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Relações entre Nutrição, Dieta e Carcinogênese

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Relações entre Nutrição, Dietae Carcinogênese

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Bases Moleculares das Interaçõesentre Nutrientes e Carcinogênese

INTRODUÇÃOMuito embora meios químicos para inibir a ação de um

carcinógeno tenham sido descritos desde 1928,Wattenberg' foi O responsável por enfatizar as possibili-dades nesta área de pesquisa do câncer. Wattenberg di-vidiu a inibição da carcinogênese em três categorias:compostos que previnem a formação de carcinógenos ouprecursores de carcinógenos (agentes preventivos),substâncias que inibem através da prevenção da reaçãodo carcinógeno com alvos em tecidos específicos (agen-tes bloqueadores), e compostos que agem após a expo-sição a carcinógenos e suprimem a expressão daneoplasia em células expostas (agentes supressores).Outros ampliaram o esquema de intervenção em três par-tes de Wattenberg de maneira a incluir quase 50 mecanis-mos de inibição da carcinogênese e da mutagêneseê, masas categorias de Wattenberg ainda são a base primáriados mecanismos de inibição.

A vitamina C é um exemplo de agente de prevenção.Animais que recebem nitrito mais uma amina nitrosatável,amido ou uréia formam os compostos nitrosos correspon-dentes e, assim, desenvolvem diversas neoplasias. Entre-tanto, a vitamina C administrada simultaneamente reage pre-ferencialmente com o nitrito e evita a formação decarcinógeno". Fenóis vegetais como os ácidos gálico,ferúlico e caféico também reagem com nitrito e, assim, evi-tam a formação de nitrosamina". Um polifenol vegetal, o áci-do elágico, é um exemplo de um agente bloqueador; ele rea-ge prontamente com a forma ativa, o epoxide diol, docarcinógeno ubíquo benzo[a]pireno e inibe a formação deaduções de DNA do benzojajpireno". Muitas substânciasatuam como agentes supressores, tais como betacaroteno,vitamina E, selênio e ácido fólico. Todas são efetivas nasfases de proliferação e progressão da carcinogênese'<".

Classes estruturais específicas de compostos e seusmecanismos de ação serão discutidos aqui.

CAPíTULO 13

Elizabefh K. Weisburger

COMPOSTOS FENÓLICOS

Compostos fenólicos ou hidroxilados (fenóis, polifenóis,flavonas) foram alguns dos primeiros a serem reconhecidoscomo agentes quimiopreventivos vegetais. O isolamento doindole-3-carbinol de couve-de-bruxelas levou à investigaçãodos seus efeitos. A substância intensificou a atividade dasoxidases microssômicas de função mista e induziu a atividadeda enzima que leva a 2-hidroxilação do estradiol, uma açãobenéfica já que a razão de 2/16 de hidroxiesterona foi aumen-tada. Desta forma, este indole pode ser útil no tratamento docâncer, bem como na quimioprevenção da doença".

A descoberta do indole-3-carbinollevou a outros traba-lhos com compostos de ocorrência natural. Compostosquimiopreventivos encontrados no café, notadamentekahweol e cafestrol, induziram a atividade da glutationaS-transferase7• Esta enzima de fase 2 facilita a conjugação demetabólitos de xenobióticos a uma forma mais solúvel, pron-tamente eliminada. Já se propôs que a indução de enzirnas defase 2 é em si um mecanismo importante e suficiente dequimioprevenção do câncer". Entretanto, muitos fenóis epolifenóis vegetais induzem também enzirnas da fase 1; em umestudo envolvendo várias dessas substâncias, examinou-seo citocromo P450 2BI hepático de ratos". Os efeitos variavam,dependendo dos compostos e das idades dos animais dosquais os microssomos foram obtidos. Alguns dessespolifenóis incluíam os do chá, que surgiram como compostosquimiopreventivos em diversos testes com animais".

A vitamina C e os polifenóis do chá inibiam a formação denitrosamina em voluntários humanos que comiam carne depeixe rica em aminas". Níveis elevados de nitrito estavam pre-sentes nesses experimentos, mas níveis baixos de nitrito sãoencontrados em muitos alimentos processados, especialmentecarnes, usados como um preservativo para evitar o cresci-mento de Clostridium botulinum. Muitos vegetais contêmníveis apreciáveis de nitratos, que após a sua absorção po-dem ser encontrados na saliva. A flora bucal reduz então o

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nitrato em nitrito, que é deglutido. A formação de nitro-saminas ou nitrosamidas é possível com qualquer amina ouamido nitrosatável no estômago, mas a presença simultâneade fenólicos vegetais bloqueia a reação de nítrosação-'?".

Além da nitrosação, vários fenóis vegetais sãoinibidores efetivos da carcinogenicidade de nitrosaminaspreformadas ou sintéticas. Desta forma, os fenóis vegetaiscapturam a porção resultante do metabolismo da nitro-samina, evitando a alquilação do DNA celular e inibindo acarcinogênese (Fig. 13.1).

Em experimentos com modelos animais, os fenóis vege-tais protegiam contra nitrosaminas que visam o esôfago'",os pulmões", o estômago glandular" e o cólon". Os fenóise polifenóis tiveram um efeito amplo e abrangente na ativa-ção da nitrosamina e diminuíram as lesões hepáticas pré-cancerosas induzidas em ratos por dietilnitrosamina".

Os compostos fenólicos vegetais possuem propriedadesantioxidantes, e o metabolismo a um intermediário ativo é es-sencial para muitos dos eventos no processo carcinogênico.Os fenóis vegetais auxiliam, portanto, o bloqueio dessa eta-pa crucial'I-". Os efeitos podem variar dependendo do P450específico envolvido e da estrutura do fenol ou polifenol ve-getal13•20. Polifenóis vegetais podem inibir ou induzir seleti-vamente membros da família P450 das enzimas oxidantes oupodem agir como armadilhas (capturadores) de radicaiseletrofílicos.

Muitos vegetais comuns contêm compostos quirniopre-ventivos" (Fig. 13.2); alguns derivados de vegetais possuemnaturezas diversas. Alguns exemplos incluem o resveratrol,um composto poli-hidroxi encontrado em uvas e vinho tinto";as betacianinas da beterraba-'; as procianidinas das semen-tes de uva"; a quercetina, encontrada em muitas plantas; asflavonas dos derivados de soja"; e a curcumina das especia-rias". Os polifenóis do chá, sozinhos ou combinados comoutros agentes, mostraram-se quimioprotetores eficazes".

Os polifenóis vegetais também capturam radicais livres ouativos. Espécies radicais de oxigênio incluem oxigêniosingleto, radicais peroxi, ânion superóxido e radicais hidroxil,todos com efeitos nocivos no processo de carcinogênesequírnica27•29. Os compostos fenólicos também inibem a oxida-ção metabólica do ácido araquidônico em prostaglandinas,tromboxanos, leucotrienos e ácido hidroxieicosa-tetraenóico.A conversão em prostaglandinas envolve ciclooxigenase ehidroxiperoxidase; algumas aminas aromáticas atuam comosubstratos dessas enzimas e são convertidas em formas ati-vas. Um outro componente, a lipooxigenase, está envolvidona promoção de inflamação e tumor. Os antioxidantes que ini-bem a lipooxigenase são inibidores importantes da promoçãodo tumor engendrado pelo metabolismo do ácido araqui-dônico. Os constituintes vegetais, como quercetina, vitami-na E, flavonóis e curcumina, suprimem a reação inflamatória.Por exemplo, a curcurnina inibe a ciclooxigenase e a lipooxi-

genase"; em um caso, esta atividade deveu-se à inibição daativação do fator nuclear Kappa-B". Diminuiu ainda a resis-tência a apoptose (morte celular programada) em um modelode câncer de cólon em camundongos transgênicos" e supri-miu a expressão dos proto-oncogenes carcinógeno-induzidosc-Ha-ras e C-fO~3 e c-jun e c-myc":

Há mecanismos propostos para outros casos em que acurcumina mostrou atividade quimiopreventiva. A curcuminainibiu a ligação de DNA do benzojajpireno", tanto in vivocomo in vuro", Levou a uma redução nas atividades ca-taliticas das fosfolipases envolvidas na liberação de ácidoaraquidônico dos fosfolipídeos celulares, diminuindo, assim,a probabilidade de oxidação subseqüente" A curcuminapareceu suprimir a expressão do gene da sintase induzível deóxido nítrico" e, portanto, a produção de óxido nítrico". Ainibição da proteína cinase" e de diversos fatores de trans-crição celular":" foi atribuída à curcumina. A curcumina in-duziu a apoptose em células de câncer's". Assim, a curcurninaagiu de uma maneira pleitrópica em vários experimentos emmodelos diversos. A aplicação a seres humanos requer maisdocumentação.

Compostos estruturalmente semelhantes à curcumina sãoa capsaicina, o ingrediente picante do chili (pimenta ou pimen-tão picante), e o gingerol, a substância ativa da raiz do gen-gibre. E não é surpresa que ambas as substâncias sejam se-melhantes à curcumina em suas ações como agentesquimioprotetores". Seu uso como agentes medicinais prova-velmente obscureceu sua ação quimioprotetora potencial.

Compostos fenólicos vegetais podem ser efetivos emtodos os estágios do processo carcinogênico ao suprimir aformação de carcinógenos, desativando os metabólitos ati-vos, inibindo o processo de ativação e inibindo a promoçãode inflamação e do tumor. Membros selecionados dessaclasse podem até mesmo interferir nos estágios posterioresda carcinogênese ao causar apoptose e inibir fatores detranscrição celular.

ISOTIOCIANATOS

Vegetais crucíferos e seus semelhantes são uma fonte im-portante de compostos de prevenção ao câncer encontradosnos alimentos. Estes vegetais, que incluem couve, repolho ebrócoli, contêm glucosinolatos, que são complexos deglicose com um isotiocianato aril (ITC). Quando o vegetal éesmagado ou cortado, a enzima mirosinase divide o comple-xo, gerando glicose e um ITe. Os ITCs são responsáveis pelogosto marcante de diversos alimentos e agentes flavorizantes,incluindo mostarda, almeirão (chicória), agrião, couve ewasabi (raiz forte), As brassíceas incluem mais de 350 gêne-ros, com mais de 3.000 espécies e todas as investigadas sin-tetizam glicosinolatos", provavelmente como uma defesacontra predadores. Além disso, cerca de 500 espécies de ve-

R" N - N/

R

o

Fig. 13.1 - Captura da porção resultante do metabolismo de nitrosaminas por fenóis, o que evita a a/qui/ação.

142 ,/ CAPiTULO 13

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COOH H,cO~COOH OH

* HOHO

HO OH 2OH

OH

OO O

H3CO ~ -:/' -:?' OCH3

HO OH~

HO OH4

O

OH

OH OH

HO OH O OH

2 2-:?'

~OH

HO o 6 HO O7 8 9

CAPiTULO 13 143

~N=C=S

~ 10 11 12

uN=C=S

1314 15

16

Fig. 13.2 - Estruturas de agentes quimiopreventivos: 1. Ácido gálico; 2. Ácido ferúlico; 3. Resveratrol; 4. Curcumina; 5. Ácido elágico; 6. Quercetina; 7.Genisleína; 8. Limoneno; 9. Álcool peri/i/; 10. Fenetil isotiocianato (PEITC); 11. 1-isocianato-(4-R) metilsulfini/ butano (sulforafano); 12. 7-meti/sulfini/heptilisotiocianato; 13. Benzi/isotiocianato (BITe); 14. 8-metilsulfiniloctil isotiocianato; 15. SIiI sulfeto (diali! sulfeto); 16. Inositol.

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getais não-crucíferos contêm um ou mais glicosinolatos (Ta-bela 13.1)45.Algumas frutas foram recentemente identificadascomo fontes de ITCs46.Como no caso de muitos compostosderivados de plantas, os níveis de ITCs dependem das con-dições de plantio, cultivo e crescimento".

Os vegetais crucíferos normalmente contêm até 1% deseu peso seco como glicosinolatos; isto, aliado ao consu-mo relativamente elevado de vegetais crucíferos, torna essafamília de substâncias quimioprotetoras particularmente im-portante para os seres humanos. Descobriu-se que muitosITCs bloqueiam os efeitos carcinogênicos de diferentes ti-pos estruturais de carcinógenos.

Um dos que têm atividade mais robusta é o sulforafano[l-isotiocianato-( 4R)-metilsulfinil butano ]48.49.Outrosindutores efetivos de enzimas foram identificados no agrião,notadamente os isocianatos 7-metilsulfinilheptil e 8-metil-sulfrniloctil; esses compostos têm uma potência 1-25 vezesmaior do que o fenetilisotiocianato, isolado anteriormente doagrião>'.

Foram feitos esforços consideráveis no estudo dos efei-tos anticarcinogênicos dos ITCs e do seu mecanismo deação":", O grupo dos isotiocianatos reage com nucleófilosde oxigênio, enxofre ou nitrogênio para produzir carbamatos,tiocarbamatos ou tiouréias. Essas reações têm sido úteis paraa identificação dos ITCS8. Dentro da célula, os ITCs podeminfluenciar a indução tanto das enzirnas da fase 1 quanto dafase 2. Em testes celulares, o benzilisotiocianato ligou-se a, eportanto inativava o p citocromo P4502EI54,55.Em um outroestudo celular, o benzilisotiocianato inativou o P450 2B 156;es-tudos posteriores mostraram que inativava os citocromosP450s 1A1, 1A2, 2B 1 e 2E1 de ratos, bem como os P450s 2B6e 2D6 de humanosss,57,s8.Em um estudo da dieta humana, ve-getais crucíferos aumentavam a atividade do citocromo P4501A259,6().Entretanto, polimorfismos genéticos podem alterar osefeitos benéficos dos vegetais=". Nos tabagistas, a ingestão

Tabela 13.1Famílias de Plantas que Contêm Glucosinolatos45

Bataceae

Brassicaceae

Brelschneideraceae

Capparaceae

Caracaceae

Euphorbiacaea

Gyrostemonaceae

Umnanlhaceae

Moringaceae

Pentadiplandraceae

Phytolaccaceae

Pittosporaceae

Reredaceae

Tovariaceae

Tropaeolaceae

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de agrião, uma boa fonte de fenetilisotiocianato, levou à ini-bição da ativação metabólica de 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-l-butanona, um dos principais carcinógenos do taba-c063.A este respeito, os estudos de animais e humanos con-cordam que o fenetili-sotiocianato tem uma ação protetora".

O maior efeito dos isotiocianatos pode ser a sua induçãode mais de 12 enzimas protetoras da fase 28,52.Os níveisintracelulares totais dos ITCs dietéticos, como conjugadosde glutadiona, eram necessários para aumentar a glutationaintracelular e induzir as enzimas da fase 265.A sulforanonaera especialmente potente em aumentar a expressão deglutationa S-transferase, oxirredutase da quinona NADPH esíntese de gama-glutarnilcisteína. Misturas de ITCs tiveramuma ação sinergística na supra-regulação de enzirnas da fase266.Os ITCs também foram eficazes durante a fase de pós-iniciação da carcinogênese, induzindo a apoptose em mode-los animais e in vitro67,68. Testes dietéticos com humanosreforçaram o conceito de que o consumo de vegetaiscrucíferos aumentava os níveis de glutadiona S-transferasee outras enzimas benéficas=".

Vegetais crucíferos contêm substâncias capazes de ini-bir processos oxidativos que levam a carcinógenos ativos,mas provavelmente são ainda mais efetivos como indutoresdas principais enzirnas da fase 2. Com a diversidade de plan-tas disponíveis como alimento, a inclusão desses vegetaisna dieta regular seria um meio prudente de quimioprevençãodo câncer.

VEGETAIS ALLIUME RISCO DE CÁNCER

Vegetais Allium que incluem alho, cebolas, alho-poró,cebolinhas, chalotas e cebolinhas-verdes, são agentesflavorizantes muito presentes na culinária em geral. A quí-mica interessante e normalmente complexa dos compostosde allium foi descrita", Vários experimentos animais mostra-ram a ação inibidora dos compostos de allium contra dife-rentes tipos de carcinógenos químicos em diferentes órgãos,incluindo a mama, o cólon, a pele, o útero, o esôfago e ospulmões 72,73.Embora estudos epidemiológicos do risco decâncer e o consumo de allium sejam menos definitivos, oalho parece proteger contra o câncer de estômago ecolorretal. O consumo de alho e o risco de câncer de pulmãoe mama não parecem estar relacionados".

Os compostos protetores nos vegetais allium sãosulfetos alil, incluindo dialil sulfeto e dialil dissulfeto. Vári-os outros sulfetos estão presentes, mas o grupo alil é neces-sário para a atividade protetora, especialmente como umindutor de glutationa transferase".

Como no caso .dos ITCs e dos compostos fenólicos, oscompostos allium podem agir em fases diferentes do pro-cesso carcinogênico. Em um experimento, o dialil sulfeto eo dialil dissulfeto induziram o P450 (CYP) 3A2, 2BI e 2B2;inibiram a formação de epoxide ativo da aflatoxina Bl; masaumentaram o conjugado de glutadiona da aflatoxina. Aconclusão [mal foi de que o dialil sulfeto favorecia tanto asenzimas de fase I e 2, enquanto o dialil dissulfeto susten-tavam os níveis das enzirnas da fase 276.O diali sulfeto é oxi-dado no sulfóxido e na sulfona por CYP 2EI, mas esses com-postos são inibidores competitivos de CYP 2EI; assim, ometabolismo oxidante inicial de muitos carcinógenos foi ini-bido ". Além de suprimir a bioativação, os compostosallium inibiam a atividade de ciclooxigenase e lipooxigenase,induziam a apoptose e inibiam a proliferação celular em cé-

CAPíTULO 13

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lulas de tumor de cólon em humanos". O efeito pode depen-der em parte do bloqueio da progressão do ciclo celular (nafase GiM) pelo alil sulfeto". Os compostos allium podemter também um papel na regulação da célula normal'",

Assim, os compostos allium, como no caso dos ITCs, sãoefetivos contra fases diferentes do processo carcinogênico,Sua relevância aos humanos precisa ser esclareci da.

OUTRAS SUBST ANclASQUIMIOPREVENTIVAS

Vários outros componentes alimentares mostraram ativi-dade inibora contra a carcinogênese em modelos animais.Por exemplo, o limoneno, encontrado em óleos cítricos e al-gumas plantas aromáticas, mostrou atividade contra tumo-res quimicamente induzidos em roedores. Seus metabólitos,o ácido pen1ico e o álcool perilil, parecem inibir a função dasoncoproteínas".

Os carotenóides, encontrados em cenouras e vários ou-tros vegetais, demonstraram ação preventiva contra tumoresde pele em testes com roedores. Um estudo do betacarotenoem tabagistas não demonstrou sucesso. Entretanto, com baseem estudos de animais, não se espera que o betacaroteno ini-ba o câncer induzido pelo hábito de fumar".

Embora não seja um nutriente, a fibra dietética de grãosou farei os integrais mostrou atividade quimiopreventiva emdiversas situações. Experimentos em modelos animais de-monstraram a efetividade dos principais constituintes, o áci-do fítico (hexafosfato de inositol) e o inositol, contra o cân-cer de mama induzido quimicamente". Um estudo epide-rrúológico indicou um risco reduzido de câncer de mama emmulheres que ingeriam muita fibra, possivelmente através daalteração dos niveis de estrogênio no sangue".

O câncer de cólon também foi reduzido pelo ácido fíticoe por trigo integral em estudos com roedores, principalmenteatravés de um aumento na apoptose celular e na diferencia-ção celular", Uma hipótese é que o butirato intestinal, forma-do pela fermentação da fibra, conserva a proliferação celularnormal e diminui processos anormais". Diversos estudosdietéticos confirmaram que uma dieta rica em fibras tem umaação benéfica contra o câncer de cólon em humanos=".

Em suma, alguns componentes vegetais podem agir con-tra diversas fases da carcinogênese: na prevenção, duranteas fases de iniciação e promoção, e alterando processos ce-lulares neoplásicos que levam à progressão do câncer.

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147

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Dewton de Moraes VasconcelosAlberto José da Silva Duarte

- ~-Avaliação dos Efeitos da Nutrição I

na Resposta Imunológica

INTRODUÇÃO

o sistema imunológico desenvolveu-se, no decorrer dafilogenia, devido à necessidade do indivíduo de defender-se das agressões exercidas por agentes patogênicos inter-nos (neoplasias) ou externos (vírus, bactérias, fungos, pa-rasitas etc.). A resposta imunológica pode ser didaticamentedividida em: 1. inata, que serve como uma primeira linha dedefesa, mas carece de capacidade de reconhecimento paracertos patógenos e de imunidade protetora específica queprevina as reinfecções, e 2. adaptativa, baseada na seleçãoclonal de um repertório de linfócitos portando receptoresantígeno-específicos altamente diversificados que permitemo reconhecimento de qualquer antígeno (Fig. 14.1). Esseslinfócitos especificamente ativados darão início à prolifera-ção e diferenciação de células executoras que eliminam osagentes patogênicos. Os braços inato e adaptativo do sis-tema imunológico têm um efeito sinérgico na ativação e exe-cução de uma resposta frente a uma imunização. Entretan-to, as formas de comunicação pelas quais as célulasdendríticas e macrófagos (também denominadas células apre-sentadoras de antígenos) avisam sobre a invasão de umpatógeno são ainda área de intensa investigação.

Além de permitir a eliminação dos patógenos, a respos-ta imune adaptativa é um sistema cognitivo, que aprendee tem memória, permitindo, dessa forma, que, em um con-tato subseqüente com o mesmo agente ou similares, es-tes possam ser mais rapidamente detectados e eliminados(Fig. 14.2).

O sistema imunológico inato é composto de célulasfagocíticas polimorfonucleares (neutrófilos, eosinófilos ebasófilos) e mononucleares (monócitos e macrófagosteciduais), que exercem suas funções defensivas sobre bac-térias e fungos. Essas células efetuam a lise dos patógenospor meio de enzimas proteolíticas, presentes nos lisos somos(Fig. 14.3), assim como por meio de compostos reativos de-rivados do oxigênio, gerados pela enzima fosfato de

148

nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADPH) oxidase (Fig.14.4). Essas funções fagocíticas são potencializadas porsistemas amplificadores da inflamação, como as cascatas decomplemento e a via das cininas. Fazem também parte daresposta inata as células citotóxicas naturais (NK, do inglêsnatural killer), efetivas em neoplasias e em algumas infec-ções virais (Fig. 14.5).

