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Cromatina Sexual Corpúsculo de Barr

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Cromatina Sexual Corpúsculo de Barr

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Por quê?

Mulheres possuem 2 cromossomos X, enquanto os homens possuem 1, então elas teriam uma expressão duas vezes maiores

dos genes deste cromossomo?

Compensação da dosagem de genes ligados ao X entre homens

(XY) e mulheres (XX)

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Quando?

A inativação do X tem início no período embrionário, por volta do 13º ao 16º dias de vida embrionária

(blastocisto)

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Corpúsculo de Barr

Visualização do X inativo

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Características do processo

A inativação do X é um processo:

• Randômico: o X de origem paterna e materna têm a mesma probabilidade de serem alvos de inativação

• Fixado: uma vez que um cromossomo X é inativado, o padrão de inativação é transmitido a todos os descendentes clonais daquela célula

• Evento muito estável

• Determina mosaicismo somático

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Exemplo do resultado da expressão randômica de genes de diferentes cromossomos X

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Hipótese de Lyon

Mary Lyon

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Hipótese de Lyon

• Células femininas de mamíferos placentários apresentam apenas um cromossomo X transcricionalmente ativo.

• Compensação de dose: Iguala expressão de genes ligados ao X em ambos os sexos

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Centro de Inativação do X (Xic)

• Organiza o processo de inativação do X.

• Região de DNA que se encontra na banda 13q do cromossomo X (Xq13).

• XIST (X inactivation specific transcript) é o gene fundamental no mecanismo de inativação do X

• Tsix: região regulatória presente em Xic

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Processo de inativação do X

• XIST é necessário e suficiente para que ocorra a inativação do X.

• Nas primeiras linhagens celulares, o gene XIST é expresso em níveis baixos em ambos os cromossomos X, até que ocorra a escolha do cromossomo X a ser inativado

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A partir da definição do cromossomo X a ser inativado:

X inativo: o gene XIST é expressado. É apenas transcrito, não sendo traduzido em proteína e o RNAm produzido envolve o cromossomo X inativo. A expressão do gene XIST determina o silenciamento dos outros genes deste cromossomo.

X ativo: gene XIST encontra-se inativo.

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• O gene XIST induz a inativação do X em células embrionárias, mas não é capaz de induzir o processo de inativação em células somáticas

• O processo de inativação do X inicia na vida embrionária, por ação do gene XIST, mas deve ser mantido através de mecanismos específicos de manutenção do padrão de inativação nas linhagens celulares subsequentes.

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Manutenção

• A ausência de hipoacetilação e metilação fazem com que a inativação seja reversível.

• A metilação é um dos processos mais importantes na manutenção do cromossomo X inativo, ocorrendo após o silenciamento de genes através da ação de XIST.

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• Uma vez estabelecida a inativação de um dos X de uma célula, esta pode ser mantida sem a presença de XIST.

• A metilação também está relacionada à expressão do XIST. No cromossomo X ativo o gene XIST encontra-se hipermetilado, o que determina a ausência de sua expressão neste gene.

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O processo é incompleto

Há genes que escapam da inativação:

• Região pseudoautossômica (homologia com cromossomo Y)

• Região pericentromérica

• 30% dos genes do braço curto

• Alguns genes apresentam inativação variável entre diferentes indivíduos:

• Outros mecanismos de compensação de dosagem

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Falhas na inativação X

• Em células embrionárias após o 13º-16º a não inativação de um dos cromossomos X é um evento letal.

• Em células somáticas é um evento raro, podendo ocorrer em células normais ou neoplásicas.

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• Lyonização seletiva: preconiza inativação do cromossomo X que tem uma mutação.

• Lyonização negativa: preconiza a inativação do X que não tem uma mutação, mantendo ativo o X mutado: heterozigotas desenvolvem hemofilia, DMD.

• Mutação em XIST: proporciona alteração no processo aleatório.

• Células de tecido extra-embrionário: somente X de origem paterna é inativado.

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Número de corpúsculos de Barr = nº de cromossomos X por célula - 1

Corpúsculo de Barr

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Síndrome de Turner

• Se todos os genes do X inativado estivessem metilados, esses pacientes não teriam nenhuma característica clínica diferente da população normal.

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Inativação do X Expressão/silenciamento

XIST M E T I L A Ç Ã O

Cromossomo Inativo

Cromossomo Ativo

E X P R E S S Ã O

XIST

Metilação

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Cromatina Sexual Corpúsculo de Barr

1. Por que a cromatina sexual não é observada em

100% dos núcleos interfásicos, mesmo no caso de

uma mulher com constituição XX?

a. Porque a sua visualização depende de várias

condições e, também, dos critérios do

observador em indentificá-la como tal

b. Porque as vezes o X escapa da inativação

c. Porque o número de transcritos produzidos por

um gene é proporcional ao número de cópias

desse gene em uma célula

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Cromatina Sexual Corpúsculo de Barr

2. Ao se analisarem as células mucosa oral de uma mulher , verificou-se que estas apresentavam duas marcações correspondentes a corpúsculo de Barr. Pode-se dizer que, provavelmente, essa mulher:

a- É portadora da Síndrome de Turner

b- Possui o cariótipo 46,XX

c- Possui o cariótipo 47, XXX