01/09/2014

Sony F. Itho 1

Praguicidas:

Inseticidas inibidores e

não inibidores da

colinesterase (neurotóxicos)

e outros

Prof. Dra. Sony de Freitas Itho

� Qualquer substância ou mistura de substâncias naturais ou sintéticas destinadas a prevenir, destruir, controlar ou inibir qualquer praga, seja insetos, roedores, fungos, ervas ou outras plantas indesejáveis ou destinadas a ser reguladora da vida vegetal.

Agrotóxicos (Praguicidas): definição

Sony Itho

praguicida

pesticidas

defensivos agrícolas

biocidas

agroquímicos

agrotóxicos

prod. fitossanitários

UsosSinonímia

�Agrícola

�Doméstico

�Veterinário

�Saúde pública

� Eliminação vetores

�Controle de endemias

�Outros

� Trat madeira,

� Armazenam grãos,

� Produção de flores

Sony Itho

Classificação de acordo com:

� Grupo químico� Ação (organismo alvo)

� Toxicidade por identificação do rótulo

�Classe toxicológica (base na DL50)

�Grau de toxicidade

�Tempo de exposição

Sony Itho

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Sony F. Itho 2

De acordo com a toxicidade

FORMULAÇÃO DL50 ORAL (mg/kg)

Classe Toxicidade Líquida Sólida

I Extremamente

tóxico≤ 200 ≤ 100

II Altamente tóxico 200-2000 100-500

III Medianamantetóxico

2000-6000 500-2000

IV Pouco tóxico > 6000 > 2000

Classificação toxicológica do MS/Br

Sony Itho

Cor da

faixa

CLASSE GRAU COR DA FAIXA

Classe IExtremamente

tóxicosVermelha

Classe II Altamente tóxicos Amarela

Classe IIIMedianamente

tóxicosAzul

Classe IV Pouco tóxicos Verde

Classificação toxicológica-BR

*Baseada na DL50 oral das formulaçõeslíquidas e sólidas

Sony Itho

Classificação de componentes

Sony Itho

Tempo de exposição

AgudaExposição súbita e excessiva a agentetóxico, em até 24h

� Surgem rapidamente, são nítidos e objetivos� Diagnóstico: claro�Tratamento: definido

Sub ou SobreAguda

Crônica

Exposições repetidas(meses ou anos), empeq quantid a produ-tos pouco tóxicos ou a múltiplos produtos

Exposições repetidaspor horas ou até 30 dias - quantidademoderada de produto alta ou medianamtetóxicos

�Aparecimento mais lento, são subjetivos e vagos: cefaléia, fraqueza, mal-estar, epigastralgia e sonolência

Aguda: Forma leve, moderada ou grave- depende da quantidade absorvida

Sinais e sintomas

� Início lento e insidioso, sintomas sutís e inespecíficos� Diagnóstico: difícil estabelecer � Geralm danos irreversíveis

Sony Itho

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Sony F. Itho 3

Principais Praguicidas

� Inseticidas � Inibidores da AChE

�Organofosforados

�Carbamatos

� Não inibidores da AChE�Neonicotinóides

�Piretróides

�Fumigantes

� Herbicidas�Glifosato

�Bipiridilos

�Fenoxiacéticos

� Raticidas�Cumarínicos

Sony Itho

Mecanismos de ação dos praguicidas

�Neurotóxicos

�Reguladores do crescimento de insetos

� Inibidores dos processos metabólicos (respiração celular)

�Outros

Sony Itho

Mecanismos de ação tóxica dos agrotóxicos

Sony Itho

Mecanismos de ação tóxica dos agrotóxicos

� Em termos de produção e vendas, a grande maioria dos inseticidas se enquadra na categoria dos neurotóxicos

Sony Itho

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Sony F. Itho 4

Transmissão do impulso na sinapse

1.11.11.11.1---- Inibidores da AChEInibidores da AChEInibidores da AChEInibidores da AChEOF e Carbamatos

1.2 1.2 1.2 1.2 –––– Receptores da Receptores da Receptores da Receptores da AChAChAChACh

1.2.1-Agonistas: Neonicotinóides1.2.2-Antagonistas: Tiocarbamatos1.2.3- Moduladores: Espinosade

1.31.31.31.3---- Receptores do GABAReceptores do GABAReceptores do GABAReceptores do GABA

1.3.1-Agonistas: Avermectinas (Abamectina)1.3.2-Antagonistas: Ciclodienos (Endosulfan)

: Fenilpirazol (Fipronil)

Sony Itho

Transmissão do impulso no axônio

Sony Itho

2.12.12.12.1---- Moduladores dos canais de Na+Moduladores dos canais de Na+Moduladores dos canais de Na+Moduladores dos canais de Na+

