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UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

FACULDADE DE FARMÁCIA

MESTRADO EM CIÊNCIAS APLICADAS A PRODUTOS PARA SAÚDE

DANIELLE MARTINS VENTURA

DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO DE FORMULAÇÕES DE

SUSPENSÕES DE HIDROCLOROTIAZIDA OBTIDAS POR

TRANSFORMAÇÃO DE FORMAS FARMACÊUTICAS

NITERÓI

2011





Orientadora: Profª. Dra. DÉBORA OMENA FUTURO

Co-orientadora: Profª. Dra. SILVANA RODRIGUES VIANA

Niterói

2011

Dissertação apresentada ao Programa de

Pós-Graduação em Ciências Aplicadas a

Produtos para Saúde, como requisito para a

obtenção do Grau de Mestre.

Área de Concentração: Pesquisa e

Monitoramento de Produtos para Saúde.





Aprovada em _____/______/______.

BANCA EXAMINADORA

Profª. Drª Débora Omena Futuro

Prof.Dr Eduardo Ricci Junior

Prof. Drª Zaida Maria Faria de Freitas

Prof. Drª Silvana Viana Rodrigues

Niterói

2011

Dissertação de Mestrado apresentada ao

Programa de Pós-Graduação em

Ciências Aplicadas a Produtos para

Saúde, como requisito para a obtenção

do Grau de Mestre.

Área de Concentração: Pesquisa e

Monitoramento de Produtos para

Saúde.

AGRADECIMENTOS

Aos meus pais, Maria Jose e Jorge, e à minha irmã, Fernanda, por estarem sempre ao meu

lado dando incentivo e suporte emocional para superar todos os obstáculos.

Ao Leonardo, pelo amor, paciência e o apoio de sempre.

Às amigas Fernanda Lima e Claudia Pereira pela compreensão nos momentos de ausência.

À Prof.ª Dr.ª Débora Omena Futuro pela orientação, incentivo e entusiasmo, que me fizeram

superar os momentos difíceis.

Às amigas de laboratório, Lara Bissonho, Daniele Miura e Taiane Oliveira, e à estagiária mais

dedicada que alguém poderia ter, Luiza Mattos, pelo apoio e companheirismo.

À Profª. Drª. Silvana Rodrigues Vianna, co-orientadora, pelos ensinamentos.

A todos do Laboratório de Cromatografia do Departamento de Química da UFF, Vinnicius

Brant, Jonas Ávila, Rafael Cabral, Messias Santos e Roberta Corrêa, pelo apoio técnico e

dedicação.

Ao Prof. Dr Raphael da Costa Cruz, do Departamento de Físico-Química no Instituto de

Química da UFF, e à Drª. Priscilla V. Finotelli, do Laboratório de Nanotecnologia

Biofuncional no Departamento de Produtos Naturais e Alimentos da Faculdade de Farmácia

da UFRJ, pela gentileza de terem cedido os espaços e pelo auxílio em etapas importantes do

trabalho.

A todos os laboratórios da Faculdade de Farmácia que de alguma forma contribuíram para a

realização deste trabalho.

À coordenadora do Curso de Mestrado em Ciências Aplicadas a Produtos para Saúde, Kátia

Lima, pela compreensão.

Aos professores e funcionários do Programa de Pós-Graduação em Ciências Aplicadas a

Produtos para Saúde.

“Prepare-se que o seu céu vai se encher de estrelas”

Autor desconhecido

SUMÁRIO

INTRODUÇÃO, F.13.

REVISÃO BIBLIOGRÁFICA, F. 15.

1. MEDICAMENTOS EM PEDIATRIA, F.15.

2. FARMACOTÉCNICA HOSPITALAR, F.19.

3. TRANSFORMAÇÃO DE FORMA FARMACÊUTICA, F.21.

4. SUSPENSÕES, F.24.

5. HIDROCLOROTIAZIDA, F.34.

OBJETIVOS, F. 37.

1. OBJETIVO GERAL, F. 37.

2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS, F. 37.

METODOLOGIA, F.38.

1 - MATERIAIS, F.38.

2 - CARACTERÍSTICAS DOS COMPRIMIDOS UTILIZADOS NO PREPARO DAS

SUSPENSÕES, F.38.

3 - DESENVOLVIMENTO DAS SUSPENSÕES POR TRANSFORMAÇÃO DE FORMA

FARMACÊUTICA, F.42.

3.1 ESTUDO DA APLICABILIDADE DA FORMULAÇÃO DE SUSPENSÃO DE HCTZ

DESENVOLVIDA POR TAGLIARI (2008) PARA PREPARAÇÃO DE SUSPENSÕES

POR TRANSFORMAÇÃO DE FORMA FARMACÊUTICA, F.42.

3.2 PREPARAÇÃO DAS SUSPENSÕES DE HIDROCLOROTIAZIDA COM VEÍCULOS

SUSPENSORES DE DIFERENTES CONCENTRAÇÕES DE CMC-NA, F.44.

RESULTADOS E DISCUSSÃO, F.52.

1 - CARACTERIZAÇÃO DOS COMPRIMIDOS UTILIZADOS NO PREPARO DAS

SUSPENSÕES, F.52.

1.1 - FORMULAÇÃO DOS COMPRIMIDOS, F. 52.

1.2 - PESO MÉDIO, F.53.

1.3 - GRANULOMETRIA, F.54.

1.4 - ESTUDO DA DENSIDADE DOS PÓS DOS COMPRIMIDOS APÓS TRITURAÇÃO,

F.56.

1.5 - TEOR DE HIDROCLOROTIAZIDA DOS COMPRIMIDOS, F.56.



2.1 - ADEQUAÇÃO DA FORMULAÇÃO DE SUSPENSÃO DE HCTZ DE TAGLIARI

(2008) PARA PREPARAÇÃO DE SUSPENSÕES POR TRANSFORMAÇÃO DE FORMA


2.2 - PREPARO DAS SUSPENSÕES EM VEÍCULOS SUSPENSORES COM

DIFERENTES CONCENTRAÇÕES DE CMC-NA, F.61.

2.3 -CARACTERIZAÇÃO DAS SUSPENSÕES PREPARADAS POR TRANSFORMAÇÃO

DE FORMA FARMACÊUTICA, F.62.

2.3.1 - CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS, F.62.

2.3.2 - DETERMINAÇÃO DO PH, F.63.

2.3.3 - VOLUME DE SEDIMENTAÇÃO, F.63.

2.3.4 - REDISPERSIBILIDADE, F.70.

2.3.5 - POTENCIAL ZETA, F.73.

2.3.6 - COMPORTAMENTO REOLÓGICO, F.75.

2.3.7 - TEOR DE HCTZ NAS SUSPENSÕES, F.82.

2.3.7.1 - CONDIÇÕES CROMATOGRÁFICAS, F.83.

2.3.7.2 - VALIDAÇÃO DA METODOLOGIA, F.83.

2.3.7.3 - DOSEAMENTO DE HCTZ NAS SUSPENSÕES PREPARADAS ATRAVÉS DE

TRANSFORMAÇÃO DE FORMA FARMACÊUTICA POR CLAE, F.88.

CONCLUSÕES, F. 89.

PERSPECTIVAS FUTURAS, F. 91.

REFERÊNCIAS, F. 92.

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 - Volume de sedimentação, f.30.

Figura 2 - Diagrama do fenômeno de caking em suspensões, f.31.

Figura 3- Estrutura química da HCTZ, f. 35.

Figura 4- Estrutura química da CTZ, f. 35.

Figura 5 - Reação de hidrólise da hidroclorotiazida, f. 35.

Figura 6 - Gráfico do volume de sedimentação em função do tempo para as suspensões

produzidas a partir dos comprimidos de diferentes fabricantes, em veiculo suspensor com 0,6%

(p/v) de CMC-Na, f. 60.

Figura 7 - Gráfico do volume de sedimentação das suspensões produzidas com os

comprimidos do fabricante FA1, f. 65.


comprimidos do fabricante FA2, f. 66.

Figura 9 - Volume de sedimentação das suspensões produzidas com os comprimidos do

fabricante FB, f. 67.


fabricante FC, f. 68.


comprimidos do fabricante FD, f. 69.

Figura 12 - Reograma dos veículos suspensores com diferentes concentrações de CMC-Na, f.

76.

Figura 13 - Reograma das suspensões produzidas a partir dos comprimidos do fabricante FA1

em veículos suspensores com diferentes concentrações de CMC-Na, f.76.

Figura 14 - Reograma das suspensões produzidas a partir dos comprimidos do fabricante FA2

em veículos suspensores com diferentes concentrações de CMC-Na, f. 77.

Figura 15 - Reograma das suspensões produzidas a partir dos comprimidos do fabricante FB






Figura 18 - Viscosidade aparente das formulações produzidas a partir de comprimidos, em

veículos suspensores com diferentes concentrações de CMC-Na, para uma taxa de

cisalhamento de 5,41 s-1

, f. 79.




, f. 80.




, f. 80.

Figura 21 - Curva analítica média da HCTZ padrão obtida por CLAE e sua respectiva equação

da reta, f. 84.

Figura 22 - Cromatogramas obtidos para o ensaio de especificidade. A- HCTZ padrão (30µg

mL-1

); B- CTZ padrão (30µg mL-1

); C- Amostra não contaminada; e D- Amostra

Contaminada com padrão de CTZ (20µg mL-1

), f. 86.

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Propriedades dos sistemas floculados e defloculados, f. 29.

Tabela 2 - Comprimidos de Hidroclorotiazida adquiridos para o estudo, com os respectivos

dados técnicos de lote e prazo de validade e a nomenclatura adotada para os diferentes

fabricantes, f. 39.

Tabela 3 - Tamises utilizados no estudo da granulometria dos pós dos comprimidos após

trituração, f. 40.

Tabela 4 - Composição da formulação de HCTZ a 2,5 mg/mL, f.45.

Tabela 5 - Composição dos comprimidos utilizados no preparo das suspensões de acordo com

o fabricante, f. 53.

Tabela 6 - Peso médio dos comprimidos de HCTZ dos lotes de comprimidos usados na

preparação das suspensões, f. 53.

Tabela 7 - Resultado da análise granulométrica dos comprimidos triturados dos diferentes

fabricantes. Valores expressos em porcentagem do peso total da amostra (%), f. 55.

Tabela 8 - Densidade aparente dos comprimidos triturados dos diferentes fabricantes. Valores

expressos em g/mL, f. 56.

Tabela 9 - Teor dos comprimidos utilizados no preparo das suspensões orais de HCTZ.

Valores são expressos em %, f. 57.

Tabela 10 - Volume de Sedimentação (F) das suspensões produzidas a partir de comprimidos

de diferentes fabricantes, em veiculo suspensor com 0,6% (p/v) de CMC-Na, f. 59.

Tabela 11 - Nomenclatura adotada para as suspensões produzidas a partir dos comprimidos de

diferentes fabricantes, de acordo com a concentração de CMC-Na utilizada na formulação,

f.62.

Tabela 12 - Volume de sedimentação (F) ± DPR% das suspensões produzidas em diferentes

concentrações de CMC-Na, no tempo 48 horas, f. 64.

Tabela 13 - Redispersibilidade das formulações produzidas por TFF, com comprimidos de

diferentes fabricantes, em veículos suspensores com diferentes concentrações de CMC-Na, f.

71.

Tabela 14 – Potencial zeta* (mV) das formulações produzidas, f. 73.

Tabela 15 – Formulações escolhidas para cada fabricante, de acordo com os resultados da

caracterização das suspensões, f. 82.

Tabela 16 - Parâmetros cromatográficos utilizados na metodologia analítica para doseamento

de HCTZ em suspensões produzidas por TFF, f. 83.

Tabela 17 - Avaliação da repetitividade e da precisão intermediária do método analítico

expressos em valores de DPR%, f. 85.

Tabela 18 - Resultados do teste de recuperação com de HCTZ em suspensões. Concentrações

em µg/mL, f. 85.

Tabela 19 - Condições cromatográficas e as variações estudadas no teste de robustez, f. 87.

Tabela 20 – Doseamento de HCTZ em suspensões orais provenientes da transformação de

forma farmacêutica comprimido, f. 88.

LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS

Na – Sódio

K – Potássio

ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária

RDC – Resolução da Diretoria Colegiada

HCTZ – Hidroclorotiazida

RENAME – Relação Nacional de Medicamentos Essenciais

USP – United States Pharmacopeia

CMC-Na – Carboximetilcelulose sódica

CLAE – Cromatografia Liquida de Alta Eficiência

CTZ – Clorotiazida

TFF – Transformação de Formas Farmacêuticas

ABNT - Associação Brasileira de Normas Técnicas.

ASTM – American Society for Testing and Materials

DPR – Desvio Padrão Relativo

CV – Coeficiente de Variação

ICH – International Conference on Harmonisation

FA1 – Comprimidos do fabricante A contendo 25mg de HCTZ

FA2 - Comprimidos do fabricante A contendo 50mg de HCTZ

FB - Comprimidos do fabricante B contendo 25mg de HCTZ

FC - Comprimidos do fabricante C contendo 25mg de HCTZ

FD - Comprimidos do fabricante D contendo 50mg de HCTZ

NI – Número de Inversões

DP – Desvio Padrão

q.s. – quantidade suficiente

q.s.p. – quantidade suficiente para

RESUMO

As formas farmacêuticas líquidas são as mais adequadas para uso em pediatria e em pacientes que não

conseguem deglutir comprimidos, pois além de apresentarem maior flexibilidade no ajuste da dose,

facilitam a administração dos medicamentos. Como a maioria dos medicamentos disponíveis no

mercado está na forma de comprimidos e cápsulas, o recurso utilizado no ambiente hospitalar para

contornar as necessidades terapêuticas exclusivas de alguns pacientes é a transformação de formas

farmacêuticas (TFF). A literatura apresenta poucos estudos relacionados à estabilidade das

formulações produzidas através desta prática, fazendo com que ocorra a utilização empírica dessas

formulações. O presente trabalho teve como objetivo desenvolver uma formulação de suspensão de

Hidroclorotiazida (HCTZ) a partir de comprimidos de diferentes origens, através de TFF, a ser

manipulada em ambiente hospitalar. Para tanto, utilizou-se uma formulação proposta por TAGLIARI

(2008), estabelecida para a preparação de suspensões de HCTZ a partir insumo farmacêutico ativo, a

fim de se avaliar a aplicabilidade desta formulação às suspensões produzidas por TFF. A formulação

proposta tem como composição do veículo suspensor: Carboximetilcelulose sódica (CMC-Na) (0,6%),

Glicerina (2%), Benzoato de sódio (0,1%) ácido cítrico e água, mostrando-se estável por mais de 120

dias. Neste trabalho, assumiu-se que as preparações decorrentes da prática de TFF são consideradas

preparações extemporâneas e portanto, apresentam prazo de validade de 48 horas, sendo este o período

determinado para realização dos ensaios de caracterização. Foram utilizados comprimidos de 4

fabricantes diferentes, sendo que para um deles (FA) utilizou-se comprimidos de 2 dosagens,

apresentando as seguintes nomenclaturas: FA1(HCTZ 25mg), FA2 (HCTZ 50mg), FB(HCTZ 25mg),

FC (HCTZ 25mg) e FD (HCTZ 50mg). Foi realizada a caracterização desses comprimidos, no qual se

determinou o peso médio e o teor, segundo compêndios oficiais, e após a trituração dos mesmos,

verificou-se a densidade e a granulometria dos pós obtidos. Os comprimidos de FC apresentaram teor

acima do preconizado pela Farmacopeia Brasileira. Porém, optou-se por mante-los no estudo,

mediante a correção da quantidade de pó a ser utilizada no preparo das suspensões. As suspensões de

HCTZ a 2,5mg/mL foram preparadas utilizando CMC-Na a 0,6% (p/v) como agente suspensor. As

formulações produzidas foram avaliadas quanto ao volume de sedimentação e redispersibilidade. Os

resultados obtidos nestes ensaios indicaram que as suspensões não apresentavam estabilidade física

apropriada, sendo necessária a realização da adequação da formulação proposta. Foram preparadas

então, suspensões com veículo suspensor contendo diferentes concentrações de CMC-Na (0,2%, 0,3%,

0,4%, 0,5% e 0,6%) para todos comprimidos utilizados na primeira etapa. As preparações obtidas

foram analisadas quanto ao volume de sedimentação, redispersibilidade, comportamento reológico e

potencial zeta. O teste de volume de sedimentação mostrou grandes diferenças em todas as suspensões

estudadas, diferindo na velocidade de sedimentação e no volume de sedimento formado, sendo estes

dependentes da concentração do polímero utilizada. A redispersibilidade foi estudada em dois

períodos: após 2 e 7 dias de repouso, sendo semelhantes os resultados encontrados nos dois períodos.

Neste teste, os resultados apontaram grandes diferenças na redispersão das formulações, indicando que

quanto maior concentração do polímero, mais tempo a preparação levou para ficar homogênea. Na

análise do comportamento reológico, todas as formulações estudadas apresentaram fluxo não-

newtoniano pseudoplástico, mostrando-se dependente da concentração do polímero utilizada. O

potencial zeta obtido nestas preparações indicou a que as suspensões apresentaram-se floculadas. As

diferenças apresentadas nos testes realizados indicaram que os diferentes excipientes presentes nas

formulações dos comprimidos utilizados, interferiram na estabilidade física das preparações, não

sendo possível estabelecer uma formulação a ser utilizada para todos os comprimidos, numa

preparação obtida por TFF. Diante disso, foi eleita a formulação de melhor estabilidade física para

cada comprimido estudado, e procedeu-se a analise do teor destas formulações. Para tanto, utilizou-se

a metodologia analítica farmacopeica, que demonstrou ser especifica, linear, exata, precisa e robusta,

dentro das condições experimentais estudadas. As formulações produzidas a partir de TFF

apresentaram teor dentro do critério de aceitação proposto.

Palavras-chave: transformação de forma farmacêutica, estabilidade física, hidroclorotiazida, CLAE

ABSTRACT

The liquid dosage forms are suitable for use in children and in patients who can’t swallow pills,

because it have greater flexibility in dose adjustment and ease the administration of medicines. Like

most drugs on the market is in the form of tablets and capsules, the resource used in hospitals to

circumvent the unique therapeutic needs of some patients is the transformation of pharmaceutical

forms (TPF). The literature contains few studies related to the stability of the formulations produced

by this practice, allowing it to empirical use of these formulations. This study aimed to develop a

suspension formulation of hydrochlorothiazide (HCTZ) from tablets of different sources through TPF,

to be manipulated in a hospital environment. For this purpose, we used a formulation proposed by

Tagliari (2008), established for the preparation of suspensions of HCTZ from active pharmaceutical

ingredient, in order to evaluate the applicability of this formulation produced by TFF. The proposed

formulation has the composition of the vehicle hanger: sodium carboxymethylcellulose (CMC-Na)

(0.6%), glycerin (2%), sodium benzoate (0.1%) citric acid and water, being stable for more of 120

days. In this work, it was assumed that the preparations from the practice of TFF preparations are

considered untimely and therefore have shelf life of 48 hours, this being the period of time to achieve

the characterization tests. The tablets were used from four different manufacturers, and for one (FA)

was used two doses of pills, with the following classifications: FA1 (HCTZ 25 mg), FA2 (HCTZ 50

mg), FB (HCTZ 25 mg), FC (HCTZ 25mg) and FD (HCTZ 50 mg). We performed the

characterization of these tablets, which determined the weight and content, according to official

compendia, and after grinding the same, there was the density and particle size of powders obtained.

