PrincípiosFarmacodinâmicos

Marcos Moreira

Objetivos■ Definição. ■ Categorias de Receptores. ■ Processo de Ação do Fármaco. ■ Biofase. ■ Eficácia Intrínseca. ■ Agonistas & Antagonistas.

Farmacodinâmica■ Estudo dos processos bioquímicos e

fisiológicos subjacentes à ação dos fármacos: ■ Mecanismo de ação.

■ Interação fármaco-receptor. ■ Eficácia. ■ Perfil de segurança.

Farmacodinâmica ■ O que o fármaco fará com o organismo?

■ Nível celular. ■ Nível sistêmico.

Farmacodinâmica ■ Estuda o modo como os fármacos

influenciam os processos do organismo pela sua interação com receptores específicos... ■ mecanismos de ação e seus efeitos resultantes.

Categorias de Receptores■ Receptores de ligantes específicos

■ receptores de membrana (transmembrana). ■ receptores intracelulares.

■ Receptores enzimáticos. ■ Receptores carreadores de transporte.

Categorias de Receptores Receptores■ As ligações químicas se formam entre as

moléculas do fármaco e os sítios de ligação de seus receptores... ■ essas ligações são geralmente de natureza fraca,

reversível, mas dinâmica.

Afinidade dos Receptores■ Tendência ou grau com que moléculas de

um fármaco são atraídas para seus receptores.

Afinidade dos Receptores■ Fornece uma indicação da força das ligações

químicas que se formam entre as moléculas e os receptores. ■ complexos fármaco-receptor (FR).

Afinidade dos Receptores■ Fármacos com uma alta afinidade por seus

receptores exibirão uma tendência m_____ de se combinar com esses receptores do que fármacos com baixas afinidades.

Afinidade dos Receptores■ Quanto maior for a afinidade de um fármaco

por seus receptores, mais potente será o fármaco !!!

Processo de Ação do Fármaco■ Moléculas de fármacos podem ser vistas

como mensageiros químicos que conduzem mensagens (sinais químicos) para alvos biológicos. ■ realiza mudanças bioquímicas ou elétricas em

órgãos efetores.

Processo de Ação do Fármaco■ Transdução de sinal : eventos iniciais

servem para amplificar e transmitir a mensagem original para as partes funcionais das células-alvo.

Processo de Ação do Fármaco■ O processo de transdução de sinal pode

acontecer por influência direta da permeabilidade da membrana (abertura de canais de íons) como por um processo acoplado à proteína G.

Processo de Ação do Fármaco■ Tempo que uma molécula do fármaco

realmente passa em seu receptor é medido em milissegundos. ■ isso implica que a dissociação fármaco-receptor

também ocorra.

Processo de Ação do Fármaco■ Constante de Dissociação (KD)

■ Mede a afinidade do fármaco a um dado receptor. ■ Definida como a concentração do fármaco

necessária em solução para atingir 50% de ocupação dos seus receptores.

Processo de Ação do Fármaco■ Em farmacologia, diz-se que um equilíbrio

foi atingido quando a taxa de associação se iguala à taxa de dissociação fármaco-receptor.

Biofase■ Área que circunda diretamente o sítio de

ligação do receptor.

Biofase■ Fármacos precisam alcançar a biofase em

concentrações suficientemente altas para permitir que se liguem a um número adequado de receptores para produzir efeito clínico significativo.

Biofase■ Alguns fármacos podem ser administrados

diretamente em sua biofase ... ■ doses menores e menos efeitos adversos

sistêmicos.

Transdução de Sinais Químicos■ Quando a permeabilidade da membrana é

influenciada, a resposta pode ser esperada dentro de milissegundos, enquanto as respostas acopladas à proteína G se manifestam dentro de segundos a minutos.

Transdução de Sinais Químicos■ Receptores acoplados à proteína G fazem

uso de mensageiros secundários intracelulares para sua transdução de sinal.

Transdução de Sinais Químicos■ Fármacos podem ativar ou inibir

mensageiros secundários intracelulares. ■ cAMP, inositol trifosfato (IP3) e o diacilglicerol (DAG)

e até íons de Ca++ intracelulares.

Receptores de membrana■ Proteínas transmembrana específicas

(proteínas de canal) formam canais de íons na membrana plasmática.

Receptores de membrana■ Canais de íons exibem seletividade por seus

íons específicos. ■ Canais de íons separados para Na+, Ca++ e Cl-

podem estar presentes em uma única membrana plasmática.

