Ddo Alexandre J. S. Silva

Ddo Rodrigo de Souza Lima

Ddo Sérgio do Prado Silveira

Coordenação: Paulo R. MargottoInternato em Pediatria – 6º ano

Medicina/ESCS

www.paulomargotto.com.br

Brasília, 18/02/2011

ENTEROCOLITE NECROSANTE

UTI Neonatal-HRAS

Ddos Alexandre, Rodrigo e Sérgio

IntroduçãoA enterocolite necrosante (ECN) é uma das mais

comuns e devastadoras doenças em recém-nascidos.

Difícil erradicação;

Condições semelhantes a ECN foram descritas antes da década de 1960, não sendo amplamente reconhecidas até o advento da terapia intensiva neonatal moderna;

Baseado em um largo estudo multicêntrico, com referência em bases de dados da rede neonatal dos Estados Unidos e Canadá, a prevalência média da doença é cerca de 7% entre as crianças com peso entre 500 e 1500 g.3-6

A taxa estimada de mortalidade associada à ECN, está em torno de 20 a 30%, com maior taxa entre as crianças que requerem procedimento cirúrgico.7

Extensão sistêmica dos efeitos do processo inflamatório iniciado no intestino altamente imunorreativo da ECN cérebro aumento do risco de retardo do neurodesenvolvimento nas crianças afetadas;

De fato, um bebê que se recupera da ECN pode ter uma chance de quase 25% de microcefalia e graves atrasos do desenvolvimento neurológico, transcendendo a preocupação de estar relacionado ao trato gastrointestinal;10

A preocupação de que a alimentação enteral está associado ao desenvolvimento de ECN resultou em um aumento da duração da nutrição parenteral em recém-nascidos, aumentando potencialmente o risco de complicações infecciosas, além do tempo de hospitalização.11

O custo financeiro de ECN é substancial, sendo que custo total anual estimado para cuidar de crianças afetadas nos Estados Unidos está entre US $ 500 milhões e US $ 1 bilhão.

A ressecção intestinal está relacionada à síndrome do intestino curto, uma das mais comuns complicações da ECN em pacientes pediátricos;

O custo total médio de atendimento por um período de 5 anos para uma criança com síndrome do intestino curto, tem sido estimado em quase US $ 1,5 milhões.13

Diagnóstico DiferencialExistem várias apresentações de ECN, no entanto os

sinais e sintomas iniciais mais típicos da "clássica" ECN em um prematuro, inclui intolerância alimentar, distensão abdominal (Fig. 1A), além sangue oculto nas fezes após 8 a 10 dias de vida;

Photograph courtesy of Dr. David Kays, Department of Pediatric Surgery, University of Florida.

Os achados patognomônicos na radiografia abdominal são pneumatose intestinal, gás na veia porta, ou excesso de gás intestinal que permanecem inalterados em exames subseqüentes (Fig. 1B);

Radiograph courtesy of Dr. Jonathan Williams, Department of Pediatric Pathology, University of Florida.

Ar livre na cavidade abdominal é um sinal de ECN em estágio avançado;

Sintomas podem progredir rapidamente, muitas vezes em poucas horas, cursando com perfuração intestinal e peritonite, levando a hipotensão arterial sistêmica, exigindo cuidados intensivos, apoio cirúrgico, ou ambos (Fig. 1C);

Photograph courtesy of Dr. David Kays, Department of Pediatric Surgery, University of Florida.

Apesar de consideráveis pesquisas, estratégias de prevenção permaneceram obscuras por várias décadas, refletindo a falta de uma definição clara do que constitui o diagnóstico de ECN clássica. Assim, o termo "enterocolite necrosante" muitas vezes reflete um espectro de condições intestinais que diferem em relação à patogênese e estratégias necessárias para a prevenção e tratamento;

Três formas de lesão intestinal ocorrem mais freqüentemente em neonatos: as condições comuns à RN a termo, perfuração intestinal espontânea, além da ECN clássica;

Embora a ECN seja considerada uma doença que afeta principalmente os prematuros, sintomas semelhantes de ECN também podem ocorrer em RNT e prematuros tardios;

Nos recém-nascidos mais maduros, a doença geralmente ocorre na primeira semana após o nascimento, não sendo observado o mesmo em recém-nascidos pré-termo. Há frequentemente nestes, associação com outros problemas, tais como o uso de drogas ilícitas materna, anomalias intestinais (aganglionose por exemplo, ou atresias), cardiopatia congênita e estresse perinatal, podendo afetar o fluxo sanguíneo mesentérico.14, 15

