cort i coe steroides

3
• TEMAS GERAIS • 1521 membrana citoplasmática e destruição das organelas) ou apoptose (caracterizada por condensação da cromatina, fragmentação do DNA e bolhas de membrana com citoplasma condensado ). A perforina recebe este nome por sua capacidade de criar poros que perfuram a membrana celular da célula-alvo; é produzida exclusivamente por linfócitos citotóxicos (CD8) ou natural killer ativados. Os poros são formados pela agregação cálcio-dependente de móleculas de perforina que penetram na membrana celular. Por esses poros, que apresentam diâmetro interno de 5 a 20 nm e que funcionam como canais iônicos não seletivos de alta condutância, água e solutos de baixo peso rnolccular entram livremente nas células-alvo, resultando em sua morte por lise coloidosmótica. Esse mecanismo de ação da perforina é semelhante ao do complexo de ataque à membrana do sistema complemento. Os grânulos presentes nos linfócitos também contêm várias proteases distintas, mas relacionadas, que recebem o nome de granzimas. Até o momento, foram identificadas três granzimas diferentes no homem. A granzima A, com atividade semelhante à da tripsina e a granzima B (única com especificidade para o aminoácido ácido aspártico) são as melhor caracterizadas. Apesar de as granzimas por si só não serem citolíticas, parecem participar na indução de morte celular pelos linfócitos T A inibição da sua atividade enzirnática ou da expressão de seu gene reduzem a capacidade citolítica dos linfócitos T Granzimas A e B puras, na presença de perforina, induzem apoptose em células-alvo. Os dados experimentais disponíveis sugerem que as granzimas liberadas em conjunto com perforina são capazes de induzir apoptose nas células-alvo somente após entrarem na célula pelos poros formados pela perforina. Outra maneira utilizada pelo sistema imune para destruir a célula-alvo é a indução de apoptose desencadcada pela interação da proteína Fas presente na superficie da célula- alvo, com o Fas ligante, que se expressa na superfície de linfócitos T CD8 ativados. A via de indução de apoptose na célula-alvo pela ligação Fas/Fas ligante não tem seu mecanismo totalmente esclarecido. O objetivo maior em transplante é o desenvolvimento de tolerância imunológica e conseqüentemente a sobrevida do enxerto, mesmo após a retirada da irnunossupressão. Embora seja possível a indução de tolerância imunológica em modelos animais de transplante, por meio de várias manipulações do sistema imune, como a injeção intratímica, a indução de quimerismo , o uso de anticorpos monoclonais, etc., o mecanismo pelo qual ela ocorre não é bem compreendido. A terapêutica imunossupressora pode bloquear o sistema imunológico do receptor e impedir a indução de tolerância imunológica, que parece ser fenômeno ativo, e não simples ausência de resposta imune. Além disso, seu uso prolongado aumenta o risco de infecções, tumores, lesão renal, hipertensão, diabetes, hiperlipidemia, hirsutismo, facies cushingóide e necrose asséptica de cabeça de fêrnur. Porém, a grande maioria dos pacientes evolui para a perda do enxerto quando interrompe a medicação imunossupressora, Várias drogas novas e anticorpos ~rigidv;; contra moléculas acessórias que participam da interação entre linfócitos e células do enxerto estão sendo desenvolvidas e algumas delas já estão sendo testadas em transplantes de órgãos em humanos. Essas novas drogas parecem ter efeito mais seletivo nas células envolvidas no processo de rejeição, poupando células de outros órgãos e tecidos. O conhecimento dos mecanismos imunológicos da resposta ao transpl~te pode ser útil na monitoração dos eventos imunes intra-cnxerto, possibilitando o diagnóstico precoce de rejeição aguda, o melhor manuseio da terapêutica imunos- supressora e a identificação de pacientes "tolerantes", dos quais poderia ser retirada a medicação irnunossupressora. Efeitos Metabólicos e Manuseio Clínico dos Corticosteróides Orsine Valente Álvaro Nagib Atallah o s glicocorticosteróides são agentes esteróides de ação antinflamatória e irnunossupressora, utilizados em inúmeras doenças. O glicocorticosteróide em seres humanos é o cortisol, usado como referência padrão. Os maiores níveis ocorrem durante o sono, antes de acordar, e os menores níveis à noite, antes do inicio do sono. O cortisol é secretado intermitentemente ao longo do dia, por períodos que duram somente poucos minutos. Entre os pulsos de secreção, o córtex adrcnal pode não secreta r cortisol por minutos a horas. A maior parte do cortisol (75%) é transportada no sangue por globulina ligadora do cortisol (CBG); 15% é ligado à albumina e os restantes 10% são cortisol livre. Algumas situações, como gravidez, uso de pílula anticoncepcional ou tratamento com estrógcno estimulam a produção de CBG pelo fígado, resultando em altas concentrações plasrnáticas de ·cortisol sem hipercortisolisrno funcional. O cortisol é rnetabolizado no figado, sendo que apenas 1% é excretado na urina na forma ativa. Pela introdução de grupo metila, hidroxila ou flúor (F) na posição 9 alfa da cortisona podem-se sintetizar corticosteróides com diferentes potências antinflamatórias e retentoras de sódio. Devido ao grande uso do corticosteróide, foi conveniente produzir compostos com grande potência antinflamatória e menor atividade mineralocorticosteróidc. De utilidade prática é saber as doses equivalentes ea potência dos principais corticosteróides (Tabela 1). Principais Efeitos do Corticosteróide Metabolismo dos carboidratos: Os corticosteróides produzem tendência à hiperglicemia, principalmente devido ao aumento da gliconeogênese hepática e do antagonismo periférico à ação da insulina, resultando em diminuição da captação de glicose no músculo e tecido gorduroso. Os glicocorticostcróidcs podem induzir o aparecimento de diabetes, considerado moderado, estável, usualmente sem cetose, relacionado com a dose e a duração da administração. O diabetes, na maioria das vezes, é reversível com a parada da administração do corticosteróide, embora os indivíduos com predisposição genética possam permanecer diabéticos. Metabolismo protéico: O corticosteróide produz redução da massa muscular por inibição da síntese protéica e aumento do catabolirmo protéico com balanço nitrogenado negativo. Metabolismo lipídico: Terapêutica com altas doses de corticosteróides leva a resistência periférica à insulina, hiperinsulinernia e aumentada síntese de VLDL A redução da liberação do ACTH provoca aumento no colesterol total, aumento no LDL-c e diminuição do HDL-e O ACTH pode agir aumentando a atividade do receptor do LDL-c. Efeitos no crescimento: Crianças que recebem excesso de corticosteróide exibem atraso no crescimento, por efeito