---- Prolongam ou impedem o fechamento Prolongam ou impedem o fechamento Prolongam ou impedem o fechamento Prolongam ou impedem o fechamento

normal dos canais (fluxo continuo de sódio) normal dos canais (fluxo continuo de sódio) normal dos canais (fluxo continuo de sódio) normal dos canais (fluxo continuo de sódio)

–––– prolonga despolarizaçãoprolonga despolarizaçãoprolonga despolarizaçãoprolonga despolarização

: Piretróides Tipo I e Tipo II: Piretróides Tipo I e Tipo II: Piretróides Tipo I e Tipo II: Piretróides Tipo I e Tipo II

: DDT e análogos: DDT e análogos: DDT e análogos: DDT e análogos

2.22.22.22.2---- Fecham canais de Na+Fecham canais de Na+Fecham canais de Na+Fecham canais de Na+----Impedem a entrada do Na+ no axônio Impedem a entrada do Na+ no axônio Impedem a entrada do Na+ no axônio Impedem a entrada do Na+ no axônio (neurônio em repouso contínuo)(neurônio em repouso contínuo)(neurônio em repouso contínuo)(neurônio em repouso contínuo)

: : : : OxadiazinasOxadiazinasOxadiazinasOxadiazinas ((((IndoxacarbeIndoxacarbeIndoxacarbeIndoxacarbe))))

Sony Itho

INIBIDORES da ACHEOF e Carbamatos

RECEPTORES da ACHAgonistas =NeonicotinóidesAntagonistas=Tiocarbamatos

RECEPTORES do GABA Agonistas = AvermectinasAntagonistas = Ciclodienos

e FenilpirazolOrganocloradosPiretróides

Retardam fechamento de canais de Na+

Ação dos praguicidas sobre os neurônios

Sony Itho

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Principais agentes

Carbamatos: agrotóxicos de uso agrícola e

usado ilegalmente como raticidas

Temik - “Chumbinho” - Agrivin

Organofosforados: agrotóxicos de uso agrícola e

empresas especializadas

Malathion – Parathion - Clorpirifós

Inseticidas neurotóxicos inibidores da AChE

Sony Itho

Inseticidas Inibidores da AChE

Organofosforados Carbamatos

� Desenvolvidos durante II Guerra: gases dos nervos

� Derivados orgânicos: ácidos fosfórico, fosfônico, tiofosf ou ditiofosf

� Inibição “irreversível”: complexo estável

� BHE: atravessam bem

� Comercialização: líquidos, diluídos em solventes (HC)

� Odor pungente de alho

� Década de 60

� Derivados sintéticos: ácido carbâmico

� Menos tóxicos que OF

� Inibição reversível: menos estável

� BHE: atravessam pouco

� Grupo básico com diferentes químicos: aumento solubilidade e ação

Alguns são usados medicamente para inverter o bloqueio neuromuscular (neostigmina, piridostigmina, edrofonio) ou tratar o glaucoma, a miastenia grave e a doença de Alzheimer

Sony Itho

Absorção � Todos as vias: oral, respiratória e dérmica

� Lesões de pele / dermatites: altas temperaturas aumentam absorção

� OF: alta lipossolubilidade e solventes

Metabolização � OF: metabolismo hepático lento

� Hepática: hidrólise/oxidação/conjugação

� OF: tion (P=S) malation, paration � ativação a oxon (P=O)

� CARB: ativação

� Recirculação enteroepática

Distribuição � Todos os tecidos. OF: extensa distribuição

� OF: acumulação gradual em tecido adiposo

� OF: atravessam bem BHE e placenta / CARB: pouco

� Altas concentrações: rim e fígado

Meia-vida � Varia por composto . Maioria: curta. Lipossolúveis: longa [] 48dias

� OF: depósito adiposo � maior tempo ação

Eliminação � Eliminação: urina e fezes (70-80% em 48 h)

Farmacocinética dos OF e Carb

Goldfrank’s Toxicologic Emergencies, 2006 – 8th Ed Sony Itho

Toxicodinâmica - Inseticidas OF e Carb

� Inibe a AChE

� Acumula AChSony Itho

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SNA: fibras e receptores colinérgicos (M e N)Resultado:

FIBRAS RECEPTORES EFETOR- LOCAIS

Parassimpático Muscarínicos Glândulas exócrinas, olhos,

Trato gastrintestinal Sistema

respiratório

Sistema cardiovascular

Simpático Nicotínicos

Muscarínicos*

Sistema cardiovascular

Glandula salivar*

Somático - Junção

neuromuscular

Nicotínicos Músculo- esquelético

Sistema Nervoso Central Nicotínicos

e Muscarínicos

Sistema nervoso central

Sony Itho

Quadro clínico inicial geral

� Início dos sintomas variam: 15 min a 2 h

� Miose, visão turva

� GI: náusea, vômitos, cólicas abdominais

� Palidez, sudorese, pele úmida

� Bradicardia e dispnéia

� Cefaléia, mal estar geral

Início dos

sintomasapós 6h

Não é Não é

carbamatocarbamato

Sony Itho

� Existem 4 tipos de síndromes neurológicas associadas:

