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Departamento de Engenharia Química e Biológica Determinação do coeficiente de difusão do maleato de timolol em lentes de contacto Dissertação apresentada para a obtenção do grau de Mestre em Processos Químicos e Biológicos Autor Andreia Susana Gomes da Silva Orientador Maria Nazaré Coelho Marques Pinheiro Instituto Superior de Engenharia de Coimbra Coimbra, Novembro, 2011

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Departamento

de Engenharia Química e Biológica

DDeetteerrmmiinnaaççããoo ddoo ccooeeffiicciieennttee ddee ddiiffuussããoo ddoo

mmaalleeaattoo ddee ttiimmoollooll eemm lleenntteess ddee ccoonnttaaccttoo

Dissertação apresentada para a obtenção do grau de Mestre em Processos

Químicos e Biológicos

Autor

Andreia Susana Gomes da Silva

Orientador

Maria Nazaré Coelho Marques Pinheiro Instituto Superior de Engenharia de Coimbra

Coimbra, Novembro, 2011

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Determinação do coeficiente de difusão do maleato de timolol em lentes de contacto AGRADECIMENTOS

Andreia Susana Gomes da Silva i

AGRADECIMENTOS

É chegada a altura de agradecer a todas as pessoas que de uma forma ou de outra contribuíram

para a realização deste trabalho. Assim, fica um agradecimento especial:

À Doutora Nazaré Pinheiro, por ter aceite a orientação deste projecto, pelo empenho, atenção

dispensada, disponibilidade, apoio, compreensão e por ser um exemplo de profissional ao

longo dos anos que me acompanhou no bacharelato, na licenciatura e agora no mestrado.

Mais de que um exemplo de profissionalismo foi para mim uma grande referência na

Engenharia Química.

À Doutora Paula Ferreira, à Doutora Helena Gil e à Engenheira Ana Carreira pela

disponibilidade e informação facultada no início deste trabalho.

À Engenheira Martine Costa por mostrar sempre disponibilidade para resolver os obstáculos

que foram surgindo com os equipamentos ao longo da actividade laboratorial.

Ao Doutor Luís Castro, que gentilmente cedeu o espaço laboratorial para o desenvolvimento

de todo este trabalho e, por sempre desempenhar as suas funções profissionais com elevada

qualidade neste anos em que tive oportunidade de o ter como professor.

Gostaria ainda de manifestar o meu agradecimento à minha colega Elsa Ribeiro, pelo apoio e

ajuda prestados ao longo do trabalho experimental e pelos momentos que passamos juntas em

laboratório.

À minha família, mãe, pai e irmão, que sempre me apoiaram e que tanto se orgulham de tudo

o que tenho alcançado com toda a minha dedicação ao longo da minha vida académica.

Uma palavra especial com muito carinho ao José Fidalgo, por me ter apoiado e confortado

nos últimos meses, e por me ter feito acreditar que o impossível é sempre atingível…

A todos, Muito Obrigada!

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Determinação do coeficiente de difusão do maleato de timolol em lentes de contacto RESUMO

Andreia Susana Gomes da Silva iii

RESUMO

Com este trabalho pretendeu-se avaliar a influência da composição da membrana polimérica e

do método de impregnação do fármaco no coeficiente de difusão do maleato de timolol em

lentes de contacto com o metacrilato 2-hidroxietilo (HEMA) como principal componente. Os

hidrogéis foram preparados dissolvendo HEMA em dimetacrilato de etileno glicol (EGDMA),

o reticulante, com ácido metacrílico (MAA), ou com metacrilato de metilo (MMA), na

proporção de 97|3 % (em massa). Os métodos de impregnação do fármaco nas lentes de

contacto obtidas a partir das membranas preparadas foram a oclusão e a imersão (soaking).

Supondo comportamento Fickiano para o processo de difusão do fármaco, o coeficiente de

difusão médio obtido para o maleato de timolol, quando este é impregnado por oclusão, é de

(2,67 0,17) 10-12

, para as lentes HEMA|MAA, e de (2,11 0,33) 10-12

, para as

lentes HEMA|MMA. No que respeita aos coeficientes de difusão obtidos para as

lentes em que o fármaco foi adicionado por soaking, estes apresentaram valores de

(1,52 0,30) 10-12

, para as lentes HEMA|MAA, e de (1,37 0,48) 10-12

, para as

lentes HEMA|MMA.

A implementação do modelo cinético desenvolvido por Korsmeyer e Peppas (1981) mostrou

que o comportamento da libertação do fármaco a partir das lentes de contacto pode ser

considerado Fickiano para todas as lentes HEMA|MAA e, para as lentes HEMA|MMA, só

quando o fármaco é impregnado por oclusão. A difusão do fármaco nas lentes HEMA|MMA,

quando este é incorporado por soaking, apresenta um desvio ao comportamento Fickiano.

A previsão teórica da libertação do fármaco, obtida a partir da aplicação da segunda lei de

Fick para traduzir a difusão da substância activa na lente, permitiu também concluir que o

processo difusional é essencialmente Fickiano. Ligeiros desvios foram observados ao

comportamento Fickiano para as lentes impregnadas com o fármaco por oclusão, durante o

período de libertação entre as 2 e as 15 horas.

Palavras-chave: maleato de timolol, hidrogéis, HEMA, MAA, MMA, difusão Fickiana,

difusão não-Fickiana, coeficiente de difusão

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Determinação do coeficiente de difusão do maleato de timolol em lentes de contacto ABSTRACT

Andreia Susana Gomes da Silva v

ABSTRACT

The purpose of the present work was to evaluate the influence of polymeric membrane

composition and method of drug impregnation on timolol maleate diffusivity in contact lenses

with 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) as main component. The hydrogels were prepared

dissolving HEMA in ethylene glycol dimethacrylate (EGDMA), the crosslinking, with

methacrylic acid (MAA), or methyl methacrylate (MMA), being the monomer proportion of

97|3% (wt %). The contact lenses obtained from the polymeric membranes prepared were

impregnated with drug using two different methods, occlusion and immersion (soaking).

Considering Fickian behavior for drug diffusion process, the mean value obtained for timolol

maleate diffusivity when it is impregnated by occlusion, was (2.67±0.17)×10-12

m2/s, for

lenses HEMA|MAA, and (2.11±0.33)×10-12

m2/s, for lenses HEMA|MMA. When the drug

was added to the lenses by soaking, the mean value of diffusivity obtained was

(1.52±0.30) ×10-12

m2/s, for lenses HEMA|MAA, and (1.37±0.48)×10

-12 m

2/s, for lenses

HEMA|MMA.

Applying the kinetic model developed by Korsmeyer and Peppas (1981) it was possible to

conclude that the behavior of drug release from contact lenses can be considered Fickian for

all lenses (HEMA|MAA and HEMA|MMA) when the drug is impregnated by occlusion.

According to the same model, drug diffusion in lenses HEMA|MMA when timolol maleate

was incorporated by soaking presents a deviation from Fickian behavior.

The theoretical prediction of drug release was obtained from Fick's second law for diffusion

of the active substance in the lenses. Comparing the predictions with data we concluded also

that the process is essentially Fickian. Slight deviations to Fickian behavior were observed for

lenses impregnated with the drug by occlusion, during the period of the release between 2 and

15 hours.

Keywords: timolol maleate, hydrogels, HEMA, MAA, MMA, Fickian diffusion, non-Fickian

diffusion, diffusion coefficient

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ÍNDICE

Andreia Susana Gomes da Silva vii

ÍNDICE

CAPÍTULO 1 – INTRODUÇÃO

1.1 Anatomia e Fisiologia do Olho Humano ..................................................................... 3

1.2 Pressão intra-ocular | Glaucoma .................................................................................. 4

1.3 Tratamento do Glaucoma ............................................................................................. 4

1.4 Biodisponibilidade de fármaco no olho humano ......................................................... 6

1.5 Sistemas de Libertação Modificada ............................................................................. 7

1.6 Biomateriais ................................................................................................................. 8

1.7 Polímeros sob a forma de Hidrogéis ............................................................................ 8

1.8 Estudo da libertação controlada de fármaco .............................................................. 10

1.8.1 Libertação controlada por difusão do fármaco ................................................... 10

1.8.2 Libertação controlada por penetração de água ................................................... 11

1.8.3 Libertação controlada por agentes químicos ...................................................... 12

1.9 Difusão de um fármaco no interior de uma matriz polimérica .................................. 12

1.9.1 Difusão Não-Fickiana ......................................................................................... 19

1.10 Modelo cinético para a libertação de um fármaco ..................................................... 20

1.11 Enquadramento da investigação em estudo ............................................................... 22

CAPÍTULO 2 – MATERIAIS E MÉTODOS

2.1 Reagentes utilizados .................................................................................................. 25

2.2 Substância Activa ...................................................................................................... 26

2.3 Equipamento .............................................................................................................. 27

2.4 Preparação do meio de libertação .............................................................................. 28

2.5 Processo de libertação controlada|Instalação Experimental ...................................... 28

2.6 Método de quantificação do fármaco ......................................................................... 30

2.7 Preparação das membranas poliméricas .................................................................... 31

2.8 Método de impregnação do fármaco ......................................................................... 33

2.9 Método de determinação do coeficiente de difusão e do parâmetro n ....................... 34

2.10 Método da previsão teórica do processo de libertação .............................................. 35

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Determinação do coeficiente de difusão do maleato de timolol em lentes de contacto

viii

CAPÍTULO 3 – TRATAMENTO DE RESULTADOS E DISCUSSÃO

3.1 Características da solução de soro fisiológico ........................................................... 39

3.2 Determinação do Comprimento de onda máximo ..................................................... 39

3.3 Estudo da degradação do fármaco ............................................................................. 41

3.4 Recta de calibração para a quantificação do fármaco ............................................... 41

3.5 Características das Membranas poliméricas de HEMA|MAA e de HEMA|MMA ... 42

3.6 Libertação controlada de fármaco ............................................................................. 46

3.7 Determinação do Coeficiente de Difusão .................................................................. 49

3.7.1 Lentes de contacto impregnadas com fármaco por oclusão ............................... 49

3.7.1.1 Lentes de contacto de composição HEMA|MAA....................................... 49

3.7.1.2 Lentes de contacto de composição HEMA|MMA ...................................... 54

3.7.2 Lentes de contacto impregnadas com fármaco por soaking .............................. 57

3.7.2.1 Lentes de contacto de composição HEMA|MAA....................................... 57

3.7.2.2 Lente de contacto de composição HEMA|MMA ....................................... 60

3.8 Determinação do tipo de Difusão .............................................................................. 63

3.8.1 Lentes de contacto de composição HEMA|MAA .............................................. 63

3.8.2 Lentes de contacto de composição HEMA|MMA ............................................. 64

3.9 Previsão teórica do processo de libertação do fármaco ............................................. 66

3.9.1 Lentes de contacto de composição HEMA|MAA .............................................. 66

3.9.2 Lentes de contacto de composição HEMA|MMA ............................................. 67

CAPÍTULO 4 – CONCLUSÃO.............................................................................................73

CAPÍTULO 5 – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.......................................................79

ANEXOS

A. Tratamento Estatístico e Erros associados aos resultados experimentais ......................... 85

A1. Tratamento Estatístico ............................................................................................... 85

A2. Erros associados ao cálculo de concentrações .......................................................... 85

A3. Erros associados ao ajuste de uma recta pelo método dos mínimos quadrados ........ 87

A4. Diagrama de extremos e quartis ................................................................................ 88

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ÍNDICE

Andreia Susana Gomes da Silva ix

B. Apresentação de alguns resultados experimentais ............................................................ 90

B1. Registo das concentrações e absorvâncias para o cálculo da recta de calibração ...... 90

B2. Registo da massa, do diâmetro e da espessura das lentes de contacto ....................... 90

B3. Determinação dos Coeficientes de Difusão ............................................................... 96

B3.1. Lentes de Oclusão – HEMA|MAA e HEMA|MMA .......................................... 97

B3.2. Lentes de Soaking – HEMA|MAA e HEMA|MMA ........................................... 99

B4. Determinação do Parâmetro n .................................................................................. 100

B4.1. Lentes de composição HEMA|MAA ................................................................ 101

B.4.2. Lentes de composição HEMA|MMA ............................................................... 103

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Determinação do coeficiente de difusão do maleato de timolol em lentes de contacto

x

ÍNDICE DE FIGURAS

Figura 1-1 - Esquema representativo dos componentes do olho humano. ................................. 3

Figura 1-2 – Representação esquemática da difusão de um fármaco num sistema monolítico

(a) e num sistema com uma membrana polimérica (b). ........................................................... 11

Figura 1-3 - Representação esquemática de um sistema onde a libertação é controlada por

penetração de água. .................................................................................................................. 12

Figura 1-4 - Esquema representativo da libertação do fármaco a partir de uma lente de

contacto. ................................................................................................................................... 14

Figura 2-1 – Estrutura química do maleato de timolol. ........................................................... 27

Figura 2-2 - Representação esquemática da instalação usada no estudo da libertação

controlada do maleato de timolol em lentes de contacto. ........................................................ 28

Figura 2-3 - Representação esquemática do molde utilizado durante o processo de

polimerização. .......................................................................................................................... 32

Figura 3-1 - Espectro de absorvância de duas soluções de maleato de timolol (MT) com

concentrações diferentes (utilizado nas membranas HEMA|MAA) e de uma solução aquosa

de NaCl com concentração de 9 mg/mL. ................................................................................. 40

Figura 3-2 - Espectro de absorvância de uma solução de maleato de timolol (MT) com

concentrações diferentes (utilizado nas membranas HEMA|MMA) e de uma solução aquosa

de NaCl com concentração de 9 mg/mL. ................................................................................. 40

Figura 3-3 - Espectros de absorvância da solução de maleato de timolol (0,07 mg/mL) à

temperatura de 60 °C, para diferentes períodos de tempo. ...................................................... 41

Figura 3-4 - Recta de calibração para o maleato de timolol usado nas membranas

HEMA|MAA (λmáx = 292 nm). ................................................................................................ 42

Figura 3-5 - Recta de calibração para o maleato de timolol usado nas membranas

HEMA|MMA (λmáx = 293 nm). ................................................................................................ 42

Figura 3-6 - Perfil de libertação do maleato de timolol para as lentes 1 e 2 com a composição

HEMA|MAA impregnadas com o fármaco por oclusão. ......................................................... 46

Figura 3-7 - Fracção de fármaco libertado em função do tempo para duas lentes HEMA|MAA,

onde o maleato de timolol foi incorporado por oclusão. .......................................................... 47

Figura 3-8 - Evolução da absorvância do meio de libertação com o tempo (para λmáx = 292

nm) para ensaios com lentes brancas e lentes com fármaco incorporado por oclusão e soaking

(composição das lentes HEMA|MAA). ................................................................................... 48

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ÍNDICE DE FIGURAS

Andreia Susana Gomes da Silva xi

Figura 3-9 - M/M∞ versus t1/2

para 5 lentes HEMA|MAA diferentes onde o fármaco foi

incorporado por oclusão (M∞ igual à massa libertada ao fim de 24 horas). ............................. 50

Figura 3-10 - Diagrama de extremos e quartis incluindo as barreiras de outliers para os

coeficientes de difusão obtidos com as lentes HEMA|MAA impregnadas com o fármaco por

oclusão. ..................................................................................................................................... 52

Figura 3-11 - Representação gráfica dos valores do coeficiente de difusão do maleato de

timolol em 4 lentes de composição HEMA|MAA, com fármaco incorporado por oclusão, e do

valor médio correspondente com os respectivos erros associados. .......................................... 53

Figura 3-12 - M/M∞ versus t1/2

para 5 lentes HEMA|MMA diferentes onde o fármaco foi

incorporado por oclusão ........................................................................................................... 54

Figura 3-13 - Diagrama de extremos e quartis incluindo as barreiras de outliers para os

coeficientes de difusão com as lentes HEMA|MMA impregnadas com o fármaco por oclusão.

.................................................................................................................................................. 56

Figura 3-14 - Representação gráfica dos valores do coeficiente de difusão do maleato de

timolol em 4 lentes de contacto com composição HEMA|MMA, com fármaco incorporado

por oclusão, e do valor médio correspondente com os respectivos erros associados. .............. 56

Figura 3-15 - M/M∞ versus t1/2

para 5 lentes HEMA|MAA diferentes onde o fármaco foi

incorporado por soaking. .......................................................................................................... 58

Figura 3-16 - Representação gráfica dos valores do coeficiente de difusão do maleato de

timolol em 5 lentes de contacto com composição HEMA|MAA, com fármaco incorporado por

soaking, e do valor médio correspondente com os respectivos erros associados. .................... 59

Figura 3-17 - M/M∞ versus t1/2

para 5 lentes HEMA|MMA diferentes onde o fármaco foi

incorporado por soaking. .......................................................................................................... 60

Figura 3-18 - Representação gráfica dos valores do coeficiente de difusão do maleato de

timolol em 5 lentes de contacto com composição HEMA|MMA, com fármaco incorporado

por soaking, e do valor médio correspondente com os respectivos erros associados. ............. 61

Figura 3-19 - Diagrama de extremos e quartis com as barreiras de outliers para os coeficientes

de difusão obtidos com os dois tipos de lentes (HEMA|MAA e HEMA|MMA) e para os dois

tipos de impregnação de fármaco (oclusão e soaking). ............................................................ 62

Figura 3-20 - Log M/M∞ versus log t para as 5 lentes de contacto de composição

HEMA|MAA impregnadas com fármaco por oclusão. ............................................................ 63

Figura 3-21 - Log M/M∞ versus log t para as 5 lentes de contacto de composição

HEMA|MAA impregnadas com fármaco por soaking. ............................................................ 63

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Determinação do coeficiente de difusão do maleato de timolol em lentes de contacto

xii

Figura 3-22 - Log M/M∞ versus Log t para as 5 lentes de contacto de composição

HEMA|MMA impregnadas com fármaco por oclusão. ........................................................... 65

Figura 3-23 - Log M/M∞ versus Log t para as 5 lentes de contacto de composição

HEMA|MMA impregnadas com fármaco por soaking. ........................................................... 65

Figura 3-24 - M/M∞ versus t previsto teoricamente e obtido experimentalmente, para a lente 1

de composição HEMA|MAA impregnada com fármaco por oclusão. .................................... 67

Figura 3-25 - M/M∞ versus t previsto teoricamente e obtido experimentalmente, para a lente 1

de composição HEMA|MAA impregnada com fármaco por soaking. .................................... 67

Figura 3-26 - M/M∞ versus t previsto teoricamente e obtido experimentalmente, para a lente 1

de composição HEMA|MMA impregnada com fármaco por oclusão. .................................... 68

Figura 3-27 - M/M∞ versus t previsto teoricamente e obtido experimentalmente, para a lente 1

de composição HEMA|MMA impregnada com fármaco por soaking. ................................... 68

Figura A-1 - Esquema representativo de um diagrama de extremos e quartis. ....................... 88

Figura B-1 - M/M∞ versus t1/2

para a lente 1 de composição HEMA|MAA com fármaco

incorporado por oclusão. .......................................................................................................... 97

Figura B-2 - M/M∞ versus t1/2

para a lente 2 de composição HEMA|MAA com fármaco

incorporado por oclusão. .......................................................................................................... 97

Figura B-3 - M/M∞ versus t1/2

para a lente 3 de composição HEMA|MAA com fármaco

incorporado por oclusão. .......................................................................................................... 97

Figura B-4 - M/M∞ versus t1/2

para a lente 4 de composição HEMA|MAA com fármaco

incorporado por oclusão. .......................................................................................................... 97

Figura B-5 - M/M∞ versus t1/2

para a lente 5 de composição HEMA|MAA com fármaco

incorporado por oclusão. .......................................................................................................... 97

Figura B-6 - M/M∞ versus t1/2

para a lente 1 de composição HEMA|MMA com fármaco

incorporado por oclusão. .......................................................................................................... 98

Figura B-7 - M/M∞ versus t1/2

para a lente 2 de composição HEMA|MMA com fármaco

incorporado por oclusão. .......................................................................................................... 98

Figura B-8 - M/M∞ versus t1/2

para a lente 3 de composição HEMA|MMA com fármaco

incorporado por oclusão. .......................................................................................................... 98

Figura B-9 - M/M∞ versus t1/2

para a lente 4 de composição HEMA|MMA com fármaco

incorporado por oclusão. .......................................................................................................... 98

Figura B-10 - M/M∞ versus t1/2

para a lente 5 de composição HEMA|MMA com fármaco

incorporado por oclusão. .......................................................................................................... 98

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ÍNDICE DE FIGURAS

Andreia Susana Gomes da Silva xiii

Figura B-11 - M/M∞ versus t1/2

para a lente 1 de composição HEMA|MAA com fármaco

incorporado por soaking. .......................................................................................................... 99

Figura B-12 - M/M∞ versus t1/2

para a lente 2 de composição HEMA|MAA com fármaco

incorporado por soaking. .......................................................................................................... 99

Figura B-13 - M/M∞ versus t1/2

para a lente 3 de composição HEMA|MAA com fármaco

incorporado por soaking. .......................................................................................................... 99

Figura B-14 - M/M∞ versus t1/2

para a lente 4 de composição HEMA|MAA com fármaco

incorporado por soaking. .......................................................................................................... 99

Figura B-15 - M/M∞ versus t1/2

para a lente 5 de composição HEMA|MAA com fármaco

incorporado por soaking. .......................................................................................................... 99

Figura B-16 - M/M∞ versus t1/2

para a lente 1 de composição HEMA|MMA com fármaco

incorporado por soaking. ........................................................................................................ 100

Figura B-17 - M/M∞ versus t1/2

para a lente 2 de composição HEMA|MMA com fármaco

incorporado por soaking. ........................................................................................................ 100

Figura B-18 - M/M∞ versus t1/2

para a lente 3 de composição HEMA|MMA com fármaco

incorporado por soaking. ........................................................................................................ 100

Figura B-19 - M/M∞ versus t1/2

para a lente 4 de composição HEMA|MMA com fármaco

incorporado por soaking. ........................................................................................................ 100

Figura B-20 - M/M∞ versus t1/2

para a lente 5 de composição HEMA|MMA com fármaco

incorporado por soaking. ........................................................................................................ 100

Figura B-21 - Log M/M∞ versus log t para a lente 1 de composição HEMA|MAA

impregnadas com fármaco por oclusão. ................................................................................. 101

Figura B-22 - Log M/M∞ versus log t para a lente 2 de composição HEMA|MAA

impregnadas com fármaco por oclusão. ................................................................................. 101

Figura B-23 - Log M/M∞ versus log t para a lente 3 de composição HEMA|MAA

impregnadas com fármaco por oclusão. ................................................................................. 101

Figura B-24 - Log M/M∞ versus log t para a lente 4 de composição HEMA|MAA

impregnadas com fármaco por oclusão. ................................................................................. 101

Figura B-25 - Log M/M∞ versus log t para a lente 5 de composição HEMA|MAA

impregnadas com fármaco por oclusão. ................................................................................. 101

Figura B-26 - Log M/M∞ versus log t para a lente 1 de composição HEMA|MAA

impregnadas com fármaco por soaking. ................................................................................. 102

