efeito

RELAÇÃO DOSE RESPOSTA

EM RESUMO TEMOS

Figura adaptada - Prof. Ronaldo de Albuquerque Ribeiro

CURVAS DOSE -RESPOSTA

O PRINCIPAL OBJETIVO É DESCREVER A RELAÇÃO ENTRE A QUANTIDADE DO MEDICAMENTO ADMINISTRADO E A

INTENSIDADE DOS EFEITOS OBSERVADOS

ASSIM PODEMOS AVALIAR :

1. EFICÁCIA ( O EFEITO MÁXIMO POSSÍVEL – Emax )

2. A QUANTIDADE P/ PRODUZIR 50% DO EFEITOMÁXIMO (DE50)

3. CALCULAR O ÍNDICE TERAPÊUTICO

4. A POTÊNCIA

5. AVALIAR OS SINERGISTAS

6. AVALIAR OS ANTAGONISTAS

1. A RELAÇÃO DOSE / RESPOSTAVARIA DE UMINDIVÍDUO PARA OUTRO

2. VARIA NUM MESMO INDIVÍDUO EM DIFERENTES2. VARIA NUM MESMO INDIVÍDUO EM DIFERENTESMOMENTOS

3. PODE SER GRADUADA (maioria das drogas) OUQUANTAL

A PRIMEIRA AVALIAÇÃO QUANTITATIVA VISANDO ESTABELECER A RELAÇÀO ENTRE A QUANTIDADE DE DROGA ADMINISTRADA E A INTENSIDADE DO EFEITO FOI ESTABELECIDA POR CLARCK (1926)

RESPOSTAS GRADUADAS

CLARCK DESENVOLVE TEORIA DA OCUPAÇÀOTEORIA DA OCUPAÇÀO

BASEADA NA LEI DE AÇÃO DAS MASSAS.

1. A RELAÇÃO É DE 1:1 (uma droga / um receptor)

2. A QUANTIDADE LIGADA AOS RECEPTORES É ÍNFIMA EM RELAÇÀO A QUANTIDADE ADMINISTRADA

3. A DROGA AO SE LIGAR PRODUZ ALTERAÇÕES FUNCIONAIS NA CÉLULA ENQUANTO A DROGA ESTIVER LIGADA AO RECEPTOR

4. A INTENSIDADE DOS EFEITOS É PROPORCIONAL A QUANTIDA -4. A INTENSIDADE DOS EFEITOS É PROPORCIONAL A QUANTIDA -DE DE RECEPTORES OCUPADOS

5. O EFEITO MÁXIMO SÓ SERIA ALCANÇADO QUANDO TODOS O S RECEPTORES FOSSEM OCUPADOS

TEORIA DA OCUPAÇÃO

Droga Receptor

k1

k

ComplexoDroga-Receptor

efeito

FOI DESENVOLVIDA POR CLARCK EM 1926FOI DESENVOLVIDA POR CLARCK EM 1926

agonista

k2

efeito

Droga Receptor

k1

k2

ComplexoDroga-Receptor antagonista

Droga Receptor

k1

k2

ComplexoDroga-Receptor

efeito

D + R DRk1

k2

efeito

K3

A equação que define a interação droga/receptor

A RELAÇÃO DROGA/RECEPTOR PODE SER RESUMIDA NA EQUAÇÀO A SEGUIR

Figura adaptada - Prof. Ronaldo de Albuquerque Ribeiro

k2

k2

Dissociação = k2 / k1

Afinidade = k1 / k2

Droga dissociação k2

Droga associação k1

TEORIA DA OCUPAÇÃO ( Clarck – 1926)

D + R DRk1

k2D + R + EFEITO

k3

k1 = DR k2 = [D] . [ R]

No equilíbrio k1 = k2 No equilíbrio k1 = k2

Como Kd é uma constante, é possível deduzir algumas propriedades importante relativas

a interação droga / receptor

1. A medida que aumenta a cooncentração do ligante, a quantidade de receptores ligados também aumenta

2. A medida que a quantidade de receptores livres aumenta, (up regulation) a quantidade de receptores ligados também aumentatambém aumenta