1. Síndrome colinérgica (OF e CARB)

2. Síndrome Intermediária (OF e CARB)

3. Polineuropatia tardia induzida por OF (OPIDN)

4. Desordens neuropsiquiátricas induzida por OF crônico

(COPIDN)

Espectro da exposição/intoxicação

Sony Itho

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Sony F. Itho 7

Manifestações clínicas

� Respiratório: roncos, sibilos e hipóxia

� A maioria tem bradicardia e, se a intoxicação é grave, hipotensão

� Fasciculações musculares e fraqueza são típicas

� Espera-se edema agudo de pulmão

� A toxicidade do SNC é comum, algumas vezes com convulsões e excitabilidade, letargia e coma

� Pode ocorrer arritmias com bloqueio cardíaco e prolongamento de intervalo QTc

� Pancreatite é possível

Sony Itho

SI e OPIDN: diagnóstico diferencial

SindromeINTERMEDIÁRIA

NEUROPATIA TARDIA

Início agudo, 24-96 h tardio, 2-4 semanas

Característicaconsciência mantida,

sem fasciculações

Não obrigatório crise colinérgica

Fraqueza ou paralisia proximais distais

Músculos cervicais + -

Nervos cranianos III, VII, X -

Sintomas extrapiramidais - +

Sony Itho

� Diagnóstico: tonturas, confusão, letargia, ansiedade, labilidade emocional, depressão, fadiga e irritabilidade.

� Desordens crônicas: ansiedade, depressão, distúrbios da memória concentração podem ser descritos em trabalhadores � Distúrbios Extrapiramidais: reações distônicas, rigidez em “roda denteada”, coreoatetose e alterações no EEG� Psicose, delírio, agressão, depressão e alucinação podem ser vistos na recuperação da Sdr colinérgica

Desordens neuropsiquiátricas

Sony Itho

Tratamento Básico

Rápida e simultâneamente

� ABCD: manutenção de via aérea, aspiração, oxigenação. Considerar intubação precoce

� Descontaminação dérmica, cutânea e/ou gastrintestinal (LG+CA)

� Tratamento específico: correção dos distúrbios colinérgicos

Sony Itho

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Sony F. Itho 8

Tratamento Específico

Tratar sintomas

muscarínicos

Controlar efeitos no

SNC

Usar outras alternativas

Sony Itho

� Atropina

� Broncorréia

� Broncoespasmo

� Bradicardia� Hipotensão

�Dose� Sem consenso� 1-4mg EV direto� Infusão contínua: 0,02-0,08 mg/kg/h

Tratar sintomas

muscarínicos

1

Teste terapêutico (teste “desafio”) Dose: 1-5 mg de atropina (adolescentes /adultos) ou 0,05 mg/kg (crianças)

Goldfrank’s Toxicologic Emergencies, 2006. 8th ed; pg1505

� Antagonista: bloqueio competitivo da ACh - efeitos muscarínicos com ação central e periférica

� Secreção pulmonar

� Hipotensão

� Bradicardia

� Sudorese

� (Miose)

� Pulmões limpos

� PA > 80 mmHg

� FC > 80 bpm

� Pele seca

� (Pupilas não mióticas)

‘End points’ de atropinização

A

T

RO

P

I

N

A

Sony Itho

Tratamento

� Repetir até atropinização leve

� Retirar gradualmente e restituir se efeitos retornam

� Parâmetros: secreções e FC

� OF: doses mais elevadas/maior tempo

� Corrigir cianose: taquiarritmia

� Taquicardia não contra-indica

� Uso EV, diluição 1:2, em “bolo”

� Outras: IM, endotraqueal, intra-óssea, nebulização

AntagonistaAntagonista

Atropina

Sony Itho

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Sony F. Itho 9

Atropina – altas doses

� Altas doses podem ser necessárias (1mL=0,25mg)� Teste terapêutico: 1-4 amp (0,25-1mg)

� Casos Leves: 4-20 amp (1-5mg)

� Moderados : 20-50 amp (5-12,5mg)

� Graves: >50 amp (12,5mg-.....)