Figura B-27 - Log M/M∞ versus log t para a lente 2 de composição HEMA|MAA

impregnadas com fármaco por soaking. ................................................................................. 102

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Determinação do coeficiente de difusão do maleato de timolol em lentes de contacto

xiv

Figura B-28 - Log M/M∞ versus log t para a lente 3 de composição HEMA|MAA

impregnadas com fármaco por soaking. ................................................................................ 102

Figura B-29 - Log M/M∞ versus log t para a lente 4 de composição HEMA|MAA

impregnadas com fármaco por soaking. ................................................................................ 102

Figura B-30 - Log M/M∞ versus log t para a lente 5 de composição HEMA|MAA

impregnadas com fármaco por soaking. ................................................................................ 102

Figura B-31 - Log M/M∞ versus log t para a lente 1 de composição HEMA|MMA

impregnadas com fármaco por oclusão. ................................................................................. 103

Figura B-32 - Log M/M∞ versus log t para a lente 2 de composição HEMA|MMA

impregnadas com fármaco por oclusão. ................................................................................. 103

Figura B-33 - Log M/M∞ versus log t para a lente 3 de composição HEMA|MMA

impregnadas com fármaco por oclusão. ................................................................................. 103

Figura B-34 - Log M/M∞ versus log t para a lente 4 de composição HEMA|MMA

impregnadas com fármaco por oclusão. ................................................................................. 103

Figura B-35 - Log M/M∞ versus log t para a lente 5 de composição HEMA|MMA

impregnadas com fármaco por oclusão. ................................................................................. 103

Figura B-36 - Log M/M∞ versus log t para a lente 1 de composição HEMA|MMA

impregnadas com fármaco por soaking. ................................................................................ 104

Figura B-37 - Log M/M∞ versus log t para a lente 2 de composição HEMA|MMA

impregnadas com fármaco por soaking. ................................................................................ 104

Figura B-38 - Log M/M∞ versus log t para a lente 3 de composição HEMA|MMA

impregnadas com fármaco por soaking. ................................................................................ 104

Figura B-39 - Log M/M∞ versus log t para a lente 4 de composição HEMA|MMA

impregnadas com fármaco por soaking. ................................................................................ 104

Figura B-40 - Log M/M∞ versus log t para a lente 5 de composição HEMA|MMA

impregnadas com fármaco por soaking. ................................................................................ 104

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ÍNDICE DE TABELAS

Andreia Susana Gomes da Silva xv

ÍNDICE DE TABELAS

Tabela 1-1 - Medicamentos usados no tratamento do glaucoma. (Fonte: (Infarmeda, 2010))... 5

Tabela 1-2 - Alguns biomaterias utilizados e suas aplicações em oftalmologia, (Brent, 2008). 8

Tabela 1-3 - Valores do parâmetro n para os mecanismos de libertação e para diferentes

geometrias (Coelho, 2007). ...................................................................................................... 22

Tabela 2-1 - Reagentes orgânicos utilizados na preparação das membranas poliméricas e

respectivas informações de rotulagem. ..................................................................................... 25

Tabela 2-2 - Características de rotulagem do cloreto de sódio................................................. 26

Tabela 2-3 - Informações de rotulagem do maleato de timolol usado. .................................... 27

Tabela 2-4 - Equipamento utilizado no decorrer da actividade experimental. ......................... 27

Tabela 2-5 - Quantidade de cada composto orgânico a pesar para a obtenção das membranas

poliméricas, tendo como base 10 g de solução. ........................................................................ 33

Tabela 3-1 - Quantidades pesadas de cloreto de sódio, concentração e pH das soluções de soro

fisiológico preparadas no decorrer da actividade experimental. .............................................. 39

Tabela 3-2 - Valores dos declives e ordenadas na origem das rectas de calibração e seus erros

associados. ................................................................................................................................ 42

Tabela 3-3 - Massa dos compostos orgânicos usados na preparação das membranas

poliméricas de HEMA|MAA e HEMA|MMA. ........................................................................ 43

Tabela 3-4 - Massa das membranas poliméricas e das respectivas lentes de contacto cortadas.

.................................................................................................................................................. 43

Tabela 3-5 - Massa, diâmetro e espessura médias das lentes de contacto com as composições

HEMA|MAA e HEMA|MMA. ................................................................................................. 44

Tabela 3-6 - Massa de fármaco inserido nas membranas poliméricas por oclusão e respectiva

massa de fármaco por lente e por massa de lente. .................................................................... 44

Tabela 3-7 - Variação da massa de maleato de timolol durante a impregnação do fármaco nas

lentes de contacto HEMA|MAA e HEMA|MMA e respectivas massas absorvidas pelas lentes.

.................................................................................................................................................. 45

Tabela 3-8 – Declive da recta ajustada à curva Mt/M∞ versus t1/2

, para três períodos de tempo

diferentes, para as 5 lentes de contacto HEMA|MAA com fármaco incorporado por oclusão.

.................................................................................................................................................. 51

Tabela 3-9 - Coeficientes de difusão do maleato de timolol paras as 5 lentes de contacto

HEMA|MAA incorporadas com fármaco por oclusão e respectivos erros associados. ........... 52

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xvi

Tabela 3-10 - Declive da recta obtida pela representação gráfica Mt/M∞ versus t1/2

,

coeficientes de difusão do fármaco e respectivos erros associados para as lentes de contacto

HEMA|MMA impregnadas com maleato de timolol por oclusão. .......................................... 55

Tabela 3-11 - Declive da recta ajustada à curva Mt/M∞ versus t1/2

, coeficiente de difusão do

fármaco e respectivos erros associados para as lentes de contacto HEMA|MAA impregnadas

com maleato de timolol por soaking. ....................................................................................... 58

Tabela 3-12 - Declive da recta ajustada à curva Mt/M∞ versus t1/2

, coeficientes de difusão do

fármaco obtidos e respectivos erros associados para as lentes de contacto HEMA|MMA

impregnadas com maleato de timolol por soaking................................................................... 60

Tabela 3-13 - Parâmetro n para as lentes de contacto com a composição HEMA|MAA e

respectivos erros associados..................................................................................................... 64

Tabela 3-14 - Parâmetro n para as lentes de contacto com a composição HEMA|MMA e

respectivos erros associados..................................................................................................... 65

Tabela A-1 - Variáveis fulcrais para a média, quando o desvio padrão da amostra é

desconhecido. ........................................................................................................................... 85

Tabela B-1 - Concentrações, erros associados e respectivas absorvâncias, para o comprimento

de onda indicado, das soluções padrão de maleato de timolol. ................................................ 90

Tabela B-2 - Massa, diâmetro e espessura das lentes de contacto com a composição

HEMA|MAA. ........................................................................................................................... 91

Tabela B-3 - Massa, diâmetro e espessura das lentes de contacto com a composição

HEMA|MMA. .......................................................................................................................... 93

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Determinação do coeficiente de difusão do maleato de timolol em lentes de contacto SIMBOLOGIA E ABREVIATURAS

Andreia Susana Gomes da Silva xvii

SIMBOLOGIA

Absorvância

Espessura da célula

Concentração do soluto (o fármaco)

Concentração inicial de fármaco na lente

Concentração de fármaco na superfície da lente

Variável adimensional para a concentração do soluto

Coeficiente de difusão

Absortividade

Semi-espessura da lente

Espessura da lenta

ou Massa de fármaco libertado até ao instante

Massa de fármaco libertado para um tempo infinito

Parâmetro que caracteriza o processo de difusão do fármaco

Quantidade da substância difundida por unidade de tempo e por unidade de

área

Tempo

Variável adimensional para o tempo

Direcção da transferência de massa

Variável adimensional para a distância

ABREVIATURAS

AIBN α,α’ – Azoisobutironitrilo

EGDMA Dimetacrilato de etileno glicol

HEMA Metacrilato 2-hidroxietilo

INFARMED Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde I. P.

MAA Ácido metacrílico

MEHQ Monometil éter da hidroquinona

MMA Metacrilato de metilo

UV/VIS Ultravioleta/Vísivel

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Capítulo 1

Introdução

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Capítulo 1

Andreia Susana Gomes da Silva 3

1 INTRODUÇÃO

O desenvolvimento de novos medicamentos envolve mais do que a síntese de substâncias que

apresentam um efeito específico no organismo. A indústria farmacêutica deve também

considerar como é que as substâncias activas podem ser transportadas para os locais

apropriados do organismo, onde devem ser libertadas de modo a exercerem o respectivo

efeito terapêutico.

1.1 ANATOMIA E FISIOLOGIA DO OLHO HUMANO

A capacidade de detectar e interpretar luz e imagens forma um sistema de alta complexidade

denominado visão. A visão representa um dos cinco sentidos que conferem a inúmeros seres

vivos, nomeadamente ao Homem, a capacidade de percepcionarem e se relacionarem com o

que acontece no Mundo que os rodeia.

Responsável por proporcionar o sentido da visão, o olho humano representa um complexo

sistema óptico, sendo o nervo óptico capaz de detectar luz e transformar essa percepção em

impulsos eléctricos, a serem processados e interpretados a nível cerebral. Este órgão (Figura

1-1), na idade adulta possui um diâmetro anteroposterior de aproximadamente 24 e

12 de largura, sendo uma esfera ligeiramente assimétrica (Batista, 2007; Rouxinol,

2009).

O olho humano é constituído,

fundamentalmente, por dois segmentos, um

anterior e um posterior. O segmento anterior é

formado pela córnea, íris, corpo ciliar, humor

aquoso e cristalino. Por outro lado, o segmento

posterior é composto por uma cavidade

preenchida pelo humor vítreo rodeada pela

esclerótica, coróide e retina.

O humor aquoso é um fluido ocular transparente

produzido e reabsorvido continuamente pelo corpo ciliar e localizado entre a córnea e o

cristalino onde flui livremente, enquanto o humor vítreo é uma massa gelatinosa mantida

unida graças a uma fina rede fibrilar constituída por grandes moléculas de proteoglicanos. Do

Figura 1-1 - Esquema representativo dos componentes

do olho humano.

(Adaptado de (Batista, 2007))

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INTRODUÇÃO

4

equilíbrio entre a formação do humor aquoso e a sua reabsorção resulta o volume total e a

pressão intra-ocular (Cordeiro, 2007; Fonseca, 2003).

1.2 PRESSÃO INTRA-OCULAR | GLAUCOMA

O nível da pressão intra-ocular é determinado em função da resistência do fluxo do humor

aquoso na câmara anterior. O desequilíbrio entre a produção e a drenagem do humor aquoso

no olho leva ao aumento da pressão intra-ocular, provocando a compressão do nervo óptico.

A hipertensão ocular é um conceito utilizado para descrever a situação em que a pressão intra-

-ocular atinge um valor acima do normal, que é de 21 .

A pressão intra-ocular permite diagnosticar e controlar muitas patologias oculares, incluindo

os diversos tipos de glaucoma. Actualmente, o glaucoma é considerado como uma neuropatia

óptica em que a pressão intra-ocular é o seu maior factor de risco e não a sua única e

exclusiva causa (Sakata, et al., 2000).

A forma mais comum de glaucoma é designada por glaucoma primário de ângulo aberto. O

glaucoma primário de ângulo aberto é caracterizado por não apresentar sintomas perceptíveis

ao Homem até que a doença esteja em estado avançado. A pressão danifica lentamente o

nervo óptico com o passar do tempo. Este tipo de glaucoma afecta os dois olhos, mas os sinais

podem ser observados primeiro em apenas um dos olhos.

Outra variante de glaucoma que ocorre com alguma frequência é o glaucoma de ângulo

fechado. Neste tipo de glaucoma, a pressão intra-ocular aumenta de forma muito rápida e os

sinais aparecem repentinamente. Pode ocorrer perda permanente da visão em apenas um dia,

sendo portanto, de todo o interesse encontrar um tratamento médico de forma imediata

(Fonseca, 2003; Mount Carmel Health, 2007).

1.3 TRATAMENTO DO GLAUCOMA

Os medicamentos oftalmológicos têm um papel importante no tratamento do glaucoma. A via

medicamentosa é frequentemente considerada como primeira linha no tratamento do

glaucoma, e na maioria dos pacientes a medicação pode controlar a doença (Law, et al.,

2008).

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Capítulo 1

Andreia Susana Gomes da Silva 5

Os fármacos utilizados no tratamento clínico do glaucoma têm como objectivo a diminuição

da produção de humor aquoso ou o aumento da drenagem do mesmo, de modo a diminuir a

pressão intra-ocular. Frequentemente, é utilizada uma combinação de vários medicamentos

para reduzir adequadamente a pressão intra-ocular.

Uma das vias de administração do medicamento de grande interesse no tratamento do

glaucoma é a via tópica, onde o fármaco é aplicado directamente no local afectado, usando

colírios. Os colírios são a primeira escolha para a diminuição da pressão intra-ocular. Outras

duas vias de tratamento da doença de glaucoma são usadas: a utilização de laser para certos

tipos de glaucoma e a cirurgia para casos avançados em que o uso de colírios não torna

reversível a pressão intra-ocular.

Segundo o Infarmed (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde I.P.) para o

tratamento farmacológico do glaucoma recorre-se a fármacos mióticos, simpaticomiméticos,

bloqueadores beta, análogos de prostaglandinas, inibidores da anidrase carbónica e diuréticos

osmóticos (Infarmed, 2010).

As classes dos fármacos enunciadas anteriormente são caracterizadas por aumentar a

drenagem ou inibirem a produção do humor aquoso, diminuindo desta forma a pressão intra-

-ocular. Na Tabela 1-1 apresenta-se o princípio activo utilizado para cada uma das classes de

fármacos no tratamento do glaucoma.

Tabela 1-1 - Medicamentos usados no tratamento do glaucoma. (Fonte: (Infarmed, 2010))

Classe de fármacos Princípio activo

Mióticos Aceclidina

Pilocarpina

Simpaticomiméticos

Adrenalina

Apraclonidina

Brimonidina

Clonidina

Dipiverfina

Bloqueadores beta

Betaxolol

Carteolol

Levobunolol

Metipranolol

Timolol

Análogos das prostaglandinas

Latanoprost

Travoprost

Bimatoprost

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INTRODUÇÃO

6

Classe de fármacos Princípio activo

Inibidores de anidrase carbónica

Acetazolamida

Brinzolamida

Dorzolamida

Diuréticos osmóticos Manitol

Glicerol

De acordo com a estatística do medicamento apresentado pelo Infarmed em 2009, os

medicamentos utilizados no Serviço Nacional de Saúde em Portugal para o tratamento do

glaucoma, com maior quota de mercado, são a latanoprost, o timolol e a dorzolamida

(Infarmed, 2009).

1.4 BIODISPONIBILIDADE DE FÁRMACO NO OLHO HUMANO

Os medicamentos usados em afecções oculares podem ser administrados por via sistémica

(não local) ou por via tópica. Por via sistémica, o acesso dos fármacos ao olho é dificultado

por várias barreiras biológicas, requerendo doses mais elevadas. Esta via de administração

inclui a aplicação do fármaco por nebulização, injecção e comprimidos. Outras formas de

administração, como a injecção subconjuntival, a injecção retrobulbar ou os sistemas oculares

de cedência prolongada, são recursos disponíveis quando se pretendem níveis intra-oculares

superiores aos obtidos pela via tópica.

Tal como foi referido anteriormente, os fármacos usados por via tópica são administrados sob

a forma de colírios (preparações líquidas), géis ou pomadas oftálmicas que são aplicadas no

fundo dos sacos conjuntivais. A administração de medicamentos por via tópica é considerada

a via mais popular e bem aceite no tratamento de várias afecções oculares. A

biodisponibilidade dos fármacos é, contudo, reduzida devido à eficiência dos mecanismos do

olho; grande parte do fármaco é perdida devido à drenagem lacrimal e à absorção sistémica. A

deficiente biodisponibilidade dos fármacos por via tópica exige que o número de aplicações

diárias aumente de modo a manter o nível terapêutico desejado (Ludwid, 2005).

Ao longo dos anos a tecnologia farmacêutica tem vindo a transformar as substâncias activas

em medicamentos facilmente administrados e que proporcionam uma resposta terapêutica

adequada.

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Capítulo 1

Andreia Susana Gomes da Silva 7

1.5 SISTEMAS DE LIBERTAÇÃO MODIFICADA

O desenvolvimento de sistemas de libertação controlada revolucionou o uso de administração

de fármacos, na medida em que tornou possível prolongar a acção do fármaco, diminuindo a

frequência das doses.

A libertação controlada de fármacos tem como objectivo principal o controlo temporal e

espacial, in vivo, da concentração de fármacos, para que o benefício clínico da administração

destes seja maximizado e os efeitos adversos minimizados. Este tipo de libertação implica a

associação, química ou física, dos fármacos com materiais biocompatíveis em sistemas que,

quando administrados in vivo, tenham a capacidade de:

controlar, de forma pré-determinada, a taxa de libertação do fármaco a partir desse

mesmo sistema;

conduzir o fármaco até ao sítio específico em que este deve actuar.

Materiais de natureza lipídica, inorgânica e polimérica têm sido utilizados como suportes para

os sistemas de libertação modificada. Dos materiais enumerados, os materiais poliméricos são

os mais investigados nos últimos anos (Coimbra, 2010; Amaral, 2003).

Um dos principais objectivos da utilização de sistemas de libertação de fármacos para

aplicações oftalmológicas é, precisamente, manter os níveis de fármaco na gama terapêutica,

reduzir efeitos secundários, diminuir a quantidade de fármaco utilizado para valores que

correspondam ao estritamente necessário e diminuir o número de administrações. Por outro

lado, pretende-se que estes sistemas apenas actuem numa área restrita, não reagindo com os

tecidos e/ou órgãos adjacentes, contrariamente à terapia ocular convencional, que se baseia na

aplicação de fármacos, sob a forma de gotas, sobre o olho para uma acção superficial ou mais

interior. Dadas todas as dificuldades apresentadas, tem sido feita muita investigação no

sentido de desenvolver sistemas de administração de fármacos para aplicações oftalmológicas,

de forma a possibilitarem uma libertação controlada, num período de tempo adequado para

cada patologia.

A libertação controlada de fármacos representa uma das áreas mais estudadas na ciência dos

biomateriais.

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INTRODUÇÃO

8

1.6 BIOMATERIAIS

Um biomaterial é definido como sendo um produto farmacologicamente inerte que irá

interagir com os sistemas e fluidos biológicos. De acordo com a definição clássica de

biomaterial, este é parte de um sistema que trate, aumente ou substitua qualquer tecido, órgão

ou função do corpo (Brent, 2008).

O critério de selecção de um biomaterial baseia-se, principalmente, na aplicação a que se

destina. As propriedades físicas, químicas e mecânicas devem ser avaliadas na escolha dos

materiais, tais como a fadiga, resistência, taxa de permeação, rugosidade, bioactividade,

(bio)estabilidade, entre outras.

Uma das propriedades mais importantes dos biomateriais é a sua habilidade de desempenhar

uma função com uma resposta tecidual e biológica apropriada dentro da aplicação específica a

que se destina. A esta interacção do material com o organismo biológico chama-se

biocompatibilidade (Brent, 2008; Cunha, 2008).

No que respeita aos diferentes tipos de materiais usados como biomateriais encontram-se os

metais, polímeros, cerâmicos, compósitos, entre outros. Os materiais poliméricos são os mais

utilizados na área da medicina, em particular em oftalmologia. A Tabela 1-2 descreve alguns

biomateriais aplicados em oftalmologia.

Tabela 1-2 - Alguns biomaterias utilizados e suas aplicações em oftalmologia, (Brent, 2008).

Dispositivo Função Composição

Prótese da córnea Prover um caminho óptico

para a retina

Poli(metacrilato de metilo);

Hidrogel

Lentes intra-oculares Correcção de problemas

causados por cataratas

Lentes de Poli(metacrilato de

metilo), nylon, polipropileno

1.7 POLÍMEROS SOB A FORMA DE HIDROGÉIS

Em química orgânica, os hidrogéis são considerados polímeros, pois são moléculas de

elevado peso molecular formadas por unidades moleculares que se repetem, moléculas essas

que se denominam por monómeros.

Da polimerização de um só tipo de monómero resulta a formação de um homopolímero. No

entanto, se a polimerização for efectuada com dois ou mais monómeros, o polímero resultante

é denominado por copolímero.

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Capítulo 1

Andreia Susana Gomes da Silva 9

Quanto ao método de preparação dos polímeros, pode ter-se uma polimerização por

condensação ou uma polimerização por adição.

A polimerização por condensação consiste na formação de uma macromolécula a partir de

monómeros difuncionais que reagem entre si, com eliminação de água ou de outras moléculas

que não participam em reacções posteriores. As proteínas, os polissacarídeos e os ácidos

nucléicos são exemplos de polímeros de condensação.

Os polímeros de adição são obtidos a partir de compostos insaturados, os quais contêm

principalmente ligações . A polimerização envolve a ruptura da ligação dupla, não

havendo libertação de nenhuma molécula. Este tipo de polimerização necessita de agentes

iniciadores para desencadear a reacção de polimerização. Por vezes, também são usados

agentes reticulantes, de modo a que o grau de reticulação do polímero aumente. A

polimerização de cloreto de vinilo e dos acrilatos são exemplos de polímeros de adição (Lapa,

2008).

A síntese do poli(metacrilato de hidroxietilo) realizada por Withterle e Lim em 1960, é

considerada o começo da pesquisa moderna do hidrogel. Desde então, o progresso nas

sínteses e nas aplicações dos hidrogéis tem sido considerável. Uma das áreas em que os

hidrogéis são mais utilizados é a oftalmologia, onde são usados como matriz polimérica para

libertação controlada de fármacos (Ghanem, et al., 2008).

Os hidrogéis podem ser descritos como sendo polímeros hidrofílicos, com cadeias mais ou

menos reticuladas, e com a capacidade de absorver e reter uma grande quantidade de água

sem perder, no entanto, a sua estrutura tridimensional, ou seja, sem se dissolverem

(Malmonge, et al., 1997).

Devido à grande percentagem de água retida por estes materiais, os hidrogéis em equilíbrio

num sistema aquoso apresentam algumas propriedades semelhantes aos tecidos vivos, como

sejam uma consistência macia e elástica e uma baixa tensão superficial com água e fluidos

biológicos.

Segundo Almeida (2010), o método de absorção de água num hidrogel pode ser facilmente

descrito do seguinte modo: quando um hidrogel seco inicia o seu processo de absorção de

água, as primeiras moléculas por ele absorvidas irão hidratar as moléculas mais polares da

estrutura polimérica, levando a um primeiro tipo de ligação da água com as moléculas do

polímero. À medida que estes grupos vão sendo hidratados, ocorre o aumento físico da

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INTRODUÇÃO

10

estrutura polimérica, levando à exposição das moléculas mais hidrofóbicas, até então mais

resguardadas no interior da matriz polimérica. Estas interagem com as moléculas de água,

levando ao aparecimento de um segundo tipo de ligação das moléculas de água com os

componentes mais hidrofóbicos do polímero. Para além destes dois métodos de retenção de

água no interior do hidrogel, ocorre ainda um terceiro método, resultando da difusão osmótica

das moléculas de água entre as cadeias do polímero. A todo este processo, opõem-se as forças

covalentes e as reticulações físicas que mantêm a estrutura do hidrogel e lhe conferem a sua

capacidade elástica. Deste modo, o equilíbrio entre as forças de absorção e retenção de água, e

as de estrutura do hidrogel permitem que este atinja o equilíbrio relativamente à quantidade

máxima de água que pode absorver (Almeida, 2010).