Upload: tiago-henrique-vargas

Post on 07-Dec-2015

230 views

Category:

Documents


0 download

DESCRIPTION

Glicocorticóides

TRANSCRIPT

Page 1: Cort i Coe Steroides

• TEMAS GERAIS • 1521

membrana citoplasmática e destruição das organelas) ouapoptose (caracterizada por condensação da cromatina,fragmentação do DNA e bolhas de membrana com citoplasmacondensado ).

A perforina recebe este nome por sua capacidade de criarporos que perfuram a membrana celular da célula-alvo; éproduzida exclusivamente por linfócitos citotóxicos (CD8) ounatural killer ativados. Os poros são formados pela agregaçãocálcio-dependente de móleculas de perforina que penetram namembrana celular. Por esses poros, que apresentam diâmetrointerno de 5 a 20 nm e que funcionam como canais iônicosnão seletivos de alta condutância, água e solutos de baixo pesornolccular entram livremente nas células-alvo, resultando emsua morte por lise coloidosmótica. Esse mecanismo de ação daperforina é semelhante ao do complexo de ataque à membranado sistema complemento. Os grânulos presentes nos linfócitostambém contêm várias proteases distintas, mas relacionadas,que recebem o nome de granzimas. Até o momento, foramidentificadas três granzimas diferentes no homem. A granzimaA, com atividade semelhante à da tripsina e a granzima B (únicacom especificidade para o aminoácido ácido aspártico) são asmelhor caracterizadas. Apesar de as granzimas por si só nãoserem citolíticas, parecem participar na indução de morte celularpelos linfócitos T A inibição da sua atividade enzirnática ou daexpressão de seu gene reduzem a capacidade citolítica doslinfócitos T Granzimas A e B puras, na presença de perforina,induzem apoptose em células-alvo. Os dados experimentaisdisponíveis sugerem que as granzimas liberadas em conjuntocom perforina são capazes de induzir apoptose nas células-alvosomente após entrarem na célula pelos poros formados pelaperforina. Outra maneira utilizada pelo sistema imune paradestruir a célula-alvo é a indução de apoptose desencadcadapela interação da proteína Fas presente na superficie da célula-alvo, com o Fas ligante, que se expressa na superfície de linfócitosT CD8 ativados. A via de indução de apoptose na célula-alvopela ligação Fas/Fas ligante não tem seu mecanismo totalmenteesclarecido.

