desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS Programa de Pós-Graduação em Fármaco e Medicamentos Área de Produção e Controle Farmacêuticos Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos pela tecnologia de extrusão-esferonização Itamar Francisco Andreazza Tese para obtenção do grau de DOUTOR Orientador : Prof. Dr. Humberto Gomes Ferraz São Paulo 2006

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Page 1: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Programa de Pós-Graduação em Fármaco e Medicamentos Área de Produção e Controle Farmacêuticos

Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico

obtidos pela tecnologia de extrusão-esferonização

Itamar Francisco Andreazza

Tese para obtenção do grau de

DOUTOR

Orientador :

Prof. Dr. Humberto Gomes Ferraz

São Paulo

2006

Page 2: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos
Page 3: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

Omnia vincil amor Virgilio

Elidio e Hilda

Regina, Henrique e Gabriel

Felipe Augusto

Page 4: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

AGRADECIMENTOS

O valor das coisas não está no tempo que elas duram,

mas na intensidade com que acontecem.

Por isso existem momentos inesquecíveis,

coisas inexplicáveis e pessoas incomparáveis.

(Fernando Pessoa)

Prof. Dr. Humberto Gomes Ferraz (Orientador)

Profa. Ora. Letícia N. C. Rodrigues, Profa. Ora. Mayumi E. O Sato, Prof. Dr. Roberto

Pontarolo (Departamento de Farmácia-UFPR), Prof. Dr. José Manoel dos Reis Neto

(Lamir-UFPR); Profa. Ora. Rosana Rocha (Departamento de Botânica-UFPR); Prof.

Or. Osvaldo A. Cavalcanti (UEM); Prof. Or. Marco Aurélio Carvalho (Unicenp)

Aos Farmacêuticos e Gerência Técnica do Laboratório Herbarium (Colombo - PR).

A Colorcon Brasil (Amália) e Basf (Fábio)

As Farmacêuticas Luciana Block, Mariella Zaroni , Maria da Graça T. Toledo, Roberta

Lamim e Kely Santos

Aos colegas de pós-graduação Bianca, Claudinéia, George, Janisse, Newton,

Patrícia, Raquel e Tércio.

Aos estagiários e bolsistas: Cláudio, Michele e Yang (FCF-USP) e Giovana Toazza

(UFPR).

Aos técnicos em laboratório Alexandre e Joci (UFPR).

Aos secretários Bete, Jorge e Elaine.

Às bibliotecárias Adriana, Maria Luiza e Leila.

Page 5: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

RESUMO

O objetivo do presente trabalho foi desenvolver e avaliar péletes para compor

sistema multiparticulado contendo ácido ascórbico, bem como validar metodologia

analítica por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) para aplicação em

ensaio de dissolução destas formas farmacêuticas . A técnica de extrusão­

esferonização foi utilizada por ser de fácil aplicação a nível laboratorial e industrial

obtendo-se péletes matriciais, compostos de Methocel® K4M, Methocel® K100M e

Eudragit® L 100, e péletes de liberação convencionais, para revestimento em leito

fluidizado com Kollicoat® SR 30 D como agente regulador da liberação do fármaco.

O sistema multiparticulado foi preparado na forma de comprimido pela compressão

dos péletes com menor nível de revestimento, avaliando-se o nível de força aplicada

e a presença da Microcel® 101 como protetor da camada de revestimento. Os

péletes obtidos foram caracterizados quanto à esfericidade por análise imagem,

friabilidade, dureza e perfil de dissolução comparativo com apresentações

comerciais. Os péletes matriciais foram obtidos com grau de dificuldade variável em

função do polímero utilizado, porém apresentaram esfericidade e resistência

mecânica adequadas. O perfil de dissolução destas formulações demonstrou que

não houve controle na liberação do fármaco, mesmo naquelas onde havia maior

concentração de polímero. Os péletes revestidos com três níveis de polímero (5,07;

8,26 e 10,35% em relação à massa do pélete) apresentaram boas características

granulométricas e o perfil de dissolução daqueles revestidos com 5,07% de polímero

demonstrou semelhança com o da apresentação comercial. O perfil de dissolução

comparativo entre os péletes isolados e os comprimidos obtidos sem a presença de

excipiente mostrou que ocorre dano na camada de revestimento nos maiores níveis

de força de compressão aplicada. Para os comprimidos obtidos a partir da mistura

de péletes e Microcel® 101 este fato não foi observado, indicando que a presença do

excipiente é fundamental para a manutenção da integridade da camada de

revestimento além de promover a desintegração parcial dos comprimidos.

Palavras-chave: péletes .. extrusão-esferonização liberação modificada ácido

ascórbico

Page 6: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

ABSTRACTS

The present work aimed to develop and evaluate pellets to compound a

multiparticulate system containing ascorbic acid, as well as, validate analytic

methodology through high performance liquid chromatography and evaluate the

essay of dissolution from these dosage forms. The extrusion-spheronization

technique was used for its laboratorial and industrial application to obtain matrix

pellets compounds of Methocel® K4M, Methocel® K100M, Eudragit® L 100, and

conventional release pellets, for fluid bed coating with Kollicoat® SR 30 O as a regular

occurrence release agent for the drug. The multiple system was prepared in tablets

through the compression of the pellets with a lower coating levei, evaluating its

applied compression force and the presence of Microcel® 101 as a protector of the

coating layer. The obtained pellets were characterized according to its roundness

through image analysis, friability, hardness and dissolution profile compared with

those marketed products. The matrix pellets were obtained on varied difficulty degree

due to the polymer utilized, even through they presented adequate spheroid and

mechanical properties. The dissolution profile of these formulations didn't show any

control in the release of the drug even in those, which had a high concentration of the

polymer. The pellets coated with three polymers leveis (5,07%, 8,26% and 10,35%

related to the pellets mass) presented good sphericity, and the dissolution profile of

those pellets coated with 5,07% polymer demonstrated similarity with those ones

marketed products. The comparative dissolution profile among isolated pellets and

the tablets obtained without excipients presence, showed that damage right occur on

the higher compression force levei is applied. This fact is not observed on the tablets

obtained from the pellets blend and Microcel ®1 01, which indicates that the presence

of the excipients is fundamental for the maintenance and integrity of the coating

layer, moreover, it causes the partia! disintegration of the tablets.

Key-words: pellets :. extrusion-spheronization :. sustained release : . ascorbic ácid

Page 7: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

SUMÁRIO

Capítulo 1 - Péletes: revisão bibliográfica 1 Introdução 2 Métodos de obtenção 2.1 Spray-drying 2.2 Spray-congeallíng 2.3 Nucleção em bacia drageadeira 2.4 Revestimento 2.5 Extrusão-Esferonização 2.5.1 Preparo da massa 2.5.1.1 Equipamentos 2.5.1.2 Aspectos de formulação 2.5.2 Extrusão 2.5.3 Esferonização 2.5.4 Secagem 3 Avaliação e caracterização de péletes 4 Péletes como sistemas de liberação modificada 4.1 Péletes matriciais 4.2 Péletes revestidos 4.3 Compressão de péletes 5 Referências bibliográficas Capítulo 2 - Desenvolvimento e validação de metodologia para doseamento do ácido ascórbico e sua aplicação no ensaio de dissolução de formas farmacêuticas sólidas multiparticuladas. 1 Introdução 2 Materiais e Métodos 2.1 Materiais 2.1.1 Matérias primas e Substâncias de referência 2.1.2 - Equipamentos 2.2 Metodologia 2.2.1 - Condições do ensaio de dissolução 2.2.1.1 Fase ácida 2.2.1.2 Fase tampão fosfato 2.2.2 Avaliação do ensaio de dissolução 2.3 Validação da metodologia 2.3.1 Especificidade 2.3.2 Linearidade 2.3.2.1 Preparo da Solução padrão 2.3.3 Exatidão 2.3.4 Precisão - Repetibilidade 3 Resultados e discussão 4 Conclusões 5 Referências bibliográficas Capítulo 3 - Preparo e avaliação de péletes de liberação imediata contendo ácido ascórbico 1 Introdução 2 Material e métodos 2.1 Material 2.2 Metodologia 2.2.1 Preparo dos péletes

11 12 14 14 14 15 15 16 17 18 18 19 24 26 27 29 29 30 34 38

51

52 54 54 54 54 55 55 55 56 56 57 57 57 57 58 58 59 64 65

69

70 71 71 71 71

Page 8: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

2.2.2 Caracterização dos péletes 2.2.2.1 Avaliação granulométrica 2.2.2.2 Análise por imagem 2.2.2.3 Friabilidade 2.2.2.4 Dureza 2.2.2.5 Perda por dessecação 2.2.3 Teor de ácido ascórbico 2.2.4 Avaliação do peso médio das apresentações comerciais. 2.2.5 Perfil de dissolução 3 Resultados e Discussão 4 Conclusões 5 Referências bibliográficas Capítulo 4 - Desenvolvimento e avaliação de péletes matriciais contendo ácido ascórbico 1 Introdução 2 Material e métodos 2.1 Material 2.2 Metodologia 2.2.1 Preparo dos péletes 2.2.2 Caracterização dos péletes 2.2.2.1 Avaliação granulométrica 2.2.2.2 Análise por imagem 2.2.2.3 Friabilidade 2.2.2.4 Dureza 2.2.2.5 Perda por dessecação 2.2.2.6 Teor de ácido ascórbico nos péletes 2.2.3 Perfil de dissolução 3 Resultados e Discussão 4 Conclusões 5 Referências bibliográficas Capítulo 5 - Desenvolvimento de péletes de ácido ascórbico revestidos com Kollicoat® SR 30 D 1 Introdução 2 Material e métodos 2.1 Material 2.2 Metodologia 2.2.1 Preparo dos péletes 2.2.2 Revestimento dos péletes 2.2.2.1 Preparo da dispersão de revestimento 2.2.2.2 Aplicação do revestimento 2.2.3 Caracterização dos péletes 2.2.3.1 Avaliação granulométrica 2.2.3.2 Análise por imagem 2.2.3.3 Friabilidade 2.2.3.4 Perda por dessecação 2.2.3.5 Teor de ácido ascórbico nos péletes 2.2.3.6 Determinação do nível de revestimento 2.2.3.7 Perfil de dissolução 3 Resultados e discussão 4 Conclusões

72 72 73 74 74 74 74 75 75 76 82 83

87

88 89 89 89 89 90 90 91 92 92 92 92 93 94 100 101

106

107 108 108 109 109 109 109 110 110 110 111 112 112 112 113 113 114 119

Page 9: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

5 Referências bibliográficas Capítulo 6 - Compressão de péletes contendo ácido ascórbico revestidos com Kollicoat® SR 30 D. 1 Introdução 2 Material e métodos 2.1 Material 2.2 Metodologia 2.2.1 Obtenção e Compressão dos péletes 2.2.2 Avaliação dos comprimidos multiparticulados 2.2.2.1 Friabilidade 2.2.2.2 Dureza, diâmetro e espessura 2.2.3 Análise por imagem 2.2.4 Perfil de dissolução 3 Resultados e discussão 4 Conclusões 5 Referências bibliográficas

119

125

126 127 127 127 127 128 128 129 129 129 130 137 138

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CAPíTULO 1

.-

PELETES:

REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

Page 11: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

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1 - Introdução

A pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos representam o primeiro

estágio no preparo de medicamentos, entretanto estes raramente serão

administrados como substâncias isoladas sendo, geralmente, inciusas em formas

farmacêuticas (ANSEL, POPOVICH, ALLEN, 2000).

Nas últimas décadas a pesquisa nas Ciências Farmacêuticas tem Sê

dedicado ao desenvolvimento de sistemas terapêuticos para liberação de fármacos

com elevado grau de especificidade. Assim, a Tecnologia Farmacêutica exerce um

papel decisivo buscando o aperfeiçoamento das formas farmacêuticas

convencionais, ou desenvolvendo sistemas que possibilitem a chegada da

substância ativa ao seu local de ação com maior eficiência ou garantindo um perfil

de cedência mais efetivo e compatível com a sua atividade terapêutica. Gandhi, Kau1

e Panchagnula (1999) atribuem este interesse ao elevado custo apresentado na

pesquisa de novos fármacos quando comparado ao desenvolvimento de sistemas

que aprimorem a eficácia terapêutica daqueles já existentes.

Os resultados destas pesquisas podem ser representados pelos sistemas

matriciais elou reservatórios, osmóticos e, mais recentemente, aos multiparticulados.

Para os sistemas de liberação controlada, Bodmeier (1997) classifica as formas

farmacêuticas em monolíticas e formas multiparticuladas apresentando uma

comparação de vantagens e desvantagens entre as mesmas, descritas na Tabela 1.

O conceito de sistemas multiparticulados foi introduzido nos anos cinqüenta e

consiste basicamente em dividir a dose a ser administrada em subunidades,

geralmente sob a forma de péletes ou grânulos, que serão incorporados à cápsula

de gelatina dura ou submetidos a compressão (GANDHI, KAUL, PANCHAGNULA,

1999).

Tradicionalmente, o termo pétete tem sido usado para descrever uma

variedade de produtos, caracterizados geometricamente como aglomerados

esféricos bem definidos com diâmetro entre 500 e 1500jJm, obtidos a partir de

diversos materiais e processos, com aplicação na indústria de fertilizantes,

alimentícia a farmacêutica (GEHBRE-SELLASSIE, 1989).

Inicialmente os péletes foram produzidos pela indústria alimentícia

empregando-se bacias drageadoras convencionais onde eram adicionadas

sucessivas camadas de pó e agentes agregantes sobre núcleos de açúcar. Ao longo

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13

dos anos este processo foi aprimorado e em 1964, a indústria farmacêutica Smith

Kline & French requereu patente para a produção de péletes através de atomização

da sOlução lipldka de fãrmaco em atmosfera refrigerada, processo que ficou

conhecido como nebulização em atmosfera refrigerada (spray congealling). Nesta

mesma década, foi descrita uma nova técnica de obtenção de péletes baseada na

esferonização de material cilíndrico, proveniente da extrusão de massa úmida

contendo fármaco e excipientes (GEHBRE-SELLASSIE, 198~) .

Tabela 1 - Comparação entre formas farmacêuticas monolíticas e multiparticuladas

Forma Farmacêutica

Sistema monolítico Multiparticulada

Alta variabilidade no trânsito intestinal Trânsito gastrintestinal previsívél

Maior risco de irritação local por elevada A distribuição uniforme pelo trato

concentração de fármaco gastrintestinal diminui o risco de irritação

local.

Na presença de alimentos interfere O trânsito intestinal sofre menor influência

diretamente no trânsito intestinal pela presença de alimentos.

Alto risco de efeitos adversos por Menor risco de efeitos adversos e

superdosagem superdosagem

Tecnologia de produção simples

Fonte: Ghebre-Selassie, 1994.

Requer processo de produção complexo e

de custo elevado.

Os péletes oferecem um grande número de vantagens em relação a sua

aplicação como sistemas de administração de fármacos, dentre os quais se

destacam (GEHBRE-SELLASSIE, 1989; KORAKIANlTr, et aI., 2000):

- Os produtos peletizados oferecem grande flexibilidade para o planejamento

e desenvolvimento de formas farmacêuticas, podendo ser revestidos, comprimidos,

ou então inclusos em cápsulas gelatinosas duras;

- A forma farmacêutica final, cápsula gelatinosa ou comprimido, pode conter

péletes de fármacos incompatíveis sem prejuízo da estabilidade dos mesmos;

- O seu menor tamanho (0,5 a 1,5 mm) permite a passagem pelo esfíncter

pilórico contraído e conseqüente livre dispersão pelo trato gastrintestinal reduzindo

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as flutuações do pico plasmático de fármaco minimizando seus potenciais efeitos

colaterais sem redução da biodisponibilidade;

- A variabilidade nos perfis plasmáticos do fármaco intra e inter indivíduos,

comum em sistemas monolíticos, são minimizados;

- A baixa concentração de fármaco por unidade e sua livre dispersão pelo

trato gastrintestinal podem evitar altas concentrações locais do fármaco,

preservando os tecidos do trato gastrintestinal de efeitos irritantes e até mesmo de

ulcerações;

- Péletes preparados com características de liberação modificada são menos

susceptíveis a flutuações na concentração plasmática se comparados aos sistemas

monoiíticos.

2 - Métodos de obtenção

Gehbre-Sellassie (1989) descreveu as tecnologias de produção de péletes

por spray-dried, spray-congealling; nucleação em bacia drageadeira, revestimento e

extrusão-esferonização. Os três primeiros processos, embora descritos na literatura,

possuem aplicação limitada quando da transposição para escala industrial. A

tecnologia de revestimento e extrusão-esferonização são aquelas de maior potencial

para aplicação na indústria farmacêutica por oferecerem melhores condições na

produção em escala (GANDHJ, KAUL, PANCHAGNULA, 1999).

2.1 - Spray-Drying

Este processo consiste na atomização de uma solução ou suspensão do

fármaco em uma atmosfera de ar aquecido. Desta forma o veículo, geralmente água,

é evaporado originando partículas sólidas secas com formato esférico. Os péletes

obtidos desta forma são, em geral, bastante porosos em função da rápida

evaporação do solvente. Assim, o transporte das substâncias dissolvidas para a

superfície da gota atomizada leva a formação de canais no seu interior, aumentando

a porosidade da partícula seca (GEHBRE-SELLASSIE, 1989).

2.2 - Spray-Congealling

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15

Originalmente esta técnica foi patenteada em favor da indústria farmacêutica

Smith, Kline & French em 1964. Uma suspensão ou solução do fármaco tendo como

veículo gomas, ceras, ou ácidos graxos fundidos é atomizada em atmosfera de

baixa temperatura, ocorrendo então a solidificação do excipiente gerando partículas

esféricas de fármaco revestido. O ponto crítico deste processo é a utilização de

substâncias com faixa de fusão estreita ou então com ponto de fusão bem definido

(GEHBRE-SELLASSIE, 198!3).

2.3 - Nucleação em bacia drageadeira

Utiliza-se a bacia drageadeira convencional onde é colocada a mistura de pós

a . ser peletizada. Com a bacia em movimento rotatório baixo é adicionada

lentamente a solução aglutinante. A adição do líquido sobre o pó em pequenas

quantidades, associada ao movimento da bacia, permite a obtenção de partículas de

boa esfericidade. O inconveniente deste método é o elevado tempo para seu

preparo, o que compromete sua viabilidade em processos industriais (GEHBRE­

SELLASSIE, 1989).

2.4 - Revestimento

A obtenção dos péletes pode ser realizada em equipamentos convencionais

para revestimento de comprimidos, bacia ou leito fluidizado, partindo de um núcleo

inerte de sacarose sobre o qual são adicionadas camadas sucessivas de fármaco

(GANOHI, KAUL, PANCHAGNULA, 1999).

O primeiro processo desenvolvido para obtenção de péletes de liberação

modificada, em 1956, empregava o revestimento com adição do fármaco na forma

de pó seco. Neste processo, usando bacia drageadeira, são adicionados

alternadamente uma solução aglutinante (xarope simples) e o fármaco seco sobre

núcleos inertes. Estas camadas são repetidas até obtenção do produto finaj

(GOOOHART, JAN, 1989).

A técnica mais difundida emprega o fármaco na forma de solução ou

suspensão que será atomizada sobre os núcleos inertes, formando camadas

sucessivas de fármaco. Este procedimento é mantido até que se atinja o produto

final com diâmetro adequado (0,5 a 1,5 mm). Os péletes obtidos possuem excelente

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uniformidade granulométrica e geralmente superfície com baixa rugosidade,

características desejáveis para posterior revestimento com polímeros controladores

da liberação (JONES, 1989).

Esta técnica apresenta limitações em função da baixa concentração de

fármaco que pode ser adicionada em cada camada do pélete, principalmente

quando as doses a serem administradas são elevadas (GANDH/, KAUL,

PANCHAGNULA,1999).

2.5 - Extrusão-esferonização

A peletização por extrusão-esferonização consiste de um número sucessivo

de etapas semelhante à obtenção de granulados por via úmida. O processo prindpia

pela mistura seca do fármaco e excipientes seguido da adição de solução

aglutinante a fim de obter massa úmida e uniforme. A extrusão desta massa gera

extrusado que será submetido ao processo de esferonização, formando partículas

esféricas que serão secas sob temperatura adequada (O' CONNOR, SCHWARTZ,

1989; GALLAND, et aI., 2005). A Figura 1 representa a seqüência de operações

para obtenção de péletes por extrusão/esferonização.

Gandhi, Kaul e Panchagnula (1999) relatam as seguintes vantagens do

método de extrusão e esferonização sobre as demais técnicas:

- Rendimento elevado;

- Produção de péletes com baixa friabilidade;

- Pétetes com estreita distribuição granulométrica;

- Produção de péletes adequados para revestimento;

- Maior controle na liberação do fârmaco;

- Fácil preparo;

A produção de pétetes por extrusão-esferonização é a técnica usualmente

empregada na indústria farmacêutica. Muitos autores têm se dedicado ao estudo

dos fatores que influenciam esta técnica de peletização buscando estabelecer

condições ideais para o processamento das matérias primas. Entre os parâmetros

estudados destacam-se a formulação (PINTO, BUCKTON, NEWTON, 1992; SOUSA

et ai., 2002a; COSTA, PAIS, SOUSA, 2004), velocidade de extrusão (BAERT et ai.,

1993), conteúdo de água (LUST1G-GUSTAFSSON el aI., 1999), abertura e modelo

de extrusor (HELLÉN et ai., 1994; BAERT et ai., 1993; THOMA, ZIEGLER, 1998),

Page 16: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

17

esferonização (BAERT et aI., 1993; VERVAET, BAERT, REMON, 1995; SONAGLlO

et aI., 1995), carga do esferonizador (VERVAET, BAERT, REMON, 1995) e

secagem do produto acabado (DYER, KHAN, AUL TON, 1994; BASHAIWOLDU,

PODCZECK, NEWTON, 2004).

MISTURA

SECA '

D SOLUÇÃO

. '. " AGLUTINANTE '

D PREPARO DA MASSA

..;:~ . . EXTRU~ÃO

D ESfERONIZAÇÃO

SECAGEM

Figura 1 - Seqüência de operações para obtenção

de péletes por extrusão-esferonização

Mesmo sendo uma técnica que envolve um número elevado de operações

unitárias com diferentes equipamentos, é possível organizá-Ias de modo a configurar

um processo de manufatura contínuo (O' CONNOR, SCHWARTZ, 1989'.

Goodhart, Draper e Ninger (1973) propõem um modelo para laboratório de

misturador e extrusor combinado, onde a solução granulante é adicionada através

de bomba. A mistura umidecida é então processada para extrusado diretamente

para o esferonizador, eliminando o trabalho manual.

As etapas para produção dos péletes por este processo são descritas a

seguir.

2.5.1 ~ Preparo da massa

Page 17: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos
Page 18: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

19

durante a esferonização formando esferas de diâmetro elevado (SOUSA, SOUSA,

NEWTON, 1995; SOUSA ela!., 1996).

Lustig-Gustafsson et ai. (1999) concluíram que a quantidade de água

necessária para formar péletes com uma estreita faixa de tamanho está relacionada

com a solubilidade do fármaco, quando incorporado em partes iguais com celulose

microcristalina. Nestas condições a quantidade ideal de água pode ser prevista

através de uma relação linear entre quantidade de água necessária e o logaritmo

natural da solubilidade em água do fármaco modelo.

Outro fator importante relacionado ao líquido de umidecimento diz respeito ao

tempo que este deve permanecer em contato com a massa. A malaxagem deve

ocorrer por um tempo que propicie a movimentação da água nos espaços

interparticulares uniformizando a umidade por toda a massa. Alguns autores optam

por mantê-Ia em repouso por cerca de 12 horas para permitir o equilíbrio entre as

moléculas de água e os componentes da formulação (SOUSA, SOUSA, NEWTON,

1995).