FC tablets showed above the level recommended by the Brazilian Pharmacopoeia. However, it was

decided to keep them in the study, by correction of the amount of powder to be used in the preparation

of suspensions. Suspensions of HCTZ to 2.5 mg/mL were prepared using CMC-Na 0.6% (w/v) as an

agent hanger. The formulations produced were evaluated for the amount of sedimentation and

redispersibilidade. The results from these tests indicated that the suspensions had no proper physical

stability, being necessary to perform the suitability of the proposed formulation. Were then prepared,

with vehicle suspensions suspensor containing different concentrations of CMC-Na (0.2%, 0.3%,

0.4%, 0.5% and 0.6%) for all tablets used in the first step. The preparations obtained were analyzed for

the amount of sedimentation, redispersibilidade, zeta potential and rheological behavior. The

sedimentation volume test showed significant differences in all the suspensions studied, differing in

sedimentation rate and volume of sediment formed, which are dependent on the concentration of the

polymer used. The redispersibilidade was studied in two periods: after 2 and 7 days of rest, the results

were similar in both periods. In this test, the results showed great differences in the redispersion of the

formulations, indicating that the higher concentration of the polymer, the preparation took more time

to be homogeneous. In the analysis of rheological behavior, all the formulations studied showed non-

Newtonian pseudoplastic flow, being dependent on the concentration of the polymer used. The zeta

potential obtained in these preparations indicated that the suspensions had to flocculate. The

differences in the tests indicated that the different excipients present in formulations of tablets used,

influenced the physical stability of the preparations, it is not possible to establish a formulation to be

used for all tablets, a preparation obtained by TPF. Thereat, the better physical stability for each

formulation studied was elected, and we proceeded to analyze the content of these formulations. For

this purpose, we used the analytical methodology pharmacopoeia, which proved to be specific, linear,

accurate, precise and robust, within the experimental conditions studied. The formulations produced

from TPF content presented within the proposed acceptance criterion.

Keywords: transformation of the dosage form, physical stability, hydrochlorothiazide, HPLC

INTRODUÇÃO

A forma farmacêutica é uma ferramenta essencial para adesão ao tratamento

farmacoterapêutico, principalmente quando se trata de doenças crônicas, onde o medicamento

será utilizado por muito tempo, além de assegurar a eficácia e segurança do medicamento. Na

pediatria, onde alterações na dose ao longo do tratamento são necessárias, as formas

farmacêuticas líquidas são as mais adequadas, pois facilitam a administração dos

medicamentos, uma vez que apresentam grande flexibilidade no ajuste das doses,

acompanhando a evolução do quadro clínico. Todavia, no mercado brasileiro atualmente a

grande maioria dos medicamentos disponíveis estão na forma de comprimidos e cápsulas.

Face disso pacientes que necessitam de doses diferenciadas e/ou não conseguem deglutir

formas farmacêuticas sólidas, como crianças e idosos, muitas vezes têm seu tratamento

prejudicado pela falta dessas formulações.

A carência de formulações pediátricas está relacionada ao aparente desinteresse da

indústria farmacêutica pelo desenvolvimento de medicamentos na forma líquida, que esbarra

na dificuldade de se realizar estudos clínicos nesta faixa etária, por questões éticas. Além

disso, a baixa incidência e prevalência de algumas doenças neste grupo faz com que o

investimento no desenvolvimento dessas formulações não seja vantajoso.

A hidroclorotiazida é um diurético muito utilizado no tratamento da hipertensão

arterial, uma doença crônica de grande prevalência no mundo. Esse medicamento é

comercializado no Brasil apenas na forma farmacêutica comprimidos, o que representa um

problema para pacientes pediátricos, idosos e usuários de sondas naso-entéricas.

Uma das soluções encontradas para contornar a falta de medicamentos na forma

farmacêutica liquida, é a obtenção dessa a partir da transformação de formas farmacêuticas

sólidas. Esta prática é realizada não apenas no ambiente hospitalar, mas onde quer que seja

necessário fornecer doses mais flexíveis, a fim de contornar as necessidades terapêuticas

exclusivas de alguns pacientes, ou viabilizar a administração de medicamentos em pacientes

que utilizam sondas.

Em uma farmácia hospitalar, o setor de farmacotécnica é o local tecnicamente

preparado para o fornecimento dessas formulações, propiciando medicamentos indisponíveis

no mercado, desde que a qualidade da formulação seja garantida. Um problema encontrado

nestes casos é a falta de informações na literatura, sobre a qualidade dessas formulações. A

maioria dos estudos realizados sobre este assunto limitam-se a avaliar a estabilidade química

do fármaco, quando seria necessário considerar a estabilidade não apenas do principio ativo,

mas sim da formulação inteira.

A legislação brasileira determina que as preparações obtidas por transformação de

forma farmacêutica são preparações extemporâneas com prazo de validade de até 48 h após

sua manipulação, sob prescrição médica, com formulação individualizada. O que ocorre, no

entanto, é a manipulação desses medicamentos nas próprias enfermarias, sem qualquer

informação sobre as características dos comprimidos utilizados, o que muitas vezes leva a

inefetividade do tratamento ou a ocorrência de eventos adversos graves.

No desenvolvimento farmacotécnico de formulações provenientes da transformação de

formas farmacêuticas, algumas informações são de grande importância, como a estabilidade

do fármaco nessa nova forma, e a estabilidade da própria formulação, uma vez que os

excipientes presentes no comprimido podem afetar sua qualidade. A aceitação do

medicamento pelo paciente e a facilidade de elaboração dessas preparações também devem

ser levados em consideração.

Mesmo quando se possui uma formulação que apresenta estabilidade física e química

comprovada, as características dos diversos excipientes, que podem fazer parte da composição

dos comprimidos que serão utilizados na sua elaboração, pode fazer com que essas

preparações apresentem diferenças em relação à estabilidade em função dos excipientes

presentes. Como no ambiente hospitalar a aquisição dos medicamentos envolve questões que

aliam qualidade, custo e disponibilidade dos medicamentos, nem sempre um hospital terá os

comprimidos do mesmo fabricante, fazendo com que a formulação utilizada possa ter sua

qualidade afetada.

REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

1. MEDICAMENTOS EM PEDIATRIA

A pediatria é um campo da medicina que estuda as enfermidades das crianças e

abrange o período que vai desde o nascimento até a adolescência. Ela se divide em vários

grupos de acordo com as diferenças clínicas, anatômicas e fisiológicas. (HERNANDEZ,

1998) As diferenças próprias da infância influenciam a eficácia e segurança dos

medicamentos. Os processos fisiológicos envolvidos na farmacocinética estão em constante

mudança nos primeiros meses de vida. A absorção dos fármacos pode ser alterada de acordo

com o tempo de esvaziamento gástrico e motilidade intestinal. Estes parâmetros mudam

drasticamente no primeiro ano de vida. Além disso, a mucosa intestinal imatura no recém-

nascido aumenta a permeabilidade, interferindo na absorção dos fármacos. A composição

corporal se modifica ao longo do desenvolvimento, alterando a distribuição. A

biotransformação e a excreção são dificultadas pela falta de maturidade dos sistemas

envolvidos nestes processos. (FUCHS et al, 2010)

O tratamento farmacológico em pediatria deve levar em consideração as diferenças

fisiológicas inerentes a cada subpopulação pediátrica, o que indica as necessidades

farmacoterapêuticas igualmente diferentes. As doses dos medicamentos normalmente são

estabelecidas com base em dados de ensaios clínicos. (PINTO et al., 2008) Entretanto, quando

um medicamento precisa ser administrado em crianças, a determinação da dose e do esquema

terapêutico fica bastante prejudicado, visto que os estudos na população pediátrica são

difíceis, envolvendo questões éticas. (SCHIRM et al., 2003; PINTO et al., 2008)

O mercado farmacêutico disponibiliza poucos medicamentos em formas farmacêuticas

e dosagens específicas para uso pediátrico. O aparente desinteresse da indústria farmacêutica

pelo desenvolvimento de medicamentos na forma líquida pode ser explicado pelo fato de que

para set alocar um medicamento no mercado são necessários estudos de eficácia em

determinada patologia, o que neste caso se torna difícil por se tratar de crianças. Além disso,

algumas doenças possuem baixa incidência e prevalência em crianças, o que dificulta o

investimento no desenvolvimento de medicamentos para pediatria. (PINTO et al., 2008)

A falta de medicamentos na forma de líquidos orais disponíveis comercialmente é um

problema que muitas vezes faz com que o farmacêutico tenha que fornecer uma formulação

extemporânea líquida para pacientes pediátricos, pacientes que não conseguem deglutir

comprimidos, para pacientes com sondas nasogástricas ou de gastrostomia ou ainda para

pacientes que necessitam de doses especificas não usuais, que são medidas de forma mais

precisa em formulações líquidas. (GLASS et al., 2006)

Uma das alternativas mais usadas para a adequação de dose de medicamentos que se

apresentam na forma sólida é a partição de comprimidos. Esta prática tem como conseqüência

a administração de doses imprecisas ao paciente podendo interferir drasticamente no resultado

terapêutico. (MARRIOTT et al., 2002) O fracionamento de comprimidos, quando aplicados

em pediatria, pode gerar imprecisões ainda maiores, uma vez que para atender a necessidade

terapêutica do paciente é requerida a administração de um quarto da dose indicada para o

indivíduo adulto. (BRION et al., 2003)

Outra alternativa muito sugerida e aplicada na prática médica é a indicação de que o

comprimido, formulado em doses para adultos, seja triturado, e deste produto retire-se uma

porção aproximada para a administração. Ocorre, porém, que para que tal tarefa possa ser

executada com eficiência, faz-se necessário que seja avaliada a forma farmacêutica, e se a

trituração pode afetar a absorção do medicamento e causar a ineficácia da terapêutica.

(STANDING et al., 2005)

A administração de medicamentos injetáveis por via oral também é uma prática

observada em pediatria, porém apresenta vários problemas: o medicamento e/ou veiculo

podem ser irritantes da mucosa, vesicantes, nauseantes ou cauterizantes; pode apresentar

baixa biodisponibilidade após administração oral; pode apresentar gosto desagradável; os

excipientes presentes na formulação podem ser tóxicos por via oral. (GLASS et al., 2006)

Costa et alaboradores (2009) realizaram um estudo com objetivo de identificar

medicamentos que representassem algum problema para pediatria, levando em consideração

forma farmacêutica e concentrações. A falta de formulações líquidas para uso oral foi o

problema mais citado pelos prescritores. O trabalho em questão indica a existência de uma

deficiência do mercado brasileiro quanto ao oferecimento de formas farmacêuticas que

possam adequar-se a um maior número de pacientes, visto que alguns medicamentos

apontados no estudo são comercializados na forma líquida em outros países, além da

dificuldade de se obter informações sobre dosagens para crianças. Outros problemas

identificados pelo autor foram a falta de conhecimento dos médicos da existência de algumas

formulações líquidas no mercado e na própria instituição para o fármaco indicado, a falta de

injetáveis adequados no mercado brasileiro, e a presença de substâncias adjuvantes nas

formulações conhecidas como causadoras de eventos adversos em pacientes. (COSTA et al.,

2009a; COSTA et al., 2009b)

Vários estudos neste contexto já foram realizados, a fim de identificar medicamentos

utilizados em pediatria, mas sem formulação adequada. Eles mostram que a grande maioria

desses medicamentos não é aprovada para tal uso, e quase não existem formas farmacêuticas

líquidas licenciadas para estes medicamentos, apesar de quase todos serem utilizados na

forma de preparações extemporâneas. (TURNER et al., 1998; CONROY et al., 1999;

BAJCETIC et al., 2005; STANDING et al., 2005; EILAND et al., 2006; NISSEN et al.,

2009) Isso faz com que farmacêuticos busquem outras formas farmacêuticas que sejam

melhores aceitas por crianças, esbarrando em outra limitação, a falta de informações que

dêem suporte a esta prática. (CONROY, 2003; SCHIRM et al., 2003)

A administração de formulações extemporâneas e doses fracionadas a partir de outras

formas farmacêuticas destinadas a adultos em pacientes pediátricos são exemplos de

medicamentos não aprovados ou sem licença. Já os medicamentos administrados a pacientes

fora da indicação (off-label) são aqueles utilizados de uma forma não descrita na bula, ou seja,

uma via de administração ou uma dose diferente da preconizada pelo fabricante, ou uso em

faixas etárias ou patologias para as quais o medicamento não tenha sido testado.

(PANDOLFINI et al., 2005; STORPIRTIS et al., 2008) Normalmente, a prescrição e o uso

desses medicamentos em pediatria são baseados na terapia realizada em adultos, sem levar em

consideração as diferenças existentes entre crianças e adultos. (CHRISTENSEN et al., 1999)

Entre os medicamentos utilizados em pediatria, dependendo da especialidade, de 30 a

90% não possuem licença para tal uso, ou não são utilizados da forma que o fabricante

recomenda. (TURNER et al., 1998) A utilização de medicamentos não licenciados implica em

maiores ricos de reações adversas, visto que os dados sobre a qualidade, eficácia e segurança

não estão definidos para aquela patologia. (STANDING et al., 2005)

No Brasil, alguns estudos foram realizados com o objetivo de identificar e avaliar os

excipientes utilizados em formulações orais de medicamentos de venda livre e de uso

pediátricos. (BALBANI et al., 2006; SILVA et al., 2008; STEFANI et al., 2009)

Existe um baixo risco associado a essas formulações quando se conhece além do

principio ativo, todos os excipientes presentes no produto comercial utilizado. (GLASS et al.,

2006) Os excipientes, mesmo sendo considerados substâncias inertes, podem ser

responsabilizados por várias reações adversas, que muitas vezes são atribuídas ao principio

ativo. (STEFANI et al., 2009) Conhecer os excipientes presentes nessas formulações é

importante, pois permite a adequação da prescrição a pacientes com histórico de reações

adversas a esses aditivos. (SILVA et al., 2008)

Muitos medicamentos prescritos em pediatria possuem lactose e corantes, que são

conhecidos por causar reações adversas em crianças. No entanto, as formulações pediátricas

modernas podem conter vários outros tipos de aditivos que as tornam mais palatáveis e

melhoram sua aceitação e com isso a adesão ao tratamento, porém o risco de reações adversas

também aumenta. (STEFANI et al., 2009) Embora não seja comum o relato de efeitos

adversos causados por excipientes presentes em formulações farmacêuticas quando se trata de

crianças e neonatos, o potencial para toxicidade é maior. (BALBANI et al., 2006)

Alguns adjuvantes são reconhecidamente desaconselhados para uso em crianças. Os

edulcorantes, utilizados para tornar as formulações orais mais palatáveis, podem conter açúcar

sendo contra-indicado para pacientes diabéticos, além de favorecer ao aparecimento de cáries.

Os corantes também são utilizados nessas formulações e podem causar reações alérgicas em

pacientes com hipersensibilidade. (PAWAR et al., 2002) Medicamentos injetáveis contendo

propilenoglicol, álcool benzílico e polietilenoglicol causam toxicidade em neonatos, por causa

da função renal imatura. (BRASIL, 2010)

Os pacientes pediátricos não são os únicos a sofrerem com a falta de medicamentos na

forma farmacêutica líquida. Um estudo realizado na Austrália, com a finalidade de identificar

medicamentos que são comumente modificados para facilitar sua administração, mostrou que

88% desses medicamentos foram modificados para serem utilizados por adultos. (NISSEN et

al., 2009)

Muitos pacientes idosos possuem dificuldades para deglutir comprimidos, sendo

necessária a modificação da forma de apresentação, através do esmagamento de comprimidos

ou abertura das cápsulas. (STUBBS et al., 2007) Pacientes que utilizam sondas também são

afetados pela carência de formulações líquidas. A administração de medicamentos por sondas

naso-entéricas, se não for realizada de maneira correta, pode como consequências a

intolerância e/ou resultar na diminuição da absorção do medicamento, a biodisponibilidade do

fármaco será alterada resultando em concentrações séricas imprevisíveis; a ocorrência da

obstrução da luz do tubo; a ligação do fármaco às paredes da sonda reduzindo a absorção; a

interação entre o medicamento e certos alimentos. (GLASS et al., 2006)

2. FARMACOTÉCNICA HOSPITALAR

A farmacotécnica hospitalar é um setor da farmácia hospitalar de fundamental

importância e que contribui significativamente na qualidade do serviço prestado ao paciente.

A manipulação de medicamentos no ambiente hospitalar, quando realizada, atende a pacientes

com diferentes patologias e características pessoais, como idade, sexo, debilidade e

incapacidade física, o que leva a necessidades terapêuticas igualmente diferentes, tornando-se

imprescindível a preparação de formas farmacêuticas em doses personalizadas.

(THOMPSON, 2006)

A farmácia hospitalar, dispondo de um setor de farmacotécnica, pode gerar economia

para o hospital, evitando o desperdício. (THOMPSON, 2006) O objetivo principal deste setor,

é proporcionar a qualquer momento e independente da disponibilidade do mercado, formas

farmacêuticas com doses adequadas às necessidades específicas do hospital ou de

determinado paciente, mantendo o nível de qualidade apropriado. (CCIH, 1994)

Segundo a legislação brasileira, todas as farmácias que realizam manipulação de

medicamentos a partir de insumos/matéria-prima ou manipulação de doses unitárias e

unitarização de dose de medicamentos em serviços de saúde, entre outros, deve cumprir

requisitos mínimos para o exercício dessas atividades, descritos nas Boas Práticas de

Manipulação em Farmácias (BPMF). Portanto, um setor de farmacotécnica hospitalar é

regulamentado pela RDC 67 (ANVISA, 2007), visando garantir a qualidade, segurança e

eficácia do que é produzido. Isso faz com que seja oneroso implantar e manter o setor. Uma

alternativa dada pela legislação para a falta desse serviço nos hospitais brasileiros é a

contratação dos serviços de farmácias magistrais, o que também pode representar um gasto

elevado, dependendo da demanda.

Uma característica da farmácia hospitalar, que se estende ao setor de farmacotécnica, é

o número reduzido de especialidades farmacêuticas decorrente da seleção de medicamentos,

que visa à promoção do uso racional e o acesso a medicamentos seguros e eficazes, além da

racionalização dos custos dos tratamentos. (MARIN et al., 2003; THOMPSON, 2006) Como

aquisição de matérias-primas não é uma tarefa das mais simples para as farmácias

hospitalares, os próprios medicamentos industrializados presentes no hospital, que necessitam

de ajuste de dose para serem administrados, são utilizados no preparo dessas formulações.

