CONSELHO REGIONAL DE QUÍMICA - IV REGIÃO (SP) ?· ( Princípios de Química, Peter Atkins & Loreta…

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CONSELHO REGIONAL DEQUMICA - IV REGIO (SP)

Ministrante: Eldinaldo Almeida SobralEng.Qumico - Pesquisador/Supervisor de Projetos do Grupo E M SContatos: eldinaldoalmeida@uol.com.br

Campinas, 30 de julho de 2011

Estratgias para otimizar dissoluode formas farmacuticas slidas orais

Apoio

Observao: A verso original desta apresentao, com slides coloridos, no formatoPDF, est disponvel na seo downloads do site do CRQ-IV (www.crq4.org.br)

Minicursos CRQ-IV - 2011Estratgias para otimizar dissoluo

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Conselho Regional de Qumica IV Regio (SP) Apoio: Caixa Econmica Federal

03 extratos do artigo original de Noyes & Whitney- 1897 (com permisso dos pelos autores)

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com permisso dos autores

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Noyes and Whitney (primeiro modelo)

K = Constante

Desenho do experimento assegurou que a superfcie manteve-se constante

Quantidade suficiente de meio para no saturar a soluo.

dC k (Cs C) (3) 1897 dt

=

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Brunner and Tolloczko Segundo Modelo

Superfcie exposta

taxa de agitao

Temperatura

dC k1S (Cs C) (2) 1900 dt =

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dC DS (Cs C) (3) 1904dt Vh

=

Onde:

D a o coeficiente de difuso

h a espessura da camada de difuso

V o volume do meio de dissoluo

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Relaciona a superfcie S com a raiz cbida do peso (Lei da raiz cbica)

Wo - W1/3 1/3

= k2t (4) 1931

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Na dcada de 50 surge o Terceiro Modelo( Danckwerts,1951)

Uma quantidade de solvente constantemente renovada atinge a superfcie slida.

Absoro das molculas do soluto transportando-as para a soluo.

O trabalho de Levich, implementou o modelo terico do experimento de dissoluo usando discos rotatrios, levando em conta a fora centrpeda na difuso. ( Levich,1962)

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Apesar dos avanos em in vitro dissoluo na engenharia da cincias qumicas, nas cincias farmacuticas ainda no eram amplamente utilizados at os anos 50.

A avaliao in vivo era feita atravs da desintegrao. Ignorava-se o processo de dissoluo.

O primeiro teste oficial de desintegrao foi publicado na Farmacopria Helvtica em 1934 ( gua 37C com agitao peridica )

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A USP introduziu o teste de desintegrao em sua 14a. Edio em 1950.

Mais tarde, uso de Suco gstrico simulado para como meio para o teste.

O primeiro mais sofisticado foi o mtodo de Filleborn que foi publicado em 1948

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Introduziu um estmago artificial simulando a condio in vivo (Filleborn,1948)

1950 1980 O Desenvolvimento de uma relao entre dissoluo e a biodisponibilidade

1957 primeiros relatos consistentes sobre nveis sanguneos de sais Teofilina adm por via oral(Nelson,1957)

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( Aristides, Dokoumetids, Panos Macheras. 2006)

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1970 Incio dos testes de dissoluo

1970

(US

P 1

8)

1980

(US

P 2

0)

1990

(US

P 2

2)

1995

(US

P 2

3)

2000

(US

P 2

4)

2002

(US

P 2

5)

2004

(US

P 2

7)

2011

(US

P 3

4)

S1

6 60

400532 592

630731

825

0100200300400500600700800900

Presena do teste de Dissoluo na Farmac. USP at USP 34 Seg.Suplemento

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A via Crcis do Frmaco Processo Fabric.Frmaco Taxa evaporao, solventes, cristalino/amorfo Processo de Fabricao da FF seco, mido.

Grnulos finos segregao, grandes compactao

Compresso compactao, muita energia transferida

Partculas finas Muito finas no h fluidez, muito grossas no atinge o Q.

Revestimento Atrito, solventes, porosidade, polmero, estabilidade

Administrao alimentado ou no.

Desintegrao Muito baixa, no reveste, muito alta no dissolve

Dissoluo Muita lenta, rpida e muito rpida

Partculas no lquidos do TGI

Absoro Molecular ou inico?