2.5.2 - Extrusãó

A extrusão tem como objetivo transformar a massa úmida em filamentos

cilíndricos (tipo espaguete) denominados extrusados, através de sua pressão contra

um orifício de abertura definida. A dureza, resistência, tamanho e diâmetro destes

extrusados dependem das condições utilizadas, como modelo de extrusor e

umidade da massa (O' CONNOR, SCHWARTZ, 1989).

Em geral a operação de extrusão é o fator que mais contribui para o tamanho

dos péletes, havendo uma relação direta entre a abertura da malha extrusora e o

diâmetro médio do produto final. Outros fatores importantes relacionados à extrusão

dizem respeito à velocidade com que ela é realizada e a formulação que não deve

aderir ao equipamento ou bloquear a placa perfurada. Este processo exige uma

massa com quantidade de água suficiente para proporcionar um efeito lubrificante

(O! CONNOR, SCHWARTZ 1989; THOMA, ZIEGlER, 1998).

A velocidade de extrusão determina o rendimento total do extrusado que, por

razões econômicas, deve ser tão alto quanto possível. Entretanto por motivos

técnicos o aumento da velocidade de extrusão influencia a qualidade final do pélete

por provocar alterações na superfície do extrusado como maior rugosidade. Estas

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grandes. Alguns estudos comprovaram que o uso de lubrificantes pode diminuir

estas alterações obtendo-se péletes de boa qualidade com maior velocidade de

extrusão (VERVAET, BAERT, REMON, 1995; GANOHI, KAUL, PANCHAGNULA,

1999).

Baert et aI. (1993) relatam que existe uma diferença no extrusaào quandó ~

mesma formulação é extrusada em equipamentos com placa perfurada de mesmo

diâmetro, mas espessuras diferentes. Placas ou malhas de menor espessura

formam extrusados rugosos e de pouca forma enquanto que aquefas mais espessas

produzem extrusados lisos e bem delimitados em função da maior densificação da

massa,

Diferentes equipamentos são empregados para executar esta operação e

podem ser agrupados de acordo com sua estrutura em extrusores de parafuso ou

rosca sem fim, de malha e cesto, de rolo e extrusor "ram". Outra classificação pode

ser feita em função do movimento físico de extrusão da massa, axial (modelo de

parafuso) ou radial (malha e cesto, rolo). Os extrusados obtidos por equipamentos

do tipo axial são mais densos, mas elevam a temperatura da massa durante o

processo de extrusão (VERVAET, BAERT, REMON, 1995; GANOHI, KAUL,

PANCHAGNULA,1999),

O extrusor de rosca sem fim é constituído de um ou dois eixos na forma de

parafusos e classificados de acordo com a pressão que exercem sobre a massa

(afta ou baixa pressão). O que determina a força aplicada sobre a massa são á

posição e o passo do parafuso. O extrusor de baixa pressão é aquele cujo parafuso

possui passo e ângulo de inclinação constantes (HICKS, FREESE, 1989).

O extrusor do tipo parafuso (Figura 2) é composto por uma área ou zona de

alimentação, área de compressão e área de extrusão. A área de alimentação

consiste de um alimentador e de um canal onde está instalado ° parafuso ou rosca

sem fim que será pelo transporte da massa através da zona de compressão até à

zona de extrusão. Na zona de compressão ocorre a densificação da massa com a

expulsão do ar de seu interior, compactando-a. Em alguns equipamentos exisiem

válvulas instaladas nesta área para saída do ar ou instalação de vácuo, facilitando a

densíficação da massa. A área de extrusão é composta de placa perfurada onde a

massa será forçada a passar formando o extrusado (HICKS, FREESE, 1989).

Page 20: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

21

placa perfurada onde a massa será forçada a passar formando o extrusado (HICKS,

FREESE, 1989).

Motor

Área de alimentação

Alimentador Par~Tuso Camisa ele

/ //Resfríarnento J----f---=.,

r--1'lir'*-fl:r-iI--ft--f;,""-fl~f'l=f-4-- Placa

/ 'I ~ t..rea de ~ compressão

Perfurada

Figura 2 - Representação do extrusor axial modelo parafuso Fonte: Hicks; Freese, 1989.

o intenso cisalhamento do material no interior do extrusor, com atrito entre o

material e o equipamento e entre as partículas do material, pode gerar calor

suficiente para a evaporação do líquido de umidecimento da massa gerando um

extrusado de baixa qualidade, sendo necessário, às vezes, a refrigeração do

equipamento (HICKS, FREESE, 1989).

Sonaglio et ai. (1997) observaram que o ~ecanismo axial aumenta o tempo

de extrusão bem como produz maior variação de temperatura durante o processo e

que a granulometria do fármaco parece ser mais importante que sua quantidade

presente na formulação.

O controle da temperatura durante a extrusão é uma característica importante

não somente para manutenção da estabilidade do fármaco, mas também pet~

importância do teor de umidade na massa no processo de esferonização e da

temperatura de transição vítrea dos polímeros utilizados. O aumento da temperatura'

durante a extrusão pode alterar drasticamente o conteúdo de umidade dos

extrusados. Preparações contendo Avicel® PH101 possuem a maior parte da água

na forma livre, podendo ocorrer sua evaporação. Esse controle da temperatura é

realizado, na maioria das vezes, através de "camisa" de resfriamento em volta do

extrusor, controlando a temperatura de extrusão pela circulação de água no seu

interior, mantendo-a dentro de limites pré-determinados. Essa "camisa" possui dupia

função, pois além de resfriar também pode ser usada para aquecer a massa

Page 21: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

22

composta de gorduras, obtendo-se produtos de plasticidade adequada para

esferonização (SOUSA et ai., 19·96).

O extrusor por malha é semelhante ao granulador oscilante empregado na

produção de granulados por via úmida na fabricação de comprimidos. Basicamente,

é composto de uma câmara e cujo fundo é uma placa perfurada com orifícios de

abertura definida. Um eixo com movimento de rotação ou oscilante força a

passagem da massa por esta placa gerando extrusados curtos ou longos

dependendo da quantidade de água inclusa na formulação (HICKS, FREESE, 1989;

VERVAET, 8AERT, REMON, 1995; GANOHI, KAUl, PANCHAGNULA, 1999).

Os extrusores de rolo são também conhecidos como moinhos de pé/etes e

possuem força de extrusão semelhante aos extrusores de parafuso. O material é

alimentado entre um ou mais rolos compressores e uma placa ou anel perfurado,

forçando a passagem da massa pelos orifícios gerando o extrusado. Os modelos

diferem basicamente pela posição em que o rolo e a placa perfurada podem ser

colocados no equipamento (HICKS, FREESE, 1989).

Na Figura 3, o extrusor tem o formato circular com os rolos compressores da

massa situados na parte interna da placa perfurada. Na Figura 4, o rolo está

montado por fora do anel, onde o material a ser extrusado é alimentado entre os

doís. Neste caso, o extrusado sairá pelo interior do anel perfurado. No terceiro e

último modelo (Figura 5) o rolo foi instalado sobre a placa perfurada (HICKS,

FREESE, 1989; VERVAET, BAERT, REMON, 1995).

Anel perfurado

Sentido de

Figura 3 - Extrusor de anel perfurado e rolo interior.

Fonte: Hicks e Freese, 1989.

Page 22: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

ROlO . \ .. ",

Sentido '\ de rotação

Alimentação

Anel perfurado ...-

Figura 4 - Extrusor com rolo externo ao anel perfurado. Fonte: Vervaet, Baert e Remon, 1995.

Ro1a­;ÇQmpactilidQr

p'leca PerlUJ'aãa

Figura 5 - Extrusor com rolo sobre placa perfurada Fonte: Hicks e Freese, 1989.

23

Page 23: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

AHment41ç5o

J /

.. ~

Movimento do pistão

- ~

I

Figura 6 - Extrusor tipo "ram"

Placa perfurada

Fonte: Vervaet, 8aert e Remon, 1995.

24

o extrusor tipo "ram" (Figura 6) consiste em um pistão com movimento

excêntrico que quando se encontra na sua posição retraída permite a alimentação

com a massa, no passo seguinte o pistão é impulsionado para frente forçando a

massa contra a placa perfurada. Nestes movimentos necessários para obtenção do

extrusado o extrusor proporciona uma adequada densificação da massa permitindo

que seja mensurada a força aplicada (SOUSA, SOUSA, NEWTON, 1995).

2.5.3 - Esferonização

Esta etapa é realizada em equipamento denominado esferonizador (Figura 7).

Basicamente é constituído de um motor com velocidade regulável e um prato onde é

colocado o extrusado. Com a fricção do material sobre o prato em movimento ocorre

mudança de forma de cilindro para esfera. Os pratos disponíveis (Figura 8) possuem

superfícies que apresentam ranhuras do tipo radial ou cross-hatch (HICKS, FREESE,

1989).

à terceira fase do processo extrusão-esferonização consiste em descarregar

o extrusado ciJindrico sobre o prato giratório do esferonizador, onde este será

quebrado em cilindros menores com um comprimento equivalente ao seu diâmetro.

Para Rowe (1985) o processo de esferonização (Figura 9) ocorre em função das

forças de fricção sobre o prato em quatro estágios bem defínídos começando por

arredondar as extremidades do extrusado cilíndrico, passando a halteres, elipse e

finalmente pétetes. 8aert e Remon (1993) propõem um mecanismo diferente,

havendo, na quarta etapa, a quebra do alteres em duas partes, sendo que ambas

possuem um iado arredondado e outro plano. Na etapa final ocorre o

Page 24: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

25

arredondamento da face plana em função da fricção sobre o prato (VERVAET,

BAERT, REMON, 1995; GANDHI, KAUL, PANCHAGNULA, 1999).

Figura 7 - Esferonizador Caleva M-250 Fonte: htlp://www.caleva.co.uk

Figura 8 - Prato de esferonizador: (a) Modelo Cross-Hatch, (b) modelo radial.

A qualidade do produto final depende basicamente da umidade da

formulação. Havendo baixa umidade o extrusado gerado é pequeno friável que em

contato com o disco do esferonizador sofre desgaste por atrito ocorrendo formação

de pó fino ao final do processo. A água em excesso provoca a formação de péletes

de diâmetro elevado por adesão das partículas menores durante a esferonização.

Péletes produzidos com maior quantidade de água tendem a ser menos porosos, de

Page 25: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

26

maior resistência mecânica e baixa friabilidade (GANOHI, KAUL, PANCHAGNULA,

1999).

(a) I -(b) I

D

11 111 IV V

-~ . - . - .

111 IV

8 V

o O

Figura 9 - Estágios no processo de esferonização. (a) segundo Rowe (1985) -I - extrusado cilíndrico, 11 - extrusado com as extremidades arredondadas, III -halteres, IV- elipse, V - péletes. (b) segundo Baert e Remon (1993). I - extrusado cilíndrico, 11 - extrusado com as extremidades arredondadas, 111 - halteres, IV­rompimento do alteres em duas elipses, V - péletes. Fonte: Vervaet, Baert, Remon, 1995.

Outros parâmetros envolvidos na esferonização, e de relevância ao processo,

são a velocidade utilizada e tempo de esferonização. Vários estudos têm mostrado

que ocorrem alterações na dureza, esfericidade, densidade aparente, porosidade e

friabilidade com a variação da velocidade de esferonização. O tempo de

esferonização contribui para aumentar o diâmetro dos péletes, alterando o

rendimento dentro de uma determinada faixa granulométrica e as densidades livre e

compactada (HELLÉN et aI., 1994; HELLÉN, YLlRUSSI, KRISTOFFERSON, 1993;

VERVAET, BAERT, REMON, 1995).

2.5.4 - Secagem

A secagem é a quarta e última etapa do processo de extrusão e

esferonização. Os equipamentos são os usuais da indústria farmacêutica: estufa

com circulação e renovação de ar, leito fluidizado, temperatura ambiente ou por

liofilização (HELLÉN et aI., 1994; HELLÉN, YLlRUSSI, 1993; SOUSA, SOUSA,

NEWTON, 1995; CHOPRA et aI., 2002; BASHAIWOLOU, POOCZECK, NEWTON,

2004; SANTOS et aI., 2005).

Page 26: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

27

Bashaiwoldu, Podczeck e Newton (2004) afirmam que esta etapa produz

grandes alterações mecânicas e estruturais no produto final de acordo com o

processo utilizado comparando a secagem em leito fluidizado, estufa, liofilizador e

dessecador a temperatura ambiente.

O material seco em estufa e dessecador, por se tratarem de processos de

secagem lentos e estáticos, apresenta um intenso enrugamento, com diminuição no

diâmetro e porosidade e maior densidade do produto final. O emprego do Iiofilízador

provoca um aumento no diâmetro e na porosidade dos péletes. A secagem em leito

fluidizado não reduz o diâmetro do produto final mesmo com o choque entre os

péletes e contra as paredes do equipamento, e apresentam pouco enrugamento,

possivelmente relacionado ao tempo de secagem bastante curto. Em relação à

resistência mecânica, os processos estáticos proporcionam maior dureza em

comparação ao liofilizador e leito fluidizado (BASHAIWOLDU, PODCZECK,

NE\NTON,2004).

3 - Avaliação e caracterização de péletes

Os péletes podem ser caracterizados de acordo com suas propriedades

físicas, estruturais e biofarmacotécnicas. Os parâmetros de maior importância são o

tamanho, esfericidade, rugosidade, friabilidade, dureza, porosidade e dissolução

(MEHTA, 1989; WAN, HENG, LlEW, 1993; VERVAET, BAERT, REMON, 1995).

A avaliação do tamanho dos péletes pode ser realizada através de uma

seqüência de tamises adequadamente distribuídos. A técnica usual utiliza a

progressão por J2, no intervalo de 500 a 2000 j.Jm, selecionando-se aqueles no

intervalo de 1000 a 1400 j.Jm (CHOPRA et aI., 2002; SANTOS et aI., 2005).

Uma das características mais importantes dos péletes é a esfericidade.

Existem muitos métodos descritos na literatura para sua determinação como por

análise visual, plano crítico de estabilidade, razão entre o maior e menor raio e fator

de forma calculado a partir do perímetro e da área do pé/ete (VERVAET, BAERT,

REMON, 1995).

Na análise por imagem os péletes podem ser avaliados quanto aos

parâmetros de raio e diâmetro máximo e mínimo, área, esfericidade e perímetro a

partir da sua imagem digitalizada. São utilizados estereomicroscópios acoplados de

câmaras de vídeo CCO e este sistema conectado a um microcomputador com placa

Page 27: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

28

de captura de imagens. O programa específico avalia os parâmetros solicitados

(PODCZECK, NEWTON, 1994; PODCZECK, RAHMAN, NEWTON, 1999;

BASHAIWOLDU, PODCZECK, NEWTON, 2004; SANTOS et aI., 2005).

Podczeck e Newton (1994 e 1995) desenvolveram metodologia para

determinação da esfericidade a partir da análise por imagem. O fator de

esfericidade, denominado de eR leva em consideração a forma geométrica e a

textura superficial dos péletes. Valores de eR próximos da unidade indicam uma

esfera perfeita, entretanto Podczeck e Newton (1999) revisaram suas conclusões

determinando que uma partícula com eR de 0,6 possui boa esfericidadê.

Para Steckel e Mindermann-Nogly (2004) a resistência mecânica pode ser

avanada em relação à dureza e friabilidade. As técnicas e equipamentos para sua

determinação são as mesmas utilizadas para formas farmacêuticas sólidas orais.

Thoma e Ziegler (1998) determinaram a friabilidade em friabilômetro similar ao

Roche® adicionando esferas de vidro juntamente com a amostra para aumentar a

abrasividade sobre os péJeíes.

A dureza é a força necessária para quebrar o pélete e pode ser diretamente

medida em equipamentos convencionais (para comprimidos) ou naqueles

especialmente desenvolvidos para avaliação de péletes. Este parâmetro está

diretamente relacionado à densidade e diâmetro do pélete em avaliação (MEHTA,

1989; VERVAET, BAERT, REMON, 1995; STECKEl, MtNDERMANN-NOGlY,

2004).

O perfil de dissolução é outra característica de grande importância na

avaliação da qualidade dos péletes. Muitos autores correlacionam dureza,

composição da fórmula e concentração de fármaco com o perfil de dissolução,

entretanto não é possível chegar a uma conclusão que possa ser aplicada de forma

generalizada (VERVAET, BAERT, REMON, 1995).

Em relação ao equipamento utilizado, também não há consenso. Blanqué et

aI. (1995), Dali e Carstensen (1998), Chopra et ai. (2002), Sousa et ai. (2002b),

Santos et aI. (2005) avaliaram o perfil de dissolução de péletes em dissolutor com

aparato 2 (pá), enquanto laicher et ai. (1993), Costa et ai. (2003), Costa, Pais e

Sousa (2004) e Santos et aI. (2002) empregaram o aparato 1 (cesto).

Outros ensaios complementares podem ser realizados, entre os quais se

destacam a densidade verdadeira por picnômetro com gás Hélio, microscopia

eletrônica de varredura, porosidade e área superficial (MEHTA, 1989).

Page 28: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

29

A porosidade dos péletes está relacionada aos parâmetros de densidade e

área superficial dos mesmos e interfere diretamente nos processos de revestimento

dificultando a deposição e formação do filme deixando-o geralmente com maior

rugosidade. Do ponto de vista biofarmacotécnico, seu efeito mais evidente está na

dissolução do fármaco, uma vez que quanto mais poroso o pélete, maior a rede

capilar formada em seu interior com conseqüente penetração de líquido e aumento

no teor de fármaco dissolvido. A sua avaliação pode ser qualitativa utiijzando

microscopia eletrônica de varredura e quantitativa por picnômetro gasoso ou de

intrusão de mercúrio (MEHTA, 1989; SOUSA et ai., 2002; SANTOS et aI., 2004b;

COSTA, PAIS, SOUSA, 2004).

4 - Péletes como sistemas de liberação modificada.

Como formas de liberação modificada, os péletes podem ser divididos em

duas categorias: péletes revestidos ou péletes matriciais (GANDHI, KAUL,

PANCHAGNULA. 19ê9).

4.1 - Péletes matriciais

Os pétetes matriciais consistem de uma dispersão do fármaco em uma matriz

sólida constituída de polímeros biodegradáveis ou não, que controlam a liberação da

substância ativa por difusão, erosão ou associação destes mecanismos. São

usualmente classificados de acordo com a natureza dos excipientes formadores da

matriz em inerte, lipídica, hidrofílica, biodegradável e resina trocadora de íons.

Outras classificações podem ser empregadas levando em consideração a cinética e

mecanismos de liberação do fármaco, porém de menor aplicação (GANDHI, KAUL,

PANCHAGNULA, 1999; LOPES, LOBO, COSTA, 2005).

Para o preparo de péletes matriciais têm sido mais utilizado lipídeos e

polímeros como substâncias formadoras da matriz. Assim, Peh e Yuen (1995)

obtiveram péletes de teofilina com monoestearato de glicerila, Remon, Vervaet e

Zhou (1997) associaram cera microcristalina com amido no preparo de pétetes de

ibuprofeno, Voinovich et aI. (2000) utilizaram o ácido esteárico para obter pétetes de

teofilina, Remon et ai. (2002b) associaram cera e maltodextrina no preparo de

pétetes de cetoprofeno. Santos ei ai. (2004b) utilizaram a goma xantana no controte

Page 29: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

3fJ

de liberação do diclofenaco sódico na forma de matriz hidrofílica e Siepman et aI.

(2006) prepararam matriz lipídica de teofilina.

O preparo de péletes matriciais apresenta menor dificuldade e custo mais

baixo se comparado aos péletes preparados por revestimento. Sua obtenção é, na

maioria dos casos, realizada por extrusão-esferonização adicionando-se na massa

ou no liquido de granulação a matéria prima responsável pelo controle de liberação

do fármaco (GANDHI, KAUL, PANCHAGNULA, 1999).

4.2 - Péletes revestidos

Na maioria dos casos, o preparo de péletes de liberação modificada por

revestimento é realizado a partir de núcleos inertes, sobre os quais será feita a

atomização de solução ou suspensão de fármaco em substâncias com capacidade

de controlar seu processo de dissolução. Uma segunda técnica consiste no preparo

de pétetes contendo o fármaco que, na seqüência, serão revestidos com dispersões

de polímeros formando um filme uniforme sobre os mesmos. Neste caso, o sistema

será constituído de um núcleo s01úvel revestido por uma peUcufa porosa responsável

pelo controle da velocidade de dissolução do fármaco. Para qualquer das técnicas

acima citadas é importante que os núcleos a serem revestidos possuam distribuiçãO

granulométrica uniforme, forma adequada (esféricos), baixa friabilidade e superfície

lisa (NASTRUZZI et aI., 2000; FORO, SAOEGHI, RAJABI-SIAHBOOMI, 2003).

O revestimento por filme (film coatíng) consiste na deposição, sobre uma

forma farmacêutica sólida (grânulos, péletes ou comprimidos), de uma peHcuta

composta de poli mero , plastificante, corante e agentes de carga. O filme formado

deve ser homogêneo, apresentar resistência mecânica, permeabifidade e espessura

que possibilitem o controle de liberação do fármaco (SOUSA, SOUSA, 1987;

NASTRUZZI et ai., 2000)

O solvente utilizado na dispersão ou solubilização do polímero e demais

constituintes da formulação revestidora pode ser orgânico ou aquoso. Do ponto de

vista do contro~ de liberação, as dispersões com solventes orgânicos apresentam

melhores resultados, entretanto por razões ecológicas, econômicas e de segurança,

as dispersões aquosas encontram maior aplicação (LAICHER et aI., 1993: LORCK

et aI., 1997; ZHENG, SAUER, McG1NfTY, 2005).

Page 30: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

31

A formação do filme a partir de dispersões poliméricas aquosas sobre a forma

farmacêutica depende basicamente da viscosidade da dispersão (baixa para

favorecer sua aspersão), da permeabilidade do revestimento formado (controla a

velocidade de liberação), das propriedades mecânicas (resistência à abrasão e

impacto) e principalmente da temperatura mínima de formação do filme-TMF

(FUKUMORI, 1994, DASHEVSKI et ai., 2005).

A TMF é definida como a menor temperatura necessária para formar um filme

contínuo e uniforme e está relacionada à temperatura de transição vítrea (T g) do

polímero (faixa de temperatura na qual o polímero passa do estado vítreo para um

estado "maleável", sem ocorrência de mudança estrutural). Abaixo da T g, o material

não tem energia interna suficiente para permitir deslocamento de uma cadeia em

relação à outra por mudanças conformacionats. Portanto, para que ocorra a

formação do filme liso e isento de fraturas, é necessário o controle no processo de

revestimento onde a Tg possa ser superada entre 10 e 20°C (FUKUMORI, 1994;

SOUSA et aI. 1996; DASHEVSKJ et al.! 2005).

Mesmo nestas condições, as formas farmacêuticas podem ser submetidas a

um processo de "cura" após o revestimento, que consiste num tratamento térmico

com temperaturas elevadas (superiores a Tg do polímero) por curtos períodos de

tempo, completando assim o processo de formação do filme proporcionando um

perfil de dissolução mais uniforme (DASHEVSKI, KOl TER, 80DMElER 2004a;

DASHEVSKI et aJ., 2005).

Outra possibilidade de alterar a TMF é pela adição de agentes plastificantes

nas dispersões para revestimento. A presença destes excipientes líquidos permite o

deslocamento entre as cadeias do polímero, reduzindo a TMF, favorecendo a

coalescência do polímero e formando um filme uniforme. Assim, recomenda-se que

polímeros cuja temperatura de transição vítrea elevada devam ser previamente

dispersos com plastificantes na ordem de 20 a 30% em relação ao polímero

(DASHEVSKI et aI., 20(5).

A quantidade de plastificante, bem como suas características, podem alterar o

processo de liberação. Siepmann et ai. (2004) concluíram que péletes contendô

c/oridrato de propranolol como fármaco modelo, revestidos com associação de

etUcelulose e Eudragit~t apresentam perfil de dissolução distinto de acordo com o

ptastificante utilizado.