O sistema imunológico adaptativo compreende um bra-ço humoral e um celular (Fig. 14.6). O braço humoral é com-posto de células B que secretam anticorpos "específicos"para um antígeno, os quais podem ligar-se aos agentespatogênicos, impedindo a infecção ou neutralizando-os.Além disso, os anticorpos podem "marcar" o patógeno paradestruição pelo complemento ou pela citotoxicidade celulardependente de anticorpo. O braço celular do sistema imuneadaptativo é composto de linfócitos T auxiliadores (CD4+)e citotóxicos (CD8+). As células T CD4+ são responsáveispela orquestração e direcionamento da resposta imune, en-quanto as células T cito tóxicas dirigem-se aos locais da in-fecção e lisam as células infectadas. Em conjunto, esses doistipos de células exercem um papel crítico na eliminação econtrole das infecções crônicas. As células T auxiliadoras(Th, do inglês T helper) podem diferenciar-se em células dotipo 1 (Thl) ou do tipo 2 (Th2), que secretam padrões espe-cíficos de citocinas. Geralmente, as células Thl secretaminterferon-gama (IFN-gama) e fator de necrose tumoral (TNF,de tumor necrosis factori, enquanto os linfócitos Th2secretam interleucina (IL) 4,5, 10 e 13 (Fig. 14.7).

A resposta imune do tipo 1 é associada a uma respostacitotóxica mediada por células, enquanto a resposta do tipo2 caracteriza-se por uma resposta mediada por anticorpos.Além de prover citocinas para o desenvolvimento e manu-tenção de uma resposta citotóxica, o IFN-gama e o TNFsecretados pelas células Thl apresentam efeitos líticos di-retos sobre patógenos intracelulares, como o Mycobac-terium tuberculosis ou o vírus da gripe (Fig. 14.8).

CAPiTULO 14

Page 10: Dan linetzky waitzberg   dieta, nutrição e câncer - 3

Imunidade inata Imunidade adaptativa

Pele mucosa

* NeutrófiloVírus

" J

Complemento••Bactéria -Eosínófilo

Parasitar,~\G~

~ Macrófago

**

Basófilo

Fig. 14.1 - Esquema de células e processos nas duas etapas da resposta imunológica. NK = células natural killer.

A indução de uma resposta do tipo 1 é dependente deoutra citocina, a IL-12, produzida por células dendríticas epor macrófagos. Assim, para a maioria dos patógenosintracelulares virais e bacterianos, a IL-12 é necessária parainduzir uma resposta imune mediada por células enquantoo IFN-gama é a citocina efetora que pode também manteruma resposta Thl e apresenta atividade citotóxica diretasobre o patógeno invasor.

NUTRIÇÃO E IMUNIDADE

Sabe-se que um estado nutricional adequado é funda-mental para o desenvolvimento e manutenção de um sis-tema imunológico eficaz, garantindo a vigilância imunoló-gica e os mecanismos efetores naturais. Mesmo nos paí-ses desenvolvidos, grandes proporções da população per-manecem subnutridas e apresentam respostas imunoló-gicas reduzidas, porém a relação entre a nutrição e a irnu-

Pool de linfócitos virgens

Respostaprimária

Respostasecundária

Antigeno

Antígeno

Fig. 14.2 . Fases da imunidade adaptativa.

CAPiTULO 14 149

Page 11: Dan linetzky waitzberg   dieta, nutrição e câncer - 3

#~Bactérias ~

Fagolisossomo

Vacúolo digestivo Corpo residual Eliminação

Fig. 14.3 - Etapas da fagocitose.

Fagocitose

1. Proteinas catiônicas2. Hidrolases ácidas

3. Lactoferrina

___ ~~ ••• --- Peroxidase

Oxidantestóxicos

Fig. 14.4 - Mecanismos efetores das células fagocíticas. IgG = imunoglobulina G; CR1 = receptor de complemento 1; FcR = receptor FC, encontrado nasuperfície de macrófagos; NAOPH = nicolinamida adenina dinucleotídeo.

nidade é mais facilmente observada em países subdesen-volvidos e em desenvolvimento. Na realidade, pode-se con-cluir que toda a população mundial está preocupada coma função da resposta imunológica. Basta assistir à televi-são ou olhar uma revista dirigida ao público leigo para verpropagandas de novos produtos nutricionais "imunologi-camente superiores", tais como suplementos vitamínicos,alimentos ou fitoterápicos.

150

Um dos mais freqüentes questionamentos no campo danutrição é se indivíduos em risco nutricional apresentamdefeitos em sua resposta imunológica e se esses defeitospodem ser corrigidos por meio de suplementação nutri-cional. Definem-se indivíduos em risco nutricional comoaqueles cujo consumo ou absorção de nutrientes são defi-cientes ou excessivos. O consumo e particularmente a ab-sorção de alimentos podem ser influenciados por uma gama

CAPiTULO 14

Page 12: Dan linetzky waitzberg   dieta, nutrição e câncer - 3

InataCélula NK

Adaptativa

Imunidade humoral

Organismos extra celulares

Imunidade celular

Organismos intracelulares

Fig. 14.5 - Mecanismos efetores da resposta imune. NK = células natural killer.

151

Apresentaçãode antígenos

Braço celular

Use

@

I( I(

Fig. 14.6 - Resposta imunológica adaptativa.

de fatores, como doenças, interações entre dieta e nutrien-tes, entre drogas e nutrientes, além de diversos hábitos,como o consumo de álcool e o tabagismo. Por outro lado,as respostas imunológicas podem influenciar a nutrição. Porexemplo, durante uma resposta imune típica, são secretadascitocinas, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) ea interleucina-I (!L-I), que têm profunda influência na absor-ção e no metabolismo de alimentos, além de outros parã-metros de saúde do indivíduo.

Da mesma maneira que em outros sistemas fisiológicos,a energia utilizável e os componentes estruturais necessá-rios para a elaboração de um sistema imunológico são deri-vados da ingestão de alimentos. Na ausência de nutriçãoadequada, o sistema imunológico é privado dos componen-tes necessários para a geração de uma resposta imunológica

CAPiTULO 14

Anlicorpos

Braço humoral

eficaz. Alguns dos parâmetros imunológicos utilizados paraa mensuração do siatus da resposta imunológica são a res-posta a desafios antigênicos, a quantificação do número eda motilidade de leucócitos, o equilíbrio de oxidantes, as ati-vidades enzimáticas, a produção de anticorpos e a liberaçãode citocinas. A desnutrição geral, assim como a deficiênciade proteínas, pode resultar em anormalidades graves de to-das as funções imunológicas.

A seguir, são apresentadas as alterações imunológicasencontradas nos quadros de déficits nutricionais gerais eespecíficos.1. Desnutrição geral (primária, por privação de alimentos,

e secundária, conseqüente a doenças)• Imunidade de mucosas - diminuição da IgA; aumen-

to dos linfócitos intra-epiteliais;

Page 13: Dan linetzky waitzberg   dieta, nutrição e câncer - 3

IL-2IFN-yTNF-~-----~~

IL-12hJI'~N-y

IL-2IFN-y

TNF-~

Citotoxicidade

IL-2IFN-y

IgMIgG2

~IgA

IgG4

IL-4IL-13

Respostaanticórpica

Fig. 14.7 - Modulação da resposta imunológica. NK = células natural killer; IL = interleucina; Ig = imunoglobulina; IFN = interferon.

Macrófago ativado

Célula alvo infectada

CitÓ/ise

CD3 TCR

Reconhecimento do antígeno

Fig. 14.8 - Mecanismos efetores da resposta imunológica celular. IFN = interferon; MHC I = genes classe I do complexo de histocompatibi/idade.

152 CAPiTULO 14

Page 14: Dan linetzky waitzberg   dieta, nutrição e câncer - 3

• imunidade humoral - número de células B normal oudiminuído; Igs normais ou aumentadas (na vigência deinfecções); IgE elevada (na vigência de parasitoses);

• imunidade celular - atrofia tímica; linfopenia; diminui-ção da relação CD4/CD8; resposta proliferativa aantígenos específicos e testes cutâneos de imunidadetardia (TCIT) negativos;complemento - redução de vários componentes;

• fagocitose - migração, quimiotaxia, aderência e ativa-ção do burst oxidativo diminuída; aumento espontâ-neo do estresse oxidativo.

2. Obesidade• Além de aumentar o risco de doença cardiovascular, fa-

vorece infecções respiratórias e sepse no pós-operatório;diminuição da expansibilidade pulmonar;

• menor vascularização do tecido adiposo;• maior tempo de imobilização pós-trauma;• diminuição da atividade bactericida de neutrófilos;• diminuição da resposta imune celular (deficiência

subclínica de ferro e zinco?).3. Deficiência de aminoácidos (especialmente arginina e

glutamina)• Déficit no desenvolvimento de células T;• déficit no crescimento e integridade do timo;• déficit energético para os leucócitos (a glutarnina é um

dos principais fontes de energia dos leucócitos).4. Alterações de lipídios (fornecedores de ácidos graxos

poliinsaturados)• Transporte de vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K);• fornecimento de energia pela oxidação dos ácidos

graxos;• fornecimento de ácidos graxos essenciais, importantes

para a integridade das membranas celulares e síntesede eicosanóides (prostaglandinas, leucotrienos, fatorativador de plaquetas etc.).

5. Excesso de colesterol• Interferência na função celular (alteração de fluidez

das membranas);• diminuição da função fagocítica de macrófagos;• diminuição da função fagocítica de neutrófilos;• aumento da suscetibilidade a infecções.

6. Excesso de ácidos gráxos poliinsaturados• Efeito imunossupressor (influência na fluidez da mem-

brana);• padronização de dietas com conteúdo lipídico adequa-

do é fundamental 'para pacientes imunodeprimidos ougrandes queimados.

7, Triglicérides de cadeia média (TCM) e de cadeia longa(TCL)Os TCM reduzem a produção de prostaglandinas demacrófagos (atividade imunossupressora); os TCL alte-ram a função quimiotática, bactericida e oxidativa deneutrófilos. Incubação com TCM e TCL de polimorfo-nucleares neutrófilos (PMN) induz intensa redução donitro azul de tetrazólio (NBT, do inglês Nitrobluetetrazolium), portanto pode ser útil no controle de infec-ções em pacientes imunodeprimidos.

8. Restrição de ácidos nucléicos• Déficit de atividade NK;• retardo na recuperação de septicemias;• redução da resposta imunológica mediada por células,

incluindo hipersensibilidade tardia, rejeição de enxer-

CAPITULO 14

tos, produção de IL-2, proliferação de células T e dafunção de polimorfonucleares.

9. Deficiência de ferro• Alterações epiteliais (atrofia de papilas linguais etc.) -

candidíase mucosa;• redução do metabolismo intracelular - citocromo C,

catalase, redutases e outras metaloenzimas;• catabolismo da ribonucleotídeo-redutase - síntese de

DNA e proliferação celular;• redução da função fagocítica e da ação da rnielope-

roxidase e geração de compostos reativos derivadosdo oxigênio durante a explosão respiratória;

• redução da reação de hipersensibilidade tardia e da re-jeição de enxertos;redução específica da proliferação de células T do tipo 1(Thl) mas não do tipo 2 (Th2), facilitando as doençaspor patógenos intracelulares.

10. Sobrecarga de ferro• Diminuição da transferrina (toma o ferro livre disponí-

vel para bactérias);diminuição da função de linfócitos T;

• interferência na atividade do interferon-gama;• diminuição da proliferação da fito-hemaglutinina

(pHA) e concanavalina A (Con A), que são mitógenospara linfócitos T;

• aumento de células CD8+.• diminuição da função de células NK;• diminuição da função de macrófagos.

11. Deficiência de zinco (integrante de metaloenzimas, comoa tirnidina-quinase e polimerases, parte da ATPase e daNADPH oxidase).• Quimiotaxia e fagocitose diminuídas;• hipoplasia de timo (córtex) e de honnônios tímicos;• hipoplasia de baço e de tecido linfóide de tecido

linfóide associado ao intestino (GALT, do inglês gutassociated lymphoid tissue);

• linfopenia, testes cutâneos de imunidade tardia (TCIT)e mitogênese diminuída.

12. Deficiência de selênio (parte do sistema antioxidanteglutation-peroxidase).• Redução da imunidade celular e humoral;• respostas a mitógenos e a antígenos diminuídas;• redução da atividade fagocítica;• potencialização da virulência de vírus benignos (por

exemplo: Coxsackievirusi.13. Deficiência de magnésio (componente de metaloenzimas)

• Influência na citotoxicidade de linfócitos T por meio deinterações com adenosina trifosfato (ATP) e molécu-las de adesão;

• aumento da celularidade tímica;• aumento de eosinófilos e histamina;• aumento de IL-l, IL-6 e TNF-alfa;• redução de proteínas de fase aguda e do sistema com-

plemento.14. Deficiência de vitamina A (ação antioxidante por elimi-

nação de oxigênio livre e grupos tióis; necessária paraa diferenciação e integridade de tecidos epiteliais emucosas e para a visão e a reprodução).• Aumento da suscetibilidade a doenças infecciosas;• diminuição da resposta celular;• aumento da inflamação (aumento de IL-12 e interferon-

gama).

153

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• mitogênese diminuída;• diminuição da atividade NK.

15. Deficiência de vitamina B6 (necessária para a síntese deácidos nucléicos e proteínas).• Dennatite de face, pescoço, lesões orais (glossite, es-

tomatite, queilite etc.) e de extremidades;• imunidade celular - linfopenia e hipoplasia de tecidos

linfóides.16. Deficiência de vitamina C (aumenta os níveis de GMP-

cíclico intracelular. Tem propriedades antioxidantes).• Recuperação da quimiotaxia de granulócitos;• resgate do burst oxidativo de fagócitos mono e poli-

morfonucleares;• recuperação da capacidade bactericida de PMN;• possível disfunção celular e humoral.

17. Deficiência de vitamina D3• Aumento da produção de interIeucina I e 6;•• diminuição da produção de interIeucina 2 (IL-2);• diminuição da proliferação de linfócitos T;• interferência na replicação e diferenciação celular.

18. Deficiência de vitamina E (função antioxidante fisiológica)• Diminuição da proliferação de linfócitos;• diminuição de interIeucina 2;• indução da função supressora de células NK;• interferência na função da ciclooxigenase de macrófagos;• potencialização da virulência de vírus benignos (por

exemplo: Coxsackievirus).Tendo em vista todas essas alterações pode-se inferir que

existe influência significativa da nutrição sobre os mais diver-sos aspectos da resposta imunológica. Deve-se, então, pen-sar sob um contexto mais geral, isto é, se está avaliando umpaciente em particular ou uma população.

Quando se avalia a dieta de um paciente tendo em vistaa identificação de deficiências potenciais, é importante res-saltar que um estado nutricional deficitário pode ser decor-rente de inúmeros fatores. Além da desnutrição e da defici-ência de micronutrientes, vários hábitos, como o tabagismoou o consumo de drogas, podem afetar direta ou indireta-mente a função imunológica.

Por outro fado, quando se avalia um grupo em um contex-to de saúde pública, deve-se monitorar as populações huma-nas e os recursos dos quais estas dependem, incluindo a ali-mentação. Infelizmente, muitas populações em todo o mundonão recebem dietas que as permitam atingir ou manter pa-drões mínimos de saúde. As características de morbidade emortalidade dessas populações desnutridas são em parte re-lacionadas com as propriedades de seu sistema imunológico.

Dessa forma, como se deve avaliar a imunidade e a nu-trição de um paciente ou de uma população?

AVALIAÇAO DO ESTADO IMUNOLÓGICODE UM INDIVÍDUO OU DE UMAPOPULAÇAo

o que se deve ter interesse em avaliar clinicamente é arelação entre desnutrição e a capacidade do indivíduo deresponder a infecções por microorganismos ou seus cons-tituintes antigênicos. Os mecanismos incluem redução daatividade fagocítica e da proliferação de linfócitos, que res-pectivamente resultam em deficiência na eliminação depatógenos e na expansão clonal de línfócitos específicos.Além disso, podem ocorrer alterações no ciclo celular, naregulação da transcrição, na produção de anticorpos, na se-

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ereção de citocinas e na proteção contra danos oxidativos.Dessa forma, os distúrbios imunológicos relacionados comas deficiências nutricionais variam de aumento de infecçõesoportunistas a respostas deficitárias depois de vacinações.Nesses casos, a suplementação dietética é desejável, porémo questionamento principal é sobre quais pacientes devemser selecionados e como se determina a eficiência da inter-venção nutricional.

As avaliações típicas utilizadas em um contexto clínicogenérico são as imunoglobulinas séricas, quantificação deCD4 e CD8, complemento e algumas vezes auto-anticorpos.Essas medições quantitativas nem sempre guardam correla-ção significativa com a função do sistema imunológico comoum todo. Na realidade a avaliação ideal mente depende dadeterminação da capacitação de resposta à exposição aantígenos. É importante ressaltar que a capacidade de res-posta depende da idade do indivíduo, visto que o sistemaimunológico necessita maturar-se para poder responder aosdiferentes tipos de antígenos existentes na natureza com asformas mais adequadas de resposta nos diversos órgãosalvo, como a pele, as mucosas etc.

Com a finalidade de avaliar a imunidade de um indivíduoou de uma população, pode-se utilizar um esquema hierar-quizado pelo grau de complexidade dos exames laboratoriaisenvolvidos, comopode ser visto na Tabela 14.l.

O grande desenvolvimento no conhecimento das rela-ções entre a resposta imunológica e a nutrição ocorreu nosanos 90, quando se pôde avaliar os diferentes mecanismosenvolvidos na imunidade e também quantificar os diversosnutrientes necessários para um estado nutricional adequa-do. Grande parte dos dados citados aqui foi obtida somen-te nos últimos anos, gerando uma ferramenta potencial paraum melhor controle dos processos infecciosos e inflamató-rios, apesar de não se conhecer ainda vários dos mecanis-mos responsáveis pelo aumento de virulência de enteroví-rus em indivíduos seletivamente deficientes de selênio ou devitamina E, por exemplo.

Na era que se iniciou após a passagem do milênio, inte-resse cada vez maior vem se desenvolvendo nesta área. Porexemplo, existe agora considerável conhecimento a ser ex-plorado na análise de marcadores de superfície celular paraidentificar populações específicas de linfócitos e monócitos/macrófagos e seu estado de ativação, de modo que a dinâ-mica e a cinética de uma resposta imunológica específicapossam ser acompanhadas em tempo real. Ainda como partedesses estudos, as avaliações do RNA e da síntese protéicapodem auxiliar a triar a ativação dos genes durante as res-postas imunológicas e a produção de proteínas relevantesque medeiam as respostas do hospedeiro. O interesse nosmecanismos regulatórios e no papel de citocinas recente-mente descobertas no controle do estado nutricional e naativação imunológica continua a gerar novas possibilidades.As avaliações estão se tomando mais fáceis com o adven-to das novas tecnologias de microchip array, que permitema análise simultânea e rápida de múltiplas vias, tanto no ní-vel transcripcional quanto de tradução para proteína,

A revolução biológica iniciada com o Projeto GenomaHumano e o desenvolvimento de métodos rápidos deseqüenciamento criaram a possibilidade de identificar peque-nas variações na seqüência de genes específicos que possampredizer padrões de expressão das proteínas que eles codifi-cam e, dessa forma, prever a natureza da resposta no nível deproteína e fenótipo. Devido ao fato de que a seqüência no

CAPiTULO 14

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Tabela 14.1Exames laboratoriais para Avaliação da Imunidade por Grau de Complexidade

Nível Método

Hemograma completoTestes cutâneos de hipersensibilidade tardiaEletroforese de proteínas séricas

Quantificação de imunoglobulinas M, G e ASorologias para patágenos freqüentesAvaliação de quimiotaxia, fagocitose e produção de anticorpos

Citometria de fluxo para fenotipagem celular, análise de citocinas, análise de ciclo celularHibridização in sítu e reação de polimerase em cadeia para análise de citocinasCulturas de longa duração para citotoxicidade, proliferação e apresentação antigênica

Um

Dois

Três

gene revela a seqüência na proteína, uma nova ciência, aproteôrnica, surgiu podendo dar origem a novos produtos quepotencializem, bloqueiem ou retardem a ativação, ou desviemo lócus de ação de proteínas de uma resposta em particular.Isto pode permitir a ativação ou inibição seletiva de vias es-pecíficas que medeiam doenças ou respostas do hospedeiroa desafios exógenos, tais como infecções.

No contexto da nutrição, pode ser possível determinaros mecanismos específicos pelos quais nutrientes específi-cos afetam o sistema irnunológico e, dessa forma, direcionara ativação e a regulação das vias imunológicas.

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INTRODUÇÃO: FIBRAS E CÂNCER

A relação entre a ingestão de fibras na alimentação ea incidência de câncer tem sido objeto de estudo há vá-rios anos em diversos centros de pesquisa. O maior inte-resse tem se facada na incidência de câncer colorretal, jáque a presença de fibras tem efeito benéfico incontestávelna fisiologia e no hábito intestinal e seus efeitos locais se-liam mais intensos na mucosa intestinal (para mais detalhessobre este tipo de câncer, consultar o capítulo Influênciada dieta na gênese do câncer colorretal). Por outro lado, es-tudos sobre a associação entre as fibras alimentares nadieta e o risco do desenvolvimento de neoplasias em ou-tras localizações já têm resultados preliminares, descritosadiante. O papel preventivo e terapêutico das fibras em ou-tras afecções não-neoplásicas, como diabetes, obesida-de, dislipidemias e diverticulites, está muito bem esta-belecido 1.2.

As primeiras observações epidemiológicas de que a mi-gração e a mudança dietética poderiam influenciar na inci-dência do câncer colorretal foram realizadas por Burkitt. Co-lecionando dados de hábitos dietéticos, características defezes e incidência de câncer do intestino grosso, Burkitt ve-rificou que o câncer em africanos negros trabalhadores ru-rais era menos freqüente que em ocidentais que ingeriamdieta mais processada. Postulou, então, que a dieta tem al-gum efeito na maior incidência de câncer colorretal na po-pulação branca e que, de alguma forma, a dieta menos pro-cessada e com maior quantidade de fibras teria efeito pro-tetor na população negra'. Na verdade, o modelo africanoaponta para uma menor incidência de diferentes tipo decâncer, além do câncer colorretal. Em áreas rurais da Africa,o câncer de mama é muito incomum, e notoriamente há umabaixa ingestão de gordura e alta ingestão de fibras.

A carcinogênese de câncer de cólon ainda não está to-talmente elucidada e certamente abrange complexo sistemade variáveis clínicas, ambientais e genéticas. Fatores gené-

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Fibras Alimentarese Câncer

Camila Garcia MarquesDan L. Waitzberg

ticos (alterações somáticas familiares, mutações em genesespecíficos, incluindo os genes APC e o gene de reparaçãoHPNCC) , localizações geográficas específicas (retocoliteulcerativa em países do Leste Europeu e na China), fatoresexternos ao organismo (meio ambiente, fumo, exposição àradioterapia) e hábitos de vida (obesidade e sedentarismo)também são deterrninantes no desenvolvimento do câncerde cólon".