Distribuio efeitos de primeira passagem

Eliminao Lento, efeito cumulativo, toxicidade

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Definies

Dissoluo definida como o processo pelo qual uma substncia slida inserida dentro de um solvente para formar uma soluo. (Umesh Banakar)

Dissoluo um processo pelo qual uma substncia slida dissolvida por afinidade entre esta e o solvente.

(Umesh Banakar)

Solubilidade, concentrao de uma soluo saturada de uma substncia

( Princpios de Qumica, Peter Atkins & Loreta Jones )

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Propriedade Qumicas x Biolgicas

Porque a Dissoluo o nico teste que pode ser correlacionado aos fatores externos, formulao e tecnologia de fabricao, com os fatores biolgicos de absoro no organismo.

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A taxa de Dissoluo

A taxa de dissoluo pode ser definida como a quantidade do princpio ativo dissolvido em uma unidade de tempo sob condies padronizadas de interface slido-lquido, temperatura e composio do meio de dissoluo, expressas em %.

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Por que controlar?

Dissoluo como ferramenta para avaliar a qualidade lote a lote durante toda a vida do produto no mercado.

Para assegurar controle de processo e qualidade assegurada.

Para avaliar a necessidade de mais estudos de Bioequivalncia relativo para uma mnima mudana ps registro, onde a dissoluo pode funcionar como um indicativo de Bioequivalncia.

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Por que controlar?

O teste de Dissoluo um procedimento regular de Controle de Qualidade para atender especificaes de liberao para o mercado.

- O resultado de Dissoluo tem sido correlacionado com a eficincia biolgica do produto. Trata-se de um simples e barato indicador da performance do produto.

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Mudanas Perceptveis a parir da dissoluo

Formulao Processo de Fabricao Caractersticas FQ do Frmaco:

a- Tamanho de partcula b- Polimorfismoc- rea de Superfcied- Grau de hidratao do frmaco

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Desafios com o comparador

Desempenho de formulaes na etapa de desenvolvimento

Avaliao de estabilidade da formulao Aprovao de um novo produto pelo rgo regulador Meio para conseguir uma correlao IVIV

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Equipamentos (USP) Mtodo I e II - Detalhes de construo

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Sistema para o mtodo II automatizado

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Equipamentos (USP) Mtodo 3 - Cilindro Recproco

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O Mtodo 4 da USP

No incio dos anos 90 USP aceita o mtodo.

Desde 2000 o mtodo de fluxo contnuo teve sua aplicao estendida para stents, suspenes, implantes e micro esferas injetveis

USP 4 j est nos Laboratrios de dissoluo.

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Modelos do sistema 4

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Carregando a clula

Cell Loading

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Flow Cell

Piston PumpMedia Selector

Medium1 2 3

Water

Fraction Collector

Splitter

To Waste

Gentilmente cedido por Cromatec

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Flow Cell

Piston Pump

Media ReservoirUVor Fraction Collector

Flow Cell

Gentilmente cedido por Cromatec

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Tipos de Clula

Tablet c ell12 mm

Cell forimplants

Tablet cell22.6 mm

Cell f orsupposit oriesand so ftgelatin ca psules

Ce ll forpow dersand gr anulates

Tempe rature-Measurin g Head

Tablet cell12 mm

Cell forimplants

Tablet cell22.6 mm

Cell forsuppositories

and softgelatin capsules

Cell forpowders

and granulates

Temperature-Measuring Head

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Fluxo laminar

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Troca de Meio

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Clula para Ps

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o parmetro mais importante Afeta o Perfil de liberao e pode ser usado

para acelerar ou desacelerar a liberao Fluxos tpicos 4, 8 e 16 mL/min (USP 120 ciclos

por minutos) Consegue-se hoje fluxos de1,5 a 35 mL/min (

1L/h )

Parmetros para o desenvolvimento do mtodo: Fluxo

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Zhang et al, Drug Dev Ind Pharm, 20 (13), 2063-2078, 1994.

Parmetros para o desenvolvimento do mtodo: Fluxo

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Glass beads

Turbulent Laminar

Parmetros para o desenvolvimento do mtodo: Fluxo

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Bomdas c/ pistes cermicos, no usa cheque vlvulas, fluxos de 2 a 35ml/min.

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Efeito das mini esferas de vidrio na liberao

Zhang et al, Drug Dev Ind Pharm, 20 (13), 2063-2078, 1994.