Page 31: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

Dispersões poliméricas com TMF baixas, próximas da temperatura ambiente,

não necessitam de processos de "cura" ou adição de plastificantes, entretanto

podem apresentar alto grau de pegajosidade provocando a aderência das formas

farmacêuticas revestidas durante a estocagem, recomendando-se a adição de talco

ou dióxido de titânio para evitar a adesão (DASHEVSKI et aI., 2005).

Lehmann (1994), Fukumorf (1994), Jones e Percel (1994) relacionam as

seguintes substâncias para controle de liberação por revestimento:

- Mistura de cera de abelha ou carnaúba com ácidos graxos, monoestearatô

de glicerila ou álcool cetítico.

- Goma laca.

- Acetatos de celulose e elastômeros de silicone.

- ttilcelulose e resinas acrílicas.

Bodmeier (1997) e Hosny, EJ-Mahrouk e Gouda (1998) dividem os polímeros

para revestimento em dois grandes grupos: polímeros celulósicos e polimeros

acrífícos. Os derivados acrílicos mais citados e usados comercialmente pertencem à

marca Eudragjt®, enquanto a etilcelulose é o polímero cetutósico usual no controle

de fiberação de fármacos.

A etilcelulose, nas suas diferentes apresentações comerciais (Aquacoat®e

SureJease ®) produz filmes com baixos valores de ruptura sujeitos a fratura, por

possufrem TMF elevada. sendo indicado o uso de ptastificantes em concentrações

entre 10 e 40% para melhorar estas características (FUKUMORI. 1994, BODMEJER,

1997).

Bodmeier e Pearnchob (2003) avaliaram revestimentos de etilcelulose com e

sem plastificantes e com e sem tratamento de cura de péletes de cJorídrato de

propranoJoI. Os lotes contendo plastificantes elou submetidos a tratamento térmico,

apresentaram redução significativa na liberação do fármaco, caracterizando a

importância destas ações em revestimentos com etflcelulose. O estudo de

estabífídade para péletes sem tratamento térmico mostrou que não houve alteração

na dissolução após sua estocagem, indicando a falta de coafescência do polímero ê

que esta não ocorre abaixo da T g.

Os revestimentos preparados com polímeros acrílicos, quando comparados

aos filmes de etilcelulose, apresentam maior flexibilidade justificado peia sua

Page 32: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

33

estrutura molecular baseada em ésteres acrílicos sendo maIs adequados ao

revestimento de pé/etes a serem comprimidos (BODME/ER, PAERATAKUL, 1994).

O Kollicoat® SR 30 O, é uma nova dispersão coloidal aquosa composta de

27% (plv) de polivinil acetato, 2,5% (plv) de polivinilpirrolidona e 0,3% (plv) de

dodecil sulfato de sódio. Apresenta viscosidade de 54 mPas e boa estabilidade não

havendo aumento de tamanho da partícula durante a estocagem. Pela presença do

tensoativo aniônico dodecil sulfato de sódio, possui potencial zeta negativo (-23,2

mV). Sua temperatura mínima de formação de filme é bem inferior a das principais

dispersões aquosas disponíveis comercialmente (Tabela 2) o que permite sua

utilização sem a presença de plastificantes e eliminando a necessidade de processo

de itcura" após o revestimento (BASF AKTIENGESELLSCHAFT, 2002; DAS H EVSKI

et ai., 2005).

Tabela 2 - Temperatura mínima de formação de filme das principais

dispersões aquosas disponíveis comercialmente.

Matéria prima TMF (0 C)

Kollicoat® SR 30 O 18

Aquacoat ® ECO 81

Eudragit® RS 30 D 47

Eudragit® RL 30 D 39

Fonte: Dashevski el aI., 2005

Dashevski et aI. (2005) revestiram pétetes de ctoridrato de propranoloi com

Kollicoat® SR 30 D em ambiente com temperaturas de 30° C e 40° C e o perfil de

dissolução não apresentou diferenças nas condições testadas. Lotes subseqüentes,

obtidos nas mesmas condições, foram submetidos ao processo de cura por 2 e 24

horas a 60° C. O comportamento de dissolução dos péletes com e sem o tratamento

térmico foi idêntico, comprovando que a dissolução do fármaco, neste caso,

independe da temperatura do processo (desde que acima da TMF) e que o processo

de cura é desnecessário para o polímero em estudo.

Vários autores têm relacionado a massa de revestimento sobre a forma

farmacêutica com o perfil de dissolução do fármaco. Shao et ai. (2002) revestiram

péletes de cloridrato de difenidramina com Kollicoat® K 30 D, associado à

Page 33: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

34

propifenoglicol como plastificante, em três níveis de ganho de massa (10, 15 e 20%).

Em todas as condições testadas houve um efetivo retardamento na cinética de

liberação, sendo mais acentuada para o maior nível de revestimento. Ford, Sadeghi

e Rajabi-Siahboomi (2003) avaliaram a dissolução de péletes contendo fármacos

com diferentes solubilidades (cloridrato de metoclopramida e diclofenaco s6dico) i: I

revestidos com diferentes níveis de Surelease ® e concluíram que quanto maior o '

nível de revestimento menor é a dissolução do fármaco. O mesmo foi relatado por t ,I

i

Bodmeier e Peamchob (2003) para pétetes de ctoridrato de propranolof revestidos r

com etifcelulose e Dashevski, Kolter e Bodmeier (2004b) para pétetes contendo r

doridrato de verapamil. revestidos com de Kollicoat® SR 30 O e Kollicoat® MAE 30

Df'>.

o nível de revestimento pode ser determinado, de forma indireta, através do

teor de fármaco presente na mesma massa de pé/etes com e sem revestimento.

Amighi e Mões (1996) calcularam o nível de revestimento de acordo com o

decréscimo de fármaco nos péletes revestidos, em comparação com o teor inicial de

fármaco da mesma massa de péletes não revestidos.

4.3 - Compressão de péletes

Como forma farmacêutica os pétetes de liberação modificada podem ser

utilizados para o enchimento de cápsulas gelatinosas ou no preparo de

comprimidos, compondo um sistema multiparticulado de liberação controlada. Estes

sistemas oferecem vantagens sobre os sistemas monotíticos por apresentarem curto

período de trânsito gástrico após a desintegração da forma farmacêutica, pois

péletes com diâmetro inferior a 2 mm comportam-se como liquidos, distribuindo-se

rapidamente peJo trato gastrintestinaJ (CLARKE, et aI., 1995; BODMEIER, 1997;

SCHMIDT~ WAGNER, KRUMME, 1999).

A compressão de péletes revestidos inclui vantagens sobre as cápsufas

gelatinosas como eliminação dos riscos de abertura (comum nas cápsulas

gelatinosas duras), menor custo de produção devido a sua alta produtividade,

redução dos gastos com controle de integridade das cápsulas e principalmente

maior facilidade de ingestão contribuindo para a sua maior aceitação pelos

pacientes. Entretanto seu preparo como sistema multiparticulado requer atenção .

especial, pois com a ação da força compressora haverá a deformação dos pétetes

Page 34: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

35

especial, pois com a ação da força compressora haverá a deformação dos péletes

com possível rompimento da camada de revestimento e perda do sistema de

liberação controlada (BODMEIER, 1997; NEWTON, PODCZECK, LUNDQVIST,

1998; PINTO, BUCKTON, NEWTON 1992; ANSEL, POPOVICH, ALLEN, 2000,

SANTOS et aI., 2005).

O sistema ideal é aquele nos quais os comprimidos, obtidos a partir de

pétetes revestidos, se desintegrem rapidamente em suas unidades indíviduais,

proporcionando assim os benefícios do sistema multiparticulado e que a velocidade

de dissolução do fármaco não seja afetada pela força compressora (BODMEIER,

1997, DASHEVSKY, KOL TER, BODMEIER, 2004a).

Bansal et aI. (1993), comprimiram péletes de niacina revestidos com

etilcelulose em dispersão aquosa. O perfil de dissolução mostrou um acréscimo de

liberação de fármaco a partir dos comprimidos quando comparados aos péletes

isolados, deixando evidente que a força de compressão empregada provocou a

ruptura do revestimento e perda da capacidade de controle da liberação.

Sodmeier (1997) sugere que o aumento da espessura do revestimento, a

utilização de polímeros acrílicos como controladores da liberação e o uso de péletes

inertes com boas características de compressibilidade, podem reduzir a fratura dos

pétetes revestidos preservando o controle na liberação.

Dashevski, Kolter e Bodmeier (2004a), reaHzaram a compressão de pételas

de c1oridrato de propranolol revestidos com dispersões aquosas de Aquacoat® ECO

e Kollicoat® SR 30 D adicionadas ou não de trietilcitrato e polietilenoglicol como

plastificantes. Os comprimidos obtidos a partir de pé/etes revestidos sem o

plastíficante apresentaram maior dissolução de fármaco que os péletes isolados

indicando fratura no ftlme pela ação da força de compressão. Para os comprimidos

gerados a partir dos péletes revestidos, na presença de plastificante, o

comportamento de dissolução foi o mesmo dos péletes que lhe deram origem,

caracterizando um filme flexível e sem fraturas mesmo após a compressão. Os

autores concluem que a dispersão aquosa de Kotticoat® SR 30 D adicionada de

pequenas concentrações de plastificante produzem filmes flexíveis resistentes à

força de compressão.

Para Alderborn et aI. (2003) as características físicas do núcleo que compõe o

pétete são importanteS na compressão e proteção do ftlme. Dashevski, Koltef,

Page 35: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

36

excipientes como fatores capazes de influenciar diretamente na compressibilidade

àos péletes.

O excipiente ideal para compressão de péletes revestidos deve prevenir o

eontato direto entre os péletes e atuar como um "amortecedor" durante a

compressão, proporcionando comprimidos duros a baixas forças de compressão e

que desintegrem rapidamente, não afetando a dissolução do fármaco. Teoricamente,

eerca de 29% de excipiente seria necessário para preencher os espaços entre os

pétates. Uma camada bem formada de excipientes previne a adesão ou união dos

pétetes revestidos (BOOMEtER, 1997; OASHEVSKt, KOLTER, BOOMEtER, 2004a).

Os excipientes usualmente empregados na obtenção de comprimidos como

celulose microcrístaJina, factose, manitol, sorbitoJ, fosfato dicálcico e excipientes

processados como LUdipress®, FlowIac®, Koflidon®e Ceflactose® tem sido utilizados

como diluentes na obtenção de comprimidos de péletes revestidos. Outra

possibilklade tem sido a utilização de granulados obtidos por via úmida com algum

dos excipientes citados acima ou péletes inertes compostos por ceras ou excipientes

de boa compressibilidade (SCHMIOT, BECKERT, LEHMANN, 1996; SCHMIDT ai

aI., 2000; REMON et aI., 2002a, SANTOS et aI., 2004; REMON et aI. 2004).

Qualquer que seja o excipiente, este deve manter a uniformidade de dose nos

comprimidos. Ou seja, a mistura entre o excipiente e os grânulos revestidos não

pode sofrer estratificação que venha a comprometer o conteúdo de fármaco no

comprimido. A variação de peso do comprimido é minimizada quando são utilizados

excipientes na forma de grânulos, entretanto estes podem aumentar a liberação de

fãrmaco, sendo indicada uma mistura de 20% de grânulos e o restante na forma de

pó fino (BODMEfER, 1997).

Schmidt et aI. (2000) avaliaram a produção em escala industrial de

comprimidos constituídos por péletes de bisacodtl, revestidos com Eudragit® FS 30

D, e Avicel® PH 101 na forma de pó ou grânulos. Verificou-se uma distribuição de

péletes homogênea nos comprimídos, não houve estratificação da mistura, e o dano

no revestimento foi mínimo independente da veIDcidade de compressão empregada.

Esta correlação entre a distribuição dos péletes e o dano provocado no revestimento

após a compressão confirma que o Avice\® PH 101 é o excipiente mais indicado

para a produção em escala industrial de comprimidos multiparticuJados de bisacodiJ.

Page 36: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

Remon et aI. (2002a) observaram uma redução na liberação do fármaco

quando a força compressora foi elevada de 5 para 10 KN, em comprimidos de

pétetes de diltiazem revestidos com Eudragif~ NE 30 D. Foram avaliados diferentes

excipientes (grânulos de tactose monohidratada, pétetes de celulose microcristalinâ

ê esferas de amido e cera) nas mesmas condições. A redução na liberação

aconteceu em todas as formulações. Os autores consideram que houve fratura no

polímero de revestimento, mas que esta foi compensada pela alta densifjcação dos

péletes, reduzindo a penetração de líquido para o interior dos comprimidos durante a

dissolução. Fenômeno semelhante foi descrito por Juslin et aI. (1980) nà

compressão de esferas de fenazona revestidos com polímero acrílico.

Um efeito protetor muito bom foi conseguido na compressão de péletes de

ctoridrato de propranotot com a utilização de Avicet® PH 200, Ftowtac® e Ludipress~,

não havendo danos no revestimento e com perfil de dissolução idêntico entre os

comprimidos e péletes isolados. A compressão com Kollidon® VA 64 apresentou

liberação mais lenta em função do maior tempo para desintegração e de acordo com

Newton, Pocdzeck e Lundqvist (1998), a velocidade de dissolução está relacionada

ao tempo de desintegração da forma farmacêutica e que o aumento da massa de

revestimento, bem como a força compressora aplicada, eleva o tempo médio de

dissolução (ALDERBORN et ai., 2003; OASHEVSKI, KOLTER, BOOMEIER, 2004a).

Sawick e Lunio (2005) revestiram pétetes de cloridrato de verapamil com

Kollicoat® SR 30 O. Estes péfetes foram misturados a diferentes excipientes e

submetidos à compressão. O perfil de dissolução dos comprimidos elaborados com

Avice/® PH 200, manitol e Kollidon® CL mostrou-se efetivo na proteção do fi/me de

revestimento, pois seu perfil de dissolução apresentou maior semelhança com o

perfil dos péletes não comprtmidos.

Os sistemas multiparticulados trazem inúmeros benefícios tanto para

pacientes como as indústrias e se apresentam como uma nova opção para

administração de fármacos com liberação modificada. Entretanto, são necessários

novos estudos para aprimoramento da técnica de compressão de pétetes revestidos

ou na forma de matriz, uma vez que a maioria das formas farmacêuticas

multiparticuladas disponíveis no mercado está na forma de cápsula gelatinosa

(GANDHI, KAUL, PANCHAGNULA, 1999; KRATZ, MAYORGA, PETROVICK, 2001).

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Page 49: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos
Page 50: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

CAPíTULO 2

DESENVOLVIMENTO E VALIDAÇÃO

DE METODOLOGIA PARA DOSEAMENTO DO

ÁCIDO ASCÓRBICO E SUA APLICAÇÃO NO

ENSAIO DE DISSOLUÇÃO DE FORMAS

FARMACÊUTICAS SÓLIDAS

MUL TIPARTICULADAS

Page 51: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

52

1 -Introdução

o termo "vitamina C" é empregado para descrever o grupo de substâncias

que apresentam quantitativamente a atividade biológica do ácido L-ascórbico,

principal composto natural com atividade bloróglca. O ácido L-ascórbico (Figura 1) é

um sólido cristalino de massa molar 176 g/mol, solubilidade em água de 33% m/v a

35°C, ponto de fusão de 192°C e dois valores de pKa (4,7 e 1,57). A degradação do

ácido ascórbico, em condições aeróbicas, é dependente do pH, exibindo máximos

em pH 5 e pH 11,5 e pode ser acelerado na presença de temperatura elevada ou de

íons metáticos, principalmente cobre (Cu++). Esta oxidação também pode ocorrer em

condições anaeróbicas, porém em menor extensão (GI BBONS et ai., 2001 ;

ANDRADE ela/., 2002).

HO HO

~ O

HO~O -2H'"

HO

HO OH

a

Figura 1 - Reação de oxidação aeróbica do

Ácido L-ascórbico (a) a Ácido dehidroascórbico (b).

o ácido ascórbico, encontrado em frutas cítricas e vegetais, é essencial ao

ser humano por participar de uma grande variedade de funções metabólicas. Suas

necessidades aumentam durante o desenvorvimento, gravidez, lactação, dietas

estritas, esforço físico, estados febris e de esgotamento, sendo necessária sua

suplementação através de administração por via oral (RUMSEY, LEVINE, 1998;

RIOS, PENTEADO, 2003).

Esta administração em geral é feita por via oral através - de formas

farmacêuticas sólidas como cápsulas ou comprimidos por apresentarem maior

estabilidade que as apresentações líquidas (ANSEL, POPOVICH, ALLEN, 2000;

RIOS, PENTEADO, 2003).

Nas últimas décadas a pesquisa nas Ciências Farmacêuticas tem se

dedicado ao desenvolvimento de formas farmacêuticas sólidas de administração oral

Page 52: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

53

que favoreçam o processo de absorção, onde se destacam os sistemas

multiparticulados por oferecerem vantagens como à distribuição uniforme pelo trato

gastríntestinaI com potencial melhoria na biodisponibíridade do fãrmaco e redução de

possfvers efeitos colaterais. As formas farmacêuticas multiparticuladas consistem

basicamente nà divisão da dose a ser administrada em sub-unidades, geralmente

sob a forma de péletes ou grânulos, que serão incorporados à cápsula de gelatina

dura ou submetidos a compressão (GANDHI, KAUL, PANCHAGNULA, 199!3).

Os fármacos administrados através de formas farmacêuHcas sólidas devem

passar por um processo prévio de dissolução nos líquidos biológicos para só então

serem absorvidos. Assim, o estudo da dissolução in vitro fornece dados importantes

para o desenvofvimento e avatiação de novas formulações. O teste de dissorução

está descrito nas principais farmacopéias e é exigido para todas as formas

farmacêuticas sólidas orais na qual a absorção da substância ativa é necessária

para que ocorra o efeito terapêutico, sendo necessário o desenvolvimento de

metodologia de fácil execução que avaHe e quantifique a dissolução do fármaco de

forma discriminativa, exata e específica (ABDOU, HANNA, MUHAMMAD, 2000).

A quantificação do ácido ascórbico em formulações cosméticas,

farmacêuticas, suco de frutas e fluidos biológicos tem sido feita por diferentes

métodos. Dentre estes se destacam os métodos títulométrícos (ANDRADE et aI,

2002), espectrofotométricos (KLESZCZEWSKI, KLESZCZEWSKA, 2002; ZENG,

MARTINUZZI, MACGREGOR, 2005), espectrofluorimétricos (PEREZ-RU1Z, et aI.,

2004) e cromatografia líquida de alta eficiência, CLAE (MAIA et aI, 2001; CHANG,

CHANG, 2003).

Maia et aI. (2001) e Chang e Chang, (2003) desenvolveram metodologia

analítica para quantificar o ácido ascórbico a partir de formulações cosméticas.

Ambos empregaram método isocrático em coluna de fase reversa C 18 com

detecção por UV em 254 e 240 nm, respectivamente.

A metodologia de Chang e Chang (2003) foi proposta para determinação

simultânea de substâncias hidrofílicas empregadas em cosméticos contendo

agentes despigmentantes como ácido glicólico, Arbutin® e fosfato de ascorbil

magnésio. Aquela descrita por Maia et aI. (2001) foi validada e específica para a

quanttficação do ácido ascórbico presente em formulações cosméticas.

A validação de uma metodologia analítica fornece credibilidade ao método e

aos resultados alcançados. Trata-se de um processo contínuo que principia no

Page 53: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

54

planejamento da estratégia analítica e continua ao longo do seu desenvolvimento

até seu estabelecimento em bases sólidas. O principal objetivo de validar uma

metodologia é através de experimentos assegurar que o método anafítico

empregado atenda às exigências das aplicações para os quais foi planejado,

garantindo assim qualidade e confiabilidade aos resultados (BRASil, 2003).

O objetivo deste trabalho é desenvolver e validar metodologia analítica para

quantificação do ácido ascórbico, por cromatografia líquida de alta eficiência e

detecção no ultravioleta, para avaliação do perfil de dissolução de formas

farmacêuticas sólidas multiparticuladas.

2 - Materiais e Métodos

2.1 - Materiais

2.1.1 - Matérias primas e Substâncias de referênc-ja

Todas as matérias primas são de grau farmacêutico e utilizadas tal qual

recebidas. Como substância de referência foi utilizado o ácido ascórbico com grau

de pureza de 99% (Tédía, Rio de Janeiro, BrasiO.

O ácido ascórbico para o preparo das formulações bem como os excipientes:

celulose microcristalina 101, polivinilpirrolidona, ácido tartárico e Eudragit® L 100

foram adquiridos de diferentes fornecedores locais. O Methocel® K4M e K100M

foram gentilmente cedidos pela C%rcon (Gotia, Brasil) e Kollicoat® SR 30 O pela

Basf (São Paulo, BrasH).

2.1.2 - Equipamentos

O teste de dissolução foi realizado em aparelho Erweka DT 80 (Erweka

GmbH, Bizen, Germany) aparato 1 (cesto) de acordo com métodos gerais da United

States Pharmacopoeia (UNITED, 2002).

Para as determinações analíticas empregou-se cromatógrafo líquido de alta

eficiência (Varian, PaIo Alto, USA) equipado com coluna C18, 5 J.lm, 250 x 4,6 mm;

looping de 20 J-Il, detector UV~VIS Prostar 320®. Os dados foram tratados pelo

programa Worksfation Star 6.0®.

Page 54: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

55

Para determinação do pH de todas as soluções utilizou-se o potenciômetro

Gehaka PG-2000 (Gehaka, São Paulo, Brasil).

2.2 - Metodologia

A fase móvel utilizada na CLAE, composta de 90% de ácido metafosfórico

0,2% em água purificada (MHlipore, Massassuchets, USA), metanol 8% e acetonitrila

2% (todos com grau para CLAE), foi filtrada por membrana de ésfer de celulose

O,45txm, sob vácuo e submetido a uttra-som use 750 {Unique, São Pauto, Brasft)

por 15 minutos para desgaseificação. Todas as amostras submetidas a análise

foram filtradas por filtro de porosidade de 0,45 )lm, HV JBR610245 (Millipore,

Massassuchets, USA) e avaliadas nas seguintes condições cromatográfícas: fluxo

de 1 mUmrn, temperatura ambiente com leITura em 254 nm.

2.2.1 - Condições do ensaio de dissolução

o teste de dissolução foi realizado por seis horas, divididas em fase

ácida (uma hora) e fase tampão fosfato (cinco horas), ambas utilizando o aparato

cesto, com velocidade de agitação de 100 rpm e temperatura de 37±5°C. Os meios

de drssotução foram desgaseiftcados em banho de ultra-som use 750 (Unique, São

Paulo, Brasil) e filtrados por membrana de éster de celulose de DA5 ~m (Mmipore,

Massassuchets, USA).

2.2.1.1 - Fase ácida

Nesta etapa o meio foi constituído de 900 mL de ácido clorídrico 0,1 M, pH 1,5.

Alíquotas de 10 mL foram retiradas nos tempos 1, 5, 10, 20, 40, 60, volume este

imediatamente reposto, mtradas e submetidas à CLAE para quantificação do ácido

ascórbico dissolvido. Ao final desta fase o ensaio foi interrompido, transferindo-se os

cestos para cubas de dissolução contendo tampão fosfato pH 6,8.

2.2.1.2 - Fase tampão fosfato

Page 55: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

56

Nesta fase foi utilizado como meio de dissolução 900 mL de tampão fosfato

0,06 M, pH 6,8, contendo 0,02% de tíossulfato de sódio como antioxidante

(KWAKYE, ZOOO).

Foram retiradas alíquotas de 10 mL nos tempos 120, 180, 240, 300 e 360

minutos, votume este imediatamente reposto após as caretas. As amostras desta

fase foram filtradas, diluídas na proporção de 1: 1 com ácido metafosfórico 1 %, para

acerto de pH (2,0± 0,5), e submetidas a CLAÉ para determinação do ácido ascórbico

dissolvido.