Entre os recém-nascidos prematuros, as perfurações intestinais espontânea têm, por vezes sido classificadas como ECN, mas provavelmente representam uma entidade patológica diferente com diferente fisiopatogenia;16, 17

Perfuração intestinal espontâneo geralmente ocorre nos primeiros dias após o nascimento e não está associada com alimentação enteral (associação com a administração de indometacina e glicocorticóides como a dexametasona ou hidrocortisona.18,19);

A falta de consolidação de critérios universais para o diagnósticos de ECN, torna difícil estabelecê-lo. Houve sistemática descrição de ECN, através de ensaio sistemátco descrito por Bell et al., sendo o primeiro publicado em 1978 e, posteriormente, refinado.21, 22

Este sistema inclui três fases. Fase 1: critérios são achados altamente inespecíficos e podem incluir intolerância alimentar, distensão abdominal leve, ou ambos. Fase 2: critérios radiográficos com achados como pneumatose intestinal, que pode ser difícil de detectar nas radiografias. Um dos critérios mais importantes para a fase 3 é um víscera perfurada, que pode ou não estar associada com necrose intestinal e que poderia, em fato, ser uma perfuração intestinal espontânea ou pneumoperitôneo;

Outro sistema de classificação utilizados para definir com mais especificidade a ECN foi publicado no Manual de Vermont Oxford Network Operations. 24 No entanto, este sistema tem falhas semelhantes aos dos critérios descritos por Bell et al. Como por exemplo, possibilidade de desenvolvimento de ECN grave que exige cirurgia, embora pneumatose intestinal ou gás portal não tenham sido detectado na imagem. Estes pacientes podem ter somente distensão abdominal, sem gases intestinais intraluminal na apresentação.25

Uma abordagem de teste mais confiáveis que permitam medidas preventivas mais agressivas são necessárias, mas provavelmente exigirá o desenvolvimento de biomarcadores que prevêem com precisão a expressão completa de enterocolite necrosante.

FISIOPATOLOGIA

A fisiopatologia de ECN não é completamente

compreendida. No entanto, observações

epidemiológicos sugerem fortemente uma causa

multifatorial. A combinação da predisposição

genética, associado a uma imaturidade intestinal,

um desequilíbrio no tônus microvascular,

acompanhado por uma forte probabilidade de

colonização microbiana anômala no intestino e

uma alta reação imune da mucosa intestinal, leva

a uma confluência dos fatores predisponentes.

A IMATURIDADE INTESTINAL

A imaturidade da motilidade, digestão, absorção,  defesas

imune, função de barreira e da regulação da circulação

provavelmente predispõem o prematuro a um aumento do

risco de lesão intestinal. Por exemplo, a secreção de ácido

gástrico é limitada na prematuridade, e esta  limitação

 tem  sido associada a um risco aumentado de ECN,

particularmente entre os recém-nascidos com diminuição

da secreção de ácido gástrico pela administração de

bloqueadores H24.

FISIOPATOLOGIA

Associação entre terapia com bloqueador H2 e alta incidência de enterocolite necrosante em recém-nascidos de muito baixo pesoAutor(es): Ronnie Guillet et al. Apresentação: : Bárbara Oliveira, Cássia Polcheira, Daniele Junqueira, Érika Jordão, Paulo R. Margotto

     

As observações em modelos animais com ECN e

em culturas de células humano-fetais intestinais,

têm sugerido que o feto e o recém-nascido

prematuro tem uma  resposta inflamatória excessiva aos

estímulos dos microbianos luminais, tais respostas alteraram

as barreiras de proteção do intestino. Extensas bases de

estudos imunológicos da mucosa intestinal  31,32

 indicam que após o início da colonização microbiana pós-

natal, o intestino humano adapta-se ao aumento desse

estímulo microbiano por meio de modificações na resposta

imune inata do epitélio intestinal.

FISIOPATOLOGIA

A expressão de receptores toll-like 4 (TLR4)

parece ter um aumento em uma linha de células

fetais, em comparação com as mesmas células

do adulto, 33 e um importante fator de regulação

(IkB) para o fator de transcrição nuclear kB (NF-

kB), afetam o processo inflamatório.34 Tais

diferenças entre o feto e a maturidade intestino

pode ser a base para a excessiva e inadequada

resposta inflamatória que leva à ECN.

