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  • Conselho Regional de Medicina Veterinria do Estado de Minas Gerais

    o CRMV-MG participando do processo de atualizaotcnica dos profissionais e levando informaes da

    melhor qualidade a todos os colegas.

    VALORIZAO PROFISSIONAL

    compromisso com voc

    www.crmvmg.org.br

    PROJETO DE EDUCAO CONTINUADA

  • Universidade Federal de Minas Gerais

    Escola de Veterinria Fundao de Estudo e Pesquisa em Medicina Veterinria e Zootecnia - FEPMVZ Editora

    Conselho Regional de Medicina Veterinria do Estado de Minas Gerais - CRMV-MG

    www.vet.ufmg.br/editora

    Correspondncia:FEPMVZ Editora Caixa Postal 567 30123-970 - Belo Horizonte - MG Telefone: (31) 3409-2042E-mail: editora.vet.ufmg@gmail.com

    EditorialCaros colegas,Novamente temos a satisfao de encaminhar co-

    munidade veterinria e zootcnica mineira o volume 70 do Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia.

    A Escola de Veterinria e o Conselho Regional de Medicina Veterinria de Minas Gerais, com satis-fao vm consolidando a parceria e compromisso entre as duas instituies com relao educao con-tinuada da comunidade dos Mdicos Veterinrios e Zootecnistas de Minas Gerais.

    O presente nmero aborda, de forma objetiva, a temtica sobre Oncologia em Pequenos Animais, abordando os aspectos relacionados ao desenvolvi-mento destas enfermidades e os cuidados necessrios para o diagnstico e tratamento do paciente oncolgi-co. O tema apresenta alta relevncia j que a oncologia veterinria uma rea pouco praticada e conhecida pe-los mdicos veterinrios, mas que vem apresentando um aumento da casustica na clnica veterinria. Deste modo, este volume ir contribuir para o melhor enten-dimento destas questes pelos profissionais da rea.

    Com este nmero do Cadernos Tcnicos espera-mos contribuir tanto para a conscientizao quanto para a informao aos colegas, auxiliando para que possam construir as melhores opes de atendimento aos animais no contexto que esto inseridos.

    Portanto, parabns comunidade de leitores que utilizam o Cadernos Tcnicos para aprofundar seu co-nhecimento e entendimento sobre a oncologia veteri-nria, em benefcio dos animais e da sociedade.Prof Antonio de Pinho Marques Junior - CRMV-MG 0918Editor-Chefe da FEMVZ-Editora

    Prof Jos Aurlio Garcia Bergmann - CRMV-MG 1372Diretor da Escola de Veterinria da UFMG

    Prof Marcos Bryan Heinemann - CRMV-MG 8451Editor Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia

    Prof Nivaldo da Silva - CRMV 0747Presidente do CRMV-MG

  • Conselho Regional de Medicina Veterinria do Estado de Minas Gerais - CRMV-MGPresidente:

    Prof. Nivaldo da Silva

    E-mail: crmvmg@crmvmg.org.br

    CADERNOS TCNICOS DE VETERINRIA E ZOOTECNIAEdio da FEPMVZ Editora em convnio com o CRMV-MGFundao de Estudo e Pesquisa em Medicina Veterinria e Zootecnia - FEPMVZ

    Editor da FEPMVZ Editora: Prof. Antnio de Pinho Marques Junior

    Editor do Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia: Prof. Marcos Bryan Heinemann

    Editor convidado para esta edio:Dra. Gleidice Eunice Lavalle, mdica veterinria do Hospital Veterinrio da UFMG, responsvel pelo setor de Oncologia.

    Revisora autnoma:Cludia Rizzo

    Tiragem desta edio:9.000 exemplares

    Layout e editorao:Solues Criativas em Comunicao Ldta.

    Fotos da capa: fundo com clulas e gato: bigstockphoto.com; co: arquivo pessoal de Rodrigo dos Santos Horta

    Impresso:O Lutador

    Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia. (Cadernos Tcnicos da Escola de Veterinria da UFMG)

    N.1- 1986 - Belo Horizonte, Centro de Extenso da Escola deVeterinria da UFMG, 1986-1998.

    N.24-28 1998-1999 - Belo Horizonte, Fundao de Ensino e Pesquisa em Medicina Veterinria e Zootecnia, FEP MVZ Editora, 1998-1999

    v. ilustr. 23cm

    N.29- 1999- Belo Horizonte, Fundao de Ensino e Pesquisa em Medicina Veterinria e Zootecnia, FEP MVZ Editora, 1999Periodicidade irregular.

    1.Medicina Veterinria - Peridicos. 2. Produo Animal - Peridicos. 3. Produtos de Origem Animal, Tecnologia e Inspeo - Peridicos. 4. Extenso Rural - Peridicos.

    I. FEP MVZ Editora, ed.

    Permite-se a reproduo total ou parcial, sem consulta prvia, desde que seja citada a fonte.

  • PrefcioRodrigo dos Santos Horta - CRMV - 11.669Mdico Veterinrio - UFMG Doutorando em Cincia Animal - UFMG Oncologia Veterinria rodrigohvet@gmail.com

    A medicina veterinria de pequenos ani-mais passou por uma intensa transformao nos ltimos anos. O aumento do poder aqui-sitivo da populao e a maior disponibilidade de recursos tcnicos nos hospitais veterinrios ampliaram no s as opes de tratamento, mas tambm o nmero de pacientes que po-dem se beneficiar dos mesmos. Este nmero do Cadernos Tcnicos coloca a Oncologia Veterinria em destaque e apresenta a impor-tncia do conhecimento das cincias bsicas de biologia celular e patologia para a compreenso do cncer nos pequenos animais, que inclui uma variedade enorme de doenas, com com-portamento distinto. A complexidade dessas doenas acompanhada por uma variedade de abordagens para diagnstico e tratamento, sen-do o planejamento fundamental para a obten-o de bons resultados, que priorizam sempre a qualidade de vida e o aumento da sobrevida do paciente com cncer. Com este nmero, objetiva-se apresentar a clnicos e cirurgies de pequenos animais, bem como aos estudantes que se interessam pela rea, aspectos relaciona-dos ao desenvolvimento destas enfermidades e os cuidados necessrios para o diagnstico e tratamento. A expectativa dos autores que a oncologia veterinria seja vista com a serieda-de, responsabilidade e cautela, pois falhas na abordagem diagnstica e teraputica podem comprometer todo o tratamento, assim como o bem-estar e a sobrevida dos nossos pacientes.

    mailto:rodrigohvet@gmail.com

  • Sumrio1. O cncer em pequenos animais ..................................................................9

    Rodrigo dos Santos Horta,Gleidice Eunice Lavalle.Define o cncer e aborda o aumento da incidncia dessa patologia em pequenos animais.

    2. Biologia tumoral.......................................................................................11Rodrigo dos Santos Horta,Ceclia Bonolo de Campos,Gleidice Eunice Lavalle.Conceitos bsicos de biologia e comportamento tumoral, desde o ciclo celular at angiognese, metstase e carcinognese.

    3. Exame citolgico das neoplasias ..............................................................29Rubens Antnio Carneiro,Rodrigo dos Santos Horta. Aborda a importncia da citologia e define diretrizes para a realizao desse exame.

    4. Diagnstico antomo-patolgico das neoplasias ....................................38Conrado de Oliveira Gamba,Rodrigo dos Santos Horta.Estabelece a importncia do patologista no diagnstico e prognstico das neoplasias em pequenos animais, com uma abordagem geral sobre exame histopatolgico de rotina, mas tambm as coloraes especiais (histoqumicas) e as reaes imuno-histoqumicas.

    5. Cirurgia oncolgica ..................................................................................45Rodrigo dos Santos Horta.Descreve os princpios e objetivos da cirurgia oncolgica, como modalidade mais antiga no tratamento das neoplasias, mas ainda imprescindvel na grande maioria dos casos.

    6. Quimioterapia antineoplsica ..................................................................54Ceclia Bonolo de Campos.Esse captulo aborda os conceitos bsicos, efeitos colaterais e cuidados de biossegurana inerentes quimioterapia antineoplsica.

  • 7. Quimioterapia metronmica ...................................................................62Fernanda Camargo Nunes,Ceclia Bonolo de Campos,Gleidice Eunice Lavalle.A administrao dos quimioterpicos em regime metronmico mostra-se promissora e com grande relevncia clnica para um grupo especfico de pacientes.

    8. Eletroquimioterapia .................................................................................68Rbia Monteiro de Castro Cunha.Aborda os princpios da eletroquimioterapia, uma modalidade teraputica de baixo custo no tratamento local das neoplasias.

    9. Imunoterapia ............................................................................................72Rodrigo dos Santos Horta,Gleidice Eunice Lavalle.Existem inmeros indcios da associao entre inflamao e cncer, sendo a imunoterapia uma modalidade de destaque no tratamento das neoplasias.

    10. Terapias de alvo-molecular ......................................................................77Rodrigo dos Santos Horta,Gleidice Eunice Lavalle,Ceclia Bonolo de Campos.Aborda o conceito e princpios das terapias direcionadas, com destaque para as modalidades mais utilizadas na Oncologia Veterinria.

    11. Radioterapia .............................................................................................85Rbia Monteiro de Castro Cunha,Gleidice Eunice Lavalle.Aborda os princpios da radiao oncolgica e sua eficcia no controle local das neoplasias.

    12. Nutrio do paciente oncolgico uma viso integrativa .......................91Artur Vasconcelos,Rodrigo dos Santos Horta,Gleidice Eunice Lavalle.Descreve as particularidades nutricionais do paciente oncolgico e as alteraes na dieta que podem favorecer o tratamento desses animais.

  • 9O cncer em pequenos animais

    Rodrigo dos Santos Horta* - CRVM-MG11669,Gleidice Eunice Lavalle - CRMV-MG 3855* Email para contato: rodrigohvet@gmail.com

    O cncer em pequenos animais

    bigstockphoto.com.

    As neoplasias ocorrem pelo acmu-lo progressivo de mutaes no genoma celular induzindo uma ruptura irrevers-vel dos mecanismos homeostticos que regulam o crescimento, diferenciao e morte celular1. Trata-se do resultado fenotpico de uma srie de alteraes genticas e epigenticas, que podem ter ocorrido durante um longo perodo de tempo1,2. Estas alteraes podem ser her-dadas ou adquiridas, somaticamente, em conseqncia de proces-sos endgenos ou da ex-posio aos vrios fatores ambientais, como deter-minadas substncias qu-micas, radiaes ionizan-tes e vrus oncognicos2.

    O termo cncer de-rivado da palavra grega karkinos e faz referncia ao caranguejo e ao aspec-to infiltrativo dos tumores slidos, que inclui uma s-rie de neoplasias malignas com comportamentos

    biolgicos distintos, mas que apresentam como elemento comum o surgimento de novos tecidos (ou neoplasias), formados por clulas com duas caractersticas prin-cipais: elevada atividade proliferativa, capacidade de invaso e colonizao de outros rgos3.

    A Oncologia representa uma especia-lidade de grande destaque em Medicina Veterinria e o aumento da expectativa de vida dos animais de companhia est

    diretamente relacionado ao aumento da incidncia de neoplasias4.

    Da mesma forma que ocorreu na Medicina Humana, observou-se na Veterinria uma exploso de medidas preventivas que visam prolongar a vida5. A preveno de do-enas infecciosas e parasit-rias, associada s melhorias na nutrio, teraputica e prtica mdica resultou em grande aumento na expec-

    As neoplasias ocorrem pelo

    acmulo progressivo de mutaes no genoma celular induzindo uma

    ruptura irreversvel dos mecanismos homeostticos que regulam

    o crescimento, diferenciao e morte

    celular

    mailto:rodrigohvet@gmail.com

  • 10 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    tativa de vida dos animais de companhia, o que infelizmente aumentou a probabili-dade de desenvolvimento de doenas re-lacionadas senilidade, como o cncer4.

    Nos pases desenvolvidos, as neo-plasias representam a principal causa de morte em ces6,7. Estudos realizados no Brasil apontam o cncer como a segun-da maior causa de mortes em animais de companhia5 e como a primeira, em animais idosos8. Um estudo baseado no diagnstico da causa morte em 2000 ca-sos apontou o cncer como a maior cau-sa, em animais de companhia, sendo que 45% dos ces com mais de 10 anos de idade morreram devido ao cncer9.