1. Quando a quantidade de droga administrada forigual ao Kd metade dos receptores estarãoocupados e metade livres

2. O efeito produzido será 50% do efeito máximo

EM RESUMO:

1. Quanto mais baixo o Kd - indica uma interação droga / receptor mais firme - maior afinidade- torna mais difícil a separaçào da droga do receptor- dissociação pode levar horas

1. Quanto mais alto o Kd1. Quanto mais alto o Kd- indica uma interação droga / receptor mais fraca- baixa afinidade- torna mais fácil a sepraçào da droga do receptor- dissociaçào é mais rápida (leva segundos)- temos mais droga livre e mais receptor livre- temos mais droga livre e mais receptores livre

KD = -----------------[D] . [ RT- DR ]

[DR]

KD . [DR] = [D]. [RT – DR ]

KD .[DR] = ([D].[RT]) – ( [D].[DR])

[D].[RT] = [DR]. [KD + D]

CURVAS DOSE -RESPOSTA

A REPRESENTAÇÃO GRÁFICA DA EQUAÇÃO NUMA ESCALA DECIMAL MOSTRA QUE ELA DEFINIDAD POR

UMA HIPERBOLE

CONSIDERANDO QUE A REPRESENTAÇÃO LINEAR DA RELAÇÃO DOSE / RESPOSTA NA ESCALA DECIMAL É DE DIFÍCIL

INTERPRETAÇÀO NORMALMENTE A MESMA RELAÇÀO É REPRESENTADA NUMA ESCALA SEMI-LOGARÍTMICA

ESCALA DECIMAL

Para respostas entre 20 e 80% do efeito máximo teremos uma reta. efeito máximo teremos uma reta. O que facilita a comparação, por exemplo, de duas drogas que atuam no mesmo rescptor e que produzem o mesmo efeito

Uma terceira possibilidade é utilizar o inverso da dose e o

inverso do efeitoESCALA DECIMAL SEMILOGARÍTIMICA

A

Principais parâmetros da curva dose resposta

eficácia

potência

eficáciainclinação

potência

Representa a situação da curva ao longo do eixo das doses

Potência é uma medida comparativa, refere-se às diferentes doses de dois fármacos para produzir o mesmo efeito

Isoladamente a potência não tem demasiada importância. Uma droga não é melhor ou pior do que outra levando-se em conta apenas a potência

Eficácia: Representa a situação da curva ao longo do eixo das ordenadas ( efeito )

efeito

A altura alcançada quantitativamente nos dá uma ideía de sua eficácia– descreve a “força” de um único complexo

droga-receptor para provocar uma resposta do tecido

DE50

100%

50 %

0dose

Efeito máximoefeito

EFICÁCIAEmbora seja o parâmetro mais importante mas que pode ser limitado por efeitos indesejáveis (baixo índice terapêutico)

DE50 DL50

100% Efeito máximo

50 %

0dose

ATENÇÃO: EFICÁCIA NÃO DEPEND DA POTÊNCIA

inclinação

A inclinação da porção central mais ou menos linear da curva tem uma importância mais teórica do que prática

Uma inclinação acentuada significa que mínimas variações na dose pode causar grandes variações no efeito

100%

50 %

0dose

sedação

hipnose

A figura ao lado, mostra a atividade biológi-ca, para doses equivalentes, das drogas

(X) – (Y) – (Z). Que conclusões podemos tirar ao analisar as

3 curvas dose-respostas?

aplicação

1. A droga (X) é a que tem maior atividade biológica por dose equivalente2. A droga (X) é mais potente do que as drogas (Y) e (Z)3. As drogas (X) e (Z) apresentam a mesma eficácia4. A droga (Y) é menos potente do que a droga (X) mas, é mais potente do que a

droga (Z)5. A droga é a que apresenta menor eficácia

APLICAÇÃO : COMPARAR DUAS DROGAS QUE ATUAM NO MESMORECEPTOR E QUE PRODUZEM O MESMO EFEITO

Emax 1

0,5E/Emáx

A B

0dose

Kd A Kd BEC50 (A) EC50 (B)