(NISSEN et al., 2009)

Atualmente a necessidade por formulações magistrais personalizadas é pequena, e a

grande demanda do setor é pelo fracionamento e reembalagem de medicamentos

industrializados, sólidos ou líquidos orais, para atender ao sistema de distribuição por dose

individualizada ou unitária. A diluição e reenvase de anti-sépticos e germicidas vêm

diminuindo devido a disponibilidade pela indústria de almotolias, o que reduz a necessidade

de pessoal e promove e garante a qualidade. (STORPIRTIS, 2008)

O setor de farmacotécnica hospitalar é o local apropriado para realizar adaptações ou

transformações de formas farmacêuticas não comercializadas pela indústria. No entanto, a

realidade nas enfermarias é bem diferente. Pela inexistência deste serviço nos hospitais ou

pela desinformação das consequências que a prática pode ocasionar, muito profissionais

realizam alterações em formas farmacêuticas, sendo as mais frequentes o esmagamento de

comprimidos e a abertura de cápsulas para que sejam misturados em água, suco ou papas de

frutas, sem que seja levado em consideração qualquer informação sobre as características do

fármaco ou da forma farmacêutica. (GLASS et al., 2006; NISSEN et al., 2009)

3. TRANSFORMAÇÃO DE FORMA FARMACÊUTICA

A grande maioria dos medicamentos disponíveis comercialmente está na forma de

comprimidos ou cápsulas, o que gera um inconveniente para certos pacientes, como crianças e

idosos, que necessitam de doses diferenciadas e que muitas vezes apresentam dificuldades

para deglutir. (NISSEN et al., 2009) A utilização da forma farmacêutica adequada é essencial

para adesão ao tratamento, além da assegurar a eficácia e segurança do medicamento.

(SCHIRM et al., 2003)

As formas farmacêuticas líquidas são as mais adequadas para uso em pediatria, pois

facilitam a administração, contribuindo para melhor adesão ao tratamento, além de

apresentarem grande flexibilidade no ajuste das doses ao longo do tratamento, de acordo com

a evolução do quadro clínico. (PINTO et al., 2008)

Os principais riscos associados à prática de transformação de formas farmacêutica

ocorrem quando as modificações são realizadas em comprimidos ou cápsulas nas quais esses

procedimentos são contra-indiciados. (GLASS et al., 2006; STUBBS et al., 2007; NISSEN et

al., 2009) A avaliação desses riscos deve ser realizada por um farmacêutico. (STUBBS et al.,

2007)

Os comprimidos recebem revestimentos por diversas razões. Alguns comprimidos são

revestidos no intuito de fornecer algum tipo de proteção ao principio ativo, como a proteção

de substância fotossensíveis ou higroscópicas; para aumentar a adesão ao tratamento, por

mascarar o sabor desagradável do fármaco, ou ainda para proteção do organismo contra

fármacos irritantes da mucosa. A ruptura do revestimento, independente de sua finalidade,

leva a diminuição da eficácia do medicamento, seja por degradação do principio ativo ou pela

interrupção do tratamento pelo paciente. As formas farmacêuticas sólidas de liberação

retardada, repetida ou prolongada quando são triturados terão o revestimento ou sistemas de

revestimento rompidos, disponibilizando toda dose do fármaco, liberada de uma só vez, para a

absorção, podendo ocorrer o aumento da toxicidade e dos efeitos adversos. No caso de

comprimidos cujo princípio ativo seja teratogênico ou citotóxico, sua maceração pode trazer

riscos para o manipulador. (NISSEN et al., 2009)

Segundo a RDC 67, de 8 de outubro de 2007 da ANVISA, transformação de forma

farmacêutica ou derivação é a “manipulação de especialidade farmacêutica visando o preparo

de uma forma farmacêutica a partir de outra”. Ainda segundo a legislação em questão, este

procedimento se justifica desde que se destine “à elaboração de doses unitarizadas e estáveis

por período e condições definidas, visando atender as necessidades terapêuticas exclusivas de

pacientes em atendimento nos serviços de saúde”. Para tanto, foi determinado pela resolução

que as preparações obtidas por transformação de forma farmacêutica terão como prazo de

validade o mesmo período concedido para as preparações extemporâneas, que são definidas

como “toda preparação para uso em até 48 h após sua manipulação, sob prescrição médica,

com formulação individualizada”. (ANVISA, 2007)

As transformações de formas farmacêuticas são permitidas exclusivamente às

farmácias hospitalares e devem atender aos seguintes requisitos: ser realizado para atender

necessidades terapêuticas diferenciadas de pacientes hospitalizados; apresentar justificativa

técnica ou embasamento em literatura cientifica; sua execução deve ser realizada apenas em

caso de indisponibilidade da matéria-prima no mercado e ausência da especialidade

farmacêutica na dose e concentração e ou forma farmacêutica que atenda às necessidades do

paciente; a preparação obtida por esta técnica será considerada de uso extemporâneo.

(ANVISA, 2007)

A literatura apresenta poucos estudos relacionados à estabilidade dos medicamentos

obtidos através desta prática e os resultados encontrados são contraditórios, devido à

utilização de materiais e técnicas diferentes. (TRISSEL, 2004)

Estas preparações, no entanto, podem se tornar complexas devido aos excipientes

adicionados. Muitas vezes existem poucos dados sobre a estabilidade e biodisponibilidade

dessas formulações líquida, onde estão presentes potenciais interações entre os componentes

da formulação liquida (o veículo, o conservante, agente suspensor, agente tamponante, agente

levigante, o aromatizante, etc.) e os componentes da formulação da forma farmacêutica

modificada. (GLASS et al., 2006)

Glass et al. (2006) realizaram um levantamento da literatura sobre formulações

extemporâneas preparadas a partir de outras formas farmacêuticas, disponíveis no mercado.

Segundo o autor, apenas 7,2% dessas preparações levou em consideração a estabilidade da

formulação durante seu preparo. O estudo também mostrou que alguns medicamentos foram

afetados pelos excipientes na formulação e pela alteração do pH causado pela adição de

conservante. A instabilidade dessas formulações se deve mais à interação do fármaco com os

excipientes do que pela degradação do ativo por hidrólise, oxidação, fotólise ou termólise. Ele

conclui que ao considerar a eficácia e segurança dessas preparações extemporâneas é

importante analisar a estabilidade da formulação inteira, e não apenas do principio ativo.

(GLASS et al., 2006)

Para contornar a falta de formas farmacêuticas apropriadas a pacientes que não

conseguem deglutir comprimidos, algumas alternativas são propostas. Na indisponibilidade

de formulações liquidas do fármaco requerido, verifica-se a disponibilidade de uma

alternativa terapêutica. Na ausência desta, é então avaliado se uma preparação extemporânea

pode ser realizada. Primeiramente, observa-se a existência de uma formulação farmacopeica e

só então se procura uma fórmula descrita na literatura com estudo de estabilidade. Na falta de

todas essas opções, o farmacêutico deve então desenvolver uma formulação. (GLASS et al.,

2006)

O desenvolvimento de formulações orais pediátricas possui dois desafios de grande

importância. Elaborar uma forma farmacêutica que possibilite a retirada de dosagens precisas,

calculadas de acordo com o peso corporal, e que seja palatável. Neste momento, as

propriedades físico-químicas e organolépticas do fármaco, como solubilidade, estabilidade

química e gosto, são determinantes na escolha da forma farmacêutica, além da dose prevista.

(STRICKLEY et al., 2007) Além disso, exige uma análise cuidadosa de muitos fatores para

garantir que o produto é de boa qualidade e eficácia. A preparação de formulações a partir de

transformação de formas farmacêuticas só deve ser considerada se houver dados de

estabilidade adequado. Para tanto, algumas caracteristicas dessas formulações, como

excipientes utilizados, estabilidade quimica, física e microbiológica, devem ser observados.

(WOODS, 1997)

A inclusão de formulações orais líquidas no Formulário Nacional e na RENAME seria

um incentivo ao desenvolvimento e fabricação desses medicamentos, além de padronizar a

manipulação dos mesmos, disponibilizando uma alternativa para o tratamento pediátrico. Em

Portugal foi publicado em 2001, e atualizado em 2005, o Formulário Galênico Português com

medicamentos líquidos para uso em pediatria, bem como monografias de veículos

aromatizados e/ou edulcorados para uso em preparações extemporâneas, permitindo sua

utilização para produção de medicamentos de forma a garantir qualidade e segurança na

utilização dessas preparações. (PINTO et al., 2008)

4. SUSPENSÕES

Suspensão é uma forma farmacêutica que apresenta duas fases, uma líquida, também

chamada de externa, dispersante ou contínua, e uma sólida chamada de interna, dispersa ou

descontinua. As partículas sólidas são insolúveis na fase líquida tendendo a sedimentar. O

sedimento formado, no entanto, deve ser facilmente redisperso com agitação. (FERREIRA,

2002)

A fase líquida deve possuir certa viscosidade, e pode ser de natureza aquosa ou oleosa.

As suspensões não devem ser filtradas e podem ser utilizadas nas preparações de uso oral,

parenteral, dermatológico, oftálmico, nasal, otológico e retal, entre outros. (FERREIRA,

2002; SINKO, 2008; KULSHRESHTHA, 2010)

Existem suspensões orais prontas no mercado, outras preparações são encontradas na

forma de pó para ser suspenso no momento do uso, indicação ideal para fármacos instáveis

em meio aquoso. Este pó normalmente contem o fármaco e os adjuvantes, como os agentes

suspensores, e após a adição do veículo tem-se uma suspensão extemporânea. (FERREIRA,

2002)

As suspensões orais apresentam vantagens como permitir a viabilidade de um fármaco

insolúvel na forma líquida, mascarar um sabor desagradável; possuir maior velocidade de

absorção do fármaco quando comparada à forma sólida oral, as partículas finamente divididas

de dissolvem mais rapidamente nos fluidos do Trato Gastrintestinal; possuir maior

estabilidade quando comparada às soluções, como o fármaco não está dissolvido apresenta

maior resistência à hidrólise; e os fármacos instáveis em soluções aquosas podem ser

empregados em suspensões extemporâneas ou em veículos não aquosos. Esta forma

farmacêutica não deve ser utilizada para fármacos de baixo índice terapêutico, devido ao

maior risco de erro na administração. (FERREIRA, 2002)

Uma suspensão deve ter como composição básica o fármaco que, como sendo a fase

dispersa sólida, não deve ultrapassar 40% do total da formulação. Um agente suspensor deve

ser adicionado à formulação de modo a aumentar a viscosidade da preparação e retardar a

sedimentação do fármaco.

Utiliza-se agentes floculantes na preparação de suspensões de maneira a favorecer a

floculação, que é o processo no qual as partículas se agrupam formando aglomerados frouxos

facilmente redispersíveis. Os agentes floculantes são divididos em surfactantes, polímeros

hidrofílicos, argilas e eletrólitos. Os mais utilizados são Lauril sulfato de sódio, docusato

sódico, polissorbato 80, monoleato de sorbitano, polietilenoglicol 300/400, colóides

hidrofóbicos (goma xantana, vegum, CMC), argilas (bentonita), cloreto de sódio, fosfato

diácido de potássio.

Os agentes umectantes ou molhantes são utilizados para auxiliar na dispersão do

solido no meio líquido. Como exemplo pode-se citar os agentes tensoativos (polissorbatos

20,60 e 80), a glicerina, o propilenoglicol, o polietilenoglicol de baixo PM (PEG 300 ou 400),

o sorbitol 70%, dentre outros. (FERREIRA, 2002) A umectação de um sólido por um líquido

será maior quanto menor for o ângulo de contato. Substancias hidrofílicas são facilmente

umectadas pela água ou outros solventes polares. Substancias hidrofóbicas não se molham

nestas condições. Portanto, quando se tem partículas hidrofóbicas em meio aquoso, a

tendência é que elas flutuem na superfície do líquido por causa da presença de ar ao redor das

partículas secas ou pouco umectadas. Isto pode ser evitado com o uso de agentes umectantes,

que diminuem o ângulo de contato solido-liquido, facilitando a umectação das partículas

solidas. (FERREIRA, 2002; LACHMAN et al., 2001)

Os veículos também são componentes básicos de qualquer suspensão. Eles podem ser

compostos por água purificada, veículos edulcorados (xarope simples, sorbitol) e veículos

contendo agentes suspensores. (FERREIRA, 2002)

Os outros adjuvantes farmacotécnicos que podem estar presentes nas suspensões são

os edulcorantes, flavorizantes, corantes, corretores de pH (alcalinizantes e acidulantes),

tampões, co-solventes (álcool) e conservantes. (FERREIRA, 2002)

O controle de qualidade de suspensões é realizado a partir da análise das

características organolépticas, da verificação do peso/volume, do controle do pH, da

determinação da viscosidade e da densidade relativa, da avaliação do grau de floculação, da

redispersibilidade, do volume de sedimentação e do controle microbiológico.

Uma suspensão deve apresentar determinadas propriedades físicas para ser

considerada estável, ela deve permanecer homogênea, no mínimo, entre o período de agitação

do frasco e a retirada da quantidade desejada (AULTON, 2005; LACHMAN et al., 2001).

Não deve formar caking no fundo do frasco e não deve apresentar crescimento cristalino.

Deve, ainda, possuir boa fluidez e suas partículas devem possuir tamanho reduzido, para

diminuir a velocidade de sedimentação. O tamanho reduzido das partículas sólidas evita a

sedimentação rápida, facilita a redispersão e previne a formação de cristais – crescimento

cristalino. Espera-se que uma suspensão estável possua características organolépticas

(aspecto, cor, odor e sabor) que proporcionem a aceitação do paciente - elegância

farmacêutica, além de a presentar estabilidade química, física e microbiológica. E o mais

importante, deve proporcionar a administração de uma dose uniforme e terapeuticamente

ativa do medicamento. (SINKO, 2008; FERREIRA, 2002)

Caking pode ser definido como formação de sedimento não redispersível, uma das

principais causas de seu aparecimento é a formação de pontes entre cristais do sedimento. Isto

pode ocorrer entre duas ou mais partículas simultaneamente, formando ligações estáveis entre

elas e consequentemente a formação de sedimento bastante compacto. (LACHMAN et al.,

2001) O crescimento cristalino ocorre quando cristais de uma substância encontram-se

suspensos em meio liquido no qual esta substancia é parcialmente solúvel. Isto ocorre quando

a concentração da substancia na solução é superior ao seu coeficiente de solubilidade.

(FERREIRA, 2002) Este fenômeno pode ocorrer devido a variações de temperatura, ao

polimorfismo da substância suspensa ou ainda às diferenças de tamanho dos cristais

dispersos. (LACHMAN et al., 2001; FERREIRA, 2002)

A Lei de Stokes (FERREIRA, 2002) fornece informações sobre os parâmetros que

influenciam a sedimentação das partículas em uma suspensão.

(Equação 1)

A partir da observação da Equação 1 pode-se afirmar que o parâmetro mais importante

na sedimentação de suspensões é o tamanho da partícula uma vez que este parâmetro

apresenta-se elevado ao quadrado na equação. Ou seja, quanto maior o tamanho da partícula

maior será a velocidade de sedimentação. A mesma equação demonstra que o aumento da

viscosidade do meio reduz a velocidade de sedimentação. (KULSHRESHTHA et al., 2010;

FERREIRA, 2002)

A diferença de densidade entre as fases dispersa e dispersante pode afetar a taxa de

sedimentação. Uma diferença igual a zero, significa que não ocorre sedimentação. Como a

densidade da fase dispersa não pode ser alterada, seria necessário aumentar a densidade do

meio. Porém a densidade dos veículos raramente é aumentada acima de 1,3 e, portanto, a

diferença não pode ser completamente eliminada. O uso de alguns modificadores de

densidade, como o sorbitol e o manitol, pode diminuir essa diferença. (KULSHRESHTHA et

al., 2010)

Um único parâmetro ou uma combinação de parâmetros na equação de Stokes pode

ser alterado para reduzir a velocidade sedimentação e auxiliar na estabilidade das suspensões.

(KULSHRESHTHA et al., 2010)

A lei de Stokes é uma equação generalizada que descreve como alguns fatores afetam

a sedimentação de sistemas dispersos. No entanto, ela é baseada em suposições que nem

sempre são verdadeiras para suspensões farmacêuticas. (KULSHRESHTHA et al., 2010)

Ela se aplica a suspensões farmacêuticas diluídas, contendo aproximadamente 2g de

sólidos por 100 mL de líquido, alguns autores mencionam 0,5g de sólidos em 100mL. Nestes

casos, durante a sedimentação as partículas não afetam umas as outras, ocorrendo uma

sedimentação livre. Nos casos em que as concentrações de partículas sólidas sejam de 5, 10

ou mais de 10%, a sedimentação é considerada impedida, ou seja, sofre a interferência uma

das outras na medida em que vão sedimentando, e a Lei de Stokes não mais se aplica.

(SINKO, 2008; KULSHRESHTHA et al., 2010)

A forma e o tamanho das partículas também são importantes. Esta equação assume as

partículas como esféricas e monodispersas, o que não ocorre nos sistemas reais.

(KULSHRESHTHA et al., 2010)

A velocidade de sedimentação é dada então por:

V’=VԐn

(Equação 2)

onde V’ é a velocidade de sedimentação impedida, V é a velocidade medida pela equação de

Stokes, Ԑ é a porosidade do sistema e n é constante para cada sistema. Esta equação foi

introduzida para acomodar partículas com diferentes formas. (KULSHRESHTHA et al.,

2010)

Floculação e Defloculação

Partículas muito pequenas melhoram a estabilidade física das suspensões, diminuindo

a velocidade de sedimentação, porém elas normalmente são mais difíceis para ressuspender.