DEFINIÇÃO E COMPOSIÇÃO QUÍMICADE FIBRAS

O material orgânico mais abundante do planeta é uma fi-bra: a celulose, não-digerível por mamíferos'>. O termo "fi-bra" envolve uma ampla variedade de substâncias. Mas aprincipal característica da fibra dietética é justamente a suaresistência à digestão pelas secreções gastrintestinais.Pode-se também classificar substâncias como fibras pormeio da cromatografia e outros métodos enzimáticos utiliza-dos para sua análise'.

Diversas definições e classificações das fibras dietéticaspodem ser encontradas na literatura. Em geral, as fibras sãodivididas entre os .polissacárides (celulose, hemicelulose,pectina, gomas, mucilagens) e não-polissacárides, como alignina':", o amido resistente, a cutina e a suberina. Estas úl-timas poderiam ser chamadas de carboidratos complexos".

As características físico-químicas de fibras, como solubi-lidade aquosa e fermentação, são variáveis conforme o tipode fibra" e podem modificar o seu impacto na carcinogênese.O estudo sobre o papel protetor das fibras contra o câncerenvolve, no entanto, muitas variáveis que podem serconfundidoras. A presença de outros componentes identifi-cados em vegetais, frutas, legumes e grãos, fontes de fibras(como vitaminas, antioxidantes e fitoquírnicos específicos)também pode influenciar na carcinogênese? Muitas vezesdissociar o efeito protetor da fibra destes componentes é im-possível em estudos de observação.

CAPiTULO 15

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Os efeitos protetores dos grãos integrais e os refinadossão distintos devido à quantidade de fibras ofertada porcada um desses alimentos. Há maior quantidade de fibra nosgrãos integrais que nos refinados, pois, nestes últimos, de-vido ao processo de refinamento, há remoção de grandeproporção das fibras, principalmente das insolúveis", Porisso, sabe-se que o consumo de grãos refinados resulta emmenor efeito protetor contra o câncer. Estudo realizado napopulação da área mediterrânea mostrou que a ingestão degrãos refinados está associada a aumento de risco de cân-cer gástrico, colorretal, de mama, do aparelho digestivo altoe da tiróide": \o.

FIBRAS E CARCINOG~NESEAdmite-se que substâncias potencialmente carcino-

gênicas, em contato prolongado com a mucosa colônica, se-riam capazes de iniciar e promover o câncer colorretal. O maiorvolume de massa fecal teria efeito diluente e o trânsito intes-tinal mais rápido reduziria- o tempo de contato de carcinó-genos com o epitélio. Sabemos que há relação inversa entreo peso fecal e a duração do trânsito fecal. Portanto, para evi-tar contato prolongado de eventuais substâncias potencial-mente carcinogênicas presentes na dieta, é necessário estimu-lar a velocidade do trânsito intestinal e a formação de maiorbolo fecar. Fibras insolúveis tendem a aumentar o bolo fecale a reduzir o tempo de trânsito intestinal, enquanto fibras so-lúveis têm efeito contrário'. Em estudo epidemiológico, mos-trou-se relação direta entre ingestão diária de polissacarídionão-amido e peso de fezes e relação inversa entre peso de fe-zes e incidência de câncer de cólon \\.

Existem vários mecanismos pelos quais as fibras pode-riam atuar para proteger o epitélio colônico de mecanismoscarcinogênicos". Os diferentes efeitos apontados não sãoexclusivos e podem ser aditivos ou mesmo sinérgicos. Osdiversos tipos de fibras podem ter efeitos de intensidadedistinta. Por exemplo, celulose e fareI o de trigo reduzem aconcentração de ácidos biliares, enquanto aveia e farelo demilho aumentam esta concentração", A fermentação de fi--bras resulta na produção de ácidos graxos de cadeia curta,que diminuem o pH intestinal; isso faz reduzir a conversãode ácidos biliares primários a secundários. Ácidos biliaressecundários são promotores da proliferação celular. Algu-mas fibras são capazes de diluir os ácidos biliares, inibindo,portanto, uma proliferação celular acelerada que pudesseenvolver a replicação de mutações".

Além disso, as fibras poderiam, eventualmente, agir tam-bém na dinâmica do ciclo celular das células epiteliais intes-tinais. Ao serem fermentadas no cólon, fibras produzem áci-dos graxos voláteis, acetato, propionato e butiratov'<". Obutirato sódico tem a capacidade de induzir o fenômeno daapoptose, ou morte celular programada':" e também, indire-tamente, de reduzir o pH intestinal", Em altas concentraçõese em tempo prolongado em contato com a mucosa, poderiaafetar o processo de proliferação compensatória celularcolônica. Existem evidências experimentais sugerindo queos ácidos graxos de cadeia curta, em particular o butirato,promovem fenótipo normal no colonócito e possuem açãoantineoplásica-".

Um mecanismo que pode explicar a associação da alimen-tação rica em vegetais com o risco diminuído para o câncer éa indução ou inibição de enzimas biotransformadoras, quesão enzimas com a função de desativar numerosos xeno-

CAPITULO 15

bióticos (do grego xenos = estranho e bios = vida, significaum componente estranho ao organismo, como drogas, car-cinógenos etc.)16.17.Os vegetais do gênero brássica, por exem-plo, são eficientes em induzir a glutationa S-transferase (GST),um tipo de enzima biotransformadora. A GST constitui umafamília de enzimas que, na sua maior parte, desativamcarcinógenos, tendo papel protetor".

INGESTÃO DE FIBRAS E CÂNCER:DESENHO DE ESTUDOS

Embora a lógica e a ótica epidemiológica indiquem queo consumo de fibra poderia estar associado a menor incidên-cia de câncer colorretal, isto não é suficiente para estabele-cer relação de causa e efeito. Uma das dificuldades em secomparar dados dietéticos, por exemplo, é que a análise dedados epiderniológicos vale-se de tabelas de composição dealimentos, cuja eficiência e padronização podem afetar aconfiança do estudo". As metodologias disponíveis até omomento implicam, por vezes, fatores de confusão que po-dem limitar a interpretação dos resultados. Um exemplo é oestudo canadense em que a ausência de correlação obser-vada entre consumo de fibra oriunda de cereais e recorrênciade pólipos colorretais'? pode ter ocorrido por falta de ajus-tes nas variáveis confusionais, como ingestão de gordurase carnes. Normalmente, a exposição a elementos da dieta équantificada por meio de inquéritos alimentares e tabelas decomposição de alimentos. O maior problema com este tipode estudo é o erro que surge quando os pacientes com cân-cer modificam sua percepção sobre hábitos dietéricos, poiso estudo deixa de refletir a realidade a que os indivíduos fo-ram expostos.

Em estudos de coorte há o recrutamento de grandequantidade de voluntários, e a ingestão de fibras équantificada por inquéritos e tabelas de composição ali-mentar. A coorte é acompanhada de forma sistemática eprospectiva e os casos de adenoma, lesões precursoras ecâncer colorretal são identificados. O maior problema des-ses estudos é a desatualização progressiva dos inquéritosdietéticos ao longo do tempo e a possibilidade de partici-pantes abandonarem o estudo antes de seu término. Exis-tem também dificuldades em valorizar adequadamente aingestão de amido resistente, e de técnicas distintas deprocessamento dietético. Alguns desses estudos encon-traram risco para câncer colorretal não associado a diferen-tes quantidades de fibras ingeridas e de fibras de diferen-tes fontes (frutas ou outros vegetais)":". Estudos caso-controle também têm encontrado evidências de risco redu-zido de câncer colorretal em associação à maior ingestãode fibra alimentarê-",

Modelos animais de carcinogênese colorretal permitemisolar o efeito de fibra dietética, assim como combinar comoutros fatores de risco e estudar distintos tipos de fibras.São úteis para investigar efeitos de fatores dietéticos nacarcinogênese. No entanto, os resultados obtidos experi-mentalmente não podem ser extrapolados diretamente paraa espécie humana. A dieta e o trato gastrintestinal de ratosé distinta dos de humanos, assim como os carcinógenosusados para deflagrar a neoplasia maligna. A história natu-ral de vários tipos de câncer experimental é diferente da hu-mana. Em laboratório, utilizam-se fibras dietéticas de um sótipo e em doses mais altas que as geralmente disponíveis nadieta humana+".

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CÂNCER RETALHá poucos estudos associando a dieta com o câncer

retal isoladamente, mas, de maneira geral, essa relação apa-rece de forma semelhante ao câncer de cólon. Encontram-seefeitos benéficos da dieta rica em vegetais, frutas e grãosintegrais pela diminuição do risco desses cânceres. É o quese observa no estudo realizado por Slattery et al., em que foiencontrada associação entre alto consumo de vegetais egrãos integrais (todos os cereais e pães cuja matéria-primaera farinha integral, centeio ou farei o de cereal) e redução de28% e 30% no risco, respectivamente. Esse resultado foi omesmo para os dois sexos, diferenciando-se apenas com aidade: o consumo desses alimentos com efeitos positivosfoi mais relacionado com os indivíduos mais velhos".

CÂNCER DE PRÓSTATAHá incertezas acerca da relação entre vários tipos de cân-

cer, incluindo o câncer de próstata e a alimentação. Uma de-las é saber quais os fatores de risco que poderiam levar àneoplasia prostática. De acordo com diversos estudos, osfatores mais relacionados são a idade - o câncer de prós-tata é mais comum em homens mais velhos do que em maisjovens+" -, a história familiar e a alimentação".

Pesquisadores têm se dedicado a investigar qual tipo dealimento poderia diminuir os riscos de desenvolvimento docâncer de próstata. Cohen et al. e Kolonel et al. verificaramrelação inversa entre o consumo de vegetais, especialmen-te da família das crucíferas, legumes e frutas, e ocorrência docâncer de próstata=". No entanto, esse papel protetor nãofoi verificado por estudo realizado no Havaí. Le Marchandet al. mostraram que o consumo de frutas e vegetais verde-escuros e da família das crucíferas, como couve e repolho,não está relacionado com a diminuição do risco de câncerde próstata".

Há outros grupos de alimentos que estão associados àmortalidade por câncer de próstata, como leite, queijos,ovos e cames39.40. O aumento de risco de câncer foi encon-trado em alguns trabalhos de literatura quando relacionadocom a ingestão de carnes em geral e com as gordurassaturadas (de origem animal)".

CÂNCER DE MAMAOs estudos relacionando câncer de mama e dieta começa-

ram a partir da observação da dieta dos vegetarianos, osquais apresentavam baixa incidência desse câncer". Compa-radas com os não-vegetarianos, essas pessoas apresentammenor quantidade de estrógeno no sangue e maior nas fezes,diminuindo a atividade da enzima beta-glucuronidase fecal,que é a responsável pela reabsorção do estrógenc":". A mai-or parte dessas alterações hormonais que ocorrem no câncerde mama também está presente no câncer de ovarío+",

Desde então, os trabalhos realizados em diversos paí-ses, como Austrália e Uruguai, encontraram resultados quepoderiam relacionar a dieta com fibra e a redução do riscode câncer de mama em 52% e 49%, respectivamente. Nessesestudos não foram encontradas diferenças entre fibras so-lúveis e insolúveis":". Estudo de metanálise envolvendotrabalhos caso-controle verificou que o consumo adequadode fibra (20 gldia) reduz em cerca de 15% o risco de câncermamário". Há aqueles, porém, que não encontram resulta-dos favoráveis com a ingestão de fibras para a, redução do

158

câncer, como, por exemplo, o trabalho de coorte realizadodurante oito anos por Willet et ai. 50.

No entanto, a maior parte das pesquisas sobre a ingestãode fibras e câncer não compara os diversos tipos de fibras, oque, teoricamente, poderia explicar os diferentes resultados.Esses trabalhos também não mencionam variáveis de confu-são, como componentes fitoquímicos dos vegetais".

Geralmente, a maior ingestão de fibras significa uma me-nor ingestão de gordura, e este fator é o enfatizado nas pu-blicações vigentes. Algumas tentativas, no entanto, mostramque aumento monitorado da concentração de fibras leva àdiminuição estatística significativa da concentração sérica deestrona, testosterona e globina ligante de hormônios sexuais(SHBG) e estradiol. A maior quantidade de fibra causa tam-bém alongamento relativo do ciclo menstrual e da sua fasefolícular=".

Em estatística análise de 12 estudos caso-controle sobregordura e câncer de mama, Howe et al. puderam observaruma relação estatisticamente significante entre dieta, estima-tiva da quantidade de fibra ingerida habitualmente e risco decâncer de mama entre mulheres pós-menopausadas (p =0,02). Entre as pré-menopausadas, no entanto, a relação nãoatingiu significância".

CÂNCER DE PULMÃOApesar de a maioria dos trabalhos referentes ao câncer

de pulmão estar relacionada com o tabagismo, que é o fatorde risco predominante", há que se considerar também queexiste uma susceptibilidade genética, portanto inata, a estetipo de câncer". Isso quer dizer que, dentre os fatoresambientais relacionados com a incidência aumentada decâncer de pulmão, a dieta estaria em patamar secundário comrela~ão ao tabagismo.

A parte o tabagismo, muitos estudos já indicaram quefatores dietéticos contribuem para a etiologia do câncer depulmão. Alguns dos efeitos protetores identificados estãorelacionados com frutas e vegetaís=", assim como com al-guns micronutrientes, como betacaroteno, vitamina C, vita-mina E e selênio".

Portanto, não apenas a identificação dos componentesdietéticos específicos (fibras ou micronutrientes) envolvidosno câncer de pulmão é difícil como também já foi mostradoque os tabagistas, principais candidatos a desenvolver aneoplasia, têm uma dieta inadequada. Metanálise conduzidapor pesquisadores franceses (envolvendo dados de 15 pa-íses) mostrou que fumantes têm padrões alimentares que nãosão saudáveis quando comparados com não-fumantes: con-somem mais gordura (principalmente saturada) e mais álco-ol, mais energia e menos fibras (- 12,4%)58.

CONSIDERAÇÕES FINAISO papel da fibra em aumentar o bolo fecal e o trânsito

intestinal, favorecendo a evacuação, é incontestável.Amparado pela massa de conhecimento de estudos expe-

rimentais e clínicos, amealhada nas últimas décadas, é possí-vel concluir que a ingestão de alguns tipos de fibras alimen-tares confere proteção contra o câncer colônico e retal; quealguns dos estudos realizados, mas não todos, verificaramassociação entre consumo de vegetais e risco reduzido paracâncer de próstata e de pulmão; e que há evidência da redu-ção do risco de câncer de mama pela ingestão adequada de

CAPiTULO 15

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fibras. Os componentes particulares de dieta rica em fibrasque poderiam contribuir para a redução de risco incluem nãosomente subcategorias de constituintes de fibras alimentares,mas também outros componentes de alimentos ricos em fi-bras, como vegetais, frutas, cereais, e sementes.

Para melhor estabelecer a relação entre fibras, cito-cinética e câncer, especialmente o do cólon, são necessá-rios rrlais estudos explorando marcadores adicionais deapoptose, diferenciação e comunicações intercelulares.Cabe ainda pesquisar quais os tipos de fibras que exercemmaior proteção anticarcinogênica, melhorar a eficiência deferramentas de avaliação de ingestão de fibras nos estudosepidemiológicos observacionais, e conduzir novos e maisprolongados estudos intervencionais com fibras específicasem humanos. Finalmente, é importante lembrar que aquimioprevenção do câncer de cólon não deve substituir apesquisa de sangue oculto nas fezes e exames periódicosendoscópicos. O mesmo vale com relação à mamografia, nadetecção de lesões iniciais neoplásicas na mama. Tampoucodeve impedir a redução dos fatores de risco, como diminui-ção do consumo de carnes vermelhas, prática de exercícios,interrupção do hábito de fumar e controle de peso.

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CAPiTULO 15

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Minerais,Oligoelementose Câncer

INTRODUÇÃO

A carcinogênese é um processo resultante do acúmulocontinuado de dano biológico, incluindo alterações bioquími-cas e genéticas que induzem transformação celular'. O pro-cesso de carcinogênese ocorre de forma contínua e envolvetrês fases: início, promoção e progressão do tumor. Emboraos mecanismos exatos sejam desconhecidos, a nutrição podemodificar o processo carcinogênico em qualquer estágio, in-cluindo metabolismo carcinogênico, celular, defesa do hospe-deiro, diferenciação celular e crescimento do tumor'. .

Cerca de 80% a 90% dos cânceres parecem estar relaci-onados com fatores ambientais, e cerca de 35% deles, pos-sivelmente, relacionam-se com a dieta. A forte influência dosfatores ambientais é facilmente observada em estudos de mi-gração entre culturas. Esses estudos revelam que o padrãode ocorrência de muitos tipos de cânceres altera-se em con-formidade com o país em que ocorrem. Por exemplo, no Ja-pão, a mortalidade decorrente de câncer de mama e de có-lon é baixa; em contrapartida, a mortalidade por câncer de es-tômago é alta; enquanto o inverso é verdadeiro nos EUA.A mudança deste perfil coincide com as diferenças na expo-sição ambiental, estilo de vida e dieta existentes nestas duasculturas".

Estudos experimentais, epidemiológicos e clínicos de-monstram que componentes da dieta podem modificar a in-cidência, o desenvolvimento de tumores e a evolução clíni-ca do câncer. No entanto, a suplementação medicamentosaexcessiva pode, por outro lado, atuar como agente promo-tor da carcinogênese". Na Tabela 16.1 podemos observar osresultados de alguns estudos clínicos bem conduzidos paraidentificar o efeito da suplementação de minerais na preven-ção de lesões pré-neoplásicas ou recorrência do câncer:

Estima-se que hábitos alimentares adequados contribu-am para a prevenção de cerca de um terço dos casos de cân-cer, mesmo nos indivíduos fumantes. Por outro lado aingestão inadequada de vitaminas e minerais pode justificar

CAPiTULO 16

Rosângela Passos de Jesus MazzaRaquel Susana Matos de Miranda Torrinhas

Graziela Rosa RavacciSimone Diogo de SouzaDan Linetzky Waitzberg

resultados epidemiológicos que demonstram a relação diretaentre baixa ingestão de frutas e verduras e risco elevadopara câncer".

Trabalhos demonstram que o consumo inadequado defrutas e verduras pode induzir deficiência de micronutrientes,com o aumento do risco de desenvolvimento do câncer, porprovocar estresse oxidativo com conseqüente dano genéti-co. Uma dieta adequada, contendo fruta e verduras, forne-ce minerais e elementos traço essenciais para o metabolis-

. d ~ 149mo normal do orgarusmo, protegen o-o contra o cancer ...A intervenção dietética pode prevenir, inibir ou suprimir

a transformação gradual das células normais em malignas.Elementos-traço e oligoelementos com propriedadesantioxidantes podem proteger o organismo contra os efeitosnegativos dos radicais livres, evitando doenças graves'. Atu-almente, o efeito anticarcinogênico do selênio foi confirmadopor estudos experimentais e epidemiológicos e também de bio-logia molecular, os quais demonstraram que a suplementaçãode selênio reduz a incidência do câncer de pulmão, colorretale de mama'". Porém, temos que considerar que o efeitocarcinoprotetor exercido por determinados alimentos podeestar relacionado não apenas com o aumento da ingestão denutrientes especiais com ação protetora, mas também peloefeito carreador de substâncias carcinogênicas 11.

Este capítulo pretende discutir os efeitos de urna dieta ricaem oligoelementos e minerais e os riscos da suplementaçãomedicamentosa destes nutrientes, ressaltando os mecanismospelos quais eles podem se comportar como agentes preven-tivos ou como agentes promotores de tumor.

CONCEITOS INICIAIS

Minerais são elementos com funções orgânicas essen-ciais que atuam tanto na forma iônica quanto como consti-tuintes de compostos enzimáticos, hormônios, secreções eproteínas teciduais. Além disso, regulam o metabolismoenzimático, mantêm o equilíbrio ácido-básico, a pressão

163

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Tabela 16.1Resultados dos Principais Estudos sobre Suplementação de Minerais e Câncers

Assunto Referência Desenho InteNenção Objetivos Resultados

Prevenção Clark el ai., Controlado e Suplementação Reduzir Sem efeito no câncer de pele;nubicional do 19986 aleatório com com 200 ~cg de recorrência redução da incidência decâncer 1.312 pessoas com selênio por de câncer câncer de pulmão, cólon e

câncer de pele cinco anos de pele próstata

Prevenção de Baron et a/., Controlado e Suplementação com Reduzir A suplementação preveniupólipo colônico 19997 aleatório com 930 3 gldia de carbonato recorrência a recorrência de adenoma

pessoas com idade de cálcio (1.200 mg deadenoma colônicomédia de 61 anos de cálcio) colônico

Prevenção de Bonilhon-Kopp Controlado e Suplementação com Reduzir Resultados negativos naadenoma el ai., 200Q8 aleatório com 665 2 gldia de carbonato recorrência de prevenção da recorrênciacolônico pessoas com idade de cálcio mais fibra adenoma de adenoma coIônico

entre 35 e 75 anos colônico

osmótica, a excitabilidade nervosa e muscular, facilitam atransferência de compostos pelas membranas celulares ecompõem tecidos orgânicos. Têm funções sinérgicas entresi, visto que o excesso ou a deficiência de um pode interfe-rir no metabolismo do outro 12.

Na Tabela 16.2, podemos identificar a classificação dos. elementos minerais de acordo com a quantidade e funções

exercidas por eles no organismo.Geralmente, frutas e vegetais têm baixo teor energético,

sendo grandes fontes de fibras, vitaminas e minerais. Nume-rosos estudos epidemiológicos examinaram a relação entrea ingestão de frutas e vegetais e a incidência de câncer, mos-trando efeito protetor estatisticamente significativo, comomostra a Tabela 16.313•

Recomenda-se leitura adicional dos capítulos sobre a die-ta do indivíduo normal e sobre o metabolismo dos micronutrien-tes, 1 e 4, para mais informações sobre as funções e os sinaisclínicos de deficiência e toxicidade apresentados pelos minerais.

Os principais minerais que exercem efeito carcinoprotetorsão o zinco e selênio. As principais fontes alimentares des-tes elementos encontram-se resumidas na Tabela 16.4.

FARMACOLOGIA NUTRICIONAL

A nova farmacologia nutricional tem evidenciado que osminerais podem interferir no metabolismo celular e na pre-venção do câncer por exercerem muitos efeitos sobre a cé-lula cancerígena 15. Pesquisas clínicas têm demonstrado açãode minerais antioxidantes, como selênio, na prevenção docâncer, pela inibição da oxidação de ácidos nucléicos,lipídios e proteínas celulares". Os possíveis mecanismos deação dos minerais no metabolismo da célula cancerígena ena prevenção do câncer encontram-se esquematizados naTabela 16.5.