� Dose dobrada EV em bolus são efetivas� Ex: 2mg, depois 4mg, depois 8mg, etc

� Protocolo do Toxcen

� Até resposta clinica (atropinização)

Sony Itho

Controlar efeitos no SNC

2

� Diazepam: 5-10mg

�Crianças: 0,2mg

Diazepam

� Pode aumentar a sobrevida por diminuir a incidência de convulsões e neuropatia

� Pode diminuir o dano morfológico cerebral quando das convulsões por OF

Estudo sugere que o Diazepam ajuda a atenuar a depressão respiratória induzida por OF postulando que os BZD diminuem a superestimulação do centro respiratório

Dickson EW et al. Acad Emerg Med 2003;10:1303-1306Sony Itho

Monitorização cardíaca

� Controle dos transtornos hidreletrolitico

� Isoproterenol

� Marcapasso temporal

Usar outras alternativas

3

�Sulfato de magnésio EV a 20%. Dose:

� Adultos: 4gr

� Crianças: 0,3 cc/kg

Sony Itho

Outras alternativas?

3

Alternativas em estudos

� Carvão ativado, dose única x múltiplas

� Lavagem gástrica única x tripla

� Clonidina e outros agonistas adrenérgicos

� Reposição com butirilcolinesterase

� Remoção extracorpórea (hemodiálise, hemofiltração, hemoperfusão)

� Plasma fresco congelado

� Hidrolases de organofosforados

� Alcalinização plasmática (bicarbonato de sódio)

� ???

Sony Itho

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Sony F. Itho 10

Prognóstico geral

� Depende: tempo e qualidade do atendimento inicial

� Melhora dos sintomas após iniciado o tratamento: sobrevida

� Atropina sub doses ou BIC precoce: recuperação prejudicada (lenta) e seqüelas

� Óbito: intoxicados graves e não ou mal tratados

Complicações

� Pulmonares: mais freqüentes

� Intubação prolongada

� Ventilação mecânica

� Pneumonia aspirativa

� Convulsões: hipóxia

� Insuficiência renal: fasciculações� Outras: EAP, hiperglicemia, hipertermia, pancreatite, coagulopatias, arritmias cardíacas, alergia de contato

Sony Itho

Antagonista

Conclusões

� Intoxicação por agrotóxicos é um problema de saúde pública mundial

� Tratamento da intoxicação =

Atropina (++) & Ressuscitação (simultameamente)

� Endpoints de atropinização: PA, FC, secreções,

secreções pulmonares

Sony Itho

Transmissão do impulso na sinapse

1.11.11.11.1---- Inibidores da AChEInibidores da AChEInibidores da AChEInibidores da AChE

1.31.31.31.3---- Receptores do GABAReceptores do GABAReceptores do GABAReceptores do GABA

1.2 1.2 1.2 1.2 –––– Receptores da Receptores da Receptores da Receptores da AChAChAChACh

1.2.1-Agonistas: Neonicotinóides1.2.2-Antagonistas: Tiocarbamatos1.2.3- Moduladores: Espinosade

Sony Itho

Neonicotinóides

� Significa: “novos inseticidas nicotina-like”

� São muito mais tóxicos para invertebrados (insetos)

� Usos: prevenção, controle e tratamento de pragas de uso veterinário e ambiental

� Ação: como agonistas dos receptores nicotínicos ao nível do receptor (alfa4beta2 nAChR) que afetam o SNC dos insetos resultando em paralisia e morte

� Inclui: imidaclopride, acetamipride, clotianidin, dinotefuran, nitiazine, tiaclopride e tiametoxam

Sony Itho

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Sony F. Itho 11

Neonicotinóides – toxicidade e clínica

� Toxicidade: deve-se a uma ação de agonismo e afinidade de ligação entre os neonicotinoides e os receptores da ACh dos vertebrados, sendo o cérebro o primeiro alvo

� Pouco tóxicos devida alta seletividade para receptores nicotínicos dos insetos

� Sintomas agudos: semelhantes aos provocados pela nicotina: tontura, sonolência, tremores e movimentos incoordenados

� Tratamento sintomático

� Sintomas crônicos: alterações da tireóide

Sony Itho

Não existe

antídoto !

Transmissão do impulso no axônio

2.12.12.12.1---- Moduladores dos canais de Na+Moduladores dos canais de Na+Moduladores dos canais de Na+Moduladores dos canais de Na+---- Prolongam ou impedem o fechamento Prolongam ou impedem o fechamento Prolongam ou impedem o fechamento Prolongam ou impedem o fechamento normal dos canais (fluxo continuo de sódio) normal dos canais (fluxo continuo de sódio) normal dos canais (fluxo continuo de sódio) normal dos canais (fluxo continuo de sódio)

–––– prolonga despolarizaçãoprolonga despolarizaçãoprolonga despolarizaçãoprolonga despolarização: DDT e análogos: DDT e análogos: DDT e análogos: DDT e análogos: Piretróides Tipo I e Tipo II: Piretróides Tipo I e Tipo II: Piretróides Tipo I e Tipo II: Piretróides Tipo I e Tipo II

2.22.22.22.2---- Fecham canais de Na+Fecham canais de Na+Fecham canais de Na+Fecham canais de Na+

