Ddo Alexandre José S. Silva Ddo Rodrigo de Souza Lima

Ddo Sérgio do Prado SilveiraDdo Júlio Beserra Evaristo

Coordenação: Dra. Denise Cidade / Dr. Evaldo CostaGinecologia e Obstetrícia - HRAS – 6º ano

Medicina/ESCS

www.paulomargotto.com.br Brasília, 21/04/2011

Clube de Revista

corresponding author at: melamorim@uol.com.br

Efetividade do corticosteróide pré-natal na redução dos distúrbiosrespiratórios nos recém-nascidos pré-termos tardios: ensaio clínico randomizado

Introdução

• Recém – nascidos prematuros tardios (34 s até 36 s + 6 d) apresentam um

maior risco de morbidade e mortalidade

– Representam a maioria dos recém – nascidos prematuros, apresentando

um grande impacto no sistema de saúde, quando comparados aos

recém – nascidos a termo.

• Desordens respiratórias são mais comuns nos prematuros tardios do que

nos recém – nascidos a termo

– 28,9 versus 4,2 %

– Há um maior risco de necessidade de oxigênio, suporte ventilatório e de

cuidados intensivos

Introdução

• Os principais distúrbios respiratórios são:

– Taquipnéia transitória do recém – nascido

– Síndrome do desconforto respiratório

– Pneumonia

– Hipertensão pulmonar

• A prevenção desses distúrbios tem sido uma preocupação,

tendo sido proposto que a terapia com corticóide poderia

acelerar a maturidade pulmonar em prematuros tardios

Introdução

• Existem poucas evidências a esse respeito

– Revisão da Cochrane que inclui recém – nascidos com 33 e 34

semanas

• Não há redução significativa na SDR em recém – nascidos

entre 35 e 36 s (RR 0.61, IC 95% 0.11-3.26)

• Objetivo

– Determinar a efetividade da corticoterapia na redução da

incidência de distúrbios respiratórios em gestações de 34 - 36 s

Metodologia

O desenho do estudo

• Um estudo randomizado, triplo-cego, controlado por placebo,

clínico foi realizado entre abril de 2008 e Junho de 2010.

• No Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira

(IMIP), localizado em Recife, Brasil.

• Todos os participantes concordaram voluntariamente em participar

do estudo e assinaram um termo de consentimento informado.

A população do estudo

• O tamanho da amostra foi calculado com o software open source

(versão Openepi 2.3, Atlanta, EUA), assumindo uma taxa de 28,9%

de distúrbios respiratórios em lactentes prematuros moderados,

um erro alfa de 5% e um poder de 80% para detectar uma redução

de 50 % na taxa de distúrbios respiratórios com o uso de

corticosteróide.

• O tamanho da amostra foi assim definido em 266 pacientes (133

em cada grupo) e este número foi aumentado para 320 pacientes

para atender a perdas e exclusões.

A população do estudo

• As mulheres grávidas atendidas no instituto foram incluídos se eles

tinham uma idade gestacional entre 34 0 / 7 e 36 6 / 7 semanas e

com risco de parto prematuro iminente (espontaneamente ou se o

parto antecipado foi recomendado como um resultado de

problemas com a mãe e / ou feto) no momento da admissão ao

hospital.

• A idade gestacional foi definida de acordo com a data da última

menstruação da paciente, se for conhecida e confiável, ou por

ultrassom antes de 20 semanas de gravidez.

A população do estudo

• As mulheres foram excluídas do estudo em caso de gravidez

múltipla, malformações congênitas, síndromes hemorrágicas com

sangramento ativo, quando havia sinais clínicos de corioamnionite,

uso prévio de corticosteróides ou quando a resolução imediata da

gestação foi previsto por razões maternas ou fetais.

• Os pacientes que receberam alta do hospital, enquanto estava

grávida e que chegou a da a luz noutro local, foram excluídos do

estudo após a randomização.

Randomização e acompanhamento

• Um estatístico que não esteve envolvido no estudo preparou uma tabela de

números aleatórios em um único bloco (Random software de alocação, versão

1.0), com 163 pacientes que estão sendo designados para receber

betametasona e 157 placebo.

• Em seguida, a farmácia do hospital preparou 320 caixas de papelão, cada uma

contendo quatro ampolas de betametasona ou placebo, idênticas em termos

de volume, aparência e cor, e numeradas de acordo com a tabela de números

aleatórios.

• Cada ampola de betametasona continha 6 mg: 3 mg de acetato e 3,945 mg de

fosfato dissódico, e foi elaborado pelo Laboratório Mantecorp (Rio de Janeiro,

Brasil).

Randomização e acompanhamento• O placebo ampolas continha um volume similar de solução salina 0,9% e

foram preparados para este estudo pelo Departamento de Farmácia do

Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo.