Oncologistas definem terapia complementar (TC) comomudanças no estilo de vida do paciente com câncer, prin-cipalmente dos seus hábitos alimentares associados à uti-lização de suplementos contendo minerais, com objetivo demelhorar a evolução da doença. O uso da Te ainda é con-troverso no meio médico; no entanto, é cada vez maior aproporção de pacientes que a utilizam como terapiaadjuvante. A mais recente revisão sobre o assunto de-monstrou que aproximadamente 31 % dos pacientes com

164

câncer em 13 países utilizavam esta modalidade de terapiacomo complemento no tratamento convencional da doen-ça. Portanto, torna-se essencial a inclusão da Te no de-senvolvimento de estratégias clínicas para combate ao cân-cer, em que o foco principal de estudo é a qualidade devida do paciente".

Tabela 16.2Classificação dos Minerais Importantes na Nutrição12

Classificação Mineral

Eletrólitos PotássioCloroSódio

CálcioFósforoMagnésioEnxofre

FerroZincoCobrelodoCromoSelênioManganêsMolibdênioNíquel

FlúorCabaltoSilícioVanádioEstanhoChumboMercúrioBoroLítioEstrônciaCádmiaArsênio

CAPiTULO 16

Macrominerais ou minerais

Microminerais ou elementos-traços

Elementos ultratraço

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Tabela 16.3Relação entre a Ingestão de Frutas e Vegetais e o Efeito Protetor ou Promotor do Câncer13

Local IV" de estudos Protetor (p < 0,05) Prejudicial (p < 0,05)

Todosos órgãos 170 132 6

Todosos órgãos exceto próstata 156 128 4Pulmão 25 24 O

Laringe 4 4 O

Faringe 9 9 O

Esôfago 16 15 O

Estômago 19 17 1Colorretal 27 al 3

Bexiga 5 3 O

Pâncreas 11 9 O

Cérvix uterina 8 7 O

Ovário 4 3 O

Mama 14 8 O

Próstata 14 4 2Diversos 8 6 O

NUTRIÇÃO E MODULAÇÃO GÊNICA

Recentes evidências experimentais indicam que a defici-ência de vitaminas e minerais pode induzir dano oxidativo noDNA, favorecendo o aparecimento do câncer'<". E cada vezmais relevante a relação entre modulação da expressãogênica e a nutrição. Fatores epigenéticos como metilação doDNA podem causar o câncer, sendo modificados pelos com-ponentes dietéticos'".

Pesquisas reforçam o papel dos nutrientes na regula-ção da expressão gênica, demonstrando que vitaminas eminerais são importantes para síntese, reparo e manuten-ção das vias de metilação do DNA. A metilação do DNAé um importante instrumento para o estudo da regulaçãodo crescimento, diferenciação celular e carcinogênese,porque se correlaciona com o controle da expressãogênica e com a manutenção da integridade genômica". AFig. 16.1 mostra, de forma esquemática, as possíveisinterações existentes entre nutrientes, metilação do DNAe carcinogênese-",

Tabela 16.4Fontes Alimentares dos Minerais Zinco e Selênio14

Fontes alimentares

Zinoo Cames, fígado, peixes, mariscos, incluindo ostrase crustáceos, aves, leite e laticínios. Cereais integrais,feijões, nozes, castanha-<lo-pará,castanha de caju ete.

Selênio Castanhas, peixes e alimentos marinhos, fígado, camese aves. Batata-inglesa, brócoli, germe de trigo, sementede girassol, pães e biscoitos integrais

CAPiTULO 16

Adutos correspondem à formação de partículas tóxicas,carcinozênicas ou mutagênicas ligadas a proteínas comoalburnin~ ou com DNA, podendo resultar em mutações". Aação de mutagênicos inicia-se com a formação de adutosentre carcinógenos e DNA, resultando em ligação co-valenteentre o carcinógeno e parte do nucleotídio". Altos níveis deadutos podem refletir exposição a xenobióticos ambientaise maior susceptibilidade a carcinogênese, podendo ser uti-lizados para predizer risco para o câncer".

A ingestão dietética de nutrientes antioxidantes regu-la a formação de adutos no DNA, um indicador confiávelde exposição do organismo a agentes genótoxicos, possi-velmente relacionados com maior risco para desenvolver ocâncer21,22.

Temos que considerar que a dieta humana pode contertanto agentes antioxidantes (vitaminas e minerais) comoagentes mutagênicos (aflatoxinas, N-nitrosarninas, arninasheterocíc1icas). Portanto, os cânceres relacionados com aalimentação podem ocorrer devido ao desequilíbrio entreagentes envolvidos na carcinogenênese e anticarci-nogênese!".

Vitaminas e minerais podem atuar como substratos e/ouco-fatores de vias metabólicas que regulam síntese, reparoe expressão gênica. Por outro lado, parece que a deficiênciade alguns minerais pode resultar em alteração da integrida-de genômica. Por exemplo, o magnésio é um co-fator essen-cial no metabolismo do DNA e na reorganização e manuten-ção da alta fidelidade na transcrição gênica". Estes resulta-dos justificam o crescente incentivo para que a populaçãoaumente a ingestão de alimentos ricos em vitaminas e mine-rais, para prevenir o câncer e outras doenças crônicas". ATabela 16.6 esquematiza as funções metabólicas dos mine-rais, as quais podem explicar o mecanismo de ação na pre-venção do câncer.

165

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Tabela 16.5Mecanismos de Ação dos Minerais no Metabolismo

da Célula Neoplásica2

Prevençãoda formaçãode carcinógenos

Regulaçãode DNA,RNAe da síntese de proteínas

Induçãode expressão gênica (oncogeneslantioncogenes)

Induçãode citotoxidade/citoestase

Aumentode detoxificação

Controlede replicaçãoe diferenciaçãocelular

Antioxidação

Aumentoda síntese de colágeno

Ativaçãode vias receptoras de vitaminas:receptores de ácidoretinóico,receptoresretinóicose receptoresde vitaminaO

Inibiçãoda nitrosação (NOC)

Regulaçãode apoptose

Efeitono sistema imune

Varredurade radicaislivres

Influênciaem fatoresde crescimentoe síntese de citocinas

Proliferaçãocelular

Controledos metabolismosprotéicoe nucléico

Metilaçãode DNA

Desenvolvimentodo tuboneural

Alteraçãona biogêneseda membrana

Influxode cálcio

Potencializaçãode drogas quimioterápicase radiação

Controlede transformaçãode célulaspré-cancerígenasem célulascancerígenas

Ação como carcinógenose ingeridoem dose excessiva

Tabela 16.6Principais Funções dos Minerais Envolvidos

na Prevenção do Câncer'2.17

Mineral Funções

Selênio Síntese da glutationaperoxidase,antioxidantepoupadorde vitaminaE

Zinco Participaçãono crescimentoe na replicaçãocelular,ativaimunidade

Cromo Mantéma integridadenudear, regulaaexpressão gênica

Cobre Atuacomoco-fatorda superóxidodismutase(800)

Ferro Atuana neutralizaçãode radicaistóxicos

Molíbdênío Co-fatorenzimático

166

ZINCO E CÂNCER

°zinco está presente em todos os órgãos, tecidos e flui-dos corporais, sendo a pele o órgão com maior concentra-ção de zinco, correspondendo a aproximadamente 20% dototal corporal. Devido a maior parte deste mineral encontrar-se no meio intracelular, o zinco exerce influência na estabi-lização e atividade de muitas moléculas biológicas, além deservir como catalisador para enzimas responsáveis pelareplicação de DNA, transcrição gênica de RNA e sínteseprotéica. Este elemento-traço é importante para várias fun-ções, incluindo manutenção do crescimento, desenvolvi-mento, metabolismo ósseo, funções neurológicas,imunológicas e processo de cicatrização. Além disso, dimi-nui risco de câncer e protege contra radiação ultravioleta(UV)23. A deficiência de zinco, condição rara quando aingestão oral é adequada, afeta múltiplos órgãos e sistemas,com manifestações específicas. Os principais sintomas en-volvem anormalidades neuropsiquiátricas, dermatites, diar-réia, retardo no crescimento nas crianças. Queilites,estomatite e glossite podem estar presentes, além de altera-ções imunológicas associadas ao decréscimo de linfócitos-T, linfócitos T auxiliares (T helper), atividade reduzida dascélulas naturais killer e resposta celular a mitógenosineficientes". Quando necessário, são indicados suplemen-tos orais contendo zinco, associados a metionina ou vitami-na B6' nutrientes facilmente absorvidos que aumentam a as-similação deste mineraf".

Estudos experimentais demonstraram que a deficiênciade zinco na dieta pode promover em poucos dias reduçãona síntese de DNA. Outros estudos em humanos sugeremque o zinco mostra efeitos protetores contra estresseoxidativo e formação de radicais livres".

As espécies reativas de oxigênio são as maiores causasde danos teciduais e parecem ter um importante papel nosdanos induzidos pela radiação UV. Em culturas de fibro-blastos de pele expostas à radiação UVA e UVB, o zinco pro-tege contra citotoxicidade e peroxidação lipídica".

São propostas duas teorias para explicar o mecanismode ação antioxidante do zinco", descritas a seguir.

REpOSIÇÃO DE METAIS REATIVOS POR METALNÃO-REATIVO

Apesar de a enzirna citocromo C oxidase promover a re-dução de quatro elétrons do 02' geralmente com grande ra-pidez e precisão, o 02 é, algumas vezes, reduzido parcialmente,produzindo espécies de oxigênio que reagem facilmente comuma variedade de componentes celulares. A espécie reativade oxigênio mais conhecida é o "radical superóxido'?':

° radical superóxido é um precursor de outras espéciesreativas. A protonação do 02- produz H02' um oxidante mui-to mais potente que o superóxido. A espécie de oxigêniomais potente no sistema biológico é provavelmente o radi-cal hidroxila (OR), que forma o peróxido de hidrogênioCRz0Z>.O radical OR, também é formado por meio da reaçãodo ferro (Fe) ou cobre com o peróxido de hidrogênio":

CAPíTULO 16

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Desequilíbrio na ingestão Alteração da

de nutrientes .. melilação do DNA

~~

CrescimentoZinco celular,

Selênio diferenciação lecidualAlgumas vitaminas lr e câncer

Alteração de Jlgenes específicos

da metilaçãode DNA

Hipermetilação •.. .l- Expressão gênica..Hipometilação •.. t Expressão gênica•..Hipermetilação •.. .l- Transcrição gênica..Hipometilação •.. t Transcrição gênica•.

Fig. 16.1 - Nutrientes e meti/ação de ácido desoxirribonucléico (DNA).

Embora a maioria dos radicais livres possua vida curta,eles facilmente captam elétrons, convertendo-os em radicaislivres, iniciando uma reação em cadeia. O ~02 também podeser gerado a partir da radiação UV, e a produção do radicalhidroxila pode causar sérios danos e mutações ao DNA24•

Quando o zinco (Zn) substitui o ferro nesta ligação, im-pede a reação e formação de radicais livres, uma vez que o fer-ro livre resultante pode ser capturado pela ferritina no espa-ço intracelular, ou pela transferrina no espaço extracelular":

Fe2+ ligado + Zn2+ = Zn2+ ligado + Fe2+

Fe2++ ferritina, transfenina = Fe2+- ferritina, transfenina

O primeiro mecanismo demonstra que o zinco tem efei-to antioxidante quando está ligado à membrana celular e al-gumas proteínas pela competição com metais ativos, comoferro e cobre. O ferro e o cobre são capazes de transferir elé-trons e produzir espécies reativas de oxigênio, incluindo ra-dicais hidroxila e superóxido".

INTRODUÇÃO DA SÍNTESE DE METALOTIONEÍNA

O efeito protetor do zinco contra o estresse oxidativo podeestar relacionado com a indução da síntese de metalotioneína.

CAPíTULO 16

A metalotioneína faz parte de uma família de proteínas combaixo peso molecular com alta quantidade de cisteína. A ra-diação UVB pode induzir síntese de metalotioneína naepiderme, aparentemente como mecanismo protetor contraradicais livres. Portanto, o zinco pode exercer importante fun-ção contra danos oxidativos, principalmente na pele, reduzin-do o risco deste tipo de câncer".

Muitas investigações clínicas têm demonstrado efeito pro-tetor de nutrientes antioxidantes, como o zinco e o selênio, nocombate aos danos oxidativos, conseqüentemente prevenindoo surgimento do câncer. O mecanismo de ação e interaçõesdos antioxidantes estimulou trabalho científico epiderniológicointitulado SUVIMAX (Supplementation em Vitamines etMinéraux Antioxydants) para identificar efeito dos nutrientesantioxidantes, como vitaminas, selênio e zinco, na incidência docâncer. Os indivíduos foram divididos em dois grupos para re-ceber placebo ou suplemento. Após dois anos de suple-mentação, observou-se menor risco para câncer e maiores ní-veis séricos dos marcadores bioquúnicos antioxidantes nos in-divíduos suplementados em relação ao grupo-controle".

SELÊNIO E CÂNCER

O selênio é componente essencial de diversas vias me-tabólicas de importância fundamental à saúde humana, evi-

167

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tando doenças crônicas não-transmissíveis, como câncer edoenças cardiovasculares=, Principalmente quando incor-porado a enzimas antioxidantes, o selênio desempenha im-portante função na prevenção do câncer e estímulo ao sis-tema imune".

Dois mecanismos de ação foram propostos para explicaro efeito protetor deste mineral: o primeiro envolve participa-ção do selênio na molécula de selenoenzimas com funçãoantioxidante e pode proteger contra a iniciação do câncer;o segundo envolve atuação dos metabólitos do selênio, in-terferindo no processo de carcinogênese e na fase da pro-gressão do câncer".

O aumento da instabilidade genômica natural ou induzidapor agentes carcinogênicos ou mutagênicos constitui o even-to inicial que conduz à transformação neoplásica. A função doselênio como agente protetor pode estar relacionada com a dosee a forma química do mineral que foi usado na suplementação.Pode ser explicada por promover: redução da formação e liga-ção de adutos co-valentes de carcinógenos ao DNA reduzin-do a transformação celular, retardo no dano oxidativo do DNA,lipídios e proteínas celulares e participar do controle de reaçõescelulares e moleculares fundamentais para inibição do cresci-mento celular e etapas do processo de carcinogênese",

Para inibir o dano genético e prevenir o câncer, sugere-se a ingestão de doses diárias de selênio acima do recomen-dado, principalmente por pessoas idosas, fumantes ou indi-víduos com história de câncer de próstata na família". Poroutro lado, a ingestão excessiva pode induzir dano oxidativoe instabilidade genômica". A suplementação medicamentosade até 200 ug por dia de selênio é considerada segura paraadultos com peso médio adequado. No entanto, pesquisasbem conduzi das são necessárias para confirmar o efeito pro-tetor do selênio contra o câncer e estabelecer o limite de se-gurança para outras faixas etárias". Na Tabela 16.7, pode-mos identificar a dose e os limites seguros para ingestãodietética adequada de selênio, de forma a evitar deficiênciae toxicidade deste mineral.

A deficiência dietética de selênio pode ocorrer em paí-ses com baixo teor de minérios no solo, principalmente emregiões vulcânicas, como a Finlândia, Nova Zelândia e al-guns países da Europa. O solo ácido e a reação com outrosminerais como ferro e alumínio também podem reduzir o teorde selênio em alimentos vegetais, favorecendo a deficiênciade selenoproteínas no homem". O efeito anticarcinogênicodo selênio em moradores de uma região com baixo teor destemineral no solo foi demonstrado em pacientes com adenomae câncer colorretal, os quais apresentaram baixo nível

Tabela 16.7Limites para Ingestão Dietética Adequada de Selênlo

Segundo EI·Bayomy4

Conseqüências Quantidade do mineral

Risco de deficiência e dano genético

Ingestão míníma necessária

Recomendação para indivíduos saudáveis

Proteção contra dano genético e câncer

Químioproteção máxima tolerada

< 11 Ilg/dia

40 !lQ/dia50-70 !J.g/dia

100-200 Ilg/dia

> 400 Ilg/dia

168

plasmático de selênio com relação a indivíduos normais, su-gerindo que o adequado nível plasmático de selênio podedecrescer o risco para lesões pré-neoplásicas e para câncercolorretal. No entanto, estes resultados precisam ser confir-mados em estudos epidemiológicos adicionais para obten-ção de bases sólidas que justifiquem a indicação dasuplementação de selênio para pessoas com alto risco paracâncer colorretal".

A deficiência crônica de selênio pode ocorrer em indiví-duos com síndrome de má absorção ou em regime de nutri-ção parenteral total prolongada sem adição deste mineral.Foi reconhecida inicialmente na China, onde os níveis deselênio no solo são extremamente pobres, sendo caracteri-zada como doença de "Keshan" (cardiomiopatia endêmica)ou doença de "Kashin-Beck" (artrite deformantej'v".

Existem evidências de que a deficiência dietética deselênio pode causar efeitos adversos sobre o sistema imune,aumentando a susceptibilidade a inúmeras doenças, inclusi-ve o câncer'v". Estudos epiderniológicos demonstraram in-versa relação entre ingestão de selênio e mortalidade por cân-cer, e as taxas de mortalidade foram significantementemaiores nos países com baixo teor de selênio no solo e, emconseqüência , nos alimentos. A baixa concentração plas-mática de selênio foi correlacionada com maior risco e inci-dência de câncer":".

A dieta ocidental moderna, com seu excesso de produtosrefinados, tais como o açúcar, o álcool e as gorduras, contém,freqüentemente, deficiência de zinco, selênio e vitaminas, re-sultando em função imune ineficiente e maior predisposiçãopara o câncer". Observa-se, na China, alta incidência de car-cinoma hepatocelular, sendo a terceira maior causa de morta-lidade do câncer. Em Quidong, cerca de 40 milhas ao norte deXangai, numa região onde 15% dos adultos apresentampositividade para antígeno contra hepatite B, os moradorestêm 200 vezes mais chances de desenvolver carcinomahepatocelular. A suplementação diária com 200 ug de selênioreduziu significativamente a incidência do carcinoma hepa-tocelular nesta população de alto risco".

O desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (CHC) emchineses parece ainda ser influenciado por uma relação en-tre fatores genéticos e deficiência de selênio. Vírus da he-patite B e formação de adutos entre aflatoxina e alburninapotencializam transformações celulares nos hepatócitos,sendo considerados importantes agentes com açãocarcinogênica para o fígado. A presença de genótipo nulopara glutationa S-transferase e de baixo nível de selênioplasmático está significativamente associada à presença deadutos no plasma, sugerindo que fatores dietéticos e gené-ticos influenciam ª formação de carcinógeno envolvido nainiciação do CHC31.

Estudo desenvolvido com 13.0000 moradores de cincocidades diferentes chinesas confirmou ação da fortificaçãodo sal com 15 ug/kg selênio. Após seis anos de suple-mentação, a incidência de carcinoma hepatocelular diminuiu35% no grupo suplementado, enquanto que o controle semanteve inalterado!".

No entanto, o efeito protetor da suplementação de selêniocontra o desenvolvimento de tumor parece ser evidente ape-nas em populações com deficiência desse rnicronutriente. Emcâncer de pulmão, por exemplo, a quirnioprevenção comselênio parece não reduzir a incidência do tumor na popula-ção geral, mas diminui signifIcativamente sua incidência emindivíduos com baixa concentração plasmática de selênioê.

CAPiTULO 16

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Existem ainda evidências da relação inversa entre aingestão de selênio e câncer de cabeça e pescoço. Os niveisséricos de selênio são significativamente menores em paci-entes com câncer de cabeça e pescoço submetidos à radio-terapia, quando comparados a indivíduos saudáveis, comomostra a Tabela 16.833.

SELÊNIO E CÂNCER DE PRÓSTATA

° câncer da próstata é o câncer mais comum entre ho-mens de todo o mundo, e sua incidência vem aumentandoatualmente nos EUA, Canadá, Austrália, Nova Zelândia e emalguns países da Europa".

A etiologia do câncer de próstata ainda não está bemdefinida, mas estudos epidemiológicos com migração defi-nitiva ou temporária sugerem que modificações de fatoresambientais, como a dieta, podem estar envolvidos". A taxade mortalidade do câncer de próstata varia significativamen-te de acordo com a área geográfica, sugerindo influênciados fatores ambientais no processo carcinogênico".

Componentes nutricionais e hábitos alimentares podemser considerados importantes fatores de risco do câncer depróstata. Trabalhos experimentais e epidemiológicos bemcontrolados demonstraram que a quimioprevenção comselênio pode reduzir significativamente a incidência do cân-cer de próstata e conter a progressão tumoral'<":".

Estudos epidemiológicos e clínicos bem conduzidos de-monstraram que a suplementação de selênio reduz o riscopara câncer de próstata, sugerindo possível uso deste mi-neral na quimioprevenção de neoplasia maligna da prós ta-ta36,38. ° efeito protetor do selênio foi evidenciado por meiode estudos clínicos controlados caso-controle em indivídu-os com câncer de pele. A suplementação com 200 ug/dia deselênio em indivíduos com baixos niveis de selênio no soloe diagnóstico de câncer de pele não foi capaz de reduzir aincidência de recorrência do câncer estudado, mas reduziusignificativamente a incidência de câncer de próstata, cólon,pulmão e a taxa de mortalidade total após cinco anos de tra-tamentos-". Dessa maneira, atualmente sabe-se que asuplementação de selênio reduz o risco para câncer de prós-tata, sugerindo o possível uso deste mineral na quirniopre-venção da neoplasia maligna de próstata".° selênio é um elemento fundamental para o metabolis-mo corpóreo, atuando no sistema de defesa antioxidante efunção imune. A selenocisteína constitui o sítio ativo de umgrande número de proteínas'v". A classe de selenoproteínafuncionalmente importante corresponde às quatro formas daenzima glutationa peroxidase: gastrintestinal, plasmática,

clássica e a hidroperóxido fosfolipídica. A incorporação doselênio na síntese desta enzima antioxidante pode justificaro papel protetor do selênio contra a formação de alguns ti-pos de câncer".

Provavelmente a ação da selenoenzima glutationaperoxidase (GPX), responsável pela redução do peróxido, ra-dicallivre causador de danos celulares, justifica o papel doselênio na prevenção da carcinogênese. Aparentemente, aconcentração de selênio modula a atividade da GPX e pare-ce prejudicar a proliferação celular e induzir apoptose de cé-lulas neoplásicas, além de aumentar a função imunológica'<".

Os antioxidantes destroem os radicais livres, como radi-cal superóxido (°2') e hidroxila (OR). Em 1969, IrwinFridovich demonstrou que a enzima superóxido dismutase(SOD), presente em quase todas as células, catalisa a con-versão do 02- em água oxigenada (H202-)40.