Receptores de membrana■ Canais de íons são regulados por ligantes ou

por meio de sua sensibilidade a impulsos elétricos (regulados por voltagem).

Receptores de membrana■ Alguns fármacos podem se ligar a áreas-alvo

diretamente nas proteínas de canal. ■ Uma vez que o complexo FR tenha sido formado,

a conformação do canal é modificada.

Receptores de membrana■ Com isso, a permeabilidade do canal para

seus íons específicos é aumentada. ■ canal é “aberto”.

Receptores de membrana■ Íons movem-se ao longo de seus gradientes

eletroquímicos rapidamente para dentro da célula, onde iniciarão respostas biológicas.

Interações Fármaco-Receptor■ Os fármacos podem ser classificados em

agonistas, antagonistas ou dualistas dependendo da habilidade de seus complexos FR de extrair ou iniciar respostas celulares ou efeitos celulares ativos.

Atividade (Eficácia) Intrínseca■ Descreve a efetividade biológica do

complexo FR = habilidade de o fármaco obter uma resposta celular. ■ Expressa como uma fração (0 a 1).

Atividade (Eficácia) Intrínseca■ Zero significa que absolutamente nenhum

efeito será provocado pelo fármaco. ■ Um indica que a resposta celular máxima

será iniciada.

Atividade (Eficácia) Intrínseca■ Todos os transmissores endógenos de

sinais têm atividades intrínsecas iguais a 1. ■ todavia, as respostas celulares ativas podem ser

tanto excitatórias como inibitórias em sua natureza.

Atividade (Eficácia) Intrínseca■ A dopamina e a serotonina (5-HT), por

exemplo, provocam respostas excitatórias, enquanto o NT endógeno ácido gama-aminobutírico (GABA) provoca uma resposta inibitória.

Interações Fármaco-Receptor■ Em termos de atividade intrínseca, os

fármacos podem ser categorizados em agonistas e antagonistas.

Modelo dos dois Estados■ Receptores coexistem em 2 estados de

conformação, inativo (repouso) e ativo (ativado), presentes em equilíbrio.

Modelo dos dois Estados■ Normalmente, quando não há nenhum

ligante, o equilíbrio está bastante deslocado para a E, havendo poucos receptores ativados.

Modelo dos dois Estados■ Os agonistas mostram seletividade pelo

estado ativado; os antagonistas não exibem seletividade.

Fármacos Agonistas■ Dão origem a alterações no funcionamento

celular que produzem efeitos de vários tipos.

Fármacos Agonistas■ A potência dos agonistas depende de 2

parâmetros: afinidade (tendência de ligar-se a receptores) e eficácia intrínseca.

■ Podem ser: totais, parciais e inversos.

Agonistas Inversos■ Ligam-se à

conformação inativa do receptor e a estabilizam, desviando, assim, o equilíbrio para o estado inativo do receptor.

Agonistas Totais (Plenos)■ Apresentam eficácia intrínseca igual a 1

sendo capazes de provocar respostas celulares máximas.

■ Possuem alta eficácia.

Agonistas Parciais■ São capazes de produzir apenas efeitos

submáximos. ■ conhecidos como antagonistas-agonistas. ■ possuem eficácia intermediária (<1).

Agonistas Parciais■ Um agonista parcial com AI< 0,5

desempenhará provavelmente uma atividade antagonista (bloqueadora).

■ Caso seja administrado como monoterapia geralmente evocará suas atividades agonistas.

Agonistas Parciais■ Se um agonista total já estiver presente, ele

desempenhará suas propriedades de antagonismo competitivo.

Fármacos Antagonistas■ Ligam-se a receptores sem originar

alterações no funcionamento celular. ■ Exibem eficácia intrínseca igual a ZERO e

são chamados comumente de antagonistas competitivos.

Antagonistas Competitivos■ Geralmente mostram afinidades mais altas

por seus receptores do que seus agonistas correspondentes.

Antagonistas Competitivos■ São conhecidos como bloqueadores de

receptores simplesmente bloqueando receptores para evitar que agonistas formem complexos agonista-receptor funcionais.

Antagonistas Competitivos■ Podem deslocar o agonista

correspondente de seu sítio de ligação no receptor, graças a sua maior afinidade. ■ Mas não podem reverter ativamente os efeitos

de seus agonistas correspondentes.