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O eluente filtrado para fora da clula, usando um sistema de filtragem de elevada rea superficial, uma membrana de 25 mm de dimetro

importante escolher o elemento filtrante de poro apropriado para evitar o excesso de presso.

Os filtros comumente usados so em fibra de vidro, celulose ou nylon.

Parmetros para o desenvolvimento do mtodo: Fluxo

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Desgaseificaco do Meio, Problemas Asociados con bolhas

Problemas:

- Diferena de fluxo entre as

clulas

-Bolhas entrando na clula

-Bolhas sobre a amostra

-Bolhas sobre os pletes

Consequncias:

- Variabilidade nos resultados

- Variabilidade nos resultados

-Dissoluo lenta

-Dissoluo lenta

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Degas in line

Bomba

Medio

Sensor de Vacio

Bomba de Vacio

Membrana Semi-Permeable

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Pouco Solvel

Configurao aberta,clula 12 ou 22,6 mm Alto fluxo 16-35 mL/min Quantidade indefinida de meio pode ser usado

para garantir a no saturao do meio

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Dissoluo de ps Teofilina

0

20

40

60

80

100

0 30 60 90 120 150 180 210Time (min)

% D

isue

lto

Teofilina granular SR12 Teofilina granular SR Teofilina mono-hidratadaTeofilina Cristalizada Teolfilina granular SR8

Gentilmente cedido por Cromatec

Fluxo : 30 mL/minAmostra: 100 mg

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DES dispositivos extensores revestidos com IA e Implantes

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DES- Produtos com baixa concentrao

Sistemas fechados com UV ou autoamostragem para vials de HPLC.

Baixa concentrao requer pequenos volumes de mdio (15 mL)

Para implantes, minimiza o volume da clula

"A FDA est em processo de aprovao USP 4 para DES (Drug stents)"

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Microesferas, reduzir o volume na clula

Tablet cell12 mm

Aliquot with Microsphereand Glass beads

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Supositrios e cpsulas mole

Capillary

Suppository orsoft gel capsule

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Clulas para cremes e pomadas

Tablet cell22.6 mm

Insert

Reservoir for cream/gel/ointment

Membrane

Laminar flow with glass beads

Medium

Eluat

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Qualificao do sistema de dissoluo

Testes Solicitados pela USP: Alinhamento da Base e dos Spindles. Bamboleio das Ps e Cestos. Altura da P ou Cesto at o fundo da cuba. Vibrao (sem limites). Rotao. Temperatura.

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Qualificao Fsica

Testes efetuados por profissional qualificado.

Filtros de Ar. gua da cuba Lubrificao das dos Spindles e eixo da Base. Alinhamento da Base e dos Spindles.

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Qualificao FsicaFiltros de ar

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Qualificao Fsica

KIT DE ALINHAMENTO

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ALINHAMENTO DO SPINDLE

Limites aceitos pela USP:

1,0 mm

Qualificao Fsica

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Qualificao Fsica

ALINHAMENTO DA BASE

Limites aceitos pela USP:

1,0

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Qualificao Fsica

Inserir o filme Alinhamento das ps

BAMBOLEIO DA P E DO

CESTOLimites aceitos

pela USP:1,0 mm

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Qualificao Fsica

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Qualificao Fsica

ALTURA DA P OU DO CESTO

Limites aceitos pela USP:

25,0 mm

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Qualificao Fsica

VIBRAOLimites aceitos pela USP:

0,1 (milmetro de deslocamento)

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Qualificao Fsica

ROTAOLimites aceitospela USP: 4%50 rpm ( 2 rpm)100 rpm ( 4

rpm)

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Qualificao Fsica

TEMPERATURALimites aceitos

pela USP:Banho 0.4CProbe 0.1CCubas 0.5C

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Qualificao Qumica Preparo dos Padres:

Prednisona: Padro soluo estoque Pesar 15,0 mg do padro, dissolver em 4 ml de

lcool absoluto, diluir em um balo de 500 ml com gua deionizada.

Padro Ps Dissolver 25 ml do padro soluo estoque em um

balo de 100 ml com gua deionizada.

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Qualificao Qumica

Preparo dos Padres: Padro Cestascido Saliclico soluo estoque Pesar 22,5 mg do padro, dissolver em 2 ml de

lcool absoluto, diluir em um balo de 250 ml com tampo fosfato.

Dissolver 25 ml do padro soluo estoque em um balo de 50 ml com gua deionizada.