1.8 ESTUDO DA LIBERTAÇÃO CONTROLADA DE FÁRMACO

As características do meio de libertação, as propriedades físico-químicas do fármaco e do

polímero e as interacções entre estes são factores que influenciam o perfil de libertação do

fármaco. Outros factores como a forma de incorporação do fármaco no hidrogel, o grau de

reticulação, a morfologia do hidrogel (existência de poros, seu tamanho e distribuição) e

capacidade de absorção de água são de elevada importância aquando da análise do perfil de

libertação.

A libertação do fármaco pode ocorrer segundo mecanismos distintos, controlada:

pela difusão do fármaco,

pela penetração de água,

e por agentes químicos.

1.8.1 LIBERTAÇÃO CONTROLADA POR DIFUSÃO DO FÁRMACO

Na libertação controlada pela difusão, o fármaco está disperso numa matriz polimérica

(sistema monolítico) ou está contido num compartimento envolvido por uma membrana

polimérica porosa ou não (ver Figura 1-2).

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Capítulo 1

Andreia Susana Gomes da Silva 11

a) b)

Figura 1-2 – Representação esquemática da difusão de um fármaco num sistema monolítico (a) e num sistema com

uma membrana polimérica (b).

(Adaptado de: (Sigma-Aldrich, 2011))

Em sistemas monolíticos o fenómeno responsável pela libertação do fármaco é a solubilidade

do fármaco no polímero. Por outro lado, nos sistemas em que possuem uma membrana

polimérica o factor preponderante é a morfologia da mesma (Almeida, 2010).

Num sistema de libertação controlada pela difusão, tanto nos sistemas monolíticos como nos

de membrana, os fenómenos associados incluem:

a difusão do solvente para a matriz ou para a membrana polimérica;

a dissolução do fármaco e consequente difusão para o exterior do polímero.

O conhecimento dos fenómenos enumerados permite prever adequadamente o comportamento

dos sistemas farmacêuticos caracterizados por este tipo de difusão (Coelho, 2007, Liu, et al.,

2006).

1.8.2 LIBERTAÇÃO CONTROLADA POR PENETRAÇÃO DE ÁGUA

A libertação controlada por penetração de água é descrita pela capacidade de

intumescimento/relaxamento do polímero. Como está apresentado na Figura 1-3, o hidrogel

sofre uma transição do estado vítreo para um estado maleável, conhecido como estado

borracha, quando absorve água. No estado vítreo, o fármaco está imóvel no interior do

polímero e quando o polímero incha as moléculas da substância activa difundem-se

rapidamente para o exterior da membrana.

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INTRODUÇÃO

12

Nestes sistemas, o tempo de difusão da água e a capacidade de absorção do polímero

determinam a libertação do fármaco (Coelho, 2007, Liu, et al., 2006).

1.8.3 LIBERTAÇÃO CONTROLADA POR AGENTES QUÍMICOS

A libertação do fármaco é, por vezes, controlada por agentes químicos que leva à degradação

do polímero. Esta degradação pode ocorrer por acção enzimática, por reacção química ou

devido à absorção de água. A libertação de fármacos a partir de polímeros biodegradáveis

pode ocorrer segundo três mecanismos diferentes:

1º Mecanismo: A difusão do fármaco é controlada pela difusão deste através de

uma membrana biodegradável, sendo que esta só é degradada após a completa

libertação do fármaco;

2º Mecanismo: A existência de um agente activo que está ligado covalentemente

à cadeia do polímero e que provoca a quebra das ligações entre o polímero e o

fármaco;

3º Mecanismo: O fármaco é disperso homogeneamente num polímero

biodegradável e a sua libertação ocorre por difusão, degradação ou por ambas.

Assim, o fármaco é libertado ao mesmo tempo que a matriz polimérica é

degradada (Coelho, 2007, Liu, et al., 2006).

1.9 DIFUSÃO DE UM FÁRMACO NO INTERIOR DE UMA MATRIZ POLIMÉRICA

A transferência de massa traduz a transferência de um componente numa mistura de uma

região onde a sua concentração é alta para uma região onde a concentração é mais baixa.

Figura 1-3 - Representação esquemática de um sistema onde a libertação é

controlada por penetração de água.

(Adaptado de (Liu, et al., 2006))

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Capítulo 1

Andreia Susana Gomes da Silva 13

O processo de transferência de massa pode ocorrer num sólido, num gás ou num líquido, e

pode resultar das velocidades aleatórias das moléculas (difusão molecular) e/ou de correntes

de circulação quando se trata de um fluido (difusão turbilhonar) (Coulson, 2004).

Segundo a primeira lei de Fick para a difusão em estado estacionário, a massa da substância

que passa através de uma secção, por unidade de tempo, é proporcional ao gradiente de

concentração na mesma direcção. Esta lei descreve o fluxo de um soluto em condições

de estado estacionário, como mostra a Equação (1-1) para fluxo unidimensional (direcção ):

(1-1)

onde é o coeficiente de difusão do componente na mistura e é a concentração da espécie

na mistura à distância .

A análise dos processos de difusão em estado estacionário é útil para determinar a taxa de

difusão em condições em que o perfil de concentração não depende do tempo. Por vezes, é

necessário estudar a difusão de componentes num determinado intervalo de tempo e a uma

determinada distância entre o local onde a substância se encontra acumulada e a superfície de

libertação. Neste caso, a difusão molecular tem como base uma análise em estado transiente,

também designado por estado não estacionário (Çengel, 2003).

A difusão de um fármaco em sistemas de libertação modificada ocorre em estado não

estacionário, uma vez que a sua concentração no meio se vai alterando à medida que o

fármaco é libertado, pelo que a primeira lei de Fick deixa de ser válida. A lei que governa a

transferência de massa em estado transiente é conhecida pela segunda lei de Fick, e está

representada na Equação (1-2) para difusão unidimensional (direcção ):

(1-2)

No presente trabalho, que visa o estudo da difusão de um fármaco através de uma lente de

contacto, como a superfície lateral da lente (que não é mais do que um pequeno disco, ver

Figura 1-4) é muito pequena face às superfícies inferior e superior, a difusão do fármaco

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INTRODUÇÃO

14

segundo a direcção radial não é significativa e pode ser desprezada. Assim, se a direcção

representar a direcção segundo o eixo da lente, a Equação (1-2) traduz o processo de difusão

para a situação em estudo.

Para a resolução da equação diferencial é necessário assumir uma condição inicial e duas

condições fronteira que traduzam a situação em causa. Para a resolução da equação

diferencial quando aplicada à libertação de um fármaco a partir de uma lente de contacto a

condição inicial pode ser traduzida pela Equação (1-3).

(1-3)

em que é a concentração inicial de fármaco na lente, que se supõe ser uniforme.

As duas condições fronteira adoptadas para a resolução da equação diferencial foram:

(1-4)

(1-5)

onde é a semi-espessura da lente de contacto e é a concentração de fármaco na

superfície da lente para um qualquer instante de tempo. A segunda condição fronteira traduz o

Figura 1-4 - Esquema representativo da

libertação do fármaco a partir de uma lente de

contacto.

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Capítulo 1

Andreia Susana Gomes da Silva 15

facto de o perfil de concentração desenvolvido no interior da lente ser simétrico relativamente

ao plano que passa por .

De modo a simplificar a resolução da equação diferencial é de todo o interesse introduzir

variáveis adimensionais. Assim, a variável adimensional para a concentração será:

(1-6)

No que respeita, às variáveis adimensionais para a distância e para o tempo serão dadas por:

(1-7)

(1-8)

A utilização de variáveis adimensionais tem como objectivo simplificar a equação diferencial,

bem como as condições inicial e fronteira. A segunda lei de Fick (Equação (1-2)) pode ser

representada em termos das variáveis adimensionais pela Equação (1-9).

(1-9)

A condição inicial, representada pela Equação(1-3), pode ser, agora, escrita da seguinte

forma:

(1-10)

Com a introdução das variáveis adimensionais, as condições fronteira tomam a forma:

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INTRODUÇÃO

16

(1-11)

(1-12)

A solução da equação diferencial modificada (Equação (1-9)) pode ser obtida pelo método da

separação das variáveis (Bird, 1960). Uma possível solução pode ser representada pelo

seguinte produto:

(1-13)

em que é uma função da variável e é uma função da variável .

Tendo em conta o produto apresentado na Equação (1-13), diferenciando e substituindo na

Equação (1-9) vem:

(1-14)

A igualdade obtida na Equação (1-14) só pode ser considerada verdadeira se cada um dos

membros for igual a uma constante, que será considerada como sendo – . Então, o problema

passa a ser traduzido por duas equações diferenciais ordinárias:

(1-15)

(1-16)

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Capítulo 1

Andreia Susana Gomes da Silva 17

Por integração das duas equações diferenciais ordinárias obtém-se:

(1-17)

(1-18)

onde , e são constantes. Então, a Equação (1-19) traduz a solução geral do problema:

(1-19)

em que, e são constantes.

Aplicando a segunda condição fronteira (Equação(1-12)) na solução geral conclui-se que

. A aplicação da primeira condição fronteira (Equação (1-11)) permite obter o valor de

, como sendo:

(1-20)

Conhecendo o valor das constantes e fica a conhecer-se a expressão que traduz .

(1-21)

A aplicação da condição inicial (Equação(1-10)) na Equação (1-21) resulta em:

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INTRODUÇÃO

18

(1-22)

Da Equação (1-22) determina-se o valor de , que pode ser representado pela equação seguinte:

(1-23)

Substituindo a expressão obtida para na Equação (1-21) e reescrevendo o resultado final em

termos das variáveis originais obtém-se a Equação (1-24).

(1-24)

Fazendo um rearranjo à Equação (1-24) resulta em:

(1-25)

que traduz o perfil de concentração do fármaco no interior da lente para o instante de tempo .

Se indicar a quantidade de fármaco libertado no tempo e corresponder a uma

quantidade de fármaco libertado para um tempo infinito, então:

(1-26)

Por outro lado, a Equação (1-26) pode ser expressa em termos da função erro, como:

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Capítulo 1

Andreia Susana Gomes da Silva 19

(1-27)

Considerando pequenos períodos de tempo, a expressão anterior pode ser simplificada,

obtendo-se:

(1-28)

onde é o coeficiente de difusão e é a semi-espessura do polímero, tal como foi referido

anteriormente.

1.9.1 DIFUSÃO NÃO-FICKIANA

A difusão em muitos polímeros não é descrita de forma adequada pelas leis de Fick para

condições de contorno constantes, pois a absorção do solvente provoca o aumento da

espessura do polímero.

O comportamento não-Fickiano (também designado por anómalo) resulta de mudanças

configuracionais no próprio polímero. Quando o solvente penetra no polímero, a matriz

polimérica passa de um estado configuracional emaranhado para um estado em que as cadeias

se dispõem ao acaso. Este é um processo de relaxamento e, por vezes, o relaxamento das

cadeias poliméricas pode ser mais lento que a própria difusão, pelo que o processo de difusão

é controlado pela cinética de relaxamento e não pela lei de Fick. Os desvios ao

comportamento Fickiano podem estar directamente relacionados com a influência da estrutura

do polímero, com a mudança na solubilidade e na mobilidade de difusão, ou podem resultar

de tensões internas exercidas por uma parte do sistema sobre outras zonas, à medida que a

difusão progride.

Tendo como base o comportamento dos polímeros e, de acordo com as taxas de difusão e

relaxamento polimérico, Alfrey, Gurnee e Lloyd em 1966 propuseram a seguinte classificação

para os diversos tipos de difusão (Cranck, 1975):

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INTRODUÇÃO

20

Caso I (ou difusão Fickiana) – a taxa de difusão é muito mais baixa que a de

relaxamento;

Caso II – o processo de difusão é mais rápido quando comparado com o

processo de relaxamento;

Não-Fickiana (ou difusão anómala) – as taxas de difusão e de relaxamento são

semelhantes.

1.10 MODELO CINÉTICO PARA A LIBERTAÇÃO DE UM FÁRMACO

Embora a libertação de fármacos a partir de matrizes poliméricas hidrofílicas possua uma

elevada complexidade nos mecanismos de dissolução, ao longo dos anos têm surgido alguns

modelos matemáticos que são utilizados para prever a libertação das substâncias activas.

O primeiro modelo matemático para a libertação de fármacos em sistemas de libertação

controlada, designado por modelo da cinética de ordem zero, baseia-se na libertação lenta do

princípio activo a partir de formas farmacêuticas que não se degradam.

Outro modelo proposto baseou-se na equação de Higuchi apresentada em 1961. Este modelo

descreve o mecanismo de libertação de fármacos como um processo de difusão baseado na lei

de Fick, pelo que a razão depende da raiz quadrada do tempo. O modelo de Higuchi

apresenta fortes limitações na interpretação dos mecanismos de libertação, pois não tem em

consideração o possível relaxamento da cadeia polimérica.

Os modelos de cinética de ordem zero e de Higuchi representam dois casos limite nos

fenómenos de libertação de fármacos a partir de sistemas matriciais.

Um dos modelos com maior aplicabilidade nos dias de hoje é o modelo que se baseia na

equação semi-empírica proposta por Korsmeyer e Peppas em 1981. A equação deste modelo é

comummente utilizada para descrever a libertação do fármaco quando o mecanismo

primordial é uma combinação da difusão do princípio activo (transporte Fickiano) e do

transporte do Caso II. Neste modelo, a relação entre o parâmetro , que traduz a

velocidade de difusão do fármaco, e o tempo é dada pela Equação (1-29):

(1-29)

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Capítulo 1

Andreia Susana Gomes da Silva 21

em que, tal como já foi referido, representa a quantidade absoluta de fármaco libertada no

tempo e a quantidade total de fármaco libertado num tempo infinito, a qual deverá

corresponder à quantidade total de fármaco incorporado na matriz polimérica; é uma

constante cinética, que inclui características estruturais e geométricas do mecanismo, é o

expoente de libertação que, de acordo com o valor numérico que assumir, caracteriza o

mecanismo de libertação do fármaco e b é a quantidade inicial de fármaco no solvente

(Coelho, 2007; Lopes, et al., 2005).

A nível laboratorial a quantidade inicial de fármaco no solvente é usualmente nula, logo a

Equação (1-29) reduz-se à Equação (1-30).

(1-30)

A determinação matemática do expoente de libertação é de fácil obtenção, bastando, para

isso, linearizar a Equação (1-30), obtendo-se a Equação (1-31):

(1-31)

Assim, representando graficamente o logaritmo de versus o logaritmo do tempo

obter-se-á uma recta com declive e ordenada na origem , para valores de até

0,60 (Natu, et al., 2008; Shoiab, et al., 2006; Korsmeyer, et al., 1983).

O valor de é usado para interpretar e caracterizar o mecanismos de libertação. Este

parâmetro pode variar entre 0,43 e 1, de acordo com a geometria do sistema matricial e com

os mecanismos de libertação implicados (ver Tabela 1-3).

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INTRODUÇÃO

22

Tabela 1-3 - Valores do parâmetro n para os mecanismos de libertação e para diferentes geometrias (Coelho, 2007).

Geometria Caso I/Difusão Fickiana Caso II Difusão anómala

Plana 0,5 1 0,5 1

Cilíndrica 0,45 0,89 0,45 0,89

Esférica 0,43 0,85 0,43 0,85

Segundo os valores que pode assumir em função da geometria, pode-se dizer que quando é

próximo de 0,5, o fármaco difunde-se através da matriz polimérica por um mecanismo

essencialmente Fickiano. Já para valores entre 0,5 a 1 (aproximadamente) a difusão é

anómala, isto é não-Fickiana. O mecanismo de difusão do Caso II é caracterizado por

apresentar valores de próximos da unidade.

1.11 ENQUADRAMENTO DA INVESTIGAÇÃO EM ESTUDO

O trabalho de investigação desenvolvido, e que será apresentado nos próximos capítulos, teve

como principais objectivos caracterizar o processo de difusão do maleato de timolol

incorporado em lentes de contacto, com duas composições diferentes e usando dois métodos

de impregnação do fármaco, para determinar os coeficientes de difusão.

Na determinação dos coeficientes de difusão do maleato de timolol optou-se por considerar

um comportamento Fickiano para a difusão. A aplicação do modelo desenvolvido por

Korsmeyer e Peppas permitiu avaliar a aplicabilidade do mecanismo de libertação adoptado

aos resultados experimentais obtidos.

Finalmente, procedeu-se à previsão teórica da evolução da fracção (em massa) de maleato de

timolol libertado a partir das lentes de contacto com o tempo e comparou-se com os resultados

obtidos experimentalmente através da monitorização da concentração de fármaco no meio de

libertação.

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Capítulo 2

Materiais e Métodos

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Capítulo 2

Andreia Susana Gomes da Silva 25

2 MATERIAIS E MÉTODOS

Os materiais e métodos utilizados no decorrer da actividade experimental, assim como alguns

princípios teóricos no que respeita à quantificação do fármaco, encontram-se descritos

seguidamente.

2.1 REAGENTES UTILIZADOS

A preparação das membranas poliméricas, a partir das quais se obtiveram as lentes de

contacto, careceu de alguns reagentes orgânicos. Um dos factores que se variou no decorrer

do estudo da libertação controlada de um fármaco a partir de lentes de contacto foi a

composição das membranas poliméricas. Assim, foram preparadas lentes de contacto com

composições diferentes: metacrilato 2-hidroxietilo (HEMA) + ácido metacrílico (MAA) e

metacrilato 2-hidroxietilo (HEMA) + metacrilato de metilo (MMA).

Os reagentes utilizados para os dois tipos de membranas tiveram proveniências diferentes.

Assim, na Tabela 2-1 apresentam-se os reagentes utilizados para as membranas de

HEMA|MAA sombreados a verde e para as membranas HEMA|MMA sombreados a cinza.

No processo de polimerização foi usado o dimetacrilato de etileno glicol (EGDMA) como

agente reticulante e o , ’-Azoisobutironitrilo (AIBN) como iniciador da reacção de

polimerização.

Tabela 2-1 - Reagentes orgânicos utilizados na preparação das membranas poliméricas e respectivas informações de

rotulagem.

Sigla Nome Fórmula

química

Estado

físico

Laboratório

Lote Observações

MAA Ácido metacrílico a

99% Líquido

Merck

-

Estabilizado

com 200 ppm

MEHQ1

HEMA Metacrilato 2-

hidroxietil a 97%

Líquido Acros Organics

A0292512

Estabilizado

com 200-400

ppm MEHQ

Líquido

Sigma Aldrich

Chemistry

544679-028

-

MMA Metacrilato de

metilo a 99% Líquido

Acros Organics

A0305442 Estabilizado

1 MEHQ - monometil éter da hidroquinona

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MATERIAIS E MÉTODOS

26

Sigla Nome Fórmula

química

Estado

físico

Laboratório

Lote Observações

EGDMA

Dimetacrilato de

etileno glicol a

98%

Líquido Acros Organics

A0298632

Estabilizado

com 90-110 ppm

de MEHQ

Líquido

Sigma Aldrich

Chemistry

-

-

AIBN , ’ -

Azoisobutironitrilo Sólido

Fluka

- -

Os reagentes que se encontram estabilizados com MEHQ (monometil éter da hidroquinona)

devem ser purificados de modo a remover este inibidor. O método de purificação de

compostos orgânicos estabilizados consiste em fazer passar os mesmos por uma coluna

constituída por algodão, alumina e lã de vidro, recolhendo no final da coluna a substância

purificada.

Para além dos compostos orgânicos mencionados anteriormente, também se usou o sal cloreto

de sódio, que será utilizado para a preparação do meio de libertação, como será abordado

posteriormente. Assim, na Tabela 2-2 encontra-se a informação de rotulagem do sal cloreto de

sódio.

Tabela 2-2 - Características de rotulagem do cloreto de sódio.

Sigla Nome Fórmula química Lote Laboratório

NaCl Cloreto de sódio a 99,5% NaCl 0000285578 Panreac

2.2 SUBSTÂNCIA ACTIVA

A substância activa em foco no estudo da libertação controlada de fármacos em lentes de

contacto foi o maleato de timolol. Este fármaco é utilizado na medicina, na especialidade de

oftalmologia, para o tratamento da doença do glaucoma, como já foi referido anteriormente.

O maleato de timolol é um bloqueador beta-adrenérgico não selectivo que actua reduzindo a

produção de humor aquoso. Na sua forma pura é um pó cristalino branco, inodoro, solúvel em

água, metanol e etanol. É um produto químico estável à temperatura ambiente, com a fórmula

molecular , peso molecular de 432,50 e estrutura química apresentada

na Figura 2-1.

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Capítulo 2

Andreia Susana Gomes da Silva 27

Este medicamento está disponível sob a forma de solução oftálmica ou em gel oftálmico com

as composições de 0,25 e 0,50% (Infarmeda, 2010).

A substância activa em questão teve proveniências diferentes aquando da preparação das

membranas poliméricas. Na Tabela 2-3 encontram-se as características de rotulagem do

maleato de timolol utilizado em cada uma das membranas poliméricas.

Tabela 2-3 - Informações de rotulagem do maleato de timolol usado.

Nome Fórmula química Lote Validade Laboratório Membrana

polímerica

Maleato

de

Timolol

90191189 Abril

2006 Cambrex HEMA|MAA

061K1290 - Sigma

Aldrich HEMA|MMA

2.3 EQUIPAMENTO

O equipamento necessário para toda a actividade experimental apresenta-se na Tabela 2-4.

Tabela 2-4 - Equipamento utilizado no decorrer da actividade experimental.

Equipamento Marca Modelo Precisão

Aparelho de pH Metrohm 691 pH meter 0,01

Balança Mettler Toledo AG204 0,1

Banho termostatizado ISCO GTR 190 0,1

Bomba peristáltica Ismatec SA ISM054A -

Craveira digital Helios 21001043 0,01

Espectrofotómetro Spectronic Unicam Helios Gamma 0,001

(Absorvância)

Estufa Pselecta - -

Placa de agitação IKA Labortechnik RH -

Figura 2-1 – Estrutura química do maleato de timolol.

(Adaptado de (Sharp, 2004))

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MATERIAIS E MÉTODOS

28

2.4 PREPARAÇÃO DO MEIO DE LIBERTAÇÃO

O meio de libertação utilizado foi uma solução aquosa de cloreto de sódio com uma

concentração aproximada de 9 , conhecida vulgarmente como soro fisiológico. A

escolha do meio de libertação recaiu pelo soro fisiológico, pelo facto de as lágrimas e o

ambiente ocular possuírem uma composição semelhante.

A solução de cloreto de sódio foi sempre preparada em quantidades de 2 de solução, com

uma concentração aproximada de 9 . Assim, pesava-se cerca de 18,0905 de cloreto

de sódio e dissolvia-se em água destilada, perfazendo um volume de 2 , sendo

posteriormente medido o da solução.