Partículas maiores, por sua vez, decantam mais rapidamente e são mais facilmente

redispersas. (KULSHRESHTHA et al., 2010)

Muitas fases dispersas utilizadas em suspensões são pós muito finos o que levaria a

suspensões de difícil redispersão. Porém durante a formulação é possível utilizar técnicas para

transformar as partículas finas em aglomerados, também conhecidos como flocos ou flóculos,

e a suspensão é dita então como floculada. Os aglomerados são as partículas da fase dispersa

com a fase continua presa entre as partículas, apresentando-se então menos densos do que as

partículas individuais, melhorando a estabilidade da suspensão. (LACHMAN et al., 2001;

KULSHRESHTHA et al., 2010)

As suspensões floculadas são mais fáceis de ressuspender, porém podem apresentar

problemas para obtenção de doses precisas. O que se faz é uma floculação controlada. As

diferenças entre suspensões floculadas, defloculadas e com floculação controlada são

mediadas através de mudanças de pH e presença de íons, e portanto a carga das partículas e as

interações partícula-partícula. (LACHMAN et al., 2001; KULSHRESHTHA et al., 2010)

A defloculação, ao contrário da floculação, é caracterizada pela individualização das

partículas, ou seja, pela quebra dos aglomerados. Os sistemas defloculados formam

sedimentos compactos de difícil redispersão (caking). As suspensões floculados são

preferíveis às defloculadas, do ponto de vista farmacotécnico. (FERREIRA, 2002)

Independente da forma como ocorre a agregação das partículas, é importante

classificar o resultado final, ou seja, o sedimento formado em função das características do

agregado. (LACHMAN et al., 2001)

Tabela 1- Propriedades dos sistemas floculados e defloculados

Propriedades Floculadas Defloculadas

Velocidade Sedimentação Rápida Lenta

Sobrenadante Límpido Turvo

Sedimento Volumoso Compacto

Redispersibilidade Fácil Difícil

Fonte: Adaptado de PRISTA et al., 1995

O volume de sedimentação (F) é um parâmetro utilizado para avaliar a extensão da

floculação e é obtido através da relação entre volume final de sedimento, Vf, e inicial da

suspensão, V0, antes da sedimentação (Equação 3). Quanto maior o valor da razão mais fácil

será a redispersão de uma suspensão. (LACHMAN et al., 2001; SINKO, 2008;


F = Vf / V0

(Equação 3)

O volume de sedimentação dá apenas uma idéia qualitativa sobre a sedimentação da

suspensão, pois carece de qualquer ponto de referência significativo. Um parâmetro mais

aplicável é o grau de floculação, que relaciona o volume de sedimentação da suspensão

floculada ao volume de sedimentação da suspensão quando é defloculada. (SINKO, 2008;


Figura 1- Volume de sedimentação (Fonte: Sinko, 2008)

Existem duas maneiras de se conseguir a floculação: utilizando agentes floculantes ou

pela adição de um agente polimérico. Um diagrama de caking é obtido a partir da

determinação dos volumes de sedimentação e dos valores do Potencial Zeta, que são

modificados com a adição de agentes floculantes. Agentes floculantes em excesso podem

originar inversão da carga elétrica das partículas dispersas. (FERREIRA, 2002;


No início, partículas com Potencial Zeta elevado e uma alta carga positiva, à medida

que se adiciona o agente floculante (fosfato diácido de potássio) ocorre a redução da carga,

fazendo o potencial diminuir até o ponto em que a suspensão apresenta o máximo de

floculação (condição desejada). A relação Vf/V0 apresenta valor baixo no inicio e vai subindo

até alcançar um máximo na mesma região em que o Potencial Zeta apresenta-se mínimo. A

adição de excesso de agente floculante inverte a carga da partícula e o Potencial Zeta cresce

novamente, diminuindo a floculação e, portanto, favorecendo caking. (FERREIRA, 2002)

A floculação também pode ser obtida pela adição de um agente polimérico. Estes

possuem grupos químicos que interagem com a partícula suspensa. Tanto podem ligar-se às

partículas individuais, formando o complexo partícula-polímero, como a duas ou mais

partículas, formando um floco. Este tipo de floculação se chama coagulação e é

frequentemente dependente da concentração do polímero. O aumento do volume de

sedimentação é observado quando se aumenta a concentração do polímero até certo limite,

após isso, ocorre uma diminuição do mesmo. (FERREIRA, 2002)

Figura 2 - Diagrama do fenômeno de caking em suspensões (Fonte: SINKO, 2008)

Propriedades interfaciais das partículas

Numa suspensão é necessário reduzir o sólido a pequenas partículas para poder

dispersá-lo no meio líquido. Isso resulta numa grande área de superfície que está associada à

energia livre de superfície que torna o sistema termodinamicamente instável. O sistema para

aproximar-se do estado mais estável deve reduzir essa energia livre de superfície, e para tanto

deve ocorrer redução da tensão superficial ou diminuição da área interfacial. (SINKO, 2008)

Na diminuição da área interfacial as partículas tendem a se agrupar de modo a

diminuir a área total, reduzindo a energia livre de superfície. Assim, as partículas de uma

suspensão tendem a flocular, ou seja, formar aglomerados porosos, unidos por ligações fracas

do tipo van der Waals. Em algumas situações, ocorre a formação de um sedimento compacto,

que apresenta ligações mais fortes entre as partículas, levando a formação de agregados. O

caking é formado quando ocorre crescimento e fusão dos cristais nos precipitados, produzindo

um agregado sólido. (SINKO, 2008)

Para reduzir a tensão superficial pode-se adicionar um tensoativo, porém geralmente

não se consegue zerá-la. Ou seja, uma suspensão normalmente possui uma tensão superficial

positiva e finita e com isso, suas partículas tendem a flocular. (SINKO, 2008)

As forças na superfície das partículas vão afetar o grau de floculação e aglomeração

das suspensões. As forças de atração são do tipo London-Van der Waals, enquanto as forças

de repulsão surgem da interação entre as duplas camadas elétricas que circundam cada

partícula. (SINKO, 2008)

Quando a energia de repulsão é elevada, o potencial de barreira também é elevado e a

colisão entre as partículas é neutralizada. O sistema permanece defloculado, a sedimentação é

lenta, e quando é completada, as partículas formam um arranjo bastante compacto. (SINKO,

2008)

Potencial Zeta

As partículas dispersas em uma suspensão podem possuir grupos ionizáveis em sua

superfície ou podem absorver íons da solução, os quais lhe conferem carga positiva ou

negativa. As moléculas do solvente se fixam na superfície das partículas suspensas, que ficam

carregadas eletricamente. Íons de carga oposta envolvem essas partículas criando uma

atmosfera iônica. Ou seja, forma-se uma dupla camada elétrica, uma fixa, à superfície das

partículas, e outra móvel, que é difusa. (FERREIRA, 2002)

A partícula suspensa com sua camada elétrica fixa move-se em um campo elétrico. A

diferença de potencial ao longo da parte difusa da camada é designada Potencial Zeta. Um

potencial elevado indica que as partículas têm pouca tendência a se aglomerar, uma vez que

se repelem devido à carga elétrica. Se não houver baixa do Potencial Zeta, as partículas

acabam, muito lentamente, por se aproximarem uma das outras, devido a ação da gravidade e

também por forças de atração entre as partículas, constituindo agregados compactos que

sedimentam, deixando sempre o liquido sobrenadante turvo (suspensão defloculada).

(FERREIRA, 2002)

Sistemas defloculados possuem Potencial Zeta superior ao valor critico quando as

forças repulsivas superam as atrativas. Essas partículas permanecem suspensas por mais

tempo, e é formado pouco sedimento, devido à força da gravidade. Durante a sedimentação,

as partículas menores preenchem os espaços vazios entre as maiores, e o sedimento de cima

pressiona as partículas de baixo. Ambas as situações aumentam a proximidade das partículas

que formam um sedimento denso de difícil redispersão. (SINKO, 2008; KULSHRESHTHA

et al., 2010)

Por outro lado, uma rápida baixa do Potencial Zeta leva as partículas a se reunirem em

flóculos, os quais se depositam. Origina-se desta forma um sedimento pouco compacto,

ficando o liquido sobrenadante límpido, sem partículas dispersas (suspensão floculada).

(KULSHRESHTHA et al., 2010; FERREIRA, 2002)

Comportamento Reológico

A reologia é a área da físico-química que estuda o escoamento e a deformação da

matéria quando submetida a uma tensão ou força, também denominada de tensão de

cisalhamento. Essa deformação pode ser classificada como elástica, se após a retirada desta

força o material readquire sua forma inicial, ou plástica se a deformação permanece. Os

materiais são classificados de acordo com sua composição em fluidos Newtonianos e Não-

Newtonianos (AULTON, 2005; ALLEN et al., 2007).

Os sistemas são ditos Newtonianos quando a viscosidade é constante, independente da

tensão de cisalhamento. Os sistemas dispersos, porém, apresentam comportamento reológico

mais complexo e são chamados de Não-Newtonianos, sendo classificados ainda em dois

subgrupos: independente do tempo e dependente do tempo (AULTON, 2005; ALLEN et al.,

2007, KULSHRESHTHA et al., 2010).

Os materiais que apresentam comportamento Não-Newtoniano independente do tempo

podem ser chamados de fluidos pseudoplásticos, dilatantes ou plásticos. Os fluidos

pseudoplásticos são aqueles em que a viscosidade decresce com o aumento da taxa de

cisalhamento, já os fluidos dilatantes são assim classificados quando a viscosidade aumenta

com o aumento da taxa de cisalhamento. Os fluidos plásticos ocorrem quando o fluido se

comporta como um sólido em repouso e após a aplicação de uma força ele começa a fluir. Os

fenômenos dependentes do tempo são a tixotropia, na qual ocorre a diminuição da viscosidade

aparente com o tempo de cisalhamento, e a reopexia, que é o aumento da viscosidade aparente

com o tempo de cisalhamento, ambos a uma taxa de cisalhamento constante (AULTON,

2005; ALLEN et al., 2007).

A avaliação da reologia é muito importante no estudo da estabilidade de suspensões,

pois segundo a lei de Stokes, a viscosidade do sistema modifica a velocidade de

sedimentação. Além disso, a manutenção da viscosidade adequada é necessária na precisão da

dosagem do fármaco (KULSHRESHTHA et al., 2010).

Uma suspensão ideal deve possuir viscosidade aparente elevada e baixas tensões de

cisalhamento. Dessa forma as partículas permaneceriam suspensas durante o armazenamento,

ao passo que, a elevação da tensão de cisalhamento causada pela agitação do frasco diminuiria

a viscosidade do produto o suficiente para seu escoamento (AULTON, 2005).

As propriedades reológicas das suspensões são afetadas pelo grau de floculação, pois à

medida que a floculação ocorre, a fase continua livre diminui, ficando retida entre os flocos

(AULTON, 2005). Suspensões floculadas tendem a apresentar comportamento plástico ou

pseudoplástico, dependendo da concentração, ou seja, possuem alta viscosidade quando em

repouso, devido à atração entre as partículas, porém o sistema requer uma tensão de

cisalhamento pequena para vencer essa atração, e a viscosidade diminui após a aplicação de

uma força (KULSHRESHTHA et al., 2010).

O comportamento reológico de um produto pode ser modificado para aumentar sua

estabilidade. Para tanto, deve-se conhecer os fatores que afetam a viscosidade, como o

conteúdo da fase dispersa, forma das partículas, distribuição do tamanho das partículas,

viscosidade, temperatura, comportamento reológico do meio dispersante, entre outros

(KULSHRESHTHA et al., 2010).

5. HIDROCLOROTIAZIDA

A hidroclorotiazida (HCTZ) (figura 3) é um diurético tiazídicos que atua inibindo o

simporte de Na+ e K

+. Ela impede a absorção de sódio através do bloqueio do transportador de

Na-Cl nos túbulos distais, promovendo uma diurese menos vigorosa, porém mais efetiva do

que os diuréticos de alça. Seus efeitos adversos consistem em hiponatremia, hipocalemia,

intolerância à glicose, alcalose metabólica. (GOODMAN & GILMAN , 2005)

Os diuréticos tiazídicos são indicados para o tratamento contínuo, pois apresentam

baixo custo e boa tolerabilidade. Porém, seus efeitos são potencializadores para os demais

anti-hipertensivos devendo estar associados ao esquema terapêutico como segundo fármaco.

(BATLOUNI, 2004) Podem ser associados a um diurético poupador de potássio, com agentes

que bloqueiam os canais de sódio ou com inibidores da ação da aldosterona. (GOODMAN,

2005)

Figura 3- Estrutura química da HCTZ Figura 4- Estrutura química da CTZ

A hidroclorotiazida possui uma excelente estabilidade no estado sólido (DESAI et al.,

1996), podendo ser armazenada em temperatura ambiente durante 5 anos sem sofrer

degradação. (LUND et al., 1994) Em soluções aquosas, sofre hidrólise formando formaldeído

e 4-amino-6-cloro-m-benzeno dissulfonamida (amina livre). (MOLLICA et al., 1971; LUND

1994) Esta reação pode ser catalisada pela presença de luz. (CONNORS et al., 1986)

Figura 5 - Reação de hidrólise da hidroclorotiazida. (Fonte: CONNORS et al., 1986)

A decomposição fotolítica é menor em água do que em álcool, e é inibida pela

presença de oxigênio. (CONNORS et al, 1986)

Estudos mais recentes têm relatado a degradação da hidroclorotiazida em formas

farmacêuticas, como gotas e cápsulas. (DESAI et al., 1996) A USP estabelece um limite de

1% de aminas presentes em formas farmacêuticas, por causa da toxicidade destas substâncias.

(USP, 2010)

Estudos recentes mostraram que a HCTZ pode sofrer degradação através de reações de

hidrólise ácida, hidrólise alcalina, oxidação, entre outros, produzindo CTZ (figura 4) como

principal produto dessas degradações. (TAGLIARI et al., 2008)

Os excipientes que têm sido utilizados nas apresentações de hidroclorotiazida incluem

estearato de cálcio, sílica coloidal, glúten, hidroxipropilcelulose, lactose, estearato de

magnésio, celulose microcristalina e talco para os comprimidos, e metilcelulose, benzoato de

sódio e xarope, para as suspensões (LUND, 1994).

São poucos os estudos encontrados sobre formulações líquidas de hidroclorotiazida, e

os que trazem dados sobre a estabilidade deste fármaco em preparações orais líquidas são de

hidroclorotiazida em associações com outros medicamentos. (ALLEN et al., 1996; SOUZA,

2003)

Um estudo realizado num hospital de grande porte da cidade do Rio de Janeiro

identificou problemas nas formas farmacêuticas produzidas pelo setor de farmacotécnica e

utilizadas pelas clínicas pediátricas da instituição. As formulações não apresentavam dados

confiáveis quanto à estabilidade das mesmas. Foi realizado então, um levantamento

bibliográfico com o objetivo de avaliar formulações orais líquidas de fármacos utilizados em

hipertensão infantil, e as informações relacionadas a elas, disponíveis na literatura.

Este trabalho apontou a necessidade de uma avaliação mais completa das

formulações pediátricas utilizadas, uma vez que a maioria dos estudos encontrados

investigavam apenas a estabilidade do principio ativo, sem levar em consideração a

estabilidade física e a aceitação dessas formulações pelos pacientes.

Um estudo mais recente sobre suspensões orais de HCTZ traz uma formulação

produzida a partir de matéria-prima. Nesse estudo, Tagliari (2008) estabelece uma formulação

tendo como composição do veículo suspensor: CMC-Na (0,6%), Glicerina (2%), Benzoato de

sódio (0,1%) ácido cítrico e água. O diferencial deste estudo é que a autora realiza uma

caracterização físico-química das suspensões produzidas, e através deste dados estabelece

uma formulação que mostrou ser estável por mais de 120 dias. (TAGLIARI et al., 2008)

OBJETIVOS

1. OBJETIVO GERAL

Desenvolver formulação de suspensão de Hidroclorotiazida a partir de

comprimidos de diferentes origens, através de transformação de forma farmacêutica, a

ser manipulada em ambiente hospitalar.

2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Caracterizar química e físico-quimicamente os comprimidos a serem utilizados no

preparo das formulações;

Verificar a aplicabilidade da formulação proposta por Tagliari (2008), utilizando

Carboximetilcelulose (CMC-Na) e Hidroclorotiazida (HCTZ) oriunda do fármaco em

matéria-prima, para preparações decorrentes de transformação da forma farmacêutica

comprimido, a serem manipuladas em ambiente hospitalar.

Preparar e caracterizar físico-quimicamente as suspensões de HCTZ, a partir dos

comprimidos de diferentes origens, quanto às características organolépticas, pH,

redispersibilidade, volume de sedimentação, potencial zeta, reologia e teor de

principio ativo;

METODOLOGIA

1- MATERIAIS

No preparo das formulações das suspensões de HCTZ a 2,5 mg/mL, obtidas por

transformação de forma farmacêutica, foram utilizados a Carboximeticelulose sódica

proveniente da DEG (lote 50762), a glicerina da Pharma Nostra (lote NU02809), o ácido

cítrico da Natural Pharma (FUCGC8082A) e o benzoato de sódio da Natural Pharma (lote

090524). Os comprimidos utilizados no preparo dessas formulações estão descritos no item 2,

características dos comprimidos utilizados no preparo das suspensões (Tabela 2).

2- CARACTERÍSTICAS DOS COMPRIMIDOS UTILIZADOS NO PREPARO DAS

SUSPENSÕES

Os comprimidos de hidroclorotiazida utilizados no preparo das suspensões foram

comprados em farmácias comerciais da cidade do Rio de Janeiro no período de Dezembro de

2010 a Março de 2011. Os produtos adquiridos foram selecionados dentre as marcas

disponíveis, pertencentes aos grupos de medicamentos genéricos e similares do mercado

farmacêutico brasileiro. Os comprimidos utilizados neste trabalho foram produzidos por 04

fabricantes diferentes, nas duas apresentações disponíveis.

A Tabela 2 apresenta os dados técnicos dos produtos e as codificações usadas neste

trabalho. Todos os comprimidos adquiridos de cada fabricante faziam parte do mesmo lote

que possuía validade superior ao período do estudo. Duas amostras deste estudo pertencem ao

mesmo fabricante, recebendo a denominação de FA1 e FA2.

Tabela 2 - Comprimidos de Hidroclorotiazida adquiridos para o estudo, com os respectivos

dados técnicos de lote e prazo de validade e a nomenclatura adotada para os diferentes

fabricantes.

Fabricante Nomenclatura utilizada Lotes / Prazo de Validade

Fabricante A1

(HCTZ – 25mg) FA1 308068 / Julho de 2012

Fabricante A2

(HCTZ – 50mg) FA2 313673 / Agosto de 2012

Fabricante B

(HCTZ – 25mg) FB 1CG99 / Março de 2012

Fabricante C

(HCTZ – 25mg) FC 0199 / Junho de 2012

Fabricante D

(HCTZ – 50mg) FD 2488 / Junho de 2012

A Farmacopéia Brasileira (1996) estabelece que o controle de qualidade de

comprimidos deve ser constituído pelos testes de determinação do peso médio, friabilidade,

dureza, desintegração, dissolução, identificação e doseamento do fármaco nos comprimidos.

Neste estudo foi realizada a determinação de peso e o doseamento de Hidroclorotiazida dos

produtos utilizados, uma vez que os comprimidos seriam triturados posteriormente.

Para a preparação das suspensões os comprimidos precisavam ser triturados para

serem adicionados ao veículo suspensor. Para melhor controle das características das

suspensões produzidas realizou-se a análise granulométrica do pó resultante da trituração dos

comprimidos de cada fabricante, bem como a densidade aparente dos mesmos.

2.1 Peso médio dos comprimidos

O procedimento foi realizado segundo a Farmacopéia Brasileira (1996), utilizando-se

Balança Analítica da GEHAKA, modelo AG-200.

2.2 Estudo da Granulometria dos pós dos comprimidos após trituração

Os comprimidos de HCTZ dos diferentes fabricantes foram triturados manualmente,

utilizando gral e pistilo. Os comprimidos foram triturados por 5 minutos, e esta etapa foi

realizada por apenas um manipulador.

Para a determinação da granulometria dos pós foi utilizado o Agitador de Peneiras para

Análises Granulométricas eletromagnético do fabricante Bertel. Os tamises usados são aro

rígido em aço inox, com 3 polegadas de diâmetro por 2 polegadas de altura, apresentando as

malhas conforme normas ABNT ASTM/TYLER. Os tamises usados nesta análise apresentam

a classificação descrita na Tabela 3.