Sony Itho

Organoclorados

� Introduzidos na década de 40 após 2ª Guerra

� Amplamente utilizados até a década de 70

� Uso: agrícola, doméstico, controle de vetores

� Longa permanência ambiental e orgânica

� No Brasil: banidos em 1985 com exceções

� pediculose e moluscicida

� Endosulfan: Decis, Disulfan, Thiodan

� Cancelados no Brasil após reavaliações (ANVISA, 2007)

� HexaClorocicloHexano (isomero gama): Lindano

� Pentaclorofenol

� Heptacloro

Sony Itho

Toxicocinética

� Absorção por todas as vias: oral, inalatória e cutânea

� Armazenamento: tecido adiposo (Altas [] leite materno e tecido fetal

� Metabolização: lenta

� Eliminação: fecal (>parte), urinária e leite materno

� ↑ permeabilidade ao Na+ e ↓permeabilidade ao K+

� Altera propriedades enzimáticas e eletrofisiológicas do neurônio (inibição Na/K ATPase)

� Excitação direta SNC

� Sensibilização miocárdio: potencializa ação catecolaminas

� ↓ permeabilidade ao Cl-

� Bloqueio dos receptores Gaba-A: � lindano, ciclodienos

Toxicodinâmica

Sony Itho

01/09/2014

Sony F. Itho 12

OC – Clínica da intoxicação

� Convulsões: manifestações mais importantes

� TGI: náuseas, vômitos, diarréia

� SNC: cefaléia, irritabilidade, desorientação, parestesias (lábios,

língua, face e mãos), convulsões tônico-clônicas, tremores, ataxia,

hiperexcitabilidade, mioclonia, distúrbio do equilíbrio, coma

� ACV: arritmia cardíaca - fibrilação ventricular

� Morte: depressão respiratória

� Intoxicação crônica: perda de peso, fraqueza muscular, cefaléia,

insônia, dermatites, anemia aplásica, carcinogenicidade, lesões

hepáticas e renais, ↓ fertilidade e espermatogênese

Sony Itho

OC - Tratamento

� Assistência respiratória e monitorização cardíaca

� Remoção do agente tóxico: evitar emese

� Convulsões: Diazepam

� Arritmias: propranolol, lidocaína

� Pneumonia aspirativa: antibiótico

Sony Itho

Não existe

antídoto !

Píretros e Piretróides

� Dose tóxica: 100 a 1000 mg/kg

� Dose potencialmente letal:10 a 100g

� Irritação direta ou hipersensibilidade

� Píretro e piretrinas: elevado potencial alergênico

� Piretróides: reduzido potencial hipersensibilidade

� Maior estabilidade, menor toxicidade que outros inseticidas

� Usos: agricultura, veterinária, domicílio, campanhas de saúde pública

� Sem efeito residual prolongado

� Potencializados com Butóxido de Piperonila

Toxicologia

Sony Itho

Píretros - Características

� Piretrinas: inseticidas de origem natural (flor do crisântemo)

� Pouco solúveis em água / Instáveis à luz e calor

� Piretróides: inseticidas sintéticos

� Dissolvem-se melhor em água / Maior estabilidade

Piretróides Tipo I: Sem o grupo alfa-ciano na molécula

Prolongamento moderado da abertura de canais de sódio

Ex.: Permetrina, Tetrametrina

Piretróides Tipo IIPresença do grupo alfa-ciano na molécula

Prolongamento mais intenso dos canais

Ex.: Cipermetrina, Deltametrina

Classificação

Sony Itho

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Sony F. Itho 13

� Absorção: gastrintestinal e pulmonar

� Biotransformação

�Hepática: metabólitos inativos

�Rápida por hidrolases e citocromo P-450

�Grupo α-ciano reduz taxa de biotransformação

� Excreção: renal e leite

� Prolongam abertura de canais de Na+

� Retardam a repolarização

� Consequente paralisia nervosa

Píretros - Toxicocinética

Toxicodinâmica

Sony Itho

� AR: broncoespasmo, depressão respiratória

� TGI: náusea, vômitos, diarréia

� Anafilaxia

� Pele: eritema, pápulas, bolhas, vesículas, prurido

� SNC: parestesia de labio e lingua, ataxia, fasciculações, confusão, , tontura, ,

irritabilidade, , cefaléia incoordenação, convulsões

Píretros - Clínica

Sony Itho

Píretros - Tratamento

� Contato dérmico ou ocular: descontaminação� Ardor cutâneo: cremes a base de vitamina E

� Ingestão gde qde: LG + CA dose única

� Nas convulsões: Diazepam

� Broncoespasmo: beta-adrenérgico inalatório - casos graves: corticóide sist.

Prognóstico

� Bom

� Reservado nas complicações respiratória, neurológica e anafilaxia grave

� Toxicidade crônica: sem estudos

Sony Itho

Não existe

antídoto !