20_+2WSODHO +02 - 2 2 2

A SOD é considerada a primeira linha de defesa contraas espécies reativas de oxigênio. °H202 produzido na rea-ção pode reagir produzindo outras espécies de oxigênioreativo, o qual é degradado em água e oxigênio por enzimascorno a catalase:

2 H O Catalase 2 H O + O22-- 2 2

E, pela glutationa peroxidase, que usa a glutationa redu-zida (GSH) gerando glutationa oxidada (GSSH):

2 GSH + HP2 Glutationa peroxidas,!lGSSH + 2 HP

A glutationa peroxidase necessita de selênio para exer-cer sua atividade antioxidante e catalisar a degradação dehidroperóxidos orgânicos, justificando a atividade doselênio corno nutriente antioxidante-v".° estudo de Vogt (2003) sugere que o selênio sérico éinversamente proporcional ao risco de câncer de próstata,atuando como agente protetor em concentrações acima de0,l35 ug/ml. Este efeito protetor foi sugerido para homensnorte-americanos independentemente da raça", mas aindatoma-se necessário determinar a concentração ótima paraevitar deficiência ou toxicidade do selênio com ação efetivacontra o câncer.

Uma recente revisão crítica da literatura tentou respon-der se a suplementação de selênio é eficaz e segura na pre-venção do câncer de próstata. Concluiu que:

Tabela 16.8Efeito da Radioterapia nos Níveis de Selênio em Estudo de Yadav et ai.33

Grupo N

1. Controle

2. Pacientespré-terapia

3. Imediatamentepós-terapia

4a. Curado um ano após

4b. Com resíduosda doença um ano após

II

II

II

10

13

CAPiTULO 16

Selênio sérico (mg/L)

101,4 ± 2,67

62,7 ± 1,97

61,0 ± 2,07

91,5 ± 2,5

61,8 ± 2,75

169

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Os benefícios da suplementação ocorrem apenas para in-divíduos com níveis plasmáticos baixos de selênio;Pode existir possível efeito positivo nos indivíduos comelevado risco para o câncer de próstata;A suplementação em indivíduos com níveis normais ouelevados de selênio pode, inclusive, aumentar o risco decâncer de próstata".

MINERAIS E CÂNCER DO SISTEMAGASTRINTESTINAL

Pacientes com câncer de orofaringe ingerem energia,carboidratos e gordura saturada em grande quantidade e têmbaixo consumo de algumas vitaminas e cálcio, quando com-parados com controles saudáveis, de acordo com estudorealizado com base em recordatório alimentar de 24 horas".Isto pode indicar que a deficiência de cálcio favorece o de-senvolvimento do câncer de boca e faringe,

Em pacientes portadores de adenoma colônico, a suple-mentação com 3,75 g de carbonato de cálcio (1,5 g de Ca+2)

durante um ano reduziu significativamente a proliferação doepitélio retal em 58% dos indivíduos tratados. Estes resulta-dos sugerem que a suplementação dietética de cálcio, em in-divíduos que têm alto risco para câncer colorretal, pode redu-zir a proliferação celular do órgão, inibindo a carcinogênese".

Uma hipótese para explicar a fisiopatologia do câncercolorretal é baseada na ingestão de dieta rica em gordura. Aalta ingestão de gordura dietética promove aumento da con-centração de ácidos biliares no cólon, com conseqüente au-mento na concentração de mutagênicos colônicos. Acredi-ta-se que alta ingestão de cálcio pode reduzir a formação decarcinógenos pela formação de complexos insolúveis com osácidos biliares, precipitando-os e favorecendo a eliminaçãopelas fezes. Evidências epidemiológicas, estudos prospec-tivos e caso-controle apontam para um provável efeito pro-tetor exercido pela alta ingestão de cálcio, reduzindo a inci-dência de câncer colorretal'".

Pacientes com história recente de pólipo adenomatoso(lesão pré-neoplásica) que fazem dieta baixa em gordura comalta ingestão de cálcio (1.200 mgldia) apresentam redução daproliferação celular epitelial do cólon e equilíbrio de váriosoutros marcadores epiteliais para risco de câncer".

Tem-se sugerido que a ingestão suplementar de algunsnutrientes antioxidantes poderia ajudar na redução do riscopara o câncer. Portadores de carcinoma gástrico apresenta-ram baixos níveis plasmáticos de selênio, quando compara-dos com pessoas saudáveis, indicando que geralmente asaturação orgânica dos elementos antioxidantes pode serinsuficiente para adequada defesa natural dos indivíduos".

Biofosfatos são inibidores potentes da reabsorção ósseamediada por osteoclastos e atualmente são usados no tra-tamento paliativo de metástases ósseas". Atualmente exis-tem evidências sobre o efeito protetor antitumor dos bifosfa-tados, Estes compostos reduzem a proliferação, induzemapoptose de linhagens tumorais e inibem a adesão e inva-são das células neoplásicas na matriz extracelular in vitro,Além disso, os bifosfatados reduzem a formação de tumo-res musculares induzidos em modelos experimentais, prova-velmente por efeitb antitumor direto ou por efeito indiretovia inibição e alteração dos osteoclastos. O mecanismo deação pelo qual os bifosfatatados inibem a reabsorção ósseae interferem no crescimento tumor ai e metástase óssea ain-da não foi totalmente esclarecido. Dessa forma são neces-sárias pesquisas clínicas bem conduzidas para futura indi-cação dos bifosfatados como elemento antitumoral'<".

Por outro lado, a ingestão excessiva ou a deficiência deminerais pode conduzir à doença e à toxicidade. A sintoma-tologia está demonstrada na Fig. 16.2.

USO TERAPÊUTICO DOS MINERAIS NOCÂNCER

A desnutrição geralmente está presente de forma signifi-cativa em pacientes com câncer. A maioria dos pacientesapresenta perda de peso e desnutrição, com conseqüenteapliação do período de hospitalização, redução do efeito e au-mento de complicações durante terapias antineoplásicas,elevação dos custos operacionais, piora na qualidade de vidae redução da sobrevivência dos pacientes. A etiologia dadesnutrição no câncer é multifatorial, incluindo redução naingestão calórica, metabolismo alterado e resposta inflamatóriaalta (Fig. 16.3). Portanto, a terapia nutricional adequada comsuplementação de alguns micronutrientes deve ser instituídaprecocemente para controlar as deficiências de nutrientes es-pecíficos e disfunção gastrintestinal para melhorar o estadonutricional" e evolução clínica destes pacientes.

Existem evidências de que valores plasmáticos de ele-mentos-traço possam ser utilizados como biomarcadorespara evolução clínica e estadiamento do câncer pulmonar deforma tão eficiente quanto os marcadores já validados(Serum carcinoembryonic antigen - CEA e squamous cellcarcinoma antigen - SCC). Um estudo clínico demonstrouque o aumento da relação cobrelzinco no pré-operatório écapaz de predizer a progressão turnoral mais efetivamente doque níveis plasmáticos alterados de zinco e selênio, suge-rindo que a medida da relação Zn/Se também poderia ser útilna avaliação do prognóstico e extensão do câncer pulmonarde forma simples eeconômica".

Ingestão excessiva:febre, tosse,distúrbios do

TGI, anemia eneuropatia

Fino equilíbrionecessário paraa manutenção

da saúde

Deficiência: mal-estar,anorexia,

anemia, infecções,lesões de pele e

neuropatia

Fig. 16.2 - Sinais clínicos da deficiência e toxicidade de elementos-traçoll

170 CAPíTULO 16

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Anormalidadesnutricionais

Influênciasneurológicas

Influênciaspsiquiátricas epsicológicas

Aversõesalimentares

relacionadas comterapia

antineoplásica

Metabólitosintermediários Anormalidades

endócrinas

Infecçõessecundárias, lesões

malignas

Apetite

Diminuição da ingestãoalimentar

Medicações

Citocinas

Fator de riscopara

desnutrição

Faloressociais,

culturais eeconômicos

Fig. 16.3 - Etiologia da desnutrição no céncei".

o decréscimo dos níveis séricos de selênio é diretamenteproporcional aos estágios mais avançados de câncer de ca-beça e pescoço, sugerindo que o selênio plasmático possaser utilizado como efetivo marcador tumoral para este tipode câncer e, futuramente, poderá ser utilizado como indica-dor de prognóstico em medidas seriadas".

Em 70% dos pacientes portadores de câncer digestivosubmetidos à quimioterapia, a suplementação oral com zincoe selênio promove a manutenção do estado nutricional, a me-lhora da astenia e da anorexia. Este achado indica que asuplementação destes minerais pode favorecer a evoluçãoclínica dos pacientes submetidos ao tratamento anti-neoplásico".

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Alimentação adequada, contendo alimentos naturais fon-tes de minerais e oligoelementos, é fundamental para a manu-

CAPiTULO 16

tenção da saúde. Recentes pesquisas demonstram a relaçãoentre baixo consumo de minerais e maior risco para câncer,bem como efeito carcinoprotetor do zinco e selênio, sugerin-do a utilização desses elementos na quimioprevenção do cân-cer. Vale a pena ressaltar que a suplementação medicamentosadeve ser utilizada com moderação e apenas nos indivíduosmais vulneráveis a doenças crônicas não-transmissíveis e àdeficiência de micronutrientes. A suplementação dernicronutrientes pode trazer benefícios para idosos, desnutri-dos, fumantes e indivíduos com baixa ingestão de frutas everduras. No entanto, deve-se evitar superdosagens e indi-ca-se o acompanhamento periódico dos níveis plasmáticosdesses nutrientes para reduzir o risco de toxicidade.

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Hormônios Esteróides,Dieta e Câncer

INTRODUÇÃO

De forma geral, acredita-se que uma dieta rica em vege-tais e frutas contribui para diminuir a incidência de câncer.A revisão sistemática de causas de câncer feita por DoU ePeto (1981)' e as recomendações da Organização Mundial deSaúde (OMS)2, já em 1964, muito contribuíram para fmnar aidéia de que elementos da dieta atuam no câncer e na saú-de em geral. Apesar disso, não sabemos o suficiente sobreos efeitos dos componentes desses alimentos para fazer re-comendações específicas quanto ao câncer. Ao mesmo tem-po, todos conhecemos as dificuldades - e não é a fi~alida-de deste capítulo falar sobre isso - inerentes à realizaçãode ensaios clínicos controlados, prospectivos, com poderestatístico suficiente, comparando dietas. Portanto, dada acomplexidade dessas questões, não sabemos se será pos-sível termos uma idéia definitiva sobre essas questões, emfuturo próximo.

Apesar disso, alguns aspectos relacionados com o cân-cer são evidentes. Um exemplo que salta aos nossos olhosé O fato de que a freqüência dos cânceres varia entre ho-mens e mulheres e com a localização geográfica-s. Mas seo gênero é realmente importante, é possível argumentar quetalvez os grandes responsáveis sejam os horrnônios e, se talfor verdade, devem existir diferenças sutis hormonais que re-gulem as diferenças, se não na incidência, no comportamen-to mais ou menos agressivo de certos cânceres. Por isso,neste capítulo, pretendemos abordar os possíveis fatoresexistentes na dieta que possam modular o efeito doshormônios masculino e feminino no câncer.

INFLUÊNCIA DOS HORMÔNIOSESTEROÍDICOS EM CÂNCER

Antes de mais nada, vamos rever algumas dessas evidên-cias ligando estrógeno e andrógeno ao câncer. Inicialmente,existem diferenças importantes de incidência de câncer liga-

174

li -,

J

Miriam Honda Federico

das ao sexo em diferentes regiões do mundo que poderiamser explicadas por diferenças no estilo de vida, o que incluibasicamente a dieta. Além disso, parece haver conotaçoesétnicas na incidência do câncer. No caso do câncer de prós-tata, por exemplo, níveis séricos de testerosterona e. dediidrotestosterona parecem ser mais altos em norte-amenca-nos de raça negra que em caucasianos, que, por sua vez, te-riam maior concentração sérica do hormônio do que japone-ses nativos. Isto concorda de forma inversa com a incidên-cia do câncer nesses grupos étnicos. Uma evidência de queesses dois fatos estariam correlacionados são dados demetanálise indicando que os níveis séricos altos de testos-terona e da proteína ligante de testosterona em conjunto es-tariam associados a uma maior incidência de câncer deprostata'. Além disso, pacientes com hipogonadismo, comono caso da síndrome de Klinefelter, raramente apresentamcâncer de próstata', e, ainda, o próprio estrógeno pode aju-dar no tratamento do câncer de próstata avançado, sugerin-do um antagonismo com o hormônio masculino".

Além dos estudos epidemiológicos, o arsenal farmacoló-gico hoje usado no tratamento do câncer de mama e prósta-ta mostra que a manipulação hormonal muda a história clíni-ca desses pacientes. No caso do câncer de próstata, a su-pressão do hormônio masculino, seja cirúrgica seja farma-cológica, é usada rotineiramente no tratamento desse câncere em câncer de mama. Beatson, já em 18969, demonstrou quea remoção dos ovários causa diminuição do tumor e melhorado prognóstico em mulheres pré-menopáusicas com câncerde mama. Quase uma centena de anos mais tarde, este últimoachado levou ao desenvolvimento de uma classe de drogasantiestrógeno. Protótipo dessa classe, o tamoxifeno, umantiestrógeno esteróide, revolucionou o tratamento de cân-cer de mama há mais de um quarto de século, firmando-secomo a hormonoterapia de escolha em todos os estágios dadoença, e só agora começa a ser suplantado por f~a~os deuma nova geração. Uma multidão de pelo menos 7 milhoes de

CAPiTULO 17

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pacientes já recebeu tamoxifeno no mundo todo e isto ajudoua estabelecer várias vantagens fisiológicas, assim como des-vantagens potenciais dessa terapêutica'v ".

O tamoxifeno age modulando seletivamente o receptorde estrógeno, um receptor da classe dos hormônios nuclea-res, da mesma família do receptor de testosterona, ácidoretinóico e vitamina D. Esse receptor, da mesma forma quetodos os outros receptores dessa classe, age transcreven-do RNAs mensageiros de genes que possuam seqüênciasresponsivas ao hormônio no seu promotor. Esse receptorparece interferir de forma diversa em vários tecidos. No osso,por exemplo, a terapia prolongada com tamoxifeno mantéma densidade óssea; ele também diminui as lipoproteínasséricas de baixa densidade. Esses efeitos se traduziriam emmelhora da osteoporose ligada à menopausa e em diminui-ção da incidência de infarto do miocárdio nessa população.Efeitos indesejáveis existem: por exemplo, o tamoxifeno podeinduzir resistência à droga e, em ratos, parece favorecer oaparecimento do carcinoma hepatocelular . Só para dizer queesses efeitos são complexos, o tamoxifeno parece favorecero aparecimento do câncer de endométrio. Apesar dessas evi-dências de carcinogenicidade, os efeitos benéficos dofármaco ainda justificam rotulá-lo como uma droga essencialno tratamento de câncer de mama'-".

Com relação ao câncer de próstata, somente agora come-çam a ser conhecidas as correlações entre esse câncer e ometabolismo e a biossíntese do hormônio masculino. Maisrecente ainda é o conhecimento dos fatores genéticos liga-dos ao hormônio. Nesse contexto, dois aspectos são osmais estudados: aqueles relativos ao gene do receptor e aopróprio receptor de andrógeno, e a enzima 5-alfa-redutase,responsável pela conversão da testosterona para diidro-testosterona nas células epiteliais da próstata.

O gene do receptor de andrógeno está localizado nocromossomo X e contém uma região altamente polimórfica derepetição (CAGn) no éxon 1, que parece ter relevância para ocâncer de próstata. Homens com seqüências de repetição CAGcurto teriam maior chance de desenvolver câncer de próstata,o que parece ser mais comum em homens negros norte-americanos do que nos correspondentes caucasianos'v".

Com relação à 5-alfa-redutase, existem duas isoenzimascodificadas por dois genes diferentes, e a enzima tipo 2 pa-rece ser mais ativa na próstata e alvo do medicamento fi-nasterida". Recentemente, foi descrita uma mutação nocódon 49 que parece estar relacionada com câncer de prós-tata em norte-americanos de origem hispânica e negra'".

É evidente, portanto, que há razões de sobra para acre-ditar que existe uma conexão importante entre câncer e oshormônios, e, se tal for verdade, um dos potenciais alvos aserem modulados pela dieta é o papel desses hormônios,

MECANISMO DE AÇÃO DASSUBSTÂNCIAS ESTROGÊNICAS DECOMPONENTES DA DIETA

Dentre os possíveis componentes da dieta responsáveispela ação anticarcinogênica, os fitoestrógenos, ou seja,estrógenos derivados plantas, parecem ser os mais impor-tantes. Leguminosas como a soja são fontes de genisteína,dadzeína e gliciteína, os quais, assim como a lignina, sãometabolizados para isoflavonas. Outras fontes de flavo-nóides são as cebolas, maçãs, chá, vinho tinto e ervas, comoa salsa. Tanto isoflavonóides como ligninas são encontra-

CAPiTULO 17

dos no plasma, e níveis séricos altos são encontrados nosjaponeses quando comparados com populações ocidentais.A concentração de ligninas é alta na urina de vegetarianosque têm dieta de grãos, vegetais e frutas":". O resveratrolé encontrado no vinho tinto em grande quantidade e a gran-de fonte de indol-3 carbinol são as crucíferas".

FLAVONÓIDES

Flavonóides, isoflavonóides e ligninas são compostospolifenólicos que podem agir como antioxidantes, além deinibir passos importantes da esteroidogênese, sendo, por-tanto, difícil distinguir que efeito seria importante para pro-teção contra o câncer'ê-".

Uma parte dos efeitos anticarcinogênicos dos flavonói-des pode ser explicada por interferência com a esteroi-dogênese propriamente dita. Isoflavonóides e ligninas ini-bem, por exemplos, a 5-alfa-redutase e 17-beta-hidroxis-teróide deidrogenase (17HSDs). A 17HSDs catalisa ainterconversão entre 17-beta-hidroxiesteróide e 17-cetoes-teróides, regulando, portanto, a quantidade do primeiro.Como tanto o estrógeno como o andrógeno têm ambos mai-or afinidade com os seus receptores na forma de 17-betahidroxiesteróide, é evidente que essa substância diminui oefeito dos dois hormônios. Além disso, os flavonóides ini-bem a aromatase, bloqueando o sítio ativo desta enzima,responsável pela transformação periférica de hormôniosesteróides. A importância da aromatase pode ser avaliadapelo fato de dois inibi dores de aromatase de terceira gera-ção, o anastrazole e o letrozole, serem medicamentos incor-porados na prática clínica nos dias de hoje para o tratamentode câncer de mama".

Além desse efeito na síntese de hormônios, a maneiracom que os flavonóides influenciam o câncer é a interferên-cia com os receptores de estrógeno/testosterona. Três dequatro compostos encontrados no vinho tinto, a catequina,a epicatequina e a quercetina, são flavonóides que parecemter efeito antiproliferativo de forma dependente (na linhagemMCF7) e não dependente do receptor de estrógeno (na li-nhagem T47D)IS,23,24.Pelo menos in vitro, parece que essesefeitos são mediados não pelo receptor clássico de estró-geno (ER), mas sim pelo receptor de estrógeno beta (ER-beta)". Leve-se em conta que, mesmo para o câncer demama, o papel de ER-beta ainda não está muito claro.

RESVERATROL

O resveratrol ocorre naturalmente em uvas, amendoim evinho tinto 19.20. Seu papel fisiológico parece ser o de atuarcomo um antifúngico natural e um antioxidante, atuando con-tra oxidação de lipoproteínas. Inibe a agregação plaquetáriae altera a síntese de eicosanóides e atua, provavelmente, ini-bindo a ciclooxigenase-Fv".

O efeito quimiopreventivo do resveratrol já foi demons-trado em modelo de carcinogênese de pele e no modelomurino de carcinogênese de mama induzido por dimetilben-zoantraceno. Lu e Serrero (1999)29 demonstraram que oresveratrol age como um antagonista do receptor deestrógeno na presença do estrógeno, dessa forma inibindoa proliferação da linhagem MCF7 de câncer de mama". Oresveratrol é estruturalmente similar a dietil bestrol e liga eativa tanto o receptor de estrógeno alfa como o beta, exer-cendo efeitos tanto estrogênicos como antiestrogênicos. Osefeitos antiestrogênicos que seriam antitumorais parecem

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ser mediados por quinases ativadas extracelularmente(MAPK). Esta via poderia exercer efeitos antiproliferativose apoptóticos via P53.

Uma outra forma de inibir a carcinogênese, que foi recen-temente descrita, seria através da indução dos genes BRCA1 e 2, classificados como protetores contra o câncer demamaI8•3()'32.

Na linhagem de câncer de próstata hormônio-dependen-te, LNCap, o resveratrol induz apoptose, enquanto, em linha-gens não-dependentes de hormônio, o efeito antiproliferativoé mediado por bloqueio da passagem da fase G1 para a S dociclo celular. Estudos são necessários para tornar mais claroos mecanismos responsáveis por esses efeitos+".

INDOL-3-CARBINOL

o indol-3-carbinol é um componente de vegetais crucífe-ros, como a couve, couve-flor e o brócolis". Seu mecanismode ação não é claro, mas acredita-se que seu efeito quirnio-preventivo, demonstrado em modelos animais, seja baseadona indução de enzimas do sistema do citocromo P450 (CYP)e/ou por interferência com o metabolismo do estradiol, inde-pendentemente do receptor de estrógeno. Trabalhos anteri-ormente publicados mostram que a relação 2-hidroxiesterona/16alfa-hidroxiesterona aumenta após um mês de tratamentocom 300 mg diárias de indol-3-carbinol, sem toxicidade con-siderável=:", mostrando que ensaio quimiopreventivo comessa substância é possível no futuro.

GENISTEÍNA

A genisteina é um dos elementos mais conhecidos dogrupo de substâncias estrogênicas". Dados de literaturaindicam que a genisteína regula a expressão de vários genese parece fazê-lo por meio de ligação a seqüências respon-sivas a estrógeno localizadas na região promotora de vári-os genes2S.36. Um dos elementos regulados dessa forma pa-rece ser a própria vitamina D, pois foi descrito recentemen-te que ela se liga a uma seqüência responsiva a estrógenolocalizada na região promotora do gene do receptor de vi-tamina D37. Também o receptor de andrógeno parece seralvo da genisteína e da daidzeína, conforme dados publica-dos recentemente indicando que essa substância inibiria atranscrição de genes induzidos pela diidrotestorona".

Como as isoflavonas e ligninas, a genisteína e seus pre-cursores inibem a proliferação de várias linhagens de cân-cer, incluindo linhagens de câncer de mama responsivas aoestrógeno'ê-". Matsukawa et al. (1993)40já haviam demons-trado, há longo tempo, que a parada na fase G2/M do ciclocelular induzida por genisteína em linhagens gástricas po-dia ser anulada pela retirada do fitoestrógeno. Em linhagensde câncer de mama positivas e negativas para receptor deestrógeno, a parada do ciclo celular induzida pela genisteínaparece ser mediada pela indução de p21, um inibidor deciclina-cdk. Essa molécula parece ser também o agente daparada do ciclo celular induzida por ácido retinóico e porp53. Além disso, tratamento de linhagens de mama por tem-po prolongado induz apoptose ou morte celular programa-da dessas células. Inibição de invasão in vitro parece seroutro efeito da genisteína, o que pode ser explicado pelaregulação de proteases e seus inibidores'?".