2.2.2 - Avaliação do ensaio de dissolução

A capacidade discriminativa desta metodologia foi avaliada segundo proposto

por Ukar, Mansour e Harwood (2005), através do ensaio de dissolução de

formulações diferentes: péfefes sem revestimento (PSR) e de uma apresentação

comercial multiparticulada de liberação modificada na forma de cápsula gelatinosa

dura (C) e três lotes de péletes de liberação modificada revestidos com diferentes

ganhos de massa do mesmo polímero (5,07%, 8,26% e 10,57%) denominados de

PR5, PR8 e PR 1 O, respectivamente.

Os resultados dos ensaios de dissolução foram comparados através da

determinação dos fatores de diferença e semelhança (f1 e f2) de acordo com as

equações abaixo (GUIDANCE ,1997; BRASIL, 2004):

Rt= Porcentagem de fármaco dissolvido do produto de referência no tempo t.

T t = Porcentagem de fármaco dissolvido do produto teste em um tempo t.

n = número de coletas.

Para esta determinação foram considerados os doze pontos da tomada de

amostra (n=12), tendo como parâmetros para determinar a semelhança entre perfis

Page 56: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

57

os valores entre O e 15 para f1 e entre 50 e 100 para f2 (GUIDANCE, 1997; BRASIL,

2004)

2.3 - Validação da metodologia

2.3.1 - Especificidade

Para determinação da especificidade comparou-se o cromatograma da

solução padrão de ácido ascórbico com o cromatograma da solução obtida a partir

dos excipientes normalmente empregados no preparo de formas farmacêuticas

contendo ácido ascórbico, celulose microcrislalina 101 - Microcel® 101 (Blanver,

Cotia, Brasil), ácido tartárico, polivinilpirrolidona K 30, ácido ascórbico Synth (São

Paulo, Brasil), Eudragit® L 100 (Rhom Pharma Polymers, Germany). A dispersão

aquosa de KoflicoatW SR 30 O foi gentilmente cedida pela BASF (São Paulo, Brasil) e

o Methocet® K4M e K100M peta Cotorcon {Colorcon, Cotia, Brasit).

A especificidade do método também foi avaliada através de teste de

recuperação adicionando~se 60J..lg/mL de padrão de ácido ascórbico a uma solução

de ácido oxálico (produto de degradação do ácido ascórbico). Esta solução contendo

ácido oxálico e 60j.!g/mL de ácido ascórbico foi submetida, em tripIicata, à CLAE nas

condtções Já descritas.

2.3.2 - Linearidade

o parâmetro foi determinado por meio da construção da curva analítica a

partir de soluções-padrão de ácido ascórbico na faixa de 5 a 150 ).lg/ml. Os

resultados obtidos correspondem a média de seis determinações e relacionados

com as respectivas concentrações para elaboração da curva analítica,

determinando-se a equação da reta e seu coeficiente de correlação (BRASIL, 2003).

2.3.2.1 - Preparo da Solução padrão

Foram pesados exatamente cerca de 150 mg de ácido ascórbico e

transferidos para balão volumétrico de 100 ml, adicionou-se aproximadamente 50

mL de fase móvel e a mistura [evada ao ultra-som por 10 minutos completando-se o

Page 57: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

58

volume ao final deste tempo. A partir desta solução foram preparadas diluições nas

concentrações de 5, 10,20,40,60 e 150).1g/ml e submetidos à CLAE.

2.3.3 - Exatidão

A determinação deste parâmetro, em triplicata, foi realizada pelo método de

adição do padrão, em três níveis de concentração (10, 50 e 100 ).1g), às soluções .....

amostra conforme Tabela 1. Avaliou-se a concentração de ácido ascórbico antes e

após esta adição. A porcentagem recuperada for determrnada comparando-se os

valores obtidos na análise das soluções amostra antes e depois da adição da

solução padrão através da equação:

°/õR= ((Cd - Ca )jCp )x1 00

%R= Porcentagem de recuperação

Cd= Concentração de ácido ascórbico determinada na solução amostra adicionada

de padrão

Ca= Concentração de ácido ascórb.co determ.nado na so~ução amostra

Cp= Concentração padrão teórica de ácido ascórbico adicionado na solução

amostra.

Tabela 1 - Preparo das soluções amostra e padrão de ácido ascórbico para cálculo

da exatidão utilizando GLAE

Quantidade de ácido ascórbíco ( !mL) Solução

A1 A2 A3

Amostra

Solução padrão

10 50 100

2.3.4 - Precisão - Repetibilidade

Solução amostra

20 20 20 20

Quantidade teórica

30 70 120 20

A repetibilidade foi avaliada, em triplicata, a partir de três concentrações

diferentes (10, 80 e 140 ).1g/mL), analisadas num mesmo dia (precisão intra-corrida

PIC). Os resultados foram avaliados considerando o desvio padrão relativo (OPR)

máximo de 5% como valor de referência (BRASIL, 2003).

Page 58: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

59

3 - Resultados e discussão

A especificidade de um método instrumental de separação é a capacidade de

avaliar, de forma inequívoca, as substâncias em exame na presença de

componentes que possam interferir tom sua determinação em uma amostra

complexa. A especificidade avalia o grau de interferência de outro ingrediente ativo,

excipientes, impurezas ou produtos de degradação, garantindo assim que o pko de

resposta seja exdusivamente do composto de interesse (RIBANf ef ar, 2004).

Na Figura 2, está representado o cromatograma da solução padrão de ácido

ascórbico. A Ftgura 3 está representando o cromatograma dos excipientes

associados sem a presença do ácido ascórbico e na Figura 4 o cromatograma do

produto de degradação, acido oxàlico.

m\fi)!ts

3DD~ 250

200

150

IDO

:50

D .3;f f b.5 ~.D 1.5

Figura 2 - Cromatograma da solução padrão de ácido ascórbico por CLAE.

mVolts

50 -

40 30 _

20

10 -

o '~v~----------------------------------------------~-------7 I

0.5 2.0 2.5 IS.O Minutos

Figura 3 - Cromatograma da solução de excipientes

na ausência do ácido ascórbico, obtidos por CLAE

Page 59: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

60

Comparando a Figura 2 (cromatograma da solução padrão de ácido

ascórbico) com a Figura :3 (cromatograma da solução de exdpientes sem a

prêsênça do ácido ascórbico), obseNa-se claramêntê qUê não há ínlêrrêrênCiâ dós

excipientes na metodologia empregada, pois o cromatograma da Figura 3 não

apresenta nenhum pico próximo ao tempo de retenção do ácido ascórbico.

mVolts

1 DO

75

50

mVolt lUU

75

50

25

I 0.5

I 1.0

I 1.5

I 2.0

Ácido oxálico 2.629

I 2.5

I

3.0 Minutos

Figura 4 - Cromatograma, obtido por CLAE, da solução de ácido

oxálico na ausência de ácido ascórbico

0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Minutos

Figura 5 - Cromatograma obtido por CLAE da solução de ácido oxálico adicionado

da solução padrão de ácido ascórbico.

Na Figura 4 (cromatograma da solução de ácido oxálico) observa-se um pico

proxlmo ao tempo de retenção do ácido ascorbico. À Figura 5 representa a solução

de áCido oxálico adicionada de concentração padrão de ácido ascórbico. Avaliando­

se os cromatogramas das Figuras 4 e 5, observa-se que o pico do ácido oxálico não

interfere no doseamento do ácido ascórbico, da mesma forma que Maia et aI. (2001)

conciuíram, pois não ocorrem sobreposições de áreas. A confirmação da

especificidade do método pode ser feita através dos resultados do ensaio de

Page 60: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

61

recuperação (Tabela 2) onde para uma concentração padrão adicionada de

60tlg/mL, a média recuperada foi de 98,59%.

Tabela 2 - Ensaio de recuperação, por CLAE, da solução padrão de ácido ascórbico

adicionada à solução de ácido oxálico.

1 2 3 média

Amostra Ácido ascórbico

(llg /mL) 59,01 58,95 59,51

59,16±O,52

Recuperação (%)

98,35 98,25 99,18

98, 59±O, 52

A linearidade corresponde à capacidade do método em fornecer resultados

diretamente proporcionais à concentração da substância em exame, dentro de uma

determinada faixa de aplicação (BRASIL, 2003; RIBANI et aI., 2004).

Na Figura 6 está representada a curva analítica (n=6) da solução padrão de

ácido ascórbico obtido por CLAE. A linearidade do método analítico é válida até a

concentração de 150 tlg/mL, desta forma o coeficiente de correlação linear

(,-2=0,9997) foi calculado levando em consideração as concentrações de 5, 10, 20,

40, 60 e 150 tlg/mL e a equação de reta assim determinada: y = 33022x + 14342 .

5,00E+06 i 4,501;+06 J

I

4,00E+06 I

3,50E+06

~ 3c,OOE+06 E ~ 2,50E+06

'" ,~ 2,OOE+06

1,50E+06

1,OOE+OS

5,OOE+05

O,OOE+OO

o 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160

Concentração J,lg/ml

Figura 6 - Curva analítica obtida por CLAE da solução padrão

de ácido ascórbico nas concentrações de 5, 10,20,40,60 e 150 tlg/mL(n=6)

A exatidão representa o grau de concordância entre os resultados individuais

encontrados em um determinado ensaio e um valor de referência aceito como

verdadeiro. Na Tabela 3 estão os valores da exatidão, expressos em percentagem

Page 61: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

62

de recuperação da solução padrão adicionada a uma solução amostra de

concentração conhecida. Estes valores indicam que o método apresenta exatidão

dentro da faixa avaliada (5 a 150 j..lg/mL).

Tabela 3 - Ensaio de recuperação, por CLAE, da solução

padrão de ácido ascórbico adicionada à solução amostra.

Solução

Solução A1 Solução A2 Solução A3

Amostra

Concentração teórica adicionada

Amostra Padrão 20 10 20 50 20 100 20

% Recuperada

102,83±1,03 99,54±2,32 99,89±2,11

A precisão de uma metodologia se refere ao grau de concordância entre os

resultados individuais obtidos pela aplicação repetitiva do método à mesma amostra.

Os resultados referentes ao ensaio de precisão-repetibifidade intra-corrida (prC)

estão representados na Tabela 4 e expressam a média de três injeções com DPR

inferior a 2% em qualquer das concentrações avaliadas. O critério para aceitação

deste parâmetro descrito em Brasil (2003) é de desvio padrão relativo máximo de

5%.

Tabela 4 - Avaliação da repetibilidade intracorrida no

doseamento do ácido ascórbico por CLAE.

Amostra Concentração em ~g/mL 10 80 140

PIC1 11,82 85,63 144,85

PIC2 11,60 85,62 147,39

PIC3 11,36 86,06 148,09

Média 11 ,59±1,96 85,77±0,30 146,78±1,16

A seleção do meio de dissolução foi realizada considerando a solubilidade e

faixa de dosagem do fármaco de maneira a assegurar que sejam atendidas as s;nk

conditions, definida como não menos que três vezes e meia o volume de meio para

obter uma solução saturada de fármaco. A solubilidade do ácido ascórbico é de 330

mg/mL, assim para a maior amostra em avaliação (500 mg de ácido ascórbico) seria

necessário cerca de 1,5 mL do solvente para atingir a concentração de saturação. O

volume de dissolução proposto, 900 mL, é cerca de 600 vezes superior a

Page 62: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

63

concentração de saturação do ácido ascórbico, satisfazendo plenamente esta

condição (ABDOU, HANNA, MUHAMMAD, 2000; GARCIA ela/., 2006).

Na Tabela 5 estão os resultados dos ensaios de dissolução de péfetes de

liberação imediata (PSR), revestidos PR5, PR8 e PR10 e da forma farmacêutica

multiparticulada de liberação modificada C.

Tabela 5 - Valores de % dissolvido dos péletes de liberação imediata (PSR), péletes

revestidos (PR5, PR8, PR10) e apresentação comercial C.

Tempo PSR C PR5 PR8 PR10

(min) O O O O O D 1 9,74±O,95 O,O5±O,O5 O,O8±O,11 O,19±O,O6 O,OO±O,OO 5 21,18±1,O2 1,23±O,40 0,18±0,04 0,15±O,O9 O,OO±O,OO 10 96,96±0,62 3,96±0,94 0,37±0,08 0, 19±0, 12 O,OO±O,OO 20 97,51±1,12 8,93:1:0,31 O,98±O,16 0,34±O,25 O,OHO,01 40 99,45±O,10 16,84±0,62 6,22±O,36 0,36±0,27 0,05±0,05 60 100,39±O,28 38,92±O,51 18,77±0,23 2,21±0,88 O,19±0,O3 120 100,45±0,17 70,04±2,00 51,59±O,82 10,35±0,47 2,02±0,91 180 89,77:1:3,39 64,66±1,89 18,02±1,79 3,52±O,43 240 90,76±4,58 69,32±2,42 25,98±2,07 5,OHO,92 300 96,33:1:1,15 71,94±0,74 25, 67±2,n 6,37±0,55 360 112,56±2,70 76,00±0,33 33,07±4,16 6,95±0,61

Tabela 6 - Valores de f1 e f2 de acordo com o perfil de dissolução

das formulações de péletes revestidos PR5, PR8 e PR10

PR5xPR8 PR5xPR10. PR8xPRtõ

f1 67,23 93,30 79,6

h 27,08 19,57 45.25

o perfil de dissolução de PSR e da apresentação comercial C foi considerado

satisfatório, pois durante a primeira hora de ensaio, ocorreu liberação de 100% do

fármaco contido nos péletes de liberação imediata, enquanto que para a formulaçâo

de liberação modificada o percentua~ máximo dissolvido foi de 40%. Isto demonstra

que a metodologia proposta é discriminativa, detectando a mudança no perfil de

dissolução de acordo com a composição de formulações diferentes (Tabela 5 e

Figura 7).

A capacidade do ensaio de dissolução em discriminar o perfil de dissolução

entre formulações semelhantes foi avaliada comparando o perfil de dissolução de

péletes com diferentes níveis de revestimento (PR5, PR8 e PR 10) e pode ser

observada na Tabela 5 e Figura 8. Como esperado, os péletes com menor nível de

Page 63: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

64

revestimento apresentaram maior percentual de dissolução de fármaco e os

resultados de f1 e f2 (Tabela 6) comprovam a diferença entre os perfis (GUIDANCE,

1997; BRASIL, 2004), demonstrando a capacidade da metodologia analítica

proposta em dtscemtr o perM de dtssolução entre lotes de pé~etes revesbdos com

diferentes níveis de polímero.

ro :2 > o U) cn O

o 60 120 180 240 300 360

Tempo (min)

1 ___ PR5 -----k- PR8 -+- PR10 ~ PSR ----G-- C I

Figura 7 - Perfil de dissolução dos péletes de liberação imediata (PSR), da

apresentação comercial de liberação modificada C e dos péletes revestidos PR5,

PR8 e PR10.

4 - Conclusões

A metodologia desenvolvida para análise do ácido ascórbico, empregando

cromatografia líquida de alta eficiência, para utilização no ensaio de dissolução de

formas farmacêuticas sólidas muftiparticuladas foi validada quanto à específicidade,

linearidade, exatidão e predsão, estando de acordo com os parâmetros

estabelecidos em Brasil (2003). Em relação a sua performance, na avaliação do

pe'rtil de dissolução, conclui-se que ela foi discriminativa, detectando as diferenças

na quantidade de ácido ascórbico dissolvido de acordo com a composição das

formulações.

Page 64: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

65

5 - Referências bibliográficas *

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2004. Guia para realização do estudo e elaboração de equivalência farmacêutica e

perfil de dissolução. Diário Oficial da União, Brasília, 03 de setembro de 2004.

*As referências bibliográficas estão de acordo com a norma NBR 6023/2000 preconizada pela Associação Brasileira de Normas Técnicas (ABNT), e as abreviaturas dos títulos dos periódicos seguem o Chemical Abstracts Service Source Index (CASSI) 2002. .

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Page 68: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

CAPíTULO 3

PREPARO E AVALIAÇÃO DE PÉlETES DE

LIBERAÇÃO IMEDIATA

CONTENDO ÁCIDO ASCÓRBICO

Page 69: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

70

1 - Introdução

o interesse em formas farmacêuticas orais dotadas de mecanismos com

capacidade de aprimorar o processo de liberação têm estimulado as pesquisas nos

sistemas multiparticulados. Estes sistemas, geralmente constituídos por péletes ou

microgrânulos, oferecem como vantagens uma menor irritação no trato

gastrintestinal, baixa incidência de efeitos colaterais e, principalmente,

reprodutibilidade nas concentrações plasmáticas obtidas (VERVAET, BAERT,

REMON, 1995; KRA TZ, MA YORGA, PETROVICK, 2001).

Existem diferentes métodos para o preparo das unidades que compõem um

sistema multiparticulado, cada um deles apresenta particularidades que envolvem

maior ou menor aparato tecnológico. A técnica de preparo por extrusão seguida de

esferonização tem merecido atenção especial por ser de fácil aplicação obtendo-se

péletes com distribuição granulométrica de elevada uniformidade (SOUSA et a/.,

1996; VILLAR-LOPEZ et aI., 1999; KROGARS et al, 2000; GUPTA, BECKERT,

PRICE, 2001).

A peletização por extrusão-esferonização consiste de um número sucessivo

de etapas que principia pela mistura úmida, seguida da extrusão, esferonização e

secagem. Durante ° processo de umidecimento, a mistura de materiais em pó sofre

aglomeração por ação das forças de capilaridade. A extrusão desta massa gera

extrusado de alta densidade que será submetido ao processo de esferonização,

obtendo-se partículas esféricas que serão secas sob temperatura adequada

(SOUSA et aI., 1996; GALLAND et aI., 2005).

O ácido ascórbico ou vitamina C é essencial ao ser humano por participar de

uma grande variedade de funções metabólicas. As necessidades desta vitamina

aumentam durante o desenvolvimento, gravidez, lactação e também em mudanças

climáticas, dietas estritas, esforço físico, estados febris e de esgotamento. Os seres

humanos possuem uma baixa capacidade de armazenamento, sendo necessária a

sua ingestão regular para manter o nível metabólico adequado (RUMSEY, LEVINE,

1998).

O objetivo deste trabalho é desenvolver péletes de ácido ascórbico por

extrusão-esferonização bem como avaliar as características físicas e perfil de

dissolução dos péletes obtidos.

Page 70: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

2 - Material e métodos

2.1 - Materia1

71

Todas as matérias primas empregadas no preparo dos péletes são de grau

farmacêutico e utilizadas tal qual recebidas. O ácido ascórbico (AA) para o preparo

das formulações bem como os excípíentes: metabíssulfíto de sódío (MBS),

monofosfato de cálcio (MFC), celulose microcristafina 101 (eM), ácido tartárico (AT)

e polivinilpirrolidona K 30 (PVP K30) foram adquiridos de diferentes fornecedores

locais.

2.2 - Metodologia

2.2.1 - Preparo dos péletes

Foram elaboradas cinco formulações (Fi, F2, F3, F4, F5) por extrusão­

esferonização descritas na Tabela 1. Os péletes assim obtidos foram avaliados

comparativamente com duas apresentações comerciais (C1 e C2) através de

parâmetros ffsicos (granulometria, resistêhcia mecânica e esfericidade) e químicos

(teor e perfil de dissolução).

As apresentações comerciais apresentam como composição qualitativa os

excipientes descritos na Tabela 2.

tabela 1 - Formulações de péletes contendo ácido ascórbico

preparadas por extrusãO e esferonização

Matéria prima F1(%) F2(%) F3(%) F4(%) F5(%) Ácido ascórbico 31,88 313,4 38,2 29,82 38,22 Cetulose /T)lcrocrlstaHna 101 53,12 52,5 52,7 51,68 50,96 Monofosfato de cálcio 6,37 5,96 Me1abissulflto de sódio 0,13 0,12 Polivinflpirro(idona (pVP K30) 8,5 8,5 8,5 12,42 10,22 Acido tartárico 0,6 0,6 0,6 Água desionizada (mL) 24 25 29 50 35

Para Fi e F4 foi realizada uma mistura prévia entre o monofosfato de cálcio,

metabissulfito de sódio e celulose microcristalina. Para F2, F3 e F5 a pré-mistura foi

realizada entre o ácido tartárico e a celulose microcristalina 101. A SOlUÇa0

granulante foi preparada para cada uma das formulações dissolvendo-se o PVP K30

em água desiooizada (Tabela 1).

Page 71: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

72

A pré-mistura e o ácido ascórbico foram misturados por 15 minutos a ±20 rpm

em misturador pl-anetário de uso doméstico equipado com redutor de velocidade. A

seguir foi adicionada a solução granulante, em porções de 10 mL, mantendo-se a

mistura por mais 15 minutos com eventuais paradas para raspagem do materia~

aderido a parede do recipiente. Ao final do processo a massa foi passada por

extrusor radial de malha de 1,4 mm (Apex, New Jersey, USA). O extrusado obtido ·foi

esferonízado, Cafeva M 120 (Cafeva, Dorset, UK), em disco de 12 em de diâmetro

(tipo- cro-ss-hacth} a 1000 rpm por 10 mtootos. Após o- período- de esfero-ntzação os

péletes foram secos em estufa Fabbe 201 (Fabbe, São Paulo, Brasil) com circulação

e renovação de ar a 40° C por 8 horas.

Após a obtenção da massa, foí avafíado vísuafmente o processo de extrusão,

bem como a forma do extrusado e seu comportamento durante a esferontzação.

Tabela 2 - Composição qualitativa das apresentações comerciais C1 e G2 de

acordo com as informações declaradas em suas embalagens.

C1 C2

Esferas de açúcar

Goma laca

ÁBido- tartárico­

Talco

Eritrosina

Amarelo de quinolina

Óxido de ferro amarelo

Dióxido de titânio

Gelatina

2.2.2 - Caracterização dos péletes

2.2.2.1 - Avaliação granulométrica

Dióxido de silício

Estearato de magnésio

Goma~aca

Polividona

Sacarose

Arnido

Os péletes das apresentações comerciais (C 1 e C2) e aqueles obtidos de

acordo com a Tabela 1 foram classificados por tamis. Estabeleceu-se como menor

tamis aquefe com 0,5 mm de abertura nomlnaf de mafha. Os demaIS foram

selecionados empregando-se o fator muitíplicador J2. Foi inserido o tamis 1,18 mm

Page 72: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

73

no intervalo 1,0/1,4 mm para melhorar a distribuição granulométrica (SOUSA et a/.,

2002; SANTOS et aI., 2005).

Uma amostra exatamente pesada com cerca de 100 9 de pé/eles foi colocada

sobre os taiTüses, ordenados de forma decrescerlle de abertura de malha. O sistema

foi submetido à vibração máxima, em vibrador Bertel (Bertel, Caieiras, Brasil), por

trinta minutos. Ao final deste tempo as frações foram separadas e pesadas em

balança Mettrer Toredo AG 204 (Mettfer Toledo, Schwerzenbach, Switzerland).

Foram selecionados, para as análtses posteriores, os péletes do intervalo 0,5

(inclusive) até 1,18 mm (WAN, HENG, LlEW, 1993; BAERT eta/., 1993).

2.2.2.2 - Análise por imagem

As amostras foram submetidas ao analisador de imagens que consiste em

uma câmara de vídeo CCO Olympus SZ (Olympus América Inc., New York, USA)

acoplada a um esfereomicroscópío Olympus SZ 40 (Olympus América Inc., New

York, USA). Este conjunto está iigado a um microcomputador onde são processadas

as informações da imagem digitalizada pelo programa Image pro-p/us (versão 1.-2

Media Cybernetics, Si/ver Spring, MD, USA).

A amostra de 100 péretes corocada sobre praca de vidro com fundo escuro e

iluminação superior é foc-aHzadã e sua tmagem capturada, avaliando-se os

parâmetros diâmetro médio, máximo e mínimo, perímetro, razão entre os raios

máximos e mínimos (HELLÉN, YLlRUSSI, 1993; WAN, HENG, L1EW, 1993;

THOMA, ZJEGLER,1998; PODCZEK, RHAMAN, NEWTON, 199ê).