1- Glifosato

2- Paraquat

Herbicidas

Sony Itho

01/09/2014

Sony F. Itho 14

Glifosato

� Herbicida de amplo espectro, derivado da glicina

� Efeito residual curto

� Ácido fraco – Inibição competitiva de enzimas essenciais da planta

� Surfactante: toxicidade 3 vezes maior – polioxietilenoaminapolioxietilenoamina (POEA)(POEA)

� Intoxicações acidentais, intencionais, ocupacionais

� Não existem relatos de efeitos crônicos em humanos devido à

exposição a glifosato

Glifosato

Sony Itho

Estimativa de dose ingerida

� Idade: ingestão de 100 a 150 mL em pacientes acima de 40 anos

tem alto risco

� Sobrevida: usualmente pacientes não ingeriram dose maior que 100

a 120 mL

� Assintomáticos: 5-50mL

� Casos leves: ingestão de doses < 60 mL

� Casos moderados: ingestão de doses de 60- 100 mL

� Casos graves: ingestão de doses > 200 mL

Glifosato

Sony Itho

Toxicocinética

� Absorção: pouco absorvido pelas vias

- digestiva (30 a 36%)

- inalatória

- cutânea

� Meia-vida: 7 dias

� Distribuição: ossos (principalmente)

� Eliminação: fezes (forma intacta) (70%) urina (30%)

Glifosato

� Plantas: atua na via do ácido shikímico ao bloquear a formação do ácido clorísmico e inibir a síntese de aminoácidos aromáticos, carotenóides e clorofila � Este mecanismo, inexistente nos animais, explicaria sua baixa toxicidadenos mamíferos

� Humanos: inibição da fosforilaçãooxidativa� O surfactante poderia ser responsávelpor seus efeitos tóxicos

Toxicodinâmica

Sony Itho

Glifosato: manifestações clínicas

� Inalação, dermal e ocular: irritação leve� GI: irritação mucosas e TGI, disfagia, salivação, vômitos, sensação de queimação na boca e no retrofaringe. Distúrbio ácido-básico,

� CV: hipotensão e choque� Respiratórias: dispnéia, tosse, broncoespasmo� Renal: oligúria, anúria� SNC: tontura, cefaléia, confusão, coma

Sony Itho

01/09/2014

Sony F. Itho 15

CLASSIFICAÇÃO EFEITOS

ASSINTOMÁTICO Pacientes sem queixas, sem anormalidades físicas ou laboratoriais

LEVE

Principalmente gastrintestinais: náuseas, vômitos, diarréia, dor abdominal, dor na boca e garganta, com resolução em 24 horas. Sinais vitais estáveis, sem alteração renal, pulmonar ou cardiovascular

MODERADA

Sintomas gastrointestinais persistindo além de 24 h, hemorragia gastrointestinal; endoscopia com esofagite ou gastrite; ulceração oral. Hipotensão respondendo a fluídos EV. Disfunção pulmonar sem necessidade de intubação, distúrbios ácidos-básicos; alterações hepáticas ou renais transitórias, oligúria temporária.

SEVERA

Disfunção pulmonar necessitando intubação, insuficiência renal necessitando hemodiálise, hipotensão necessitando uso de aminas vasopressoras, parada cardíaca, coma, convulsões repetidas e morte

De: Talbot et al. (1991)

Glifosato - Classificação e efeitos

Sony Itho

Glifosato - conduta

� Exposição cutânea ou ocular: descontaminação� Ingestão:�Manutenção das funções vitais / tratamento sintomático�Lavagem gástrica se em tempo hábil

�Carvão ativado em dose única�Anti-ácidos�Monitoramento da função renal�Hipotensão: reposição volêmica adequada (fluidos EV)�Aminas vasopressoras

�Acidose refratária: bicarbonato de sódio�Hemodiálise: na insuficiência renal

�Morte: PCR

Sony Itho

Não existe

antídoto !

Paraquat

� Herbicida, grupo dos bipiridilos

� Nomes comerciais: Gramoxone, Agroquat, Braxone, Pared, Paraquol

� Alta morbi-mortalidade

� Coloração varia do vermelho ao verde

� Preparações comerciais: acrescido odor desagradável e eméticos

� Alimentos: reduzem a absorção

� Atinge níveis séricos altos rapidamente

� Dose letal: 3-6mg/Kg

� Dose > 150ml: perfuração TGI

� Extremamente tóxico (DL: 20 mL de solução a 20%)

� Toxicidade mais intensa nos pulmões [PQ] pode ser 6-10 vezes maior que no plasma !

Toxicidade

Sony Itho

Toxicocinética

� Absorção: pouco absorvido TGI (5-10%), pele íntegra e inalação

� Distribuição:

� ampla nos tecidos

� não se liga proteínas plasmáticas

� atravessa barreira placentária

� acumula *pulmões, rins, musc.