    A relao com os animais de com-panhia mudou ao longo dos anos, hoje eles so includos na estrutura familiar, sendo o diagnstico de uma neoplasia ou cncer consentido com muita comoo pelos proprietrios ou tutores desses ani-mais, muitos dos quais tiveram experin-cias pessoais com membros da famlia, amigos ou consigo mesmo.

    Diante do paciente com cncer, abordagens pessimistas podem reforar receios sem fundamentos pr-existentes e transmitir sentimentos desnecessrios de falta de esperana4. O cirurgio e cl-nico oncologista devem demonstrar sen-sibilidade e solidariedade para buscar o melhor tratamento, dentro dos recursos tcnicos disponveis, nvel de compro-metimento do proprietrio e conjuntura financeira, priorizando a qualidade de vida do paciente, que o principal obje-tivo no tratamento, seguido do aumento da sobrevida e intervalo livre de doen-

    a. O mdico veterinrio deve, aos seus pacientes e cuidadores, estar bem infor-mado e atualizado sobre os mtodos de tratamento, com a conscincia de que novas formas teraputicas so desenvol-vidas, continuamente, no mundo todo, tanto na Medicina Humana quanto na Veterinria.

    Referncias1. ARGYLE D.J.; KHANNA, C. Tumor biology and

    metastasis. In: WITHROW, S.J.; VAIL, D.M.; PAGE, R.L. Withrow & MacEwens Small Animal Clinical Oncology. 5.ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2013. Cap.2, p.30-50.

    2. BRASILEIRO FILHO, G.; PEREIRA, F.E.L.; GUIMARES, R.C. Distrbios do crescimento e da diferenciao celulares. In: BRASILEIRO FILHO, G. Bogliolo Patologia. 8.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. 2012. Cap.8, p. 219-276.

    3. PINHO, M. Angiognese: O Gatilho Proliferativo. In: PINHO, M., Biologia Molecular do Cncer: fundamentos para a prtica mdica. 1.ed. Rio de Janeiro. Revinter Ltda, 2005. Cap.10, p.155-162.

    4. WITHROW, S.J.; Vail, D.M.; PAGE, R.L. Why worry about cancer in pets? In: WITHROW, S.J.; VAIL, D. M.; PAGE, R.L. Wiithrow e MacEwens Small Animal Clinical Oncology, 5.ed., introduc-tion, p. XV-XVI, 2013.

    5. BENTUBO, H.D.L.; TOMAZ, M.A.; BONDAN, E.F. et al. Expectativa de vida e causas de morte em ces na rea metropolitana de So Paulo (Brasil). Cinc. Rural, v.37, n.4, p.1021-1036, 2007.

    6. CRAIG, L.E. Cause of death in dogs according to breed: a necropsy survey of five breeds. J. Am. Anim. Hosp. Assoc., v.37, p.438-443, 2001.

    7. PROSCHOWSKY, H.F. ; RUGBJERG, H. ; ERSOLL, A.K. Mortality of purebred and mixed-breed dogs in Denmark. Prev. Vet. Med., v.58, p.63-74, 2003.

    8. FIGHERA, R.A.; SOUZA, T.M.; SILVA, M.C. et. al. Causas de morte e razes para eutansia de ces da Mesorregio do Centro Ocidental Rio-Grandense (1965-2004). Pesq. Vet. Bras., v.28, n.4, p.223-230, 2008.

    9. BRONSON T.R. Variation in age at death of dogs of different sexes and breeds. Am. J. Vet. Res., v.43: 2057-2059, 1982.

  • 11Biologia tumoral

    Rodrigo dos Santos Horta - CRVM-MG11669, Ceclia Bonolo de Campos - CRMV-MG 10902, Gleidice Eunice Lavalle* - CRMV-MG 3855.* Email para contato: gleidicel@yahoo.com.br

    Biologia tumoral

    bigstockphoto.com

    IntroduoNo seu ciclo vital, as clulas encon-

    tram-se em duas fases: mitose (fase M) e interfase (fases G1, G2 e S) consti-tuindo o ciclo celular1,2. O processo de replicao de DNA e diviso de clulas pode ser descrito como uma srie de eventos co-ordenados que compe o ciclo de diviso celular e resulta em duas clulas filhas3,4. A conexo entre o ciclo celular, responsvel pelo controle da prolife-

    rao celular, e o cncer pelo fato do cncer ser uma doena de proliferao celular inapropriada3.

    O ciclo celular regulado por fato-res de crescimento externos e sinais da

    prpria clula que podem ativar genes especializa-dos para reparar o DNA, deter sua duplicao e parar a mitose ou esta-cionar o ciclo celular em qualquer fase, quando h ameaa da estabilidade do genoma. Existem pon-tos especficos de checa-gem em que o ciclo pode

    A conexo entre o ciclo celular,

    responsvel pelo controle da

    proliferao celular, e o cncer pelo

    fato do cncer ser uma doena de

    proliferao celular inapropriada.

  • 12 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    ser continuado ou blo-queado e os erros neste sistema so as principais causas de instabilidade genmica em clulas can-cerosas1. A fase G1 in-corporada entre a diviso celular (fase M) e sntese de DNA (fase S), j a fase G2 ocorre entre a fase S e M. As fases G1 e G2 per-mitem o reparo do dano ao DNA e erros de replicao4. Clulas que no esto em diviso, geralmente, esto entre as fases M e S e so chama-das de clulas G02 (Fig.1).

    Quando mutaes nas neoplasias permitem que a clula permanea em um estado proliferativo e evitam di-ferenciao terminal e morte, a clula

    apresenta comportamen-tos progressivos de dege-nerao como mutaes adicionais para invaso de tecidos adjacentes e me-tstases distncia4.

    As clulas podem ser classificadas em: clulas lbeis, em renovao con-tnua; quiecentes, man-tendo a capacidade de entrar em mitose quando

    estimuladas; e perenes, que atingem diferenciao terminal e no mais se di-videm1,5. A populao celular global de um indivduo adulto mantida pelo n-mero de clulas originadas por mitose e o de perdas celulares, geralmente por apoptose1.

    Clulas tronco (CT) so clulas indiferenciadas capazes de: proliferar; autorenovar-se; produzir descendentes que, aps um nmero varivel de di-vises, se diferenciam e regeneram ou renovam clulas de diferentes tecidos; e interagir com o seu nicho e modificar suas propriedades. Estas clulas podem ser totipotentes, pluripotentes ou mul-tipotentes, e geram, respectivamente, o embrio e tecidos extraembrbionrios, clulas dos trs folhetos embrionrios e apenas um nmero limitado de clulas nos rgos que residem1.

    A diferenciao celular um pro-cesso dinmico que confere s clulas o fentipo adequado ao tecido em que se situam e mantido por modo ativo

    Figura 1. Ciclo celular, composto pela fase de mitose (M) e intrfase (I). A intrfase dividida nas fases G1, S e G2. Em G0 se encontram clulas que no esto em diviso

    M

    M

    G

    S

    I

    G G

    A diferenciao celular um processo dinmico que confere s clulas o fentipo adequado ao tecido em que se situam e mantido por modo ativo pelos fatores responsveis pela

    diferenciao.

  • 13Biologia tumoral

    pelos fatores responsveis pela diferen-ciao. A desdiferenciao celular ocor-re quando h perda dessa manuteno permitindo a perda do estado de dife-renciao pela clula, retornando a es-tados mais indiferenciados1. Os tecidos neoplsicos perdem, de forma varivel, estes aspectos da diferenciao morfol-gica e de organizao celular. Em geral, os tumores malignos parecem menos diferenciados que os tumores benignos. A perda de caractersticas morfolgicas principais da maturidade do tecido frequentemente acompanhada pela per-da da capacidade funcional e desenvol-vimento de comportamento agressivo5.

    A semelhana entre as clulas ne-oplsicas e embrionrias pode ser explicada de duas formas diferentes. Primeiro, as clulas maduras normais sofrem desdiferenciao conforme evo-luem para clulas tumorais, levando reemergncia de caractersticas mais primitivas. Segundo, os tumores podem se originar de uma pequena populao de clulas-tronco encontradas em todos os tecidos adultos; tais clulas-tronco so necessrias para a renovao tecidu-al normal5.

    NomeclaturaAlterao no controle da diviso e

    da diferenciao celulares resulta em distrbios da proliferao e/ou da dife-renciao. Esses distrbios podem ser agrupados em alteraes: do volume celular, da taxa de diviso celular, da di-

    ferenciao celular e da proliferao e diferenciao celulares1.

    HipotrofiaConsiste na reduo quantitativa

    dos componentes estruturais e funes celulares, resultando na diminuio do volume das clulas e rgos. Pode ser fisiolgica (senilidade) ou pato-lgica (exemplo: devido ao desuso e compresso)1.

    HipertrofiaConsiste no aumento dos consti-

    tuintes estruturais e das funes celu-lares1,5, resultando no aumento do vo-lume das clulas e dos rgos. uma forma de adaptao frente a maior exi-gncia de trabalho e pode ser fisiolgica (exemplo: musculatura uterina durante a gravidez) e patolgica (exemplo: mus-culatura esqueltica em atletas). um processo reversvel se houver o trmino do estmulo1.

    HipoplasiaConsiste na diminuio da popula-

    o celular de um tecido, rgo ou parte do corpo. Pode ser fisiolgica (exemplo: involuo do timo) e patolgica (exem-plo: medula ssea por agentes txicos). Podem ser reversveis dependendo da sua causa1.

    HiperplasiaConsiste no aumento do nmero de

    clulas1,5 de um rgo ou parte dele, por aumento da proliferao e/ou retardo

  • 14 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    da apoptose, s acontecendo em rgos com capacidade replicativa. Pode ser fi-siolgica (exemplo: glndula mamria durante a lactao) e patolgica (exem-plo: tireoide por excesso de TSH) um processo reversvel, desde que a causa seja eliminada. Hiperplasias podem ser difceis de diferenciar de neoplasias benignas1.

    MetaplasiaConsiste na mudana de um tipo

    de tecido adulto (epitelial ou mesen-quimal) em outro da mesma linhagem, sendo mais observada em tecidos epi-teliais1,5. um processo adaptativo e surge em resposta a agresses e o tecido metaplsico mais resistente. Exemplo: transformao do epitlio estratificado pavimentoso no ceratinizado em epit-lio ceratinizado. um pro-cesso reversvel1.

    DisplasiaConsiste em uma con-

    dio adquirida caracteri-zada por alteraes de pro-liferao e da diferenciao celulares acompanhadas de reduo ou perda da diferenciao das clulas acometidas1. Acarreta na perda de uniformidade de clulas individuais e na sua orientao arquitetural. Clulas displsicas exibem pleomorfismo conside-

    rvel, ncleos irregulares e figuras mi-tticas so comumente encontradas6. Podem preceder alguns cnceres, inclu-sive, a diferenciao entre neoplasia e displasia pode ser difcil. Existe a possi-bilidade de que o processo estacione ou regrida1.

    NeoplasiaLiteralmente significa crescimento

    novo5,6. Consiste em uma leso caracte-rizada por proliferao celular anormal, descontrolada e autnoma (em graus va-riados), em geral, com perda ou reduo de diferenciao, em consequncia de alteraes em genes e protenas que re-gulam a multiplicao e a diferenciao das clulas. O sufixo oma empregado na denominao de qualquer neoplasia, benigna ou maligna. Os termos carcino-

    ma, sarcoma e blastoma indicam, respectivamen-te, neoplasia maligna epi-telial, neoplasia maligna mesenquimal e que o tumor reproduz estrutu-ras com caractersticas embrionrias. Algumas vezes as clulas tumo-rais sofrem diferenciao divergente, resultando nos tumores mistos que contm mltiplos tipos celulares derivados de uma ou de mltiplas ca-madas germinativas1,5,6. O tumor misto da gln-

    O sufixo oma empregado na

    denominao de qualquer neoplasia,

    benigna ou maligna. Os termos carcinoma, sarcoma e blastoma indicam,

    respectivamente, neoplasia maligna epitelial, neoplasia

    maligna mesenquimal e que o tumor

    reproduz estruturas com caractersticas

    embrionrias.