• Apenas o farmacêutico responsável pela preparação das caixas estava

ciente de seu conteúdo.

• Nem os investigadores nem os médicos que cuidaram de as mulheres nem

o estatístico, nem os pacientes tinham conhecimento do conteúdo, estas

informações só sejam divulgadas após a análise dos dados foi concluída.

Randomização e acompanhamento• Pacientes potencialmente elegíveis foram identificados pelos médicos a cargo do

Departamento de Obstetrícia e, em seguida, abordado pelos investigadores.

• Só depois de terem assinado um termo de consentimento que as mulheres concordar em participar do estudo receberá a caixa de papelão correspondente ao seu grupo de randomização.

• Duas ampolas foram aplicadas por via intramuscular, com mais dois sendo administrado 24 horas depois.

• Não houve interferência dos pesquisadores do estudo no manejo pré-parto ou pós-parto de pacientes, ou na gestão neonatal.

• Pacientes em trabalho de parto prematuro foi submetida a tocólise com nifedipina, em conformidade com a prática da rotina hospitalar, em uma tentativa de adiar o parto e permitir que o curso completo de medicação a ser administrada.

Randomização e acompanhamento

• Os dados sobre as gestantes e seus recém-nascidos foram coletados

prospectivamente em um formulário padronizado pelos pesquisadores e

o neonatologista, que acompanhou as crianças.

• Se o paciente desse a luz antes de receber a segunda dose da medicação,

ela foi analisada como parte do grupo a que ela tinha sido randomizados

(com intenção de tratar a análise).

• Se o paciente completou o esquema agendada, mas recebeu alta ainda

grávida e passou a dar a luz em outro hospital, ela foi considerada uma

perda pós-randomização de follow-up.

Desfechos avaliados• Os desfechos primários foram a ocorrência de distúrbios respiratórios

neonatais: síndrome da angústia respiratória (RDS) ou taquipnéia transitória

do recém-nascido (TTN), definida pela presença de desconforto respiratório

por mais de duas horas após o nascimento e caracterizada por taquipnéia,

gemido expiratório, retração da parede torácica, queima das narinas, cianose e

uma crescente necessidade de oxigenoterapia.

• Para o diagnóstico diferencial entre RDS e TTN, critérios radiológicos utilizados

foram: na RDS, reticulogranular infiltrado difuso e TTN, espessamento do

pacote broncovasculares, hipertensão pulmonar e a presença de líquido nas

fissuras interlobares.

Desfechos avaliados

• Os desfechos secundários incluíram tipo de parto e resultados neonatais:

– a) idade gestacional ao nascimento, peso ao nascer, primeiro e quinto

minuto de escores de Apgar;

– b) A terapia com surfactante exógeno, suporte ventilatório; (duração,

presença e tipo: invasiva ou não invasiva) e admissão à UTI.;

– c) hipoglicemia neonatal, icterícia neonatal (presença de exigência e

fototerapia) persistência do canal arterial, sepse neonatal e morbidade

neonatal (qualquer uma das complicações respiratórias ou quaisquer outras

morbidades) e

– d) A duração da hospitalização e morte.

A análise estatística• A análise estatística foi realizada utilizando o Epi Info versão 3.5.1 (Centers

for Disease Control and Prevention, Atlanta, EUA), sob a intenção de

tratar.

• O estatístico e os investigadores foram mantidos cegos para os grupos de

tratamento até que as tabelas foram preparados e a conclusão da análise.

• As características basais dos participantes em cada grupo foram

comparadas pelo teste t de Student para variáveis contínuas com

distribuição normal e U de Mann-Whitney para variáveis discretas e

ordinais ou aqueles com distribuição não-normal.

A análise estatística

• As variáveis categóricas foram comparadas pelo teste do qui-

quadrado de Pearson ou teste exato de Fisher, conforme

apropriado.

• P-valores para todos os testes foram bicaudais e o nível de

significância foi estabelecido em 5%.

• Os mesmos testes foram utilizados para determinar os efeitos da

corticoterapia sobre os resultados perinatais.

A análise estatística

• Para comparar respiratórias e outras complicações neonatais de acordo

com o fato de corticosteróide ou placebo foi usado, riscos relativos (RR)

foram calculadas como uma medida de risco relativo, juntamente com os

seus intervalos com 95% de confiança (IC 95%).

• Para determinar o risco destas complicações, quando ajustados para a

idade gestacional, uma análise estratificada (Mantel-Haenszel) foi realizada.

O número necessário para tratar (NNT) foi calculado com seu IC 95% para

os resultados em que o efeito benéfico do corticóide foi mostrado.