Para além de ter sido utilizada como meio de libertação, a solução aquosa de cloreto de sódio

com uma concentração de 9 , também foi utilizada como solvente na preparação das

soluções padrão para a obtenção da recta de calibração usada na quantificação do fármaco.

2.5 PROCESSO DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA|INSTALAÇÃO EXPERIMENTAL

O estudo da libertação controlada do maleato de timolol em lentes de contacto foi efectuado

com monitorização contínua num sistema fechado. Uma amostra do meio onde ocorria a

libertação do fármaco (sistema com o volume da solução constante) era recolhida e forçada a

passar através de um espectrofotómetro, onde a absorvância da mesma era medida

continuamente, como mostra a Figura 2-2.

Figura 2-2 - Representação esquemática da instalação usada no estudo da libertação

controlada do maleato de timolol em lentes de contacto.

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Capítulo 2

Andreia Susana Gomes da Silva 29

A necessidade de simular o ambiente ocular levou a que o meio onde está a ser libertado o

fármaco esteja à temperatura média do corpo humano de 37 . A temperatura de cerca de

37 foi conseguida, usando um banho termostatizado que alimenta a camisa de

aquecimento do frasco (com capacidade de 250 ) onde está a ocorrer a libertação. A água

de aquecimento circula em sistema fechado entre a camisa de aquecimento e o banho

termostatizado.

A temperatura do meio de libertação foi medida com um termómetro de mercúrio. Para isso, a

tampa roscada do frasco onde estava o meio de libertação era removida de forma a que as

extremidades dos tubos de aspiração e descarga das amostras ficassem sempre submersas no

meio, e era colocado o termómetro para efectuar a medição da temperatura. Durante o período

de libertação do fármaco a leitura da temperatura foi feita 2 a 3 vezes.

A placa de agitação tem como objectivo a agitação do meio, com auxílio de um magneto no

interior do frasco onde ocorre a libertação, por forma a manter a homogeneidade da solução.

A bomba peristáltica permite fazer a recirculação de uma amostra do meio de libertação

através do espectrofotómetro. A amostra do meio de libertação entra pela extremidade inferior

de uma célula de quartzo que está posicionada no interior do espectrofotómetro e sai pela sua

extremidade superior, permitindo que a absorvância seja medida continuamente. O meio de

libertação na Figura 2-2 está representado a azul claro e o sentido do deslocamento do fluido

pelas setas a preto.

Como o espectrofotómetro possui uma porta RS-232C optou-se por recolher o registo da

absorvância através de um computador. Para isso, ligou-se o espectrofotómetro a um

computador por via RS-232C e, com o auxílio do software do Windows Hyper Terminal,

efectuou-se o registo da absorvância em intervalos de 15 minutos.

No decorrer dos ensaios preliminares realizados verificou-se, por vezes, a existência de

oscilações anormais da absorvância da amostra recolhida do meio de libertação que

atravessava o percurso óptico da radiação no espectrofotómetro. No sentido de solucionar esta

situação, houve a necessidade de acoplar ao espectrofotómetro um estabilizador de corrente, o

que se revelou ser eficiente.

Nos ensaios preliminares, a libertação controlada do maleato de timolol impregnado em lentes

de contacto ocorreu em 100 de soro fisiológico, ou seja, de solução aquosa de cloreto de

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MATERIAIS E MÉTODOS

30

sódio com concentração aproximada de 9 . Nestes ensaios, os valores máximos de

absorvância registados situaram-se entre 0,030 e 0,040.

Segundo Gonçalves (2001), a gama de valores de absorvância, na qual se obtêm medições

com maior fiabilidade e menor probabilidade de erros de leitura é entre 0,20 e 0,85, pelo que

os valores de absorvância obtidos nos ensaios preliminares encontravam-se muito abaixo do

recomendado. Assim, optou-se por reduzir o volume do meio de libertação para

30 , com o objectivo de concentrar o meio de libertação em fármaco levando

consequentemente ao aumento da absorvância lida. Com esta modificação, os valores

máximos de absorvância passaram a estar compreendidos entre 0,250 e 0,300, que se

encontram dentro da gama recomendada por Gonçalves (2001), pelo que a libertação

controlada do fármaco passou a ser realizada em 30 de soro fisiológico.

No decorrer dos ensaios preliminares estabeleceu-se que o tempo de libertação do fármaco

impregnado em lentes de contacto fosse de 48 horas. Avaliando o comportamento da

libertação do fármaco e sabendo que para a determinação do coeficiente de difusão do

maleato de timolol só eram necessários os resultados experimentais recolhidos no início das

experiências, optou-se por reduzir o tempo total de libertação para 24 horas.

Assim, a libertação controlada do maleato de timolol incorporado em lentes de contacto foi

monitorizada em 30 de soro fisiológico, durante um período total de 24 horas.

2.6 MÉTODO DE QUANTIFICAÇÃO DO FÁRMACO

A quantidade de fármaco efectivamente libertada pela matriz polimérica pode ser avaliada

através da análise espectrofotométrica UV/VIS da solução de soro fisiológico onde as lentes

de contacto (incorporadas com fármaco) estavam imersas.

A quantificação do maleato de timolol na solução de soro fisiológico foi obtida usando a lei

de Beer. Esta lei mostra que, para uma dada substância, e para um dado comprimento de

onda, a absorvância é directamente proporcional à concentração da espécie absorvente, para a

mesma espessura do percurso óptico, e proporcional à espessura do percurso óptico quando se

fixa a concentração (Willard, 1979). Assim a lei de Beer pode ser traduzida pela Equação

(2-1).

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Capítulo 2

Andreia Susana Gomes da Silva 31

(2-1)

onde é a absorvância ou densidade óptica, é a absortividade, é a espessura da célula e

é a concentração da espécie absorvente no meio de libertação.

O produto mantém-se constante para uma determinada espécie absorvente. Assim, para

determinar este produto efectuou-se uma recta de calibração para o maleato de timolol, para

posteriormente ser possível quantificar a concentração de fármaco no meio de libertação.

Como a absorvância depende fortemente do comprimento de onda, o mesmo é escolhido de

tal forma que a solução absorva a correspondente radiação e que essa absorção seja o mínimo

possível afectada pela presença de substâncias interferentes ou variações na técnica. De forma

a determinar o comprimento de onda ao qual se iria efectuar as leituras de absorvância,

efectuou-se o espectro de absorvância de uma solução de maleato de timolol numa gama de

comprimentos de onda entre 190 e 600 . O comprimento de onda escolhido foi o

comprimento de onda no qual a solução absorveu mais energia radiante, designado

vulgarmente por comprimento de onda máximo .

2.7 PREPARAÇÃO DAS MEMBRANAS POLIMÉRICAS

As placas poliméricas foram obtidas por polimerização dos monómeros HEMA|MAA e

HEMA|MMA, na proporção 97|3 , para ambas as composições (Carreira, 2008). As

membranas poliméricas são consideradas copolímeros por apresentarem dois monómeros na

sua constituição. Como iniciador do processo de polimerização foi utilizado o AIBN com uma

massa correspondente a 0,25 % molar, em relação aos monómeros. No que respeita ao

reticulante, foi usado o EGDMA com uma massa correspondente a 0,5 % molar,

relativamente aos monómeros (Carreira, 2008).

O método de preparação das soluções poliméricas consistiu em pesar todos os compostos num

vial e em seguida promover a agitação da solução polimérica de forma a obter uma solução

homogénea. Alcançada a solução homogénea injectaram-se as soluções nos moldes que

permitiram obter as membranas poliméricas. O molde utilizado resultou da junção de dois

vidros separados por uma membrana de silicone de 0,5 de espessura, tal como se

apresenta no esquema da Figura 2-3.

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MATERIAIS E MÉTODOS

32

Concluída a injecção da solução polimérica nos moldes descritos, estes foram colocados numa

estufa a 60 durante 24 horas, de modo a ocorrer a reacção de polimerização. Ao fim das

24 horas de polimerização retiraram-se os moldes da estufa e procedeu-se à remoção das

membranas poliméricas. Em seguida, colocaram-se as membranas em atmosfera húmida de

modo a que estas ficassem maleáveis para serem cortadas em forma de discos, com cerca de

18 de diâmetro, por meio de um basador2. Os discos (lentes de contacto) foram colocados

novamente na estufa a 60 por 24 horas e posteriormente foram guardados, em caixas de

Petri, num exsicador contendo sílica-gel.

De salientar que, tanto para as membranas HEMA|MAA como para as membranas

HEMA|MMA, tomou-se como base 10 de solução polimérica. Como cada um dos moldes

permitia introduzir cerca de 5 de solução polimérica, então os 10 de solução foram

distribuídos por dois moldes. Na Tabela 2-5 são apresentadas as quantidades a pesar de todos

os componentes para a obtenção das soluções poliméricas de HEMA|MAA e HEMA|MMA.

2 A atmosfera húmida foi obtida com o auxílio de água em ebulição dentro de um gobelé. Na extremidade

superior do gobelé colocou-se uma rede que suportava as membranas poliméricas.

Figura 2-3 - Representação esquemática do molde utilizado durante

o processo de polimerização.

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Capítulo 2

Andreia Susana Gomes da Silva 33

Tabela 2-5 - Quantidade de cada composto orgânico a pesar para a obtenção das membranas poliméricas, tendo como

base 10 g de solução.

Composto orgânico HEMA|MAA HEMA|MMA

HEMA 9,7 9,7

MAA 0,3 -

MMA - 0,3

AIBN 0,0320 0,0318

EGDMA 0,0773 0,0768

No caso de se ter como base 5 de solução, as quantidades de cada composto orgânico a

utilizar na preparação das membranas poliméricas reduzem-se a metade, relativamente às

quantidades apresentadas na Tabela 2-5.

2.8 MÉTODO DE IMPREGNAÇÃO DO FÁRMACO

Os métodos para impregnar o maleato de timolol nas lentes de contacto podem ser variados.

No decorrer da actividade experimental foram utilizados dois métodos diferentes de

impregnação, considerados de execução simples. Os métodos utilizados foram: oclusão e

soaking (Carreira, 2008).

A impregnação de fármaco por oclusão consiste em colocar o fármaco na solução polimérica

antes da reacção de polimerização. Assim, o fármaco fica retido no interior da matriz

polimérica (Gulsen, et al., 2004).

O outro método de impregnação surge da imersão de lentes de contacto numa solução

concentrada de fármaco em soro fisiológico. As lentes secas ao estarem em contacto com a

solução absorvem a solução que contém o fármaco. Este método de impregnação é conhecido

como soaking.

A quantidade de fármaco utilizada nas membranas impregnadas com fármaco por oclusão,

tanto nas de HEMA|MAA como nas de HEMA|MMA, teve em consideração a base escolhida

para a preparação das mesmas. Assim, para uma base de 10 de solução polimérica

misturou-se uma quantidade conhecida (cerca de 20 ) de maleato de timolol.

As lentes de contacto impregnadas com fármaco por soaking foram obtidas a partir da

imersão das lentes secas, individualmente, numa solução de maleato de timolol em soro

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MATERIAIS E MÉTODOS

34

fisiológico com uma concentração conhecida (cerca de 1 ), durante uma semana.

Terminada a semana de imersão das lentes, as mesmas foram secas a 60 por 24 horas.

A concentração inicial da solução de maleato de timolol onde foram imersas as lentes secas

foi determinada espectrofotometricamente. Ao fim de um período de 48 horas de imersão das

lentes era retirada uma amostra da solução para a determinação da concentração do maleato

de timolol por via espectrofotométrica. Terminado o período de imersão das lentes para

absorção da solução de maleato de timolol, foi determinada a concentração da solução final.

Conhecendo o volume da solução de maleato de timolol e as concentrações no início e no

final da experiência, determina-se a massa de maleato de timolol presente nos dois instantes

da experiência, e, por diferença, obtém-se a massa de fármaco que a lente absorveu.

2.9 MÉTODO DE DETERMINAÇÃO DO COEFICIENTE DE DIFUSÃO E DO PARÂMETRO N

O coeficiente de difusão do fármaco na matriz polimérica foi determinado admitindo um

comportamento Fickiano para a libertação do maleato de timolol a partir das lentes de

contacto. Assim, este coeficiente foi obtido por aplicação da Equação (1-28).

Para obter o coeficiente de difusão do maleato de timolol representou-se, então, graficamente

versus . A aplicação da Equação (1-28) apenas é válida para valores de tempo

reduzidos, pois só nesta gama é que a representação gráfica apresenta comportamento linear.

Usando o método dos mínimos quadrados determina-se o declive da recta ( ) que melhor se

ajusta aos resultados experimentais e posteriormente calcula-se o coeficiente de difusão ( )

pela Equação (2-2).

(2-2)

em que é a espessura total da matriz polimérica.

De modo a verificar a aplicabilidade do comportamento Fickiano durante a libertação do

maleato de timolol, procedeu-se à determinação do parâmetro do modelo proposto por

Korsmeyer e Peppas em 1981 (Equação (1-31)).

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Capítulo 2

Andreia Susana Gomes da Silva 35

O valor do parâmetro foi obtido pelo ajuste dos resultados experimentais na representação

gráfica de versus , a uma recta, segundo o método dos mínimos quadrados.

2.10 MÉTODO DA PREVISÃO TEÓRICA DO PROCESSO DE LIBERTAÇÃO

A relação que permite determinar a fracção de fármaco (em massa) que teoricamente é

libertada é obtida pela Equação (1-26), apresentada no Capítulo 1. Esta relação surge da

resolução da equação que traduz a segunda lei de Fick com as condições inicial e fronteira

consideradas na subsecção 1.9.

Com o objectivo de obter a evolução da fracção de fármaco libertado com o tempo

de libertação , a Equação (1-26) foi resolvida para diferentes instantes de tempo, com o

valor do coeficiente de difusão obtido pelo método descrito em 2.9. É de realçar que, como o

coeficiente de difusão é obtido através da Equação (1-28), válida para tempos de libertação

pequenos, e que não é mais do que o limite da Equação (1-26) quando , é de esperar que

os valores obtidos teórica e experimentalmente para sejam muito próximos, pelo

menos, no início das experiências.

Pela análise da Equação (1-26) denota-se que, o somatório nesta equação é constituído por um

número infinito de termos, pelo que, terá de ser truncado para um determinado valor de

suficientemente grande. Em cálculos preliminares de , truncou-se o somatório para

igual a 100 e igual a 1000 e, constatou-se que o valor daquela fracção não variava. Assim,

para a determinação do valor teórico de truncou-se o somatório da Equação (1-26)

para igual a 100.

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Capítulo 3

Tratamento de

Resultados e Discussão

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Capítulo 3

Andreia Susana Gomes da Silva 39

3 TRATAMENTO DE RESULTADOS E DISCUSSÃO

3.1 CARACTERÍSTICAS DA SOLUÇÃO DE SORO FISIOLÓGICO

Durante o trabalho experimental foi necessário preparar várias soluções de soro fisiológico

que constituíram o meio de libertação do fármaco. Na Tabela 3-1 encontram-se as

quantidades pesadas de cloreto de sódio para preparar 2 de solução, a respectiva

concentração, assim como os erros associados e o valor de pH.

Tabela 3-1 - Quantidades pesadas de cloreto de sódio, concentração e pH das soluções de soro fisiológico preparadas

no decorrer da actividade experimental.

Massa de NaCl

( )

Concentração

Concentraçãomédia

pH pHmédio

18,0911 9,046 0,525

9,045 0,002

6,43

6,53 0,35

18,0917 9,046 0,525 6,04

18,0919 9,046 0,525 6,87

18,0803 9,040 0,525 6,99

18,0927 9,046 0,525 6,57

18,0913 9,046 0,525 6,77

18,0906 9,045 0,525 6,07

Associado ao valor médio da concentração das soluções de cloreto de sódio preparadas,

apresentado também na Tabela 3-1, encontra-se a amplitude para estabelecer o intervalo que

contém, com 95 % de confiança, o valor esperado para a concentração. O mesmo tipo de

informação encontra-se associado ao valor médio do pH das soluções de cloreto de sódio

preparadas. Os intervalos de confiança para a concentração da solução aquosa de cloreto de

sódio e para o seu pH foram obtidos segundo o tratamento estatístico explicado no Anexo A1.

No que respeita à concentração de cada uma das soluções de cloreto de sódio, os erros padrão

foram obtidos segundo o método de cálculo apresentado no Anexo A2.

3.2 DETERMINAÇÃO DO COMPRIMENTO DE ONDA MÁXIMO

Sendo o fármaco usado neste estudo, o maleato de timolol, um composto susceptível de ser

quantificado espectrofotometricamente, efectuaram-se espectros de absorção de duas soluções

de maleato de timolol com concentrações diferentes e do solvente utilizado (solução aquosa

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TRATAMENTO DE RESULTADOS E DISCUSSÃO

40

com cloreto de sódio a 9 ), com vista a identificar o comprimento de onda para o qual

a absorvância apresenta um valor máximo . Como o fármaco usado teve origens

diferentes (ver Tabela 2-3) a determinação do comprimento de onda máximo foi realizada

duas vezes. Na Figura 3-1 e na Figura 3-2, estão representados os espectros de absorvância

obtidos.

Figura 3-1 - Espectro de absorvância de duas soluções de

maleato de timolol (MT) com concentrações diferentes

(utilizado nas membranas HEMA|MAA) e de uma

solução aquosa de NaCl com concentração de 9 mg/mL.

Figura 3-2 - Espectro de absorvância de uma solução de

maleato de timolol (MT) com concentrações diferentes

(utilizado nas membranas HEMA|MMA) e de uma

solução aquosa de NaCl com concentração de 9 mg/mL.

Pela análise dos espectros de absorvância verificou-se que o comprimento de onda máximo

para o maleato de timolol utilizado nas membranas HEMA|MAA era de 292 e para que o

usado nas membranas HEMA|MMA era de 293 . Também se constata pela observação dos

espectros, que o solvente usado não afecta a quantificação do fármaco aos comprimentos de

onda mencionados, pois o valor da sua absorvância para o comprimento de onda máximo é

desprezável (sempre inferior a 0,026).

De notar que, para fármacos provenientes de fornecedores diferentes, obteve-se um

comprimento de onda máximo diferente, embora a diferença entre os dois valores não seja

muito significativa (inferior a 0,34 %).

292 nm λmáx

0,0

1,0

2,0

3,0

200 250 300 350 400

Ab

orv

ânci

a

λ (nm)

sol. de MT+ concentrada

sol. de MT - concentrada

NaCl 9 mg/mL

293 nm λmáx

0,0

1,0

2,0

3,0

200 250 300 350 400

Ab

orv

ânci

a

λ (nm)

sol. de MT + concentrada

sol. de MT - concentrada

NaCl 9 mg/mL

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Capítulo 3

Andreia Susana Gomes da Silva 41

0,0

1,0

2,0

220 270 320 370

Ab

sorv

ânci

a

λ (nm) 0h 3h 8h 24h

3.3 ESTUDO DA DEGRADAÇÃO DO FÁRMACO

As membranas poliméricas incorporadas com maleato de timolol por oclusão sofrem o seu

processo de polimerização a 60 durante 24 horas. Com vista a verificar se o tratamento

térmico durante a preparação das membranas seria responsável pela degradação do fármaco,

foi realizado um pequeno estudo adicional. Assim, preparou-se uma solução de maleato de

timolol em soro fisiológico, com cerca de 0,07 , e colocou-se numa estufa durante

24 horas a 60 . Durante as 24 horas foram retiradas amostras para obter espectros de

absorvância e verificar se estes eram alterados durante o tratamento térmico e, assim,

constatar se o fármaco se degrada, ou não, com a temperatura. Na Figura 3-3 apresenta-se o

registo dos espectros de absorvância obtidos.

Pela observação do gráfico da Figura 3-3, verifica-se que os espectros de absorvância do

fármaco são semelhantes com o decorrer do tempo, o que indica que o fármaco não se

degrada durante o processo de polimerização das membranas, pelo que o maleato de timolol é

passível de ser impregnado por oclusão nas membranas poliméricas com as condições

utilizadas na polimerização.

3.4 RECTA DE CALIBRAÇÃO PARA A QUANTIFICAÇÃO DO FÁRMACO

A utilização de fármacos provenientes de fornecedores diferentes, levou, também, à execução

de duas rectas de calibração. Para isso, prepararam-se várias soluções de maleato de timolol

Figura 3-3 - Espectros de absorvância da solução de maleato de timolol

(0,07 mg/mL) à temperatura de 60 °C, para diferentes períodos de tempo.

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TRATAMENTO DE RESULTADOS E DISCUSSÃO

42

com concentrações diferentes conhecidas (soluções padrão) e procedeu-se à leitura das suas

absorvâncias ao comprimento de onda máximo de 292 e 293 , para o maleato de

timolol usado nas lentes de HEMA|MAA e HEMA|MMA, respectivamente (ver Figura 3-4 e

Figura 3-5). O valor das concentrações das soluções padrão preparadas, assim como a

incerteza associada, e as correspondentes absorvâncias encontram-se no Anexo B1.

Figura 3-4 - Recta de calibração para o maleato de timolol

usado nas membranas HEMA|MAA (λmáx = 292 nm).

Figura 3-5 - Recta de calibração para o maleato de timolol

usado nas membranas HEMA|MMA (λmáx = 293 nm).

É de grande importância avaliar os erros de que vêm afectados o declive e a ordenada na

origem das rectas de calibração obtidas pelo método dos mínimos quadrados. Por este motivo,

foram determinados os respectivos erros de acordo com o procedimento apresentado no

Anexo A3. Os valores obtidos dessa análise estão indicados na Tabela 3-2.

Tabela 3-2 - Valores dos declives e ordenadas na origem das rectas de calibração e seus erros associados.

HEMA|MAA HEMA|MAA

Declive ( ) 19,124 0,073 21,655 0,145

Ordenada na origem -0,001 0,002 0,008 0,003

3.5 CARACTERÍSTICAS DAS MEMBRANAS POLIMÉRICAS DE HEMA|MAA E DE

HEMA|MMA

As quantidades utilizadas de todos os compostos orgânicos na preparação das membranas

poliméricas de HEMA|MAA e HEMA|MMA encontram-se na Tabela 3-3. Tendo em

y = 19,124x - 0,001 R² = 1

0,0

0,4

0,8

1,2

0 0,02 0,04 0,06 0,08

Ab

sorv

ânci

a

Concentração maleato de timolol (mg/mL)

y = 21,655x + 0,008 R² = 0,9999

0,0

0,4

0,8

1,2

0 0,02 0,04 0,06

Ab

sorv

ânci

a

Concentração maleato de timolol (mg/mL)

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Capítulo 3

Andreia Susana Gomes da Silva 43

consideração os métodos de impregnação explicados anteriormente (ver subsecção 2.8) foi

necessário preparar membranas sem fármaco (designadas por brancas) e com fármaco

(oclusão).

Tabela 3-3 - Massa dos compostos orgânicos usados na preparação das membranas poliméricas de HEMA|MAA e

HEMA|MMA.