  • 15Biologia tumoral

    dula mamria de ces, por exemplo, composto de uma mistura varivel de elementos epiteliais neoplsicos (epit-lio luminal e mioepitlio) e elementos mesenquimais (tecido conjuntivo fibro-so, gordura, cartilagem, e osso)5.

    Teratomas so tumores benignos ou malignos originados de clulas toti ou multipotentes, constitudos por tecidos derivados de mais de um folheto em-brionrio. Em benignos, pele e anexos, ossos, dentes, olho, msculo, gordura, nervos, etc. podem ser encontrados; nos malignos a diferenciao limitada1,6.

    Toda neoplasia benigna e maligna constituda de dois componentes: o parnquima, composto por clulas ne-oplsicas, e o estroma, poro no neo-plsica, composta por tecido conectivo, vasos sanguneos e clulas inflamatrias do hospedeiro1,6. A quantidade de estro-ma determina a consistncia da neopla-sia, cnceres com um estroma denso e abundante se tornam firmes6.

    Neoplasias Benignas So geralmente caracterizados por

    clulas bem diferenciadas, semelhan-tes a clulas normais, atipias celulares e aquiteturais so discretas, baixo ndi-ce mittico levando a um crescimento lento, em que as mitoses so considera-das tpicas. Alm disso, possuem cresci-mento expansivo, podem formar uma cpsula fibrosa em torno do tumor pela compresso de estroma adjacente, no recidivam aps exrese cirrgica, no

    infiltram, invadem ou metastatizam em stios distantes, no h degeneraes, necroses, hemorragias e ulceraes associadas.

    Neoplasias benignas, em geral, no representam grande problema para seus portadores, mas dependendo do seu volume, localizao ou outras proprie-dades podem causar vrios transtornos para o paciente, inclusive sua morte1,6. Assim, sua importncia clnica pela habilidade em causar presso local, obs-truo ou formar uma leso que ocupa um espao, como um tumor benigno cerebral2.

    Neoplasias MalignasChamadas de cncer5,6 so, geral-

    mente, caracterizadas por ser pouco delimitadas, podem invadir os tecidos e estruturas vizinhas, no apresentam cpsula e tm elevado ndice mittico que levam a um crescimento rpido, degeneraes, necroses, hemorragias e ulceraes muito comuns. As clulas so mais volumosas do que o normal, principalmente, pelo aumento da reao ncleo/citoplasma, ncleos e cromati-nas irregulares. As figuras de mitose fre-quentes (tpicas e atpicas) e anomalias cromossmicas podem estar presentes, em que a hipercelularidade comum. As clulas se tornam pleomrficas e muitas vezes ocorrem infiltrao, inva-so, destruio e penetrao em tecidos adjacentes, metstases regionais e dis-tncia, podendo levar morte do pa-

  • 16 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    ciente1,6. H uma grande variao de diferenciao das clulas do parnquima que vai de bem diferen-ciado a completamente indiferenciada6. Quando a atipia acentuada e h perda completa das ca-ractersticas morfolgicas de uma clula (clulas so-frem desdiferenciao, se tornando indiferenciadas) a neoplasia denomina-da anaplsica, sendo esta uma importante caracte-rstica de malignidade1,6. Geralmente, quanto mais rpido o cres-cimento e anaplsico for o tumor, me-nos provvel ser que exista atividade funcional resultante da diferenciao6.

    Alm disso, as clulas malignas possuem caractersticas importantes: alteraes bioqumicas responsveis pelo maior metabolismo de protenas e carboidratos, espoliando o organis-mo, apresentam menor adeso e uma motilidade considervel, induzem angiognese, ca-pacidade de invaso, de originar metstases e per-da parcial ou total de suas funes celulares1.

    Carcinomas in situ correspondem evoluo inicial de neoplasias ma-lignas epiteliais, em que as clulas esto limitadas

    pela membrana basal1, ou seja, um estgio pr--invasivo do cncer6. So, geralmente, pequenos, no invadem a membra-na basal ou poro me-senquimal adjacente2. Alguns tumores benignos evoluem para neoplasmas malignos e alguns tu-mores malignos aumen-tam seu comportamento agressivo no decorrer do tempo (um processo denominado progresso maligna)5.

    AngiognesePara que uma clula evolua de seu

    estado normal at assumir as caracters-ticas de uma clula neoplsica neces-srio ocorrncia de vrias mutaes, envolvendo ativao de oncogenes, ina-tivao de genes supressores e no res-posta a estmulos apoptticos. Porm, s isto no suficiente para que esta

    clula d origem a um tu-mor com volume detect-vel e capaz de ameaar a vida de um individuo. Um determinado grupo de clulas consegue manter um crescimento susten-tado se existir uma fonte de suprimento sanguneo especfico e constante.

    Denominamos como

    Carcinomas in situ correspondem

    evoluo inicial de neoplasias malignas epiteliais, em que as

    clulas esto limitadas pela membrana basal,

    ou seja, um estgio pr-invasivo do

    cncer.

    Denominamos como angiogenese

    o crescimento vascular localizado, e numerosos estudos, nas ltimas dcadas, demonstram fortes evidncias de que o

    crescimento tumoral dependente do desenvolvimento

    de uma neovascularizao

    especfica.

  • 17Biologia tumoral

    angiogenese o crescimento vascular lo-calizado, e numerosos estudos, nas l-timas dcadas, demonstram fortes evi-dncias de que o crescimento tumoral dependente do desenvolvimento de uma neovascularizao especfica7.

    Angiognese o desenvolvimento de novos capilares, vindos de um vaso sanguneo pr-existente, processo co-mum na inflamao crnica e reparo de feridas8. As clulas endoteliais pro-liferam em resposta a uma leso, de-sempenhando funo fundamental de reparo tecidual. Enquanto a leso se desenvolve, as clulas so ativadas tanto para conter o dano, como para reparar

    o tecido, aps a eliminao do agente agressor7.

    Etapas da angiognese

    As etapas da angiognese se resu-mem em:1. Estmulo angiognico;2. Vasodilatao;3. Degradao da membrana basal do

    vaso me;4. Migrao das clulas endoteliais;5. Proliferao das clulas endoteliais;6. Formao de brotos capilares e do

    lmen com formao de uma nova membrana9 (Fig.2).

    Tumor

    Membrana basal

    Clula endotelial

    Fatorangiognico

    Pericitos

    A

    C

    B

    D

    Figura 2. Processo de angiogenese tumoral. Clula neoplasia induzindo a neoformao vascular.

  • 18 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    Importncia da angiognese na progresso tumoral

    Angiognese tumoral a habilida-de de clulas neoplsicas induzirem a formao de novos vasos, alm de ser um pr-requisito para o crescimento tu-moral acima de 2 mm10. Para um tumor desenvolver um fentipo metasttico ou letal necessrio primeiro recrutar e sustentar o seu prprio suprimento san-guneo, tumores incapazes de induzir angiognese permanecem microscpi-cos. A angiognese necessria para o tumor crescer, invadir e metastatizar11.

    O aumento da densidade de micro-vasos tem sido correlacionado com alto risco de recorrncia local, presena de metstase nos linfonodos e diferencia-o histolgica. Em adio importn-cia do prognstico, a identificao de maior densidade de microvasos signifi-ca maior angiognese tumoral, que pos-sibilita o uso racional de terapias antian-giognicas para estes pacientes12. Desta forma terapias antiangiognicas tm sido propostas para o controle de cncer de mama humano e aumento de sobre-vida13,14,15,16,17. A inibio da angiognese representa uma nova oportunidade para tratar metstase pela mani-pulao do micro-ambien-te e do hospedeiro. O uso de inibidores de angiog-nese demonstrou efeito teraputico sinrgico em modelo tumoral de ratos18.

    MetstasesMetstase significa mudana de lu-

    gar, transferncia, sendo a formao de uma nova leso tumoral a partir de uma primeira, mas sem continuidade entre elas1.

    Todo tumor maligno tem capaci-dade de formar metstases ou tumores secundrios. As metstases so a maior causa de falha do tratamento do cncer e consequentemente de morte dos pa-cientes. As clulas neoplsicas progres-sivamente adquirem capacidade de me-tastatizar atravs de um processo lento de mltiplos passos denominado casca-ta metasttica que envolve interao de diferentes molculas19.

    A formao de metstases um pro-cesso complexo que depende de intera-o entre as clulas malignas e o tecido normal do hospedeiro, especialmente o estroma1.

    A aquisio do fentipo metast-tico ocorre pelo acumulo de diferen-tes alteraes genticas e celulares que se traduzem em perda do controle de crescimento, desregulao da motilida-de, protelise, modificao da resposta imune e angiognese19.

    Existem fortes evidncias de que a angiognese esteja re-lacionada no apenas ao crescimento tumoral, mas tambm ao processo de formao e desenvol-vimento das metstases. A proliferao vascular

    As metstases so a maior causa de

    falha do tratamento do cncer e

    consequentemente de morte dos pacientes.

  • 19Biologia tumoral

    gera uma rede de capilares com paredes endoteliais fragmentadas em meio a um tecido formado por clulas neoplsicas com baixa adesividade entre si, representando um fator favorecedor penetrao e migrao celular atravs da corrente sangunea7.

    A combinao destes processos per-mite que uma ou vrias clulas tumorais ganhe capacidade metasttica. O pro-cesso de metastatizao envolve intera-es entre as clulas tumorais, as clulas do hospedeiro e a matriz extracelular19.

    Etapas da disseminao tumoral

    A disseminao tumoral ou mets-tase um processo completo, que pode ser resumido nas seguintes etapas:1. Desprendimento das clulas do tu-

    mor primrio;2. Invaso do tecido local do hospedei-

    ro e entrada no sistema circulatrio;3. Escape resposta imune do hospe-

    deiro e a outros fatores fsicos no in-terior da circulao sistmica;

    4. Parada em um leito capilar de um r-go distante;

    5. Extravasamento do leito capilar para o interstcio;

    6. Invaso, induo de angiognese e multiplicao no stio da metstase19.Esses processos ou etapas depen-

    dem de alteraes na expresso de onco-

    genes e genes supressores de tumor e de sinais ge-rados no estroma, no s do tumor como tambm do rgo alvo em que a metstase vai se instalar. Entre as clulas existen-tes em uma neoplasia,

    somente aquelas que desenvolvem estas propriedades podem ter chance de ori-ginar metstases1.

    Padro de disseminaoA distribuio das metstases varia

    amplamente, dependendo do tipo his-tolgico e da localizao anatmica do tumor primrio. A observao clinica demonstra que certos tipos de cnce-res tm maior afinidade para metsta-ses em determinados rgos. A escolha do rgo alvo parece ser definida por interaes especficas entre molculas da superfcie das clulas neoplsicas e molculas da superfcie endotelial, que revestem os vasos de determinados rgos19.

    Vias de disseminaoQualquer cncer pode disseminar

    atravs de diferentes vias, com destaque para a linftica e hematgena.

    A via linftica considerada a prin-cipal via para disseminao das neopla-sias epiteliais malignas (carcinomas)1. Linfonodos acometidos, geralmente, encontram-se aumentados de volume e com alteraes de forma e consistncia,

    A observao clinica demonstra que certos

    tipos de cnceres tm maior afinidade para metstases em

    determinados rgos.

  • 20 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    estes podem ser palpados ou avaliados por exames de imagem (ultrassonogra-fia, tomografia). importante lembrar que nem toda linfadenomegalia prxi-ma de um cncer metstase, sendo ne-cessrio exame para confirmao da sus-peita clinica. Produtos antignicos dos tumores so levados aos linfonodos e estes reagem formando uma hiperplasia que poder ser pronunciada, resultando no aumento do rgo18. Por outro lado, um linfonodo pequeno ou de tamanho normal pode conter micrometstases que s so detectadas por exames mi-nuciosos, geralmente, empregando re-cursos adicionais para detectar clulas malignas isoladas, como, por exemplo, tcnicas de imuno-histoquimica1.

    Outra via de disseminao tambm bastante importante a via hematge-na, clulas cancerosas que penetram na corrente sangunea podem ser levadas a qualquer parte do corpo. Apesar disso, esse processo no aleatrio, visto que as clulas tumorais precisam se aderir ao endotlio do rgo alvo e responder aos estmulos quimiotticos nele gera-dos. Em geral, as metstases iniciais se formam no rgo mais prximo. Assim, tumores dos rgos tributrios do sis-tema porta podem se metastizar para o fgado e o pulmo tambm um rgo frequente para a doena metasttica por meio das veias pulmonares. Entretanto, s o critrio anatmico no explica a localizao preferencial das metstases, pois as propriedades das clulas neopl-

    sicas so muito importantes, para dar condio de estas chegarem a um rgo alvo e nele formar uma nova colnia1.