FISIOPATOLOGIA

Várias observações clínicas também demonstram que a

resposta inflamatória excessiva serve de estímulos para o

desenvolvimento da lesão intestinal.35,36  Por exemplo, os

níveis séricos de várias citocinas inflamatórias  foram relatadas

em níveis elevadas em pacientes prematuros com  ECN em

relação aos não prematuros. Entre estes aumentos de

citocinas, a interleucina-8, 36 que é produzida por

células epiteliais e medeia a migração de neutrófilos para o

local da inflamação e sua ativação, pode  causar

 necrose e aumento da produção de proteínas de fase aguda no

intestino.37

FISIOPATOLOGIA

COLONIZAÇÃO MICROBIANA

Outra hipótese é o início inapropriado da colonização

microbiana em prematuros, sendo um importante

fator de risco para a ECN,39  especialmente por que

ela não ocorre até pelo menos 8 a 10 dias pós parto,

no momento em que as bactérias

anaeróbias começam a colonizar o intestino. Além

disso,  experimentos mostraram que a ECN não

ocorre nos animais livre de germes, 40 e recém-

nascidos com ECN freqüentemente têm bacteremia

concomitante e endotoxemia.41

FISIOPATOLOGIA

A diminuição da diversidade microbiana

pode reduzir a resistência da colonização,46 pois essa

diversidade protegem o hospedeiro contra patógenos

hospitalares adquiridos que podem causar a

resposta inflamação intestinal.

Em um modelo de enterócitos humanos cultivados,

com bactérias comensais, foi demonstrado que essas

células fetais evocam uma resposta inflamatória

excessiva em relação com enterócitos maduros

FISIOPATOLOGIA

Essa diferença parece ser mediada por uma

imaturidade no desenvolvimento na expressão de

IkB (a molécula que inibe a  ativação

 de citocinas por transcrição fator NF-kB),

fornecendo mais evidências que

o intestino prematura não está preparado

para interagir com a colonização de bactérias no

ambiente extra-uterino.34 O excesso de resposta

inflamatória imatura associada  com alterações da

microbiota intestinais é considerada atualmente a

base mais provável para a patogênese da ECN.

FISIOPATOLOGIA

O papel da hipóxia-isquemia, antes considerado a ser o

principal contribuinte para  necrosante enterocolite, 47,48 foi

recentemente questionada. 49 Agora, é  considerada  pouco

provável que os grandes eventos hipóxico-isquêmica possam

 contribuir substancialmente para a patogênese da ECN. No

entanto, a hipóxia e a isquemia podem modular o equilíbrio do

tônus microvascular relacionado com a produção relativa

de reguladores vasculares como o óxido nítrico e endotelina, o

que provavelmente pode desempenhar um papel na cascata

de patogenicidade que leva à ECN. 49

FISIOPATOLOGIA

OUTROS FATORES QUE CONTRIBUEM

Apesar da grande

preocupação  em neonatologia, a uso de

cateteres  umbilicais e nutrição parenteral

através de um cateter na artéria umbilical,

não aumentam a risco  de  ECN. 50

FISIOPATOLOGIA

Fatores que atribui uma predisposição a enterocolite necrosante incluem fatores genéticos e várias características imaturas do intestino fetal, incluindo microbiota alterada, a função de barreira intestinal inadequado, e uma resposta inflamatória excessiva. Estes fatores contribuir para a necrose severa do intestino delgado, que é característica da doença.TLR denota receptores toll-like.

Tratamento Clínico

Descompressão abdominalRepouso intestinal Antibióticos intravenosos de amplo espectro Hiperalimentação intravenosa

Cirúrgico Colocação de drenoLaparotomia exploradora com ressecção

intestinal e realização de estoma.

Tratamento Cirúrgico

Indicações Perfuração intestinal Deterioração clínica ou bioquímica

Choque Diminuição do número de plaquetas, neutrófilos

ou ambos

Tratamento Enterocolite necrosante com perfuração

intestinal Laparotomia x Drenagem peritoneal Dois estudos multicêntricos 26;27

Sem resultados significativos entre os procedimentos Lactentes submetidos a drenagem peritoneal,

necessitaram de laparotomia subsequente. 27

Revisão sistemática 28

Aumento de mais de 50 % na mortalidade com a realização de drenagem peritoneal

Redução da mortalidade e do comprometimento do desenvolvimento neurológico em lactentes submetidos a laparotomia quando comparados a drenagem

peritoneal 29

Prevenção (vide tabela a seguir) Suspensão da nutrição enteral Antibióticos orais Leite materno ordenhado Probióticos Prebióticos Fatores de crescimento Glicocorticóides Agentes anticitocinas