O parâmetro razão entre raios é determinado diretamente pelo programa. Os

valores de diâmetro médio, máximo e mínimo em conjunto com o perímetro foram

utilizados para determinação da esfericidade denominada eR através da equação

representada abaíxo (PODCZEK, NEWTON, 1995):

re= raio médio da particula

b= diâmetro mínimo da partícula

I = diâmetro máximo da partícula

Pm = Perímetro medido da partícula

f= fator de correção de textura da elipse

Page 73: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

74

2.2.2.3 - Friabilidade

Amostra com cerca de 10 g, exatamente pesada e isenta de pó, foi colocada

em friabHômetro Erweka TA 20 (Erweka GmbH, B~zen, Germany) juntamente com

200 esferas de vidro (diâmetro ± 2,5 mm) para aumentar a abrasividade. O

equipamento foi tigado à verocidade de 20 rpm por 10 minutos. Os pétetes foram

separados das esferas de vidro por tamis (abertura nominal de malha de 1,4 mm),

pesados em balança analítica Mettler Toledo AG 204 (Mettler Toledo,

Schwerzenbach, Switzerland) para determinar a percentagem de fríabHidade em

relação ao peso tnrciaJ. As análises foram realizadas nos pétetes obtidos a partir das

formulações em teste (Tabela 1) e nas apresentações comerciais C1 e C2 em

triplicata (THOMA, ZIEGLER, 1998).

2.2.2.4 - Dureza

A resistência à ruptura de1 O péletes foi avaliada em durômetro Erweka TBH

20 (Erweka GmbH, Bizen, Germany), registrando-se Q valor da força suficiente para

romper a amostra (VrnVAET, BAERT, REMON, 1995; SOUSA el aI, 2002)

2.2.2.5 - Perda por dessecação

A análise de perda por dessecação foi realizada em balança de infra­

vermelho Gehaka IV 2002 (Gehaka, São Paulo, Brasil). Param avaliadas amostras

da massa das fórmufas da Tabefa 1, dos péfetes deras originados bem como das

apresentações comerciais C1 e C2.

A amostra, contendo cerca de 3 g exatamente pesada, foi colocada na

balança por 10 minutos a 1000 C. Ao final deste tempo foi lida a perda de massa em

percentual. O ensaío foí reafízado em trípfícata.

2.2.3 - Teor de ácido ascórbico

Page 74: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

75

o teor de ácido ascórbico dos péletes obtidos (Tabela 1) e das apresentações

comerciais (C1 e C2) foram determinados, em triplicata, por cromatografia líquida de

alta eficiência (CLAE).

A amostra de cerca de 100 mg de pé~etes foi exatamente pesada e triturada

em gral de vidro. Este material foi suspenso em cerca de 50 mL de fase móvel (90%

de ácido metafosfórico 0,2% em água ultrapura, metanol 8%e acetonitrila 2%) e

transferidos para barão vofumétríco de 100 mL O grar foi sucessívamente ravado (10

vezes) com fase móvel e o conteúdo transferido para o balão volumétrico. O materiat

foi levado ao ultra-som por 15 minutos e seu volume completado ao final deste

tempo. A solução amostra foi filtrada em papel de filtro quantitativo, desprezando-se

a primeira porção do filtrado. Da solução fíftrada foi retirada amostra volumétríca de

5 ml e transferidos para balão volumétrico de 100 ml, completando-se o volume

com fase móvel. As amostras desta diluição foram filtradas por unidade filtrante 0,45

I-lm HV J8R61 0245 (Millipore, Massassuchets, USA)e submetidas à CLAE

2.2.4 - Avaliação do peso médio das apresentações comerciais.

Avaliou-se o peso médio de 10 cápsulas de C1 e C2 em balança analítica

Mettler-Toledo AG 204 (Mettler-Toledo, Schwerzenbach, Switzerland). As cápsulas

foram pesadas individualmente, anotando-se seu valor e em seguida seu conteúdo

foi retirado determinando~se a massa da cápsu~a gelatinosa vazia. O peso do

conteúdo da cápsula foi obtido subtraindo-se o peso da cápsula vazia do peso da

cápsula cheia.

2.2.5 - Perfil de dissolução

o ensaio foi realizado em aparelho Erweka OT80 (Erweka GmbH, Bizen,

Germany) aparato 1 (cesto) a 100 rpm, com 900 mL de meio de dissolução, por seis

horas divididas em duas etapas. Na primeira etapa com uma hora de duração, o

meio foi constituído de ácido crorídrico 0,1M. Na segunda etapa, com cinco horas, o

meio empregado foi o tampão fosfato 0,06 M (pH 6,8), contendo 0,02% de tiossulfato

de sódio como antioxidante (KWAKYE, 2000).

Page 75: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

76

A amostra com cerca de 1200 mg de péletes de F5 (450 mg de ácido

ascórbico) e 600 mg para G1 e G2 {SOO mg de ácido ascórbico) foi adicionada ao

cesto iniciando-se o ensaio. Ao finar da prImeIra hora o ensaIo fOI Interrompido,

transferindo-se os cestos para cubas contendo tampão fosfato pH 6,8. O ensaio foi

reiniCiado nàs mesmas condições de temperatura e veloCidade de agitação

mantendo-o por mais 5 horas. Alíquotas de 10 mL foram retiradas nos tempos 1, 5,

10, 20, 40, 60, 120, 180, 240, 300 e 360 minutos, volume este imediatamente

reposto após as co~etas.

As amostras retiradas até o tempo 60 minutos foram filtradas e submetidas à

GLAE. As amostras dos demais tempos foram filtradas, diluidas na proporção de 1: 1

com acido metafosfórico 1% para acerto de pH (2,0±0,5), e submetidas à

cromatogíafia líquida de alta efrdência (CLAE).

3 - Resultados e Discussão

As formulações F1 e F2 não apresentaram extrusão possivelmente pela baixa

umidade. Para F3 a extrusãoapresentou melhora significativa, em relação a F1 e

F2, porém os extrusados foram de pequena dímensão e baIxa densidade IndIcando

baixa concentração de agregante (PVP). A esferontzação deste materta. não gerou

partículas esféricas, apenas agregado fino e sem forma definida. Estas formulações

(F1, F2 e F3) foram descartadas por não terem gerado péletes.

A extrusão de F4 demonstrou um excesso de umidade na massa, ocorrendo

adesão dos extrusados após sua passagem pela malha. A sua esferonrzação

originou péletes de elevada granulometria, característicos de massa com excesso de

umidade. Para F5 tanto a extrusão quanto a esferonização foi satisfatória, obtendo­

se pêfetes de boas características físicas.

Os pétetes obtidos a partir de F4 e F5 foram submetidos à caracterização

granulométrica comparativa com as apresentações comerciais C1 e C2 e seus

resultados estão na Tabela 3.

A granurometria média de F4 fOI de 5,68 mm, ficando bem acíma da faIxa de

'O,5 a 1,5 mm que caracterizam os pétetes, e por este motivo foi descartada.

Para F5 a granulometria média determinada foi muito superior às

apresentadas por G1 e G2, sendo justificada pela abertura da malha utilizada na

Page 76: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

77

processo de extrusão (1,4 mm), pois Harris e Gehbre-Se1assie (1989) relacionam

diretamente a abertura da malha de extrusão ao diâmetro dos péletes obtidos.

Tabela 3 - Avaliação granulométrica por tamis das formulações

testadas F4, F5 e das apresentações comerciais C1 e C2

Amostra F4 F5 C1 C2

Granulometria média (mm) 5,68 1,35 1,13 1,08

Os dados apresentados na Tabela 4 referem-se à análise por imagem dos

péletes de F5, C1 e C2. As Figuras 1 á, 1 b e 1 c representam a imagem digitalizada de

~5, C 1 e C2 respectivamente.

O parâmetro SR for estaberecrdo por Podczek e Newton (1994 e 1995), onde o

valor da unidade designa uma esfera perfeita, entretanto valores acima de 0,6 já

descrevem uma partícula com boa esfericidade. Esta determinação é bi-dimensional

por avaliar a textura (rugosídade) e a forma geométríca das partículas. A textura

(2nre JPm x f) é determinada pela razão entre os perímetros catcutado e medido

corrigido peta fator f (1,008 - 0,231(1- bit) onde o varar da unidade indica partfcula

lisa e de baixa rugosidade. A forma geométrica é avaliada considerando a

excentricidade de uma elipse (e = ~1- (b Itf ). Para uma esfera perfetta os valores de

b e I, são iguais e o resultado será nulo, asstffi quanto mais próximo de zero for o

resultado deste termo, mais esférica será a amostra.

O parâmetro razão entre raios é uma avaliação de esfericidade levando em

consideração apenas a geometria do pélefe onde o valor da unidade determína uma

esfera perfeita. Entretanto Vervaet e Remon (1996) consideram que um pélete

apresenta esfericidade adequada quando a razão entre 0$ raios for menor ou igual a

1,2. Para Podczek, Rhaman e Newton (1999) o eR 0,6 é o limite minimo para

descrever uma partícula com boa esferícídade, o que corresponde a uma razão

entre raios máxima de 1,1.

O valor de eR para F5 está abaixo do classificado por Podczek e Newton

(1999) como partícula de boa esfericidade coerente com determinado pela razão

entre raios que ficou acima do limite de 1,1. Na análise visual (Figura 1 a) observa-se

pé~etes lisos com leve excentricidade, confirmado pelos resultados da Tabela 4. A

Page 77: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

78

textura apresentou valores próximos da unidade e praticamente idênticos entre as

amostras avaliadas. Assim, os pé/etes obtidos a partir de F5 possuem uma

esferlc1dade menor que as apresentações comerciais, porém ainda em condições de

serem revestidos (WAN, HENG, UEW, 1993; CHOPRA et ai., 200~1.

A determinação de eR para as apresentações comerCiais está acima do limite

0,6 que caracteriza uma partícula com boa esfericidade em concordância com os

resultados da razão entre os ralos que estão próximos da unidade. Nas figuras 1 b e

1c pode-se observar a forma esférica destas apresentações, bem como sua

superfície lisa e uniforme.

Tabela 4 - Resultado da determinação de eR e razão entre os raios por análise de

imagem dos péletes F5 e das apresentações comerciais C1 e C2.

Amostra Razão entre os Textura Excentricidade eR raios Ct 1,O4±O,O1 1,OO±O,O8 O,34±O,O4 O,66±O,1O C2 1,O1±0,38 0,98±0,10 O,31±0,06 O,67±O,12 F5 1,12±O,O5 O,99±O,O3 O,41±O,O7 O,58±O,oa

As avaliações de friabilidade e dureza representam as propriedades

mecânicas dos péletes e são parâmetros importantes para os processos de

revestimento. Os resultados descritos na Tabefa 5 demonstram que os péfetes de F5

possll'em aH:a resistência ao desgaste e dureza etevada. Estes va.ores podem ser

explicados pela tecnologia de extrusão que promoveu a compactação da massa

gerando extrusados densos e pouco friáveis que após esferonizados são

transformados em péfetes duros e de baIxa friabifidade aptos a serem submetidos a

processos de revestimento com polímeros para modtftcar a Hberação do ácido

ascórbico (O'CONNOR, SCHWARTZ, 1989; HELLÉN, et aI., 1993; THOMA,

ZIEGLER, 1998; STECKEl, MINDERMANN-NOGL V, 2004).

Tabela 5 - Avaliação friabitidade (%) e dureza (N),

dos pé/etes de F5 e das apresentações comerciais C1 e C2.

Friabilidade média

l)ttreza média(N)

F5

O,003±O,002

22,77±2,8

C1 C2

0,297±O,013 O,330±O,07

13,43±1,02 16,86±2,11

Page 78: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

79

Para obtenção de péletes de esfericidade adequada é necessário partir de uma

massa com umidade adequada à extrusão. A adição de água em excesso, pode até

conduzir a formação de um bom extrusado, porém o processo de esferonização fica

prejudicado levando a uma aderência entre os péletes originando produto final com

diâmetro na faixa de 6 mm. Por outro lado, a umidade muita baixa dificulta o

processo de extrusão gerando extrusado friável com baixa densificação e superfície

áspera, citado por Thoma e Ziegler (1998) como "escama de tubarão", que ao serem

esferonizados liberam quantidade de pó fino em excesso produzindo péletes de

dimensão reduzida. É necessário, portanto encontrar um teor de umidade adequado

à formulação em teste e ao extrusor utilizado. Este teor está principalmente

associado ao grau de solubilidade dos componentes da formulação, (O'CONNOR,

SCHWARTZ, 1989; HELLÉN, et aI., 1993; THOMA, ZIEGLER, 1998; SOUSA, et aI.,

2002).

• . " • . . .. -. . .

•••••••• . ~. e.· ...,

e - • eee

Figura 1 - Imagem digitalizada dos péletes de F5 (a), C1 (b) e C2 (c)

Lustig-Gustafsson et aI. (1999), avaliam o teor de umidade necessário para

obtenção de péletes por extrusão-esferonização em formulações onde os fármacos

são misturados com iguais partes de celulose microcristalina. Na proporção em que

Page 79: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

80

a solubilidade do fármaco (em g/L) aumentou, foi necessário menor teor de umidade

para obtenção dos péletes. Para o ácido ascórbico, a umidade ideal encontrada foi

de 31,4%.

Na Tabela 6 estão descritos os valores de perda por dessecação das

fórmulas (massa) F4 e F5 e dos péletes, secos, originados do extrusado de F5, bem

como de C1 e C2.

Tabela 6 - Resultados da perda por dessecação da massa de F1, F2, F3, F4 e F5,

dos péletes de F5 e das apresentações comerciais C1 e C2.

Massa Péletes F1 F2 F3 F4 F5 F5 C1 C2

Perda por 22,45 23,56 25,82 32,97 28,7 4,86 1,40 1,37 dessecação (%) ±1,35 ±2,56 ±2,15 ±1,96 ±0,64 ±0,51 ±1,02 ±0,97

o valor de umidade da massa de F5 difere daquele indicado por Lustig­

Gustafsson et aI. (1999), entretanto os péletes obtidos apresentam parâmetros de

qualidade comparáveis às apresentações comerciais. Em F4 a umidade está muito

próxima daquela indicada pelos autores, mas o produto final não foi satisfatório. Esta

situação pode ser explicada pela composição das formulações, pois em F4 e F5 há

outros excipientes além da celulose microcristalina 101 (Tabela 1) bem como a

quantidade de fármaco é inferior a de excipientes e Lustig-Gustafsson et aI. (1999)

estabeleceram seus estudos para formulações contendo 50% de celulose

microcristalina e 50% de fármaco.

Após a secagem os péletes de F5 apresentaram umidade abaixo de 5%.

Santos et aI. (2005) estabelecem este valor como limite máximo aceitável, levando

em consideração à umidade residual da celulose microcristalina 101.

Na Tabela 7 estão os resultados (n=3) do teor de ácido ascórbico nos péletes

de F5, C1 e C2 e o peso médio de C1 e C2. Todas as amostras avaliadas

apresentaram teor de ácido ascórbico dentro do esperado. O valor para F5 está de

acordo com sua composição (Tabela 1) e o resultado de C 1 e C2 é compatível com

o peso médio de suas formas farmacêuticas, pois o teor determinado indica que a

m13ssa de péletes correspondente a 500 mg de ácido ascórbico seria de 600,24mg e

630,517 mg respectivamente.

Page 80: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

Tabela 7 - Teor de ácido ascórbico nos péletes de F5, C1, C2 e peso

médio (conteúdo) das apresentações comerciais G1 e G2.

Cbflc8nttãçãà Média (mg%)

Peso médio (mg}

F'5 C1 C2

37,60±1,25 83,30±1,63

606, 73±1 ,33

79,30±1,67

644,54±1,60

81

Os resultados do ensaio de dissolução de F5, C1 e C2, descritos na Tabela 8

e representados na Figura 5, demonstram claramente a diferença de perfil de

líberação entre F5 e as apresentações comercíaís. Para F5, no tempo 10 mínutos,

praticamente todo o ácido ascórbtco já estava Itberado, enquanto que para C'} e C2

menos de 5% estava disponível.

Tabela 8 - Valores de % dissolvido para os péletes obtidos a partir de F5 e

das apresentações comerciais de C1 e C2. = Formuração

F5(%) C1(%) C2(%) Tem o (mrn)

O O O O -\ 9-,74±0,9-5 0,28±0,28 0,05±0,05 , 5 21,18±1,02 0,66±O,44 1,23±O,40 10 98, 96±0,62 2,81:1:1,11 3,96±O,9-4 20 97,51±1,12 6,85±1,76 8,93±0,31 40 9-7, 73±0,47 ,}5,29:1:'},88 18,84:1:0,62 60 99,45±0,10 20,10±3,45 38,92±0,51 120 tOO,45±0,28 43,47±7,57 70,04:1:2,00 180 53,03±5,42 89,77±3,39 24& 63, 39±5,09- 00, 76±4,58 300 71,44±4,21 96,33±1,15 360 77, 57±4,17 1t2,56±2,70

Este comportamento de liberação era esperado em função dos excipientes

utilizados no preparo de F5 (Tabela 1) e das formulações das apresentações

comerciais (Tabefa 2). A formufação F5 não apresenta nenhum poJfmero ou

excipiente capaz de contro~ar a Hberação do fármaco em sua composição, sendo,

portanto uma formulação para liberação imediata e este foi seu comportamento

durante o ensaio de dissolução. Na composição das duas apresentações

comercíaís, verífica-se a presença da goma raca, possívermente como excípíente

controlador da Hberação por se tratar de matéria prrma insotúvet em meio ácido. Na

Figura 5 observa-se o aumento na liberação do ácido ascórbico em C 1 e C2 a partir

Page 81: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

82

da primeira hora de ensaio, provavelmente pela solubilização da goma laca, quando

houve mudança no meio de dissolução de meio ácido para tampão fosfato (pH 6,8).

o 60 120 180

Tempo (min)

240

I--C2 -A-C1 ~F51 i i

300

Figura 5 - Perfil de dissolução dos péletes obtidos a partir de F5

e das apresentações comerciais C 1 e C2

4 - Conclusões

360

A formulação avaliada em F5 apresentou boas características de extrusão e

esferonização, originando péletes com esfericidade, friabilidade e dureza adequada,

podendo ser submetida a processos de revestimento com pofímeros para modificar

a liberação do ácido ascórbico. O teor de umidade determinado na massa indicou

um valor de 28,7% como parâmetro de referência para a formulação proposta.

O perfil de dissolução indicou uma liberação de fármaco bem acentuada,

próximo de 100%, já nos primeiros minutos de ensaio, evidenciando a característlca

de ltberação tmediata da formulação F5. Por outro .ado, C1 e C2 apresentaram um

perfil de dissolução característico de liberação modificada.

Page 82: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

83

5 - Referências bibliográficas*

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*As referências bibliográflcas estão de acordo com a norma NBR 6023/2000 preconizada pela Associação Brasileira de Normas Técnicas (ABNT), e as abreviaturas dos trtutos dos periódicos seguem o Chemicat Abstracts Service Sourre lndex (CASS1) 2002.

Page 83: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

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Page 86: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

CAPíTULO 4

DESI1NVOLVIMENTO E AVALIAÇÃO DE

PÉLETES MATRICIAIS

CONTENDO ÁCIDO ASCÓRBICO

Page 87: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

1 - tntrbâüção

Nas úttlmas décadas a pesquisa no campo da Tecnologia Farmacêutica tem

voltado seu interesse para o desenvolvimento de sistemas terapêuticos que

possibilitem a liberação modificada de fârmacos. Neste contexto, destacam-se as

propostas terapêuhcas que tem como objetivo a redução das doses admtnistradas,

quebra dos longos esquemas posológicos e prioritariamente a busca pela liberação

dos fármacos especificamente às regiões de melhor absorção no trato gastrintestinal

(VíLLAR-LOPEZ ef af., 1999; CAVALCANTI et af., 2002).

Bodmeier (1997) dassifica as formas farmacêuticas de liberação contrrnada,

em unitárias (monolíticas) e formas multiparticuladas, que consistem basicamente na

divisão a dose a ser administrada em sub-unidades, geralmente sob a forma de

péleles, que serão incorporados à cápsula de gelatina dura ou submetidos a

compressão (REMON et ai. 2002).

Para Gandhi, Kaul e Panchagnula (1999) os péletes de liberação modificada

podem ser obtidos na forma de pé/etes matriciais ou pé/etes revestidos. Os pé/etes

matriciais consistem de uma dispersão do fármaco em uma matriz sólida constituída

de poHmeros btodegradáveis ou não, que controlam a liberação da substância ativa

por difusão, erosão ou associação destes mecanismos. Seu preparo é, na maioria

dos casos, realizado por extrusão-esferonização adicionando-se na massa ou no

líquido de granulação a matéria prima responsável pelo controle de liberação do

fármaco. Este sistema apresenta menor dificuldade de preparo e custo mais baixo

se comparado aos pétetes preparados por revestimento (GANOHt, KAUL,

PANCHAGNULA, 1999; NASTRUZZ' et aI., 2000; FORD, SADEGH', RAJABl­

SrAH800MI, 2003; LOPES, L080, COSTA, 2005).

O processo de; extrusão-esferonização· pode ser considerado cOmo uma

especialização do método clássico de granulação por via Çrrnida e consiste de um

número sucessivo de etapas semelhante à obtenção de granulados· por via úmida.

Inicialmente é realizada a mistura seca do fármaco eê)(cipi~ntes seguido~a adfção

de solução agregante a fim de obter massa úmida e uniforme. A. extrusão desta

massa gera extrusado que será submetido ao processo de esferonização formando

partículas esféricas que serão secas sob temperatura adequada (O' CONNOR,

SCHWARTZ, 1989; GALLAND, et ai., 2005). : .. ~.

Page 88: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

89

A vitamina C, ácido ascórbico, desempenha papel fundamental no

desenvolvimento e regeneração dos músculos, pele, dentes, ossos e na formação

do colágeno. Os seres humanos não a sintetizam, bem como possuem baixa

capacidade de armazenamento, sendo necessária a sua ingestão regular para

manutenção do nível metabólico adequado. A suplementação é normalmente

realizada através da administração por via oral de formas farmacêuticas sólidas

contendo ácido ascórbico. Estas preparações liberam rapidamente uma grande

quantidade de fármaco no trato gastrintestinal o que compromete sua

biodisponibilidade uma vez que o ácido ascórbico é predominantemente absorvido

nas regiões superiores do intestino delgado. Assim, o emprego de formas

farmacêuticas de liberação modificada contendo ácido ascórbico, preparadas como

péletes matriciais, podem alterar este perfil de absorção tornando-o mais completo

(VIDGREN et aI., 1992; RUMSEY, LEVINE, 1998).

Este trabalho tem como objetivo desenvolver, pelo processo de extrusão­

esferonização, péletes matriciais de ácido ascórbico utilizando derivados da celulose

e derivado metacrílico como controladores da liberação, avaliando-se as

características físicas e o perfil de dissolução dos péletes obtidos.

2 - Material e Métodos

2.1 - Material

Todas as matérias primas utilizadas são de grau farmacêutico, adquiridas de

diferentes fornecedores locais e utilizadas tal qual recebidas. Para o preparo dos

péletes selecionaram-se a celulose microcristalina 101 - Microcel® 101 (Blanver,

Cotia, Brasil), ácido tartárico, polivinilpirrolidona K 30 e ácido ascórbico Synth (São

Paulo, Brasil), copolímero do ácido metacrílico, Eudragit® L 100, (Degussa,

Germany). A Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel® K4M e K100) foi gentilmente

cedida pela Colorcon (Cotia, Brasil).