ATENÇÃO

DROGA (A)

DROGA (B)

Kd A < Kd B

DROGA (B)

QUANTO MAIOR O Kd MENOR A AFINIDADE MAIOR SERÁ A QUANTIDADE DA DROGA PARA PRODUZIR O MESMO EFEITO

REGISTRO ISOTÔNICO DAS CONTRAÇÕES DO CANAL DEFERENTE DE RATO SOB AÇÃO DA NORADRENALINA E OXYMETAZOLINA. OS VALORES MOSTRADOS NA FIGURA REPRESENTAM –LOG(M) DAS DOSOS ADMINISTRADAS

CURVA DOSE RESPOSTA OBTIDAS A PARTIR DOS REGISTROS DA FIGURA AO LADO E EXPRESSOS EM PORCENTAGEM DO EFEITO MÁXIMO INDUZIDO PELA NORADRENALINA

EXERCÍCIO

EFEITO MÁXIMO

EFEITO MÁXIMO

COMO FICARIAM AS CURVAS DOSE/RESPOSTA DAS DUAS DROGAS (NOR E OXY) NAS ESCALAS:1. DECIMAL, 2. SEMILOGARÍTMICA 3. E NO INVERSO DA DOSE E INVERSO DO EFEITO ?

Representação da Curva dose/resposta para noradrenalina ( nor) eoxymetazolina (oxy). Na escala decimal

Emax 1

0,5

OXY

NOR

0dose

Kd NOR

EC50

OXY

EC50

Kd OXY

NOR

OXY

Representação da Curva dose/resposta para noradrenalina ( nor) eoxymetazolina (oxy). Na escala semilogarítmica

NOR

OXY

NA MESMA DOSE O EFEITO

Representação da Curva dose/resposta para noradrenalina ( nor) eoxymetazolina (oxy) levando em conta o inverso da dose e o inversodo efeito

NA MESMA DOSE O EFEITO DA OXY FOI MENOR DO QUE O EFEITO DA NOR

CONCLUSÕES

1. A NORADRENALINA É MAIS EFICAZ DO QUE A OXYMETAZOLI NA2. A NORADRENALINA E A OXYMETAZOLINA SÃO IGUALMEN TE

POTENTES3. O Kd DA NORADRENALINA É IGUAL AO Kd DA OXYMETAZOLI NA3. O Kd DA NORADRENALINA É IGUAL AO Kd DA OXYMETAZOLI NA4. A AFINIDADADE DA NORADRENALINA É IGUAL A AFINIDAD E DA

OXYMETAZOLINA PORQUE SEUS Kd SÃO IGUAIS5. A OXYMETAZOLINA É UM AGONISTA PARCIAL (mesmo que t odos os

receptores estejam ocupados o efeito máximo não é alcançado)

NÃO CUSTA NADA LEMBRA :

“QUANTO MAIOR O Kd MENOR A AFINIDADE”

A TEORIA DE CLARCK NÃO EXLICA PORQUE ALGUMAS DROGAS NUNCA PRODUZEM EFEITOS MÁXIMOS MESMO QUE TODOS OS RECEPTOREES

ESTEJAM OCUPADOSESTEJAM OCUPADOS

ESTÍMULO BIOLÓGICOESTÍMULO BIOLÓGICO

RESPOSTA BIOLOGICARESPOSTA BIOLOGICA RECEPTOR RESERVARECEPTOR RESERVALIMIARLIMIAR

0%0% 100%100%EfeitoEfeito limiarlimiar

REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA RELAÇÃO ENTRE O LIMIARREPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA RELAÇÃO ENTRE O LIMIARRECEPTOR DE RESERVA, OCUPAÇÀO DO RECEPTOR, ESTÍMULO RECEPTOR DE RESERVA, OCUPAÇÀO DO RECEPTOR, ESTÍMULO