Resultados

Resultados

Procedimentos para seleção e acompanhamento dos participantes. * Confirmado somente após aleatorização.

Características das pacientes com  34-36 semanas de gravidez em risco iminente de parto prematuro, de acordo com o tratamento pré-natal 

com corticosteróides ou placebo

Sem diferenças significativas entre os grupos

ResultadosResultados perinatais em recém-nascidos em 34-36 semanas de gravidez em risco iminente de parto

prematuro, de acordo com o tratamento pré-natal com corticosteróides ou placebo

ResultadosComplicações respiratórias em crianças nascidas de gestante com 34-36  semanas

 em risco de parto prematuro iminente , com o tratamento pré-natal com corticosteróides ou placebo.

Observamos não haver diferenças significativas entre os grupos

ResultadosA análise estratificada: risco de morbidade por doenças respiratórias em função da idade gestacional e alocação  em tratamento no pré-natal com corticosteróides ou placebo

Observamos não haver diferenças significativas entre os grupos

ResultadosOutras complicações e resultados neonatais em recém-nascidos com 34-36 semanas acordo com o tratamento pré-natal com corticosteróides ou placebo

Observamos diferença significativa entre os grupos quanto a icterícia (jaundice) requerendofototerapia (foi menor no grupo do corticosteróide)

Discussão

O estudo demonstra que tratamento com corticosteróides no

pré-natal em mulheres entre 34-36 semanas de gestação com risco

iminente de parto prematuro é ineficaz na redução da ocorrência dos

distúrbios respiratórios nos recém nascidos e não exerce qualquer efeito

sobre a incidência de várias outras complicações na prematuridade

tardia, com exceção da icterícia neonatal com necessidade de

fototerapia. O estudo demonstra que crianças com prematuridade tardia

desenvolvem altas taxas de taquipnéia transitória (cerca de 23%) e

morbidades neonatais. 2-4

O tratamento pré-natal com corticosteróides tem sido usados para

acelerar a maturação pulmonar há mais de três décadas, e sua eficácia e

segurança é bem estabelecida para gestações com até 34 semanas. 14-17 A

eventual extensão dos benefícios dos corticosteróides após esta idade

gestacional, no entanto, só recentemente tem sido mais amplamente

considerada. 11-13

COMPARAÇÃO COM OUTROS ESTUDOSCOMPARAÇÃO COM OUTROS ESTUDOS

Em duas metanálises publicadas, sub-grupos de idade

gestacional mostrou evidência insuficiente, tanto para recomendar

ou não o uso de corticosteróide após 34 semanas de gestação. 14,15

Embora alguns estudos têm sugerido uma redução no risco de

doenças respiratórias, mas tanto o número de crianças desta idade

gestacional quanto o número de eventos respiratórios foram

baixos. Em contraste, uma outra metanálise publicada em 1995

mostrou que seriam necessárias tratar 94 grávidas, para prevenir

um caso de Síndrome do Desconforto Respiratório

O estudo ASTECS avaliou a eficácia da corticoterapia no pré-natal

em 998 pacientes de termo, que foram candidatas a cesárea eletiva,

relatando uma redução significativa de cerca de 54% nas internações em UTI

por problemas respiratórios. No entanto, esse estudo tinha várias limitações

metodológicas: não era cego e não houve um grupo placebo. 21 Além disso,

apesar de uma redução na taxa de internação na UTI neonatal, eles não

encontraram nenhuma redução nas medidas objetivas de morbidade

respiratória e, mais importante, a sua população de mulheres com cesárea

eletiva antes de 40 semanas é diferente das mulheres em nosso estudo.

Nesse estudo, os pacientes em trabalho de parto e aquelas com

síndromes hipertensivas foram excluídos e não havia nenhuma menção do

estado das membranas amnióticas, enquanto que no presente estudo as

doenças mais comuns encontradas foram parto prematuro tardio, ruptura

prematura de membranas e síndromes hipertensivas.

Uma revisão sistemática sobre o uso de corticosteróide nas

gestações a termo sugere que mais estudos são necessários para investigar

seu efeito sobre os resultados neonatais 21 e demonstrou que não são

medidas mais seguras e eficazes de prevenir doenças respiratórias do que

evitar cesarianas desnecessárias ou atrasar cesáreas eletivas, quando

indicada, após 39 semanas de gestação .23,24

A administração no pré natal de corticosteróide acelera o efeito dos

corticosteróides endógenos, e induz a produção de todos os componentes

conhecidos do sistema surfactante 13,25.. A Síndrome do Desconforto

Respiratório é caracterizada por uma deficiência qualitativa e quantitativa dos

surfactantes pulmonares, os recém nascidos antes das 34 semanas de

gestação, nos quais a incidência da síndrome é maior, são amplamente

beneficiados pela administração de corticosteróide. 14,15 No entanto, essa

síndrome é muito menos frequente em lactentes prematuros tardios, sendo

quem a principal desordem respiratória é a taquipnéia transitória.