Tabela 3 – Tamises utilizados no estudo da granulometria dos pós dos comprimidos após trituração.

Peneiras - Conversão

ASTM Tyler Abertura da malha

(mm/microm)

50 48 300 µm

100 100 150 µm

140 150 106 µm

Para a determinação da metodologia da análise granulométrica a ser aplicada foram

realizados os testes propostos pelo fabricante do Agitador de Peneiras, que levaram em

consideração a fluidez e o peso da amostra, e quantidade de peneiras.

2.3 Estudo da Densidade dos pós dos comprimidos após trituração

A análise da densidade de cada amostra foi realizada no Aparelho de Medição de

Densidade Aparente ERWEKA, modelo SVM. A medida foi feita em triplicata e os dados

médios obtidos são apresentados para os pós dos comprimidos de cada fabricante.

2.4 Teor de Hidroclorotiazida dos Comprimidos

2.4.1 Reagentes

Foram utilizadas as substâncias de referência Hidroclorotiazida (HCTZ - nº H4759) e

clorotiazida (CTZ – nº C4911) da Sigma-Aldrich (Steinheim, Germany). A água foi obtida

por um sistema de purificação Mili-Q (Millipore, Bedford, USA). A acetonitrila de grau

HPLC utilizado foi da TEDIA (Fairfield, USA).

2.4.2 Instrumental

O doseamento da HCTZ foi realizado por cromatografia liquida de alta eficiência

(CLAE) utilizando um Cromatógrafo Líquido Modular (Bischoff Analysentechnik), composto

por bomba de alta pressão, recíproca, tipo pistão duplo (modelo 2200) e injetor Rheodyne

(loop de 25 µL), acoplado a detector UV-VIS – modelo Lambda 1000 (Bischoff

Analysentechnik).

A detecção foi realizada a 254 nm e a área do pico integrada pelo software Varian Star

#1. Foi utilizada uma coluna de fase reversa C18 Waters Spherisorb com 4,6 mm x 250 mm e

partículas de 5 μm.

A fase móvel foi constituída por uma mistura de tampão fosfato monobásico de

potássio 0,1M e acetonitrila (9:1), com pH 3,0 e fluxo 1,0 mL/min. (FARMACOPÉIA

BRASILEIRA, 1996)

2.4.3 Preparo das soluções das amostras e do padrão

Foram triturados 20 comprimidos de HCTZ de cada fabricante. Uma quantidade do

triturado equivalente a cerca de 30 mg de HCTZ foi pesada e transferida quantitativamente

para um balão volumétrico de 200mL. Foram adicionados 40 mL de fase móvel e 10 mL de

acetonitrila e levado ao ultrassom por 10 minutos. O volume foi completado com fase móvel.

A solução final foi filtrada em membrana de celulose regenerada de 0,45 mm de poro.

Para o preparo da solução padrão, foi dissolvida em acetonitrila uma quantidade de

HCTZ padrão de referência, de maneira a obter uma solução de concentração próxima a

0,15mg/mL, completando-se o volume com fase móvel.

As soluções foram injetadas em triplicata no cromatógrafo. A quantidade de HCTZ,

em mg, foi calculada através da equação:

200 C (Ra/Rp)

Onde:

C é a concentração em mg/mL de HCTZ padrão na solução padrão

Ra é a área dos picos de HCTZ na amostra

Rp é a área dos picos de HCTZ na preparação padrão

A partir do valor obtido pela equação, foi calculado, em porcentagem, o teor de HCTZ

dos comprimidos A Farmacopéia Brasileira (1996) determina que o teor de Hidroclorotiazida

em um comprimido deva estar entre 93 e 107%.


FARMACÊUTICA

3.1 Estudo da aplicabilidade da formulação de suspensão de HCTZ desenvolvida por

TAGLIARI (2008) para preparação de suspensões por transformação de forma

farmacêutica

Tagliari et al (2008) desenvolveram uma formulação para suspensões de

Hidroclorotiazida a partir de matéria prima na concentração de 2,5mg/mL. Esta formulação

resultou numa suspensão física e quimicamente estável. A composição desenvolvida possui

Carboximetilcelulose sódico (0,6%), Glicerina (2%), Benzoato de sódio (0,1%), Ácido Cítrico

(q.s. pH 3,3) e Água destilada (qsp 100mL).

3.1.1 Preparo das suspensões

Uma solução inicial foi preparada dispersando-se 1g de CMC-Na em 100 mL de água,

contendo benzoato de sódio 0,1% a 40°C, sob constante agitação, até obtenção de uma

solução homogênea. A partir desta solução, foi preparado o veículo suspensor na

concentração de 0,6% (p/v) de CMC-Na pela adição de água contendo benzoato de sódio

0,1%. Em paralelo, pesou-se em balança analítica, amostras para a preparação das suspensões

com a quantidade de pó de cada grupo de comprimidos triturados suficiente para obter uma

concentração final de 2,5 mg/mL de HCTZ. O triturado foi transferido para um cálice

graduado e levigado com glicerina. O veículo suspensor, já diluído, foi adicionado e o pH

corrigido para 3,3 usando-se uma solução de ácido cítrico 10%.

As suspensões foram preparadas em triplicatas para cada amostra de comprimidos de

fabricantes e dosagens diferentes.

Para estudo destas suspensões foram analisadas as suas características quanto ao

volume de sedimentação e redispersibilidade.

3.1.2 Volume de Sedimentação

Para determinar o volume de sedimentação, foram utilizadas provetas graduadas de

50mL. As suspensões foram transferidas do cálice direto para as provetas, na medida em que

foram sendo preparadas. As suspensões foram mantidas em repouso e o volume de

sedimentação foi medido diretamente na proveta, nos intervalos de 15 minutos, 30 minutos, 1,

2, 4, 8, 24 e 48h.

O volume de sedimentação, F, foi expresso como a razão entre o volume final de

sedimento, Vf, e o volume inicial da suspensão, V0, antes da sedimentação:

F = Vf / V0

3.1.3 Redispersibilidade

Para este teste, as suspensões foram acondicionadas em frascos pet transparentes de

100mL. O teste de redispersibilidade consiste em deixar as suspensões em repouso,

aguardando a completa sedimentação das partículas. Foram realizadas duas medidas, a

primeira após 48h de repouso, e a segunda após 7 dias. O ensaio foi realizado manualmente,

com as suspensões nos frascos pet, através de inversões verticais de 180° dos frascos pet, em

movimento para baixo, a velocidade constante.

A técnica indicada por Kittipongpatanga et al (2006) sugere que uma suspensão deve

ficar homogênea em até 30 inversões. Quando o número de inversões ultrapassa 30 vezes, a

suspensão é agitada vigorosamente e o resultado descrito como “Vg”. Se mesmo após

agitação o sedimento permanece na parte inferior do frasco, o resultado é descrito como

“caking”.

3.2 Preparação das suspensões de Hidroclorotiazida com veículos suspensores de

diferentes concentrações de CMC-Na

Uma solução inicial contendo Carboximetilcelulose sódica a 1% foi preparada

dispersando-se 1g de CMC-Na em 100 mL de água destilada contendo benzoato de sódio

0,1% a 40°C, sob constante agitação, até obtenção de uma solução homogênea. A partir desta

solução, foram preparados veículos suspensores nas concentrações de 0,2%, 0,3%, 0,4%,

0,5% e 0,6% (p/v), pela adição de água destilada contendo benzoato de sódio 0,1%. Em

paralelo, pesou-se em balança analítica quantidade de comprimidos triturados suficiente para

obter uma concentração final de 2,5 mg/mL de HCTZ. O triturado foi transferido para um

cálice graduado e levigado com glicerina. O veículo suspensor, já diluído, foi adicionado e o

pH corrigido para 3,3 com solução de ácido cítrico 10%.

Para todas as etapas do estudo, as suspensões não foram produzidas em lotes e sim

individualmente, em triplicata, para cada concentração de CMC-Na.

Tabela 4 – Composição da formulação de HCTZ 2,5 mg/mL

HCTZ* 250 mg

CMC-Na 0,60%

Glicerina 2%

Benzoato Sódio 0,10%

Ácido Cítrico q.s. pH 3,3

Água destilada q.s.p. 100mL

* HCTZ proveniente de comprimidos triturados.

As suspensões preparadas foram estudadas quanto às suas características

organolépticas, pH, Volume de Sedimentação, Redispersibilidade, Potencial Zeta,

Comportamento Reológico. Analisou-se ainda o Teor de Hidroclorotiazida nas suspensões.

3.2.1 Características Organolépticas

As características organolépticas das suspensões produzidas foram determinadas

quanto ao sabor, ao odor e a aparência. (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1996)

3.2.2 Determinação do pH

Foi empregada a metodologia descrita na Farmacopéia Brasileira (1996) para

determinação do pH das suspensões, utilizado um pHmetro da Labotec, modelo 320 com

eletrodo de prata (Analyser). O pH das suspensões foi ajustado para 3,0 ± 0,1, faixa de maior

estabilidade da HCTZ.


A metodologia empregada foi semelhante à descrita anteriormente (item 2.1.2).


A metodologia empregada foi semelhante à descrita anteriormente (item 2.1.3).

3.2.5 Potencial Zeta

O Potencial Zeta das suspensões foi analisado utilizando-se um aparelho ZetaPlus

(Brookhaven Inst. Corp., USA), no Laboratório de Nanotecnologia Biofuncional no

Departamento de Produtos Naturais e Alimentos da Faculdade de Farmácia na Universidade

Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), sob a supervisão da Drª Priscilla V. Finotelli.

3.2.6 Comportamento Reológico

Esta etapa do trabalho foi realizada em parceria com o Professor Raphael da Costa

Cruz, do Departamento de Físico-Química no Instituto de Química da Universidade Federal

Fluminense.

Foi utilizado um viscosímetro rotacional Haake, Rotovisco RV2, copo double gap NV.

Os reogramas foram obtidos a partir da viscosidade em função da taxa de cisalhamento.

3.2.7 Teor de Hidroclorotiazida nas suspensões

Não foi encontrada metodologia oficial para determinação de HCTZ em suspensões

orais. A metodologia descrita por Tagliari et al (2009) foi validada para suspensões

produzidas a partir da HCTZ matéria-prima. Para as suspensões provenientes de comprimido

por Transformação de Forma Farmacêutica, foi revalidada a metodologia descrita na

farmacopéia brasileira para ser utilizada na análise desta nova forma farmacêutica.

3.2.7.1 Condições Cromatográficas

3.2.7.1.1 Reagentes

Foram utilizadas as substâncias de referência HCTZ – H4759 e CTZ – C4911 da

Sigma-Aldrich (Steinheim, Germany). A água foi obtida por um sistema de purificação Mili-

Q (Millipore, Bedford, USA). A acetonitrila de grau HPLC utilizado foi da TEDIA (Fairfield,

USA).

3.2.7.1.2 Instrumental

O doseamento da HCTZ foi realizado por cromatografia liquida de alta eficiência

(CLAE) utilizando um Cromatógrafo a Líquido Modular (Bischoff Analysentechnik),

composto por bomba de alta pressão, recíproca, tipo pistão duplo (modelo 2200) e injetor

Rheodyne (loop de 25 µL), acoplado a detector UV-VIS – modelo Lambda 1000 (Bischoff

Analysentechnik).

A detecção foi realizada a 254 nm e a área do pico integrada pelo software Varian Star

#1. Foi utilizada uma coluna de fase reversa C18 Waters Spherisorb com 4,6 mm x 250 mm e

partículas de 5 μm. A fase móvel foi constituída por uma mistura de tampão fosfato

monobásico de potássio 0,1M e acetonitrila (9:1), com pH 3,0 e fluxo 1,0 mL/min.

(FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1996)

3.2.7.1.3 Preparo das soluções amostra

A suspensão foi homogeneizada com auxilio de um agitador magnético durante 60

segundos antes da tomada de cada alíquota. Alíquotas de 600µL foram retiradas e transferidas

quantitativamente para um balão volumétrico de 50 mL com 20 mL de fase móvel. Os balões

foram submetidos ao ultrassom por 10 min. O volume foi completado com fase móvel,

obtendo-se uma solução de concentração final de aproximadamente 30µg mL-1

. As amostras

foram filtradas em membrana de celulose regenerada de poro 0,45µm.

Para o preparo da solução padrão, foi dissolvida em acetonitrila uma quantidade de

HCTZ padrão de referência, de maneira a obter uma solução de concentração próxima a

0,15mg/mL, e o volume completado com fase móvel.

As soluções foram injetadas em triplicata no cromatógrafo. A quantidade de HCTZ,

em mg, foi calculada através da equação:

200 C (Ra/Rp)

Onde:

C é a concentração em mg/mL de HCTZ padrão na solução padrão

Ra é a área dos picos de HCTZ na amostra

Rp é a área dos picos de HCTZ na preparação padrão

A partir do valor obtido pela equação, foi calculado, em porcentagem, o teor de HCTZ

da suspensão. A Farmacopéia Brasileira (1996) estabelece um teor de HCTZ entre 93 e 107%

da quantidade declarada para os comprimidos. Diante disso, foi adotada a mesma faixa de

aceitação.

3.2.7.2 Validação da Metodologia

3.2.7.2.1 Linearidade, Limites de Detecção e Quantificação

É a capacidade da metodologia de demonstrar que os resultados obtidos são

diretamente proporcionais à concentração do analito na amostra, dentro de um intervalo

determinado. (BRASIL, 2003)

Para demonstrar a linearidade do método, foi preparada uma solução estoque de

100µg/mL de HCTZ substância de referência. A partir desta solução estoque, foram

preparadas 6 soluções de concentrações diferentes do analito: 10, 20, 25, 30, 35 e 40µg/mL.

Uma curva de calibração foi construída com a média de três injeções.

O intervalo é a faixa entre os limites de quantificação superior e inferior do método

analítico. Deriva normalmente da linearidade e depende da aplicação do método. As

concentrações utilizadas neste ensaio estão dentro do intervalo proposto pela ANVISA (2003)

para testes de uniformidade de conteúdo e determinação quantitativa do analito em matérias-

primas ou em formas farmacêuticas, que é de 70 – 130% da concentração teórica do teste.

(BRASIL, 2003)

Os limites de detecção e de quantificação foram calculados matematicamente a partir

da relação entre o desvio padrão da curva de calibração e sua inclinação, utilizando as

fórmulas abaixo: (ICH, 2005)

LQ = 10 DP/B e LD = 3,33 DP/B

Onde:

DP é o desvio padrão da reta de calibração,

B é o coeficiente angular da reta de calibração.

3.2.7.2.2 Precisão

A precisão avalia a proximidade dos resultados obtidos em uma série de medidas de

uma amostragem, podendo ser obtida de três diferentes formas: por meio da repetitividade,

precisão intermediária e reprodutibilidade. É usualmente expressa pelo desvio padrão relativo

(DPR) ou coeficiente de variação (CV, expresso em %). (BRASIL, 2003; INMETRO, 2010) A

precisão foi avaliada em relação aos níveis de repetibilidade e precisão intermediária.

A repetibilidade, ou precisão intra-dia, foi realizada mediante a análise de 6 amostras

contendo 30 µg/mL de HCTZ, em triplicata, no mesmo dia e sob as mesmas condições

experimentais. A precisão intermediária, ou inter-dia, foi avaliada através da realização da

análise em dias diferentes e com analista diferente. (BRASIL, 2003; ICH, 2005).

Os resultados da avaliação da precisão, em ambos os níveis, foram expressos pelo

desvio padrão relativo (DPR%) destas medidas.

3.2.7.2.3 Exatidão

A exatidão de um método analítico é a proximidade dos resultados obtidos pelo

método em estudo em relação ao valor verdadeiro. (BRASIL, 2003; ICH, 2005)

Este parâmetro foi analisado através do método de adição de padrão, onde amostras de

HCTZ 10µg/mL foram fortificadas com três concentrações de padrão de referência: 5, 20 e

35µg/mL, obtendo soluções de 15, 30 e 45µg/mL, respectivamente.

As análises foram realizadas em triplicata e o valor calculado como percentual do

analito recuperado a partir da formulação, segundo a equação (INMETRO, 2010):

Recuperação (%) = (C2 – C1) / C3 x 100

Onde:

C1 = concentração do analito na amostra não fortificada,

C2 = concentração do analito na amostra fortificada,

C3 = concentração do analito adicionada à amostra fortificada

3.2.7.2.4 Especificidade e Seletividade

A especificidade é capacidade do método de medir exatamente uma substância em

presença de outros componentes relacionados como impurezas, produtos de degradação e

componentes da matriz (BRASIL, 2003; ICH, 2005).

A legislação brasileira preconiza, para a determinação da especificidade de uma

metodologia analítica, que é necessário demonstrar a capacidade de seleção do método entre

substâncias com estruturas relacionadas que possam estar presentes. (BRASIL, 2003) A

clorotiazida é o principal produto de degradação da HCTZ, estando presente após a amostra

sofrer todas as condições de estresse (luz, calor, hidrólise ácida/básica, oxidação).

(TAGLIARI et al., 2008)

Para uma analise quantitativa, a especificidade pode ser determinada pela comparação

dos resultados obtidos de amostras contaminadas com impurezas com amostras não

contaminadas. (BRASIL, 2003)

Para avaliar este parâmetro, uma solução amostra contendo 30µg mL-1

de HCTZ foi

contaminada com aproximadamente 20µg/mL de CTZ padrão. As análises foram realizadas

em triplicata e o resultado obtido expresso em porcentagem de recuperação e DPR das

medidas, para demonstrar se o resultado do teste é afetado ou não pelo produto de degradação.

3.2.7.2.5 Robustez

A robustez do método cromatográfico foi determinada por análises da mesma amostra

em diferentes condições de pH, fluxo e composição da fase móvel. Foram observados os

efeitos dessas alterações sobre os parâmetros tempo de retenção e área dos picos.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

1. CARACTERIZAÇÃO DOS COMPRIMIDOS UTILIZADOS NO PREPARO DAS

SUSPENSÕES

Os comprimidos utilizados no preparo das suspensões foram adquiridos em farmácias

comerciais da cidade do Rio de Janeiro. Foram selecionados comprimidos de

hidroclorotiazida de diferentes marcas, entre os medicamentos genéricos e similares

disponíveis no período de dezembro de 2010 a março de 2011. Todos os comprimidos de cada

fabricante apresentavam o mesmo lote e validade superior ao período do estudo.

1.1 Formulações dos comprimidos

Os comprimidos de HCTZ utilizados no preparo das suspensões apresentaram, para

cada fabricante, diferentes excipientes em sua formulação. As informações sobre esses

excipientes foram obtidas após consulta à bula desses medicamentos, e por isso são

qualitativas e não quantitativas, não havendo qualquer informação sobre a proporção desses

excipientes nessas formulações.

A Tabela 5 traz a composição dos comprimidos de acordo com cada fabricante.

Tabela 5 – Composição dos comprimidos utilizados no preparo das suspensões de acordo com

o fabricante.