Composto Membranas HEMA|MAA Membranas HEMA|MMA

Brancas Oclusão Brancas Oclusão

Base 10 10 10 5

HEMA 9,7133 9,7036 9,7002 4,8578

MAA 0,3021 0,3002 -

MMA - 0,3044 0,1512

AIBN 0,0321 0,0319 0,0318 0,0163

EGDMA 0,0776 0,0787 0,0785 0,0405

Quando as membranas poliméricas foram retiradas dos respectivos moldes, procedeu-se à sua

pesagem antes de serem cortadas para constituírem as lentes a usar nas experiências. Após o

corte das membranas em discos e secagem dos mesmos, o conjunto das lentes de contacto

obtidas foi pesado. Os valores das pesagens efectuadas encontram-se na Tabela 3-4.

Tabela 3-4 - Massa das membranas poliméricas e das respectivas lentes de contacto cortadas.

HEMA|MAA HEMA|MMA

Membrana

polimérica ( )

Lentes de

contacto ( )

Membrana

polimérica ( )

Lentes de

contacto ( )

Brancas 8369,0 4542,1 8269,9 4927,6

Oclusão 7192,5 3929,8 4070,9 2424,5

Com o objectivo de caracterizar as lentes de contacto obtidas, estas foram pesadas

individualmente e mediu-se o diâmetro e a espessura de cada lente. É de referir que, para cada

lente, foram realizadas quatro medidas do diâmetro e da espessura, de forma a minimizar os

erros associados a estas medidas.

Para ter uma noção da reprodutibilidade das medições efectuadas procedeu-se a um

tratamento estatístico (ver Anexo A1) das medidas realizadas, cujos valores se encontram no

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TRATAMENTO DE RESULTADOS E DISCUSSÃO

44

Anexo B2. Na Tabela 3-5 encontram-se os valores médios das medidas efectuadas com os

limites de confiança associados (grau de confiança de 95 %).

Tabela 3-5 - Massa, diâmetro e espessura médias das lentes de contacto com as composições HEMA|MAA e

HEMA|MMA.

Lentes de

contacto

Brancas Oclusão

Massa

( )

Diâmetro

( )

Espessura

( )

Massa

( )

Diâmetro

( )

Espessura

( )

HEMA|MAA 137,0 3,0 16,83 0,10 0,52 0,01 151,1 2,5 17,28 0,11 0,53 0,02

HEMA|MMA 134,3 3,2 16,96 0,13 0,49 0,01 127,8 5,1 17,08 0,20 0,47 0,01

As membranas poliméricas com fármaco por oclusão foram impregnadas com uma

quantidade conhecida de maleato de timolol que se apresenta na Tabela 3-6. Sabendo a

quantidade de fármaco retido nas membranas por oclusão e, admitindo que este está

distribuído uniformemente em toda a membrana, é possível obter uma estimativa da

quantidade de fármaco impregnada em cada uma das lentes obtidas da membrana polimérica.

A estimativa efectuada está patente na Tabela 3-6 para os dois tipos de lentes (HEMA|MAA e

HEMA|MMA).

Tabela 3-6 - Massa de fármaco inserido nas membranas poliméricas por oclusão e respectiva massa de fármaco por

lente e por massa de lente.

HEMA|MAA HEMA|MMA

Massa de fármaco na membrana polimérica ( ) 20,7 10,0

Massa de fármaco por lente ( ) 0,435 0,314

Massa de fármaco por massa de lente 2,878 2,456

Para a obtenção das lentes com fármaco incorporado por soaking, tal como foi explicado na

subsecção 2.8, foram mergulhadas, individualmente, lentes brancas (10 unidades) com as duas

composições (HEMA|MAA e HEMA|MMA) em 5 de uma solução de maleato de timolol

em cloreto de sódio com cerca de 1 , durante 7 dias.

Carreira (2008) estudou a influência do tempo de soaking na impregnação de fármacos em

lentes de contacto, tendo chegado à conclusão que para um período de tempo de 4 dias, as

lentes de contacto absorviam maior quantidade de fármaco quando comparando com os

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Capítulo 3

Andreia Susana Gomes da Silva 45

resultados obtidos para 2 dias de soaking. Como no decorrer desta investigação o tempo de

soaking não foi uma variável a estudar, optou-se por escolher um tempo suficientemente

longo de modo a que as lentes de contacto absorvessem o máximo possível de maleato de

timolol.

Periodicamente era recolhida uma amostra (0,5 ) da solução para determinar a sua

concentração em maleato de timolol por espectrofotometria. Como a absorvância da amostra

retirada não se encontrava dentro dos limites para os quais a recta de calibração é válida, teve

de proceder-se a uma diluição da amostra de 1:50. Por se efectuar a diluição à amostra

retirada, a mesma não era devolvida à solução. A redução do volume da solução foi tida em

conta para efeitos de cálculo da massa de maleato de timolol que cada lente absorveu.

A variação da massa de maleato de timolol na solução ao longo do tempo e a massa

absorvida, por cada lente de contacto, com as composições HEMA|MAA e HEMA|MMA, é

apresentada na Tabela 3-7.

Tabela 3-7 - Variação da massa de maleato de timolol durante a impregnação do fármaco nas lentes de contacto

HEMA|MAA e HEMA|MMA e respectivas massas absorvidas pelas lentes.

Lente

HEMA|MAA HEMA|MMA

Massa de Maleato de

Timolol na solução ( ) Massa

absorvida

( )

Massa de Maleato de

Timolol na solução ( ) Massa

absorvida

( ) 0 48 168 0 48 168

1 5,690 5,333 4,709 0,981 4,721 4,494 3,989 0,732

2 5,572 5,154 4,725 0,847 4,717 4,463 4,023 0,693

3 5,764 5,315 4,749 1,016 4,736 4,420 4,013 0,723

4 5,782 5,254 4,729 1,053 4,732 4,444 3,989 0,743

5 5,721 5,416 4,690 1,031 4,732 4,313 3,992 0,740

De acordo com a informação apresentada na Tabela 3-7 e efectuando um

tratamento estatístico aos resultados obtidos para a massa de maleato de timolol que cada

lente de contacto absorveu, constata-se que as lentes de contacto com a

composição HEMA|MAA possuem 7,194 0,553

e, por sua vez, as lentes de contacto com a composição HEMA|MMA contêm

5,409 0,186 de maleato de timolol de lente.

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TRATAMENTO DE RESULTADOS E DISCUSSÃO

46

0,000

0,004

0,008

0,012

0,016

0,0 10,0 20,0 30,0 40,0

Co

nce

ntr

ação

(m

g/m

L)

Tempo (h)

Lente 1

Lente 2

A principal diferença existente entre as lentes de contacto de composição HEMA|MAA e

HEMA|MMA tem a ver com a capacidade de repelir água. Sabe-se que o composto MMA é

considerado uma substância hidrofóbica e, por outro lado, o composto MAA é hidrofílico,

pelo que as lentes de contacto com composição HEMA|MAA terão maior afinidade com o

solvente (a água) e, portanto, mais facilmente absorverão o fármaco em solução (Lorenzo, et

al., 2002).

3.6 LIBERTAÇÃO CONTROLADA DE FÁRMACO

Como foi referido anteriormente, em ensaios preliminares o estudo da libertação do fármaco a

partir de lentes de contacto foi realizado durante um período de 48 horas. No decorrer das

48 horas de libertação do fármaco a absorvância de amostras do meio de libertação, que

percorriam a célula de quartzo no interior do espectrofotómetro, foi registada em períodos de

15 minutos. A recta de calibração, que relaciona a absorvância com a concentração do

maleato de timolol em solução, foi usada para determinar as respectivas concentrações e

representou-se a evolução da concentração do fármaco no meio de libertação com o tempo na

Figura 3-6, para duas lentes de contacto com composição HEMA|MAA impregnadas com

fármaco por oclusão.

O perfil de libertação do maleato de timolol apresentado na Figura 3-6 mostra que a

concentração do fármaco no meio de libertação tende a aumentar de forma acentuada até às 5

horas de libertação, sendo a partir deste instante de tempo, o aumento da concentração menos

significativo, até se atingir um valor de concentração máximo que permanece constante.

Figura 3-6 - Perfil de libertação do maleato de timolol para as lentes 1 e 2

com a composição HEMA|MAA impregnadas com o fármaco por oclusão.

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Capítulo 3

Andreia Susana Gomes da Silva 47

24 horas 48 horas

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,0 10,0 20,0 30,0 40,0

Frac

ção

de

fár

mac

o li

be

rtad

o

Tempo (h) Lente 1

Lente 2

O conhecimento da fracção de fármaco que é libertado, relativamente à quantidade de

fármaco incorporada inicialmente nas lentes de contacto, ao longo do tempo também é de

grande importância, pois a partir da sua representação gráfica é perceptível se as lentes

libertaram todo o fármaco que continham inicialmente.

A massa de fármaco libertado a partir das lentes de contacto é de fácil determinação, pois

conhece-se a concentração do maleato de timolol em solução a cada 15 minutos e também o

volume do meio de libertação que é constante (30 ). Como já é conhecida a massa de

fármaco que cada lente possui pelos dois métodos de impregnação (ver Tabela 3-6 e Tabela

3-7), facilmente se obtém a fracção de fármaco libertado relativamente à quantidade inicial

existente em cada lente.

Na Figura 3-7 encontra-se representada a fracção do maleato de timolol libertado para um

período de 48 horas e para duas lentes de contacto com composição HEMA|MAA

incorporadas com fármaco por oclusão.

Pela análise do gráfico da Figura 3-7 denota-se que a percentagem de fármaco libertado ao

fim de 48 horas a partir da lente 1 é de 95,7% e da lente 2 é de 97,1%. Estes valores permitem

concluir que, ao fim de 48 horas de operação, se libertou grande parte do fármaco existente no

interior da lente de contacto.

Por outro lado, pela análise ainda da Figura 3-7, constata-se que, após 24 horas de libertação,

a percentagem de fármaco libertado foi de 92,8% e de 95,3% a partir da lente 1 e da lente 2,

respectivamente. Comparando estes valores com os obtidos ao fim de 48 horas de libertação,

Figura 3-7 - Fracção de fármaco libertado em função do tempo para duas

lentes HEMA|MAA, onde o maleato de timolol foi incorporado por

oclusão.

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TRATAMENTO DE RESULTADOS E DISCUSSÃO

48

0,00

0,10

0,20

0,30

0,0 5,0 10,0 15,0 20,0

Ab

sorv

ânci

a

Tempo (h)

Lente | Branca

Lente | Oclusão

Lente | Soaking

conclui-se que as variações são pouco significativas (diferença de 2,9% para a lente 1 e 1,8%

para a lente 2), o que indica que nas últimas 24 horas de experiência a quantidade de fármaco

libertada é muito pequena. Por esta razão, optou-se por reduzir o tempo de libertação nas

experiências para 24 horas. A redução do tempo de libertação não afectará a determinação dos

coeficientes de difusão do maleato de timolol na membrana polimérica, pois estes serão

determinados a partir da informação recolhida no início da libertação.

Para além das experiências de libertação do maleato de timolol a partir de lentes de contacto

impregnadas com o fármaco pelas duas vias de impregnação (oclusão e soaking), também se

efectuaram experiências com a duração de 24 horas com lentes brancas (lentes sem fármaco).

Este tipo de ensaio foi realizado com o intuito de verificar se com lentes brancas e, portanto,

na ausência de fármaco, a absorvância do meio onde ocorre a libertação se mantinha

constante, para garantir que este não interfere na absorvância lida durante a libertação do

fármaco a partir das lentes.

Na Figura 3-8 apresenta-se a absorvância lida no meio de libertação ao longo do tempo em

ensaios realizados com lentes brancas (sem fármaco) e com lentes com fármaco adicionado

por oclusão e soaking.

Observando o gráfico da Figura 3-8 verifica-se que a absorvância da solução onde a lente

branca está imersa tende aumentar até cerca de 0,017 ao fim de 16,5 horas, mantendo-se

depois o valor aproximadamente constante. Um dos possíveis factores que pode explicar este

Figura 3-8 - Evolução da absorvância do meio de libertação com o tempo

(para λmáx = 292 nm) para ensaios com lentes brancas e lentes com

fármaco incorporado por oclusão e soaking (composição das lentes

HEMA|MAA).

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Capítulo 3

Andreia Susana Gomes da Silva 49

pequeno aumento da absorvância do meio, quando se usam lentes brancas, será a dissolução

de pequenas quantidades de monómero que não reagiram durante a polimerização. A

absorvância da solução onde as lentes com fármaco estão imersas atinge um valor máximo de

0,256, quando o maleato de timolol foi adicionado por oclusão e de 0,284 quando aquele foi

incorporado por soaking. De salientar que, no início do processo de libertação era sempre

efectuado o autozero no espectrofotómetro, de modo a que a absorvância do meio de

libertação não interfira na quantificação do fármaco.

Embora, como foi referido anteriormente, se detecte um pequeno aumento da absorvância da

solução onde as lentes brancas estão imersas considerou-se que este aumento não interferia na

leitura da absorvância das soluções onde as lentes com fármaco, obtidas por oclusão e soaking

do maleato de timolol, estão imersas.

3.7 DETERMINAÇÃO DO COEFICIENTE DE DIFUSÃO

O modelo usado para o cálculo do coeficiente de difusão centrou-se na suposição de

comportamento Fickiano para a difusão do fármaco do interior das lentes de contacto para o

meio de libertação, tal como foi apresentado na subsecção 2.9.

Em seguida ir-se-á apresentar os coeficientes de difusão obtidos para os dois tipos de

impregnação do fármaco nas lentes de contacto e para os dois tipos de lentes preparadas

(HEMA|MAA e HEMA|MMA). De salientar que, todas as representações gráficas que

evidenciam o ajuste linear, para os períodos iniciais de libertação do fármaco, à curva

versus para cada lente se encontra no Anexo B3.

É de referir que, as experiências realizadas para a determinação do coeficiente de difusão do

maleato de timolol foram feitas com 5 lentes semelhantes, nas mesmas condições de

libertação, para verificar a reprodutibilidade dos resultados obtidos.

3.7.1 LENTES DE CONTACTO IMPREGNADAS COM FÁRMACO POR OCLUSÃO

3.7.1.1 LENTES DE CONTACTO DE COMPOSIÇÃO HEMA|MAA

Com o objectivo de determinar o coeficiente de difusão, e tal como foi descrito em 2.9,

representa-se na Figura 3-9 a fracção de fármaco libertado em função da raiz quadrada do

tempo, para as 24 horas de duração das experiências de libertação efectuadas com as lentes

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TRATAMENTO DE RESULTADOS E DISCUSSÃO

50

5 horas

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 100 200

M/M

t1/2 (s1/2)

Lente 1

Lente 2

Lente 3

Lente 4

Lente 5

com composição HEMA|MAA, onde o fármaco foi incorporado por oclusão. É de salientar

que, nesta representação corresponde à quantidade de fármaco libertado ao fim de um

período de tempo suficientemente grande, a tender para infinito, e que, no presente estudo, foi

considerado como sendo a quantidade de fármaco libertado ao fim de 24 horas.

Por observação da representação gráfica da Figura 3-9, obtida para as experiências realizadas

com as 5 lentes semelhantes nas mesmas condições de libertação do fármaco, pode-se notar

que existe reprodutibilidade entre as experiências, pois as curvas versus

apresentam-se praticamente sobrepostas.

Como seria de esperar, para tempos relativamente pequenos, a evolução de com

apresenta um comportamento linear, tal como se pode constatar no gráfico da Figura 3-9.

Segundo alguns autores (Ali (2007), Almeida et al. (2007), García et al. (2004)), a Equação

(1-28) só pode ser aplicada até valores de igual a 0,65 ou 0,50. No presente estudo, e

de acordo com os resultados experimentais apresentados no gráfico anterior, 0,65

corresponde a aproximadamente 5 horas de libertação (21 % do tempo total) e as curvas não

apresentam um comportamento linear durante esse período de tempo (ver Figura 3-9).

Como o coeficiente de difusão é obtido pelo declive da recta tangente à curva versus

, para tempos de libertação curtos, optou-se por efectuar uma análise de sensibilidade ao

declive. Assim, fez-se um ajuste aos resultados experimentais onde visualmente a evolução

versus é linear e, também, foram ajustados os resultados correspondentes a 4 e

Figura 3-9 - M/M∞ versus t1/2 para 5 lentes HEMA|MAA diferentes onde o

fármaco foi incorporado por oclusão (M∞ igual à massa libertada ao fim

de 24 horas).

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Capítulo 3

Andreia Susana Gomes da Silva 51

9 % do tempo total decorrido durante a libertação do fármaco, para verificar qual a

interferência do período de tempo considerado no declive obtido.

Na Tabela 3-8 encontra-se o declive da recta que melhor se ajusta à curva versus

nos três períodos de tempo considerados para as 5 lentes de composição HEMA|MAA

impregnadas com fármaco por oclusão. Nesta tabela também se encontram os erros

associados ao declive. As respectivas rectas que originaram os declives onde visualmente a

evolução versus é linear apresentam-se no Anexo B3.1.

Tabela 3-8 – Declive da recta ajustada à curva Mt/M∞ versus t1/2, para três períodos de tempo diferentes, para as 5

lentes de contacto HEMA|MAA com fármaco incorporado por oclusão.

Período

de

tempo

Declive e versus ( )

Lente 1 Lente 2 Lente 3 Lente 4 Lente 5

Visual 0,0070 0,0006 0,0072 0,0005 0,0069 0,0008 0,0069 0,0005 0,0053 0,0002

4 % do

total 0,0069 0,0021 0,0072 0,0014 0,0079 0,0008 0,0072 0,0015 0,0058 0,0016

9 % do

total 0,0070 0,0006 0,0071 0,0005 0,0067 0,0008 0,0069 0,0005 0,0054 0,0004

Analisando a Tabela 3-8 constata-se que os declives das rectas ajustadas à curva

versus que foram obtidos com os diferentes períodos de tempo considerados, para as 5

lentes HEMA|MAA com fármaco impregnado por oclusão, não diferem significativamente

uns dos outros. É de realçar que, os períodos de tempo assumidos por inspecção visual do

comportamento linear das curvas se encontram no intervalo de 8 a 15 % do tempo total da

experiência, o que correspondeu em média a um valor de de aproximadamente 0,59.

Pela observação da Tabela 3-8 verifica-se que embora os declives obtidos sejam próximos

para os diferentes períodos de tempo considerados, os erros associados ao declive calculado

com menor número de pontos experimentais aumentam consideravelmente para todas as

lentes, excepto para a lente 3.

Tendo em conta esta análise apresentada de sensibilidade do declive, optou-se por usar o

declive da recta que melhor se ajusta à curva versus para o período de tempo

onde visualmente esta apresenta um comportamento linear, para determinar os coeficientes de

difusão. Na Tabela 3-9 apresentam-se os coeficientes de difusão do maleato de timolol para as 5

lentes HEMA|MAA, incorporadas com fármaco por oclusão, com os respectivos erros associados.

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TRATAMENTO DE RESULTADOS E DISCUSSÃO

52

0,8

1,2

1,6

2,0

2,4

2,8

3,2

HEMA|MAA oclusão

Co

efi

cie

nte

de

dif

usã

o x

10

12

(m2/s

)

Tabela 3-9 - Coeficientes de difusão do maleato de timolol paras as 5 lentes de contacto HEMA|MAA incorporadas

com fármaco por oclusão e respectivos erros associados.

Coeficiente de difusão 1012

Lente 1 Lente 2 Lente 3 Lente 4 Lente 5

2,68 0,22 2,82 0,18 2,61 0,27 2,58 0,18 1,55 0,08

Da Tabela 3-9 verifica-se que os coeficientes de difusão se aproximam nas primeiras quatro

lentes e a lente 5 apresenta um coeficiente de difusão mais baixo, pelo que se deve decidir

quanto à sua rejeição. Para isso aplicou-se um método para identificar outliers baseado na

distância interquartis, que se encontra explicado no Anexo A4.

Na Figura 3-10 está representado o diagrama de extremos e quartis, que inclui a mediana, o 1º

e 3º quartil e as barreiras de outliers, e ilustra de forma clara a dispersão dos resultados

obtidos; 50 % dos valores são inferiores a 2,61 10-12

, 25 % são inferiores a 2,58 10-12

e 75 % são inferiores a 2,68 10-12

. O valor do coeficiente obtido para a lente 5

encontra-se fora do intervalo definido pelas barreiras de outliers, pelo que se trata de um valor

discordante e será rejeitado.

Os valores dos coeficientes de difusão do maleato de timolol considerados válidos estão,

agora, representados sob uma forma gráfica na Figura 3-11. Nesta representação gráfica

também se encontram os erros associados ao cálculo do coeficiente de difusão do fármaco,

bem como, o seu valor médio e erro padrão.

Figura 3-10 - Diagrama de extremos e quartis incluindo as barreiras de

outliers para os coeficientes de difusão obtidos com as lentes HEMA|MAA

impregnadas com o fármaco por oclusão.

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Capítulo 3

Andreia Susana Gomes da Silva 53

Lente 1 Lente 2 Lente 3 Lente 4 Média

2,67x10-12

0,0

1,0

2,0

3,0

Co

efi

cie

nte

de

dif

usã

o (

D)

x 1

012

(m

2 /s)

O valor médio obtido para o coeficiente de difusão é de 2,67 10-12

e o erro padrão é de

0,17 10-12

, pelo que o valor médio tem 95 % de probabilidade de se encontrar no

intervalo com limites 2,50 10-12

e 2,84 10-12

. A diferença máxima entre os

valores é de 9,0 %, relativamente ao valor médio. Quando se compara os coeficientes de

difusão correspondentes às lentes com o fármaco adicionado por oclusão, intrinsecamente

admite-se que, quando as membranas poliméricas foram preparadas, o fármaco ficou

distribuído uniformemente por toda a placa, o que na prática pode não ter acontecido. Este

poderá ser um factor que explique a diferença entre os valores dos coeficientes de difusão

obtidos para as 5 lentes.

No estudo apresentado por Fonseca (2003) foram determinados coeficientes de difusão para o

maleato de timolol incorporado por oclusão em hidrogéis de gelatina com diversos

reticulantes. Este estudo refere coeficientes de difusão na ordem de 0,56 10-12

a

1,11 10-12 . Embora não se possa comparar directamente o coeficiente de difusão obtido

experimentalmente neste estudo com o determinado por Fonseca (2003), pois a membrana

onde ocorre a difusão é diferente, pode-se afirmar que os coeficientes apresentam a mesma

ordem de grandeza.

García et al. (2004) no seu estudo determinou o coeficiente de difusão para o maleato de

timolol impregnado por soaking numa membrana polimérica composta por HEMA, tendo

Figura 3-11 - Representação gráfica dos valores do coeficiente de difusão

do maleato de timolol em 4 lentes de composição HEMA|MAA, com

fármaco incorporado por oclusão, e do valor médio correspondente com

os respectivos erros associados.