Todos esses efeitos explicam o potencial quimiopre-ventivo da genisteína em câncer de mama e de próstata em

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modelo animal. Em modelo murino, a genisteína mas não adaidzeína, outra isoflavona derivada da soja, parece diminuira formação de câncer de mama induzida por 7,12-dimetil-benzoantraceno. Nesse modelo, a genisteína parece interferircom a atividade das enzimas Cyp1A1 e CypIB1, pertencen-tes ao sistema do citocromo P45Q42.

Em modelos murinos de câncer de próstata, a genisteínatambém é ativa. Sua atividade seria mediada, talvez, pela di-minuição de testosterona sérica". Ainda em modelo murino,a dieta rica em genisteína parece diminuir a formação de cân-cer de bexiga, o que pode ser explicado pela via de excreçãodas isoflavonas que parece ser, em grande parte, urinária.Deve-se notar, entretanto, que, em modelo murino de cân-cer de cólon, a genisteína parece ser causa de aumento naincidência de câncer colônico". Na verdade, este último efei-to é contraditório com relação a dados epidemiológicos re-centes mostrando que a incidência desse câncer estaria di-minuindo na última década". De forma polêmica, tem sidoaventado que o uso da reposição hormonal seja a causadessa queda, uma vez que evidências experimentais indicamque os hormônios femininos diminuem a instabilidade gené-tica de linhagens colônicas'<".

Em humanos, tem-se sugerido que os fitoestrógenos atu-am no câncer como antiestrógenos. De certa forma, o fato deos níveis séricos de genisteína em homens e mulheres japo-neses serem de 10 vezes o dos ingleses (da ordem de 135 nglml nos japoneses versus 10 nos ingleses)" poderia explicar di-ferenças na incidência tanto de câncer de mama como de prós-tata nas duas populações. Com relação ao câncer de prósta-ta, embora dados experimentais reforcem a idéia de que essesfitoestrógenos influenciam na proliferação celular":", parecehaver pouca relação entre consumo e menor incidência decâncer de próstata. Um único estudo mostrou diminuição derisco ligado a maior consumo de soja, mas existe necessida-de de outros estudos confirmatórios'.

Uma pergunta interessante é se a dieta materna pode in-fluir no risco de câncer em neonatos. Trabalho realizado emum pequeno número de mulheres japonesas indicou que osfitoestrógenos passam para o compartimento fetal e isso po-deria afetar o risco de câncer. Dados obtidos em modelomurino sugerem que, na verdade, o risco de câncer possa es-tar diminuído em prole de ratas submetidas a dieta com altataxa de gorduras poliinsaturadas comparado com o de grupocom dieta rica em flavonas". Uma questão mais complicadaé o câncer de testículo. Argumenta-se que a suplementaçãode estrógeno a ratas grávidas cause anormalidades repro-dutivas e hormonais, junto com outras disfunções gonadais,tais como as descritas na síndrome de Klinefelter (genótipoXXY em humanos), aumentam o risco para aquele tipo decâncer; e é possível que os dois eventos estejam ligados49,so.

OUTROS FATORES COM PROVÁVELINFLUÊNCIA SOBRE OS HORMÔNIOS

Uma das áreas de crescente interesse é o efeito do exer-cício físico como protetor contra o câncer. Aparentemente,as evidências de que isto possa ser verdade podem ser ro-tuladas como "quase convincentes" para câncer de cólon emama, "provável" para o câncer de próstata, "possível"para câncer de endométrio e pulmão e "desconhecido" paraoutras localizações. Não é objetivo nosso rever todas essasevidências, mas argumenta-se que o exercício físico diminuia produção de estrógeno e testosterona".

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Outra área de crescente interesse mas ainda com resulta-dos inconclusivos é a ligação entre obesidade e câncer, dadaa relação observada entre o aumento da massa corpórea e astaxas de mortalidade por câncer em geraP2. Como o estrógenoé produzido no ovário, mas também por conversão periféricano tecido gorduroso, a obesidade, a ingestão de gorduras ea massa corporal aumentada poderiam ter relação com o cân-cer. O fato de que existe uma variação grande na incidência emortalidade por câncer por região geográfica e com a rendaper capita falam a favor dessa relação". Estudos prospec-tivos, contudo, não confirmaram essa ligação. Com relação aoconsumo de gordura, uma análise conjunta feita de estudos decoarte envolvendo um total de 337.816 mulheres não demons-trou que a fração de um quinto de mulheres com o mais altoconsumo, comparada com as mulheres no quinto mais baixo deconsumo, apresente diferenças na incidência de câncer".

Uma metanálise feita há algum tempo indicou que os ní-veis séricos estrogênicos sofrem uma redução de 7,4% emmulheres pré-menopáusicas, e de 23% em põs-menopáusicassubmetidas a dieta baixa em gordura". Embora seja difícil saberse a dieta interveio diretamente sobre os niveis hormonais,

.pode-se dizer que uma redução dessa monta deve ter sua im-portância. Como a digestão depende de fatores complexos deorigem exógena, tais como composição da dieta, ou endóge-nas, tais como polimorfismo genético, resposta imunológica,entre outros, é difícil saber se o responsável por esse efeito foia gordura propriamente dita ou algo veiculado pela gordura.

Com relação a outros componentes da dieta, alguns estu-dos sugerem que as fibras possam diminuir nível hormonal,talvez ajudando na sua excreção".

CONCLUSÕESComo visto, não podemos ainda, nos dias de hoje, reco-

mendar que se consuma mais deste ou daquele tipo de vege-tais, pelo menos no que diz respeito ao efeito dos hormôniosesteróides no câncer. Nem sabemos se, levando em conta acomplexidade dos ensaios clinicos necessários para isso, po-deremos algum dia recomendar algum suplemento específicoalém das recomendações gerais da Organização Mundial deSaúde e da União Internacional Contra o Câncer7,58, ou seja,de uma dieta rica em grãos integrais, frutas e vegetais; pobreem came vermelha e gorduras saturadas.

Portanto, só resta esperar que estudos epidemiológicos,particularmente envolvendo grandes populações, e aelucidação do mecanismo molecular desses elementos lanceuma luz sobre essas questões. Além disso, espera-se que es-tudos de suscetibilidade geneticamente determinada possamdiscemir as diferenças entre as respostas individuais aos ele-mentos da dieta. Mas talvez seja ainda cedo para um exces-so de otimismo: é provável que o desafio nessa área não sejadeterminar o efeito dessas substâncias administradas de for-ma isolada, mas sim descobrir qual a exata combinação deelementos dietéticos capaz de trazer o maior benefício possí-vel. À medida que os pacientes com câncer passam a sobre-viver mais tempo devido os progressos na terapêutica, umoutro desafio é proporcionar a melhor qualidade de vida aodoente, e isso sem dúvida envolve questões dietéticas.

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CAPITULO 17

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Gorduras Vegetais e Animais,Aminoácidos e Câncer

INTRODUÇÃO

É consensual o contínuo aumento da incidência de vári-os tipos de tumores nos países ocidentais. Apesar do diag-nóstico precoce e do tratamento eficaz, a prevenção primáriaé mais efetiva para diminuir a incidência de várias formas decâncer. A prevenção pode ser alcançada pela identificação defatores causadores de câncer. Estudos epiderniológicos e ex-perimentais com animais e in vitro são essenciais para conhe-cer tais fatores'.

As evidências mais convincentes de que fatoresambientais estão envolvidos na etiologia do câncer têm sidoobtidas dos estudos migratórios. No passado, mortalidadede câncer de cólon, pâncreas, mama e próstata eram relati-vamente Baixas no Japão em comparação com os países oci-dentais. O aumento relativo das taxas observado entre osjaponeses que migraram para os EUA sugere que fatoresdietéticos têm papel na etiologia e na maior freqüência dealguns tipos de cânceres '.

É amplamente aceito que fatores dietéticos encontram-seprofundamente envolvidos na neoplasia humana. O câncer éuma doença do DNA, e alterações genéticas são essenciaispara o seu desenvolvimento. Os cânceres individuais são cau-sados por múltiplos fatores, incluindo substâncias genotó-xicas e promotores tumorais não-genotóxicos. Entretanto, aexposição humana a estes promotores tumorais típicos é mui-to limitada. Em contraste, componentes importantes da dieta,a gordura, a proteína e o sal podem ter urna apreciável influ-ência sobre o desenvolvimento do câncer como promotorestumorais no nosso ambiente atual".

HIPÓTESES SOBRE A RELAÇÃO CÂNCERE GORDURA

A idéia de que a gordura dietética pode ser carcinogênica,em humanos, é totalmente plausível. Vários experimentos têmdemonstrado os efeitos da gordura na carcinogênese. Ape-

CAPITULO 18

Maria Izabel Lamounier de Vasconcelos

sar disso, muitos estudos não controlam o total de caloriasingeridas quando aumentam ou diminuem a gordura da die-ta, o que permite questionar se seus resultados refletem oefeito da ingestão energética, mais do que da gordura, espe-cificamente. Estudos recentes, em modelos experimentais,confirmam que há um efeito independente da gordura sobrea carcinogênese. Em estudos utilizando modelos de roedores,a redução da gordura dietética diminuiu a incidência daindução de tumores de mama e de cólon; inversamente, umaumento na gordura dietética demonstrou ter efeito promo-cional no câncer. Entretanto, por causa das variações entreespécies, não se pode extrapolar diretamente os achados dosexperimentos para os humanos'.

A segunda base para a plausibilidade da hipótese da re-lação entre câncer e gordura é um mecanismo que pode serproposto a partir da composição dos lipídios. A composiçãodos lipídios da membrana celular é determinada, em parte,pela distribuição dos ácidos graxos na dieta. Alterações nacomposição da membrana celular afetam a permeabilidade damembrana, que controla os movimentos de entrada e saídade gordura e outras substâncias nos tecidos'<.

Outros efeitos da gordura que podem contribuir paracarcinogênese incluem a influência sobre o sistema imune esobre a síntese de prostaglandinas, que podem afetar o cres-cimento tumoral. A gordura pode também agir indiretamen-te sobre a carcinogênese, por meio da sua contribuição paraa obesidade, e esta própria estabelece um fator de risco paracertos tipos de câncer, notavelmente do endo-métrio, rim,mama e cólon'".

ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS: RELAÇÃOGORDURA E CÂNCER

Estudos epidemiológicos sobre o papel da gorduradietética no câncer são complicados pela dificuldade emavaliar a acurácia dos níveis de exposição. Devido ao lon-go período de latência, para muitos tipos de câncer, a apro-

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priada determinação do tempo de exposição pode ser pro-blemática. Mesmo se o fator de risco, como a gorduradietética, age mais na promoção do que na iniciação do tu-mor, é relevante o período de exposição, que pode ser devários anos antes do diagnóstico clinico. Visto que medidasbioquímicas não têm sido bem estabelecidas para avaliar aadequada exposição de gordura dietética por longos perío-dos, epidemiologistas as têm substituído por recordatóriosalimentares".

Os recoi:datórios alimentares têm demonstrado que sãoextremamente valiosos nas pesquisas epidemiológicas. Noentanto, as medidas de ingestão de gordura são imprecisas.Os recordatórios são sujeitos a muitos erros na avaliação, oque toma mais difícil a demonstração da relação com o cân-cer. Em adição, devido à extrema variabilidade da dieta emmuitos países, os indivíduos consomem muitos alimentos di-ferentes, muitos dos quais não são ingeridos diariamente-é.

Em estudos caso-controle, outro importante ponto é subou superestimar a ingestão, devido à percepção do papelque a dieta passou a ter no desenvolvimento da doença. Fi-nalmente, deve-se considerar que a densidade calórica e agordura dietética estão altamente correlacionadas com aingestão de energia, especialmente nos países ocidentais.Assim sendo, separar estes dois fatores nos estudosepidemiológicos de dieta e câncer pode ser extremamentedifícil e, muitas vezes, impossívelêé,

GORDURA DIETÉTICADIGESTÃO E METABOLISMO DAS GoRDURASDIETÉTICAS

A digestão dos lipídios da dieta e de seus. metabólitosdesencadeia uma série de processos específicos que possi-bilitam a absorção ao longo do meio hidrossolúvel do intes-tino. Após a hidrólise, as gorduras são emulsificadas coma ajuda dos ácidos biliares no duodeno!". As micelas sãoformadas contendo triglicérides, és teres de colesterol efosfolipídios, que são digeridos posteriormente com aajuda da lipase e colipase. Subseqüentemente, os lípides di-geridos são transportados passivamente, através da cama-da de água imiscível, para o interior dos enterócitos. A efi-ciência global da absorção das gorduras em humanos adul-tos é de cerca de 95%, mais ou menos independentementeda quantidade de gorduras consumi da. Entretanto, a natu-reza qualitativa das gorduras da dieta influencia a eficiênciaglobal. Em geral, a eficiência aumenta com o grau deinsaturação dos ácidos graxos. Há também evidências deque a eficiência de absorção diminui com o aumento docomprimento da cadeia de ácidos graxos. O transporte delipídios altamente hidrofóbicos pela circulação é em grandeparte obtido graças a agregados de lipídios e proteínas, cha-mados lipoproteínas'. .

A biossíntese dos ácidos graxos saturados ocorre nocompartimento extrarnitocondrial por um grupo de enzimasconhecidas como ácido graxo-sintetases. A síntese ocorrepredominantemente no fígado e é menos ativa no tecidoadiposo. Existe uma série de enzimas do tipo dessaturases eelongases para produzir ácidos graxos poliinsaturados de ca-deia longa. As enzimas dessaturases são altamente específi-cas com relação à posição da dupla ligação. Os ácidos graxosobtidos dos ômega-3 e dos ômega-6 não podem ser conver-tidos um no outro devido à falta das enzimas dessaturases

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delta-12 e delta-15, sendo então chamados de ácidos graxosessenciais. As fanu1ias de ácido graxo ômega-3, ômega-6 eômega-9 competem entre si, especialmente na etapa limitanteda velocidade da dessaturase delta-é. De modo geral, asenzimas dessaturases têm maior afinidade pelos substratosmais altamente insaturados. A ordem de preferência é a se-guinte: família do ácido alfa-linolênico (ômega-3), maior quea família do ácido linoléico (ômega-ô) e maior que a família doácido oléico (ômega-s)'.

Devido à natureza competitiva da dessaturação e daelongação dos ácidos graxos, cada classe de ácido graxoessencial pode interferir no metabolismo da outra. Um exces-so de ácido graxo ômega-6 reduzirá o metabolismo deômega-3, levando, possivelmente, a um déficit de seusmetabólitos, incluindo o ácido eicosapentan6ico. Da mesmaforma, as cadeias longas de ácido graxo essencial ômega-3diminuem acentuadamente a dessaturação de delta-é doômega-ô; e a ingestão excessiva de óleo de peixe pode le-var ao prejuízo do metabolismo de ômega-6 e a um déficit dederivados dos ácidos graxos ômega-ô",

As duas famílias de ácidos graxos poliinsaturadosômega-6 e ômega-3 e seus derivados advêm dos ácidos eis-linoléico e alfa-linolênico, respectivamente. Além de teremalto valor energético, os ácidos graxos essenciais são mui-to importantes pelo seu papel farmacológico. Eles participamde reações inflamatórias, estão diretamente relacionadoscom a resistência imunológica, distúrbios metabólicos, pro-cessos trombóticos e doenças neoplásicas",

GORDURA DIETÉTICA E CÂNCER DO CóLON

As taxas mundiais de incidência de câncer do cólon mos-tram muitas variações". As diferenças entre os países sãoresultados das variações alimentares. Assim sendo, é razoá-vel examinar a correlação entre as taxas de câncer de cólone a ingestão de gordura 10.

Existe uma correlação positiva entre a incidência de cân-cer de cólon e a média porcentual de calorias provenientes degordura, tanto para homens como para mulheres. Tais análi-ses têm certas limitações. Primeiro, as estimativas da ingestãocalórica são baseadas na ingestão per capita, não em medi-das individuais diretas. Segundo, as estimativas não são dis-tintas entre os grupos etários, ou entre os sexos (valores decalorias de gordura.são os mesmos para homem e mulher).Terceiro, tais associações não são controláveis com todos osfatores. Entretanto, as correlações positivas são sugestivaspara a possibilidade da relação entre gordura e câncer e exigemmais estudos futuros para seu completo estabelecimento 10.

O câncer de cólon é uma das causas mais comuns de mor-te por câncer nos países ocidentais. Muitos fatores já foramreconhecidos como contribuintes para o seu desenvolvimen-to. A predisposição genética é considerada o fator mais im-portante para a ocorrência da doença. Fatores horrnonais,condições inflamatórias no trato digestório, estilo de vida, in-cluindo inatividade física, hiperalimentação e obesidade sãocontribuintes para o desenvolvimento do câncer do cólon".

Evidências epidemiológicas sustentam uma associaçãoentre obesidade, inatividade física e o aumento do risco decâncer do cólon, embora muitos estudos caso-controle nãotenham observado tais associações. Algumas exceções deestudos caso-controle têm mostrado associação entre o ris-co de câncer de cólon e a ingestão de gordura e carne ver-melha. Estudos prospectivos de coorte demonstraram asso-

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ciação direta entre o consumo de carne vermelha e o riscode câncer de cólon, mas a associação não foi observadacom outras fontes de gordura!':".

A metanálise de Howe, com 13 estudos caso-controle,demonstrou associação entre calorias totais e câncer de có-lon, mas gordura saturada e insaturada não foram associadasa câncer de cólon 13. Em contraste, estudos de coorte não têmmostrado associação entre caloria total ingerida e risco decâncer de cólon, mas vários estudos populacionais caso-controle têm demonstrado que o risco do câncer de cóloncresce com o aumento da ingestão da gordura dietética'". Apouca consistência entre os vários estudos não necessaria-mente alivia o papel da gordura dietética na etiologia do cân-cer de cólon: as diferenças entre os resultados podem ser de-vidas às limitações metodológicas dos diversos estudos.

Existem poucos estudos epidemiológicos sobre o con-sumo de peixe e o risco de câncer de cólon. Anti et al., mos-traram que os ácidos graxas ômega-3 diminuem a taxa deproliferação das criptas celulares em humanos". Entretanto,outros investigadores, como Bartram et al., encontraram queo consumo de óleo de peixe está associado à proteção con-tra os efeitos promocionais da gordura animal no desenvol-vimento do câncer de cólon e mama". Com base nos estu-dos epidemiológicos apresentados, não é possível afirmarconclusivamente que a gordura dietética interfere nacarcinogênese do câncer de cólon em humanos.

. GORDURA DIETÉTlCA E CÂNCER DE MAMA

o contínuo aumento da incidência de câncer de mamanos países ocidentais é evidente, apesar de ter havido umrelativo aumento na sobrevida de 69%, de 1980 a 1984, para74%, de 1990 a 199417•

Tem sido proposto que muitas mulheres desenvolvemprecocemente o câncer de mama subclínico, na idade pré-menopausal. A dieta, por sua vez, quando aumentada nastaxas de gordura e na quantidade (hiperalimentação), resul-ta em um papel importante na progressão do tipo de lesõespré-neoplásicas para o desenvolvimento da doença1,3,5,18.

As evidências epidemiológicas dos diferentes países têmsugerido que existe associação positiva entre a disponibili-dade de gordura na dieta e a variação nas taxas de mortalidadedo câncer de mama'<". É muito provável que as mudanças nadieta, incluindo aumento na ingestão de gordura e calorias, eo crescimento na prevalência da obesidade sejam as causasdo aumento da mortalidade por câncer de mama". Estudosepidemiológicos vêm freqüentemente demonstrando que oaumento do índice de massa corporal entre as mulheres pós-menopausadas é provavelmente fator de risco para o câncerde mama". A idade em que se inicia o processo da obesida-de, o ganho de peso no decorrer do tempo e a distribuição dagordura corporal têm sido correlacionados com o risco de de-senvolver câncer de mama23-25.

Boyd et al., em uma metanálise, examinaram a relação dorisco do câncer de mama com tipos específicos de gordurae encontraram associação positiva com a ingestão de gor-dura saturada e monoinsaturada, mas não com as gorduraspoliinsaturadas. Os efeitos da ingestão das gordurasmonoinsaturadas sobre a carcinogênese mamária têm sidoinconsistentes". Prentice et al. não encontraram associaçãoentre as taxas de câncer de mama com a gordura monoin-saturada; entretanto, verificaram associação positiva com agordura poliinsaturada".

CAPíTULO 18

Existem, entretanto, poucos dados consistentes sobre arelação entre ácidos graxos especfficos (saturados versusinsaturados; ômega-3 versus ômega-ô PUFA, polyunsa-turated fatty acid) e o aumento do risco de câncer demama28,19. Alguns dados sugerem uma associação entre altoconsumo de ômega- 3 PUFA e baixo risco de câncer de mama.No entanto, outros não encontraram associação ou verifica-ram relação inversa":":".

A habilidade da gordura dietética de aumentar a carcino-gênese mamária tem sido exaustivamente pesquisada.Silverstone e Tannenbaum demonstraram em vários estudosque a gordura dietética provoca tanto a indução químicacomo o desenvolvimento espontâneo do tumor na mama, emratas. Os pesquisadores apontaram evidências de que aingestão de gorduras, mais do que o total de caloriasingeridas, é a responsável pelo efeito de promoção nacarcinogênese mamária, uma vez que as ratas foram alimen-tadas com dieta isoenergéticas com alto e baixo teor de gor-dura32-35• Numerosas pesquisas laboratoriais têm confirmadoou ampliado estas observações iniciais, utilizando uma varie-dade de roedores e modelos de tumores mamários: tumoresespontâneos, tumores transplantados, tumores carcinogê-nicos induzidos'v-.

Embora se tenha aceito que a gordura dietética exerceaumento de risco durante a fase de promoção, poucos ex-perimentos têm sido conduzidos para examinar o efeito di-reto da gordura sobre a fase de iniciação do processo dacarcinogênese'. Dao e Chan demonstraram que a alimenta-ção com dieta rica em gordura, tanto previamente como apóso tratamento do câncer por quatro semanas, resulta em pou-co ou nenhum efeito sobre a incidência do tumor. Os auto-res sugerem que o fato de a dieta com alto teor de gordura,administrada na fase anterior à de iniciação tumoral, não terelevado a prevalência de câncer mamário pode ser devido aocurto período da dieta".