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Qualificao Qumica

Teste com Prednisona.Meio: gua Deionizada Rotao: 50 rpmDurao: 30 minColeta: 01 em 30 min

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Teste com Prednisona.

Limites: P - 27% a 48%

Cesto - 53% a 77%

Quantificao: em UV com comprimento de onda 242 nm

(Os limites so para cada lote de comprimido padro USP).

Qualificao Qumica

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Teste com cido Saliclico.

Meio: Tampo Fosfato pH =7,40.

Rotao: 100 rpm

Durao: 30 min

Coleta: 01 em 30 min

Qualificao Qumica

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Teste com cido Saliclico.

Limites: P - 17% a 26%

Cesto - 23% a 29%

Quantificao: em UV com comprimento de onda 296 nm.

( os limites so para cada lote de comprimido padro USP)

Qualificao Qumica

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Mensal Troca da gua do banho.

Limpeza do Banho.

Inspeo dos filtros de ar.

Manuteno

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Semestral

Qualificao Fsica e Qumica

Inspeo dos Spindles (Empresa Qualificada).

Inspeo das Correias e Motor.

Manuteno

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Anual Toda a manuteno de seis meses.

Lubrificao dos spindles e rolamentos.

Troca das correias. (se necessrio)

Manuteno

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Interao Slido-LquidoInterao vai depender:inicialmente da umectao da partcula slida- das propriedades fsico-qumicas do frmaco ser

dissolvido- das propriedades fsico - qumicas do meio de

dissoluo- das condies mecnicas que vo interferir nesta

interao

Fatores que influenciam a dissoluo

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- Fatores Relacionados s propriedades fsico-qumicas do frmaco.

- forma farmacutica, ao processo de fabricao e aos componentes da formulao.

- ao mtodo de dissoluo

Fatores que influenciam a dissoluo

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PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS DO FRMACO- Solubilidade- Formas, cido, base e sal- Tamanho de partcula- Estado cristalino Cristalinidade, estado amorfo, estado

de hidratao e solvatao.- Polimorfismo

Fatores relacionados s propriedades do frmaco

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- Estado Cristalino do Frmaco: apresentam grande influncia sobre a taxa de dissoluo.

- Cristalinidade e estado amorfo:- Forma amorfa - estrutura desordenada- Forma cristalina estrutura ordenada

QUAL FORMA MAIS SOLVEL ?

Propriedades fsico-qumicas do frmaco

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Depende da substncia, estrutura, funes qumicas presentes na molcula.

- Hidratada mais solvel: Carbamazepina,Eritromicina.- Anidra mais solvel: Ampicilina, teofilina.- A maioria dos frmacos na forma anidra so mais

solveis

Fatores relacionados com propriedades do frmaco

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- PolimorfismoA propriedade de um composto cristalizar-se em mais de uma forma cristalina.

Polimorfos - Idnticos quimicamente mas com propriedades fsico-qumicas diferentes (solubilidade, ponto de fuso,densidade, conformao do cristal, propriedades pticas eltricas e presso de vapor.

Fatores relacionados com propriedades do frmaco

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- Formas polimrficas metaestveis apresentam alta energia (tendncia forma estveis )

- Formas polimrficas diferentes- taxas de dissoluo diferentes.

- Metaestveis so mais solveis que as estveis.Exemplos: Fenilbutasona, Cimetidina, Tolbutamina.

Fatores relacionados com propriedades do frmaco

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- Forma Farmacutica- Adjuvantes Farmacotcnicos- Fatores Tecnolgicos

Fatores relacionados a forma farmacutica, frmula e processo

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- Forma Farmacutica ( FF ):- A velocidade de dissoluo aumenta na ordem: comprimidos revestidos e drgeas; comprimidos; cpsulas; ps;suspenses; emulses.- Interao slido-lquido: grau de molhabilidade da superfcie da forma farmacutica (presena de ar no meio de dissoluo diminui a molhabilidade do frmaco)

- Porosidade: permeao do lquido.

Fatores relacionados a forma farmacutica, frmula e processo

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- Adjuvantes Farmacotcnicos (em FF slidas)diluentes;desintegrantes;aglutinantes;lubrificantes;outros ( corantes, revestimentos ).