2.2 - Metodologia

2.2.1 - Preparo dos péletes

Para todas as formulações descritas na Tabela 1 o procedimento de preparo

foi o mesmo. O ácido tartárico, celulose microcristalina 101, ácido ascórbico e o

Page 89: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

90

polímero correspondente foram misturados em gral de vidro. A seguir foi adicionada

a solução granulante (PVP K30 dissolvido em água), em porções de 10 ml,

mantendo-se a mistura por mais 15 minutos. Ao final do processo a massa foi

passada por extrusor axial com abertura de orifício de 1 mm (Figuras 1 e 2). 05

extrusados obtidos foram esferonizados, em esferonizador Caleva M 120 (Caleva,

Dorset, UK), em disco de 12 cm de diâmetro (tipo cross-hacth) a 1000 rpm por 10

minutos. Após o período de esferonização 05 péletes foram secos em estufa com

circulação e renovação de ar Fabbe 201 (São Paulo, Brasil) a 40° C por 24 horas.

Figura 1 - Extrusor axial utilizado na

obtenção do extrusado das

formulações descritas na Tabela 1.

Figura 2 - Obtenção do extrusado das

formulações descritas na Tabela 1.

Tabela 1 - Formulações de péletes de liberação modificada

contendo ácido ascórbico(valores em %).

Matéria prima F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9

Ácido ascórbico 42,5 40,5 38,5 42,5 40,5 38,5 42,5 40,5 38,5 Celulose microcristalina 101 42,5 40,5 38,5 42,5 40,5 38,5 42,5 40,5 38,5 Polinvinilpirrolidona 10,5 10,5 10,5 10,5 10,5 10,5 10,5 10,5 10,5 Ácido tartárico 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Methocel® K 100 4 8 12 Methocel® K4M 4 8 12 Eudragit® L 100 4 8 12 Água desionizada (mL) 35 35 35 35 35 35 20 20 20

2.2.2 - Caracterização dos péletes

2.2.2.1 - Avaliação granulométrica

Page 90: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

91

Os péletes obtidos a partir das formulações descritas na T abeia 1 foram

classificados por tamis. Estabeleceu-se como menor tamís aquele com 0,5 mm de

abertura nominal de malha. Os demais foram selecionados empregando-se o fator

multiplicador J2. Foi inserido o tamis 1,18 mm no intervalo 1, Oi;,4 mm para

BASHAJVVOLDU,

POOCZECK, NEWTON, 2004; SANTOS et ai., 2005)

Uma amostra exatamente pesada com cerca de 30 g de péletes foi colocada

sobre os tamises, ordenados de forma decrescente de abertura de malha. O sistema

foi submetido à vibração máxima, vibrador Bertel (Bertel, Caieiras, Biasil), por trinta

minutos. Ao final deste tempo as frações foram separadas e pesadas em balança

Mettler Toledo AG 204 (Mettler Toledo, Schwerzenbach, Switzerland). Foram

selecionados, para as análises posteriores, os péletes do intervalo 0,5 até 1,18 mm

r.fJAN, HENG, UEW, 1993; BAERT et aJ., 1993).

2.2.2.2 - Análise por imagem

As amostras de 100 péletes, de Fi, F2. F4, F5, F7, F8 e F9, foram

submetidas ao analisador de imagens que consiste em uma câmara de vídeo eco Olympus SZ (Olympus América Inc., New York, USA) acoptada a um

estereomicroscópio Olympus SZ 40 (Olympus América Inc., New York, USA). Este

conjunto está ligado a um microcomputador onde são processadas as informações

da imagem digitalizada pelo programa Image pro-plus (versão 1.2 Media

Cybernetics, Silver Spring, MO, USA).

A amostra, colocada sobre placa de vidro com fundo escuro e iluminação

superior é focalizada e sua imagem capturada, avatiando-se os parâmetros diâmetro

médio, máximo e mínimo, perímetro, razão entre raio máximo e raio mínimo.

(HELLÉN, YLlRUSSI, 1993; WAN, HENG, UEW, 1993; PODCZEK, NEWTON, 1994)

O parâmetro razão entre raios é determinado dtretamente pelo programa. O

valor do diâmetro médio corresponde a média de 180 determinações do diâmetro de

uma partícula. O valor assim determinado é divido por dois obtendo-se o raio médio

(re) que em conjunto com os diâmetros máximo e mínimo e o perímetro são

utilizados para determinação da esfericidade denominada eR através da equaçãü

representada abaixo (PODCZEK, RHAMAN, NEWTON, 1999):

Page 91: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

2.2.2.3 - Friabilidade

re= raio médio da particular

b= diâmetro mínimo da partícula

I = diâmetro máximo da partícula

Pm = Perímetro medido da partícula

92

f= fator de correção de textura da elipse

Uma amostra com cerca de 5 g exatamente pesada e isenta de pó foi

colocada em friabilômetro Erweka TA 20 (Erweka GmbH, Bizen, Germany)

juntamente com 200 esferas de vidro (diâmetro ±2,5 mm) para aumentar a

abrasividade. O equipamento foi ligado à velocidade de 20 rpm por 10 minutos. Os

péletes foram separados das esferas de vidro por tamis (abertura nominal de malha

de 1,4 mm), pesados em balança Mettler Toledo AG 204 (Mettler Toledo,

Schwerzenbach, Switzerland) para determinar a percentagem de friabilidade em

relação ao peso inicial. (KIM, YOON, 1991; THOMA, ZIEGLER, 1998).

2.2.2.4 - Dureza

A resistência à ruptura de 10 péletes foi avaliada no durômetro Erweka TBH

20 (Erweka GmbH, Bizen, Germany), registrando-se o valor da força para romper a

amostra (VERVAET, BAERT, REMON, 1995; SOUSA, et aI., 1996).

2.2.2.5 - Perda por dessecação

A análise de perda por dessecação foi realizada em balança de secagem por

infravemelho Gehaka IV 2002 (Gehaka, São Paulo, Brasil). Foram avaliadas

amostras da massa antes da extrusão e nos péletes após sua secagem.

A amostra contendo cerca de 3 g exatamente pesada, foi colocada na

balança por 10 minutos a 1000 C. Ao final deste tempo foi lida a perda de massa em

percentual.

2.2.2.6 - Teor de ácido ascórbico nos péletes

Page 92: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

93

o teor de ácido ascórbico dos péletes obtidos foi determinado, em triplicata,

por cromatografia líquida de alta eficiência.

Foi pesado exatamente cerca de 100 mg de péletes contendo ácido ascórbIco

e- tritürado em gral de vidro. Este material foi suspenso em cerca de 50 mL de fase

móvel ( solução de ácido metafosfórico a 0,2% - 90% , metanol - 8% e acetonitrila -

2 %) e transferidos para balão volumétrico de 100mL. O gral foi sucessivamente

favado (10 vezes) com fase móvel e o conteúdo transferido para o balão volumétrico.

O material foi levado ao ultra-som por 15 minutos e seu volume completado ao finat

deste tempo. A solução amostra foi filtrada em papel de filtro quantitativo,

desprezando-se a primeira porção do filtrado. Da solução filtrada foi retirada amostra

volumétrica de 5 mL e transferidos para balão volumétrico de 100 mL, compfetando­

se o volume com fase móvel. As amostras desta diluição foram filtradas por unidade

filtrante, 0,45 Ilm HV JBR610245 (Millipore, Massassuchets, USA), e submetidas à

cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE).

2.2.3 - Perfil de dissolução

o ensaio foi realizado por seis horas divididas em duas etapas. Na primeira

etapa, com uma hora de duração, o meio foi constituído de ácido clorídrico 0,1 M. Na

segunda etapa (cinco horas) o meio empregado foi o tampão fosfato 0,06 M, pH 6,8,

contendo 0,02%, de tiossulfato de sódio como antioxidante, totalfzando seis horas de

ensaio. Empregou-se o aparelho Erweka OT80 (Erweka GmbH, Bizen, Germany),

equipado com aparato 1 (cesto) a 100 rpm em 900 mL de meio de dissolução a

37±0,5°C.

A amostra correspondente em ácido ascórbico exatamente pesada (F 1

198,32 mg; F2 215,21 mg~ F4 201 ,88 mg~ F5 221,58 rng; F7 219,34 mg; F8 164,02

mg; F9 148,22 mg), e para C1 e C2 uma unidade da forma farmacêutica (ácido

ascórbico 500 mg) foi adicionada ao cesto iniciando-se o ensaio. Ao final da primeIra

hora o ensaio foi interrompido, transferindo-se os cestos para cubas contendo

tampão fosfato pH 6,8. O ensaio foi reiniciado nas mesmas condições de

temperatura e velocidade de agitação mantendo-o por mais 5 horas. Alíquotas de 10

ml foram retiradas nos tempos 1, 5, 10,20,60, 120, 180,240,300 e 360 minutos,

volume este imediatamente reposto após as coletas.

Page 93: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

94

As amostras retiradas até o tempo 60 minutos foram filtradas e submetidas à

cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). As amostras dos demais tempos

foram filtradas, diluídas na proporção de1 : 1 com ácido metafosfórico 1 % para acerto

de pH, e submetidas à CLAE.

Como parâmetro de comparação foi realizado o ensaio de dissolução, nas

condições descritas anteriormente, de duas amostras comerciais de péletes de

liberação modificada denominadas de C1 e C2.

3 - Resultados e Discussão

As formulações F3 e F6, mesmo apresentando umidade de massa próxima às

demais formulações (30,2 e 29,3%), originou extrusado de baixa qualidade, com

características elásticas aderindo ao equipamento formando grumos. Este

comportamento inviabilizou o processo de esferonização. Novos testes com as

mesmas formulações, porém reduzindo a quantidade de líquido de umedecimento,

produziu aquecimento da massa durante a extrusão e perda de umidade.

Para viabilizar a extrusão destas formulações seria necessário aumentar o

excipiente que favorece a extrusão, celulose microcristalina 101. Estas alterações

implicam na redução da concentração de fármaco e por conseqüência, péletes com

baixo teor de ácido ascórbico e aumento no volume da forma farmacêutica final.

Para as demais formulações não houve alteração no comportamento da

extrusão-esferonização.

Na Tabela 2 estão apresentados os resultados da avaliação granulométrica

por tamis e da análise por imagem dos péletes de F1 , F2, F4, F5, F7, F8, F9, C1 e

C2 e na Figura 6 suas respectivas imagens digitalizadas.

Os valores da avaliação granulométrica são condizentes com a malha de

extrusão utilizada, 1 mm de diâmetro. Para F4 o valor inferior a 1 mm de diâmetro

pode ser em função da menor umidade (Tabela 4) da massa a ser extrusada, que

aumentou a friabilidade do extrusado, associado à velocidade de esferonização.

Este conjunto de fatores pode inicialmente ter gerado grupo de partículas finas

resultando em péletes de menor diâmetro.

O parâmetro eR foi estabelecido por Podczek e Newton (1994 e 1995), onde o

valor da unidade designa uma esfera perfeita, entretanto valores acima de 0,6 já

descrevem uma partícula com boa esfericidade. Esta determinação é bi-dimensional

Page 94: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

95

por avaliar a textura (rugosidade) e a forma geométrica das partículas. A textura

(2nre /Pm xf) é determinada pela razão entre os perímetros calculado e medido

corrigido pelo fator f (1,008 - O, 231( 1-b/I) onde o valor da unidade indica partícula

lisa e de baixa rugosidade. A forma geométrica é avaliada considerando a

excentricidade de uma elipse (e = ~1- (b/I)2 ), Para uma esfera perfeita os valores de

b e I, são iguais e o resultado será nulo, assim quanto mais próximo de zero for o

resultado deste termo, mais esférica será a amostra.

O parâmetro razão entre raios é uma avaliação de esfericidade levando em

consideração apenas a geometria do pélete onde o valor da unidade determina uma

esfera perfeita, entretanto Vervaet e Remon (1996) consideram que um pélete

apresenta esfericidade adequada quando a razão entre os raios for menor ou igual a

1,2. Para Podczek, Rhaman e Newton (1999) o eR 0,6 é o limite mínimo para

descrever uma partícula com boa esfericidade, o que corresponde a uma razão

entre raios máxima de 1,1.

Tabela 2 - Granulometria média por tamis, razão entre os raios e esfericidade (eR)

determinado por análise de imagem dos péletes F1, F2, F4, F5, F7, F8 e F9 e das

apresentações comerciais C1 e C2.

Granulometria Razão entre média (mm) raios eR

F1 1,07 1,04±0,05 0,62 F2 1,14 1,09±0,03 0,63 F4 0,99 1,15±0,81 0,54 F5 1,05 1,19±0,41 0,53 F7 1,08 1,08±0,18 0,64 F8 1,02 1,04±0,01 0,64 F9 1,11 1,20±0,11 0,58 C1 1,13 1,04±0,01 0,66 C2 1,08 1,01±0,38 0,67

O resultado de eR para as apresentações comerciais (C1 e C2), bem como

para F1, F2, F7 e F8 está acima do limite 0,6 que caracteriza uma partícula com boa

esfericidade, em concordância com os resultados da razão entre os raios que estão

próximos da unidade e abaixo do valor máximo de 1,1. Na figura 6 pode-se observar

a forma esférica destas amostras, bem como sua superfície lisa e uniforme

(PODCZEK, RHAMAN, NEWTON, 1999; SANTOS et aI., 2005).

Page 95: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

96

o valor de eR para as demais formulações está abaixo do classificado por

Podczek e Newton (1994) como partícula de boa esfericidade, o que pode ser

observado na Figura 6.

Figura 6 - Análise por imagem dos péletes obtidos a partir de F1, F2, F4, F5, F7, F8,

e F9 e das apresentações comerciais C1 e C2.

Na Tabela 3 estão os resultados de friabilidade e dureza dos péletes obtidos

de F1, F2, F4, F5, F7, F8 e F9. Estes resultados são favoráveis e conseqüência da

extrusão axial que produz extrusados densos, lisos e pouco friáveis. A dureza dos

péletes está diretamente relacionada ao seu diâmetro e densidade, bem como à

qualidade do material a ser esferonizado, isto é, extrusados densos e lisos geram

péletes de maior dureza (O'CONNOR, SCHWARTZ, 1989; VERVAET, BAERT,

REMON, 1995; STECKEL, MINDERMANN-NOGL Y, 2005).

Para obtenção de péletes de boa esfericidade é necessário partir de uma

massa com umidade adequada ao processo de extrusão (HARRIS, GEHBRE­

SELLASSIE, 1989; THOMA, ZIEGLER, 1998; HELLÉN, YLlRUSSI,

KRISTOFFERSON, 1993; SOUSA et aI., 2002).

Lustig-Gustafsson et aI. (1999), avaliam o teor de umidade necessário para

obtenção de péletes por extrusão e esferonização, relacionando-o com a

solubilidade dos fármacos testados. Na proporção em que a solubilidade do fármaco

(em g/L) aumentou foi necessário menor teor de água para obtenção dos péletes,

nas formulações em que o fármaco e a celulose microcristalina foram utilizados em

Page 96: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

97

proporções iguais. Nestas condições, para o ácido ascórbico a umidade ideal

encontrada foi de 31,4%.

Tabela 3 - Resultado da avaliação da friabilidade e dureza dos pétetes contendo

ácido ascórbico obtidos a partir das formulações F1, F2, F4, F5, F7, F8. F9.

F1 F2 F4 F5 F7 F8 F9

FriabBidade (%) 0,130 0,021 0,040 0,044 0,079 0,089 0,072

Dureza média (N) 20,7±3,9 18,4±4,5 21,8±6,4 21,8±4,7 21,5;1;:4,5 21,3±4,9 20,5±6,.6

Na T abeta 4 estão descritos os valores de perda por dessecação das massas

das formulações avaliadas bem como dos péletes delas originados.

A umidade de F7, F8 e F9 estão bem abaixo do valor indicado por Lusug­

Güstafsson et ai. (1999), porém esta situação não interferiu na qualidade dos pétetes

obtidos. A flexibilidade e plasticidade do polímero acrílico, Eudragít® L 100, presente

nestas formulações pode ter contribuído na obtenção dos péfetes com menor

umidade na massa,

Tabela 4 - Resultados da perda por dessecação (%) da massa das fórmulas

F1, F2, F4, F5, F7, F8 e F9 e dos péletes obtidos a partir das mesmas.

F1 F2 F4 F5 F7 F8 F9

Massa antes da extrusão 30,,1 29,7 27,8 29,4 20} 21,4 19,8

Péletes 4,36 4,12 4,53 4,46 2,36 3,27 2,37

o processo de secagem foi eficiente com os péletes de todas as formulações

desenvolvidas apresentando umidade abaixo de 5%, Santos et aI. (2005)

estabelecem este valor como limite máximo aceitável, levando em consideração à

umidade residual da celulose microcristalina 101.

Na Tabela 5 estão os resultados do teor de ácido ascórbico contidos nos

péletes de F1, F2, F4, F5, F7, F8 e F9. Estes valores estão baixos, porém dentro do

esperado quando comparados com as formulações propostas na Tabela 1.

Os resultados do ensaio de dissolução das formulações, descritos na T abe~a

6 e 7 e representados nas Figuras 7 e 8, respectivamente, evidenciam diferença

clara entre o perfil de liberação das formulações testadas e das apresentações

Page 97: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos
Page 98: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

60 120 180 240 300 360

Tempo (min)

1-.- F1 --JI- F2 ~ F4 --a--- F5 ~ C1 -.l- c21

Figura 7 - Perfil de dissolução dos péletes de F1, F2, F4, F5, C1 e C2.

Tabela 7 - Valores de % dissolvido dos péletes

obtidos a partir de F7, F8 e F9 e das apresentações comerciais C1 e C2.

Tempo F7(%) F8(%) F9(%) C1(%) C2(%) (min)

O 0,00 0,00 0,00 O O 1 32,23±4,56 34,60±0,80 37,14±2,50 O,28±O,26 O,O5±O.9!? 5 69,37±2,84 68,75±2,81 67,93±1,72 O,66±O,44 1,23±O,40 10 91,57±5,90 93,63±2,73 88,72±2,18 2,81±1,11 3,96±Q,94 20 99,22±O,79 100,11±1,29 97,11±4,57 6,85±1,76 8,93±O,31 40 100,51±0,46 1 02, 34±2,81 99,63±4,85 15,29±1,88 16,84±O,62 60 102,96±O,0,42 1 00, 67±0,41 100,O1±3,24 20,10±3,45 38,S2±O,51 120 1 03, 53±O,77 100,96±0,43 1 00, 56±3, 22 43,47±7,57 70,04±2,00 180 103,60±O,82 101,11±O,39 100,58±3,23 53,O3±5,42 89,77±3,39 240 63,39±5,O9 90,76±4,58 300 71,44±4,21 96,33±1,15 360 77,57±4,17 112,56±2,70

Page 99: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

m "O .:;;: (5 cn cn i5 ~ o

120

100

80

60

20

o~----~------~----~------~----~------~

o 60 120 180

Tempo (min)

240

I~C1 --.-C2 _F7 _F8 ......... F9!

300 360

Figura 8 - Perfil de dissolução dos péletes de F7, F8, F9, C1 e C2.

4 - Conclusões

100

Avaliando a caracterização dos péletes obtidos a partir das formulações F1,

F2, F7 e F8, onde os parâmetros (granulometria, esfericidade, dureza, friabilidade e

teor de ácido ascórbico) apresentaram resultados satisfatórios, conclui-se que para

estas formulações, a obtenção de unidades matriciais contendo ácido ascórbico foi

alcançada. Para as demais (F4, F5 e F9) a esfericidade não foi adequada, F9

possivelmente pela maior concentração de polímero que dificultou o processo de

esferonização, enquanto em F4 e F5 a dificuldade pode estar relacionada ao

polímero, uma vez que nas condições testadas nenhuma das formulações avaliadas

apresentou qualidade satisfatória. Nas condições testadas o Methocel® K4M e

K100M em concentrações superiores a 8% produzem massas elásticas que

dificultam a extrusão-esferonização.

Quanto ao ensaio de dissolução, as formulações não apresentaram O

desempenho de liberação controlada. O percentual de fármaco dissolvido ao final de

20 minutos atihgiu cerCa çie 90%, compatível com o perfil de form~s farmacêuticss 1 : • , . i I ; • ! I , ' : I I I 1 ; . I, ~ : ",' " . ,' , :

ele liberação imediata, enquanto as apresentações çomerciais haviam lioerado

Page 100: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

1m

menos de 10% neste mesmo tempo. O aumento na concentração de polímero nas

formulações testadas não produziu o efeito esperado, pois não houve alteração no

perfil de dissolução nas formulações com maior teor de potimero.

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pellet preparation in subjects with inadequate plasma leveis of ascorbic acid.

Arzneim. -Forsch./Drug Res. v. 42, n.1, p. 143-146, 1992.

VILLAR-LOPEZ, M.E.; NIETO-REYES, L.; ANGUIANO-REYES, S.; OTERO­

ESPINAR, F.J.; BLANCO-MÉNDEZ, J. Formulation of triamcinolone acetonide

pellets suitable for coating and colon targeting. Int. J. Pharm. Amsterdam, v.179, n.3,

p. 229-235, 1999.

WAN, L.S.C.; HENG, P.W.S.; LlEW, C.v. Spheronization conditions on spheroid

shape and size. Int. J. Pharm., Amsterdam, v.96, n.1/3, p.59-65, 1993.

Page 105: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

CAPÍTULO 5

DESENVOLVIMENTO DE PÉLETES

DE ÁCIDO ASCÓRBICO

REVESTIDOS COM KOLLICOAT® SR 30 D

Page 106: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

107

1 - Introdução

A via oral é a mais usual e conveniente forma de administrar fármacos ao

organismo, por este motivo a pesquisa no âmbito das Ciências Farmacêuticas tem

se dedicado preferencialmente ao desenvolvimento de formas sólidas de

administração ora.. Assfm, a T ecnotogia Farmacêutica exerce um pape~ decishto

aperfeiçoando formas farmacêuticas convencionais ou desenvolvendo sistemas com

efetivo controle na liberação de fármacos. Gandhi, Kaul e Panchagnula (1999)

atríbuem este interesse ao elevado custo apresentado na pesquisa de novos

fármacos quando comparado ao desenvofvimento de sistemas que aprimorem a

eficácia terapêutica de fármacos já existentes (ANSEL, POPOVICH, ALLEN, 2000).

Dentre as várias possibilidades para administração oral o preparo de péletes

tem despertado a atenção devido às vantagens tecnológicas e terapêuticas que

oferecem como sua ampla distribuição pelo trato gastrintestinal reduzindo o risco de

irritação local e pelo formato esférico que possibilita o revestimento para o controle

de liberação de fármacos (NASTRUZZI et ai., 2000; NEWTON et ai., 2002; FORO,

SADEGHI, RAJABI-SIAHBOOMI, 2003; SIEPMANN et aI., 2004).

O revestimento por filme é obtido pela aplicação sobre uma forma sólida, de

uma camada polimérica que varia em composição e espessura. Em sua grande

maioria o preparo de péletes de liberação modificada por revestimento é realizado a

partir de núcleos inertes sobre o qual será feito a atomização de sofução ou

suspensão de fármaco e em seguida o revestimento para controlar seu processo de

liberação. Uma segunda técnica consiste no preparo de péletes contendo o fármaco

que na seqüência serão revestidos com dispersões de polímeros formando um filme

uniforme sobre os mesmos (SOUSA et ai. 1996; NASTRUZZI et aI., 2000; FORO,

SADEGHI, RAJABt-SIAHBOOMI, 2003).

Os principais polímeros usados podem ser classificados em função de sua

solubiltdade e do perfil de liberação que proporcionam em: gastro solúveis, como a

hidroxipropílmetilcelulose (HPMC), gastro-resistentes, com solubilidade pH

dependente como o acetoftalato de celulose, e os insolúveis, de maior aplicação na

liberação modificada de fármacos como a etilcelUlose (Aquacoat® ECD e

Surelease®) e os derivados metacrílicos comercialmente conhecidos como Eudragít®

(HOSNY, EL-MAHROUK, GOUOA, 1998).