Códigos das Amostras de

Comprimidos de

Hidroclorotiazida

Composição dos excipientes dos comprimidos

FA1/FA2 Amido, Celulose Microcristalina, Lactose Monoidratada,

Estearato de Magnésio

FB Amido, Celulose Microcristalina, Amidoglicolato de

Sódio, Dióxido de Silício, Estearato de Magnésio

FC Celulose Microcristalina, Croscarmelose Sódica, Dióxido

de Silício, Estearato de Magnésio

FD

Lactose, Celulose Microcristalina, Croscarmelose Sódica,

Amidoglicolato de Sódio, Dióxido de Silício Coloidal,

Estearato de Magnésio, Lauril Sulfato de Sódio

1.2 Peso médio

O peso médio dos comprimidos foi determinado de acordo com o estabelecido pela

Farmacopéia Brasileira (1996). Os valores obtidos neste ensaio são apresentados para cada

fabricante na Tabela 6.

Tabela 6: Peso médio dos comprimidos de HCTZ dos lotes de comprimidos usados na

preparação das suspensões.

Fabricante Peso Médio DPR%

FA1 122,9 2,52

FA2 248,3 2,01

FB 144,4 3,13

FC 152 1,53

FD 243,8 1,14

A Farmacopéia Brasileira (2010) estabelece um limite de variação de ± 7,5% para

comprimidos não revestidos com mais de 80 mg e menos de 250 mg, o que indica que os

resultados obtidos estão dentro do que é preconizado.

1.3 Estudo da Granulometria dos pós dos comprimidos após trituração

O estudo da granulometria foi realizado utilizando tamises de diferentes aberturas,

pelas quais o triturado foi sendo separado, após ser submetido a agitação mecânica. Este

ensaio foi realizado com a finalidade de classificar o pó obtido, após a trituração dos

comprimidos, sendo mais um fator na caracterização do triturado utilizado na formulação das

suspensões.

Segundo a Farmacopéia Brasileira, em sua 4ª edição (1988), os pós podem ser

classificados como pó grosso, cujas partículas passam pelo tamis 1,70 mm e no máximo 40%

pelo tamis de 355µm; pó moderadamente grosso, cujas partículas passam pelo tamis de malha

710 µm e no máximo 40% pelo tamis de 250 µm; pó semi-fino, cujas partículas passam pelo

tamis 355 µm e no máximo 40% pelo tamis 180 µm ; pó fino, cujas partículas passam pelo

tamis de malha 180 µm e pó finíssimo, cujas partículas passam pelo tamis de malha 125 µm.

Neste ensaio foram utilizadas tamises de abertura 300, 150 e 106µm, correspondendo

a classificação farmacopeica de pó semi-fino, pó fino e pó finíssimo, respectivamente.

A Tabela 7 apresenta os resultados da análise granulométrica realizada com o triturado

proveniente da maceração dos comprimidos que foram utilizados no preparo das suspensões.

Tabela 7 - Resultado da análise granulométrica dos comprimidos triturados dos diferentes

fabricantes. Valores expressos em porcentagem do peso total da amostra (%).

Tamis

Tamanho de partículas retidas FA1 FA2 FB FC FD

Tyler 48

Partículas maiores que 300µm 2,51 3,80 0,74 0,60 2,75

Tyler 100

Partículas entre 300 e150µm 13,93 14,72 13,47 15,65 12,03

Tyler 150

Partículas entre 150 e 106µm 18,75 15,35 17,33 19,22 17,83

Coletor

Partículas menores que 106µm 64,81 66,13 68,46 64,53 67,39

De acordo com os resultados da análise granulométrica pode-se afirmar que todos os

lotes de comprimidos selecionados para este estudo produziram, após trituração manual, pós

finíssimos, de acordo com a classificação estabelecida pela Farmacopéia Brasileira. Isso se

deve ao fato de todas as amostras apresentarem mais de 60% de partículas capazes de passar

por poros de 106µm. Este estudo foi realizado com intuito de caracterizar o pó proveniente

dos comprimidos triturados utilizados no preparo das suspensões, não havendo relação com o

tamanho final das partículas em suspensão.

O tamanho das partículas é um dos fatores de maior importância na estabilidade física

de uma suspensão. De acordo com a Lei de Stokes, quanto maior o diâmetro destas partículas,

maior será a velocidade de sedimentação. Desta forma, consegue-se melhorar a estabilidade

física de uma formulação através do ajuste do tamanho das partículas presentes na suspensão.

(ALLEN et al., 2007)

As suspensões farmacêuticas são dispersões grosseiras nas quais as partículas

insolúveis geralmente possuem diâmetros maiores que 1µm, e dependendo de sua finalidade

elas podem apresentar diferentes faixas de tamanhos. Um dos problemas encontrados na

dispersão dos materiais sólidos, durante o preparo das suspensões, principalmente em

veículos aquosos, é a molhabilidade. (AULTON, 2005) O tamanho reduzido das partículas

dispersas resulta numa grande energia livre de superfície, e para que o pó seja molhado, deve

haver um decréscimo dessa energia. (SINKO, 2008) Quando não ocorre uma molhagem

adequada, as partículas flutuam devido ao ar presente ao redor delas, impedindo a obtenção de

uma suspensão homogênea. (LACHMAN et al., 2001)

Este fenômeno acontece geralmente com sólidos hidrofóbicos, e uma técnica utilizada

para modificar a molhabilidade dessas partículas é a adição de substâncias denominadas

agentes molhantes, que diminuem a tensão superficial entre o sólido e o líquido. Substâncias

como tensoativos e alguns polímeros hidrofílicos são utilizadas para facilitar a dispersão dos

sólidos hidrofóbicos. (LACHMAN et al., 2001)

1.4 Estudo da Densidade dos pós dos comprimidos após trituração

A densidade é a medida do volume ocupado por uma determinada quantidade de

matéria-prima, em g/ml, medida em uma proveta. O ensaio foi realizado para ser mais um

dado para a caracterização do pó utilizado no preparo das suspensões. Os resultados estão

descritos na Tabela 8.

Tabela 8 – Densidade aparente dos comprimidos triturados dos diferentes fabricantes. Valores

expressos em g/mL.

Fabricante Densidade Aparente (g/mL)

FA1 0,7565

FA2 0,7205

FB 0,5620

FC 0,5760

FD 0,5720

1.5 Teor de Hidroclorotiazida dos Comprimidos

A metodologia empregada no doseamento por CLAE dos comprimidos utilizados no

preparo das suspensões de HCTZ por transformação de forma farmacêutica, esta descrita na

Farmacopéia Brasileira (1996). Os resultados obtidos encontram-se descritos na Tabela 9.

Tabela 9 – Teor de HCTZ nos comprimidos utilizados no preparo das suspensões orais.

Valores são expressos em %.

Fabricantes Teor Médio*(%) DPR%

FA1 97,47 3,07

FA2 98,96 0,33

FB 103,87 1,05

FC 114,48 1,23

FD 99,04 1,88

* Média de 3 análises.

A Farmacopéia Brasileira preconiza para comprimidos de HCTZ um teor entre 93 e

107% da quantidade declarada.

Os comprimidos de HCTZ do fabricante FC apresentaram teor médio do ativo maior

do que é preconizado pela Farmacopéia Brasileira. Optou-se por manter este fabricante no

estudo, realizando uma tomada de amostra que correspondesse a quantidade necessária para a

produção de suspensões de 2,5g/mL de HCTZ.

2. DESENVOLVIMENTO DAS SUSPENSÕES POR TRANSFORMAÇÃO DE FORMA

FARMACÊUTICA

A partir da determinação do teor do comprimido de cada fabricante foi possível

calcular a quantidade de triturado a ser pesada para o preparo de 50 mL de suspensão de

HCTZ a 2,5 mg/mL. O teor do ativo nos comprimidos foi utilizado para que uma quantidade

de amostra correta de comprimido triturado fosse utilizada.

As preparações obtidas por transformações de formas farmacêuticas são consideradas

preparações extemporâneas pela Resolução da Diretoria Colegiada da ANVISA que

estabelece as normas para as Boas Práticas de Manipulação de medicamentos em Farmácias

(RDC67/2007). Por esta resolução todas as preparações extemporâneas têm prazo de validade

de 48 horas. Por este motivo os estudos de volume de sedimentação e de redispersibilidade

das suspensões possuem a observação de suas características após 48 horas de repouso.

(BRASIL, 2007)

2.1 Estudo da aplicabilidade da formulação de suspensão de HCTZ desenvolvida por

TAGLIARI (2008) para preparação de suspensões por transformação de forma

farmacêutica

Um estudo recente, realizado por Tagliari et al (2008), desenvolveu uma suspensão de

HCTZ 2,5 mg/mL, utilizando como veículo suspensor uma formulação contendo CMC-Na

(0,6% p/v), glicerina (2%), benzoato de sódio (0,1%), ácido cítrico (q.s.) e água (q.s.p. 100

mL) e HCTZ a partir do insumo farmacêutico ativo. Neste trabalho, foi realizada a

caracterização físico-química dessas suspensões, que se mostraram estáveis por 120 dias.

Baseado nessa formulação foram produzidas suspensões orais com 2,5mg/mL de

HCTZ a partir de comprimidos de Hidroclorotiazida de diferentes fabricantes, mantendo a

concentração de 0,6% (p/v) de Carboximetilcelulose sódica (CMC-Na)

As suspensões produzidas apresentaram-se turvas devido ao material suspenso. As

formulações dos fabricantes FA1, FA2, FB e FC apresentaram partículas sólidas na superfície

do liquido e nas paredes do recipiente onde foram armazenadas. Na suspensão produzida com

os comprimidos do fabricante FD ocorreu a formação de espuma durante seu preparo.

Foram realizados os testes de volume de sedimentação e redispersibilidade para essas

formulações. Os resultados do volume de sedimentação estão apresentados na Tabela 10 e na

Figura 6.

Tabela 10 – Volume de Sedimentação (F) das suspensões produzidas a partir de comprimidos

de diferentes fabricantes, em veiculo suspensor com 0,6% (p/v) de CMC-Na

Tempo Volume de Sedimentação (F) ± DPR%*

FA1 FA2 FB FC FD

15 min 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

30 min 0,00 0,00 0,00 0,01 ± 0 0,00

1 h 0,00 0,00 0,00 0,03 ± 0 0,00

2 h 0,00 0,00 0,00 0,10 ± 0 0,01 ± 0

4 h 0,00 0,03 ± 0 0,02 ± 0 0,20 ± 0 0,10 ± 0

8 h 0,04 ± 0 0,11 ± 5,41 0,23 ± 2,58 0,19 ± 6,2 0,10 ± 5,5

24 h 0,10 ± 5,13 0,12 ± 0 0,30 ± 0 0,16 ± 3,5 0,12 ± 0

48 h 0,10 ± 0 0,12 ± 0 0,23 ± 4,35 0,14 ± 4,2 0,11 ± 0

*DPR% - desvio padrão relativo médio de 6 análises.

O volume de sedimentação (F) é expresso pela razão entre o volume final de

sedimento e o volume total da suspensão, sendo um dos parâmetros utilizados para verificar a

estabilidade física de uma suspensão. (LACHMAN et al., 2001) As suspensões devem

permanecer homogêneas por um determinado tempo que seja suficiente para o cuidador

retirar a dose a ser administrada. Partículas que sedimentam muito rapidamente interferem na

precisão da dose. (STORPIRTIS et al., 2008)

Figura 6 - Gráfico do volume de sedimentação médio em função do tempo para as suspensões

produzidas a partir dos comprimidos de diferentes fabricantes, em veiculo suspensor com

0,6%(p/v) de CMC-Na.

As suspensões produzidas apresentaram comportamentos bastante diferentes no estudo

do volume de sedimentação. O fabricante FB apresentou o maior valor de F (Hs/Hl) ao final

de 48 horas, tempo de observação do estudo, sugerindo apresentar maior grau de floculação

do que as outras formulações. A suspensão do fabricante FC apresentou sedimento já nos

primeiros 30 minutos, porém nenhuma das formulações analisadas sedimentou antes de 15

minutos, indicando apresentarem condições para permanecerem estáveis durante o preparo da

dose do medicamento para administração.

A redispersibilidade é outro fator determinante na precisão da dose, uma vez que a

suspensão deve estar homogênea no momento do uso. O teste de redipersibilidade consistiu

em deixar a suspensão em repouso, em frascos pet, durante um primeiro período de 48h e

posteriormente por mais 7 dias. Após os períodos de repouso, o ensaio foi realizado

manualmente, através de inversões verticais de 180°, em movimento para baixo, a velocidade

constante. (Kittipongpatanga et al., 2006)

A técnica utilizada avalia a redispersibilidade da suspensão através do número de

inversões. Para tanto, assume-se que a suspensão deve ficar homogênea em até 30 inversões, e

ao ultrapassar este número de inversões, deve-se agitar vigorosamente o frasco, descrevendo o

resultado como “Vg”. Se após a agitação o sedimento permanecer na parte inferior do frasco,

o resultado deve ser descrito como “caking”. (Kittipongpatanga et al., 2006)

Os testes de redispersibilidade, realizados nas suspensões produzidas a partir dos

comprimidos de HCTZ utilizando veículo suspensor com 0,6% (p/v) de CMC-Na,

apresentaram o resultado “Vg” para todos os fabricantes os dois períodos estudados (48h e 7

dias), porém após agitação vigorosa, as suspensões ficaram homogêneas. Os resultados

apontam uma resistência a redispersão, não observado por Tagliari (2008) em suspensões

produzidas a partir da matéria prima do insumo ativo nesse mesmo veículo. Isso levantou a

suspeita de que os excipientes presentes nos comprimidos interferissem na estabilidade das

preparações a ponto de alterar a estabilidade física dessas suspensões.

Embora os resultados do volume de sedimentação indiquem uma boa estabilidade

física das suspensões produzidas a partir de comprimidos, em veiculo suspensor com 0,6%

(p/v) de CMC-Na, o teste de redispersibilidade não foi satisfatório, o que levou se considerar

as suspensões como não estáveis fisicamente.

Diante dos resultados obtidos, fez-se necessário a realização de novos estudos para

determinar qual concentração de CMC-Na seria a mais indicada para formulações obtidas por

transformação de forma farmacêutica.

2.2 Preparação das suspensões de Hidroclorotiazida com veículos suspensores de

diferentes concentrações de CMC-Na

As suspensões foram preparadas individualmente, e em triplicata, para cada

concentração de CMC-Na estudada, e para os diferentes fabricantes. O veículo suspensor foi

preparado com CMC-Na 1%, e diluído nas concentrações de 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% e 0,6%,

adicionando-se água contendo benzoato de sódio 0,1%. Foram pesadas quantidades

suficientes de cada triturado, devidamente corrigidos pelo teor de HCTZ do comprimido, de

maneira a se obter suspensões de HCTZ a 2,5 mg/mL. O triturado foi levigado com glicerina

e o veiculo foi adicionado. O pH das suspensões foi corrigido para 3,3 ± 0,1 com solução de

ácido cítrico 10%. As suspensões de HCTZ contendo 0,6% de CMC-Na foram preparadas

para a realização dos estudos do Potencial Zeta e Comportamento Reológico com a finalidade

de se observar essas suas características.

A nomenclatura utilizada para as suspensões produzidas no estudo está descrita

abaixo, de acordo com o fabricante e a concentração de CMC-Na presente na formulação.

Tabela 11 – Nomenclatura adotada para as suspensões produzidas a partir dos comprimidos

de diferentes fabricantes, de acordo com a concentração de CMC-Na utilizada na formulação.

Fabricante

Concentração de CMC-Na

0,2% 0,3% 0,4% 0,5% 0,6%

FA1 (25mg) FA1S2 FA1S3 FA1S4 FA1S5 FA1S6

FA2 (50mg) FA2S2 FA2S3 FA2S4 FA2S5 FA2S6

FB (25mg) FBS2 FBS3 FBS4 FBS5 FBS6

FC (25mg) FCS2 FCS3 FCS4 FCS5 FCS6

FD (50mg) FDS2 FDS3 FDS4 FDS5 FDS6

2.3 Caracterização das suspensões preparadas por transformação de forma

farmacêutica

2.3.1 Características Organolépticas

Todas as suspensões obtidas apresentaram-se turvas, devido ao material suspenso, sem

odores e com sabor ácido.

As suspensões preparadas a partir dos comprimidos dos fabricantes FA1, FA2, FB e

FC apresentaram halos na superfície das preparações constituídos por partículas que

permaneciam retidas às paredes dos recipientes em que foram armazenados. Esses halos são

indicativos de molhabilidade insuficiente das partículas sólidas, o que interfere na

homogeneidade da suspensão.

Todas as suspensões obtidas de comprimidos do fabricante FD não apresentaram halos

de pó na superfície das suspensões ou retidos nas paredes dos frascos, porém ocorreu a

formação de espuma e muitas bolhas durante o preparo. A formação de espuma nessas

preparações se deve a presença de um excipiente presente na formulação do comprimido,

lauril sulfato de sódio, um tensoativo aniônico que pode ser utilizado como lubrificante,

molhante ou facilitador de dissolução, em comprimidos e cápsulas. (GIL et al., 2007;

VILLANOVA et al., 2007) A presença do lauril sulfato de sódio provavelmente é responsável

pelo fato de não haver halos de partículas na superfície das suspensões. O uso de tensoativos

auxiliam na molhagem das partículas suspensas, podendo ser utilizados nas formulações

como agente molhante. Os agentes molhantes possuem importante papel na estabilidade de

suspensões, pois são responsáveis pela redução do ângulo de contato entre a partícula sólida e

o veículo, permitindo uma molhagem adequada das particulas. (LACHMAN et al., 2001)

A proporção deste excipiente na formulação do comprimido pode ter sido capaz de

promover uma melhora na molhagem das partículas suspensas, porém levou a formação de

espuma, o que também interfere na retirada de uma dose precisa do medicamento.

2.3.2 Determinação do pH

O pH de todas as formulações foi ajustado para 3,3 +/- 0,1 com solução de ácido

cítrico 10%, condição indispensável para a manutenção da estabilidade do fármaco. Durante o

período de estudos das suspensões quanto ao volume de sedimentação, o pH das preparações

foi analisado com a utilização de papel indicador universal de pH e verificou-se que os

valores foram mantidos durante as 48h do seu prazo de validade.


No preparo de suspensões, os fatores que influenciam na administração de uma dose

precisa devem ser considerados. O teste de sedimentação reflete a estabilidade física de uma

suspensão farmacêutica, pois determina o grau de floculação da suspensão e dá um indicativo

sobre a velocidade de sedimentação. (LACHMAN et al., 2001) A sedimentação deve ocorrer

de forma que o sistema permaneça homogêneo para que o cuidador tenha tempo de retirar a

dose com precisão, porém não deve ser tão lenta ao ponto de formar sedimentos que não

ressuspendam posteriormente.

O teste consistiu em deixar a suspensão em repouso, numa proveta graduada, sendo

observado em determinados intervalos de tempo as medidas as alturas do sedimento formado.