BIOLÓGICO E RESPOSTA BIOLÓGICABIOLÓGICO E RESPOSTA BIOLÓGICA

PORCENTAGEM DE RECEPTORES OCUPADOSPORCENTAGEM DE RECEPTORES OCUPADOS0%0% 100%100%

EfeitoEfeito máximomáximo

PARA ARIENS TERÍAMOS

EFEITO = αααα . DR

αααα = ATIVIDADE INTRÍNSECA

O EFEITO PRODUZIDO POR UMA DROGA (resposta) ÉPROPORCIONAL A FRAÇÃO DE RECEPTORES OCUPADOS(DR) E A SUA ATIVIDADE INTRÍNSECA ( α)

αααα = ATIVIDADE INTRÍNSECA

AGONISTA :

AFINIDADE > 0

ATIVIDADE INTRÍNSECA > 0

ANTAGONISTA

AFINIDADE =1

ATIVIDADE INTRÍNSECA = 0

ESTABELECE QUE OS EFEITOS DE UM FÁRMACO DEPENDEM

1. AFINIDADE: CAPACIDADE DE SE LIGAR AO RECEPTOR (variável)

PARA ARIENS TERÍAMOS

2. ATIVIDADE INTRÍNSECA ( αααα ) AO FORMAR O COMPLEXO SER CAPAZ DE ATIVAR O RECEPTOR, E GERAR UMA RESPOSTA.

3. A INTENSIDADE DA RESPOSTA É PROPORCIONAL A FRAÇÃO (QUANTIDADE) DE RECEPTORES OCUPADOS E DEPENDENTE DA ATIVIDADE INTRÍNSECA αααα

AGONISTA :

AFINIDADE > 0

ANTAGONISTA

AFINIDADE > 0

Sthephenson (1956)

EFEITO = εεεε . DR εεεε = EFICÁCIA

AFINIDADE > 0

EFICÁCIA > 0 <1

AFINIDADE > 0

EFICÁCIA = 0

Sthephenson (1956)

EFEITO = εεεε . DR εεεε = EFICÁCIA

1. AFINIDADE: CAPACIDADE DE SE LIGAR AO RECEPTOR (va riável)

2. EFICÁCIA ( ε ) AO FORMAR O COMPLEXO SER CAPAZ DE ATIVAR O RECEPTOR, E GERAR UMA RESPOSTA.

3. A FRAÇÃO DE RECEPTORES OCUPADOS E O EFEITO INDUZIDO 3. A FRAÇÃO DE RECEPTORES OCUPADOS E O EFEITO INDUZIDO REPRESENTA UMA FUNÇÃO DESCONHECIDA E NÃO NECESSARIAMENTE LINEAR.

4. UM AGONISTA TOTAL PODE PRODUZIR EFEITOS MÁXIMOS SEM QUE TODOS OS RECEPTORES ESTEJAM OCUPADOS –ADMITE A EXISTÊNCIA DE RECEPTORES DE RESERVA

5. AGONISTAS PARCIAIS, NÃO PRODUZEM EFEITOS MÁXIMOS MESMO QUE TODOS OS RECEPTORES ESTEJAM OCUPADOS

ATENÇÃO: EMBORA SEMELHANTES

ARIENS: Ef = αααα DR (αααα = ATIV. INTRÍNSECA)

STHEPHENSON: Ef = ε ε ε ε . DR (εεεε = EFICÁCIA)

NÃO SÃO SINÔNIMOS (É POSSÍVEL QUE 2 AGONISTAS POSSUAM IGUAIS ATIVIDADES INTRÍNSECAS E

DIFERENTES EFICÁCIAS

A diferença entre agonistas totais e parciais reside na relação entre ocupação e

resposta.

AGONISTAS TOTAIS x PARCIAIS

O agonista parcial não pode produzir uma resposta máxima mesmo com uma

ocupação de 100%.

Indíce terapêutico:

Se fizermos a curva dose / resposta para os efeitos benéficos e para o efeito tóxico podemos avaliar o seu grau de segurança.