Fatores relacionados a forma farmacutica, frmula e processo

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- Diluentes- funo: aumentar o peso, espao vazio em

cpsulas.- Usados em pequenas quantidades- Lactose e amido so bons diluentes (amido pode

reduzira taxa de dissoluo)

- Exemplo: Sulfato de Clcio e lactose ( caso clssico ) cpsulas de fenitona (Lactose no lugar de Clcio provocou toxidez nos pacientes )

Fatores relacionados a forma farmacutica, frmula e processo

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- Desintegrantes- Diferentes mecanismos de ao - Aumentam a taxa de dissoluo- Amido- excelente tipo - Veegum e Bentonita efeito da adsoro do frmaco (?)- CMC-Na, menos eficaz que o Amido glicolato sdico (taxa de dissoluo pode cair )

Fatores relacionados a forma farmacutica, frmula e processo

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Aglutinantes

- Aumento de coeso reduo da fora de compresso ( facilita o processo tecnolgico )- Podem aumentar o tempo de dissoluo- PVP, derivados de celulose, CMC e PEG, acares, gelatina, etc.- Estudos comparativos: gelatina,CMC e PEG 6000 (fenobarbital) gelatina (aumenta a hidrofilicidade)

- PEG e PVP podem formar complexos com o frmaco.

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Fatores relacionados a forma farmacutica, frmula e processo

Lubrificantes- Fluxo do granulado e ejeo do comprimido- Hidrofbicos: filme repelente a gua, diminui a

molhabilidade e a taxa de dissoluo (estearatos, mais usados ).

Uso: quantidade (

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Revestimentos

- Protegem o frmaco do meio externo- Podem diminuir a taxa de dissoluo, alguns tipos de revestimentos no solubiliza em determinados pHs.

Exemplo: Acetoftalato de celulose, hidroxietilcelulose polmeros do cido metacrlico, PVP, silicone etc.

Fatores relacionados a forma farmacutica, frmula e processo

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- Fatores Tecnolgicos

- Tipo de granulao: mida, frmacos pouco solveis aumenta taxa de dissoluo.- Amido, lactose spray dried e celulose

microcristalina, aumentam a taxa de dissoluo.- Tempo e velocidade de mistura dos

componentes.

Fatores relacionados a forma farmacutica, frmula e processo

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- Fatores Tecnolgicos

- Fora de compresso: alta (diminui porosidade e a taxa de dissoluo) - Temperatura e tempo de secagem: pode

alterar cristalinidade (polimorfos, pode ou aumentar ou diminuir a solubilidade. )- Tempo e velocidade de mistura dos

componentes.

Fatores relacionados a forma farmacutica, frmula e processo

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Mtodo de Dissoluo- Intensidade de agitao- Temperatura- Volume- Composio do meio de dissoluo

( pH, tenso superficial, viscosidade, fora inica, presena de ar ).

Fatores relacionados ao mtodo de dissoluo

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Intensidade de agitao

Fundamento: a difuso da molculas do soluto atravs da camada de difuso diretamente proporcional mobilidade das molculas e inversamente proporcional sua espessura.- A agitao diminui a espessura da camada.- Altas velocidades de agitao ocasionam a perda da

capacidade de diferenciao entre perfis de dissoluo.- Cesta 100 rpm e Ps 50 a 75 rpm.- Reprodutibilidade deve ser controlada.

Fatores relacionados ao mtodo de dissoluo

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Temperatura: 37oC +/- 0,5 oC A solubilidade funo da temperatura, por esta razo deve-se manter um cuidado especial durante a realizao do processo a fim de evitar variaes superiores a 0,5oC. Exerce grande influncia sobre a solubilidade ( velocidade de dissoluo).

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- A maioria dos slidos tem dissoluo favorecida pelo aumento da temperatura

- A temperatura empregada nesses testes padronizada em 37oC com variao de 0,5 oC.

- Pequenas variaes de temperatura podem alterar de forma significativa a dissoluo e a velocidade do processo.

Fatores relacionados ao mtodo de dissoluo

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Volume

- O volume do meio de dissoluo, deve ser determinado de acordo com a solubilidade do

frmaco no lquido selecionado.

Usual: 500 - 1000 mL

Ex.: AAS em 500 e 900 mL de SGA (no muda a dissoluo com variao do meio).

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Composio do meio

- A seleo adequada do lquido de dissoluo depende principalmente da solubilidade das partculas do frmaco.

- Devem-se padronizar as seguintes condies: pH, presena de tensoativos, viscosidade, fora inica, presena de ar.