� Pico plasmático: 30min–2h

� Meia-vida: 30min

� Excreção: renal 70-80% em 48h/restante: 2-3 semanas

� PQ dissocia-se em radicais livres

� Porção catiônica sofre redução ao final do processo formando peróxidos e superóxidos de hidrogênio

� Conseqüência: lesão tecidual por peroxidação lipídica das membrana celulares

Toxicodinâmica

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http://www.pucrs.br/eventos/toxicologiaforense/download/Mesa_Redonda_Praguicidas_Lanaro.pdf

Via bioquímica da toxicidade do PQ

Passo 2 - Formação de radicais OH que produzem lipoperoxidação da membrana

Passo 1 - Ciclo redução-oxidação do PQ utilizando NADPH

Passo 3 -Detoxificaçãode H2O2 via glutationaredutase e NADPH

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Relação dose ingerida x descrição dos efeitos

DOSE DESCRIÇÃO DE EFEITOS

< 20mg/kg(até 7mL)

Manifestações tóxicas moderadas ou leves de aparelhodigestório com alteração funcional respiratória, renal e, menos freqüentemente, hepática

Entre 20-40mg/kg

Podem produzir a morte por quadro gastrintestinal e de insuficiência respiratória aguda que progride até fibrose pulmonar, em dias ou semanas, falência renal por necrosetubular e hepática (menos freqüente)

> 40mg/kg(14mL)

Podem ser letais em horas ou poucos dias por dano multiorgânico com angustia respiratória, edema cerebral, necrose miocárdica e falência hepática e renal.

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Fases e manifestações da intoxicação

FASES ÓRGÃO CLÍNICA

Fase 1 GastrintestinalDoe retroesternal em queimação, vomitos, diarreia e eventualmente lesões esofágicas (ação corrosiva), dor abdominal,. Lesões inflamatórias de mucosas.

Fase 11Renal

Deterioração dos túbulos proximais levando a IRA. Podem aparecer sintomas de necrose hepática alterando as provas de função hepatocelular.

Fase 111Pulmonar

Lesões pulmonares irreversíveis das células tipo 1 e II com formação de fibrina. A morte ocorre, na maioria das vezes, por insuficiência respiratória. Estado de consciência mantido.

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http://www.pucrs.br/eventos/toxicologiaforense/download/Mesa_Redonda_Praguicidas_Lanaro.pdf

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Fig 1-Skin injury caused by paraquat in Case 1.

Fig 2-Lung computed tomography (CT) revealed interstitial pneumonitisin Case 1

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Dosagens laboratoriais

� Dosagem sérica de Paraquat

Espectrofotometria

Cromatografia gasosa

� Teste álcali-ditionita

Teste com solução alcalina de ditionita de sódio a 1%, onde a mudança de cor da amostra para azul significa presença de paraquat acima de 0,5 mg/litro de urina. O teste é feito com os respectivos controles, (+) e (-), e deve ser realizado nas primeiras 24h da intoxicação. O tom de azul poderá variar de acordo com a gravidade do caso e predizer a possibilidade de sobrevivência do paciente (azul marinho=pouca chance de sobrevivência).

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� Dosagem sérica de PQ. PQ na urina é indicativa de absorção (Ditionita)

� Uréia e creatinina aumentadas. Exame urina de rotina mostra presença de hematúria, proteinúria e cilindros granulosos

� Provas de função hepática: aminotransferases elevadas 24-48h após ingestão como bilirrubinas, fosfatase alcalina

� Hemograma: leucocitose com neutrofilia

� Ionograma: hipocalemia

Exames complementares

� Gases arteriais: alteram-se progressivamente

� CK, CKMB

� Rx de tórax seriados: documentando mudanças no padrão pulmonar

� RX abdome

� ECG

� Endoscopia digestiva alta: orienta a gravidade das lesões cáusticas após a ingestão

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Tratamento

� Medidas de manutenção: A,B,C,D

� Indução de vômito pode ser realizada até 1hora após a ingestão

� LG copiosa com SF 0,9% preferencialmente nas primeiras 2 h� Terra de Fuller após LG

� Catárticos salinos� Hemodiálise nas primeiras 12 h� Corticóides / Ciclofosfamida� Vitamina C e Oxigênio complementar: contra indicados� Medidas de suporte

Não existe

antídoto !