É possível, mas não está comprovado, que o aumento dagordura corpórea, o ganho de peso e a obesidade pós-menopausal resultem na maior produção de insulina eestrógeno e, subseqüentemente, em alto risco de câncer demama. O papel do fator de crescimento tumoral semelhante àinsulina, ou insulin-like growth factor (IGF) no câncer demama tem sido considerado de interesse, uma vez que os re-ceptores de IGF-1 têm sido encontrados nos tecidos da mamae estimulam o crescimento de várias células cancerosas. Al-guns estudos têm demonstrado que a diminuição da quanti-dade de gordura na dieta reduz os níveis de estradiol, sulfa-to de estrona e metabólitos de estrógenos":". A dieta de altoteor de fibras foi correlacionada com o aumento da excreçãodo estrógeno nas fezes, resultando em diminuição dos níveisde estrógeno e redução do risco de câncer de mama". A altaingestão de gordura, entretanto, foi associada à diminuiçãoda excreção dos estrógenos nas fezes".

Os animais que se tomam obesos apresentam alteração noequilíbrio hormonal. Os níveis dos esteróides da adrenal apa-recem diminuídos e os hormônios estimulantes do crescimen-to, que aumentam ou promovem o câncer, tomam-se mais dis-poníveis". Além disso, o nível elevado de prostaglandinas E2'que podem ser mais rapidamente transformadas em ácidosgraxos essenciais no animal obeso, é considerado um compo-nente essencial para o mecanismo de promoção". O estímu-lo da formação da lesão alveolar pelo ácido araquidônico notecido mamário das ratas foi acompanhado pelo aumento daprodução das prostaglandinas E2. A inibição da biossíntese

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de eicosanóides a partir do ácido araquidônico é muito pro-vavelmente a responsável, pelo menos em parte, pelos efei-tos inibitórios do ômega-3 PUFA na carcinogênese experi-mental e na progressão celular do câncer de mama humano,nas ratas45.46.

Recentemente, Fay et al. realizaram uma metanálise comdados de 97 trabalhos experimentais, envolvendo um totalde 12.803 ratas e ratos, estudando os efeitos dos diferentesácidos graxos sobre o desenvolvimento do câncer de mama.Esta análise mostrou que o ômega-6 PUFA tem forte efeitono aumento do tumor, enquanto as gorduras saturadas têmpouco efeito. O ômega-3 PUFA demonstrou efeito insigni-ficante. As gorduras monoinsaturadas exibiram efeitoanticarcinogênico nas glândulas mamárias".

Tais observações indicam que o efeito da gordura sobrea carcinogênese nas glândulas mamárias é muito complexoe não pode ser explicado por um único mecanismo.

GORDURA DIETÉTICA E CÂNCER DE PRÓSTATA

As taxas de incidência e de mortalidade para o câncer depróstata têm apresentado grande variação entre as diferen-tes populações, com taxas muito baixas no leste, moderadasno sul e oeste da Europa e altas no norte da Europa e nosEUA. Os resultados dos estudos migratórios sugerem que,embora aspectos genéticos possam estar envolvidos naetiologia do câncer de próstata, fatores ambientais, incluin-do a dieta, têm um importante papel na gênese do câncer deprós ta ta4S.50.

A ocorrência mundial do câncer de próstata tem parale-lo com o câncer de mama para o sexo feminino e câncer decólon e pâncreas em ambos os sexos. Estudos migratóriosrevelaram tendências similares para os quatros tipos I. Astaxas de mortalidade nos diferentes países para o câncer depróstata são altamente correlacionadas com a estimativa doconsumo total de gordura per capita, mas essa relação écompletamente ausente quando somente gorduras deriva-das de vegetais são encontradas na alimentação". Os resul-tados da maioria dos estudos caso-controle":" demonstra-ram associação significante do alto risco de câncer de prós-tata com altaingestão de gordura totaJ53.56,gordura ani-maJ55.57.5Se gordura saturada54.59.60.Alguns estudos, entretan-to, não encontraram associação significativa=<.

Embora os achados apontem para a hipótese da gordu-ra, especialmente com uma alta significância para a gordurasaturada, outros constituintes dos alimentos também podemestar envolvidos. Uma grande possibilidade é de que asarninas heterocíclicas, produzidas quando as carnes são pre-paradas sob altas temperaturas, como ocorre durante a açãode grelhar, do churrasco e da fritura, estejam envolvidas'",

É demonstrada também, em alguns estudos experimen-tais, a influência do ômega-3 PUFA na proteção contra ocâncer de próstata65.67.6S.Porém, outros pesquisadores nãoencontraram tais correlações+".

Snowdon et al. observaram associação positiva suges-tiva entre câncer de .próstata fatal e consumo de leite, quei-jo, ovos e carne, num grande estudo de coorte com popu-lação de norte-americanos adventistas'".

Bosland, Key e, recentemente, Clinton e Giovannuccientraram em consenso a respeito dos fatores que influenci-am o risco para o câncer de próstata, e concluíram que a carnevermelha, os laticínios, a gordura total e a gordura animalaumentam o risco para câncer de próstata em aproximada-

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mente duas vezes, quando comparados com dietas com baixoteor destes produtos alimentíciosv ". Riscos relativos des-sa magnitude são sugestivos, mas há não evidências sóli-das de uma associação casual.

Poucos são os estudos com animais que têm sido con-duzidos para investigar os efeitos da gordura dietética nacarcinogênese da próstata, uma vez que não há modelo ani-mal disponível para estudar a modulação da gorduradietética na carcinogênese prostática específica.

GORDURA DIETÉTICA E CÂNCER DE PuLMÃo

Gordura dietética e colesterol têm sido associados posi-tivamente ao câncer de pulmão. Apesar de o fumo ser aetiologia primária para o desenvolvimento do câncer de pul-mão na maioria das populações, outros fatores, como a die-ta, também podem contribuir para aumentar o risco para essetipo de câncer". Essas associações foram confirmadas emseis":" de sete estudos de caso-controle+" e em trêssl.s3 de

. seis estudos do tipo coorte":". Tais estudos incluem análi-se baseada na avaliação da gordura e do colesterol ingeridos,tanto quanto o consumo de alimentos ricos em gordura ecolesterol. Os dados não são totalmente consistentes, entre-tanto. Por exemplo, alguns deles encontraram a correlaçãosomente entre os hornens+", enquanto outros reportaramassociação positiva somente entre as mulheres":". Similar-mente, a associação foi limitada no grupo de fumantes em umrelato", mas foi encontrada entre as mulheres não-fumantesem outro estudo". Assim sendo, novos estudos são neces-sários para se estabelecerem conclusões definitivas.

ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS: RELAÇÃOPROTEíNA E CÁNCER

Tem sido sustentado por muitas décadas que a compo-sição da dieta implica etiologia do câncer do cólon. Evidên-cias epidemiológicas sugerem que as dietas com alto teor decarne vermelha e gordura e com baixo teor de carboidratosfermentados aumentam o risco do câncer de cólon. Um dosmecanismos que poderiam explicar a associação com a car-ne vermelha é o aumento do metabolismo das proteínas nocólon, devido ao aumento da ingestão de proteínas prove-nientes da carne. Os produtos finais do metabolismo e dadegradação das proteínas colônicas incluem a amônia, osfenóis, os indóis e as aminas. Têm sido demonstrados efei-tos tóxicos destas substâncias, tanto em estudos in vitrocomo em modelos animais. Estes compostos estão presen-tes em amostras de fezes, sugerindo que podem exercer umefeito sobre a mucosa intestinal. Estudos em humanos têmdemonstrado que à metabolismo da proteína colônica, comotambém a alta concentração da amônia nas fezes e de com-postos fenólicos na urina, são resposta da alta ingestãoprotéica. Outros metabólitos tóxicos, provenientes da pro-teína dietética, são formados e são precursores de compos-tos como os nitratos e sulfitos. Trabalhos recentes sugeremque dietas com alto teor de carne vermelha, que produzemmetabólitos provenientes do metabolismo da proteínacolônica, alto teor de gordura e com baixo teor de fibras au-mentam a genotoxicidade das fezes".

A ingestão aumentada de carne vermelha e de produtoslaticínios tem sido associada a alto risco de câncer de prós-tata, o que pode estar relacionado com o conteúdo da gor-dura saturada da carne".

CAPiTULO 18

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Zhang et ai. demonstraram que o linfoma não-Hodgkinocorre mais freqüentemente em mulheres que consomemgrande quantidade de carne vermelha, carne suína ou car-ne de cordeiro. A formação de arninas heterocíclicas aumen-ta com a temperatura e com o tempo de cocção; carnesmal passadas ou ao ponto têm concentração inferior desubstâncias mutagênicas do que as carnes bem passadas,porém os achados neste estudo não concordam com as hi-póteses na literatura de que as formações das aminasheterocíclicas sejam os agentes causadores do linfoma não-Hodgkin. Os pesquisadores postularam que a ingestão decarne vermelha, de carne suína ou de carne de cordeiro comopratos principais está associada, estatisticamente, ao aumen-to do risco do linfoma não-Hodgkin; o risco passa a ser re-lativo se o consumo destas carnes ocorrer pelo menos umavez por dia, quando comparado com menos de uma vez porsemana. A alta ingestão de gordura insaturada trans foi es-tatisticamente associada ao alto risco da doença".

No estudo de Duranton et al., o metabolismo daspoliaminas foi estudado, uma vez que é sabido que estas re-sultam no aumento das células de proliferação rápida. Ametionina é um precursor destas aminas. Assim sendo, o in-teresse do estudo foi avaliar os efeitos das dietas suple-mentadas com metionina sobre o metabolismo das poliarninase mudanças pré-neoplásicas que podem ocorrer no trato in-testinal de ratos. Após 12 semanas de administração de dietasuplementada com metionina, os autores observaram um estí-mulo na taxa de tumover das células epiteliais do íleo, indican-do aumento da proliferação das células das criptas e sugerin-do que a metionina promove a carcinogênese intestinal".

A formação de instabilidade de microssatélites (peque-nos corpúsculos de ácido desoxirribonucléico, DNA) ocor-re freqüentemente em alguns tipos de câncer gástrico epode definir a alteração molecular da carcinogênese. O ris-co de tumores por instabilidade de microssatélites está as-sociado positivamente ao alto consumo de carne vermelhae negativarnente ao consumo de carne branca. A associaçãopositiva também foi observada na quantidade de proteína enitratos ingerida, mas não houve relação com a ingestão demicronutrientes. O risco foi especialmente maior entre os in-divíduos que tinham história familiar positiva para câncergástrico e alto consumo de carne vermelha. Para os tumo-res de instabilidade de mícrossatélite, um efeitode proteçãopositiva está sendo associado ao consumo freqüente de fru-tas cítricas e frescas, alho, legumes, vegetais, azeite de olivae alta ingestão de betacaroteno e outros antioxidantes. Umapositiva associação com a carcinogênese foi observada comalta ingestão de carne vermelha e sal'",

Um grande número de estudos epidemiológicos tem sidoconduzido para determinar os efeitos do consumo de leite elacticínios na carcinogênese. Tem sido proposto que a gordu-ra em geral promove a carcinogênese, porém, a ingestão só doleite conjugado com o ácido linoléico pode exercer efeitos ini-bitórios. Há, também, evidências consideráveis de que o cálciodo leite protege contra o câncer de cólon, enquanto promoveo câncer de próstata por meio da supressão dos níveiscirculantes de 1,25-deidroxicolecalciferol (1,25-[0H]P3)' A pro-teína do soro do leite tem papel benéfico, demonstrado em es-tudos de animais e humanos. Dados experimentais têm revela-do que a lactoferrina bovina inibe a carcinogênese no cólon".

No estudo de lishi et al., aparece que o cloreto de sódiopode iniciar e promover a carcinogênese em ratos. Os acha-

CAP!TULO 18

dos indicarn que a dieta com baixo teor de proteína aumen-ta os efeitos do cloreto de sódio na carcinogênese gástricae este aumento pode ser mediado pela aceleração da proli-feração e redução das apoptoses do câncer gástrico".

A pesquisa que correlaciona o câncer de cólon eingestão de carne vermelha aponta como uma das possíveisrazões para tal ocorrência o fato de que a carne vermelhanão é tão bem digerida como as outras proteínas, ocasio-nando uma maior quantidade disponível de proteína no in-testino grosso, que passa a ser metabolizada pelas bactéri-as colônicas, aumentando o potencial carcinogênico. A re-lação estabeleci da entre a carne vermelha e o câncer de có-lon pode ser reflexo da alta ingestão de proteínas proveni-ente desse tipo de carne". Mais trabalhos nessa área sãonecessários para melhor definição da correlação entre a pro-teína e a carcinogênese.

DIETA E REDUÇÃO DO RISCO DECÂNCER

Atualmente, há insuficientes evidências de que a dietapode, com sucesso, intervir na redução substancial do ris-co de câncer. Estudos clínicos irão explorar esta importantepossibilidade. Mais estudos são necessários para identifi-car os métodos adequados de intervenção. Atualmente, nãoé possível definir como manipular adequadamente a dieta,por quanto tempo devem ser feitas as alterações e quão ri-gorosas devem ser tais restrições",

Não é conhecido como tais intervenções poderiam mo-dificar a incidência dos bem-estabelecidos fatores de riscopara o câncer, como o fumo para o pulmão, estômago, cabe-ça e pescoço, polipose familiar para o câncer de cólon, ouos genes BRCAl ou BRCA2 para os cânceres de mama eovário. É possível que, no futuro, intervenções dietéticaspara prevenir tipos específicos de câncer sejam extremamen-te importantes".

Entretanto, enquanto as evidências estão sendo coleta-das, é prudente, até que se prove o contrário, manter a inges-tão de gordura dietética entre 20% e 25% do total das calori-as ingeridas. A ingestão de fibras deve ser de 30 g por dia erecomenda-se aumentar a ingestão de frutas e vegetais (enfa-tizando os produtos crus), de acordo com as recomendaçõesda Sociedade Americana de Câncer, do Instituto Nacional deCâncer e Associação de Cardiologia norte-americanos?'.

Do período de 1989 a 1994, ocorreu redução na taxa demortalidade para o câncer de mama, cólon e próstata, na or-dem de 6%95.Pode-se relacionar essa diminuição com umapossível mudança no estilo de vida e mudanças no padrãoda alimentação. Tem sido considerado por muito tempo quea gordura da dieta, particularmente os ácidos graxassaturados e insaturados, afeta significativamente a promo-ção e progressão de tais tipos de câncer. As evidências paraestas afirmações estão baseadas nas variações geográficase nas taxas de mortalidade destes tipos de câncer, como nasdiferenças nutricionais, encontradas nos estudos experimen-tais, no tipo específico de ácido graxo e nas variações dasrespostas endócrinas, funções imunes e expressão gênica.As duas maiores fontes de gordura saturada da dieta são ascarnes e os lacticínios. Recentemente, o consumo per capitade carne e leite tem diminuído consideravelmente. A popu-lação norte-americana tem reduzido, nas últimas três déca-das, a ingestão de gordura de 40% do total de caloriasingeridas, na década de 1970, para aproximadamente 36% a

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37% na década de 1980 e para 34% em 198096•97• Os ácidosgraxos como porcentagem total das calorias ingeridas têmsido reduzidos de 15%, na década de 1970, para 13% em 1980e para 12% em 199096, Os níveis de colesterol no plasma sereduziram de 214 mgldl na década de 1970, para 213 em 1980e para 205 em 199098• A diminuição na gordura total ingeridapode ser um dos fatores responsáveis pelo declínio obser-vado nas taxas de mortalidade para os cânceres de mamapróstata e cólon". '~ Wynder e Cohen" atribuem o declínio da mortalidade por

cancer de mama, próstata e cólon e por doenças cardiovas-culares à r~ução da ingestão de gordura total na populaçãonorte-amencana. Os autores estão em consenso sobre o efei-to diferencial das gorduras saturadas, poliinsaturadas emonoinsaturadas sobre os parâmetros fisiológicos do riscodas doenças. Nas perspectivas para a população norte-ame-ricana, uma pequena diferença aparece no foco sobre a gor-?u:a saturada, embora evidências apontem para o grande pre-JUIZO da gordura saturada para o câncer de próstata, mas fra-ca correlação com as doenças cardiovasculares e câncer docólon, e ainda baixa correlação com o câncer de mama",

As evidências epidemiológicas, particularmente asve.rificadas recentemente, têm sido reexarninadas para deter-rrunar se são suficientemente consistentes para se alertar apopulação sobre os fatores de riscos associados à carnevermelha. Os resultados de estudos prospectivos europeussão diferentes dos norte-americanos'P'"?'. Isto ocorre devi-do aos diferentes contextos, principalmente a composiçãodas refeições. De fato, os dados epidemiológicos são mui-to mais consistentes sobre os efeitos protetores das frutasvegetais e dos grãos, do que com o papel da carne verme-lha no câncer de cólon. Sendo a carne vermelha uma ótimafonte de proteína, com grande disponibilidade de ferro, cál-cio, magnésio, selênio, zinco e o complexo de vitamina B, esendo as evidências para o papel da carne vermelha nacarcinogênese pouco convincentes, o consumo da carnevermelha, como parte de uma dieta variada e principalmen-te balanceada, deve ser encorajado!".

Não é sabido se as mudanças na dieta, uma vez que ocâncer já foi diagnosticado, têm algum efeito sobre os even-tos subseqüentes. Estas observações assumem que inter-venções dietéticas, mesmo por curtos períodos, podem mu-dar o processo da carcinogênese e prevenir ocorrências".Atualmente, não há evidências convincentes de que a inter-venção dietética irá influenciar no crescimento tumoral emindivíduos com algum tipo de câncer preexistente".

CONSIDERAÇÓES FINAIS

O desenvolvimento do câncer no homem pode ser vis-to com~ um proc~sso em muitas fases envolvendo múltiplasalteraçoes genéticas, causadas por vários tipos de xeno-bióticos ambientais, incluindo os carcinogênios derivadosdos alimentos, bem como autobióticos, como radicais deoxigên~o endogenamente gerados, os quais também podemproduzir dano do DNA. Embora fatores carcinogênicos iso-lados não sejam por si s6 suficientes para induzir cânceres,seus efeitos genotóxicos acumulam-se. Além disso, fatorescarcinogênicos interagem uns com os outros e, assim, po-~em d~:empe~ar algum papel na carcinogênese. Por isso,e desejável evitar exposição aos carcinogênios do alimento,tanto quanto possível, e adotar todas as medidas exeqüíveispara reduzir os seus efeitos adversos.

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CAPiTULO 18

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INTRODUÇÃO

Classicamente define-se que o carcinoma hepatocelular(CHC) instala-se como conseqüência de ampla variedade dealterações genéticas envolvendo fatores de crescimento eseus receptores, perda de oncogenes supressores tumoraisp16 e p53 e de fatores que controlam interação da matrizextracelular e angiogênese. Tais modificações contribuempara um processo de múltiplos estágios que estimula aoncogênese'>, gerando a formação de um tumor hipervas-cular, nutrido pela artéria hepática, predominante entre ho-mens na proporção de 4: 1 em áreas de baixa e de 9:1 naque-las de elevada incidência-".

Esse tipo de neoplasia maligna é um dos mais freqüentes,sendo a mais comum das causas de morte por câncer em vá-rios países do mundo, sobretudo entre asiáticos e africanos.Em geral, instala-se em seguida a uma inflamação crônica dofígado induzida sobretudo pelas infecções causadas pelosvírus das hepatites B ou C, hemocromatose genética,ingestões de aflatoxina ou excessiva de álcool, este motivode nossa preocupação neste capítulo. Nesses últimos casos,os pacientes são negativos do ponto de vista sorológico etecidual para marcadores virais, sendo 17,7% os portadoresdesse tipo de neoplasia no Japão, com 5,9% dos casos sen-do identificados em fígado histologicamente normal'.

MECANISMOS PATOGENÉTICOS

AÇÃO CARCINOGENÉTICA ISOLADA DO ÁLCOOL

Alguns autores têm proposto que, do ponto de vistaepiderniológico, existe uma relação nítida entre ingestão ex-cessiva de álcool e câncer de fígado". Essa tendênciaevolutiva é mais freqüentemente observada em pacientes compolirnorfismo genético do citocromo P450 2E16, relacionando-se também com a ingestão de carcinógenos ambientais (nocaso a aflatoxina) e com ativadores de procarcinógenos. °CAPiTULO 19

,Alcool e Carcinoma

Hepatocelu1ar

Adávio de Oliveira e SilvaLuiz A. Carneiro D'Albuquerque

câncer de fígado também tem sido mais comum entre aquelesem contato com nitrosarninas, hidrocarbonetos policíclicos,fibras de asbestos e óleos com efeito hiperaditivo, e maisfreqüentemente observado nos fumantes'é. São esses queevoluem com redução de níveis hepáticos de ácido retinóico,o que leva à maior proliferação dos hepatócitos, com a trans-formação maligna ocorrendo via expressão acentuada e anô-mala de certos genes supressores tumorais e oncogenes. Sãoesses que cursam também com distúrbios do sistemaimunológico, com supressão funcional das células naturalkiller (NK), ocasião em que se inicia a geração de nódulosneoplásicos de fígado".

Precedendo esse quadro, observado durante ingestãocrônica alcoólica excessiva, ocorre um processo concornitantede inflamação e deposição de matriz extracelular junto comregeneração celular anormal, levando a fibrose e cirrose he-pática. Desse processo evolutivo, participam as célulasestelares, também denominadas lipócitos ou armazenadorasde gordura, que se situam entre o revestimento endotelial eos hepatócitos. Em função de suas propriedades contráteis,contribuem para instalação de hipertensão portal mas tambémparticipam durante. os processos lesionais do parênquima emdiferentes estágios da cascata inflamatória. Para isso, envol-vem-se no recrutamento, maturação, sobrevi da, adesão deleucócitos e ativação de mastócitos, participando também dasíntese de proteínas de fase aguda".

Nesse processo encontram-se também envolvidas ascitocinas pró-inflamatórias, tais como interleucina 1, fatoralia de necrose tumoral e interferon gama, mediadores solú-veis, que também interferem no estresse oxidativo, geraçãode radicais livres de 02 e de malonaldeído e secreção de pro-teína 1 a partir de monócitos (como MCP-l, ou monocytechemottractant protein-Tf'. Uma síntese desses mecanis-mos que levam a que o álcool atue como co-carcinogênico,iniciador, promotor e responsável pela· progressão malignaentre etilistas crônicos está exposta nas Figs. 19.1 e 19.2.

187

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Carcinágenoinativado

Fig. 19.1 - Participação do álcool na hepatocarcinogênese: ativação e inativação de carcinógenos. CYP 2 e 1 = citocromo P450 2 e 1.

AÇÃo COMBINADA DO ÁLCOOL E OUTROSAGENTES CARCINOGENÉTICOS

Álcool e Vírus das Hepatites B e C

No caso específico do vírus da hepatite B, alguns auto-res confirmam essa associação", enquanto outros negamll,12.Esse desencontro nos resultados das pesquisas faz com quese exija uma mais precisa investigação sobre o assunto". Noentanto, tem-se definido atualmente que, na integração aoshepatócitos desse agente viral ocorre a produção da proteí-na AgHbx, a qual participa assim da hepatocarcinogênesenesses infectados, evolução que é mais freqüentemente ob-servada entre os fumantes crônicos'ê-".