Prevenção Suspensão da nutrição enteral (prática

amplamente utilizada pelo risco da dieta oral associar-se ao aumento da ocorrência de ECN 53).No entanto, a retirada completa da dieta oral pode levar a 53:Uso prolongado de nutrição parenteralAtrofia intestinal Aumento da permeabilidade intestinal Inflamação intestinal Sepse tardia

O atraso na nutrição enteral pode realmente aumentar a severidade da ECN, caso ela

ocorra

Prevenção A amamentação com leite materno

ordenhado em pequenas quantidades parece promissor .54-56

Uso de leite humano mais um fortificante derivado do leite humano, pode resultar na diminuição da incidência. 57

Dieta com leite humano exclusivo é associado com menor taxa de enterocolite necrosante Do que dieta com leite humano fortificado com produto bovino ou fórmulaAutor(es): Sullivam S, Schanlet R et al. Apresentação: Dra. Elba, Dra.Joseleide Castro, Dr. Paulo R. Margotto

     

Prevenção Antibióticos

Aminoglicosídeos por via oralUTIN’s evitam usar, pelo risco de emergência de

microorganismos resistentes 58;59

Uso prolongado de antibióticos intravenosos empíricos aumentam a incidência de ECN 60

Duração prolongada da antibioticoterapia empírica está associada com aumento das taxas de enterocolite necrosante e morte nos bebês de extremo baixo pesoAutor(es): Michael Cotton C, Taylor S et al. Apresentação:Eduardo Honorato, Frederico de Paula, Henrique Vieira, Paulo R. Margotto

     

Prevenção Probióticos

Promove um decréscimo na incidência de ECN, porém não diminui a mortalidade 64

Aumento na incidência de sepse, especialmente em lactentes com PN < 750 g 64

FDA não aprovou o uso para lactentes pré – termos

Antes de serem introduzidos como rotina, são necessários maiores estudos

Prevenção Prebióticos São nutrientes que promovem o crescimento de

microorganismos potencialmente benéficos 66

Requerem uma colonização inicial apropriada 68

Restringe o uso em lactentes prematuros de muito baixo peso

Ex: oligossacarídeos ( inulina, galactose, frutose, lactulose) 67

Alteram a consistência e a frequência das evacuações Eficácia na prevenção de ECN não é muito clara Receptores toll-like:a expressão destes

receptores pode ser crítica na patogênese da ECN. Os RN com ECN tem mais receptores toll-like de superfície. Componentes microbianos específicos que afetam a sinalização destes receptores podem ser efetivos (estudos experimentais).

Considerações futuras Devido a natureza fulminante da ECN, é

improvável que novas estratégias terapêuticas proporcionem grandes avanços na redução da morbimortalidade

Medidas preventivas são capazes de alcançar melhores resultados

Critérios diagnósticos devem ser usados de forma coerente, afim de proporcionar melhores estratégias de prevenção e diferenciar a ECN de outras entidades.

Considerações futuras Critérios diagnósticos consistentes também são

úteis para avaliar os efeitos das diferentes práticas clínicas entre UTIN’s, para em seguida aplicar as estratégias que foram bem sucedidas

Intervenções preventivas específicas aos RN mais suceptíveis:

Leite da própria mãe e USO DESNECESSÁRIO DE ANTIBIÓTICOS

Depois de décadas de progressos insuficientes na prevenção e tratamento da ECN, agora existem ferramentas que podem levar à erradicação da doença.

Do Editor do site www.paulomargotto.com.br, Dr. Paulo R. Margotto. Consulte, Aqui e Agora!

7o Simpósio Internacional de Neonatologia do Rio de Janeiro (24 a 26/6/2010): Enterocolite necrosante: considerações clínicas e cirúrgicasAutor(es): Josef Neu (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto

Enterocolite necrosanteAutor(es): Martha G. Vieira, Paulo R. Margotto

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Incidência de enterocolite necrosante associada ao uso de Lactobacillus GG em recém-nascidos de muito baixo pesoAutor(es): R Luoto, J Matomäki, E Isolauri, L Lehtonen. Apresentação: Marília Aires, Mauro Bacas

Probióticos reduz o risco de enterocolite necrosante em recém-nascidos pré-termos: metanáliseAutor(es): Alfaleh K, Anabrees J, Bassler D. Apresentação: Rafael Andrade, Josileide G Castro

Probióticos para prevenção de profilaxia de enterocolite necrosante no recém-nascido de muito baixo peso Autor(es): Moumita Samanta et al. Apresentação:Humberto Senna, Márcia Pimentel

     

Dr. Paulo. R Margotto com seus internos Sérgio, Rodrigo e Alexandre