Os resultados foram expressos pela relação entre o volume de sedimento (Hs) e o volume total

de suspensão (Hl), que é indicativo do volume de sedimentação (F). (SINKO, 2008)

Os tempos de observação deste estudo foram escolhidos baseados na prática clínica. O

medicamento deve permanecer homogêneo durante o tempo entre a agitação da suspensão e a

retirada da dose, pelo serviço de enfermagem ou pelo cuidador do paciente, para que seja

administrada uma dose correta. Para tanto, o teste avaliou o sedimento formado nos primeiros

15 minutos, tempo que se julgou suficiente para a retirada de uma dose precisa após a

agitação. O prazo máximo de observação de 48 horas foi estabelecido por se tratar de uma

preparação extemporânea. Os gráficos das figuras 7 a11 registram os resultados deste estudo.

A Tabela 12 apresenta os valores do volume de sedimentação de todas suspensões após as 48

horas de observação

Tabela 12 – Volume de sedimentação médio (F) ± DPR% das suspensões produzidas em

diferentes concentrações de CMC-Na, no tempo 48 horas.

Concentração

de CMC-Na

Volume de Sedimentação (Hs/Hl) médio ± DPR%* das suspensões produzidas

FA1 FA2 FB FC FD

0,2% 0,06 ± 0 0,06 ± 0 0,14 ± 4,28 0,10 ± 0 0,06 ± 0

0,3% 0,07 ± 0 0,08 ± 0 0,14 ± 0 0,10 ± 0 0,07 ± 0

0,4% 0,08 ± 0 0,08 ± 5,8 0,16 ± 0 0,12 ± 0 0,09 ± 6,6

0,5% 0,08 ± 6,06 0,12 ± 4,95 0,2 ± 0 0,13 ± 0 0,10 ± 0

*DPR% das análises realizadas em triplicata

A administração de medicamentos em suspensões carece de uma atenção especial por

parte do cuidador do paciente para que a dose necessária do fármaco esteja no volume da

preparação retirada do frasco. Para que a formulação garanta esta eficiência se faz necessário

que após a agitação do frasco com a suspensão, esta permaneça homogênea durante a retirada

da dose pelo operador. Neste período a preparação deve manter as partículas sólidas

suspensas. Observando-se a prática da administração de medicamentos percebe-se que a

suspensão deveria permanecer com um volume mínimo sedimentos por pelo menos 15

minutos.

Figura 7 – Gráfico do volume de sedimentação médio das suspensões produzidas com os

comprimidos do fabricante FA1.

As suspensões preparadas pelos comprimidos FA1 apresentam uma velocidade de

sedimentação rápida quando possuem uma baixa concentração de CMC-Na na formulação,

visto que FA1S2 apresenta sedimentos nos primeiros 15 minutos de repouso, que aumentam

até alcançar valores estáveis a partir de 1 hora de repouso. (Figura 7) O mesmo fenômeno

ocorre na suspensão FA1S3, pois em 1 hora de repouso o sedimento alcança o volume de

sedimentação que permanecerá em depósito até o final do experimento. Ocorre, no entanto

que esta formulação apresenta pequeno volume de sedimentação no tempo de 15 minutos. As

suspensões FA1S4 e FA1S5 apresentaram sedimentos somente após 1 hora de repouso,

demonstrando vantagens sobre as outras suspensões com concentrações menores de CMC-Na.


comprimidos do fabricante FA2

As suspensões preparadas pelos comprimidos FA2 não apresentam dados idênticos aos

encontrados nas suspensões dos comprimidos FA1, mesmo tendo sido produzidos pelo

mesmo fabricante e possuir o mesmo grupo de excipientes. Percebe-se que todas as

suspensões apresentaram volume de sedimentação maior. Observa-se ainda que as suspensões

FA2S2 e FA2S3 possuem volume de sedimento maior após 15 minutos, quando comparadas

as formulações de FA1 com concentração de CMC-Na semelhante, e que FA2S4 e FA2S5

mostram sinais de sedimentação mais cedo (Figura 8).

A existência de maior volume de sedimentação nestas suspensões, quando comparadas

com as do mesmo fabricante com dosagem menor, indica a ocorrência de preparações com

grau de floculação maior, que resulta numa maior velocidade de depósito das partículas e

formação de sedimento mais volumoso. (LACHMAN et al., 2001)


fabricante FB

As suspensões preparadas utilizando os comprimidos de FB com 0,2% (p/v) de CMC-

Na apresentam praticamente todas as partículas sedimentadas já nos primeiros 15 minutos de

repouso, dificultando a retirada de uma dose precisa do fármaco. As suspensões FBS3 e FBS4

têm volumes menores de sedimentos neste período, enquanto FBS5 só apresenta sedimentos

após 2 horas de repouso (Figura 9).

O volume de sedimentação encontrado nestas formulações, quando comparado aos

valores encontrados para as formulações de FA, mostrou-se maior sugerindo que nestas

formulações o grau de floculação também é maior. (KULSHRESHTHA et al., 2010)


fabricante FC

Todas as suspensões preparadas com os comprimidos de FC apresentam sedimento

nos primeiros 15 minutos de repouso. As formulações FCS2 e FCS3 apresentam grande

volume de sedimento neste período, fazendo com que não sejam adequadas para fornecer uma

dose precisa. As suspensões FCS4 e FCS5 apresentam menores quantidades de sedimento

(Figura 10).

Figura 11 – Gráfico do volume de sedimentação das suspensões produzidas com os

comprimidos do fabricante FD

As suspensões produzidas pelos comprimidos de FD possuem velocidade de

sedimentação alta, apresentando todo o sedimento depositado já nos primeiros 15 minutos de

repouso nas formulações FDS2 e FDS3, enquanto que em FDS4 a quantidade é menor no

mesmo período. A formulação FDS5 só apresenta sinais de sedimento a partir de 30 minutos

de repouso, indicando ser a mais adequada para fornecer uma retirada de dose precisa (Figura

11).

Quando comparamos os resultados das suspensões produzidas a partir dos

comprimidos dos diferentes fabricantes para cada concentração de CMC-Na, é possível

observar uma diferença significativa entre os volumes de sedimentação (F) dessas

formulações, o que sugere haver diferença no grau de floculação das mesmas. As velocidades

com que ocorrem essas sedimentações também se mostraram diferentes.

Ainda de acordo com os resultados, pode-se dizer que quanto maior a concentração de

CMC-Na na formulação, menor é a velocidade de sedimentação em todas as formulações

estudadas. A quantidade de pó utilizada no preparo de todas as suspensões foi semelhante,

podendo-se descartar sua influência na estabilidade das mesmas.

Através de uma análise geral, pode-se dizer que os excipientes presentes nos

comprimidos colaboram para essa diferença no volume de sedimentação. A velocidade de

sedimentação e de agregação são propriedades dos sistemas dispersos dependentes do

tamanho das partículas, das interações partícula-partícula, entre outros fatores. (LACHMAN

et al., 2001)

A capacidade de estabilização das suspensões farmacêuticas realizado por polímeros

hidrofílicos, como a CMC-Na, depende da forma como este polímero será adsorvido na

superfície das partículas dispersas. Esta adsorção está condicionada aos grupos funcionais

presentes, determinando o tipo de interação que ocorre entre a partícula e o polímero. (DURO

et al., 1998; VASCONCELOS et al., 2003) Como as formulações dos diferentes fabricantes

possuem composições distintas, existe em cada uma, interações multifatoriais entre os

excipientes dos comprimidos e o veículo utilizado, originando um processo de sedimentação

igualmente distinto entre eles.

As suspensões produzidas com os comprimidos dos fabricantes FB e FC apresentaram

os maiores volume de sedimentação. Quando analisamos os excipientes presentes nesses

comprimidos verificam-se algumas semelhanças, porém não é possível afirmar que essa

diferença em relação às outras formulações se deve a presença ou ausência de um dos

excipientes, uma vez que não se conhece a proporção dos mesmos na formulação dos

comprimidos ou as interações entre as partículas presentes nessas suspensões.


O estudo da redispersibilidade foi realizado manualmente, de acordo com a técnica

proposta por Kittipongpatana et al. (2006), que consiste em deixar as suspensões em repouso

por 7 dias e, através de inversões verticais a 180º, verificar se a suspensão volta a ficar

homogênea. A técnica sugere que uma suspensão deve ficar homogênea em até 30 inversões.

Quando o número de inversões ultrapassa 30 vezes, a suspensão é agitada vigorosamente e o

resultado descrito como “Vg”. Se mesmo após agitação o sedimento permanece na parte

inferior do frasco, o resultado é descrito como “caking”.

Neste estudo a redispersibilidade foi avaliada em dois tempos, após 2 dias e após 7

dias de repouso. Os 7 dias é o tempo determinado pela metodologia aplicada, e 2 dias é o

prazo de validade das formulações produzidas.Os resultados estão apresentados na Tabela 13.

Tabela 13 - Redispersibilidade, indicada pela média do número de inversões (NI) do frasco,

das formulações produzidas por TFF, com comprimidos de diferentes fabricantes, em veículos

suspensores com diferentes concentrações de CMC-Na.

Su

spen

sões

Média do

NI

± DP* S

usp

ensõ

es Média do

NI

± DP*

Su

spen

sões

Média do

NI

± DP*

Su

spen

sões

Média do

NI

± DP*

Su

spen

sões

Média do

NI

± DP*

2

dias

7

dias

2

dias

7

dias

2

dias

7

dias

2

dias

7

dias

2

dias

7

dias

FA

1S

2

7

±

1

9

±

1,73 FA

2S

2

13

±

2,65

15

±

1 FB

S2 16

±

2,31

12

±

1,73 FC

S2

15

±

0,75

16

±

1,21 FD

S2

7

±

0,84

10

±

1,52

FA

1S

3

11

±

1,53

11

±

2,08 FA

2S

3

15

±

3,21

20

±

0,58 FB

S3 22

±

3,21

23

±

3,79 FC

S3

21

±

0,63

22

±

1,94 FD

S3

11

±

1,21

12

±

1,38

FA

1S

4

25

±

1,53

26

±

2,08 FA

2S

4

21

±

1,53

26

±

1 FB

S4

Vg Vg F

CS

4 27

±

1,33

29

±

1,38 FD

S4

23

±

2,34

25

±

3,41

FA

1S

5

Vg Vg

FA

2S

5

Vg Vg

FB

S5

Vg Vg

FC

S5

Vg Vg

FD

S5

28

±

1,38

29

±

0,45

* NI ± DP: número de inversões médio ± desvio padrão (n = 6)

De acordo com os resultados, observa-se uma diferença entre a redispersibilidade das

diferentes formulações produzidas. Percebe-se que na medida em que a concentração de

CMC-Na aumenta, a redispersão das partículas fica mais difícil. Isso acontece para todas as

suspensões obtidas dos diferentes comprimidos. Observa-se ainda que existe pouca diferença

entre os resultados dos testes realizados em 2 dias de repouso e os testes com 7 dias de

repouso. Nenhuma das formulações apresentou formação de caking.

As suspensões produzidas com os comprimidos FA1 e FA2 apresentaram diferenças

em relação à facilidade de redispersão apresentada em cada concentração de CMC-Na.

Observa-se que as suspensões de FA2 possuem mais resistência à redispersão do que FA1 nas

concentrações de 0,2% e 0,3% (p/v) de CMC-Na, na concentração de 0,4% (p/v) a diferença é

menor. Nas formulações FA1S5 e FA2S5 não ocorreu redispersão completa das partículas no

tempo estipulado pelo estudo.

As suspensões produzidas com os comprimidos de FB já apresentaram dificuldade na

redispersão de suas partículas já na concentração de 0,4% (p/v) de CMC-Na, onde a

suspensão não ficou homogênea no tempo previsto. As formulações de FC apresentaram

comportamentos semelhantes, porém, as suspensões contendo 0,4% (p/v) de CMC-Na

conseguiram uma homogeneidade e satisfizeram as exigências do teste. Os comprimidos de

FD produziram suspensões que foram redispersíveis em todas as concentrações de CMC-Na

estudas.

Deve-se lembrar que as condições do teste não são as mesmas daquelas encontradas

na utilização real. No entanto, seus resultados são úteis na fase de desenvolvimento da

formulação. (LACHMAN et al., 2001)

Independente do mecanismo de agregação que ocorra, é importante classificar o

resultado desta agregação das partículas em função das características do sedimento. Numa

suspensão floculada, ocorre a formação de um sedimento volumoso onde as partículas

encontram-se suficientemente afastadas entre si, de maneira que sua redispersão é fácil.

(LACHMAN et al., 2001)

No estudo do volume de sedimentação foi possível observar o aumento do volume de

sedimentação à medida que a concentração de CMC-Na aumentava. Isso pode ser relacionado

ao fenômeno de floculação proporcionado pela presença do polímero. As suspensões com alto

volume de sedimentação indicam a formação de sedimentos de fácil redispersão. No entanto,

os resultados apontam para o contrário. As suspensões produzidas a partir dos comprimidos

dos diferentes fabricantes possuem maior dificuldade de redispersão com concentrações de

CMC-Na mais elevadas.

De acordo com Duro et al. (1998), em suspensões com quantidade de polímeros acima

da necessária para formação de uma monocamada ao redor das partículas, a redispersibilidade

diminui à medida que a quantidade de polímero adsorvido aumenta. Isso foi atribuído ao

entrelaçamento das cadeias do polímero durante a adsorção de múltiplas camadas, formando

uma estrutura polimérica que liga as partículas dificultando a redispersão. (DURO et al.,

1998) De acordo com isso, quanto maior a quantidade de CMC-Na presente na formulação,

maior é a interação entre as partículas do sedimento em função da estrutura polimérica

formada sendo menor a tendência a redispersão.

2.3.5 Potencial Zeta

O Potencial Zeta é uma propriedade física apresentada por qualquer partícula em

suspensão, e pode ser utilizado para otimizar formulações de suspensões. Neste estudo, ele foi

avaliado através da mobilidade eletroforética das partículas. (LACHMAN, 2001)

O Potencial Zeta está relacionado às forças de atração e repulsão entre as partículas

suspensas, indicando se o sistema encontra-se floculado ou defloculado. (VASCONCELOS et

al., 2003) Estudos mostram que o pH do meio, a concentração de eletrólitos e o tipo de

eletrólito presente na formulação é capaz de alterar este parâmetro. (ORTEGA et al., 1997;

ARIAS et al., 2008)

Um sistema defloculado possui um valor de potencial zeta superior ao valor crítico,

indicando que predominam forças de repulsão, ou seja, as partículas tendem a se repelir e não

se agregam.(GALLARDO et al., 2005) Elas possuem velocidade de sedimentação baixa,

porém formam sedimento compacto, de difícil redispersão. As suspensões floculadas, no

entanto, são formadas quando as forças de atração predominam. Elas possuem sedimentação

mais rápida, porém formam sedimento frouxo de fácil redispersão. (KULSHRESHTHA et al.,

2010)

Tabela 14 – Potencial zeta* (mV) das formulações produzidas.

Concentração

CMC-Na

Potencial Zeta* (mV) das suspensões produzidas ± erro (mV)

FA1 FA2 FB FC FD

0,2 -10,83 ± 1,74 -14,06 ± 1,58 -12,25 ± 2,47 -19,29 ± 2,31 -14,53 ± 1,02

0,3 -11,88 ± 1,55 -12,6 ± 1,95 -11,77 ± 2,93 -17,38 ± 1,12 -17,47 ± 2,37

0,4 -11,9 ± 1,30 -13,29 ± 1,04 -18,35 ± 1,15 -12,74 ± 2,96 -15,54 ± 0,69

0,5 -10,84 ± 1,67 -10,92 ± 1,19 -13,99 ± 1,37 -9,79 ± 2,04 -14,67 ± 1,57

0,6 -10,2 ± 1,93 -11,03 ± 2,48 -15,55 ± 1,75 -12,71 ± 2,82 -9,71 ± 2,30

*Média de quatro determinações

A HCTZ é uma partícula desprovida de carga em pH < 6, e com a presença da CMC-

Na adsorvida em sua superfície, resulta em valores de Potencial Zeta , em torno de -22,6 mV.

(TAGLIARI et al., 2009) Os resultados obtidos para as diferentes suspensões produzidas a

partir dos comprimidos ficaram abaixo deste valor, mostrando que os excipientes interferem

nesta caracteristica das suspensões. (Tabela 14)

Segundo dados da literatura, valores de potencial zeta entre ± 30 mV indicam que

interações entre as partículas podem ocorrer, levando à floculação. (CAI et al., 2006) Os

valores de Potencial Zeta obtidos para as suspensões produzidas se encontram entre esses

valores (Tabela 14), sugerindo que a floculação ocorre, porém não mostra relação com a

concentração de CMC-Na nem com as diferenças na composição dos comprimidos utilizados

no preparo das suspensões.

As suspensões floculadas são fisicamente mais estáveis, pois formam sedimentos

frouxos e de fácil redispersão. (GALLARDO et al., 2005) Nas suspensões produzidas foi

possível visualizar a formação dos flocos, embora, devido a diversidade dos sistemas, isso não

ocorreu com todas as partículas presentes. Durante o teste de sedimentação das suspensões

obtidas dos comprimidos do fabricante FB, foi possível observar, após a sedimentação dos

flocos, partículas pequenas ainda dispersas. Nas suspensões com menor concentração de

CMC-Na a formação desses aglomerados foi mais rápida, proporcionando uma velocidade de

sedimentação maior.

A floculação pode ser alterada através do controle do tamanho de partículas e do

Potencial Zeta, que pode ser alterado pela adição de polímeros capazes de modificar a

superfície das partículas, além de possibilitarem a ocorrência de ligações cruzadas entre elas.

(TAGLIARI, 2008) A CMC-Na é polímero aniônico, que quando adsorvido na superfície da

partícula confere carga a ela e, dependendo do equilíbrio entre forças de atração e repulsão,

pode ocorrer a floculação. (VASCONCELOS et al., 2003) Estudos mostram que CMC-Na,

utilizado como agente suspensor na concentração de 0,6%, em suspensões orais de HCTZ

feitas a partir da matéria-prima, é capaz de promover a formação de uma suspensão floculada

de fácil redispersão. (TAGLIARI et al., 2009)

2.3.6 Comportamento reológico

A avaliação do comportamento reológico se baseia na resistência ao fluxo de um

corpo rotatório quando este é girado imerso em uma amostra. (ALLEN et al., 2007) Este

ensaio foi realizado em um viscosímetro rotatório, e os reogramas dados pela viscosidade em

função da taxa de cisalhamento.

O teste foi realizado em todas as suspensões produzidas a partir dos comprimidos dos

diferentes fabricantes, e no veículo suspensor com CMC-Na nas concentrações de 0,2% -

0,6%. As leituras foram realizadas nas velocidades 1, 2, 4, 8, 16, 32, 64, 128, 256 e 512 rpm,

a temperatura de 25ºC.