O objetivo maior em transplante é o desenvolvimento detolerância imunológica e conseqüentemente a sobrevida doenxerto, mesmo após a retirada da irnunossupressão. Emboraseja possível a indução de tolerância imunológica em modelosanimais de transplante, por meio de várias manipulações dosistema imune, como a injeção intratímica, a indução dequimerismo , o uso de anticorpos monoclonais, etc., omecanismo pelo qual ela ocorre não é bem compreendido. Aterapêutica imunossupressora pode bloquear o sistemaimunológico do receptor e impedir a indução de tolerânciaimunológica, que parece ser fenômeno ativo, e não simplesausência de resposta imune. Além disso, seu uso prolongadoaumenta o risco de infecções, tumores, lesão renal, hipertensão,diabetes, hiperlipidemia, hirsutismo, facies cushingóide enecrose asséptica de cabeça de fêrnur. Porém, a grande maioriados pacientes evolui para a perda do enxerto quando interrompea medicação imunossupressora, Várias drogas novas e anticorpos~rigidv;; contra moléculas acessórias que participam da interaçãoentre linfócitos e células do enxerto estão sendo desenvolvidase algumas delas já estão sendo testadas em transplantes de órgãosem humanos. Essas novas drogas parecem ter efeito mais seletivonas células envolvidas no processo de rejeição, poupando célulasde outros órgãos e tecidos.

O conhecimento dos mecanismos imunológicos daresposta ao transpl~te pode ser útil na monitoração dos eventos

imunes intra-cnxerto, possibilitando o diagnóstico precoce derejeição aguda, o melhor manuseio da terapêutica imunos-supressora e a identificação de pacientes "tolerantes", dos quaispoderia ser retirada a medicação irnunossupressora.

Efeitos Metabólicos e ManuseioClínico dos Corticosteróides

Orsine ValenteÁlvaro Nagib Atallah

os glicocorticosteróides são agentes esteróides de açãoantinflamatória e irnunossupressora, utilizados em

inúmeras doenças.O glicocorticosteróide em seres humanos é o cortisol,

usado como referência padrão. Os maiores níveis ocorremdurante o sono, antes de acordar, e os menores níveis à noite,antes do inicio do sono. O cortisol é secretado intermitentementeao longo do dia, por períodos que duram somente poucosminutos. Entre os pulsos de secreção, o córtex adrcnal podenão secreta r cortisol por minutos a horas. A maior parte docortisol (75%) é transportada no sangue por globulina ligadorado cortisol (CBG); 15% é ligado à albumina e os restantes 10%são cortisol livre. Algumas situações, como gravidez, uso depílula anticoncepcional ou tratamento com estrógcno estimulama produção de CBG pelo fígado, resultando em altasconcentrações plasrnáticas de ·cortisol sem hipercortisolisrnofuncional. O cortisol é rnetabolizado no figado, sendo que apenas1% é excretado na urina na forma ativa.

Pela introdução de grupo metila, hidroxila ou flúor (F)na posição 9 alfa da cortisona podem-se sintetizarcorticosteróides com diferentes potências antinflamatórias eretentoras de sódio. Devido ao grande uso do corticosteróide,foi conveniente produzir compostos com grande potênciaantinflamatória e menor atividade mineralocorticosteróidc.

De utilidade prática é saber as doses equivalentes e apotência dos principais corticosteróides (Tabela 1).

Principais Efeitos do Corticosteróide

Metabolismo dos carboidratos: Os corticosteróidesproduzem tendência à hiperglicemia, principalmente devido aoaumento da gliconeogênese hepática e do antagonismoperiférico à ação da insulina, resultando em diminuição dacaptação de glicose no músculo e tecido gorduroso.

