (14% para

18%).

Com efeito, uma das medidas mais eficazes de promoção da saúde e prevenção

das doenças é justamente o regime alimentar praticado ao longo da vida, sendo assim o

padrão mediterrânico revestido de particular interesse. A sua associação com algumas

das antigas civilizações do mundo como os Egípcios, Fenícios, Gregos e Romanos,

pode ser uma coincidência, mas o nutricionista britânico John Waterlow defende que: ―

É difícil conceber como é que os Gregos e Romanos conseguiram atingir feitos tão

notáveis, que envolviam mais do que uma elite de pessoas, se eles não tivessem tido no

geral uma dieta adequada, nutritiva e equilibrada.‖

Nesse sentido, os esteróis e estanóis em particular surgem com grande interesse

na promoção e prevenção do risco cardiovascular pelo seu efeito hipocolesterolemiante

(diminuindo a absorção de colesterol), como demonstram a maioria dos estudos. A

ingestão diária de 2 a 3 g reduz em cerca de 10% os níveis sanguíneos de colesterol–

LDL. Apesar do consumo de esteróis e estanóis ser considerado seguro até à data, os

efeitos adversos encontrados nos doentes com sitosterolemia necessitam de investigação

científica adicional. A possível associação entre níveis sanguíneos elevados de esteróis e

estanóis e o aumento do risco cardiovascular não é ainda clara.

Nos últimos 15 anos foram associados ao consumo de esteróis e estanóis

vegetais outras propriedades biológicas, tais como anti-inflamatória, anti-cancerígena e

imunomoduladora. No entanto são necessários mais estudos no sentido de se estabelecer

estas ―novas‖ propriedades biológicas, sendo que os estudos existentes, apesar de alguns

serem ainda preliminares, abrem excelentes perspectivas para o futuro.



A divulgação do padrão alimentar Mediterrânico junto das famílias e a sua

introdução precoce na nutrição da criança são poderosos meios de assegurar o seu

cumprimento ao longo da vida e ao mesmo tempo modificar ou corrigir regimes

alimentares menos saudáveis praticados pelos adultos.



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