Page 107: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

108

Uma nova dispersão aquosa disponível no mercado denominada Kollicoat®

SR 30 composta de 27%(p/v) de polivinil acetato, 2,5% (p/v) de polivinilpirrofidona e

0,3% (p/v) de dodeeil sulfato de sódio tem sido avaliada para a obtenção de péletes

de liberação modificada. Shao et aI. (2002), assim procedeu com croridrato de

difenidramina, Dashevski, Ko~ter, Bodmeier (2004) e Sawick e lunio (2005) com

cloridrato de verapamil e Dashesvki et aI. (2005) avaliaram três fármacos,

ibuprofeno, propranolol e c/oridrato de ambroxol. Nestes estudos o fármaco foi

adicionado por revestimento sobre um núcleo inerte com revestimento final de

Kollicoat® SR 30 D como potfmero controlador da liberação.

O ácido ascórbico, vitamina C, desempenha papel fundamental no

desenvolvimento e regeneração dos músculos, pele, dentes, ossos e na formação

do colágeno. Os seres humanos não a sintetizam bem como possuem baixa

capacidade de armazenamento, sendo necessária a sua ingestão regular para

manutenção do nível metabólico adequado. A suplementação é normalmente

realizada através da administração por via oral de formas farmacêuticas sólidas

contendo ácido ascórbico, entret;:mto estas preparações liberam rapidamente uma

grande quantidade de fármaco no trato gastrintestinal comprometendo sua

biodisponibilidade pela capacidade limitada de absorção do ácido ascórbico

(VIDGREN et ai., 1992; RUMSEY, lEVINE, 1998). Assim, o emprego de formas

farmacêuticas de liberação modificada contendo ácido ascórbico, preparadas como

péletes revestidos, pode alterar este perfil de absorção tornando-o mais uniforme e

completo.

O objetivo deste trabalho é avaliar as características físicas e o perfil de

díssolução de péletes preparados por extrusão-esferonização revestidos com

diferentes níveis de Kolticoat® SR 30 D para controte de tiberação do ácido

ascórbico.

2 - Material e métodos

2.1 - Material

Todas as matérias primas são de grau farmacêutico, adquiridas de

fornecedores locais, e utilizadas tal qual recebidas. Para o preparo dos péletes

, seieclonaram-se a celulose microcristalina 101 - Microce~ 101 (Blanver, Cotia,

Brasil), ácido tartárico, poltvinilpirrolidona K 30 e ácido ascórbico Synth (São Paulo,

Page 108: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

109

Brasil). A dispersão aquosa de Kollicoat® SR 30 O foi gentilmente cedida pela BASF

(São Paulo, Brasil).

2.2 - Metodologia

2.2.1 - Preparo dos péletes

Os péletes foram preparados por extrusão-esferonização a partir de um lote

de 700g de massa de acordo com a formulação da Tabela 1. O ácido tartárico e a

Microcel® 101 foram misturados manualmente em gral de porcelana e adicionados

juntamente com o ácido ascórbico a um mtsturador planetário de uso doméstico

equipado com redutor de velocidade. A mistura seca foi realizada por quinze minutos

a ±20 rpm. A seguir foi adicionada à solução granulante, PVP K30 dissolvido em

água desionizada, em porções de 10 mL mantendo-se a mistura por mais 15

minutos com eventuars paradas para raspagem do materiat aderido a parede do

recipiente. Ao final do processo a massa foi passada por malha de 1 mm do extrusor

radial Extruder 20 (Galeva, Dornset, UK).

O extrusado obtido foi esferonizado no Spheronizer 250 (Galeva, Dornset,

UK) equipado com disco tipo cross-hacth de 25 cm de diâmetro a 1000 rpm por 10

minutos. Após o período de esferonização os péletes foram secos em leito fluidizado

Hüttlin Mycrolab (Hüttlin, Steinen, Germany) por 30 minutos com fluxo de ar de 12

m3fh e temperatura de 50ó C.

Tabela 1 - Formulação (F5) de péletes contendo áCido ascórbico

obtidos por extrusão e esferonização

Matéria prima Ácido ascórbico Celulose microcristalina 101 Polivinilpirrolidona (PVP K30) Ácido tartárico Água desionizada (mL)

2.2.2 - Revestimento dos péletes

2.2.2.1 - Preparo da dispersão de revestimento

F5CYoL 38,22 50,96 10,22 0,6 35

Foi preparada urna dispersão aquosa contendo talco e dióxido de titânio,

Tabela 2, em agitador mecânico Fisatom 713A (Fisatom, São Paulo, Brasil) por 5

Page 109: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

110

minutos a 20 rpm e adicionada à dispersão aquosa do polímero Kollicoat® SR 30 D.

Manteve-se a agitação por mais 5 minutos, na mesma velocidade, filtrando-a ao final

deste tempo por tamis com abertura de malha de120 iJm.

Tabela 2 - Dispersão aquosa de liberação modificada aplicada no processo de

revestimento de péletes contendo ácido ascórbico

Matéria prima O(g%) Kollicoat® SR 30 O 68,80 Talco 1,55 Dióxido de titânio 0,23

Água desionizada 29,42

2.2.2.2 - Aplicação do revestimento

o processo de revestimento foi realizado em leito fluidizado Hüttlin Mycrolab

(Hüttlin, Steinen, Germany) em lotes de 50 9 de péletes contendo ácido ascórbico,

oriundos de F5, na faixa granulométrica de 0,5 a 1,4 mm. Foram revestidos três

totes, denominados de K1, K2 e K3. No interior do leito fluidizado cada tote foi

submetido à atomização da dispersão O por tempos diferentes, sendo 45 minutos

para K1, 90 minutos para K2 e 160 minutos para K3. Durante todo o processo a

dispersão foi mantida em agitador magnético para manter sua homogeneidade. Ao

término de cada tempo de revesttmento os pétetes foram secos por quinze minutos

em leito fluidizado para as análises posteriores. Os parâmetros utilizados para

revestimento e secagem estão descritos na Tabela 3.

Tabela 3 - Parâmetros empregados no leito fluidizado para o processo de

revestimento e secagem dos péletes de ácido ascórbico

Mat$rial2rirna .. Temperatura de entrada Temperatura de saída Fluxo de ar Temperatura do produto Pressão de atomização Pressão de microclima Agulha Velocidade da bomba peristáltica

2.2.3 - Caracterização dos péletes

2.2.3.1 - Avaliação granulométrica

Revestimento 50,9° C 33,5° C

17,5 m3/h 35° C 1 bar

0,6 bar n° 6

3 rpm

. Secagem .... 50° C

33,5° C 17,5 m3/h

35°C

Page 110: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

111

Os péletes obtidos a partir da formulação descrita na Tabela 1 foram

classificados por cinco tamises em seqüência, estabelecendo-se como menor tamis

aquele com 0,5 mm de abertura nominal de malha. Os demais foram selecionados

empregando-se o fator multiplicador .fi, com inserção do tamis 1,18 mm no

intef'v'alo 1,011 ,4 mm para me~horar a distribuição granulométrica. (SOUSA et ai.

2002; BASHAIWOLOU, POOCZECK, NEWTON, 2004)

A amostra exatamente pesada com 615,5 g de péletes foi colocada sobre os

tamíses, ordenados de forma decrescente de abertura de malha. O sistema foi

submettdo à vibração manuat, por trinta minutos. Ao final deste tempo as frações

foram separadas e pesadas em balança analítica Mettler Toledo AG 204 (Mettler

Toledo, Schwerzenbach, Switzerland). Foram selecionados, para as análises

posteriores, os péletes do intervalo 0,5 até 1,18 mm.

2.2.3.2 - Análise por imagem

Uma amostra de 50 péletes não revestidos (F5) e revestidos (K1, K2 K3), foi

submetida ao analisador de imagens que consiste em uma câmara de vídeo CCO

Olympus SZ (Olympus América Inc., New York, USA) acoplada a um

estereomicroscópio Olympus SZ 40 (Otympus América Inc., New York, USA). Este

conjunto está ligado a um microcomputador onde são processadas as informações

da imagem digitalizada pelo software Image pro-pluS® (versão 1.2 Media

Cybernetics, SiIver Spring, MO, USA).

A amostra, colocada sobre ptacade vidro com fundo escuro e iluminação

superior é focalizada e sua imagem capturada, avaliando-se os parâmetros diâmetro

médio, máximo e mínimo, perímetro, razão entre os raios máximos e mínimos

(HELLÉN, YURUSST, 1993; THOMA, ZrEGLER, 1998; PODCZEK, RHAMAN,

NEWfON, 1999).

O parâmetro razão entre raios é determinado diretamente pelo programa. O

valor do diâmetro médio corresponde a média de 180 determinações do diâmetro de

uma partícula. O valor assim determinado é divido por dois obtendo-se o raio médio

(re) que em conjunto com os diâmetros máximo e mínimo e o perímetro são

utilizados para determinação da esfericidade denominada eR através da equação

reyr~sentada abaixo (POOCZEK, RHAMAN, NEVVTON, 1999):

Page 111: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

2.2.3.3 - Friabilidade

r e= raio médio da particular

b= diâmetro mínimo da partícula

I = diâmetro máximo da partícula

P rri = PerfmetTo medido da partfcüla

112

f= fator de correção de textura da elipse

Uma amostra com cerca de 3 9 exatamente pesada e isenta de pó, foi

colocada em friabilômetro Erweka TA 20 (Erweka GmbH, Bizen, Germany)

juntamente com 200 esferas de vidro (diâmetro ±2,5 mm) para aumentar a

abrasívfdade. O equipamento for Hgado à vefocrdade de 20 rpm por tO minutos. Os

péletes foram separados das esferas de vidro por tamis (abertura nominal de malha ·

de 1,4 mm), pesados em balança Mettler Toledo AG 204 (Mettler Toledo,

Schwerzenbach, Switzerland) para determinar a percentagem de friabilidade em

relação ao peso rnrciat (THOMA, ztEGlER, 1998).

2.2.3.4 - Perda por dessecação

A análise de perda por dessecação foi realizada em balança de secagem por

infravermelho Gehaka IV 2002 (Gehaka, São Paulo, Brasil). Foram avaUadas

amostras dos péletes de F5 após sua secagem e de K1 , k2 e K3 após o

revestimento.

A amostra contendo cerca de 3 9 exatamente pesada, foi colocada na

balança por 10 minutos a 1000 C. Ao final deste tempo foi lida a perda de massa em

percentual.

2.2.3.5 - Teor de ácido ascórbico nos péletes

o teor de ácido ascórbico nos péletes sem revestimento e com revestimentos

foi determinado, em sextuplicata, por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) .

Page 112: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

113

Foram pesados exatamente cerca de 100 mg de péletes contendo ácido

ascórbico e triturado em gral de vidro. Este material foi suspenso em cerca de 50 mL

de fase móvel (solução de ácido metafosfórico 0,2% p/v, 90%, metanol 8% e

acetonitrHa 2%) e transferidos para batão volumétrico de 100mL. O gra} foi

sucessivamente lavado (10 vezes) com fase móvel e o conteúdo transferido para o

balão volumétrico. O material foi levado ao ultra-som por 15 minutos e seu volume

completado ao final deste tempo. A solução amostra foi filtrada em papel de filtro

quantitativo, desprezando-se a primeira porção do fHtrado. Da sotução mtrada foi

retirada amostra volumétrica de 5 mL e transferidos para balão de 100 mL,

completando-se o volume com fase móvel. As amostras desta diluição foram

fíítradas por unidade filtrante HV JBR610245 (Millipore, Massassuchets, USA) com

porosidade de 0,45 ~m, e submetidas à CLAE.

2.2.3.6 - Determinação do revestimento

o revestimento de cada lote foi calculado de acordo com o ganho de massa

dos péletesapós a realização do processo considerando o teor de ácido ascórbico

determinado no item 2.2.3.5. Assim, a subtração do teor de ácido ascórbico

determinado nos pétetes revestidos do vator encontrado para os pétetes não

revestidos é o ganho, em mg%, de filme sobre os péletes (AMIGHI, MOES, 1996).

A dispersão de Kollicoat® K 30 O é composta de 27% de polivinil acetato,

2,5% de povidona e 0,3% de Lauril sulfato de sódio. Considerando a composição

descrita na Tabela 2, pode-se determinar a quantidade de polímero em base seca

incorporado aos péletes a partir do revestimento de cada lote (SHAO et. aI., 2002;

BASF AKTIENGESELlSCHAFT, 2002)

2.2.3.7 - Perfil de dissolução

o ensaio foi realizado por seis horas divididas em duas etapas. Na primeira

etapa, com uma hora de duração, o meio foi constituído de ácido clorídrico O,1M. Na

segunda etapa (cinco horas) o meio empregado foi o tampão fosfato 0,06 M, pH 5,8,

contendo 0,02% de tiossulfato de sódio como antioxidante, totalizando seis horas de

ensaio. Empregou-se o aparelho Erweka OT80 (Erweka GmbH, Bizen, Germany),

equipado com aparato 1 (cesto) a 100 rpm e 900 mL de meio de dissolução,

Page 113: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

114

A amostra de péletes exatamente pesada (correspondente em ácido

ascórbico: F5, 150 mg; K1, 169,73 mg; K2 138,75 mg e K3 163,42 mg) foi

adicionada ao cesto, iniciando-se o ensaio. Ao final da primeira hora o ensaio foi

intefromptcto, transferindo-se os cestos para cubas contendo tampão fosfato pH 6,8.

O ensaio foi reiniciado nas mesmas condições de temperatura e velocidade de

agitação mantendo-o por mais 5 horas. Alíquotas de 10 mL foram retiradas nos

tempos 1, 5, 10, 20, 40, 60, 120, 180, 240, 300 e 360 minutos, volume este

imediatamente reposto após as coletas

As amostras retiradas até o tempo 60 minutos foram filtradas e submetida,s à

GLAE. As amostras dos demais tempos foram filtradas, HV JBR610245 (MWípore,

Massassuchets, USA), diluídas na proporção de 1:1 com ácido metafosfórico 1%

para acerto de pH, e· submetidas à ClAE.

Como parâmetro de comparação foi realizado o ensaio de dissolução, nas

condições descritas anteriormente, 'de uma amostra comercial de péletes de

liberação modificada denominada de C1. Os perfis obtidos, das apresentações em

teste e comercial foram comparados através da determinação dos fatores de

semelhança e diferença (h e f1) de acordo com as equações abaixo (GUIDANCE,

1997; ADAMS, ela!., 2001; BRASIL, 2004):

f1

= ....o:t",,--1 __ _

IRt x100

f2 = 5010g f[1 + ~ t(R t - Tt )2]-O'S X 100} l t=1

Rt = Porcentagem de fármaco dissolvido do produto de referência no tempo t.

Tt = Porcentagem de fármaco dissolvido do produto teste em um tempo t.

n = número de coletas.

3 - Resultados e discussão

Na Tabela 5 estão apresentados os resultados da avaliação granulométrica

por tamis e da análise por imagem. Os valores de granulometria são condizentes

com a malha de exírusão utmzada, 1 mm de diâmetro.

A faixa granulométrica aceita para os péletes oscila ente 0,5 a 1,5 mm.

Partindo de um lote de 700 9 de massa obteve-se 615,5 9 em péletes secos

(87,92% de rendimento). Do total de péletes obtidos 88,06% ficou compreendida na

Page 114: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

115

faixa granulométrica de 0,5 a 1,4 mm, adotada para as avaliações posteriores e

processo de revestimento, sendo descartados as amostras com granulometria

superior a 1,4 mm (9,54%) e inferior a 0,5 mm (2,39%).

Tabefa 5 - Granufomeíria média por tamis de F5 e esferiddade (~) por análise de

imagem dos péletes F5, K1, K2 e K3 e apresentação comercial C1.

F5 K1 K2 K3 C1

Granu/ometria média (mm) 1,03

Razão entre raios 1,13±O,O5 1,12±O,17 1,O8±O,20 1,10±O,O4 1,O4±O,O1

Textura O,97±O,O8 O,96±O,15 O,99±O,O4 O,99±O,12 1,OO±O,O5

Excefflrickiade 0-,42±0-,W 0-,40-±0-,0-7 0-,39±0-,0-7 .o,3S±O-,OO 0-, 34±0-,o.5

eR O,55±O,O7 O,56±O,O9 O,60±O,O5 O,61±O,O9 O,66±O,O5

o parâmetro eR foi estabelecido por Podczek e Newton (1994 e 1995), onde o

valor da unidade designa uma esfera perfeita, entretanto valores acima de 0,6 já

descrevem uma partícula com boa esfer/cidade. Esta determinação é bi-dimensional

por avaliar a textura (rugosidade) e a forma geométrica das partfcutas. A textura

(2n:re/Pm x f) é determinada pela razão entre os perímetros calculado e medido

corrigido pelo fator f (1,008-0,231(1-b/I) onde o valor da unidade indica partícula

lisa e de baixa rugosidade. A forma geométrica é avaliada considerando a

excentricidade de uma elipse (e = ~1- (b/I)2 ), Para uma esfera perfeita os valores de

b e I, são iguais e o resultado será nulo, assim quanto mais próximo de zero for o

resultado deste termo, mais esférica será a amostra.

O parâmetro razão entre raios é uma avaliação de esfericidade fevando em

consideração apenas a geometria do pélete onde o valor da unidade determina uma

esfera perfeita, entretanto Vervaet e Remon (1996) consideram que um pélete

apresenta esfericidade adequada quando a razão entre os raios for menor ou igual a

1,2. Para Podczek, Rhaman e Newton (1999) o eR 0,6 é o limite mínimo para

descrever uma partícula com boa esfericidade, o que corresponde a uma razão

entre raios máxima de 1,1.

Para os lotes F5, K1, K2 e K3, de acordo com a Tabela 5, observa-se uma

aumento gradativo do valor de eR acompanhado pela redução da razão entre os

ratos demonstrando que há melhora na esfericidade dos péletes após revestimento.

Avaliando-se isoladamente a excentricidade destes lotes (Tabela 5) verifica-se que

este valor vai diminuindo no sentido de F5 para K3, indicando uma possível relação

Page 115: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

116

entre o nível de revestimento (Tabela 7) e a esfericidade dos péletes. Na avaliação

isolada da textura deste grupo de péletes (Tabela 5), há um desvio nos lotes K2 e

K3, indicando maior rugosidade que nos lotes F5 e K1 visualizável na Figura 1.

Desta forma pode-se afirmar que de acordo com o nível de revestimento aplicado há

uma melhora na forma esférica dos péletes, porém com aumento de sua rugosidade.

- . K2

. V ' . , •.. ' . ""\' ..

. j

Figura 1 - Análise por imagem dos péletes sem revestimento (KO),

com revestimento (K1, K2 e K3) e da apresentação comercial C1.

Page 116: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

117

Na Tabela 6 estão os resultados de friabilidade dos péletes de F5 e perda por

dessecação de F5, K1, K2 e K3. A baixa friabilidade do lote F5 favorece o processo

de revestimento por apresentar pouco desgaste ao atrito (O'CONNOR, SCHWARTZ,

1989).

o processo de secagem foi eficiente para os péletes revestidos e não

revestidos onde todos os lotes apresentaram umidade abaixo de 5%. Santos et aI.

(2005) estabelecem este valor como limite máximo, levando em consideração à

umidade residual da celulose microcristalina 101.

Tabela 6 - Resultados da perda por dessecação (%)

e friabilidade (%) dos péletes de F5,K1 ,K2 e K3

Péletes

F5 K1 K2 K3

Perda por dessecação (%)

4,32 4,67 3,05 3,80

Friabilidade (%) 0,19

Na Tabela 7 estão os resultados do teor de ácido ascórbico dos péletes de

F5, K1, K2 e K3. O valor de F5 está de acordo com a composição da fórmula

apresentada na Tabela 1 e serve como valor de referência para determinação do

nível de revestimento. Para os lotes revestidos, como era esperado, houve redução

no teor de ácido ascórbico no sentido de K1, K2 e K3 relacionado ao nível de

revestimento de cada lote. Assim, o maior teor de fármaco de K1 indica o menor

nível de revestimento entre estes lotes, compatível com o menor tempo de

revestimento utilizado (45 minutos). Para o Lote K2, com tempo de processo de

sessenta minutos, o teor de ácido ascórbico foi inferior a K1, logo maior nível de

revestimento que K1. Enquanto que para K3, revestido durante 160 minutos, o

menor valor de fármaco revela o maior nível de revestimento entre estes lotes

(AMIGHI, MOES, 1996).

Page 117: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

Tabela 7 - Avaliação do teor de ácido ascórbico

presente em 100mg de péletes de F5, K1, K2 e K3.

F5 K1 K2

Teor médio (mg%) 37,4i±0,57 32,37±2,27 29, i9±i,73

Nível total de revestimento (mg%) 5,07 8,26

NíVel de revestimento em poliVinil 4,20 6,85

ar~ato (mg%)

118

K3

27,10±O,85

-l O, 3;5

8,57

Tabela 8 - Valores de % dissolvido dos péletes F5, K1, K2, K3, C1 e determinação

Tempo (min}

O 1 5 10 20 40 60 120 180 240 300 360

f1

f2

°

F5

O 9,74±0,95

2t,t8±1,02 96,96±0,62 97,51±1,12 99,45±0,10

100,3S±O,28 1 00,45±O, 17

60

de f1 e f2 para K1; k2 e K3.

K1 K2

O O 0,08±0,11 0,19±0,06 0,t8±O,04 O,1-5±O,09-0,37±0,08 0,19±0,12 O,98±O,16 O,34±O,25 6,22±0,36 0,36±0,27 t8,77±O,23 2,2t±O,88 51,59±0,82 10,35±0,47 64,66±t,89 t8,02±t,79 69,32±2,42 25,98±2,07 7t,94±O,74 25,67±2,77 76,00±0,33 33,07±4,16

13,52 67,25 62,05 28,83

120 180

Tertpo (min)

240

K3

O O,OO±O,OO O,OO±O,OO O,OO±O,OO O,O1±O,O1 0,05±0,05 O,t9±O,03 2,02±0,91 3,52±O,43 5,01±O,92 6,37±O,55 6,95±0,61

93,22 20,88

300

\ -a___ K1 -&-- K2 --G- K3 -8-- C1 ---+- KO \

C1

0,00 0,28±0,26 O,66±O,44 2,81±1,11 6,85±1,76 15,29±1,88 20,t0±3,45 43,47±7,57 53,O3±5,42 63,39±5,09 7t,44±4,2t 77,57±4,17

360

Figura 2 = Perfil de dissolução dos péletes de F5, K1, K2, K3 e C1.

Page 118: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

119

o Perfil de F5 é coerente com uma apresentação de liberação imediata, com

dissolução de 100% do fármaco nos primeiros 60 minutos de ensaio. No ensaio de

K1, K2 e K3 todos apresentaram características de dissolução lenta, comparável à

apresentação comercial.

Como esperado, o perfil de dissolução para os lotes revestidos foi

inversamente proporcional ao nível de revestimento (Tabela 7 e Tabela 8). Isto é,

lotes com maior camada de revestimento apresentam menor dissolução de fármaco,

da mesma forma que Shao et aI. (2002), Bodmeier, Pearnchob (2003) e Dashevski,

Kotter e Bodmeier (2004) relatam em seus estudos.

O perfil de dissolução do Lote K1 comparado com a apresentação comercial

C1, apresenta dissoluções ponto a ponto muito parecidas, diferindo apenas nos

tempos de coleta mtctats do ensaio (até o tempo 40) onde K1 apresentou matar

retenção de fármaco.

Através da determinação dos fatores de semelhança (f2) e de diferença (f1)

pode-se comprovar a semelhança no perfil de dissolução do lote K1 com a

apresentação comercial. Para esta determinação foram constderados os doze

pontos da tomada de amostra (n=12) tendo como referencia a apresentação

comercial C1. Os resultados de f1 e f2 apresentados na Tabela 8 comprovam a

semelhança entre o perfil de dissolução de K1 e C1, para os demais, K2 e K3, os

perfts são diferentes (GU~DANCE, 1997; BRAS~L, 2004).