A CMC-Na é um derivado da celulose utilizado para uma variedade de aplicações em

várias indústrias, como de alimentos e medicamentos, devido a propriedade de, em baixas

concentrações, aumentar a viscosidade dos produtos. (YANG et al., 2007) Em solução, esses

polímeros atuam englobando as partículas dispersas em uma rede de gel, dificultando sua

sedimentação. (AULTON, 2005)

As propriedades reológicas das suspensões são afetadas pelo grau de floculação, pois a

fase continua livre diminui na medida em que fica retida entre os flocos. Dessa forma, sua

viscosidade aparente é, normalmente maior, do que em sistemas defloculados. As suspensões

floculadas geralmente apresentam comportamento pseudoplástico, onde a viscosidade

decresce com o aumento da taxa de cisalhamento. (WESTRA, 1989; AULTON, 2005) A

viscosidade de soluções de CMC pode ser afetada pela presença de sais metálicos, além disso,

o pH e a temperatura podem alterar este parâmetro. (GHANNAM et al.,1996; HEGEDUSIC

et al., 2000)

Os reogramas das suspensões produzidas a partir dos comprimidos dos diferentes

fabricantes, bem como do veículo suspensor, estão apresentados nas Figuras 12 a 17.

1 10 100 1000

1

10

100

1000

10000

VS2

VS3

VS4

VS5

VS6

Vis

co

sid

ade

(m

Pa

.s)

Taxa de Cisalhamento (s-1)

Figura 12 – Reograma dos veículos suspensores contendo diferentes concentrações de CMC-

Na. (Legenda: VS2 – veículo suspensor a 0,2% de CMC-Na; VS3 - veículo suspensor a 0,3%

de CMC-Na; VS4 - veículo suspensor a 0,4% de CMC-Na; VS5 - veículo suspensor a 0,5%

de CMC-Na; VS6 - veículo suspensor a 0,6% de CMC-Na)

1 10 100 1000

1

10

100

1000

10000

FA1S2

FA1S3

FA1S4

FA1S5

FA1S6

Vis

cosid

ade

(m

Pa.s

)


Figura 13 – Reograma das suspensões produzidas a partir dos comprimidos do fabricante FA1

em veículos suspensores com diferentes concentrações de CMC-Na.

1 10 100 1000

1

10

100

1000

10000

FA2S2

FA2S3

FA2S4

FA2S5

FA2S6

Vis

cosid

ade

(m

Pa.s

)


Figura 14 – Reograma das suspensões produzidas a partir dos comprimidos do fabricante FA2


1 10 100 1000

1

10

100

1000

10000

FBS2

FBS3

FBS4

FBS5

FBS6

Vis

cosid

ade

(m

Pa.s

)


Figura 15 – Reograma das suspensões produzidas a partir dos comprimidos do fabricante FB


1 10 100 1000

1

10

100

1000

10000

FCS2

FCS3

FCS4

FCS5

FCS6

Vis

co

sid

ad

e (

mP

a.s

)




1 10 100 1000

1

10

100

1000

10000

FDS2

FDS3

FDS4

FDS5

FDS6

Vis

cosid

ade

(m

Pa.s

)




De acordo com os resultados obtidos é possível afirmar que todas as suspensões de

HCTZ obtidas por transformação de forma farmacêutica, a partir de comprimidos de

diferentes fabricantes, apresentam comportamento reológico pseudoplástico, uma vez que a

viscosidade diminui com o aumento da taxa de cisalhamento.

Abaixo estão representados gráficos da viscosidade em função da concentração de

CMC-Na (Figuras 18 a 20), para cada formulação produzida a partir dos comprimidos e para

o veículo suspensor, sem a fase dispersa, em três taxas de cisalhamento distintas, baixa, média

e alta, dentro da faixa estudada.

Figura 18 – Viscosidade aparente das formulações produzidas a partir de comprimidos, em



.




.




.

Com os resultados mostrados nas Figuras 18 a 20, pode-se comparar os valores de

viscosidade dos veículos suspensores e das suspensões produzidas a partir destes. Os valores

de viscosidade das suspensões são pouco maiores que a dos veículos em todas as

concentrações de CMC-Na estudadas. É possível supor que esta diferença seja pequena

devido ao fato de que a quantidade de comprimido triturado utilizado no preparo das

suspensões é pequeno, exercendo pouca influencia na viscosidade dos produtos. Em

suspensões obtidas por TFF, onde a concentração de HCTZ seja maior, e consequentemente a

quantidade de excipientes, a presença destes talvez possa afetar diretamente a viscosidade da

suspensão.

Os resultados do volume de sedimentação mostraram que as suspensões apresentam

diferenças em relação a velocidade de sedimentação e ao volume de sedimento formado.

Fazendo uma correlação com a concentração de CMC-Na presente nas preparações, quanto

maior a concentração do polímero , menor é a velocidade de sedimentação, ou seja, a

suspensão permanece homogênea por mais tempo possibilitando a retirada de uma dose

precisa. No entanto, no estudo da redispersibilidade, as suspensões de maior concentração de

CMC-Na não foram capazes de redispersar, mostrando não serem adequadas.

Os resultados do comportamento reológico e do potencial zeta foram utilizados apenas

para caracterizar as suspensões produzidas. O comportamento reológico apresentado pelas

formulações foi condizente com a forma farmacêutica estudada, mostrando que as suspensões

apresentam comportamento pseudoplástico. O Potencial Zeta sugere que todas as suspensões

produzidas apresentam-se floculadas.

De acordo com os resultados dos estudos realizados para caracterização física das

suspensões produzidas a partir da transformação da forma farmacêutica comprimido, foi eleita

para cada fabricante a formulação mais adequada.

Os ensaios de volume de sedimentação e redispersibilidade são os mais importantes na

avaliação da estabilidade física de suspensões, pois eles indicam se no momento da

administração do medicamento, a formulação irá fornecer uma dose precisa ao paciente.

Dessa forma, as formulações eleitas para cada fabricante levou em consideração o volume de

sedimento formado nos primeiros 15 minutos, aliado a facilidade de redispersão desse

sedimento.

A Tabela 15 apresenta as formulações escolhidas para cada fabricante, de acordo com

os resultados obtidos na caracterização das suspensões.

Tabela 15 – Formulações escolhidas para cada fabricante, de acordo com os resultados da

caracterização das suspensões.

Fabricantes Suspensão de escolha

FA1 FA1S4

FA2 FA2S4

FB FBS3

FC FCS4

FD FDS5

2.3.7 Teor de HCTZ nas suspensões

A partir dos resultados obtidos nas características das suspensões preparadas por

transformação de forma farmacêutica, foi eleita a formulação de maior estabilidade física para

cada fabricante.

Os compêndios oficiais não estabelecem metodologias para o doseamento de HCTZ

em suspensões. No intuito de realizar o doseamento de HCTZ através de CLAE, nas

preparações estudadas neste trabalho, procedeu-se a validação do método descrito na

Farmacopéia Brasileira (1996) aplicada a comprimidos, para sua utilização em suspensões

provenientes de transformação de forma farmacêutica, realizando sua consequente validação.

Para a validação da metodologia analítica empregada no doseamento das suspensões

produzidas, a formulação utilizada foi FA2S4, contendo CMC-Na a 0,4% (p/v).

2.3.7.1 Condições Cromatográficas

As condições cromatográficas utilizadas foram as mesmas preconizadas pela

Farmacopéia Brasileira (1996), para o doseamento de HCTZ em comprimidos por CLAE. Os

parâmetros utilizados estão descritos na tabela abaixo.

Tabela 16: Parâmetros cromatográficos utilizados na metodologia analítica para doseamento

de HCTZ em suspensões produzidas por TFF.

Parâmetro Condição adotada

Detecção UV (λ = 254 nm)

Fluxo 1,0 mL min-1

Fase Móvel Tampão fosfato 0,1M : Acetonitrila pH

3,0 (90:10 v/v)

Volume de Injeção 25 µL

Temperatura Ambiente (± 25ºC)

Coluna C18 Spherisorb (5µm) (Waters)

2.3.7.2 Validação da Metodologia

2.3.7.2.1 Linearidade, e Limites de Detecção e Quantificação

A linearidade do método foi calculada mediante análise de várias soluções do padrão

em concentrações na faixa de 10 – 40 µg mL-1

. De acordo com ANVISA (2003), o critério

mínimo aceitável do coeficiente de correlação (R2) é 0,99. Analisando a equação da reta y =

123599x + 37755 obtida (Figura 21) pode-se afirmar que o método é linear, apresentando

coeficiente de correlação de 0,9993. Este valor expressa a relação entre a área do pico e a

concentração de HCTZ.

Figura 21 – Curva analítica média da HCTZ padrão obtida por CLAE e sua respectiva

equação da reta.

Os limites de detecção e quantificação calculados foram LD = 2,062 µg/mL e LQ =

6,247 µg/mL.

2.3.7.2.2 Precisão

A precisão intra-dia, ou repetibilidade, foi determinada através da análise de 6

amostras de HCTZ padrão de concentração 30µg/mL, com injeções em triplicata. A avaliação

da precisão intermediária, ou inter-dia, foi realizada através da análise dessas amostras em

dias diferentes e com analistas diferentes. Os resultados obtidos estão apresentados na Tabela

17, e são expressos em % recuperada e DPR.

Tabela 17: Avaliação da repetitividade e da precisão intermediária do método analítico

expressos em valores de DPR%.

Análise % Recuperada DPR%

Repetibilidade (intra-dia) 99,42 0,82

Precisão Intermediária (inter-dia) 99,21 0,62

*n = 6 amostras e injeções em triplicata.

De acordo com os resultados obtidos, o método provou ser preciso, apresentando

recuperação de 99,42% e DPR de 0,82, no ensaio de repetibilidade, e 99,21% e DPR de 0,62

para a precisão intermediária. O DPR aceito pela legislação é até 5%. (ANVISA, 2003)

2.3.7.2.3 Exatidão

A exatidão foi determinada pela análise em triplicata, de 3 soluções amostra

fortificadas com diferentes concentrações de HCTZ padrão. Os resultados são expressos em

termos de porcentagem da quantidade medida em relação à quantidade adicionada na matriz.

Os resultados estão apresentados na Tabela 18.

Tabela 18: Resultados do teste de recuperação com de HCTZ em suspensões. Concentrações

em µg/mL.

C1 C2 C3 % Recuperação

10,08 15,68 5,56 100,7 ± 1,0%

10,08 30,15 20,18 99,5 ± 0,76%

10,08 46,48 36,23 100,5 ± 1,81%

C1 = concentração do analito na amostra não fortificada, C2 = concentração do analito na

amostra fortificada e C3 = concentração do analito adicionada à amostra fortificada

2.3.7.2.4 Especificidade

A especificidade foi avaliada através da comparação entre os resultados obtidos

amostras de HCTZ 30µg mL-1

contaminadas com CTZ padrão e amostras não contaminadas,

uma vez que não foi possível analisar soluções placebo das suspensões a partir de

comprimidos.

A porcentagem de recuperação obtida neste ensaio foi de 99,47% ± 0,38, mostrando

que a adição da CTZ não interfere na análise da HCTZ em suspensões produzidas a partir de

comprimidos. A Figura 22 mostra os cromatogramas provenientes das análises dos padrões de

HCTZ e CTZ, da amostra não contaminada e da amostra contaminada. De acordo com os

resultados, é possível observar que a metodologia empregada é capaz de separar a HCTZ e a

CTZ, seu principal produto de degradação.

Figura 22 – Cromatogramas obtidos para o ensaio de especificidade. A- HCTZ padrão (30µg

mL-1

); B- CTZ padrão (30µg mL-1

); C- Amostra não contaminada; e D- Amostra

Contaminada com padrão de CTZ (20µg mL-1

).

2.3.7.2.5 Robustez

A robustez mede a capacidade do método em resistir a pequenas variações. Para tanto,

foram realizadas análises de amostras de HCTZ 30µg mL-1

sob diferentes condições de pH

(2,5 – 3,5), fluxo (0,8 – 1,2 mL min-1

) e proporção da fase móvel. Os resultados encontram-se

descritos na Tabela 19.

O resultados mostram que a variação no pH da fase móvel não altera muito o

tempo de retenção, porém a porcentagem de recuperação é significativamente alterada. As

variações no fluxo e na composição da fase móvel, no entanto, apresentam alterações tanto no

tempo de retenção quanto na recuperação.

Tabela 19: Condições cromatográficas e as variações estudadas no teste de robustez.

Parâmetro Tempo de retenção % Recuperação

pH da fase móvel

2,5 10,764 95,77

3 10,584 100,37

3,5 10,637 98,12

Fluxo

0,8 mL/min 13,751 122,85

1,0 mL/min 10,584 100,37

1,2 mL/min 8,527 79,27

% de Acetonitrila

5 18,583 89,45

10 10,584 100,37

15 7,760 97,40

A metodologia descrita na Farmacopéia Brasileira (1996) para análise do teor de

comprimidos de HCTZ por CLAE mostrou-se capaz de separar HCTZ da CTZ, seu principal

produto de degradação, em suspensões orais provenientes de transformação da forma

farmacêutica comprimido, podendo ser utilizado na análise quantitativa de HCTZ nessas

formulações.

2.3.7.3 Doseamento de HCTZ nas suspensões preparadas através de transformação de

forma farmacêutica por CLAE

A metodologia empregada no doseamento de HCTZ em comprimidos utilizando-se a

técnica de CLAE mostrou-se eficaz para ser utilizada em suspensões produzidas a partir

destes comprimidos. Diante disso, esta metodologia foi aplicada para analisar o teor de HCTZ

nas formulações escolhidas para cada fabricante, a partir dos resultados da caracterização

dessas suspensões. Os resultados obtidos estão apresentados na Tabela 20.

A Farmacopéia Brasileira (1996) estabelece um teor de HCTZ entre 93 e 107% da

quantidade declarada para os comprimidos, e este foi o critério de aceitação para este estudo.

Tabela 20 – Doseamento de HCTZ em suspensões orais provenientes da transformação de

forma farmacêutica comprimido.

Fabricante Teor DPR%*

FA1 100,80% 1,65

FA2 101,38% 2,77

FB 96,30% 0,52

FC 101,14% 2,80

FD 96,13% 1,02

*Desvio Padrão Relativo da analise realizada em triplicata

A análise quantitativa das formulações de escolha resultou em teores dentro dos

critérios adotados para aceitação do teste.

CONCLUSÕES

O presente trabalho avaliou a aplicabilidade de uma formulação de suspensão oral de

HCTZ, desenvolvida para uso em pediatria a partir do insumo farmacêutico ativo, no preparo

de suspensões decorrentes de transformação da forma farmacêutica comprimido. Os

resultados mostraram que essa formulação não se adéqua às preparações obtidas por esta

técnica. As suspensões obtidas a partir dos comprimidos de diferentes origens não

apresentaram estabilidade física na formulação proposta.

O teste de redispersibilidade mostrou que elas não foram capazes de fornecer um

sistema homogêneo quando submetidas a uma agitação moderada. Além disso, praticamente

todas as suspensões apresentaram partículas sobrenadantes, formando halos, indicando a

necessidade de realizar adaptações na formulação.

Foram realizados novos estudos, com veículos suspensores contendo diferentes

concentrações de CMC-Na, a fim de desenvolver uma formulação na qual preparações

provenientes de transformação de forma farmacêutica tenham estabilidade física adequada. As

suspensões foram caracterizadas quanto ao volume de sedimentação, redispersibilidade,

potencial zeta e comportamento reológico. Uma metodologia para doseamento de HCTZ por

CLAE, nessas formulações foi validada. De acordo com os resultados obtidos, mesmo em

concentrações diferentes de CMC-Na, as formulações apresentaram problemas em relação à

molhabilidade das partículas, indicando a necessidade do uso de agentes molhantes.

Além disso, os resultados mostraram que, dependendo dos excipientes presentes na

composição dos comprimidos utilizados, a estabilidade física das preparações é alterada, não

sendo possível estabelecer uma formulação que possa ser utilizada de maneira geral para este

tipo de preparação no ambiente hospitalar.

Atualmente, a forma pela qual é realizado o preparo destas formulações não leva em

consideração a influencia dos excipientes presentes nos comprimidos utilizados. Uma

formulação descrita na literatura é empregada sem que sua estabilidade seja previamente

confirmada. Numa farmácia hospitalar, onde não existe uma unanimidade em relação aos

fabricantes durante a aquisição dos medicamentos, seria necessário estabelecer uma

formulação para cada comprimido a ser utilizado.

Uma possibilidade para contornar este problema é que seja desenvolvida uma

formulação a partir da transformação da forma farmacêutica comprimido de um fabricante,

que possua estabilidade física e química comprovadas, e a partir de então, seja adquirido uma

quantidade dessa determinada marca apenas com esta finalidade, garantindo dessa maneira,

que as preparações terão mesma estabilidade.

Apesar dos estudos de estabilidade poderem assegurar a qualidade, eficácia e a

segurança dos medicamentos, eles não são garantia absoluta destes parâmetros. A aplicação

das boas práticas de manipulação de medicamentos, aliada à monitorização clinica dos

pacientes, a fim de avaliar a biodisponibilidade desses fármacos, constituem uma forma de se

atestar a qualidade dessas formulações.

As transformações de formas farmacêuticas realizadas nas enfermarias pelos

profissionais de enfermagem, muitas vezes sem levar em consideração o tipo de comprimido

ou cápsula que está sendo modificado, pode levar sérios riscos à saúde dos pacientes. O

farmacêutico é o profissional capacitado para fornecer informações acerca dos medicamentos

que serão utilizados, podendo contribuir nestas situações com a educação de médicos e

enfermeiros e no preparo adequado de formulações extemporâneas

A realidade é que se está longe de uma situação ideal em relação à disponibilidade de

medicamentos seguros para pacientes que necessitam de formulações orais líquidas. É

necessário um esforço conjunto entre os profissionais de saúde, a indústria farmacêutica e os

órgãos regulamentadores, para que esses pacientes tenham acesso à medicamentos com

qualidade, que sejam seguros e eficazes.

PERSPECTIVAS FUTURAS

No presente estudo, foram avaliadas as características físico-químicas de suspensões

orais de HCTZ a 2,5 mg/mL obtidas por transformação de forma farmacêutica. Os resultados

obtidos apontaram diferenças quanto a estabilidade física dessas formulações, dependendo

dos excipientes presentes na formulação do comprimido utilizado nestas preparações.

Diante disso, se faz necessário averiguar se essas formulações apresentam

biodisponibilidade, sendo a dissolução de medicamentos um dos fatores que interfere neste

parâmetro. Para tanto, a realização de estudos de dissolução comparativos das formulações

produzidas a partir dos comprimidos frente à dissolução dos próprios comprimidos, para

avaliar se os componentes das suspensões interferem na dissolução, são válidos.

A realização de estudos de estabilidade das formulações produzidas a partir de

comprimidos, a fim de verificar se a composição dos excipientes desses comprimidos

interferem na estabilidade química e física, também se faz necessário, uma vez que no

presente estudo as preparações foram analisadas como extemporâneas e por isso, o prazo de

validade considerado foi de apenas 48 horas.

A aceitação da forma farmacêutica pelo paciente é um ponto essencial quando se fala

em adesão ao tratamento. Para o tratamento de doenças crônicas, onde o paciente fará uso do

medicamento por muito tempo, é necessário que essa formulação tenha boa aceitabilidade.

Quando se trata de crianças, o medicamento com gosto amargo não será bem aceito levando,

muitas vezes ao abandono do tratamento. Para tanto, estudar a adequação destas formulações

ao uso de edulcorantes é necessário.

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