Os glicocorticostcróidcs podem induzir o aparecimentode diabetes, considerado moderado, estável, usualmente semcetose, relacionado com a dose e a duração da administração.O diabetes, na maioria das vezes, é reversível com a parada daadministração do corticosteróide, embora os indivíduos compredisposição genética possam permanecer diabéticos.

Metabolismo protéico: O corticosteróide produz reduçãoda massa muscular por inibição da síntese protéica e aumentodo catabolirmo protéico com balanço nitrogenado negativo.

Metabolismo lipídico: Terapêutica com altas doses decorticosteróides leva a resistência periférica à insulina,hiperinsulinernia e aumentada síntese de VLDL A redução daliberação do ACTH provoca aumento no colesterol total,aumento no LDL-c e diminuição do HDL-e O ACTH podeagir aumentando a atividade do receptor do LDL-c.

Efeitos no crescimento: Crianças que recebem excessode corticosteróide exibem atraso no crescimento, por efeito

Page 2: Cort i Coe Steroides

f 522 .: • ATUALIZAÇÃO TERAPtUTICA • MANUAL PRÁTICO DE DIAGNÓSTICO ETRATAMENTO •

direto no esqueleto, diminuição da absorção de cálcio nointestino e efeito antianabólico e catabólico nas proteínas dostecidos periféricos. Além disso, os corticosteróides interferemcom a secreção de GH e podem antagonizar diretamentealgumas de suas ações periféricas.

Efeito no Na, K e metabolismo da água: Os corticoste-róidcs promovem aumento da reabsorção de Na' e excreção de

K' pelo rim. Altas doses por tempo prolongado podem produziralcalosc metabólica hipocalêmica. Os glicocorticosteróidesaumentam a depuração de água livre devido a efeito direto notúbulo renal e a aumento na taxa de filtração glomerular. Oscorticosteróides podem também inibir a secreção de hormônioantidiurético, não se sabe se diretamente ou por mecanismoindireto.

TABELA 1 - Potência relativa dos principais esteróides

AtividadeGlicocorticosteróide

HidrocortisonaPrednisonaDcxarnetasonaMetilprednisona

14

305

Osteoporose: Perda óssea ocorre em até 50% dospacientes recebendo terapia crônica por cor ticostcróidcs. Aperda óssea inicial ocorre primariamente, no osso trabccular(vértebra, quadril e parte distal do rádio), mas o osso cortical étambém comprometido com o uso crônico. A perda de ossotrabecular pode ser tão alta quanto 12% no primeiro ano, e de3% nos anos subseqüentes. Doses tão baixas quanto 5 mg pordia podem ser deletérias ao osso.

Osteonecrose: A osteonccrosc (necrose avascular ouisquêmica) na maioria das vezes afeta o osso subcondral dacabeça do fêrnur, embora possa acometer também joelhos eombros. É problema que ocorre principalmente em pacientescom LES, em que muitas vezes se faz uso de altas doses decorticostcróidcs, por tempo prolongado. A osteonecroseprecoce é pouco visualizada nos raios X simples, mas pode serdetectada por ressonância magnética.

Infecção e resposta imune: Dose de prcdnisona maiorque 20 mg/dia pode aumentar o risco de infecções. Isso serelaciona, pelo menos parcialmente, à inibição da migração degranulócitos e monócitos ao foco inflamatório. Entretanto, omaior efeito dos corticosteróides pode ser inibição da síntesede quase todas as citocinas conhecidas. Infecções por organismosatípicos ou oportunistas são até 40 vezes mais freqüentes empacientes tomando corticosteróide, em comparação com os quenão tomam.

Alterações oculares: O uso de corticosteróide sistêmicopoderá aumentar a pressão intra-ocular e a formação de catarata,especialmente em idosos. Os pacientes que fazem uso de altasdoses e por tempo prolongado devem ter a pressão ocularmonitorada, principalmente os que tiverem história familiar deglaucoma.

Corticosteróide inalatório: Seu uso traz menos efeitoscolaterais e reduz as hospitalizações por asma. Nos adultos, osefeitos são limitados a problemas tópicos, como disfonia, quepode ocorrer em até 50% dos pacientes, e candidíase oral, queaparece em menus cio que 5% dos pacientes.