    De acordo com estudos experi-mentais, o nmero de clulas malignas que conseguem penetrar em um vaso sanguneo muito maior do que aque-les que originam metstases. A imensa maioria das clulas tumorais na circula-o, cerca de 90%, morrem por fatores diversos, principalmente, pela reposta imunitria do hospedeiro, defesa no imunitria (macrfagos, clulas NK,) e choque mecnico contra a parede vascu-lar. Esta sobrevivncia maior quando as clulas tumorais se aderem a plaque-tas, linfcitos e fibrina1. Componentes, tanto da clula quanto dos rgos, so essenciais para o aparecimento e locali-zao das metstases, servindo de base para sustentar a hiptese de semente solo proposta por Paget, ou seja, a se-mente s prolifera em solo frtil1.

    CarcinognseA carcinognese compreende a

    formao e desenvolvimento de uma neoplasia, a partir de um processo complexo e multifsico que depende de fenmenos genticos e epigenticos espontneos ou induzidos por agentes carcinognicos que culminam com o surgimento de clones de clulas imor-talizadas e adquirem a capacidade de invadir os tecidos vizinhos e provocar metstases1.

    Em um indivduo geneticamente

  • 21Biologia tumoral

    suscetvel, clulas tumo-rais podem se originar de clulas normais, devido ocorrncia de mutaes mltiplas e aditivas em genes envolvidos no con-trole da diviso e diferen-ciao celulares (oncoge-nes, genes supressores de tumor, genes para apop-tose) ou pela existncia de defeitos no sistema de reparo do DNA, resultan-do em instabilidade gentica, que favo-rece o acmulo de mutaes em regies crticas do DNA. O processo de carci-nognese inclui trs etapas: iniciao, promoo e progresso1.

    Fatores ambientais podem ser de-terminantes no desenvolvimento do cncer, uma vez que o processo de car-cinognese pode ser induzido por agen-tes carcinognicos fsicos, qumicos ou biolgicos1,20. A sensibilidade aos carci-ngenos, no entanto, individual e ex-tremamente varivel entre as espcies20.

    Tipos de carcinognese

    Carcinognese fsica

    A relao entre a exposio radia-o ultravioleta solar e o desenvolvimen-to de determinados cnceres de pele um dos exemplos mais conhecidos de carcinognese fsica20. O desenvolvi-mento do carcinoma de clulas escamo-sas encontra-se claramente relacionado

    exposio solar na esp-cie humana, como, tam-bm, ao desenvolvimento desse tipo de neoplasia em ces e gatos de pele pobremente pigmentada e/ou plos brancos. Nos gatos, o carcinoma espi-nocelular encontra-se in-timamente relacionado exposio solar, com uma distribuio clssica sen-do freqente o desenvol-

    vimento de leses localizadas na face, e nas reas com pouco plo: plano na-sal, pinas e plpebras. Leses tissulares, denominadas ceratose actnica, consti-tuem leses pr-malignas que precedem o aparecimento do carcinoma de clulas escamosas in situ e invasor20,21.

    A inflamao crnica tambm tem sido apontada na carcinognese de car-cinomas de clulas escamosas da cr-nea em ces com ceratite pigmentar22 e apresenta elevada relevncia clnica no desenvolvimento dos sarcomas de apli-cao felinos20. Inmeros estudos des-tacam, ainda, a influncia do asbesto, radiao ionizante e o uso de implantes em cirurgias ortopdicas, no desenvol-vimento do cncer em animais e na es-pcie humana1,20.

    Carcinognese qumica

    Na espcie humana, a carcinogne-se qumica classicamente representa-da pelo tabagismo, o qual relaciona-

    Fatores ambientais podem ser

    determinantes no desenvolvimento

    do cncer, uma vez que o processo de

    carcinognese pode ser induzido por

    agentes carcinognicos fsicos, qumicos ou

    biolgicos.

  • 22 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    do ao desenvolvimento de neoplasias malignas no pulmo20. Na Medicina Veterinria, no entanto, existe fraca associao entre a convivncia com fumantes e o desenvolvimento de neo-plasias pulmonares em ces e gatos, mas existem relatos de maior incidncia de carcinomas de clulas escamosas na ca-vidade oral e linfomas em gatos expos-tos fumaa do cigarro de tabaco20,23,24.

    Existem evidncias de que pestici-das, herbicidas e insetici-das estejam relacionados ao aumento da incidncia de linfomas e carcinomas de clulas transicionais da bexiga em ces, embo-ra seja difcil comprovar essas evidncias, deve--se limitar o uso desses produtos em animais de companhia20.

    A ciclofosfamida, um agente citotxico al-quilante, apresenta como um dos seus efeitos colaterais, o desenvolvimento de cistite hemorrgica estril devido ao de um de seus metablitos na mucosa da bexiga, a acroleina, mas pode, even-tualmente, favorecer o desenvolvimento do carcinoma de clulas transicionais da bexiga em seres humanos e ces20,25.

    Substncias hormonais podem ser determinantes no desenvolvimento de uma srie de neoplasias dos ces e gatos, com destaque para a ao da testostero-na na formao de adenomas perianais

    em ces, e do estrgeno e progestero-na no desenvolvimento de neoplasias mamrias20.

    Carcinognese biolgica

    A carcinognese biolgica realiza-da, principalmente, por agentes virais capazes de induzir a formao de tumo-res a partir da integrao de seu DNA ao genoma do hospedeiro1,20.

    Todos os vrus oncognicos de RNA so retrovrus e seu genoma, a partir de

    uma transcriptase reversa, convertido em DNA de fita dupla (provrus) que se integra ao genoma celular1.

    Nos ces, o papiloma-vrus, um vrus de DNA da famlia papovaviridae, o melhor exemplo de carcinognese biolgica, uma vez que a infeco pode resultar na forma-o de tumores benignos

    denominados papilomas, localizados em regies muco-cutneas ou cutne-as, que, em raras situaes, podem se transformar em carcinomas de clulas escamosas20,26.

    Na espcie felina, uma maior varie-dade de vrus descrita com potencial carcinognico. Apesar de ser uma con-dio clnica menos freqente, a papilo-matose viral felina, provocada por uma espcie de papilomavrus especfico dos gatos, pode provocar o crescimento de papilomas em regies de pele pilosa20.

    Todos os vrus oncognicos de RNA so retrovrus e seu genoma, a partir de uma transcriptase

    reversa, convertido em DNA de fita

    dupla (provrus) que se integra ao genoma

    celular.

  • 23Biologia tumoral

    O vrus da leucemia felina (FeLV, feline leukemia vrus), da famlia retro-viridae e subfamlia oncornavirinae, um vrus de RNA, cujo provirus pode se recombinar com inmeros proto-onco-genes do genoma felino, resultando no desenvolvimento de inmeras doenas neoplsicas20,27. A partir de uma ou mais recombinaes, a infeco pelo FeLV aumenta o risco de desenvolvimento de linfomas em 60% e pode provocar a formao de qualquer neoplasia hema-topoitica, com exceo da leucemia de mastcitos, leucemia eosinoflica, poli-citemia vera e mieloma mltiplo20,27,28. O vrus do sarcoma felino (FeSV, feline sarcoma vrus) uma recombinao rara do FeLV, que resulta na formao de sarcomas multicntricos, de rpido crescimento, principalmente, em gatos jovens20,28.

    O vrus da imunodeficincia felina (FIV, feline immunodeficiency vrus), da famlia retroviridae e subfamlia len-tivirinae, , da mesma forma que o FeLV, um vrus de RNA, cujos efeitos so pro-vocados pela integrao do provirus ao genoma do hospedeiro. No entanto, o efeito na carcinognese indireto e decorre da imunossupresso provoca-da pela infeco, o que reduz, drastica-mente, a vigilncia imunolgica contra as clulas cancerosas, favorecendo a perpetuao de clulas que sofreram mutaes (iniciadas)20. A infeco por FIV pode favorecer o desenvolvimento de inmeras neoplasias, com destaque

    para o linfoma, cujo risco de desenvolvi-mento aumenta em 50% em gatos infec-tados20,27. No entanto, em pacientes com infeces combinadas por FIV e FeLV, a chance de desenvolvimento de linfoma aumenta em 77,3%27.

    Etapas da carcinognese

    Iniciao

    A fase de iniciao corresponde transformao celular, sendo considera-da irreversvel. Geralmente, os agentes iniciadores, so substncias eletroflicas, atradas por molculas com alta densi-dade eletrnica, como o caso das ba-ses nitrogenadas dos cidos nuclicos, capazes de estabelecer ligaes covalen-tes com o DNA, formando adutos29,30. A falha na reparao destas estruturas per-mite o aparecimento de mutaes gen-ticas permanentes nas clulas, com con-sequente modificao de suas respostas ao microambiente, tornando-as menos responsivas aos fatores que controlam a proliferao e diferenciao celulares1,29.

    Dependendo de seu potencial muta-gnico, a ao nica ou mltipla (efeito cumulativo e somatrio) de um agente iniciador, mesmo em doses baixas, pode ser suficiente para desencadear a carci-nognese, no entanto, no capaz de concluir o processo, pois a formao de um cncer depende da ao de um agen-te promotor seqencial iniciao1.

    Agentes mutagnicos ou iniciado-res de destaque incluem o alcatro, ni-

  • 24 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    trosaminas e hidrocarbonetos arom-ticos policclicos presentes no tabaco, as infeces pelo vrus da leucemia fe-lina, a radiao ultravioleta e a radiao ionizante31,32,33,34.

    Promoo

    A promoo consiste na prolifera-o das clulas iniciadas e um fenme-no indispensvel para a perpetuao da alterao genmica e para o desenvolvi-mento de uma neoplasia1.

    Ao contrrio da ini-ciao, a promoo um evento reversvel que pode levar vrios anos para se estabelecer, e que pode ser interrom-pido a partir da remoo do agente promotor. Os agentes promotores no se ligam ao DNA e no provocam mutaes, mas tm a propriedade de irri-tar os tecidos e de provocar reaes in-flamatrias e proliferativas, aumentando a probabilidade de novas mutaes1,34.

    Inmeros agentes podem atuar como agentes promotores, como ni-cotina, formaldedo e fenis presentes no tabaco, hormnios, alrgenos, calor, infeces por Helycobacter pylori e traumas1,31,34,35.

    Progresso

    A progresso tumoral um proces-so reversvel, no qual as clulas neopl-

    sicas adquirem modificaes biolgicas tendendo para maior agressividade e malignidade1.

    A fase de progresso depende, entre outros fatores, da ocorrncia de muta-es sucessivas nas clulas tumorais, com alterao da expresso gnica e do fentipo neoplsico, permitindo o cres-cimento descontrolado e autnomo (in-dependente de estmulos aparentes)1,2. De uma forma geral, as clulas neopl-

    sicas apresentam maior instabilidade gentica, o que permite a formao de clulas com fentipos diferenciados e vantagens evolutivas36.

    Os tumores so for-mados a partir de um ni-co clone celular que sofreu alteraes fisiolgicas se desvencilhando dos me-canismos que controlam a proliferao e diferencia-

    o celular1. A maioria ou totalidade dos cnceres apresentam ou adquirem, em algum estgio de seu desenvolvimento, a capacidade de (1) evaso de apopto-se (tornando-se clulas imortalizadas), (2) autossuficincia na sinalizao do crescimento celular, (3) insensibilidade aos sinais que controlam a proliferao celular, (4) replicao ilimitada, (5) an-giognese sustentada, (6) invaso teci-dual e metastizao.36,37

    As clulas tumorais apresentam ain-da, uma desregulao do metabolismo

    A promoo consiste na proliferao das

    clulas iniciadas e um fenmeno

    indispensvel para a perpetuao da alterao

    genmica e para o desenvolvimento de

    uma neoplasia.

  • 25Biologia tumoral

    energtico celular com maior aptido para a captao de aminocidos e sntese de protenas, maior eficincia no meta-bolismo da glicose, maior produo de energia e maior tolerncia hipxia1,36.