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TRATAMENTO DE RESULTADOS E DISCUSSÃO

54

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 50 100 150 200 250 300

M/M

t1/2 (s1/2)

Lente 1

Lente 2

Lente 3

Lente 4

Lente 5

chegado ao valor de (5,30 0,02) 10-12

. Mais uma vez não se pode comparar

directamente os coeficientes de difusão obtidos com os indicados por García et al. (2004)

devido às diferentes composições da membrana polimérica, condições usadas durante a

polimerização e impregnação do fármaco, mas pode-se afirmar também, que estão dentro da

mesma ordem de grandeza.

3.7.1.2 LENTES DE CONTACTO DE COMPOSIÇÃO HEMA|MMA

Sendo um dos objectivos deste estudo avaliar o coeficiente de difusão do maleato de timolol,

adicionado pelo mesmo método de impregnação, em lentes de contacto com diferentes

composições, na Figura 3-12 apresenta-se, agora, a fracção de maleato de timolol libertado

em função da raiz quadrada do tempo de libertação para as lentes de contacto com

composição HEMA|MMA impregnadas com fármaco por oclusão.

No gráfico da Figura 3-12, tal como se verificou na Figura 3-9, a evolução da curva

versus apresenta comportamento linear para períodos de tempo reduzidos. Assim, para

cada uma das 5 lentes foi efectuado um ajuste aos resultados experimentais onde visualmente

a evolução versus é linear.

Na Tabela 3-10 encontra-se o declive obtido pelo método dos mínimos quadrados, bem como

os coeficientes de difusão do fármaco para as 5 lentes de contacto HEMA|MMA impregnadas

com maleato de timolol por oclusão e respectivos erros associados.

Figura 3-12 - M/M∞ versus t1/2 para 5 lentes HEMA|MMA diferentes onde

o fármaco foi incorporado por oclusão

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Capítulo 3

Andreia Susana Gomes da Silva 55

Tabela 3-10 - Declive da recta obtida pela representação gráfica Mt/M∞ versus t1/2, coeficientes de difusão do fármaco

e respectivos erros associados para as lentes de contacto HEMA|MMA impregnadas com maleato de timolol por

oclusão.

Lente 1 Lente 2 Lente 3 Lente 4 Lente 5

Declive

( ) 0,0072 0,0007 0,0069 0,0006 0,0084 0,0009 0,0066 0,0006 0,0074 0,0007

D 1012

2,18 0,19 2,05 0,16 3,00 0,26 1,85 0,16 2,35 0,19

O período de tempo que permitiu obter o ajuste da recta que melhor se adequou aos resultados

experimentais ficou compreendido entre os 7 e 10 % das 24 horas totais de libertação, o que

correspondeu, em média, a um valor de de aproximadamente 0,62.

Os períodos de tempo para o qual a curva versus apresenta comportamento linear

para as lentes de contacto impregnadas com fármaco por oclusão com a composição

HEMA|MMA são semelhantes aos obtidos para lentes de contacto com mesmo tipo

impregnação e composição HEMA|MAA. Relativamente aos valores de , para os

quais as curvas versus apresentam comportamento linear estão de acordo com os

dados bibliográficos indicados por Ali (2007), Almeida et al. (2007) e García et al. (2004),

tanto para as lentes de contacto de composição HEMA|MAA e HEMA|MMA, ambas

incorporadas com fármaco por oclusão.

Os valores dos coeficientes de difusão obtidos para as 5 lentes HEMA|MMA com fármaco

por oclusão (ver Tabela 3-10) são próximos, exceptuando o valor encontrado para a lente 3.

Aplicando o método já utilizado na secção anterior para identificação de outliers verifica-se

que o valor do coeficiente de difusão obtido para a lente 3 deve ser rejeitado. No diagrama de

extremos e quartis da Figura 3-13 está patente que este resultado ultrapassa a barreira superior

de outliers, pelo que será ignorado no tratamento seguinte.

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TRATAMENTO DE RESULTADOS E DISCUSSÃO

56

0,8

1,2

1,6

2,0

2,4

2,8

3,2

HEMA|MMA oclusão

Co

efi

cie

nte

de

dif

usã

o x

10

12

(m2/s

)

Lente 1 Lente 2 Lente 4 Lente 5 Média

2,11x10-12

0,0

1,0

2,0

3,0

Co

efi

cie

nte

de

dif

usã

o (

D)

x 1

012

(m

2 /s)

Os valores dos coeficientes de difusão obtidos para as 4 lentes de contacto de composição

HEMA|MMA impregnadas com maleato de timolol por oclusão encontram-se apresentados

sob uma forma gráfica na Figura 3-14. Nesta representação gráfica também se encontra o

valor médio obtido para o coeficiente de difusão do fármaco, tal como todos os erros

associados a cada uma das lentes e ao valor médio.

Figura 3-14 - Representação gráfica dos valores do coeficiente de difusão

do maleato de timolol em 4 lentes de contacto com composição

HEMA|MMA, com fármaco incorporado por oclusão, e do valor médio

correspondente com os respectivos erros associados.

Figura 3-13 - Diagrama de extremos e quartis incluindo as barreiras de

outliers para os coeficientes de difusão com as lentes HEMA|MMA

impregnadas com o fármaco por oclusão.

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Capítulo 3

Andreia Susana Gomes da Silva 57

O valor médio calculado para o coeficiente de difusão do maleato de timolol é de

(2,11 0,33) 10-12

e a diferença máxima entre os valores é de 23,7 %, relativamente à

média.

Comparando os coeficientes de difusão obtidos para os dois tipos de lentes de contacto com

maleato de timolol incorporado por oclusão (ver Figura 3-11 e Figura 3-14), conclui-se que as

lentes de composição HEMA|MAA apresentam coeficientes de difusão superiores. A razão

para tal acontecer poderá estar relacionada com a composição das membranas. As lentes

HEMA|MMA são mais hidrofóbicas quando comparadas com as lentes HEMA|MAA, pelo

que estas últimas possuem uma maior afinidade com o meio de libertação, fazendo com que

se liberte mais rapidamente o fármaco. A diferença entre os valores médios do coeficiente de

difusão obtido para os dois tipos de lente é de 26,5 %, relativamente ao valor correspondente

às lentes mais hidrofóbicas (HEMA|MMA). O aumento não muito significativo do valor

médio do coeficiente de difusão do maleato de timolol verificado nas lentes mais hidrofílicas

deverá estar relacionado com a percentagem reduzida (apenas 3 %, em massa) de MAA na

composição da membrana polimérica a partir da qual as lentes foram obtidas.

3.7.2 LENTES DE CONTACTO IMPREGNADAS COM FÁRMACO POR SOAKING

O tratamento efectuado aos resultados experimentais obtidos para as lentes de contacto

incorporadas com fármaco por soaking foi o mesmo aplicado aos resultados obtidos com o

outro método de impregnação (oclusão), e que foi apresentado anteriormente.

3.7.2.1 LENTES DE CONTACTO DE COMPOSIÇÃO HEMA|MAA

A fracção de fármaco libertado por 5 lentes de contacto de composição HEMA|MAA

incorporadas com fármaco por soaking em função da raiz quadrada do tempo, está

representada na Figura 3-15.

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TRATAMENTO DE RESULTADOS E DISCUSSÃO

58

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 50 100 150 200 250 300

M/M

t1/2 (s1/2)

Lente 1

Lente 2

Lente 3

Lente 4

Lente 5

Tal como se verificou para as lentes de contacto HEMA|MAA impregnadas com maleato de

timolol por oclusão apenas para tempos de libertação reduzidos é que o comportamento da

curva versus se apresentou linear. Os declives do ajuste aos resultados

experimentais onde visualmente a curva e versus apresenta um comportamento

linear, os coeficientes de difusão obtidos e os respectivos erros associados a cada um deles,

encontram-se na Tabela 3-11.

Tabela 3-11 - Declive da recta ajustada à curva Mt/M∞ versus t1/2, coeficiente de difusão do fármaco e respectivos erros

associados para as lentes de contacto HEMA|MAA impregnadas com maleato de timolol por soaking.

Lente 1 Lente 2 Lente 3 Lente 4 Lente 5

Declive

( ) 0,0056 0,0002 0,0058 0,0003 0,0047 0,0001 0,0055 0,0002 0,0051 0,0001

D 1012

1,68 0,06 1,79 0,08 1,17 0,03 1,59 0,06 1,40 0,03

O comportamento da curva versus (ver Figura 3-15) apresentou-se linear durante

períodos de tempo correspondentes a 14-18 % das 24 horas totais de libertação, o que

equivale, em média, a um valor aproximado de de 0,60.

De acordo com os declives apresentados na Tabela 3-11 constata-se que, os valores

encontrados para as 5 lentes são razoavelmente próximos (diferença máxima de 23,4 %).

Figura 3-15 - M/M∞ versus t1/2 para 5 lentes HEMA|MAA diferentes onde

o fármaco foi incorporado por soaking.

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Capítulo 3

Andreia Susana Gomes da Silva 59

Lente 1 Lente 2 Lente 3 Lente 4 Lente 5 Média

1,52x10-12

0,0

1,0

2,0

3,0

Co

efi

cie

nte

de

dif

usã

o (

D)

x 1

012

(m

2 /s)

Na Figura 3-16 apresentam-se os coeficientes de difusão para o maleato de timolol obtidos

para as 5 lentes de contacto HEMA|MAA, com o fármaco incorporado por soaking, e o valor

médio correspondente (1,52 10-12

), bem como o erro associado. A diferença máxima

entre os valores do coeficiente de difusão obtidos para as 5 lentes semelhantes é de 40,8 %,

relativamente ao valor médio, pelo que se conclui que a dispersão dos resultados é agora

maior, quando o fármaco é adicionado por soaking.

Pela análise da Figura 3-16 verifica-se que os coeficientes de difusão do maleato de timolol

obtidos paras as lentes de contacto HEMA|MAA com fármaco incorporado por soaking,

apesar de apresentarem uma maior dispersão, são sempre inferiores aos coeficientes obtidos

para o mesmo tipo de lentes, mas onde o fármaco foi incorporado por um método diferente

(ver Figura 3-11), pelo que o processo de difusão do fármaco será mais rápido para as lentes

com o fármaco adicionado por oclusão. No entanto, a comparação directa entre os valores

obtidos para o coeficiente de difusão do fármaco deverá ser feita com precaução, pois como

se pode constatar da Tabela 3-6 e da Tabela 3-7 a quantidade de maleato de timolol

adicionado às lentes quando se usa o método da oclusão é consideravelmente inferior (cerca

de metade) ao verificado no caso de se adicionar o fármaco por soaking.

Figura 3-16 - Representação gráfica dos valores do coeficiente de difusão

do maleato de timolol em 5 lentes de contacto com composição

HEMA|MAA, com fármaco incorporado por soaking, e do valor médio

correspondente com os respectivos erros associados.

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TRATAMENTO DE RESULTADOS E DISCUSSÃO

60

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 50 100 150 200 250 300

M/M

t1/2 (s1/2)

Lente 1

Lente 2

Lente 3

Lente 4

Lente 5

3.7.2.2 LENTE DE CONTACTO DE COMPOSIÇÃO HEMA|MMA

A representação gráfica da fracção de fármaco libertado em função da raiz quadrada do tempo

de libertação para 5 lentes de contacto HEMA|MMA impregnadas com maleato de timolol

por soaking apresenta-se na Figura 3-17.

Mais uma vez, se verifica que, para períodos de tempo pequenos, a evolução da curva

versus é linear. O declive da recta que melhor se ajusta aos resultados experimentais para

cada uma das 5 lentes de contacto de HEMA|MMA com fármaco impregnado por soaking,

bem como os coeficientes de difusão obtidos e os respectivos erros de que vêm associados

encontra-se na Tabela 3-12.

Tabela 3-12 - Declive da recta ajustada à curva Mt/M∞ versus t1/2, coeficientes de difusão do fármaco obtidos e

respectivos erros associados para as lentes de contacto HEMA|MMA impregnadas com maleato de timolol por

soaking.

Lente 1 Lente 2 Lente 3 Lente 4 Lente 5

Declive

( ) 0,0064 0,0004 0,0065 0,0004 0,0069 0,0007 0,0061 0,0005 0,0062 0,0004

D 1012

1,92 0,12 1,54 0,06 1,35 0,11 0,91 0,06 1,15 0,05

A linearidade de com , visível na Figura 3-17, foi observada até um instante de

tempo correspondente a cerca de 14-16 % das 24 horas de libertação, obtendo-se um valor

para de aproximadamente 0,66. Assim, pode dizer-se que os valores de

Figura 3-17 - M/M∞ versus t1/2 para 5 lentes HEMA|MMA diferentes onde

o fármaco foi incorporado por soaking.

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Capítulo 3

Andreia Susana Gomes da Silva 61

Lente 1 Lente 2 Lente 3 Lente 4 Lente 5 Média

1,37x10-12

0,0

1,0

2,0

3,0

Co

efi

cie

nte

de

dif

usã

o (

D)

x 1

012

(m

2 /s)

sugeridos por Ali (2007), Almeida et al. (2007) e García et al. (2004), para ser possível usar a

Equação (1-28), foram garantidos em todas as experiências realizadas neste estudo.

Na Figura 3-18 encontram-se os coeficientes de difusão obtidos para as 5 lentes de contacto

HEMA|MMA impregnadas com fármaco por soaking, o seu valor médio (1,37 10-12

) e

os respectivos erros associados. A dispersão dos resultados obtidos está patente na Figura

3-18, sendo a diferença máxima entre os valores de 73,7 % relativamente à média.

Tal como se verificou para as lentes de contacto com composição HEMA|MAA, também para

as lentes HEMA|MMA incorporadas com fármaco por soaking, os coeficientes de difusão

calculados são sempre inferiores aos coeficientes obtidos para lentes de contacto incorporadas

com fármaco por oclusão (ver Figura 3-14 e Figura 3-18). No entanto, é de referir que, tal

como aconteceu com as lentes HEMA|MAA, a quantidade de fármaco adicionada quando se

usa o método de incorporação por soaking é cerca do dobro da que é adicionada por oclusão.

Figura 3-18 - Representação gráfica dos valores do coeficiente de difusão

do maleato de timolol em 5 lentes de contacto com composição

HEMA|MMA, com fármaco incorporado por soaking, e do valor médio

correspondente com os respectivos erros associados.

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TRATAMENTO DE RESULTADOS E DISCUSSÃO

62

0,8

1,2

1,6

2,0

2,4

2,8

3,2

HEMA|MAA oclusão

HEMA|MAA soaking

HEMA|MMA oclusão

HEMA|MMA soaking

Co

efi

cie

nte

de

dif

usã

o x

10

12

(m2 /

s)

Com o objectivo de facilitar a comparação final entre os coeficientes de difusão obtidos para

os dois tipos de lentes e para os dois modos de incorporação do fármaco nas lentes, apresenta-

-se na Figura 3-19 o diagrama de extremos e quartis paras as diferentes situações estudadas.

Os pontos (a cinza) indicados (outliers) no diagrama da Figura 3-19, correspondem aos

valores do coeficiente de difusão que foram rejeitados. Da Figura 3-19 é evidente o efeito da

composição das lentes no valor do coeficiente de difusão para o maleato de timolol. As lentes

de composição HEMA|MAA, mais hidrofílicas, apresentam coeficientes de difusão do

fármaco mais elevados do que as lentes de composição HEMA|MMA, mais hidrofóbicas,

independentemente do método usado para incorporar o maleato de timolol. Este resultado era

de esperar, pois uma maior afinidade do polímero que constitui as lentes com o meio de

libertação facilita a difusão do fármaco no interior das lentes.

Outra constatação da Figura 3-19 diz respeito à influência do modo como o fármaco é

incorporado na matriz polimérica no valor do coeficiente de difusão obtido. Verifica-se que,

quando o fármaco é adicionado por soaking, a sua posterior libertação está mais dificultada,

pelo que os coeficientes de difusão são inferiores aos obtidos para o caso em que o maleato é

adicionado por oclusão. Este resultado também já foi referido por Fonseca (2003) e explicou

que, como o fármaco adicionado às membranas poliméricas por oclusão se encontra muitas

vezes à superfície do polímero a sua posterior libertação é mais facilitada dando origem a

Figura 3-19 - Diagrama de extremos e quartis com as barreiras de outliers

para os coeficientes de difusão obtidos com os dois tipos de lentes

(HEMA|MAA e HEMA|MMA) e para os dois tipos de impregnação de

fármaco (oclusão e soaking).

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Capítulo 3

Andreia Susana Gomes da Silva 63

coeficientes de difusão superiores, enquanto que quando o fármaco é adicionado às lentes de

contacto por soaking este se liga intimamente ao polímero o que dificulta a sua libertação.

Da Figura 3-19 também é patente a dispersão de resultados obtidos para algumas das

situações estudadas, pelo que teria sido vantajoso realizar um maior número de experiências

com o mesmo tipo de lente e simultaneamente tentar diminuir a variabilidade da massa de

fármaco adicionado por massa de lente.

3.8 DETERMINAÇÃO DO TIPO DE DIFUSÃO

Tendo em conta que, para a determinação dos coeficientes de difusão se assumiu um

comportamento Fickiano para a difusão do maleato de timolol nas lentes de contacto é de todo

o interesse verificar a legitimidade desta suposição. Para verificar qual o tipo de difusão usou-

-se a metodologia explicada na subsecção 2.9.

É de realçar que, todas as representações gráficas que permitiram obter o parâmetro para

cada uma das lentes se encontra no Anexo B4.

3.8.1 LENTES DE CONTACTO DE COMPOSIÇÃO HEMA|MAA

Na Figura 3-20 e na Figura 3-21 apresenta-se a representação, numa escala logarítmica, da

fracção de fármaco libertada em função do tempo para as lentes de contacto HEMA|MAA

com o fármaco adicionado por oclusão e soaking, respectivamente.

Figura 3-20 - Log M/M∞ versus log t para as 5 lentes de

contacto de composição HEMA|MAA impregnadas com

fármaco por oclusão.

Figura 3-21 - Log M/M∞ versus log t para as 5 lentes de

contacto de composição HEMA|MAA impregnadas com

fármaco por soaking.

-1,4

-1,0

-0,6

-0,2 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0

log

M/M

log t

Lente 1

Lente 2

Lente 3

Lente 4

Lente 5 -1,4

-1,0

-0,6

-0,2 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0

log

M/M

log t

Lente 1

Lente 2

Lente 3

Lente 4

Lente 5

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TRATAMENTO DE RESULTADOS E DISCUSSÃO

64

As representações logarítmicas da fracção de fármaco libertado em função do tempo de

libertação para as lentes de contacto de composição HEMA|MAA, impregnadas com fármaco

por oclusão e por soaking, mostram um comportamento linear para valores de

compreendidos entre 3 e 4 (aproximadamente), como seria de esperar, pois só se pode aplicar

a Equação (1-31) até um valor de igual a 0,60, como foi referido anteriormente. O

declive obtido do ajuste linear aos resultados experimentais naquele período de tempo é igual

ao parâmetro que permite caracterizar o tipo de difusão. Assim, determinou-se a recta que

melhor se ajustava aos resultados experimentais apresentados na Figura 3-20 e na Figura

3-21, onde visualmente estes possuem um comportamento linear e determinaram-se também

os erros associados aos parâmetros ajustados. Os valores mencionados estão indicados na

Tabela 3-13.

Tabela 3-13 - Parâmetro n para as lentes de contacto com a composição HEMA|MAA e respectivos erros associados.

Tipo de

impregnação

Parâmetro

Lente 1 Lente 2 Lente 3 Lente 4 Lente 5

Oclusão 0,60 0,08 0,54 0,05 0,39 0,04 0,53 0,06 0,42 0,02

Soaking 0,58 0,01 0,61 0,02 0,50 0,01 0,58 0,03 0,54 0,01

Pela análise da Tabela 3-13, pode concluir-se que, a difusão do maleato de timolol nas lentes

de contacto HEMA|MAA incorporadas com fármaco tanto por oclusão como por soaking,

pode ser traduzida por um mecanismo de difusão Fickiana, pois o parâmetro calculado

apresenta um valor próximo de 0,5 (diferenças inferiores a 22 %), tido como referência para

ser aplicável a segunda lei de Fick.

3.8.2 LENTES DE CONTACTO DE COMPOSIÇÃO HEMA|MMA

Foi efectuado o mesmo estudo para determinar o tipo de difusão do maleato de timolol nas

lentes de composição HEMA|MMA. Na Figura 3-22 e na Figura 3-23 encontram-se as

representações gráficas do logaritmo da fracção de maleato de timolol libertada em função do

logaritmo do tempo de libertação para as lentes com o fármaco incorporado por oclusão e

soaking, respectivamente.

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Capítulo 3

Andreia Susana Gomes da Silva 65

Figura 3-22 - Log M/M∞ versus Log t para as 5 lentes de

contacto de composição HEMA|MMA impregnadas com

fármaco por oclusão.

Figura 3-23 - Log M/M∞ versus Log t para as 5 lentes de

contacto de composição HEMA|MMA impregnadas com

fármaco por soaking.

As representações gráficas anteriores apresentam comportamento linear para valores de

compreendidos entre 3 e 4 (aproximadamente), tal como se verificou anteriormente para as

lentes de composição HEMA|MAA. Assim, o declive da recta que melhor se ajusta aos

resultados experimentais permite obter os valores de , que estão apresentados na Tabela 3-14

com os respectivos erros associados.

Tabela 3-14 - Parâmetro n para as lentes de contacto com a composição HEMA|MMA e respectivos erros associados.

Tipo de

impregnação

Parâmetro

Lente 1 Lente 2 Lente 3 Lente 4 Lente 5

Oclusão 0,58 0,09 0,61 0,08 0,50 0,07 0,55 0,08 0,53 0,07

Soaking 0,82 0,07 0,73 0,06 0,86 0,13 0,80 0,04 0,79 0,06

De acordo com os valores obtidos do parâmetro para as lentes HEMA|MMA incorporadas

com fármaco por oclusão, pode constatar-se que a diferença máxima encontrada,

relativamente ao valor de referência, para se considerar comportamento Fickiano para a

difusão, é de 22 %.

Os valores do parâmetro indiciam que a difusão do maleato de timolol nas lentes de

contacto HEMA|MMA com fármaco incorporado por soaking possa não ser Fickiana, pois os

valores do parâmetro afastam-se do valor de referência 0,5 (diferenças superiores a 46 %).

-1,4

-1,0

-0,6

-0,2 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 lo

g M

/M∞

log t

Lente 1

Lente 2

Lente 3

Lente 4

Lente 5 -1,4

-1,0

-0,6

-0,2 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0

log

M/M

log t

Lente 1

Lente 2

Lente 3

Lente 4

Lente 5

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TRATAMENTO DE RESULTADOS E DISCUSSÃO

66

Comparando os valores do parâmetro para a difusão do fármaco nas lentes de contacto com

as duas composições diferentes verifica-se que, para as lentes HEMA|MMA com fármaco

incorporado por soaking, estes são superiores afastando-se de 0,5 (diferença máxima

observada de 72 %), o que aponta para um desvio à segunda lei de Fick. Como as lentes que

possuem MMA na sua composição apresentam características mais hidrofóbicas, pode

acontecer que, como a penetração do meio de libertação é mais difícil, o processo de

relaxamento das cadeias poliméricas seja mais lento condicionando a libertação do fármaco,

pelo que se verifica um maior desvio à segunda lei de Fick, e, portanto, ao comportamento

Fickiano.