- Usual: gua, suco gstrico artificial ou suco entrico artificial.

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Composio do meio pH

- pH: A maioria dos frmacos so bases ou cidos fracos.

- pH do suco gstrico: 1 3, mais cido em situao de jejum.

- pH dos lquidos intestinais: 5 - 8

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Fatores relacionados ao mtodo de dissoluo

Composio do meio pH- pH do meio de dissoluo para simular as condies gstricas no estado de jejum, deve estar entre 1,2 e 2,0.- Para aproximar-se das condies intestinais deve ser 6,8 ( situao de jejum ) e igual a 5,0 ( aps refeies)- Variaes de pH, dentro da faixa de 1,2 a 8,0 para avaliar a dissoluo de frmacos a partir de formas farmacuticas de ao prolongada.

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Composio do meio Tenso superficial- Aceleram o processo de liberao e dissoluo,

favorecem a umectao e a solubilidade de compostos insolveis ou pouco solveis.- A tenso superficial da gua 72 dinas/cm e do SGA de 45 dinas/cm

- Tensoativos no-inicos e aninicos ( LSS, Twenn 80 LSS MAX 5%).

Fatores relacionados ao mtodo de dissoluo

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Escolha do meio baseado nos dados qumicos e fsicos do frmaco e da forma farmacutica

- Frmaco- solubilidade- Estabilidade em soluo em funo do pH- Influncia de tensoativos (Polisorbatos,LSS)

- Forma farmacutica- dureza, friabilidade, agentes solubilizantes, revestimentos , agentes que afetam dissoluo, desintegrao, mecanismos de liberao.

Fatores relacionados ao mtodo de dissoluo

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Escolha do meio baseado nos dados qumicos e fsicos do frmaco e da forma farmacutica

- Escolha em funo da:- solubilidade do frmaco- doses do produto (aquele que garanta a condio Sink).

- Condio SINKMnimo trs vezes o volume de meio de dissoluo necessrio para obter soluo saturada do frmaco.

Fatores relacionados ao mtodo de dissoluo

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Composio do meio Viscosidade

- Viscosidade elevada diminui a taxa de dissoluo.

- Concentrao elevada de tensoativos podem elevar a viscosidade do meio e reduzir a taxa de dissoluo.

- Exemplos: aumento da concentrao de polmeros (MC, HPC e goma guar) reduzem a taxa de dissoluo do cido benzico.

Fatores relacionados ao mtodo de dissoluo

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Composio do meio fora inica

- O perfil de dissoluo de formulaes de liberao prolongada, que contm em sua formulao polmeros hidroflicos ( HPMC ) significativamente afetado por mudanas na fora inica do meio de dissoluo (Khan, 1996).

Fatores relacionados ao mtodo de dissoluo

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Composio do meio Presena de ar

- A presena de ar dissolvido ou outros gases no meio de dissoluo podem levar a resultados variveis.

- Bolhas de ar: altera o fluxo hidrodinmico, age como barreira hidrofbica, dificultando a dissoluo e reduzindo a taxa de de dissoluo.

- Meio de dissoluo deve ser livre de ar ou gases.

Fatores relacionados ao mtodo de dissoluo

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Meios de dissoluo- gua- HCl 0,1 N ( pH 1,2 )- Tampo pH 4,5- Adio de tensoativos ( LSS, Twenn 20,80 )- Tampo pH 7,6- Suco gstrico simulado (SGS)- Suco entrico simulado (SES)

Ateno: Volume, carter inico, gases dissolvidos.

Desenvolvimento de mtodo para ensaio de dissoluo

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Caractersticas da amostra

- Solubilidade- Classificao farmacutica

(informaes dissoluo intrnseca)

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Condies

- Aparato 1 ( cesta 75 100 rpm )- Aparato 2 ( p 50-75-100 rpm )- Meio desaerado- Tempos de coleta: mnimo 3 pontos antes da porcentagem dissolvida atingir 65%; ltimo ponto seja o dobro do anterior.

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Medicamentos de liberao imediata

Condies:- Medicamentos de dissoluo rpida: caso I ou III (altamente solveis ) teste de dissoluo de um nico ponto at 60 minutos demonstrando 85% de dissoluo.

DISSOLUO DE UM NICO PONTO

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Pouco solveis: mais pontos (15 e 30 ou 45 ou 60 minutos).