    As clulas do cncer so capazes de evadir resposta imune e provocar in-flamao contribuindo para a prpria progresso tumoral36,37. Tudo isso s possvel devido elevada instabili-dade gentica das neoplasias que abre precedentes, no princ-pio da expanso clonal, para o surgimento de novas linhagens, subclo-nais, com caractersticas distintas1,36.

    O cncer forma-do, portanto, por uma populao heterognea de clulas, resultantes de mutaes sucessivas e aleatrias, com dife-renas sob os aspectos de imunogenicidade, velocidade de prolife-rao, capacidade de invaso e disseminao, resistncia s drogas e expresso de receptores de fatores de crescimen-to1,2. Muitos desses clones celulares no sobrevivem, pois no renem as propriedades necessrias1. No entanto, as clulas mais resistentes e mais adap-tadas, com propriedades que oferecem

    vantagens na proliferao, sobrevivn-cia e invaso, so selecionadas em um processo de seleo natural semelhante ao proposto por Darwin1,2.

    As evidncias da existncia de c-lulas-tronco, nos cnceres, ampliam ainda mais a possibilidade de heteroge-neidade nos tumores, mesmo em fases iniciais de seu desenvolvimento1. Essa populao de clulas, extremamente resistente apoptose e agentes citot-

    xicos, permite a autorreno-vao do tumor e favorece, devido a capacidade de di-viso assimtrica, o apare-cimento de linhagens com novas mutaes e vanta-gens fenotpicas1,37.

    A progresso tumo-ral, normalmente, resul-ta na evoluo do cn-cer para um estgio mais agressivo, determinando maior invasividade local e metastizao1(Fig.3). Mas existem situaes, extremamente raras, em que ocorre a involuo es-pontnea ou aumento da diferenciao do tumor,

    favorecendo o tratamento e a cura1,2. O ganglioneuroblastoma, por exemplo, uma neoplasia maligna de origem em-brionria, que se desenvolve em pa-cientes humanos na infncia, mas que

    O cncer formado, portanto, por

    uma populao heterognea de

    clulas, resultantes de mutaes sucessivas

    e aleatrias, com diferenas sob os aspectos de

    imunogenicidade, velocidade de proliferao,

    capacidade de invaso e disseminao,

    resistncia s drogas e expresso de

    receptores de fatores de crescimento.

  • 26 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    pode se diferenciar em um ganglioneu-roma, perdendo suas caractersticas de malignidade, o que favorece a exrese cirrgica1.

    Abordagens teraputicas, que utili-zam agentes indutores de diferenciao, tm sido propostas para alguns tipos neoplsicos, a exemplo do emprego do cido retinico ou isotretinona, no tra-tamento do carcinoma espinocelular e leses pr-neoplsicas em gatos38,39.

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    Figura 3. Etapas da carinognese

    Iniciao

    Promoo

    Clulas de cncer

    Clulas normais

    Metstase

    Promoo Promoo

  • 27Biologia tumoral

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  • 29Exame citolgico das neoplasias

    Rubens Antnio Carneiro* - CRMV-MG1712, Rodrigo dos Santos Horta - CRVM-MG11669.* Email para contato: rubensac@ufmg.br

    Exame citolgico das neoplasias

    Laboratrio de Patologia Clnica da Escola de Veterinria da UFMG

    IntroduoCitologia uma poderosa ajuda

    na prtica veterinria que pode indicar diagnstico rpido, econmico. O diag-nstico citolgico ou a citopatologia definida como exame morfolgico de clulas, individualmente, sem a presena da arqui-tetura tecidual. comu-mente utilizada para o diagnstico de processos inflamatrios, parasit-rios, neoplasias benignas ou malignas, muito im-portante para se avaliar a necessidade de cirurgia, a

    extenso da mesma em relao s mar-gens de segurana, e, principalmente, a rapidez na interveno. Geralmente, a citologia realizada primariamente histopatologia no sentido de se apu-rar um diagnstico, aliando-se o baixo grau de invaso do exame citolgico

    com a quantidade de in-formao obtida e com a estrutura tecidual da histopatologia1,2,3

    Uma citologia pode alterar ou eliminar a ne-cessidade de um procedi-mento cirrgico. Massas benignas como lipomas, cistos epidrmicos, pro-

    O diagnstico citolgico ou a citopatologia definida como

    exame morfolgico de clulas,

    individualmente, sem a presena da

    arquitetura tecidual.

  • 30 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    cessos inflamatrio, no precisam ser removidas rapidamente e quando o so, a margem de segurana no precisa ser to acentuada como para uma neoplasia maligna. Qualquer evidncia de malig-nidade sugere o incio precoce do trata-mento, clnico ou cirrgico, no ltimo caso, com encaminhamento do material para histopatologia.

    A possibilidade de disseminao de clulas atravs de puno inferior a 0,01%, enquanto que, em uma bipsia existe uma probabilidade maior de dis-seminao comprovada pela presena de clulas malignas em tecidos inicial-mente no comprometidos3. impor-tante salientar que a citologia no subs-titui o exame histopatolgico, apesar do valor de seu diagnstico, pois no ofere-ce informaes sobre a invaso tecidual, a arquitetura do tecido envolvido e o grau histolgico, e os exames, so, por-tanto, complementares4.

    As amostras citolgicas podem ser originadas de diversas fontes, como: pele e tecido subcutneo, secrees auriculares, lquidos cavitrios (urina, lquor, lquido pericrdico, lquido pleu-ral e lquido peritoneal), linfonodos, medula ssea, prstata, mama, entre ou-tras. O uso de preparaes citolgicas em tecidos doentes usualmente rpido e fcil, proporcionando, na maioria dos casos, informaes preliminares sobre a neoplasia que podem ser usadas para ajudar no planejamento diagnstico e teraputico4. As tcnicas mais comuns

    obteno de preparaes citolgicas so: PAAF (Puno aspirativa por agu-lha fina), aspirao de medula ssea, la-vado traqueal e bronco-alveolar.

    Mtodos de coleta para preparaes citolgicas

    Puno aspirativa por agulha fina (PAAF)

    o mtodo mais simples e comum de colheita de material para exame mi-croscpico, pouco invasivo, realizado, normalmente por aspirao. Pode ser utilizado em: tecidos, linfonodos, gln-dulas salivares, glndulas mamrias, r-gos e massas internas. Utiliza-se agu-lha simples de 21- 25 gauges, seringas de 3-20 ml e lminas de vidro limpas e desengorduradas. Para linfonodos e massas de consistncia macia, como os lipomas, pode-se usar seringa de 3 ml ou at agulhas sem seringas realizando a puno no-aspirativa, por capilaridade. Para massas mais firmes recomenda-se a utilizao de seringas maiores. Devem-se evitar agulhas de maior calibre devido possibilidade de se promover a bipsia tipo agulha, dificultando a avaliao mi-croscpica5. A tcnica pode ser realiza-da com ajuda de um citoaspirador (Fig. 1), que facilita o trabalho, diminuindo o nmero de assistentes.

    Este mtodo comumente utiliza-do para aspirao de massas cutneas e subcutneas, massas intratorcicas, in-tra-abdominais, incluindo fgado, bao e

  • 31Exame citolgico das neoplasias

    A

    B

    C

    D

    prstata. Grandes massas devem ser aspiradas perto da periferia para evitar as-pirao de possveis reas de necrose. Em punes abominais e torcicas pode-se fazer a puno aspirativa guiada pelo ul-trassom. A puno aspira-tiva de massas cutneas e subcutneas, geralmente, no exige anestesia, mas

    punes transabidominais e transtoraci-cas, que devem ser realizadas mediante sedao ou anestesia, para reduzir o des-conforto. Evita-se a puno nas neopla-sias de bexiga, uma vez que o carcino-ma de clulas de transio, tipo tumoral mais frequente, apresenta capacidade excepcional de esfoliao e implantao em outros tecidos5.

    Para a aspirao de massas, locali-zadas nas cavidades torcica ou abdo-minal, importante a preparao como rea cirrgica, porm, em tecidos co-muns, somente com assepsia usando lcool 70%.

    A puno com agulha fina pode ser realizada da seguinte forma:a) Estabilize o material a ser aspirado

    com uma das mos;b) Introduza a seringa na massa, faa

    uma presso negativa de cerca de 3-10 ml com a agulha dentro da mas-sa e em movimento de vai e vem, acione a seringa em vrias direes.

    O movimento deve ser tambm direcionado em vrios graus de profundi-dade no sentido de aspirar o material de vrias cama-das teciduais. Massas teci-duais muito fibrosas po-dem dificultar a aspirao, nestes casos, podem ser usados agulhas de calibre maiores. c) Utiliza-se a introduo apenas da agulha em mas-

    A puno aspirativa de massas cutneas

    e subcutneas, geralmente, no exige anestesia,

    mas punes transabidominais e transtoracicas, que

    devem ser realizadas mediante sedao ou anestesia, para

    reduzir o desconforto.

    Figura 1 Uso do citoaspiradorAdaptadas de Meinkoth & Cowell (2002)5

  • 32 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    sas muito friveis e sangrantes, sem aspirao, mas apenas por capilarida-de para no provocar sangramento. Neste caso, penetre apenas agulha, a movimente dentro da massa em v-rias direes, superficial e profunda-mente cerca de 5-20 vezes 6

    d) Libere a presso do embolo da seringa antes de retir-la da massa para evitar ruptura de pequenos vasos e at aspi-rao de tecidos em torno da massa. Pode ocorrer tambm a suco do ma-terial para dentro da seringa, dificul-tando a preparao do material.

    e) Desconecte a agulha da seringa e en-cha-a com ar;

    f) Recoloque a seringa na agulha;g) Expulse o ar da seringa atravs da agu-

    lha empurrando o material ai contido para uma lmina de vidro fazendo um esfregao com ajuda de outra lmina;

    h) Secar a lmina ao ar e cora-la pelos mtodos convencionais. importante a confeco de vrias lminas, princi-palmente, para aprovei-tar a presena do animal no hospital ou clnica.

    O nmero de resulta-dos inconclusivos e cole-tas insatisfatrias podem ser reduzidos, a partir das seguintes diretrizes:a) Evitar aspirar onde

    houver inflamao e necrose, pois o ma-terial pode no ser representativo.

    b) Certificar que a massa ou local teve sua estrutura toda aspirada para evi-tar erros de interpretao;

    c) Evitar fora excessiva na aspirao e, principalmente, na realizao do es-fregao para evitar esmagamento e destruio das clulas;

    d) Use agulhas diferentes para massas diferentes, pois, poder haver conta-minao e diagnstico errneo;

    e) Caso aja sangramento, interromper a aspirao e confeccionar o esfregao somente com o material do canho da agulha e no aspirar5.

    EscarificaoConsiste na raspagem da leso para

    obteno do material e indicada para leses planas, ulceradas, ou durante a cirurgia5.

    EsfoliaoConsiste na coleta de material com

    swab ou escovinha. indicado para a retirada de material do ouvido, vagina, uretra e bexiga5. Caso o material no se apresente mido, pode ser umedecido com soluo salina, porm evi-te substncias emolientes como leos que dificul-tam a aposio. Aps a colheita, rola-se o swab sobre a lmina sem esfre-g-la, para evitar danos celulares.

    A biopsia medular oferece ao clnico

    informaes importantes

    sobre a atividade hematopoiticas das

    clulas medulares, alm de evidenciar a

    presena de parasitas, invaso medular por clulas neoplsicas ou

    mielofitase.

  • 33Exame citolgico das neoplasias

    Coleta de medula sseaA biopsia medular oferece ao clnico

    informaes importantes sobre a ativi-dade hematopoiticas das clulas medu-lares, alm de evidenciar a presena de parasitas, invaso medular por clulas neoplsicas ou mielofitase. um mto-do de fcil execuo, mesmo em casos de trombocitopenia grave. Dependendo do animal feito apenas com anestesia local, da seguinte forma:a) Limpe e faa uma anti-sepsia cirrgica

    na rea a ser puncionada; a rea prefe-rida para pequenos animais a asa do leo, a regio externa e, em alguns ca-sos, a cabea do mero e fmur;

    b) Faa uma infiltrao na pele, tecido subcutneo e peristeo com pequena quantidade de lidocana;

    c) Perfure a pele com a agulha de pun-o, que composta de um estilete interno tipo mandril, perfure o pe-risteo. Assim que agulha estiver firmemente fixada no osso, retire o mandril;

    d) Fixe uma seringa de 10 ml na agulha e faa aspirao da medula com presso moderada para evitar rompimento de capilares sangneos intramedulares, o que provocaria uma diluio do material medular com sangue;

    e) Assim que o material medular fluir na seringa, libere a presso da seringa, retire a agulha e faa, com o material obtido, vrios esfregaos em laminas limpas e desengorduradas.

    f) Corar com mtodos convencionais.