Efeito do corticosteróide no eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA): A duração da inibição do eixo HPAdepende da preparação do esteróide usado, da doseadministrada, do tempo de ingestão e se o corticosteróide édado em uma ou mais doses diárias. Há correlação direta entrea potência antinflamatória e o grau da inibição produzida pelo

Equivalência (mg%)AtividadeMineralocorticosteróide

10,720,5

2050,754

estcróidc. O poder de inibição do eixo HPA segue a seqüência:dexametasona>prednisona>hidrocortisona.

A administração de doses terapêuticas de glicocorti-costeróides leva à inibição do eixo HPA em uma semana. Adose supressora do ACTH maior do que a quantidade desecreção diária normal de cortisol (30 mg/ dia), que é equivalentea 7,5 mg de prcdnisona. Se essa dose de corticosteróide é dadaVO ou IV, a supressão do·ACTH dura somente algumas horas,porque o cortisol é rapidamente metabolizado. Se, no entanto,a mesma dose é dada por via intra-articular e ocorrer liberaçãolenta do horrnónio, a supressão pode durar muitos dias.

A supressão do eixo HPA é maior quando, além da doseda manhã, o paciente fez uso de uma dose à noite, que exerceação supr essora do ACTH. Com doses menores do que7,5 mg de prednisona/ dia a grande maioria dos pacientesmantém o eixo HPA responsivo. A maioria dos pacientes quetenham recebido glicocorticosteróide por menos de três semanasrecupera o eixo em sete a dez dias.

Tratamento por longo período: Antes de iniciartratamento com corticosteróide devemos afastar a presença dediabetes, hipertensão arterial, doença cardíaca, tuberculosepulmonar, que podem piorar com seu uso. É dificil antecipar adose correta de corticosteróide. No entanto, a dose de iníciodeve ser a menor dose que poderia produzir melhora,aumentada gradualmente, se necessário.

Retirada da terapêutica corticosteróide: Quando sereduzem abruptamente ou se retiram totalmente os corticos-teróides em pacientes que o estão usando há muitos meses ouanos, as seguintes situações podem acontecer:

1. Evidência bioquímica de supressão do eixo HPA, comsintomas de insuficiência supra-renal

2. Recorrência da doença que motivou o uso doscorticosteróides

3. Sintomas de dependência tanto física quanto psico-lógica, com eixo HPA normal e provas laboratoriaisnão mostrando recorrência da doença de base

4. Evidência bioquímica de supressão do eixo HPA semsintomas e sem recorrência da doença.

Há duas complicações que requerem imediata parada daterapia esteróide, sem diminuição progressiva:

1. Psicose induzida por corticosteróide, irresponsiva amedicamentos antipsicóticos

Page 3: Cort i Coe Steroides

• TEMAS GERAIS • 1523

2. Alteração da córnea induzida pelo herpes vírus, o qualpode rapidamente levar à perfuração da córnea epossivelmente cegueira permanente.

Após a retirada da terapêutica corticosreróide em pacientesque usaram a droga por muitos meses ou anos, o tempo derestauração do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal pode serdividido em cinco estágios:

1. No primeiro mês os níveis de ACTH e cortisol estãodiminuídos em relação aos valores normais

2. No segundo mês o ACTH retoma ao normal, mas ocortisol permanece baixo;

3. Do segundo ao quanto mês o nível de ACTH se tornasupranormal, em esforço para aumentar o cortisol, queainda permanece baixo

4. Do quinto ao nono mês após a retirada docorticosteróidc, o cortisol normaliza, nus os níveis deACTH permanecem elevados em diversos pacientes

5. Após nove meses, o cortisol e o ACTH normali-zaram-se.

Velocidade de retirada corticosteróide: Não há estudoscontrolados para determinar a melhor maneira de reduzir oscorticosteróides. Redução abrupta ou retirada rápida pode serrealizada quando o uso, mesmo em doses altas, foi por algunsdias. Quando o paciente faz uso de prcdnisona na dose de 40 a60 mg por duas a quatro semanas, pode-se reduzir a 15 mg emquatro a cinco dias e o restante em uma semana. Nos pacientesque usam a medicação por vários meses, o objetivo dadiminuição progressiva é prevenir a rccorrência da doença debase e os sintomas provenientes da deficiência de cortisol, devidaà persistência da supressão do eixo HPA. Geralmenteobjetivamos diminuição de 10 a 20% por vez, de acordo com aresposta individual de cada paciente.