Também tem sido observada, entre alcoólatras, uma ele-vada prevalência do anticorpo antivírus da hepatite C, exis-tindo, nesses pacientes, uma clara correlação entre os de-senvolvimentos de cirrose e CHC e ingestão e consumo diá-rio de etanol". Essa evolução provavelmente está relaciona-da com a ação mutagênica induzida pela proteína core quese encontra presente no genoma desse agente viral".

188

Hemocromatose Genética

Doença genética causada pelo excesso da armazena-mento de ferro em órgãos como coração, pâncreas e fíga-d016,causada pelas mutações C282Y e H63D do gene HFE,localizado no cromos somo 6. Homozigosidade para a primei-ra e heterozigosidade composta para ambas são responsá-veis pela vasta maioria dos casos'"-". O excesso progressi-vo da deposição de ferro tem se mostrado responsável peloalto risco de desenvolver fibrose, cirrose e CHClS,19,tendên-cia mais comumente observada entre aqueles com ingestãoalcoólica excessiva crônica2a-22.

ASPECTOS HISTOLÓGICOS DOCARCINOMA HEPATOCELULAR4

LESÕES PRÉ-NEOPLÁSICAS

O CHC em pacientes com ingestão alcoólica excessivainstala-se apenas naqueles com cirrose. Nesses, as lesõespré-malignas expressam-se por modificações genôrnicas fo-

CAPíTULO 19

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Radicais livresAcetaldeído

Hepatócitos

o

Acetaldeido

PolimorfismosAOHIALOH

,~

I Álcool I

I Iniciação

TTMetilação O Ácido

retinóico O

~rHipometilaçãode oncogene

+Hepatócito

"I

iniciado

O F>

..• ~

Hipermetilaçãode gene

...•.

AtivaçãodeAP1

Hepatoma

oImunossupressão

ONAmetilase O

Promoção Progressão

Fig 19.2 - Álcool na hepatocarcinogênese: ativação e inativação de pró-carcinógenos4. AOH = álcool deidrogenase; ALOH = aldeido deidrogenase; CYP 2 e1 = citocromo P450 2 e 1; CHC = carcinoma hepatocelular.

cais", mais freqüentes naqueles com corpúsculos deMallory" e modificações das células ovais" originárias nosespaços portais após longa exposição ao etanol. Indefmiçãoainda ocorre com relação às mutações observadas no genep53 nos nódulos regenerativos desses pacientes, sabendo-se que são mais comuns naqueles com cirrose causada pe-las infecções dos vírus das hepatites B ou C25, potencial-mente responsável pelas lesões neoplásicas que vêm a apre-sentar mais tardiamente".

LESÕES NEOPLÁSICAS

A persistência da atuação do etanol e seus metabólitossobre o sistema P-450 de biotransformação associada a lesãohepatocelular, redução na atividade de enzimas envolvidas no

CAPiTULO 19

reparo da lesão ao' DNA, supressão de atuação do sistemaimunológico e participações associadas dos vírus B ou C dahepatite, acentuam a proliferação de células ovais, com for-mação do CHC. São esses que evoluirão com neoplasiashistologicamente definidas. As bem diferenciadas expressam-se por densidade celular aumentada e fino padrão reticular ouglandular e esteatose. As neoplasias malignas moderadamen-te diferenciadas assumem padrão trabecular, com hepa-tócitoseosinofílicos, núcleos redondos e exibindo nucléolos distin-tos e citoplasma eosinofílico. O CHC pobremente diferencia-do tem padrão sólido, não-trabecular, proporção maior núcleo-citoplasma e células gigantes mono ou multinucleadas. Nocâncer tipo indiferenciado, as células malignas proliferamobedecendo a um padrão sólido ou medular=".

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CAPiTULO 19

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Vitaminas e Câncer

INTRODUÇÃO

Uma questão importante relativa ao estado nutricional,de grande interesse para todos, é a possível relação entre afalta de certos micronutrientes na dieta e diversos tipos decâncer. Esse assunto tem relevância, visto que deficiênciasde vitaminas ainda ocorrem com certa freqüência, apesar denão alcançarem a gravidade de um escorbuto ou béri-beri,como no passado. Hoje, os estados hipovitaminêmicos ocor-rem mais freqüentemente associados a diversas doençascrônicas e em idosos ou convalescentes.

Podem-se, no dia de hoje, definir as deficiênciasvitamínicas como condições associadas a certas anorma-lidades do metabolismo, passíveis de serem corrigi das porsuplementação. Condições desse tipo podem ser exem-plificadas por pacientes idosos, nos quais os níveis séri-cos de ácido metilmalônico ou do paratormônio normali-zam após suplementação com a vitamina BI2 ou vitamina D,respectivamente'. Um problema crucial quanto às hipo-vitaminoses, e que é o objeto desta breve revisão, é a suapossível influência sobre a carcinogênese humana. Osfolatos, vitamina E, vitamina D, vitamina A e carotenóidessão algumas das vitaminas possivelmente envolvidas nagênese do câncer.

FOLATOS E CÂNCER COLÔNICO

Os folatos são importantes para síntese de DNA (ácidodesoxirribonucléico) e, portanto, de alguma forma, devemter papel no processo de carcinogênese. Esse papel fica umpouco mais claro ao se considerar que a via dos folatos é alvonatural de medicamentos antifolatos, como é o caso dometotrexato. Usados na terapêutica do câncer, estes medica-mentos causam distúrbios metabólicos nas células cancero-sas de tal monta a levá-Ias para a morte. Infelizmente, podemcausar danos também a células normais, dando origem aosefeitos colaterais bem conhecidos desses medicamentos.

CAPiTULO 20

Miriam H.H. FedericoIgor M.L. Snitcovsky

Quanto à influência dos folatos na carcinogênese, resul-tados de estudos de coorte prospectivos sugerem uma liga-ção entre a suplementação com folatos e a diminuição docâncer, o que parece depender de um aporte contínuo da vi-tamina por longos períodos>". Um desses estudos apontoudiminuição de 25% na incidência de câncer de cólon em ho-mens que receberam suplementos multivitarnínicos incluin-do folato por mais de 10 anos'. A reanálise de 88.786 mulhe-res sadias, que haviam sido incluídas no Nurse's HealthStudy, apontou para um risco relativo de 0,69 (intervalo de95% de confiança, IC: 0,52-0,93) de apresentar câncercolônico, portanto 30% menor do que o risco-padrão, em in-divíduos com ingestão superior a 400 mg/dia de folato,quando comparados com indivíduos com ingestão menor ouigual a 200 mg/dia'. A diminuição do risco relativo se man-teve, e depois de 15 anos, atingiu o valor de 0,25 para aquelamesma população, significando, em outras palavras, um ris-co 75% menor de apresentar câncer'.

Outra linha de estudos que fornece evidências indiretasde que o fol ato influi na carcinogênese são os estudos re-lacionando níveis séricos de folatos e incidência de câncerde cólon. Um desses estudos, envolvendo 14.407 indivídu-os acompanhados durante 20 anos, sugere que homens queconsomem mais de 249 mg/dia, não-alcoólatras, apresentamrisco 60% menor de apresentar câncer colônico do que osque consomem abaixo disso, com intervalo de confiança de0,18-0,88 (p = 0,03)4. Na população de mulheres ou na dehomens alcoólatras, essa correlação não se mostrou verda-deira. Ainda, homens que consomem pouco folato, poucametionina e muito álcool tiveram risco estimado de 2,67 (95%IC = 1,16-6,16), portanto, de duas vezes e meia o de homenscom dieta normal, de apresentarem o câncer+".

Embora as evidências não sejam tão fortes como no casode câncer de cólon, também no câncer de mama há evidên-cia da participação de folatos. Estudos não-randomizadossugerem que a reposição de folato anula o aumento de ris-

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co de câncer de mama em mulheres alcoólatras com baixosníveis séricos de folatoS-s.

VITAMINA EA família de vitaminas lipossolúveis E é composta dos

tocoferóis (alfa, beta, gama, os delta-tocoferóis) e ostocotrienóis, todos com provável atividade antioxidante. Des-tes, o alfa e o gama-tocoferóis parecem estar associados à :e-dução de câncer de próstata em fumantes, embora não exis-ta ainda consenso sobre este assunto. Dois estudos sugeremque homens fumantes que recebem suplementação de vitami-na E apresentam diminuição tanto na mortalidade como na in-cidência de câncer de próstata. A evidência mais forte deque essa relação existe é proporcionada pelos resultados doensaio clínico Alpha Tocopherol, Beta Carotene CancerPrevention Study Group (ATBC), no qual 29.133 homens fu-mantes receberam pílulas contendo 50 mg de alfatocoferol,20 mg de betacaroteno, por cinco a oito anos e tiveram dimi-nuição de incidência e de mortalidade causado por câncer depróstataê!", Essa correlação é, no entanto, contestada por ou-tros autores":". Uma reavaliação dos resultados alcançadospelas 87.998 mulheres incluídas no Nurse's Health StudyGroup e pelos 47.344 homens do Health Professionals Follow-up Study, publicada recentemente, sugere que homens toman-do suplementos de 300 VI de vitamina E por dia apresentamrisco menor para câncer colônico, comparados com aquelesque não receberam vitamina E (risco relativo: 0,73), muito em-bora este dado careça de significância estatística como sepode ver pelo intervalo de confiança incluindo o número um(95% IC: 0,38-1,29)13. Portanto, outros estudos são necessá-rios ainda para esclarecer esta questão.

CAROTENÓIDESChamamos de carotenóides uma classe de mais de 600

compostos de cor amarela, alaranjada e vermelha, derivadade plantas. Desses, cerca de 50 podem ser chamados de vi-taminas por apresentarem atividade de pró-vitamina A, ouseja, podem ser convertidos em retinol. Desses compostos,as mais importantes fontes de vitamina A da dieta são obetacaroteno, alfacaroteno e o betacriptoxantina, sendo obetacaroteno o mais conhecido. Aos demais carotenóidespresentes no soro, o licopeno, luteína e zeaxantina, que nãoapresentam atividade de vitamina A, também se atribui açãoanticarcinogênica, embora as evidências de que isso ocor-ra sejam tênues":".

O que se sabe mais classicamente sobre a ação protetora(ou não protetora) de carotenóides contra o câncer parecedepender da conversão destes, do betacaroteno em especi-al, em vitamina A. Como a conversão é altamente controla-da, o excesso de carotenos não chega a apresentar quadrode toxicidade semelhante ao do ácido retinóico. Sinais detoxicidade pelo caroteno são a carotenodermia, que confe-re pele amarelada e, raramente, diarréia e artralgia.

As evidências indicando que a suplementação combetacaroteno protege contra o câncer são também bastan-te tênues, pelo menos em se tratando do câncer de pulmão.Três estudos de grande envergadura, randomizados, inclu-indo grupo placebo, parecem selar este assunto. Um deles,o estudo ATBC, já citado, demonstrou 18% maior incidên-cia e mortalidade 8% maior por câncer de pulmão no gruposuplementado com betacaroteno". Estes resultados foram

192

semelhantes aos do Beta-Caroten and Retinol Efficacy Trial(CARET) 1994, subvencionado pelo National CancerInstítute norte-americano, que foi suspenso pelos seusorganizadores 21 meses antes do seu término. Este últimoestudo envolveu 14.254 fumantes e 4.060 indivíduos expos-tos a asbestos". Os resultados do Physician's Health Study,envolvendo 22.071 médicos, 11% deles fumantes, foram ba-sicamente semelhantes nos dois grupos, com ou semsuplementação de betacaroteno por 12 anos". Esses resul-tados desapontadores sugerem que suplementações devemser feitas com cuidado, colocando por terra aquela idéia deque "se bem não faz, mal também não" vigente até aquelaépoca. Com relação ao câncer de próstata, a idéia de que aingestão de betacaroteno aumenta o risco para câncer depróstata, conf~rme sugerido po~ ~lguns eS,tu~os, nã~ ~ar~-ce ser verdadeira'ê'". Uma reanahse do propno Physician sHealth Study, dando suplementação da vitamina a indivídu-os no quartil mais baixo de betacaroteno, e que envolveu47.894 homens acompanhados de 1986 a 1992, resultou em32% de risco para câncer no grupo sem suplementação".

Mais recentemente, outros estudos sugeriram existir umarelação entre alto consumo do licopeno, que está presenteno tomate e derivados, com diminuição de câncer de prós-tata":". Na verdade, este é um assunto ainda não resolvi-do, uma vez que as evidências a favor desse efeito protetorsão indiretas, advindas de estudos com animais" ou decoorte, descrevendo ligação entre baixa licopenemia (ou bai-xo consumo de alimentos ricos em licopeno como o toma-te) e aumento de casos de câncerll.12.18.19.21.Uma revisãopublicada recentemente considera difícil concl~ir algumacoisa desses trabalhos, dada a grande heterogeneidade, tan-to de concentração como de disponibilidade do licopenonos diversos alimentos'v".

Considerando os carcinomas de células epidermóides depele, atualizações do ensaio clínico ATBC e do HealthProfessionals Follow-up Study não encontraram ligação en-tre ingestão de carotenóides, de vitamina A, C ou de foIato eproteção contra esse tipo de câncer", Uma reanálise basea-da nesse mesmo grupo, feita anteriormente, já havia indicadoque poderia haver vantagem no consumo de dietas com altoconteúdo de carotenóides para prevenir câncer de pulmão",

Mais controversas são as evidências que indicam quesuplementação oral com betacaroteno diminui a incidênciade câncer colorretal, ou câncer de mama. O benefício, se exis-tir relativo ao câncer colorretal, deve se restringir aos alco-ólatras, devido à baixa carotenemia resultante da desnutri-ção causada pelo vício. Quanto ao câncer de mama, estu-dos de coorte não confirmaram essa associação com asuplementação. As-poucas evidências a favor dessa asso-ciação entre suplementação com o caroteno e proteção con-tra câncer de mama continuam sendo aquelas ligando altacarotenemia e menor incidência de câncer de mama, o quesempre pode ser atribuído a outros nutrientes presentes nadieta ou no melhor estado nutricional como um todo".

VITAMINA AO termo "vitamina A" é reservado para uma farru1ia de

compostos solúveis chamados de retinóides, com atividadede vitamina A. Os compostos predominantes são o retinole o l l-cis-retinal, este último o elemento atuante na visãonoturna. As fontes principais da pró-vitamina A são os pro-dutos animais, vísceras, peixe, gema de ovo e leite. Proteí-

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nas ligantes de retinóis captam a vitamina e regulam o seumetabolismo para vários retinóides.

O mecanismo de ação dos retinóides parece depender demembros da fanulia dos receptores nucleares, do qual fazemparte os receptores de progesterona, estrógeno, hormôniode tireoíde e vitamina D. Esses receptores de retinóides po-dem ser de dois tipos: RAR e RXR, cada um deles de tipoalfa, beta ou gama. Todos esses receptores atuam, na formade homodímeros RAR-RAR ou heterodímeros com RXR, re-gulando transcrição de genes, o que ocorre por mediação deuma interação física entre o receptor e regiões de respostaao ácido retinóico presentes na região promotora de certosgenes. Os retinóides que ocorrem naturalmente, como o all-trans-ácido retinóico (all-trans RA), ligam tanto RAR comoRXR, enquanto outros, como o 9-cis RA, liga preferencial-mente RXR. Como alguns acreditam que receptores sejampreferencialmente direcionados para esta ou aquela função,RXR talvez sendo responsável por indução de apoptose emalguns modelos", uma área de pesquisa é o desenvolvimen-to de retinóides sintéticos, tais como a targretina, seletivospara RXR. Outro exemplo é o próprio fenretinide, o qual tal-vez tenha uma atividade de indução de morte celular queaparentemente não depende de receptor'<", Jo

Devido a essa suposta atividade controlando morte celu-lar programada e diferenciação celular, os retinóides formamum grupo altamente promissor em termos de utilização emquimioprevenção, ou seja, com a fmalidade de prevenir a pro-gressão do câncer ou reverter processos pré-malignos em an-damento. Alguns desses retinóides, tanto naturais como sin-téticos, parecem ativos contra certos cânceres, indicando queeles apresentam uma certa seletividade para certos tecidos.

Uma questão importante com relação à vitamina A e quenão chega a ser problema para as outras vitaminas é que o li-miar de toxicidade começa muito próximo, a partir de três ve-zes a quantidade diária ideal, ou seja, de 15.000 UF. Os efei-tos dessa toxicidade variam desde pele seca, xeroftalmia atémalformações de membros de fetos, no caso de mulheres ges-tantes. Além disso, estima-se que cerca de 20% a 30% dos pa-cientes recebendo ácido retinóico, em dose alta, possam apre-sentar síndrome caracterizada por aumento de permeabilidadevascular, hipotensão, evoluindo até choque":".

Na década passada, com o achado de que o receptor betade ácido retinóico (RAR beta) diminuía com a progressão dacarcinogênese oral e de cabeça e pescoço, vários ensaios en-volvendo retinóides foram conduzidos. A toxicidade foi, nes-ses primeiros trabalhos, proibitiva, levando a recidivas e aodesenvolvimento de novas lesões, urna vez suspenso o me-dicamento". Um desses estudos testou o resultado de 13 eis-RA em 103 pacientes previamente submetidos a tratamentocurativo de câncer epidermóide de cabeça e pescoço. Após32 meses de seguimento, não se observaram modificações nataxa de recidiva da doença, mas houve decréscimo de 24%para 4% na incidência de segundo tumor primário, ou seja, umadiminuição de seis vezes, o que foi altamente significante (p= 0,005). Os efeitos colaterais, entretanto, levaram a reduçãoou descontinuidade da droga em pelo menos 30% dos doen-tes e 18% dos doentes não conseguiram completar um ano detratamento. O efeito protetor se manteve após 55 meses deseguimento=". Esses resultados, entretanto, não se repeti-ram em estudo realizado por um outro grupo, que randomizou316 pacientes com câncer, estádios I a Ill, tratados com intuitocurativo, para receberem etretinato 50 mgldia por um mês, se-guido de 25 mg/dia por dois anos ou placebo. Após 41 me-

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ses, esses autores não observaram diferenças na incidênciade segundo tumor primário em nenhum dos grupOS31.32.Re-sultados definitivos de um estudo envolvendo 13-cis RA embaixa dose em pacientes com câncer de cabeça e pescoço es-tádios I e 11são esperados.

Vários grupos procuraram uma correlação entre ingestãode vitamina A e câncer de mama, e as evidências são contro-versas":". Corroborando este dado, os estudos que utiliza-ram vitamina A como agente quimiopreventivo de câncer demama não apresentaram resultados conclusivos". Um deriva-do ainda considerado promissor é o fenretinide, um retinóidesintético. Entretanto, um estudo mostrou que, administradopor cinco anos em mulheres com história prévia de câncer demama, não parece diminuir incidência de segundos tumoresprimários de mama". O que está em estudo atualmente nes-sa área é o desenvolvimento de retinóides sintéticos que pos-sam ter efeito direcionado contra as células tumorais.

VITAMINA DA vitamina D, ou calciferol, não é uma vitamina na acepção

da palavra, uma vez que é sintetizada pelo organismo quan-do exposto à luz solar. Ela pode ser obtida da dieta na for-ma de pró-hormônio ou da transformação do 7-diidro-colesterol. Este último é transformado em pré-vitamina napele, e em 25-hidroxivitamina D3 no fígado, que gera doiscompostos no rim: o 1,25-diidroxitamina D3, mais ativo, e o24,25-diidroxivitamina D3, menos ativo e menos estudado.Geralmente, o termo vitamina D é reservado para a 1,25-diidroxivitamina D3.

A vitamina D também age por meio de um ligante da fa-mília dos receptores nucleares como os esteróides, de for-ma geral. Trata-se de um receptor nuclear específico, único,com atividade transcricional direta pela ligação com elemen-tos de resposta a vitamina D, existentes na região promotorade certos genes".

Devido a seus efeitos globais, que atingem o sistemaimunológico, diferenciação e proliferação celular, acredita-seque a vitamina D tenha algum papel na carcinogênese. De-monstramos que células leucêmicas de pacientes e linhagenscelulares apresentam positividade para esse receptor. Nocaso da linha mielóide humana HL60, o número de recepto-res de vitamina diminui com a diferenciação in vitro induzidapor agentes químicos como os ésteres forbólicos e o etano'"42.No caso dessas leucemias, dados recentes sugerem que,entre os responsáveis por bloquear o receptor de vitamina D,estejam produtos de transcritos anômalos gerados portranslocações cromossômicas",

Especificamente em tumores sólidos, existem evidênciasbastante tênues, oriundas de estudos humanos, e um pou-co mais fortes, derivadas de linhagens celulares, de que apresença do receptor possa ter efeito determinando melhorprognóstico". O papel exato do receptor, entretanto, não éconhecido.

Um outro assunto não resolvido diz respeito à possívelinfluência de fatores ligados ao hospedeiro na progressão docâncer, que podem ser os polimorfismos genéticos, queatuam modificando a resposta ao hormônio e talvez influen-ciando na carcínogênese". Outro fator que contribui para di-ficultar o progresso nesta área é o efeito hipercalcemiante davitamina D, uma questão a ser resolvida para viabilizar oseu uso como agente quimiopreventivo. Como no caso doácido retinóico, é possível que novos derivados da vitamina

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D sem efeito hipercalcemiante possam vir a ser utilizados comessa finalidade".

PERSPECTIVAS PARA O FUTURO

Embora vários estudos epidemiológicos indiquem quecomponentes da dieta possam modular a carcinogênese, osresultados disponíveis sugerem que esse efeito seja comple-xo, de tal forma que, se efeito protetor existe, as vitaminastambém podem mediar efeitos contrários aos esperados. Issofaz com que o resultado do uso de vitaminas seja difícil deavaliar, principalmente quando se considera que vários com-ponentes da dieta podem ter efeitos diversos dependendo daexata combinação entre esses nutrientes. Portanto, nesta erada genética farmacológica, é evidente que o caminho deve serestudar as respostas reguladas por essas vitaminas, sejam elasresultantes de interações genéticas ou epigenéticas.

Esperamos que esses estudos nos ajudem a compreendercom mais clareza os mecanismos moleculares envolvidos coma carcinogênese e o papel exercido por cada vitamina nesseprocesso. Novos ensaios clínicos mais bem desenhados, comprobabilidade maior de alcançarem o resultado esperado, de-vem ser lançados com demanda de tempo menor para detec-tar efeitos. Enquanto isso, não podemos dizer que existe evi-dência clínica atualmente que dê suporte a uma recomenda-ção universal de reposição de vitaminas, pelo menos no queconceme ao câncer, direcionada para o público em geral semdoença. A recomendação médica continua sendo a de inge-rir dieta rica em vegetais, o mais variada possível. A prescri-ção de vitaminas específicas continua condicionada à iden-tificação populações de risco, quase sempre portadoras dedoenças crônicas.

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