    Coleta de fluidos corporais

    Toracocentese9

    Em casos necessrios, onde se sus-peita de processos inflamatrios ou ne-oplsicos intratorcicos, feita a puno devidamente delimitada pela radiolo-gia. O material necessrio consiste em agulhas normais, tipo 25/7, seringas de tamanhos variados, dependendo da quantidade a ser coletada, que deve ser a mnima possvel, dependendo da afec-o. As efuses pleurais se abundantes, geralmente, , so bilaterais. A puno deve ser realizada na regio ventral do trax, no stimo ou oitavo espao inter-costal, prximo juno costocondral. Acoplar a seringa agulha e aps pene-trao no local adequado, que deve ser previamente preparado assepticamente, aspirar suavemente. Com o material, preparar o esfregao conforme indi-cado e se estiver muito fluido pode-se centrifug-lo.

    Paracentese9

    O local deve ser preparado assep-ticamente e o animal colocado em de-cbito lateral e bem contido. A puno pode ser feita pr ou ps-umbilical, dependendo da localizao alterada do bao ou bexiga. Aspirar suavemente o lquido e enviar ao laboratrio.

    Artrocentese8

    Consiste na aspirao do liquido sinovial. importante para o auxlio

  • 34 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    no diagnstico de leses articulares. Com auxilio de uma seringa normal de cerca de 3 ml, o local deve ser puncionado e aspirado, aps antissepsia. A articu-lao deve estar parcial-mente fletida e estendida, alternadamente, enquan-to se realiza a palpao de sua superfcie at que um ponto macio possa ser lo-calizado. Aspira-se pouca quantidade e procede-se o esfregao de forma con-vencional e a seguir se faz a colorao.

    Lavagem traqueobrnquica8

    Consiste, basicamente, na instilao de uma soluo salina no interior da tra-queia e dos brnquios e sua posterior aspirao. Esta soluo aspirada contm clulas que so usadas para diagnstico de afeces. O lavado endotraqueal in-dicado para a colheita de material de ga-tos e ces de pequeno porte, que devem ser anestesiados, pois sero entubados. O paciente deve ser posicionado em decbito lateral com o catter urinrio inserido dentro do tubo endotraqueal. Com auxlio de uma seringa, instilar e aspirar rapidamente pequena quanti-dade de soro fisiolgico. Este material deve ser centrifugado e ser preparado um esfregao com o sedimento. A tc-nica transtraqueal indicada para ani-

    mais maiores. Prepara-se a rea a ser puncionada depilando-a e aneste-siando-a. Introduz-se, ento, um cateter vascu-lar com agulha de calibre 18 a 22 no ligamento cri-cotiredio e quando este atingir o lmen da tra-queia, o impulsione at que alcance a bifurcao bronquial. Instile e aspire, simultaneamente, cerca de 10 ml de soro fisiolgi-co. Este material deve ser centrifugado e preparado

    um esfregao com meios convencionais.O material coletado de fluidos cor-

    porais deve ser acondicionado em fras-cos sem anticoagulante, frascos com EDTA e para cultura bacteriana.

    Confeco das lminas

    Esfregao de amostras fludasOs esfregaos so efetuados com l-

    quidos menos viscosos os quais propor-cionam mais facilidade no deslizamento da lmina. Se o fluido mais viscoso a preparao em forma de squash mais adequada para se obter um preparado citolgico mais fino (Fig. 2).a) Pequena amostra deve ser depositada

    na superfcie lateral da lmina;b) Tracionar uma Segunda lmina na

    superfcie da primeira ao encontro da amostra depositada;

    Os esfregaos so efetuados com lquidos menos

    viscosos os quais proporcionam

    mais facilidade no deslizamento da

    lmina. Se o fluido mais viscoso a

    preparao em forma de squash mais adequada para se

    obter um preparado citolgico mais fino.

  • 35Exame citolgico das neoplasias

    A B C D

    Figura 2 - Confeco do esfregao fluidoAdaptadas de Meinkoth & Cowell (2002)5

    A B C D

    c) Como a amostra ir se distribuir uni-formemente pela borda da lmina, empurrar suavemente a lmina supe-rior, distribuindo a amostra na super-fcie anterior.

    Esmagamento (squash)Utilizada para materiais mais visco-

    sos (Fig. 3).a) Depositar o aspirado sobre a lmina;b) Colocar uma segunda lmina sobre

    a primeira, comprimindo o mate-

    rial colhido;c) A lmina superior deslizada ao lon-

    go da superfcie da lmina inferior, promovendo-se a distribuio do material. Evitar fora excessiva para no destruir as clulas.

    Impresso (in print)As preparaes citolgicas por im-

    presso so realizadas em tecido esfolia-do ou ulcerado. Em alguns casos, pode-se esfoliar uma ferida e fazer o in print.

    Figura 3 Confeco do squashAdaptadas de Meinkoth & Cowell (2002)5

  • 36 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    a) Esfolie uma rea representativa da le-so com algum material cortante;

    b) A borda deve estar livre de sangue e ser retirado com papel de filtro ou gaze. Toque, gentilmente, a superfcie esfoliada com uma lmina de vidro limpa e desengordurada fazendo com que por um tempo rpido a lamina se adira ao material a ser examina-do. importante evitar sangramen-tos para a boa qualidade do esfregao, que tambm pode ser feito de mate-rial cirrgico.

    Retire a lmina e seque-a ao ar, co-rando por corantes de rotina.

    Fixao do materialA maioria das preparaes citol-

    gicas fixada seco, principalmente, quelas a serem coradas pelos coran-tes de Romanowsky, mas as prepa-raes, em que forem necessrios os corantes de Papanicolaou e Shorr, de-vem ser fixadas com lcool absoluto. Evita-se o uso de vapores de formalina como conservantes, pois podem interferir na co-lorao10. importante que as amostras sejam enviadas ao laboratrio sem colorao, para que o tcnico utilize a colorao de sua preferncia, mas devem ser coradas em um espa-o de 24 horas. Algumas clulas, principalmente,

    de medula ssea podem no absor-ver bem a colorao se a preparao for antiga5. As lminas devem ser ar-mazenadas em caixas ou vasilhames prprios.

    ColoraoOs corantes do tipo Romanowsky

    so tipicamente policromticos, pos-suem propriedades tintoriais exce-lentes para caractersticas nucleares e diferenciao ncleo/citoplasma5, com destaque para o Pantico (Diff-Quick), Giemsa, Wrigt, Leishman e May Grunmwald. Para leses inflama-trias em que se buscam neutrfilos e bactrias, o Wright o corante mais indicado.

    O novo azul de metileno no pro-move uma colorao permanente, mas considerado um bom corante para neoplasias, clulas teciduais e fungos. Trata-se de um corante bsi-co, excelente para a visualizao de ncleos e nuclolos e granulaes de

    mastcitos. Os corantes de

    Papanicoulau so consi-derados permanentes e amplamente utilizados na ginecologia huma-na para diagnstico de neoplasias. Permitem melhor evidenciao do ncleo e consequente-mente as possveis aber-raes nele presentes.

    importante que as amostras

    sejam enviadas ao laboratrio sem

    colorao, para que o tcnico utilize a colorao de sua preferncia, mas

    devem ser coradas em um espao de 24

    horas.

  • 37Exame citolgico das neoplasias

    Outras coloraes, como o Periodic Acid Shiff (PAS), usadas para avaliaes de fungos e o Sudam III re-comendado para avaliao de lipomas e lipossarcomas, tambm so utiliza-dos na rotina, no entanto, dado a sua praticidade, o pantico representa o corante mais frequentemente utilizado na rotina clnica de pequenos animais.

    Consideraes finaisA citologia um mtodo diagns-

    tico confivel e minimamente invasivo, mas no substitui o exame histopatol-gico. Na oncologia veterinria, a citolo-gia um exame de extrema importncia para o diagnstico, planejamento e con-duo de um caso clnico. Uma vez que no possvel avaliar a arquitetura teci-dual, o resultado pode nem sempre ser conclusivo. A coleta de material e pre-parao das lminas, bem como o for-necimento de um histrico detalhado, fundamental para melhorar a condio e confiabilidade do diagnstico.

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  • 38 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    Conrado de Oliveira Gamba* - Doutorando do Programa de Ps-graduao em Patologia/UFMG, Rodrigo dos Santos Horta - CRVM-MG11669.* Email para contato: conradogamba@yahoo.com.br

    Diagnstico antomo-

    patolgico das neoplasias

    bigstockphoto.com

    IntroduoEm oncologia ve-

    terinria, os patolo-gistas exercem funo importante no manejo de neoplasias, pois dis-ponibilizam informa-es histopatolgicas e imuno-histoqumicas relevantes para a defini-

    o do prognstico e tratamento destas leses. O diagnstico definitivo destas ne-oplasias o histopa-tolgico, porque pro-porciona detalhes da histomorfologia do tumor como ple-omorfismo, grau de

    Em oncologia veterinria, os patologistas exercem funo importante no

    manejo de neoplasias, pois disponibilizam informaes

    histopatolgicas e imuno-histoqumicas relevantes

    para a definio do prognstico e tratamento

    destas leses.

  • 39Diagnstico antomo-patolgico das neoplasias

    diferenciao, ndice mittico, presena ou ausncia de necrose e a preciso da exciso.

    Alm da avaliao do tumor pri-mrio, em oncologia a amostragem de linfonodos imprescindvel e permite o estadiamento de animais portadores de neoplasias mamrias, pelo sistema TNM (tamanho tumoral, envolvimen-to de ndulos linfticos e presena de

    metstases distncia), alm de ser uma importante informao para a determi-nao da sobrevida e do tratamento de pacientes oncolgicos, em geral.

    Coleta e remessa de material

    Os cuidados com a coleta e re-messa de material so fundamentais para assegurar a qualidade do exame anatomo-patolgico.

    Aps o procedimento de exre-se das neoplasias o espcime deve ser imediatamente acondicionado em reci-pientes com dimetro de abertura lar-gos, contendo os chamados fixadores histolgicos responsveis pelo retardo dos efeitos post mortem dos tecidos (inibio ou interrupo do processo autlise), mantendo sua arquitetura normal. Existem vrios tipos de fixado-res, porm, o mais utilizado, atualmen-te, por ser mais acessvel e de uso sim-ples, o formaldedo 10% tamponado neutro. importante salientar que para uma fixao adequada, o mesmo deve representar de 10 a 20 vezes o volume do material fixado. O perodo necess-rio para a fixao dependente do ta-manho da amostra e pode variar de 12 a 24 horas1,2. Amostras que excedem o perodo de fixao de 48 horas podem comprometer o procedimento imuno--histoqumico, assim, aconselhvel o acondicionamento das mesmas em l-cool 70%3.

    Alm disso, imprescindvel a iden-

  • 40 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    tificao correta do ma-terial a ser encaminhado para o laboratrio de pa-tologia. Para isso os fras-cos devem ser rotulados em letra legvel (nome do remetente, procedncia, identificao do animal) e acompanhados por uma requisio informando os dados do paciente (nome, idade, raa, espcie) e do proprietrio (nome com-pleto e telefone para conta-to), alm das informaes do espcime (data da co-leta, localizao da leso, tamanho da leso, presena ou no de ulcerao e o tipo de procedi-mento cirrgico), histrico clnico e qua-dro clnico do animal, dentre outros dados necessrios para a obteno do diagnsti-co definitivo1.