A DROGA É CONSIDERDA SEGURA SE O IT FOR > 10

O RECEPTOR TEM DUAS CONFORMAÇÕES

Ri = repouso (inativo) Ra= ligado a droga ( ativo)

ISSO EQUIVALE PARA EXEMPLO

AO ESTADO ABERTO OU FECHADO DE UM CANAL

1. A DROGA PODE LIGAR-SE A AMBAS AS FORMAS (Ri / Ra) MAS, COM DIFERENTES AFINIDADES.

2. NA PRESENÇA DE UM FÁRMACO O EQUILÍBRIO SE ALTERA

3. ASSIM, A MAGNITUDE DO EFEITO (EFICÁCIA) VAI DEPENDER DA QUANTIDADE DE RECEPTOR NO ESTADO ATIVO E NÃO COMPLEXO DROGA / RECEP-TOR

Ri = receptor inativoRa = receptor ativadoD = conc. da droga livre

DR concentração do complexo droga /receptor é uma formainstável (de existência breve), sendo quantitativamenteinsignificante emcomparaçãocom Ri

A TEORIA ALOSTÉRICA POSTULA QUE A DROGA SE LIGA EM PROPORÇÕES DIFERENTES AS DIFERENTES EXPRESSÕES DOS RECEPTORES DRi E DRa O QUE EXPLICARIA AS SEGUINTES

POSSIBILIDADESAGONISTAS PLENOS

AGONISTAS PARCIAISANTAGONISTAS

AGONISTAS INVERSOS

insignificante emcomparaçãocom Ri

Se predomina Ri o efetor está em repouso e se predomina Ra o efetor está apresentando alguma

atividade

Teoria Alostérica O RECEPTOR PODE ESTAR INATIVO OU NA

FORMA ATIVA

Ri (repouso) Ra (ativo)

na presença de um agonista a magnitude do efeito vai depender da proporção de cada uma das formas

(repouso ou ativa)

Ri ( repouso) Ra (ativado)

Agonista Total

Ausência de ligante. O equilíbrio favorece Ri

Agonista ParcialAgonista Parcial

Ri ( repouso) Ra (ativado)

Agonista Parcial – preferência fraca por RaEquilíbrio parcialmente desviado para Ra

Ra (ativado)Ri (repouso)

Ausência de ligante. O equilíbrio favorece Ri

Agonista Inverso

Agonista inverso tem > afinidade por Ri do que Ra o equilíbrio favorece Ri

Antagonista tem = afinidade por Ri e Ra

Antagonista

Ra (ativado)Ri (repouso)

Antagonista tem = afinidade por Ri e Ra Nenhum desvio do equilíbrio

Ra

DRa*

Ri

DRi

Agonista total

Ra

DRa*

Ri

DRi

Antagonista

Admitindo queum receptor Admitindo queum receptor não esteja ativo, a não ser queesteja ligado ao fármaco Ra é insignificantemente menor

do que a forma DRa*

TEORIA ALOSTÉRICA (RESUMO)

Efeito

Agonista

Agonista Parcial

Ri < < < DRa

Ri < DRa

Ra

Ri

Log [Log [DrogaDroga]]

Antagonista

Agonista inverso

DRi = DRa

DRi >> DRa

AGONISTA INVERSO :A MAIOR AFINIDADE DA DROGA POR Ri >> Ra

PRODUZIRÁ EFEITOS CONTRÁRIOS DOS OBTIDOS COM Ra.

Ra

DRa*

Ri

DRi

AGONISTA INVERSO É RARO

Ex.: BENZODIAZEPÍNICOS POTENCIALIZANDO OS EFEITOS DO GABA PRODUZ UMA AÇÀO ANSIOLÍTICA. A BETACARBOLINA LIGANDO-SE NO MESMO RECEPTOR PRODUZ ANSIEDADE

DRa*DRi

Agonista inverso

CURVA DOSE RESPOSTA QUANTAL

1. SE REFERE A DROGAS CUJA ATUAÇÃO SEGUE A LEI DE TUDO OU NADA.

Exemplo: antiarrítmicos – sono – anticoncepcional - antitussígeno

anticonvulsivantes

Vamos embora

rápido antes que ele invente

FIM que ele

invente recomeçar…

M