3.9 PREVISÃO TEÓRICA DO PROCESSO DE LIBERTAÇÃO DO FÁRMACO

Para prever teoricamente a libertação do maleato de timolol incorporado em lentes de

contacto foi usado o método apresentado na subsecção 2.10.

A previsão teórica da quantidade de fármaco libertada ao longo do tempo foi realizada para as

duas composições das lentes de contacto, bem como para os dois métodos de impregnação do

fármaco utilizados neste estudo. Durante a apresentação dos resultados obtidos da previsão

teórica, também se apresentará os resultados obtidos experimentalmente neste estudo (por

análise da evolução da concentração de fármaco no meio de libertação) com o objectivo de

facilitar a comparação.

3.9.1 LENTES DE CONTACTO DE COMPOSIÇÃO HEMA|MAA

A evolução da fracção de fármaco libertado prevista e obtida experimentalmente encontram-

se representadas na Figura 3-24 e na Figura 3-25 para a lente 1 de composição HEMA|MAA,

impregnadas com fármaco por oclusão e por soaking, respectivamente.

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Capítulo 3

Andreia Susana Gomes da Silva 67

Figura 3-24 - M/M∞ versus t previsto teoricamente e obtido

experimentalmente, para a lente 1 de composição

HEMA|MAA impregnada com fármaco por oclusão.

Figura 3-25 - M/M∞ versus t previsto teoricamente e obtido

experimentalmente, para a lente 1 de composição

HEMA|MAA impregnada com fármaco por soaking.

Tal como foi referido e seria de esperar, pela análise dos gráficos da Figura 3-24 e da Figura

3-25 constata-se que, para o início do processo de libertação do fármaco, a previsão teórica se

sobrepõe ao perfil obtido da fracção de maleato de timolol libertado.

A evolução de com o tempo de libertação do fármaco, obtida experimentalmente com

a lente de contacto de composição HEMA|MAA e impregnada com fármaco por soaking,

sobrepõe-se ao teoricamente esperado em todo o intervalo de tempo considerado para a

libertação do maleato de timolol. Este facto reforça a conclusão referida na subsecção anterior

de que o processo de difusão do maleato de timolol para este tipo de lentes de contacto é

Fickiano, durante todo o tempo de libertação do fármaco. Quando o fármaco é adicionado à

membrana polimérica por oclusão, verifica-se que após o período inicial de cerca de 2 horas a

taxa de fármaco libertado é inferior ao teoricamente esperado. Talvez este comportamento se

deva ao facto do fármaco se encontrar ligado quimicamente em regiões mais internas da

matriz polimérica, tornando assim o processo de difusão mais lento.

3.9.2 LENTES DE CONTACTO DE COMPOSIÇÃO HEMA|MMA

Para uma lente de contacto de composição HEMA|MMA, impregnada com fármaco por

oclusão e soaking, apresenta-se na Figura 3-26 e na Figura 3-27, a evolução de com

prevista teoricamente e obtida do trabalho experimental realizado.

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0

M/M

Tempo (h)

Experimental

Previsão teórica 0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0

M/M

Tempo (h)

Experimental

Previsão teórica

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TRATAMENTO DE RESULTADOS E DISCUSSÃO

68

Figura 3-26 - M/M∞ versus t previsto teoricamente e obtido

experimentalmente, para a lente 1 de composição

HEMA|MMA impregnada com fármaco por oclusão.

Figura 3-27 - M/M∞ versus t previsto teoricamente e obtido

experimentalmente, para a lente 1 de composição

HEMA|MMA impregnada com fármaco por soaking.

Mais uma vez se verifica que, para as lentes HEMA|MMA (ver Figura 3-26 e Figura 3-27)

durante o período de tempo inicial para a libertação do fármaco adicionado, quer por oclusão,

quer por soaking, a evolução do processo de libertação determinado experimentalmente iguala

o esperado teoricamente. Após este período inicial, de aproximadamente 2 horas, verifica-se

que a taxa de libertação do fármaco é inferior ao que seria esperado, sendo esta diferença mais

notória para o caso em que o maleato de timolol é impregnado nas lentes por oclusão. O facto

de as lentes HEMA|MMA serem mais hidrofóbicas pode justificar o ligeiro afastamento do

comportamento Fickiano para a difusão do fármaco quando este é adicionado por soaking. O

maior afastamento do comportamento Fickiano verificado para o caso da incorporação do

fármaco por oclusão, após um período inicial, pode ser o resultado da difusão do maleato de

timolol ligado a cadeias poliméricas mais internas, como foi referido anteriormente para as

lentes HEMA|MAA.

A principal conclusão que se poderá tirar da previsão teórica da libertação do maleato de

timolol, que teve como base o processo de difusão do fármaco nas lentes de contacto

admitindo válida a segunda lei de Fick, é que o processo difusional pode ser caracterizado

como sendo essencialmente Fickiano durante as 24 horas de libertação. No entanto, para as

lentes mais hidrofóbicas observa-se um pequeno desvio àquele comportamento e que é

notório para o caso em que o fármaco é adicionado por oclusão.

Os resultados agora obtidos parecem estar de acordo com os valores do parâmetro (ver

subsecção 3.8) que caracteriza o processo de difusão, pois também para estes casos o valor de

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0

M/M

Tempo (h)

Experimental

Previsão teórica 0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0

M/M

Tempo (h)

Experimental

Previsão teórica

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Capítulo 3

Andreia Susana Gomes da Silva 69

se afastava mais do valor típico de 0,5 para comportamento Fickiano. O modelo utilizado

para a determinação do parâmetro é um modelo empírico desenvolvido por Korsmeyer e

Peppas e é normalmente usado para caracterizar o processo de difusão do fármaco, mas

pensa-se que, uma previsão teórica do tipo da efectuada neste estudo poderá ser uma

alternativa.

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Capítulo 4

Conclusão

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Capítulo 4

Andreia Susana Gomes da Silva 73

4 CONCLUSÃO

Para determinar o coeficiente de difusão do maleato de timolol em lentes de contacto foi

implementado um procedimento experimental que permitiu a monitorização da concentração

de fármaco no meio de libertação durante um período de 24 horas. As lentes de contacto

foram obtidas de membranas poliméricas com composição HEMA|MAA e HEMA|MMA e o

fármaco foi adicionado por dois métodos diferentes (oclusão e soaking).

Quando o método de impregnação usado para adicionar o fármaco foi a oclusão, o coeficiente

de difusão médio determinado experimentalmente foi de (2,67 0,17) 10-12

, para as

lentes HEMA|MAA, e de (2,11 0,33) 10-12

, para as lentes HEMA|MMA. Assim, o

coeficiente de difusão do fármaco obtido para as lentes com composição HEMA|MAA é

superior (diferença de 26,5 %) ao encontrado para as lentes HEMA/MMA.

No que respeita ao coeficiente de difusão (médio) obtido das experiências realizadas com as

lentes em que o fármaco foi adicionado por soaking, este foi de (1,52 0,30) 10-12

,

para as lentes HEMA|MAA, e, para as lentes HEMA|MMA, o valor encontrado foi de

(1,37 0,48) 10-12

. Tal como aconteceu no caso em que o maleato de timolol era

impregnado por oclusão, o valor médio do coeficiente de difusão do fármaco quando é

adicionado nas lentes por soaking é superior para as lentes HEMA|MAA, sendo a diferença de

10,9 %, relativamente ao valor obtido para as lentes de composição HEMA|MMA.

Dos valores obtidos experimentalmente para os coeficientes de difusão é possível concluir

que estes são sempre superiores para as lentes de composição HEMA|MAA,

independentemente do tipo de impregnação utilizado para o maleato de timolol. Este resultado

seria de esperar, pois o composto MMA é hidrofóbico e MAA é hidrofílico, pelo que quando

o polímero apresenta maior afinidade com o meio de libertação a difusão do maleato de

timolol incorporado em lentes de contacto é facilitada, obtendo-se coeficientes de difusão

superiores. Porém as diferenças obtidas do coeficiente de difusão do fármaco nos dois

polímeros não são muitos grandes, pois a percentagem (em massa) dos monómeros MAA e

MMA nas membranas poliméricas preparadas é de apenas 3%.

Outra conclusão que é possível retirar da análise dos valores dos coeficientes de difusão

obtidos é que o método de impregnação do fármaco condiciona o processo de difusão.

Quando o fármaco é adicionado ao polímero por oclusão os coeficientes de difusão obtidos

foram superiores aos determinados para as situações em que o método de impregnação usado

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CONCLUSÃO

74

foi o soaking, pois, de acordo com o que é referido na literatura, o fármaco incorporado por

oclusão encontra-se essencialmente à superfície do polímero, contrariamente ao fármaco

impregnado por soaking que se liga intimamente ao polímero.

No tratamento dos resultados experimentais efectuado para determinar os coeficientes de

difusão do maleato de timolol, o período de tempo para o qual a curva versus

apresentou comportamento linear esteve sempre compreendido entre 8 % (que corresponde a

1,2 horas de libertação) e 18 % do tempo total da libertação (o que equivale a 4,3 horas de

libertação). O valor de correspondente situou-se entre 0,59 e 0,66, o que está de

acordo com os valores referidos na bibliografia para ser possível considerar comportamento

linear.

A aplicação do modelo cinético desenvolvido por Korsmeyer e Peppas (1981) mostrou que o

comportamento da libertação do fármaco das lentes de composição HEMA|MAA,

independentemente do método usado para a impregnação do fármaco, pode ser considerado

Fickiano, pois os valores do parâmetro aproximam-se de 0,5, valor de referência para supor

comportamento Fickiano (diferença máxima registada de 22 %). À mesma conclusão se

chegou para as lentes HEMA|MMA impregnadas com o fármaco por oclusão. No que respeita

às lentes HEMA|MMA, impregnadas com fármaco por soaking, obteve-se uma diferença

significativa (entre 46 % e 72 %) para o parâmetro , relativamente ao valor de referência de

0,5, indiciando um possível desvio ao comportamento Fickiano para o processo de difusão.

Este desvio ao comportamento Fickiano poderá estar relacionado com o facto do polímero

HEMA|MMA ser mais hidrofóbico do que o polímero HEMA|MAA.

A previsão teórica da libertação do fármaco, obtida a partir da aplicação da segunda lei de

Fick para traduzir a difusão do fármaco na lente, quando comparada com os resultados

experimentais, permitiu concluir que o processo difusional da substância activa pode ser

considerado essencialmente Fickiano. Pequenos desvios ao comportamento Fickiano foram

observados para as lentes impregnadas com fármaco por oclusão (independentemente da

composição da membrana polimérica) no período de libertação entre as 2 e as 15 horas.

Como sugestões de trabalho futuro sugere-se que, durante a realização das experiências de

libertação do fármaco das lentes, o período para a leitura da absorvância de amostras do meio

de libertação seja mais reduzido no início das experiências, pois é a partir desta informação

inicial que os coeficientes de difusão do fármaco são determinados.

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Capítulo 4

Andreia Susana Gomes da Silva 75

Seria vantajoso repetir este estudo usando as mesmas condições, mas tentando manter a massa

de fármaco impregnado em cada lente aproximadamente igual quando se utiliza o método da

oclusão e do soaking para adicionar a substância activa ao polímero. Assim, ao comparar os

coeficientes de difusão obtidos para o mesmo tipo de lente, o único parâmetro alterado seria a

forma de impregnar o fármaco na lente de contacto.

Como se verificou uma grande dispersão dos resultados obtidos em algumas situações

estudadas no decorrer deste trabalho, seria útil realizar um maior número de experiências (10

ou 15 experiências) com o mesmo tipo de lente, de forma a obter coeficientes de difusão

médios com uma menor incerteza associada.

Finalmente, o estudo da estrutura química dos copolímeros preparados para obter as lentes de

contacto, bem como do tipo de ligação fármaco-polímero estabelecido após incorporação da

substância activa, usando técnicas de espectroscopia electrónica de varrimento ou de

calorimetria diferencial de varrimento seria importante, pois poderá esclarecer algumas

suposições realizadas neste estudo.

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Capítulo 5

Referências Bibliográficas

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Capítulo 5

Andreia Susana Gomes da Silva 79

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Anexos

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Determinação do coeficiente de difusão do maleato de timolol em lentes de contacto

Andreia Susana Gomes da Silva 85

A. TRATAMENTO ESTATÍSTICO E ERROS ASSOCIADOS AOS RESULTADOS

EXPERIMENTAIS

A explicação do tratamento estatístico efectuado aos resultados experimentais, bem como a

metodologia para o cálculo dos erros associados encontram-se explicados em seguida.

A1. TRATAMENTO ESTATÍSTICO

Num processo de amostragem, a média é o valor mais provável que a amostra pode assumir.

A medida da dispersão dos resultados em torno da média é outro parâmetro de extrema

importância. Geralmente, em química analítica a um determinado número de medições é

associado um intervalo, com 95% de probabilidade, de se encontrar entre os seus extremos a

média. Em função da dimensão da amostra, o intervalo de confiança segue leis de distribuição

diferentes como é apresentado na Tabela A-1.

Tabela A-1 - Variáveis fulcrais para a média, quando o desvio padrão da amostra é desconhecido.

Dimensão da amostra Intervalo Lei de distribuição

Superior a 30

Igual ou inferior a 30

De referir que, é a media de amostragem, é o erro padrão da amostra e e

representam as Leis de distribuição Normal e t-Student, respectivamente (Gonçalves, 2001).

De notar que em todo o tratamento estatístico representa a dimensão da amostra.

A2. ERROS ASSOCIADOS AO CÁLCULO DE CONCENTRAÇÕES

A quantificação da incerteza padrão nos ensaios químicos realizados teve como base o

procedimento apresentado pelo Instituto Português de Acreditação (Ipac, 2007), e que será

explicado sucintamente de seguida.

A incerteza padrão de uma medida pode ser determinada pela incerteza padrão expandida ( )

que é função da incerteza padrão combinada ( ) como mostra a Equação (A-1).

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ANEXOS

86

(A-1)

O valor de 2 está relacionado com o grau de confiança de 95% para a medida.

Para o cálculo da incerteza padrão combinada é necessário especificar o resultado do ensaio (a

mensuranda) e identificar as fontes de incerteza. Quando o cálculo da mensuranda envolve

apenas a adição e/ou substracção das variáveis de entrada (por exemplo, ) a

incerteza padrão combinada é calculada utilizando a Equação (A-2).

(A-2)

Por outro lado, se o cálculo da mensuranda envolve a multiplicação e/ou divisão das variáveis

de entrada (por exemplo, ), a incerteza padrão combinada é calculada pela Equação

(A-3).

(A-3)

As fontes de incerteza associadas ao cálculo de concentrações centram-se, essencialmente, na

incerteza da pesagem e do volume do balão de diluição ou da pipeta, quando se realiza uma

diluição.

A expressão que permite quantificar a incerteza associada à pesagem de um sólido é dada por:

(A-4)

onde é o erro máximo admissível dado pela balança.

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Determinação do coeficiente de difusão do maleato de timolol em lentes de contacto

Andreia Susana Gomes da Silva 87

A incerteza associada à medição de um volume a partir de uma pipeta (graduada ou

volumétrica) ou de um balão de diluição é determinada segundo a Equação (A-5).

(A-5)

A3. ERROS ASSOCIADOS AO AJUSTE DE UMA RECTA PELO MÉTODO DOS MÍNIMOS

QUADRADOS

A equação de uma recta pode-se escrever na forma:

(A-6)

onde, e são os intervalos de confiança dos parâmetros (o declive) e (a ordenada na

origem), e é o valor do de Student para graus de liberdade a um determinado nível

de confiança, normalmente 95% em análise química (Gonçalves, 2001). Os parâmetros e

, o desvio padrão da estimativa do declive e da ordenada da origem, respectivamente,

podem ser determinados pelas Equações (A-7) e (A-8):

(A-7)

(A-8)

O desvio-padrão dos resíduos da linearização de y sobre x ( ) é dado pela Equação (A-9):

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ANEXOS

88

(A-9)

onde é o valor estimado de utilizando para esse efeito os coeficientes de e obtidos

para a recta (Gonçalves, 2001).

A4. DIAGRAMA DE EXTREMOS E QUARTIS

O diagrama de extremos e quartis não é mais que um rectângulo (caixa) em que os seus lados

inferior e superior correspondem aos 1º e 3º quartis e o segmento interior refere-se à mediana

(ver Figura A-1).

No diagrama apresentado na Figura A-1 as linhas que unem o mínimo da amostra (limite

inferior) ao 1º quartil e o 3º quartil ao máximo da amostra (limite superior) são vulgarmente

designadas por “bigodes”. Esta construção realça a informação contida num conjunto de

dados no que diz respeita à simetria e variabilidade.

Os valores das medidas amostrais: limite inferior, limite superior, mediana, 1º e 3º quartil,

foram obtidos pelas funções disponibilizadas no Microsoft Office Excel 2007 e em seguida foi

efectuado o respectivo diagrama de extremos e quartis.

A diferença entre os extremos (amplitude entre o 1º e 3º quartil) reflecte, naturalmente, a

dispersão. No entanto, é uma medida de dispersão paradigmática da falta de resistência à

presença de valores que parecem muito grandes ou muito pequenos em relação às outras

observações. Assim quando se pretende analisar a colecção de valores amostrais para

Figura A-1 - Esquema representativo de um diagrama de extremos e quartis.

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Determinação do coeficiente de difusão do maleato de timolol em lentes de contacto

Andreia Susana Gomes da Silva 89

identificar estes valores, normalmente designados por outliers, recorre-se a uma medida de

dispersão resistente. Esta medida de dispersão consiste em determinar duas barreiras de

outliers inferior ( ) e superior ( ) como mostra as seguintes expressões (Murteira, 2002):

(A-10)

(A-11)

onde é o valor do 1º quartil, é o valor do 3º quartil e representa a amplitude interquartis.

Assim, os valores da amostra que caem foram do intervalo são considerados outliers

moderados. Por outro lado, pode definir-se outliers severos aos valores da amostra que se

encontram foram do intervalo , onde é calculado pela Equação (A-12) e

pela Equação (A-13).

(A-12)

(A-13)

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ANEXOS

90

B. APRESENTAÇÃO DE ALGUNS RESULTADOS EXPERIMENTAIS

Nas subsecções seguintes serão apresentados alguns resultados experimentais obtidos neste

estudo.

B1. REGISTO DAS CONCENTRAÇÕES E ABSORVÂNCIAS PARA O CÁLCULO DA RECTA DE

CALIBRAÇÃO

Na Tabela B-1 estão indicadas as concentrações, bem como o erro associado às mesmas e a

absorvâncias das soluções padrão de maleato de timolol que permitiram traçar a recta de

calibração. De referir que na recta de calibração foi incluído o ponto (0,0).

Tabela B-1 - Concentrações, erros associados e respectivas absorvâncias, para o comprimento de onda indicado, das

soluções padrão de maleato de timolol.

Solução padrão

HEMA|MAA HEMA|MMA

ABS

( =292 ) C ( )

ABS

( =293 ) C ( )

- 0 0 0 0

1 0,007 0,0005 0,0001 0,018 0,0005 0,0001

2 0,018 0,0010 0,0001 0,031 0,0010 0,0001

3 0,040 0,0020 0,0001 0,053 0,0020 0,0001

4 0,077 0,0040 0,0001 0,098 0,0040 0,0001

5 0,112 0,0060 0,0001 0,138 0,0060 0,0001

6 0,151 0,0080 0,0001 0,181 0,0080 0,0001

7 0,185 0,0100 0,0002 0,227 0,0100 0,0002

8 0,574 0,0300 0,0005 0,446 0,0200 0,0002

9 0,957 0,0500 0,0007 0,655 0,0300 0,0003

10 1,336 0,0700 0,0007 0,877 0,0400 0,0004

11 - - 1,088 0,0500 0,0006

B2. REGISTO DA MASSA, DO DIÂMETRO E DA ESPESSURA DAS LENTES DE CONTACTO

Na Tabela B-2 apresenta-se a massa, o diâmetro e a espessura de cada lente de contacto obtida

a partir das membranas poliméricas HEMA|MAA. O mesmo tipo de características para as

lentes de contacto com composição HEMA|MMA encontram-se na Tabela B-3.

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Determinação do coeficiente de difusão do maleato de timolol em lentes de contacto

Andreia Susana Gomes da Silva 91

Tabela B-2 - Massa, diâmetro e espessura das lentes de contacto com a composição HEMA|MAA.