    Avaliao macroscpicaAps o recebimento do material o

    patologista responsvel realiza a avalia-o macroscpica que inclui observa-o, descrio e amostragem do espci-me. O primeiro passo nesta anlise a identificao do rgo/tecido contendo a leso, posteriormente executando-se a descrio da aparncia externa e me-dio do espcime. Subsequentemente, efetua-se a descrio da consistncia do material, alm da presena de ndulos superficiais ou internos. A etapa posterior

    consiste na seco do ma-terial e descrio da apa-rncia da superfcie de cor-te especificando a presena de ndulos ou massas tu-morais e suas medidas. A medio do tamanho das leses importante em oncologia, pois permite o estadiamento dos pacien-tes pelo sistema TNM co-mumente utilizado para definio do prognstico e do tratamento das neopla-sias mamrias. O corte do material pode revelar ou-tras caractersticas, como: rangncia (caracterstica

    geralmente observada em tumores mistos mamrios caninos) e untuosidade (obser-vada em lipomas cutneos). Outras medi-das tambm so importantes na avaliao macroscpica de neoplasias, dentre elas a identificao das margens profundas e laterais com tinta nanquim, que permite a avaliao da suficincia da exciso ci-rrgica que quando, no alcanada pode direcionar para a utilizao de terapias adjuvantes.

    Processamento do material

    Aps o processo observacional e descritivo da macroscopia executa-se a amostragem do material para encami-nhamento e processamento. Diante da heterogeneidade, no que se refere ao

    Outras medidas tambm so importantes na avaliao

    macroscpica de neoplasias, dentre elas

    a identificao das margens profundas e laterais com tinta

    nanquim, que permite a avaliao da

    suficincia da exciso cirrgica que quando, no alcanada pode

    direcionar para a utilizao de terapias

    adjuvantes.

  • 41Diagnstico antomo-patolgico das neoplasias

    tamanho das amostras re-cebidas em laboratrios, o nmero de fragmentos encaminhados para o pro-cessamento e avaliao microscpica deve ser determinado de acordo, principalmente, com o ta-manho do espcime. Para neoplasias mamrias preconizada a retirada de trs fragmentos em amos-tras entre 3-5 cm de di-metro; a retirada de cinco fragmentos foi determinada para amostras medindo acima de 5 cm de dimetro4. Evita-se amostragem de reas necrticas centrais de neoplasias priorizando sempre s perifricas.

    Aps a fixao e a amostragem, inicia-se a etapa de processamento do material que consiste na impregna-o do tecido com uma substncia de consistncia firme que permita, pos-teriormente, seccion-lo em camadas delgadas. Pelo fcil manuseio e bons resultados, a parafina a mais utilizada neste procedimento. As etapas do pro-cessamento so: desidratao, realizada com utilizao de lcool em concen-trao crescente; diafanizao com a substituio do lcool, agora presente nos tecidos, por xilol; impregnao do tecido com parafina fundida a 60C. Na etapa de impregnao com parafina aconselha-se no exceder a temperatura limite de 60C, pois esta prtica pode

    levar perda de eptopos sensveis s temperaturas elevadas inviabilizando a realizao da tcnica de imuno-histoqumica3.

    As outras etapas, que sucedem o processamen-to, so a microtomia (cor-te dos blocos de parafina em fitas de 3 a 5 m), o acondicionamento do corte em lminas histo-lgicas e o aquecimento

    do corte em estufa a 60C. importante ressaltar que para realizao da tcnica de imuno-histoqumica o aquecimen-to no deve exceder 37C, alm disso, para melhor aderncia dos cortes acon-selha-se utilizar lminas histolgicas especiais com carga positiva ou gelati-nizadas5,6. Aps condicionamento em estufa, realiza-se colorao por hema-toxilina e eosina e fixao de lamnulas. O desfecho destas etapas se d pela vi-sualizao do material em microscopia ptica de luz com descrio histopato-lgica e determinao do diagnstico definitivo com auxlio ou no da tcnica de imuno-histoqumica.

    Avaliao microscpicaA definio do diagnstico definiti-

    vo de neoplasias ocorre, principalmen-te, pela avaliao histopatolgica de dois quesitos principais, como: caracte-rsticas de malignidade e origem/histo-gnese do tecido neoplsico.

    A definio do diagnstico definitivo de neoplasias ocorre,

    principalmente, pela avaliao

    histopatolgica de dois quesitos principais,

    como: caractersticas de malignidade e

    origem/histognese do tecido neoplsico.

  • 42 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    A identificao precisa do tecido de origem de uma neoplasia essencial para o seu diagnstico definitivo sendo possvel determinar os tecidos epiteliais ou mesenquimais em que o tumor se desenvolveu.

    A definio do carter benigno ou maligno do tecido neoplsico se baseia nas caractersticas histolgicas de malig-nidade, dentre elas: a delimitao da ne-oplasia, presena de metstase, presen-a de invaso linftica e/ou estromal, ndice mittico, status de diferenciao e caracte-rsticas celulares como anisocitose, anisocario-se e proporo ncleo/citoplasma7.

    Outros mtodos tambm podem ser in-dicativos de prognsti-co dos tumores, alm de influenciar na deciso da conduta teraputica pelo oncologista. Dentre eles destaca-se a graduao histolgica que baseada nas caractersticas histo-patolgicas de diferenciao tumoral determina graus que variam de I a III s neoplasias. Em neoplasias mam-rias, principalmente em carcinomas tubulares, o sistema de graduao his-tolgica de extrema importncia na determinao do protocolo teraputico de eleio8,9,10,11. Este sistema leva em considerao caractersticas como ple-omorfismo, formao tubular e ndice

    mittico classificando as neoplasias em graus I, II e III12. Outro exemplo, so os mastocitomas cutneos que, com base no ndice mittico, pleomorfismo celu-lar e quantidade de grnulos intracito-plasmticos, so graduados em graus I, II e III10,11.

    Coloraes especiais (histoqumicas)

    Outros mtodos morfolgicos, como as coloraes especiais, podem

    tambm ser aplicados para auxlio na determi-nao do diagnstico definitivo das leses neo-plsicas. Dentre as colo-raes pode-se destacar o cido Peridico de Schiff (PAS), importante para a diferenciao entre reas carcinomatosas in situ e invaso estromal atravs da evidenciao da mem-brana basal, e que alm

    disso, possibilita a identificao de gli-cognio; Tricrmico de gomori que per-mite, principalmente, a visualizao de colgeno diferenciando fibrossarcomas de outras neoplasias mesenquimais; Fontana de Masson, evidencia a presen-a de melanina nos melanomas; Azul de toluidina, assim como o Giemsa, permi-te a visualizao de grnulos intracito-plasmticos produzidos por mastcitos, consequentemente, auxiliando tanto na identificao de mastocitomas cutneos

    A tcnica de imuno-histoqumica,

    alm de auxiliar na definio do

    diagnstico definitivo, tambm auxilia na

    determinao do prognstico e da

    conduta teraputica mais adequada para o

    paciente oncolgico.

  • 43Diagnstico antomo-patolgico das neoplasias

    quanto na graduao dos mesmos2.

    Imuno-histoqumicaAlguns tumores indiferenciados po-

    dem oferecer dificuldade na determina-o da histognese, sendo aconselhado, nestes casos, a utilizao de marcado-res imuno-histoqumicos especficos para clulas epiteliais (citoqueratina AE1AE3) e mesenquimais (vimentina). Algumas neoplasias podem assumir aspecto de clulas isoladas, denomi-nadas neoplasias de clulas redondas, que so representadas, principalmente, por mastocitomas, Tumores Venreos Transmissveis (TVT), linfomas, plas-mocitomas e histiocitomas. A diferen-ciao entre estes tumores ocorre, espe-cialmente, pela avaliao dos aspectos morfolgicos aliados s caractersticas clnicas dos pacientes, porm, em al-gumas situaes, diante da semelhana morfolgica, pode haver a necessidade de utilizao da tcnica de imuno-his-toqumica na determinao do diag-nstico definitivo. Dentre os principais marcadores imuno-histoqumicos utili-zados destaca-se o CD117/c-kit usado para identificao de mastocitomas; o CD3 para o diagnstico de linfomas de linfcitos T; o CD79a para identificao de linfomas de linfcitos B e de plasmo-citomas; e a vimentina no diagnstico de TVT13,14,15,16.

    A tcnica de imuno-histoqumica, alm de auxiliar na definio do diag-nstico definitivo, tambm auxilia na

    determinao do prognstico e da con-duta teraputica mais adequada para o paciente oncolgico. Caractersticas como ndice de proliferao celular elevado (determinado pelo marcador Ki-67/MIB-1) e negatividade para o re-ceptor de estrgeno so relacionadas a um prognstico desfavorvel de neopla-sias, em que o segundo, principalmente, relaciona-se a neoplasias mamrias17,18.

    Consideraes finaisDiante do exposto, o adequado exa-

    me anatomopatolgico fornecer ao on-cologista clnico informaes a respeito da evoluo clnica (prognstico) ou mesmo informaes para a teraputica especfica (preditivo) de uma determi-nada neoplasia. Resultados mais fide-dignos podem ser alcanados com uma maior interao e troca de informaes entre clnicos e patologistas.

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    material para laboratrio em medicina veterinria. 2a Ed. Teresina, Universidade Federal do Piau, 1987.

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  • 44 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

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  • 45Cirurgia oncolgica

    Rodrigo dos Santos Horta* - CRVM-MG11669.Email para contato: rodrigohvet@gmail.com

    Cirurgia oncolgicabigstockphoto.com

    IntroduoA resseco cirrgica representa a

    modalidade teraputica mais antiga, ca-paz de interferir, de forma significativa, na evoluo do cncer1,2. A cirurgia oncolgica foi imple-mentada no sculo XVI, no entanto, seu desenvol-vimento esteve limitado aos conhecimentos sobre anestesia, antissepsia e controle analgsico1,3. No

    sculo XIX, William Halsted introdu-ziu princpios cirrgicos bsicos, com o objetivo de prevenir infeces e favore-cer a cicatrizao tecidual, mas tambm

    desenvolveu uma srie de normas e recomendaes gerais para a cirurgia on-colgica que continuam apresentando importante valor prtico2,3.

    Os objetivos da cirur-gia oncolgica podem ser definidos conforme a fun-

    A resseco cirrgica representa

    a modalidade teraputica mais antiga, capaz de

    interferir, de forma significativa, na

    evoluo do cncer.

  • 46 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    Errado Certo

    Pele

    Fscia

    Msculo

    o do cirurgio: diagnstico, tratamen-to e preveno2,3.

    Princpios da cirurgia oncolgica

    Resseco contnua e margens de segurana

    A cirurgia oncolgica preconiza a resseco contnua do tumor dentro de planos teciduais macroscopicamen-te normais, objetivando a obteno de amplas margens de segurana (Fig. 1)2,3.

    De uma forma geral, recomenda--se a exciso com margens de um a trs centmetros em todas as direes, inclu-sive na profundidade2. A agressividade

    cirrgica, no entanto, depende do tipo e graduao da neoplasia a ser tratada, do tamanho e localizao do tumor e de sua capacidade de invaso tecidual1,3.

    O tipo de tecido envolvido tambm relevante para a definio das margens fscias musculares e tecidos sseos, re-presentam barreiras fsicas relativamen-te eficientes no controle do crescimen-to tumoral, enquanto o tecido adiposo mostra-se ineficiente, sendo, normal-mente, indicadas margens cirrgicas su-periores a um centmetro2.

    A resseco cirrgica pode ser clas-sificada, conforme os planos teciduais dissecados em intracapsular, marginal, ampla e radical2,3.

    A resseco intracapsular envolve

    Figura 1: Representao esquemtica de resseces cirrgicas incompletas e completas, respectivamenteAdaptado de FARESE et al., 20063

  • 47Cirurgia oncolgica

    a disseco da pseudo-cpsula do tumor provo-cando sua reduo, mas deixando doena macros-cpica no stio cirrgi-co3. A resseco marginal consiste na extirpao do tumor prximo pseudo-cpsula, o que, normal-mente, resulta em doena microscpica residual2,3. Resseces intracapsula-res ou marginais so indi-cadas apenas para leses de natureza benigna ou quando a remoo com-pleta no vivel, impli-cando na necessidade de terapias adjuvantes, com destaque para a radioterapia e quimiote-rapia, que se mostram mais eficazes no tratamento da doena microscpica3. A probabilidade de se deixar doena mi-croscpica , drasticamente, reduzida quando resseces amplas ou radicais so utilizadas2.