4 - Conclusões

o perfil de dissolução dos lotes revestidos demonstra um efetivo controle na

liberação do fármaco por parte do Koflicoat® SR 30 O em todos os níveis de

revestimento avaliados e que o mesmo é dependente do nível de revestimento

apltcado, sendo menor para o tote de pétetes com maTor nívet de revestimento.

Dos lotes avaliados aquele denominado K1, com nível de revestimento total

de 5,07% (4,2% de polivinil acetato) apresentou perfil de dissolução semelhante ao

da apresentação comercial, comprovado através da determinação do fator de

seme~hança (f2) e fator de diferença (fi).

5 - Referências bibliográficas*

Page 119: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

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*As referências bibliográficas estão de acordo com a norma NBR 6023/2000 preconizada pela Associação Brasileira de Normas Técnicas (ABNT) , e as abreviaturas dos títulos dos periódicos seguem o Chemical Abstrads Service Source Index (CASSI) 2002.

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Page 124: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

CAPíTULO 6

COMPRESSÃO DE PÉLETES CONTENDO

ÁCIDO ASCÓRBICO REVESTIDOS

COM KOLLICOA T® SR 30 O

Page 125: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

126

1 - Introdução

Os comprimidos são as formas farmacêuticas sólidas usuais na administração

oral de medicamentos, sendo caracterizados como unidades monolíticas obtidas

através da compactação de uma mistura de pós finos em uma matriz. Estudos mais

recentes têm se dedicado ao desenvolvimento de comprimidos como sistemas

multiparticulados, através da compressão de péletes, por apresentarem um bom

número de vantagens em relação aos sistemas monolíticos, entre os quais se

destacam a distribuição uniforme pelo trato gastrintestinaf com menor variação na

biodisponibiHdade e risco de irritação local (BODMEIER, 1997; ANSEl et ai., 2000

AXElSSON et ai., 2004; DAS H EVSKI, KOl TER, BODMEIER, 2004).

A indústria farmacêutica tem grande interesse no preparo de comprimidos na

forma de sistema multiparticulado, especialmente naqueles onde são utllízados

péletes revestidos de líberação controlada. Entretanto, seu preparo requer atenção

especial em função da força de compressão aplicada durante o processo, uma vez

que esta pode provocar a deformação dos péletes com possível rompimento do filme

de revestimento e conseqüente perda do sistema de controfe de liberação

(BODMEIER, 1997; NEWTON, PODCZECK, lUNDQVIST, 1998; ANSEL,

POPOVICH, AllEN, 2000).

Para prevenir possíveis danos ao revestimento Alderborn et aI. (2003)

ressaltam a importância das características físicas do núcleo que compõe o pé1ete

durante a compressão. Dashevski, Kolter e Bodmeier (2004} acrescentam como

fatores importantes na preservação da camada de revestimento a flexibilidade do

filme bem como a presença de excipientes de boa compressibilidade na formulação.

Os excipientes habitualmente empregados na obtenção de comprimidos, tais

como celulose microcristatrna, tactose, manitol, sorbitot ou exdpientes processados

como ludipress®, Flowlac® e Kollidon® têm sido utilizados como protetores do

revestimento na compressão de péletes revestidos. Outras alternativas têm sido

descritas, como o preparo por via úmida de granulados inertes ou ainda péletes

inertes compostos por ceras ou excipientes de boa compressibilidade (SCHMIDT et

aI., 2000; REMON et ai., 2002, REMON et aI., 2004; SANTOS et aI., 2004).

Para Bodmeier (1997) e Dashevsky, Kolter, Bodmeier (2004) o sistema ideal é

aquele nos quais os -comprimidos, bbtidos a partir de péletes revestidos, se

desintegrem rapidamente em suas unidades individuais, proporcionando assIm os

Page 126: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

127

benefícios do sistema multiparticulado e que a velocidade de dissolução do fármaco

não seja afetada pela força compressão.

O que se busca na compressão de péfetes revestidos são mecanismos de

prevenção ao dano no revestimento. Assim o excipiente deve atuar como um

"amortecedor" durante a compressão, interpondo-se entre os péletes e

proporcionando comprimidos de dureza adequada a baixas forças compressão que

desintegrem rapidamente, não afetando a dissolução do fármaco. Bodmeier (1997)

sugere que cerca 30% de excipiente seria necessário para preencher os espaços

entre os péletes conseguindo o efeito protetor desejado (DASHEVSKI, KOL TER,

BODMEIER,2004).

O objetivo deste trabalho é desenvofver forma farmacêutica muftiparticulada

através da compressão de pé/etes contendo ácido ascórbico revestidos com

Koliicoat® SR 30 D, avaliando-se a integridade da camada de revestimento de

acordo com a força de compressão aplicada para obtenção dos comprimidos e a

influência da celulose microcristalina 101 como excipiente protetor dos péletes

durante a compressão.

2 - Material e Métodos

2.1 - Materiais

Todas as matérias primas utilizadas são de grau farmacêutico, adquiridas de

diferentes fornecedores locais e utilizadas tal qual recebidas. Para o preparo dos

péletes selecionaram-se a celulose microcristalina 101 - Blanver (Cotia, BrasJI),

ácido tartárico, polivinilpirrolidona K 30 e ácido ascórbico Synth (São Paulo, Brasil).

A dispersão aquosa de Kollicoat® SR 30 O foi gentilmente cedida pela BASF (São

Paulo, Brasil.

2.2 - Metodologia

2.2.1 - Obtenção e Compressão dos péletes

Um lote de 50 g de péletes (ÁcidO ascórbico 38,22%, Celulose microcristalina

101 50,96%, Polivinilpirrolidona (PVP K30) 10,22% e Ácido tartárico 0,6%), obtidos

por extrusão e esferonização, foi revestido em leito fluidizado com uma dispersão

Page 127: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

128

aquosa de Kollicoat® SR 30 D até um ganho de massa total de 5,07%, equivalente a

4,2% em polímero seco (polivinil acetato).

Para o preparo da forma farmacêutica multiparticulada foram elaboradas duas

formufações preparadas a partir do mesmo fote de pêfetes revestidos (Tabela 1),

formulação A consUtuida exclus.vamente de péletes revestidos e formulação B

contendo péletes adicionados de 27,27% celulose microcristalina 101.

Para todas as formulações a compressão foi realizada em prensa hidráulica

(Shimadzu SSP1 DA) em três níveis de força, 200 Kg, 400 Kg e 800 Kg durante

quinze segundos. Antes de cada compressão a câmara da prensa hidráutica foi

lubrificada com suspensão alcoólica de talco a 1 % e seca com jato de ar.

Para cada comprimido obtido da formulação A, os péletes foram pesados

individualmente e colocados no interior da câmara da prensa hidráulica ap11cando-se

200 Kg de força de compressão para obter os comprimidos A200, 400 Kg para os

comprimidos A400 e 800 Kg para os comprimidos A800.

Para cada comprimido obtido da formulação 8 foi efetuada a pesagem

índividuar dos componentes (pêretes revestidos e cerurose microcristarina 101) e a

mistura realizada manualmente, preservando-se a integridades dos pétetes. A

mistura foi colocada no interior da câmara da prensa hidráulica e comprimida com

força de 200, 400 e 800 Kg gerando os comprimidos B200, B400 e B800,

respectlvam ente.

Tabela 1 Formulações dos comprimidos multiparticulados de pêletes de ácido

ascórbico revestidos com KoWcoat® SR 30 D.

Matéria prima Formulação A200 A400 A800

Péletes revestidos (mg) 400 400 400 Celulose microcristalina 101 (mg) Força aplicada (Kg) 200 400 800

2.2.2 - Avaliação dos comprimidos multiparticulados

2.2.2.1- Friabilidade

8200 400 150 200

8400 8800 400 400 150 150

400 800

Uma amostra de cinco comprimidos exatamente pesados e isentos de pó foi

colocada em friabilômetro ElWeka TA 20 (ElWeka GmbH, Germany). O equipamento

foi ligado à velocidade de 20 rpm por 10 minutos. Os comprimidos separados, lImpos

Page 128: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

129

com pincel e pesados em balança analítica Mettler Toledo AG 204 (Metller

Toledo,Schwerzenbach, Switzerland) para determinar a percentagem de friabilidade

em relação ao peso iniciar (Farmacopéia, 1988).

2.2.2.2 - Dureza, diâmetro e espessura

A resistência à ruptura de cinco comprimidos foi avaliada, em durômetro

Logan HDT 300 (Logan, Somerset, USA) registrando-se o valor da força aplicada

suficiente para romper a amostra. No mesmo equipamento foram obtidos os

parâmetros diâmetro e espessura (SOUSA et aI., 2002).

2.2.3 - Análise por imagem

Amostras de A200, A400, A800, B200, B400 e B800 foram submetidas ao

analisador de imagens, antes e após o ensaio de dissolução, (Image pro-plus,

Ofympus) que consiste em uma câmara de vídeo CCO (Orympus SZ) acoplada a um

estereomtcroscópio (Otympus SZ 40). Este conjunto está Hgado a um

microcomputador onde são processadas as informações da imagem digitalizada

pelo software Image pro-pluS® (versão 1.2 Media Cybernetics, Silver Spring, MD,

USA).

A amostra, cotocada sobre placa de vidro com fundo escuro e Huminação

superior é focalizada e sua imagem capturada, avaliando-se o aspecto externo e a

estrutura dos pé/etes comprimidos (PODCZEK, RHAMAN, NEWTON, 1999).

2.2.4 - Perfil de dissolução

o ensaio foi realizado por seis horas divididas em duas etapas. Na primeira

etapa, com uma hora de duração, o meio foi constituído de ácido clorídrico O,1M, pH

1,5. Na segunda etapa (cinco horas) o meio empregado foi tampão fosfato 0,06 M,

pH 6,8, contendo 0,02% de tiossulfato de sódio como antioxidante, totaHzando seis

horas de ensaio. Empregou-se aparelho Erweka OT80 (Erweka GmbH, Germany),

equipado com aparato 1 (cesto) a 100 rpm e 900 mL de meio de dissolução a

37±O,5° C.

Page 129: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

130

As amostras dos comprimidos (equivalente a 130 mg de ácido ascórbico) e

dos péletes revestidos (equivalente a 169,73 mg de ácido ascórbico) foi adicionada

ao cesto, iniciando-se o ensaio. Ao final da primeira hora o ensaio foi interrompido,

transferindo-se os cestos para cubas contendo tampão fosfato pH 6,8. O ensaio foi

reiniciado nas mesmas condições de temperatura e velocidade de agitação

mantendo-o por mais 5 horas. Alíquotas de 10 mL foram retiradas nos tempos 1, 5,

10, 20, 40, 60, 120, 180, 240, 300 e 360 minutos, volume este Imediatamente

reposto após as coletas

As amostras retiradas até o tempo 60 minutos foram filtradas, HV JBR610245

(MHlipore, Massassuchets, USA), e submetidas à cromatografia liquida de alta

efic1ência (CLAE). As amostras dos demais tempos foram firtradas, dHuídas na

proporção de 1:1 com ácido metafosfórico 1% para acerto de pH, CLAE.

Os perfis das apresentações em teste foram comparados através da

determinação dos fatores de semelhança e diferença (f1 e f2) utilizando como

referência o perfil de dissolução dos péletes revestidos não submetIdos a

compressão de acordo com as equações abaixo (GU~DANCE, 1997; ADAMS et ai,

2001; BRAS1L, 2004):

Rt = Porcentagem de fármaco dissolvido do produto de referência no tempo t.

T1 = Porcentagem de fármaco dissolvido do produto teste em um tempo l

n = número de coletas.

3 - Resultados e Discussão

Na Tabela 2 estão descritos os resultados de friabilidade, dureza, diâmetro e

espessura das formulações A e B.

A compressão para as duas formulações foi idêntica, nos níveis de 200 Kg

(A200 e B200), 400 Kg (A400 e B400) e 800 Kg (A800 e B800). Nestas condições

observa-se que todas as formulações apresentaram friabilidade e dureza adequada

de acordo com os parâmetros da Farmacopéia (1988).

Page 130: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

131

Houve um aumento na dureza dos comprimidos da formulação A para a Bem

qualquer dos níveis de força aplicada, demonstrando a influência do excipiente

(celulose microcristalina 101) na compressão dos péletes. Da mesma forma

observa-se que nas formulações A e B, como esperado, o aumento da força

compressão promove uma diminuição na espessura dos comprimidos obtidos.

Tabela 2 - Resultados dos ensaios de friabilidade, dureza, diâmetro e espessura

dos comprimidos A200, A400, A800, B200, B400 e B800.

A200 A400 A800 B200 B400 B800

Friabilidade 0,20 0,63 0,45 0,07 0,18 0,11

(%) Dureza (N) 92,28±25,98 104,62±27,73 93,26±16,59 120,4±15,61 153,64±16,58 190,4±8,74 Espessura

2,34±O,10 2,2±O,01 2,18±O,04 3,02±O,09 2,99±O,02 2,94±O,01 (mm) Diâmetro

12,96±O,01 12,95±O,01 12,96±O,01 12,96±O,01 12,95±O,01 12,94±0,01 (mm)

Para as formulações A200, A400 e A800 (Figura 1) observam-se uma

contínua diminuição dos espaços entre os péletes, como perda da forma esférica de

acordo como o aumento da força aplicada. Após a dissolução, todas as formulações

da série A permaneceram inteiras com leve afundamento no centro, não ocorrendo

desagregação dos péletes em unidades individuais comportando-se, portanto, como

uma forma farmacêutica monolítica. Assim, estas formulações não apresentaram as

características para sistemas multiparticulados obtidos por compressão definidas por

Bodmeier (1997) e Dashevsky, Kolter e Bodmeier (2004), havendo necessidade de

adição de excipiente que promova a desintegração destes comprimidos liberando os

péletes que o compõem.

O resultado do perfil de dissolução das formulações A200, A400 e A800 e dos

péletes revestidos (PR) não submetidos à compressão estão descritos na Tabela 3 e

Figura 2.

A quantidade de fármaco dissolvida de A200 foi menor quando comparada

aos péletes que lhe deram origem. Isto pode ser decorrente do efeito da força de

compressão que foi insuficiente para provocar dano à camada de revestimento,

porém SI !fidente pam reduzir os espaços dificultando a penetração de líquido e a

dissolução do fármaco (REMON et aI., 2002; ALDERRON 0f ~f ,2003).

Page 131: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

132

Figura 1 -Imagem dos comprimidos A200 (a); A400 (b) e A800(c) antes do ensaio

de dissolução e A200(a1), A400(b1) e A800(c1) após o ensaio de dissolução.

Page 132: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

133

As formulações A400 e A800 apresentaram dissolução do fármaco crescente

ponto a ponto, característico de liberação modificada e levemente inferior aos

péfetes revestidos (PR) ao final das seis horas de ensaio. Esperava-se para estas

formulações uma dtssolução mais acentuada, próximo de 100% já na prtmetra hora

do ensaio, pois a força de compressão aplicada foi maior e supunha-se que ela seria

suficiente para romper a camada de revestimento expondo o fármaco e facilitando

sua dissolução. Tal como Remon et aI. (2002) e Alderborn et aI. (2003) concluíram, é

prováve~ que a densificação dos pétetes tenha dificuttado a penetração de Hquido

para o interior dos comprimidos durante a dissolução, compensando um possível

dano no revestimento pela ação da força aplicada. Da mesma forma justifica-se a

díferença entre o perfil de dissolução de A400 e A800.

Tabela 3 - Valores de % dissolvido dos comprimidos A200, A400 e A800 e dos

péletes revestidos (PR) não submetidos à compressão.

Tempo A200 A400 A800 PR

{min)

O 0,00 0,00 0,00 O 1 O,66±O,19 1,11±O,90 O,33±O,16 O,O8±0,11 5 0,88±0,60 2,19±0,65 0,44±0,32 0,18±0,04 10 0;25±O,t6 3,t2±O,6t O,79±O,46 O,37±O,O8 20 0,52±0,49 5,34±O,83 1,83±1,33 0,98±0,16 40 2,79±2,92 9,69±3,O8 4,44±t,Ot 6,22±O,36 60 2,26±0,33 19,43±7,36 8,52±4,61 18,77±0,23 t20 30,37±3,76 49,OO±7,86 42,04±3,4t 5t,59±O,82 ·180 44,25±2,44 60, 19±6, 14 50,28±10,28 64,66±1,89 240 46,25±O,83 64,36±8,t5 58,69±2,35 69,32±2,42 300 43,48±3,19 66,39±8,51 61,71±3,74 71,94±0,74 360 44,03±2,74 7t,45±8,4t 62,97±3,35 76,00±0,33

Comparando-se os valores apresentados na Tabela 3 é possível afirmar que

a flexibi/id~~ do Kollicoat® SR 30 O e o núcleo dos péletes composto com cerca de

50% celulose microcristalina 101, excipiente de excelente compressibilidade,

evitaram a fratura do revestimento quando aptrcado à força de 200 Kg. Nos demais

níveis d.e força aplicados pode ter havido leve dano na camada de revestimento

juStificando a maior dissolução a partir de A400 e A800 do que em A200, tal como

descrito por Alderborn et aI. (2003) e Dashevski, Kolter e Bodmeier (2004).

Os resultados do perfil de dissolução das formulações B200, B400 e B800, e

dos péletes revestidos (PR) estão representados na Tabela 4 e Figura 3. O

Page 133: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

134

comportamento de dissolução destas formulações apresenta muitas semeihanças,

ocorrendo de forma lenta e gradual atingindo cerca de 70% de fármaco dissolvido ao

finar do ensaio, levemente inferior ao dissorvido pelos péretes não submetidos à

compressão.

o 60 120 180

Tempo (min)

240

1-_.__ A200 -Ã- A400 ---+- A800 ~ PR 1

---.----11

300 360

Figura 2 - Perfil de dissolução dos comprimidos A200, A400, A800 e

péletes revestidos (PR) não submetidos à compressão.

Tabela 4 - Valores de % dissolvido e fatores f1 e f2 dos comprimidos

8200, 8400 e 8800 e dos péletes revestidos (PR) não submetidos à compressão.

lempo B200 B400 B800 PR

(mln)

° 0,00 0,00 0,00 O 1 0,02±0,04 0,09±0,01 0,06±0,06 0,08±0,11 5 o, 42±0,09 o, 13±0, 03 0, 17±0,10 0, 18±0,04 10 0,68±0,24 0,37±0,16 0, 17±0,08 0,37±0,08 20 1,03±0,45 1,05±0,32 1,76±0,24 0, 98±0, 16 40 8,24±1,02 4,28±0,35 6,67±1,72 6,22±O,36 60 17,55±3,39 7, 93±O, 87 15,33±3,18 18, 77±O,23 120 52,31±3,26 43,54±0,88 44,66±5,63 51,59±0,82 180 60,25±12,04 56,45±0,53 63,63±3,51 64,66±1,89 240 71,86±4,72 61,27±2,57 70,73±6,92 69, 32±2,42 300 73,53±3,21 64, 99±0,10 73, 50±3, l11 71, l14±0, 74 360 76,38±4,10 69,16±1,5 76,39±4,12 76,00±0,33

f1 3,75 14,15 4,50 f2 85,22 61,27 79,61

Page 134: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

ctI "O .:;; o (J) (J)

(5 ";$? o

100

80

60

40

o - - ___ , - - __ 0 ______ _

60 120 180

Tempo (min)

240 300

I _a__- 8200 --A-- 8400 -+- 8800 ~ PR . ------ ------------------- ----~

360

Figura 3 - Perfil de dissolução dos comprimidos 8200, 8400, 8800,

Péletes revestidos (PR) não submetidos à compressão.

135

A Figura 4 (a, b, c) corresponde aos comprimidos 8200, 8400 e 8800 antes

do teste de dissolução onde se observa a deformação nos péletes provocado pela

força de compressão, entretanto esta parece ser menor da que a apresentada nas

formulações da série A (Figura 1). Na Figura 4 (a1, b1, C1) estão os comprimidos

8200, 8400 e 8800 após o ensaio de dissolução onde fica evidente a desintegração

parcial dos mesmos, porém os péletes permanecem íntegros.

Nas formulações 8200, 8400 e 8800 foram adicionados 27,27% de celulose

microcristalina 101 com diluente e protetor da camada de revestimento, de acordo

com o valor de 30% sugerido por 80dmeier (1997) para a compressão de péletes

revestidos. A sua presença contribuiu para a menor deformação dos péletes,

atuando como um "amortecedor" da força de compressão através do preenchimento

dos espaços, reduzindo o contato direto entre os mesmos e preservando a camada

de revestimento. Da mesma forma Dashewski, Kolter, 80dmeier (2004) e Sawick e

Lunnio (2005) identificaram a influência de excipientes durante a compressão de

péletes revestidos, considerando que não houve alteração no perfil de dissolução

dos péletes isolados e dos péletes submetidos à compressão adicionados de

diluentes.

Page 135: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

136

Figura 4 - Imagem dos comprimidos antes do teste de dissolução, 8200 (a) , 8400

(b) e 8800(c); após o ensaio de dissolução 8200 (a1), 8400 (b1) e 8800(C1)

OS valores de dureza (Tabela 2) de 8200, 8400 e 8 800 são elevados e

superiores aos da formulação A (A200, A400 e A800) em função do excipiente

Page 136: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

137

utilizado que melhorou a compressibilidade dos péletes. Assim pode-se afirmar que

a celulose microcrista/ina 101 é um excipiente adequado para a compressão de

pé/etes, pois além de proteger a camada de revestimento, produziu comprimidos de

dureza elevada com a aplicação de baixas forças de compressão e auxtHou na

desintegração dos mesmos (BODMEIER, 1997; DASHEVSKI, KOL TER,

BODMEIER, 2004).

COo/lparando o perfil de dissolução dos comprimidos A200 (Tabela 3) com

8200 (Tabela 4), obtidos com o mesmo níve~ de força apticada, observa-se maior

dissolução de fármaco a partir da formulação B200, explicado pela desintegração

deste comprimido durante o ensaio de dissolução o que não ocorreu com A200

(Figuras 4b1 e 1 a1). Para as demais formulações, preparadas com mesmo nível de

força aplicada na compressão, o comportamento na dissolução foi semelhante.

A determinação dos fatores f1 e f2 (Tabela 4) demonstraram que as

formulações 8200, 8400 e B800 apresentam perfil de dissolução semelhante ao dos

péletes revestidos sem compressão de acordo com o descrito em Brasil (2004).

Assim, pode-se afirmar que os níveis de força apticados nestas formuJações foram

insuficientes para romper a camada de revestimento, pois não há diferença entre o

perfil de dissolução dos comprimidos 8200, 8400 e 8800 e dos péletes revestidos

não submetidos à compressão.

4 - Conclusões

Nos comprimidos obtidos a partir das formulações contendo apenas os

pé/etes (A200, A400 e A800) a força de compressão sobre A 200 foi insuficiente

para provocar dano à camada de revestimento, nas demais o revestimento foi

rompido, porém a densificação dos péletes peta ação da força de compressão e a

não desintegração dos comprimidos impediu a maior dissolução do fármaco.

Para os comprimidos preparados a partir de péletesrevestidos adicionados

de celulose microscristalina 101 (B200, B400 e 8800) a força de compressão

aplicada não provocou dano na camada de revestimento em nenhum dos níveis de

força aplicado. A celulose microcristalina 101 presente nestas formulações

apresentou o esperado efeito "amortecedor" da força de compressão, preservando a

íntegrídades dos pétetes e promovendo a desintegração parcial dos comprimidos

durante o ensaio de dissolução.

Page 137: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

138

5 - Referências bibliográficas*

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*As referências bibliográficas estão de acordo com a norma NBR 6023/2000 preconizada pela Associação Brasileira de Normas Técnicas (ABNT), e as abreviaturas dos títulos dos periódicos seguem o Chemical Abstracts Service Source (ndex (CASSO 2002.

Page 138: Desenvolvimento e avaliação de péletes de ácido ascórbico obtidos

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