- Teste para caracterizar a qualidade de frmacos pouco solveis em gua (CQ rotina).

DISSOLUO DE DOIS PONTOS

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Medicamentos de liberao modificada

- Perfil de dissoluo- Para gerar um perfil de dissoluo devemos obter no

mnimo 5 pontos.- Procurar obter pontos com valores de porcentagem

dissolvida menores que 65%- Incluir apenas um ponto acima de 85 %- CV primeiros pontos < 20%, demais pontos < 10%

Desenvolvimento de mtodo para ensaio de dissoluo

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Ensaios de dissoluo

- Especificaes farmacopicas disponveis.- Especificaes farmacopicas no disponveis (literatura).- Especificaes farmacopicas no disponveis (no h literatura).

Por onde comear ?

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Especificaes Farmacopicas disponveis

- Mtodo usado da Farmacopia Brasileira ou outros cdigos oficiais disponveis e autorizados (06 unidades).

- Estabelecer perfis de dissoluo usando o mtodo sugerido.

- No dispensar a possibilidade de testar diferentes aparatos e velocidades (3 unidades)

- Ensaio final com 12 unidades.

Desenvolvimento de mtodo para ensaio de dissoluo

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Fator importante ser considerado no desenvolvimento de um ensaio de dissoluo:

Poder descriminante

- Assegurar o poder descriminante do mtodo, a capacidade de evidenciar qualquer diferena entre as formulaes.

- Dados adicionais podem ser apresentados, apenas quando justificado cientificamente.

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Protocolos de dissoluo

- Tipo de mtodo (oficial / no oficial).

- Caracterizao da amostra (solubilidade, classificao biofarmacutica).

- Seleo e preparao do meio de dissoluo(volume-carter inico gases dissolvidos, enzimas, surfactantes).

Desenvolvimento de mtodo para ensaio de dissoluo

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Condies de dissoluo

- Seleo dos aparatos (1-2 ou outros);- Velocidade de agitao;- Intervalo de tempo das coletas das amostras;- Filtros (assegurar no interferncia nos resultados analticos) ou centrifugao;- Coleta das amostras, automatizado ou manual, coleta seqencial, reposio do meio de dissoluo ou no.

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- Seringas ou sistemas automatizados de coleta (qual o sistema permite isto? Qual o intervalo seguro para todo o processo de coleta, que garanta esta condio ? - Temperatura do banho de dissoluo (assegurar uma variao mxima de 0,5oC).- Metodologia analtica para quantificar o frmaco.

(Espectrofotometria, HPLC, CG ou outras).

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- Especificaes farmacopicas no disponveis e no encontrada na literatura.

- Estabelecer perfis de dissoluo usando os meios adequados s caractersticas da formulao (03 unidades)- Determinar o aparato e a velocidade de agitao.

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- Sistemas de coleta e diluio de amostra automatizados ( sistema de pistes de teflon ou bombas peristlticas ? )

- Sistemas on-line com espectrofotmetro ou HPLC

- Sistemas de fibra ptica, probes com fendas onde ocorre a leitura espectrofotomtrica diretamente na cuba.

Avanos tecnolgicos em dissoluo

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- Vantagens : rapidez na resposta, tomadas de ensaio emintervalos de tempo menores (perfil).

- Desvantagens: interferncias por turbidez, do placebo, maiorajuste e mais pontos para validar.

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Obrigado! Bom fina de semana.Eldinaldoalmeida@uol.com.br019 3829 1999

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Referncias bibliogrficas USP 34

Guide lines FDA, Disolution Testing of Immediate release Solid Oral Dosage Forms

Pharmaceutical technology (www.pharmaceutical-technology.com)

DRC No 31 de Agosto de 2010- Equivalncia Farmacutica e Perfil comparativo de dissoluo.

Method development for Pharmaceutical dosage forms Umesh V. Banakar Ph.D

Paper: A century of dissolution research: From Noyes and Whitney to BSC, Aristides Dokoumetids, Pano Macheras, 2006

Artigo Dra. Silvia Storpirts, Raquel Marcolongo, Fernanda S. Gasparoto,Crislia M. Vilanova- Anvisa Abril-2004

DDG- Grupo de discusso sobre Dissoluo

Curso Atualizao em Pr- formulao Prof. Dr. Humberto G. Ferra- Faculdade Cincias Farmacuticas USP maro 2004.

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