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Orientações

� Medidas de depuração : hemodiálise / hemoperfusão não se comprovaram efetivas

� Como paraquat se distribui rapidamente para os tecidos, qualquer medida depuradora deveria ser instituída nas primeiras 4 h da ingestão para obter alguma eficácia

� Hemodiálise tardia pode ser usada apenas para manejo da IRA

� Se função renal intacta, a eliminação pelos rins é 3-10 vezes maior do que a obtida com hemoperfusão

� Nenhum outro tratamento (superóxido dismutase, vitaminas C e E, desferoxamina, N-acetilcisteína, imunosupressoresciclofosfamida+corticóides)se comprovou eficaz *

* EddlestonM,WilksMF,Buckley.QJ Med 2003;96:809-824Sony Itho

PQ - Primeiros cuidados

� Se o paciente não vomitou, administrar:

� Carvão ativado 100g (adulto) / 2g/kg (criança) OU

� Terra de Fuller em sol. a 15%: 1 L (adulto) / 15 mL/kg (cr)

� Um laxante precisa ser usado. Ex: manitol ou sulfato de magnésio

� Se existe suspeita de ingestão significativa: transferir imediatamente para um

hospital após os primeiros cuidados

� Não faça oxigênio suplementar a menos que séria hipóxia esteja presente

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Fluxogra

ma no

manejo

inicial -

PQ

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Prognóstico

� Todo caso deve ser tratado como potencialmente fatal.

� Depende da quantidade ingerida e tempo decorrido para o tratamento

� Prognóstico é grave e reservado em grande parte dos casos

� A mortalidade geral: cerca de 70%, freqüentemente por insuficiência respiratória. Alguns casos podem ser graves com perfurações de vísceras, mediastinite e distúrbios hidreletrolíticos.

� Em 40% dos casos de óbito, o mesmo ocorreu em mais de 1semana depois da ingestão.

� Dificuldade respiratória progressiva pode acontecer em 5-10 dias depois da ingestão, às vezes, depois de um período de recuperação aparente

� Uma vez que as alterações pulmonares estejam evidentes, as chances de recuperação são mínimas.

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� OUTRO INSETICIDA:

� FOSFINA

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Fosfina

� Inseticida fumigante produzida pela hidrólise dos fosfetos (alumínio, zinco e magnésio).

� Uso: preservação de grãos armazenados – insetos e ratos� Apresentação: pastilhas de fosfito de zinco � Fosfito de zinco + água ou ar = Fosfina (hidreto de fósforo)� Não possui odor quando puro, mas seus derivados possuem odor desagradável de alho ou “peixe podre” - impurezas

� Taxa de mortalidade: alta� Fosfina é gás irritante das vias aéreas

Fosfina

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� Dose letal: difícil determinar devido combinação do fosfeto de alumínio com suco gástrico liberando fosfina e sendo inalado ou absorvido pela mucosa intestinal

� DL50 humanos: 20 mg/kg

� Dose letal baixa: 2,8 mg/L (relatos de 1-2 comp)

� Ingestão >3 g em adulto, sem tratamento: mortalidade de 100%

� Mortalidade: diretamente relacionada a dose ingerida

Toxicidade

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�Absorção: oral, inalatória (90%) e cutânea�Distribuição: ampla� Excreção: pulmonar

Toxicodinâmica

Toxicocinética

�Não é bem esclarecida� Promove bloqueio não competitivo da citocromo C oxidase, inibindo a fosforilação oxidativa

� Provoca destruição dos tecidos�Distribuição nos tecidos altera o metabolismo dos carboidratos, lipídios, proteínas no fígado

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� Geral: detectar odor característico de “peixe podre” (via gástrica)

� Respiratória: tosse, dispnéia, dificuldade respiratória, cianose, edema pulmonar

� ACV: necrose miocárdica focal, miocardite, pericardite, falência e arritmia cardíaca, hipotensão arterial, ICC, vasoplegia (leva ao choque), alterações ECG, bradicardia/taquicardia

� TGI: náusea, vômito, dor epigástrica, diarréia, icterícia, necrose hepática centrolobular

� SNC: astenia, cefaléia, sonolência, agitação, tremores, vertigem, convulsão,

coma, midríase, diplopia

� Renal: proteinúria, oligúria, anúria

FosfinaFosfina

Fosfina – manifestações clínicas

� Geralmente desenvolve choque hipovolêmico profundo e morte

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Fosfina - Tratamento

� Tratamento de suporte (ACLS)

� Proteção das vias aéreas; ventilação mecânica, se necessário

� Remover da exposição

� Lavagem gástrica agressiva com permanganato K (oxida o fósforo) ou solução de Bicarbonato (neutraliza o ácido estomacal)

� Tratamento do choque (aminas vasopressoras)

� Sulfato de Magnésio na fase aguda

� Parece proteger o miocárdio

� Trata as arritmiasÓbitos: 12-24h, comprometimento cardiovascular

Sobrevida após 4 dias indica recuperação

Não existe antídoto !

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www.saude.es.gov.brserviços: intoxicações

Toxcen-ES: 0800 283 9904

Informações e contatos

Sony de Freitas IthoToxicologia - USP

www.emescam.brsony.itho@emescam.br