Lentes de contacto brancas Lentes de contacto impregnadas com

fármaco por oclusão

Massa

( )

Diâmetro

( )

Espessura

( )

Massa

( )

Diâmetro

( )

Espessura

( )

118,0

16,41

16,50

16,63

16,62

0,51

0,48

0,49

0,49

136,9

16,96

16,65

17,00

16,30

0,58

0,58

0,58

0,61

143,3

16,43

16,58

16,62

16,51

0,49

0,46

0,47

0,46

154,5

17,46

17,64

17,52

17,32

0,55

0,55

0,54

0,54

145,7

17,01

17,16

17,02

17,06

0,50

0,50

0,50

0,48

152,7

17,32

17,13

17,14

16,59

0,56

0,59

0,55

0,55

147,9

16,68

16,68

16,59

16,80

0,49

0,50

0,50

0,54

141,4

17,15

17,38

17,23

17,09

0,62

0,63

0,61

0,61

133,6

17,14

17,21

17,35

17,20

0,54

0,51

0,51

0,55

148,7

17,63

17,61

17,45

17,50

0,56

0,58

0,62

0,58

135,2

16,68

16,70

16,84

16,87

0,56

0,50

0,51

0,54

146,9

17,49

17,34

17,28

17,48

0,66

0,55

0,57

0,56

144,0

16,68

16,56

16,77

16,66

0,50

0,51

0,53

0,50

153,8

17,51

17,43

17,59

17,86

0,58

0,58

0,53

0,52

138,8

16,96

17,22

17,38

17,01

0,53

0,51

0,52

0,52

149,8

17,37

17,42

17,33

17,40

0,51

0,52

0,55

0,53

131,5

17,04

16,73

16,43

16,61

0,54

0,54

0,55

0,53

152,7

17,22

17,34

17,28

17,10

0,49

0,51

0,51

0,53

138,8

16,53

16,71

16,81

16,56

0,50

0,48

0,52

0,51

144,4

17,57

16,86

17,29

17,36

0,48

0,47

0,50

0,48

143,0

17,18

17,35

17,32

17,01

0,52

0,57

0,52

0,52

158,7

17,29

17,56

17,29

17,54

0,50

0,51

0,51

0,51

Page 112: De etterrmmiinnaaççããoo od doo ccooeeffiicciieennttee ddee ...files.isec.pt/DOCUMENTOS/SERVICOS/BIBLIO/Teses/Tese_Mest_Andreia... · longo dos anos que me acompanhou no bacharelato,

ANEXOS

92

Lentes de contacto brancas Lentes de contacto impregnadas com

fármaco por oclusão

Massa

( )

Diâmetro

( )

Espessura

( )

Massa

( )

Diâmetro

( )

Espessura

( )

143,0

16,64

16,73

16,75

16,64

0,51

0,52

0,51

0,50

156,1

16,97

17,22

17,07

17,16

0,42

0,49

0,52

0,50

128,9

17,09

16,85

16,67

16,76

0,50

0,50

0,53

0,51

154,8

17,19

17,20

17,16

17,34

0,53

0,49

0,50

0,49

132,7

16,90

16,53

16,64

16,74

0,55

0,54

0,59

0,55

149,1

17,35

17,33

17,73

17,48

0,52

0,51

0,52

0,51

145,8

16,88

16,79

16,74

16,87

0,54

0,53

0,53

0,52

151,2

17,04

17,14

17,35

17,18

0,51

0,50

0,51

0,54

144,9

16,48

16,61

16,69

16,51

0,53

0,58

0,55

0,52

157,8

17,11

17,26

17,31

17,39

0,51

0,51

0,50

0,51

126,5

16,85

16,81

16,46

16,54

0,49

0,49

0,49

0,48

156,5

17,27

17,39

17,39

17,29

0,51

0,51

0,51

0,50

130,4

16,73

16,70

16,57

16,62

0,49

0,51

0,51

0,51

151,2

16,84

17,00

17,00

16,83

0,52

0,52

0,53

0,46

138,4

16,99

17,01

17,08

16,90

0,53

0,50

0,51

0,51

153,6

17,29

17,31

17,62

17,26

0,51

0,54

0,52

0,50

131,0

17,11

17,31

17,48

17,53

0,59

0,53

0,55

0,55

153,4

17,44

17,44

17,38

17,29

0,51

0,51

0,47

0,50

126,2

16,68

16,61

16,72

16,71

0,52

0,53

0,53

0,53

148,6

17,7

17,67

17,76

17,77

0,51

0,49

0,47

0,50

146,2

17,14

16,85

16,63

16,85

0,46

0,51

0,51

0,54

146,2

16,95

17,05

16,87

16,78

0,55

0,51

0,47

0,5

138,1 16,86

16,72

0,54

0,54

Page 113: De etterrmmiinnaaççããoo od doo ccooeeffiicciieennttee ddee ...files.isec.pt/DOCUMENTOS/SERVICOS/BIBLIO/Teses/Tese_Mest_Andreia... · longo dos anos que me acompanhou no bacharelato,

Determinação do coeficiente de difusão do maleato de timolol em lentes de contacto

Andreia Susana Gomes da Silva 93

Lentes de contacto brancas Lentes de contacto impregnadas com

fármaco por oclusão

Massa

( )

Diâmetro

( )

Espessura

( )

Massa

( )

Diâmetro

( )

Espessura

( )

16,85

16,91

0,52

0,53

139,8

17,12

17,05

16,78

17,17

0,59

0,59

0,55

0,57

139,4

16,85

16,62

16,62

16,62

0,51

0,51

0,51

0,51

138,6

17,09

17,42

17,34

17,32

0,50

0,52

0,54

0,66

129,0

16,87

16,89

16,19

16,56

0,53

0,53

0,53

0,54

Tabela B-3 - Massa, diâmetro e espessura das lentes de contacto com a composição HEMA|MMA.

Lentes de contacto brancas Lentes de contacto impregnadas com

fármaco por oclusão

Massa

( )

Diâmetro

( )

Espessura

( )

Massa

( )

Diâmetro

( )

Espessura

( )

132,4

17,04

16,64

16,28

17,18

0,46

0,46

0,42

0,44

124,2

17,47

17,21

17,12

17,22

0,44

0,50

0,46

0,45

132,6

16,73

16,57

16,61

16,65

0,45

0,46

0,47

0,46

137,5

16,64

16,55

16,75

16,24

0,43

0,43

0,48

0,47

142,0

17,39

17,33

16,87

17,56

0,50

0,52

0,45

0,46

120,2

17,44

17,48

17,04

17,53

0,49

0,49

0,47

0,51

112,6

16,86

16,71

16,59

16,71

0,42

0,44

0,48

0,49

119,9

16,54

16,40

16,50

16,06

0,42

0,43

0,45

0,45

131,7

17,69

17,71

17,45

17,66

0,50

0,52

0,54

0,49

120,1

17,32

16,57

17,34

16,42

0,51

0,46

0,47

0,44

Page 114: De etterrmmiinnaaççããoo od doo ccooeeffiicciieennttee ddee ...files.isec.pt/DOCUMENTOS/SERVICOS/BIBLIO/Teses/Tese_Mest_Andreia... · longo dos anos que me acompanhou no bacharelato,

ANEXOS

94

Lentes de contacto brancas Lentes de contacto impregnadas com

fármaco por oclusão

Massa

( )

Diâmetro

( )

Espessura

( )

Massa

( )

Diâmetro

( )

Espessura

( )

124,5

16,43

16,99

17,01

16,84

0,45

0,48

0,55

0,49

134,9

17,43

17,25

17,20

17,08

0,44

0,46

0,44

0,44

121,0

17,03

17,01

17,02

17,34

0,49

0,48

0,52

0,48

126,9

17,01

17,04

16,77

17,04

0,47

0,49

0,45

0,45

125,4

17,19

17,37

17,23

16,85

0,55

0,50

0,50

0,52

109,1

17,12

16,37

17,26

16,72

0,46

0,47

0,46

0,45

134,5

17,82

17,84

17,38

17,87

0,53

0,48

0,52

0,48

129,5

17,65

17,31

17,64

17,51

0,49

0,48

0,48

0,46

130,3

16,28

16,10

16,32

16,42

0,49

0,48

0,47

0,47

143,5

17,08

17,18

17,27

17,35

0,48

0,50

0,48

0,52

139,6

17,52

16,81

17,44

17,19

0,47

0,49

0,49

0,52

125,7

17,44

17,34

17,20

17,27

0,50

0,49

0,45

0,45

135,4

17,33

17,09

16,68

16,63

0,42

0,45

0,49

0,47

120,4

16,72

16,74

15,32

15,74

0,47

0,44

0,44

0,46

137,7

16,38

16,62

16,42

16,51

0,47

0,41

0,47

0,48

135,7

17,45

17,54

17,42

17,25

0,49

0,47

0,49

0,46

137,2

16,73

16,65

16,63

16,76

0,49

0,48

0,48

0,49

144,4

17,16

16,96

16,97

17,17

0,44

0,43

0,42

0,45

130,6

15,98

15,89

16,13

16,43

0,49

0,48

0,42

0,47

109,0

17,21

16,63

17,15

16,66

0,46

0,47

0,49

0,49

138,7

17,41

17,39

17,31

17,41

0,51

0,44

0,40

0,50

132,6

17,81

17,71

17,82

17,47

0,53

0,49

0,48

0,47

121,8 17,33

17,21

0,47

0,49 120,6

17,16

17,34

0,46

0,49

Page 115: De etterrmmiinnaaççããoo od doo ccooeeffiicciieennttee ddee ...files.isec.pt/DOCUMENTOS/SERVICOS/BIBLIO/Teses/Tese_Mest_Andreia... · longo dos anos que me acompanhou no bacharelato,

Determinação do coeficiente de difusão do maleato de timolol em lentes de contacto

Andreia Susana Gomes da Silva 95

Lentes de contacto brancas Lentes de contacto impregnadas com

fármaco por oclusão

Massa

( )

Diâmetro

( )

Espessura

( )

Massa

( )

Diâmetro

( )

Espessura

( )

17,28

17,31

0,47

0,54

17,28

17,05

0,51

0,48

135,0

17,77

17,65

17,38

17,03

0,49

0,48

0,46

0,52

142,7

16,98

16,11

17,31

17,10

0,42

0,42

0,42

0,44

149,2

16,97

17,09

17,12

17,12

0,47

0,49

0,49

0,50

132,1

17,50

17,58

17,79

17,57

0,48

0,47

0,47

0,46

117,8

16,83

17,19

15,80

17,34

0,48

0,50

0,51

0,48

138,0

16,88

16,59

16,48

16,75

0,55

0,47

0,48

0,49

148,2

17,49

17,44

17,26

17,25

0,50

0,53

0,54

0,52

139,7

16,41

16,76

16,81

16,82

0,48

0,47

0,46

0,47

150,5

16,79

17,08

16,77

16,75

0,47

0,48

0,51

0,46

121,6

16,45

16,34

16,70

16,67

0,42

0,47

0,48

0,47

138,0

17,45

16,58

16,73

17,00

0,46

0,46

0,48

0,47

136,3

17,20

17,02

16,92

16,64

0,50

0,51

0,50

0,49

148,1

16,41

15,92

16,24

16,45

0,42

0,44

0,47

0,48

Page 116: De etterrmmiinnaaççããoo od doo ccooeeffiicciieennttee ddee ...files.isec.pt/DOCUMENTOS/SERVICOS/BIBLIO/Teses/Tese_Mest_Andreia... · longo dos anos que me acompanhou no bacharelato,

ANEXOS

96

Lentes de contacto brancas Lentes de contacto impregnadas com

fármaco por oclusão

Massa

( )

Diâmetro

( )

Espessura

( )

Massa

( )

Diâmetro

( )

Espessura

( )

134,0

16,41

17,18

16,29

16,26

0,48

0,48

0,52

0,57

126,4

17,29

17,37

17,21

17,13

0,48

0,50

0,47

0,53

123,1

16,83

16,89

16,78

16,43

0,51

0,49

0,49

0,48

149,0

16,88

16,89

16,73

16,74

0,50

0,47

0,45

0,48

129,2

17,76

17,69

17,71

17,55

0,48

0,53

0,48

0,50

133,3

17,41

17,48

17,39

17,45

0,49

0,48

0,50

0,53

145,7

16,93

17,22

17,01

16,95

0,53

0,53

0,46

0,46

151,7

17,18

17,17

17,09

16,75

0,50

0,48

0,48

0,50

125,4

16,88

17,14

17,08

17,14

0,52

0,56

0,56

0,56

B3. DETERMINAÇÃO DOS COEFICIENTES DE DIFUSÃO

As rectas que permitiram obter os coeficientes de difusão do maleato de timolol nas lentes de

contacto encontram-se nas subsecções seguintes.

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Determinação do coeficiente de difusão do maleato de timolol em lentes de contacto

Andreia Susana Gomes da Silva 97

B3.1. LENTES DE OCLUSÃO – HEMA|MAA E HEMA|MMA

Figura B-1 - M/M∞ versus t1/2 para a lente 1 de composição

HEMA|MAA com fármaco incorporado por oclusão. Figura B-2 - M/M∞ versus t1/2 para a lente 2 de composição

HEMA|MAA com fármaco incorporado por oclusão.

Figura B-3 - M/M∞ versus t1/2 para a lente 3 de composição

HEMA|MAA com fármaco incorporado por oclusão.

Figura B-4 - M/M∞ versus t1/2 para a lente 4 de composição

HEMA|MAA com fármaco incorporado por oclusão.

Figura B-5 - M/M∞ versus t1/2 para a lente 5 de composição

HEMA|MAA com fármaco incorporado por oclusão.

y = 0,007x - 0,0219 R² = 0,989

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 25 50 75 100 125

M/M

t1/2 (s1/2)

Lente 1

y = 0,0072x - 0,0132 R² = 0,9945

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 25 50 75 100 125

M/M

t1/2 (s1/2)

Lente 2

y = 0,0069x + 0,0323 R² = 0,9833

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 25 50 75 100 125

M/M

t1/2 (s1/2)

Lente 3

y = 0,0069x - 0,0042 R² = 0,9925

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 25 50 75 100 125

M/M

t1/2 (s1/2)

Lente 4

y = 0,0053x + 0,0296 R² = 0,9943

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 25 50 75 100 125

M/M

t1/2 (s1/2)

Lente 5

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ANEXOS

98

Figura B-6 - M/M∞ versus t1/2 para a lente 1 de composição

HEMA|MMA com fármaco incorporado por oclusão.

Figura B-7 - M/M∞ versus t1/2 para a lente 2 de composição

HEMA|MMA com fármaco incorporado por oclusão.

Figura B-8 - M/M∞ versus t1/2 para a lente 3 de composição

HEMA|MMA com fármaco incorporado por oclusão.

Figura B-9 - M/M∞ versus t1/2 para a lente 4 de composição

HEMA|MMA com fármaco incorporado por oclusão.

Figura B-10 - M/M∞ versus t1/2 para a lente 5 de composição

HEMA|MMA com fármaco incorporado por oclusão.

y = 0,0072x - 0,0126 R² = 0,9835

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 25 50 75 100 125

M/M

t1/2 (s1/2)

Lente 1

y = 0,0069x - 0,0241 R² = 0,9865

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 25 50 75 100 125

M/M

t1/2 (s1/2)

Lente 2

y = 0,0084x - 0,0111 R² = 0,9895

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 25 50 75 100 125

M/M

t1/2 (s1/2)

Lente 3

y = 0,0066x - 0,005 R² = 0,9845

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 25 50 75 100 125

M/M

t1/2 (s1/2)

Lente 4

y = 0,0074x - 0,0092 R² = 0,9879

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 25 50 75 100 125

M/M

t1/2 (s1/2)

Lente 5

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Determinação do coeficiente de difusão do maleato de timolol em lentes de contacto

Andreia Susana Gomes da Silva 99

B3.2. LENTES DE SOAKING – HEMA|MAA E HEMA|MMA

Figura B-11 - M/M∞ versus t1/2 para a lente 1 de composição

HEMA|MAA com fármaco incorporado por soaking.

Figura B-12 - M/M∞ versus t1/2 para a lente 2 de composição

HEMA|MAA com fármaco incorporado por soaking.

Figura B-13 - M/M∞ versus t1/2 para a lente 3 de composição

HEMA|MAA com fármaco incorporado por soaking.

Figura B-14 - M/M∞ versus t1/2 para a lente 4 de composição

HEMA|MAA com fármaco incorporado por soaking.

Figura B-15 - M/M∞ versus t1/2 para a lente 5 de composição

HEMA|MAA com fármaco incorporado por soaking.

y = 0,0056x - 0,0259 R² = 0,997

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 50 100 150

M/M

t1/2 (s1/2)

Lente 1

y = 0,0058x - 0,033 R² = 0,9945

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 50 100 150

M/M

t1/2 (s1/2)

Lente 2

y = 0,0047x + 0,0025 R² = 0,9991

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 50 100 150

M/M

t1/2 (s1/2)

Lente 3

y = 0,0055x - 0,0185 R² = 0,997

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 50 100 150

M/M

t1/2 (s1/2)

Lente 4

y = 0,0051x - 0,0107 R² = 0,9993

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 50 100 150

M/M

t1/2 (s1/2)

Lente 5

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ANEXOS

100

Figura B-16 - M/M∞ versus t1/2 para a lente 1 de composição

HEMA|MMA com fármaco incorporado por soaking.

Figura B-17 - M/M∞ versus t1/2 para a lente 2 de composição

HEMA|MMA com fármaco incorporado por soaking.

Figura B-18 - M/M∞ versus t1/2 para a lente 3 de composição

HEMA|MMA com fármaco incorporado por soaking.

Figura B-19 - M/M∞ versus t1/2 para a lente 4 de composição

HEMA|MMA com fármaco incorporado por soaking.

Figura B-20 - M/M∞ versus t1/2 para a lente 5 de composição

HEMA|MMA com fármaco incorporado por soaking.

B4. DETERMINAÇÃO DO PARÂMETRO N

As rectas que permitiram obter o valor do parâmetro que caracteriza o tipo de difusão do

maleato de timolol nas lentes de contacto encontram-se nas subsecções seguintes.

y = 0,0064x - 0,0489 R² = 0,9882

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 25 50 75 100 125

M/M

t1/2 (s1/2)

Lente 1

y = 0,0065x - 0,0432 R² = 0,9896

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 25 50 75 100 125

M/M

t1/2 (s1/2)

Lente 2

y = 0,0069x - 0,0845 R² = 0,9733

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 25 50 75 100 125

M/M

t1/2 (s1/2)

Lente 3

y = 0,0061x - 0,0734 R² = 0,9825

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 25 50 75 100 125

M/M

t1/2 (s1/2)

Lente 4

y = 0,0062x - 0,0597 R² = 0,9881

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 25 50 75 100 125

M/M

t1/2 (s1/2)

Lente 5

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Determinação do coeficiente de difusão do maleato de timolol em lentes de contacto

Andreia Susana Gomes da Silva 101

B4.1. LENTES DE COMPOSIÇÃO HEMA|MAA

Figura B-21 - Log M/M∞ versus log t para a lente 1 de

composição HEMA|MAA impregnadas com fármaco por

oclusão.

Figura B-22 - Log M/M∞ versus log t para a lente 2 de

composição HEMA|MAA impregnadas com fármaco por

oclusão.

Figura B-23 - Log M/M∞ versus log t para a lente 3 de

composição HEMA|MAA impregnadas com fármaco por

oclusão.

Figura B-24 - Log M/M∞ versus log t para a lente 4 de

composição HEMA|MAA impregnadas com fármaco por

oclusão.

Figura B-25 - Log M/M∞ versus log t para a lente 5 de

composição HEMA|MAA impregnadas com fármaco por

oclusão.

y = 0,5963x - 2,5418 R² = 0,9724

-1,4

-1,0

-0,6

-0,2 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5

log

M/M

log t

Lente 1 y = 0,5372x - 2,3043

R² = 0,9822

-1,4

-1,0

-0,6

-0,2 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5

log

M/M

log t

Lente 2

y = 0,3936x - 1,7479 R² = 0,9819

-1,4

-1,0

-0,6

-0,2 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5

log

M/M

log t

Lente 3

y = 0,5305x - 2,287 R² = 0,9766

-1,4

-1,0

-0,6

-0,2 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 lo

g M

/M∞

log t

Lente 4

y = 0,4172x - 1,9251 R² = 0,9925

-1,4

-1,0

-0,6

-0,2 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5

log

M/M

log t

Lente 5

Page 122: De etterrmmiinnaaççããoo od doo ccooeeffiicciieennttee ddee ...files.isec.pt/DOCUMENTOS/SERVICOS/BIBLIO/Teses/Tese_Mest_Andreia... · longo dos anos que me acompanhou no bacharelato,

ANEXOS

102

Figura B-26 - Log M/M∞ versus log t para a lente 1 de

composição HEMA|MAA impregnadas com fármaco por

soaking.

Figura B-27 - Log M/M∞ versus log t para a lente 2 de

composição HEMA|MAA impregnadas com fármaco por

soaking.

Figura B-28 - Log M/M∞ versus log t para a lente 3 de

composição HEMA|MAA impregnadas com fármaco por

soaking.

Figura B-29 - Log M/M∞ versus log t para a lente 4 de

composição HEMA|MAA impregnadas com fármaco por

soaking.

Figura B-30 - Log M/M∞ versus log t para a lente 5 de

composição HEMA|MAA impregnadas com fármaco por

soaking.

y = 0,582x - 2,5941 R² = 0,9985

-1,4

-1,0

-0,6

-0,2 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5

log

M/M

log t

Lente 1

y = 0,6104x - 2,6946 R² = 0,998

-1,4

-1,0

-0,6

-0,2 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5

log

M/M

log t

Lente 2

y = 0,4978x - 2,3186 R² = 0,9991

-1,4

-1,0

-0,6

-0,2 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5

log

M/M

log t

Lente 3

y = 0,5839x - 2,601 R² = 0,996

-1,4

-1,0

-0,6

-0,2 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 lo

g M

/M∞

log t

Lente 4

y = 0,5369x - 2,4452 R² = 0,9996

-1,4

-1,0

-0,6

-0,2 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5

log

M/M

log t

Lente 5

Page 123: De etterrmmiinnaaççããoo od doo ccooeeffiicciieennttee ddee ...files.isec.pt/DOCUMENTOS/SERVICOS/BIBLIO/Teses/Tese_Mest_Andreia... · longo dos anos que me acompanhou no bacharelato,

Determinação do coeficiente de difusão do maleato de timolol em lentes de contacto

Andreia Susana Gomes da Silva 103

B.4.2. LENTES DE COMPOSIÇÃO HEMA|MMA

Figura B-31 - Log M/M∞ versus log t para a lente 1 de

composição HEMA|MMA impregnadas com fármaco por

oclusão.

Figura B-32 - Log M/M∞ versus log t para a lente 2 de

composição HEMA|MMA impregnadas com fármaco por

oclusão.

Figura B-33 - Log M/M∞ versus log t para a lente 3 de

composição HEMA|MMA impregnadas com fármaco por

oclusão.

Figura B-34 - Log M/M∞ versus log t para a lente 4 de

composição HEMA|MMA impregnadas com fármaco por

oclusão.

Figura B-35 - Log M/M∞ versus log t para a lente 5 de

composição HEMA|MMA impregnadas com fármaco por

oclusão.

y = 0,5771x - 2,4542 R² = 0,9489

-1,4

-1,0

-0,6

-0,2 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5

log

M/M

log t

Lente 1 y = 0,61x - 2,6015 R² = 0,9632

-1,4

-1,0

-0,6

-0,2 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5

log

M/M

log t

Lente 2

y = 0,5001x - 2,1077 R² = 0,9567

-1,4

-1,0

-0,6

-0,2 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5

log

M/M

log t

Lente 3

y = 0,5512x - 2,385 R² = 0,9557

-1,4

-1,0

-0,6

-0,2 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 lo

g M

/M∞

log t

Lente 4

y = 0,5309x - 2,265 R² = 0,963

-1,4

-1,0

-0,6

-0,2 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5

log

M/M

log t

Lente 5

Page 124: De etterrmmiinnaaççããoo od doo ccooeeffiicciieennttee ddee ...files.isec.pt/DOCUMENTOS/SERVICOS/BIBLIO/Teses/Tese_Mest_Andreia... · longo dos anos que me acompanhou no bacharelato,

ANEXOS

104

Figura B-36 - Log M/M∞ versus log t para a lente 1 de

composição HEMA|MMA impregnadas com fármaco por

soaking.

Figura B-37 - Log M/M∞ versus log t para a lente 2 de

composição HEMA|MMA impregnadas com fármaco por

soaking.

Figura B-38 - Log M/M∞ versus log t para a lente 3 de

composição HEMA|MMA impregnadas com fármaco por

soaking.

Figura B-39 - Log M/M∞ versus log t para a lente 4 de

composição HEMA|MMA impregnadas com fármaco por

soaking.

Figura B-40 - Log M/M∞ versus log t para a lente 5 de

composição HEMA|MMA impregnadas com fármaco por

soaking.

y = 0,818x - 3,4037 R² = 0,995

-1,4

-1,0

-0,6

-0,2 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5

log

M/M

log t

Lente 1

y = 0,7298x - 3,0792 R² = 0,9908

-1,4

-1,0

-0,6

-0,2 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5

log

M/M

log t

Lente 2

y = 0,856x - 3,5547 R² = 0,9881

-1,4

-1,0

-0,6

-0,2 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5

log

M/M

log t

Lente 3

y = 0,8036x - 3,4407 R² = 0,997

-1,4

-1,0

-0,6

-0,2 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 lo

g M

/M∞

log t

Lente 4

y = 0,7938x - 3,3663 R² = 0,9926

-1,4

-1,0

-0,6

-0,2 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5

log

M/M

log t

Lente 5