Essa desordem se desenvolve a partir de um atraso na absorção do

líquido pulmonar ou na desobstrução inadequada das vias aéreas superiores,

resultando em mais líquido nos pulmões e redução da complacência

pulmonar, levando ao aparecimento dos sintomas.25 O corticosteróide no pré-

natal poderia facilitar depuração do líquido pulmonar fetal através da ativação

do canais de sódio epiteliais e aumento do transporte desses íons, 20 26 sendo

que este mecanismo não foi confirmado por outros estudos.

Outros ensaios clínicos já demonstraram o efeito em prematuros

nascidos antes das 34 semanas de gestação 28 seja possível devido a

aceleração da maturação do fígado após a corticoterapia. No entanto, os

reais mecanismos por trás desse efeito e sua implicação na redução da

morbidade neonatal nos prematuros tardios devem ser esclarecidas.

Outro dado que merece debate diz respeito a redução do risco de

icterícia neonatal com necessidade de fototerapia, sendo o único efeito

benéfico do corticóide encontrado no presente estudo.

No entanto, a maioria destas mulheres tiveram alta hospitalar após 35

semanas de gravidez e algumas podem ter chegado a termo, portanto, é

improvável que as taxas significativas de doenças respiratórias ou outras

morbidades neonatais tenham sido afetadas pela administração de

corticosteróides. Acreditamos que essas perdas, ainda que uma limitação do

estudo, não teve efeito sobre as suas conclusões.

No presente estudo, 43 (13,4%) gestantes tiveram alta após a

randomização e passou a dar à luz em outro hospital, ocorrendo perda do

acompanhamento.

Limitações do estudo

Enfim, o verdadeiro impacto dos esteróides sobre as taxas de

Síndrome do Desconforto Respiratório ainda deverá ser estabelecida uma

vez que estes efeitos são bastante baixos.

É possível argumentar que alimentar um estudo para detectar uma

redução de 50%, sempre corremos o risco de perder reduções menores mas

clinicamente significativa no resultado primário. No entanto, não acreditamos

que isso tenha ocorrido porque as taxas de morbidade respiratória,

principalmente taquipnéia transitória, foram semelhantes entre os grupos.

Conclusão

Conclusão

• Apesar de uma baixa mortalidade, prematuros tardios apresentam uma

morbidade significativa

• Este estudo sugere que a corticoterapia antenatal não resulta na redução

da incidência de morbidades respiratórias, não sendo recomendado o seu

uso em gestações de prematuro tardios

• Corticoterapia após 34 semanas diminui a necessidade de fototerapia em

casos de icterícia neonatal

– Possivelmente a corticoterapia promove uma aceleração da maturação

hepática

Conclusão • Propõe - se uma mudança de paradigma na interrupção de gestações com 34 semanas

– A chave para a prevenção de morbidades relacionadas a prematuridade, seria a

maior permanência do bebê no útero, desde que as condições maternas e fetais

permitam

• Diante disso, propõe – se uma conduta expectante

• Recomenda – se a realização de mais estudos, afim de se evitar conclusões

apressadas.

Em 2013 ocorrerá a análise final do ensaio clínico do National Institute of Child Health

and Human Development (NICHD), envolvendo 2800 mulheres no ensaio ALPS

(antenatal late preterm esteroids)

O QUE JÁ E CONHECIDO SOBRE ESTE TEMA:

O QUE O PRESENTE ESTUDO ADICIONA:

A incidência de distúrbios respiratórios (síndrome de angústiarespiratória e taquipnéia transitória do recém-nascido) não é afetada

pelo uso de duas doses de betametasona após 34ª semana de gestaçãoO uso da betametasona após a 34ª semana de gestação reduziu o riscode icterícia requerendo fototerapia, possivelmente devido a aceleração

da maturação hepática

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Consultem o artigo integral

• Effectiveness of antenatal corticosteroids in reducing respiratory disorders in late preterm infants: randomised clinical trial.

Porto AM, Coutinho IC, Correia JB, Amorim MM.

BMJ. 2011 Apr 12;342:d1696. doi: 10.1136/bmj.d1696.

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Consultem também:

Impacto da cesárea nos recém-nascidosAutor(es): Ligia Rugolo (SP). Realizado por Paulo R. Margotto

    

Cesária eletiva e morbidade respiratória (Tema discutido no 34o Congresso Brasileiro de Pediatria, 8-12 de outubro/2009, Brasília)Autor(es): Paulo R. Margotto

    

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