Antagonistas Competitivos■ Uma vez que esteja ligado ao receptor, um

aumento na concentração do agonista na biofase poderá novamente deslocar o antagonista de seu sítio de ligação = antagonismo competitivo reversível.

Antagonistas Competitivos■ Antagonismo competitivo irreversível ocorre

quando o antagonista se dissocia muito lentamente, ou não se dissocia, dos receptores, tendo como resultado a não alteração da ocupação do antagonista quando o agonista é aplicado. ■ Usado como ferramenta de pesquisa. ■ Inibidores enzimáticos irreversíveis.

Antagonistas Multipotentes■ Fármacos que são capazes de agir como

bloqueadores em mais de um sistema de receptores.

Antagonistas Multipotentes■ Suas estruturas químicas lhe permitem

algum grau de efeitos antagonistas não seletivos de natureza antimuscarínica, anti-histamínica, adrenérgica ... ■ Exemplos: AH de primeira geração e ADTs.

Antagonistas Não Competitivos■ São usados para anular ativamente os

efeitos de fármacos agonistas ou outras substâncias químicas no organismo.

■ Existem 4 tipos descritos (funcionais, químicos, metafinoides e bioquímicos).

Antagonista Funcional■ Na verdade é um agonista que age em um

sistema de receptores diferente, no qual produz efeitos biológicos opostos àqueles produzidos pelo agonista inicial. ■ também conhecidos como fisiológico.

Antagonista Químico■ Forma uma ligação química com o

agonista, por meio da qual diminui sua afinidade por seus sítios de ligação nos receptores. ■ concentração e efetividade do agonista é, então,

reduzida. ■ sulfato de protamina cessa o efeito da heparina

sobre a coagulação sanguínea.

Antagonista Metafinoide■ Muda a conformação dos sítios de ligação

dos receptores utilizados pelos agonistas influenciando a ocupação do receptor pelo agonista. ■ No caso de enzimas, é chamado de alostérico.

Antagonista Bioquímico■ Reduz diretamente a concentração do

agonista na biofase. ■ Isto pode ser alcançado tanto pela aceleração

da biotransformação ou da excreção do agonista quanto pela competição com o agonista pelo transporte até seus receptores.

Receptores Intracelulares■ Mecanismo de ação dos hormônios

esteroides (glicocorticoides) ■ O processo se inicia pela passagem do

glicocorticoide (GC), lipofílico, pela membrana plasmática da célula alvo, por difusão passiva.

Receptores Intracelulares■ No citoplasma, o GC se liga ao seu

receptor glucocorticoid cytosolic receptor (GCR) que são proteínas citoplasmáticas.

■ O complexo GC-receptor sofre transformação estrutural.

Receptores Intracelulares■ Torna-se capaz de penetrar no núcleo

celular no qual se liga a regiões promotoras de genes, denominadas elementos responsivos aos GCs - glucocorticoid responsive elements (GRE).

Receptores Intracelulares■ Resulta na indução da síntese de

proteínas anti-inflamatórias como anexina A1 e IL-10.

Receptores Enzimáticos■ A maioria dos fármacos que têm enzimas

como alvo agirá para inibir o funcionamento normal dessas enzimas.

Receptores Enzimáticos■ Inibir a função da enzima implica em:

■ Aumento na concentração do substrato, já que a ação do catalisador foi removida.

■ Diminuição na concentração dos produtos da atividade da enzima.

Receptores Enzimáticos■ Aspirina inibe a ciclo-oxigenase. ■ Sildenafila inibe a fosfodiesterase-5.

Receptores Carreadores de Transporte■ Alguns fármacos podem ligar-se a

proteínas plasmáticas ou de tecidos, tornando-as farmacologicamente inativas em seu estado conectado.

Receptores Carreadores de Transporte■ Fármacos que se ligam a essas proteínas

carreadoras inibirão o funcionamento normal dessas proteínas, competindo com os substratos endógenos que deveriam ser transportados pelas carreadoras em questão.

Receptores Carreadores de Transporte■ Do ponto de vista farmacológico, essas

proteínas não constituem alvos verdadeiros de fármacos, mas influenciam a distribuição dos fármacos em questão.

Receptores Carreadores de Transporte■ ADTs e cocaína atuam como inibidores do

transportador de NA na membrana. ■ Omeprazol inibe a bomba de prótons na

mucosa gástrica.

Até a próxima semana!