Temos utilizado o seguinte esquema de redução doscorticosteróides:

10 mg cada uma ou duas semanas, quando a dose inicialfor maior que 60 mg/ dia de prednisona ou equivalente;5 mg cada uma ou duas semanas quando a dose deprednisona estiver entre 20 e 60 mg/dia;2,5 mg cada uma a duas semanas quando a dose deprednisona estiver entre 10 e 19 mg/dia;1 mg cada uma a duas semanas quando a dose deprednisona estiver entre 5 e 9 rngy'dia0,5 mg cada uma ou duas semanas quando a dose deprcdnisona for abaixo de 5 mgy'dia.

Efeitos da Retirada Corticosteróide

Perda de peso: Devida à diminuição do apetite e dotecido gorduroso. Frcqücntcmcntc o paciente fica comaparência envelhecida e/ou imagina estar sofrendo de outradoença.

Paniculite: Dor e nódulos pruriginosos têm sido descritosapós retirada corticosteróide, usualmente em pacientes tomandoaltas doses e por longo tempo. Os nódulos desapare.cernespontaneamente em poucos dias.

Conjuntivite: Alguns pacientes sem evidência prévia dedoença ocular podem desenvolver conjuntivite transitória

bilateral com a retirada corticosteróide, principalmente quandorápida. O quadro evolui para a cura sem tratamento.

Pseudo-reumatismo esteróide: A síndrorne consiste deanorexia, náuseas, letargia, dor articular e dor e fraquezamuscular. O cortisol plasmático é usualmente normal. Asíndrome está provavelmente relacionada à dependência dostecidos a altas doses de corticosteróide. Os sintomasdesaparecem em poucos dias mas, se persistirem, podem seraliviados por aumento da dose do corticosteróide e posteriorretirada gradual.

Pulsoterapia

Em algumas situações clínicas de doenças auto-imunes,como LES ou rejeição a transplantes que não respondem a dosesimunossupressoras clássicas e que estão evoluindo com perdada função renal, ou em casos de anemia hemolítica auto-imuneque, apesar da imunossupressão, evoluem com grave anemia,deve-se avaliar a possibilidade de pulsoterapia. O corticosteróideusado é a metilprcdnisona na dose de 1 g I\'/dia diluída em100 mL de soro glicosado por período de um a cinco dias,dependendo da doença de base e da resposta apresentada pelopaciente.

Procedimentos que diminuem efeitos colaterais empacientes recebendo glicocortieosteróides sistêmicos portempo prolongado e em altas doses

1. Afaste a presença de diabetes e hipertensão arterial antesdo início da terapia e a cada consulta médica

2. Faça exame oftalmológico anualmente para afastarpossibilidade de glaucoma e catarata

3. Evite repouso prolongado para não acelerar a fraquezamuscular e a perda óssea

4. Mais de três a seis meses de tratamento recomendammedidas preventivas, com reposição de cálcio e vitaminaD. Pacientes que já sofreram fratura osteoporótica sebeneficiam com o uso de bisfosfonatos

5. Evite obesidade, com dieta adequada6. Trate hipocalernia, quando ocorrer7. Tome o corticosteróide com as refeições e use ranitidina8. Trate qualquer infecção agressivavente9. Em pacientes que necessitam de tratamento com

corticosteróide a longo prazo, o uso de deflazocort podeser opção terapêutica. Tem-se evidenciado menorincidência de reações adversas ósseas e do metabolismodos carboidratos. A equivalência é 7,5 mg de deflazacortpara 5 mg da prednisona

IO.Para minimizar a supressão do eixo HPA, se possívelproceda da seguinte maneira:a) Use as menores doses possíveis para bloquear a

doença de baseb) Use somente a dose da manhã, evitando a dose

noturna, que exerce maior atividade supressora doeixo HPA

c) Use dose única em dias alternadosd) Evite uso de dexametasona.