    Cirurgias amplas consistem na re-moo do tumor com margens com-pletas de tecidos normais em todas as direes, enquanto cirurgias radicais resultam na remoo completa de uma estrutura anatmica ou do comparti-mento que contm o tumor, resultando, normalmente, em prejuzos funcionais e estticos2,3.

    importante lembrar que excises incompletas nem sempre iro resultar

    em recorrncia do tumor e que determinadas neo-plasias podem recidivar, mesmo em pacientes cuja exciso cirrgica foi com-pleta pelo desprendimen-to de clulas neoplsicas no stio cirrgico, durante a manipulao do tumor e resseco dos tecidos4,5.

    Manipulao delicada dos tecidos

    A manipulao delica-da dos tecidos um prin-cpio bsico da cirurgia geral, fundamental para garantir a viabilidade dos tecidos e favorecer o pro-

    cesso de cicatrizao3. Na cirurgia on-colgica os tecidos tumorais devem ser manipulados, gentilmente, para evitar o desprendimento de clulas neoplsicas no leito da ferida cirrgica6. A limpeza abundante do leito cirrgico, com so-luo fisiolgica, pode auxiliar na re-moo mecnica de clulas neoplsicas que, eventualmente, se desprenderam, mas no substitui o tratamento delicado dos tecidos3.

    Hemostasia precoceClulas neoplsicas so constante-

    mente liberadas na circulao venosa e linftica. A hemostasia precoce dos vasos (principalmente venosos) tem como objetivo prevenir a liberao de grandes mbolos tumorais na circulao

    Cirurgias amplas consistem na remoo

    do tumor com margens completas de tecidos normais

    em todas as direes, enquanto cirurgias

    radicais resultam na remoo completa de uma estrutura anatmica ou do compartimento

    que contm o tumor, resultando, normalmente, em

    prejuzos funcionais e estticos.

  • 48 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    sistmica, com destaque para os tumo-res que dispem de amplo suprimento vascular, como: neoplasias esplnicas, testiculares e pulmonares3.

    Objetivos da cirurgia oncolgica

    Cirurgia para diagnsticoO diagnstico de uma neoplasia

    fundamental para a definio de um prognstico preciso e para a escolha do tratamento mais adequado7. A bip-sia ou exciso cirrgica de qualquer tecido em que se suspeite de envolvimen-to neoplsico resulta em avaliao histopatolgi-ca, pois o nico mto-do capaz de diagnosticar com preciso a maioria dos processos tumorais3,7. As bipsias excisionais, em que os tumores so extirpados com margens amplas, permitem o diag-nstico e tratamento em uma nica interveno cirrgica e so, normalmente, preferveis s bipsias in-cisionais, nas quais as amostras de dife-rentes locais da neoplasia so recolhidas na tentativa de se estabelecer o diagns-tico2. A interpretao do exame histo-patolgico, bem como o momento e a forma de coleta do tecido, representam uma das etapas mais cruciais no manejo

    de um paciente com cncer, em que a bi-psia no pode comprometer uma res-seco cirrgica curativa subseqente2,3.

    Cirurgia para tratamento

    Resseco do tumor primrio

    A interveno cirrgica no paciente oncolgico um dos mtodos mais efe-tivos no tratamento da maioria dos tu-mores slidos em ces e gatos, e pode,,

    em muitos casos, oferecer a possibilidade de cura3. No entanto, antes de se estabelecer esse objetivo, necessrio reunir o m-ximo de informaes re-lacionadas ao paciente e neoplasia.

    A cirurgia curativa depende de um planeja-mento extremamente de-talhado, obtido a partir da reunio de informaes sobre o tipo e graduao do cncer a ser tratado, o estadiamento do pacien-te, os efeitos locais e sis-

    tmicos esperados para cada tumor, o prognstico do paciente e as opes de tratamento complementares e alterna-tivos disponveis1,3. A possibilidade de cura deve considerar a quantidade de leso que ser provocada ao paciente, em termos estticos e funcionais, assim como o estado de sade, estilo de vida e nvel de atividade de cada indivduo8. A

    A interpretao do exame

    histopatolgico, bem como o momento e

    a forma de coleta do tecido, representam

    uma das etapas mais cruciais no manejo de um paciente com

    cncer, em que a bipsia no pode

    comprometer uma resseco cirrgica

    curativa subseqente.

  • 49Cirurgia oncolgica

    analogia proposta por Cady1 ilustra bem a importncia desses critrios na abor-dagem cirrgica: a biologia tumoral e a seleo adequada dos casos so manda-trias e podem ser representados pelo rei e pela rainha em uma monarquia, enquanto os detalhes tcnicos dos pro-cedimentos cirrgicos so, analogamen-te, representados pelos prncipes e prin-cesas da realeza, que, frequentemente, tentam destronar seus soberanos, con-quistando algumas vitrias, mas que normalmente so temporrias1. Apesar disso, o resultado do tratamento en-contra-se relacionado tambm tcnica cirr-gica utilizada, em que os princpios da cirurgia on-colgica no podem ser negligenciados1,3.

    A cirurgia o m-todo mais amplamente utilizado para o controle regional da doena e re-presenta a primeira opo teraputica em pacientes com estadiamento inicial, portadores de neoplasias localizadas e com baixo potencial metasttico3.

    A primeira cirurgia aquela que oferece a maior chance de cura ao pa-ciente, ratificando a importncia do planejamento teraputico1,2,3. Tumores no tratados levam mais tempo para se disseminarem do que tumores recorren-tes. Remoes cirrgicas incompletas deixam para trs os componentes mais invasivos e agressivos do tumor3. Leses

    recidivantes tornam-se, portanto, poten-cializadas com capacidade de se infiltrar em planos teciduais anteriormente no envolvidos, com a perda da anatomia, alterao da vascularizao e da respos-ta imunolgica local1,3. Dessa forma, importante que cicatrizes referentes aos procedimentos anteriores, inclusive bi-psias incisionais, sejam excisados em continuidade ao tumor primrio3.

    Exrese de linfonodos regionais

    Inmeros questionamentos a cer-ca da remoo de linfonodos regionais

    em pacientes com cn-cer continuam sem res-posta2,3. Linfadenopatias so caracterizadas por alteraes na forma, vo-lume ou consistncia dos linfonodos, poden-do ser provocadas por inflamaes, estmulos imunolgicos (hiperpla-

    sia reacional) e neoplasias9. A avalia-o citolgica por Puno Aspirativa por Agulha Fina (PAAF), geralmente, permite a diferenciao destes proces-sos9,10. O linfoma a neoplasia mais frequentemente diagnosticada a partir da PAAF de linfonodos, seguida pelas metstases de tumores slidos, em que, geralmente, as neoplasias epiteliais apresentam maior potencial de disse-minao para linfonodos do que as ne-oplasias mesenquimais11,12. Nesse con-texto, os linfonodos podem representar

    A primeira cirurgia aquela que oferece a maior chance de cura ao paciente,

    ratificando a importncia do planejamento teraputico.

  • 50 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    um stio primrio de metstase ou um indicador de doena sistmica13. Na primeira situao importante investir na cirurgia, apesar do consentimento da necessidade de quimioterapia adjuvante. No segundo caso, no entanto, a exrese dos linfonodos acometidos, embora no contribua com a sobrevida do paciente, pode favorecer a resposta aos tratamen-tos adjuvantes, controlar, mesmo que temporariamente, efeitos sistmicos da neoplasia (sndromes paraneoplsicas) e prevenir ou reduzir obstrues no intes-tino grosso e trato urinrio3,13.

    Linfonodos macroscopicamente normais podem conter micrometsta-ses. Dessa forma, linfonodos que dre-nam regies acometidas por neoplasias devem, sempre que possvel, ser inves-tigados, a partir da coleta de material por PAAF ou bipsia, incisional ou ex-cisional, para estadiamento do paciente, fundamental na deciso por tratamen-tos adjuvantes3. No entanto, a remoo profiltica de linfonodos normais pode comprometer a resposta imune local e agregar morbidade ao paciente, com impacto na sobrevida, sendo contrain-dicada em regies cuja importncia da drenagem linftica crtica, como no caso dos linfonodos mediastinais, dos linfonodos sublombares3,13 ou quando existe proximidade e aderncia estru-turas vitais.

    O conceito de linfonodo sentinela (primeiro linfonodo a receber o flu-xo linftico de um tumor primrio)

    tornou-se importante no tratamento do cncer, na Medicina Humana, par-ticularmente, para as neoplasias da mama3. A aplicao do azul patente ou fluorescena na regio do tumor prim-rio permite a identificao do primeiro linfonodo que recebe o fluxo linftico. O linfonodo sentinela ento removido e submetido anlise histopatolgica e, a disseco dos planos linfticos mais profundos indicada nos casos de posi-tividade3,13. Na Medicina Veterinria, no entanto, o estadiamento do linfonodo sentinela no apresenta a relevncia e importncia demonstrada na Medicina Humana, devido menor complexida-de das conexes e drenagens linfticas, mas existem indicaes potenciais e a tcnica pode ser til para determinadas neoplasias da cabea e pescoo3.

    Resseco da doena metasttica

    No tratamento do paciente com cncer, a cirurgia pode ser indicada tam-bm para a remoo de doena metast-tica, principalmente, quando se trata de leses nicas no parnquima pulmonar e fgado2,3. Apesar de ocorrer em pa-cientes jovens, o cncer apresenta maior prevalncia em pacientes idosos, no en-tanto, a idade cronolgica nem sempre se encontra relacionada idade fisiol-gica3. O tratamento cirrgico, por mais agressivo que seja no pode ser negado a ces e gatos idosos que apresentam as funes orgnicas preservadas, basean-do-se apenas na idade1,3.

  • 51Cirurgia oncolgica

    Inteno paliativa

    Em alguns pacientes, o objetivo da cirurgia no tratamento apenas palia-tivo, sem benefcio na sobrevida, mas priorizando a qualidade de vida3. A es-plenectomia, devido ruptura de um hemangiossarcoma primrio do bao, tem como objetivo conter a hemorragia, mas, provavel-mente, ter pouco impacto na sobrevida do paciente1,3. De forma semelhante, pa-cientes com doena pulmo-nar metasttica assintom-tica no tero aumento na sobrevida caso o tumor pri-mrio seja removido, mas tal procedimento deve ser indicado se o tumor prim-rio estiver associado dor e infeco, limitando a vida do paciente, como no caso de osteossarcomas apendiculares dos ces e neoplasias mamrias ulceradas3,14. A cirurgia paliativa deve ser considerada de forma cuidadosa, pois a morbidade do procedimento, muitas vezes pode no justificar o ganho esperado.

    Citorreduo

    A remoo incompleta de um tu-mor, intencional ou no, raramente in-dicada, mas frequentemente realizada2,3. Cirurgias citorredutoras resultam na se-leo das clulas mais resistentes de um tumor e a remoo de 99,9% de um tu-mor de um centmetro (1x109 clulas)

    deixa no stio cirrgico um milho de clulas tumorais3. O exame histopato-lgico deve avaliar as margens cirr-gicas com o auxlio de tinta nanquim, no entanto, virtualmente impossvel para os patologistas avaliarem todas as margens de uma neoplasia, a no ser

    que inmeros cortes se-jam realizados para uma melhor amostragem2. Nos casos de margens contaminadas, cirur-gias para ampliao da exciso ou tratamentos adjuvantes devem ser indicados de acordo com o comportamento biolgico da neoplasia e opes de tratamento disponveis2,3. Avanos nos exames de imagem podem favorecer o pla-

    nejamento cirrgico ao permitir melhor delimitao do tumor, de forma a mini-mizar a ocorrncia de procedimentos citorredutores3.

    Cirurgia para prevenoDeterminados tipos de cncer em

    ces e gatos podem ser prevenidos. A ooforectomia realizada precocemente (antes do terceiro cio) reduz drastica-mente o risco de desenvolvimento de neoplasias mamrias em ces e gatos3. Segundo Schneider et al.15, o risco para o desenvolvimento de tumores mamrios em cadelas castradas antes do primeiro

    Cirurgias citorredutoras

    resultam na seleo das clulas mais resistentes de um

    tumor e a remoo de 99,9% de um tumor

    de um centmetro (1x109 clulas) deixa no stio cirrgico um

    milho de clulas tumorais.

  • 52 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    ou segundo cio de 0,5% e 8%, respec-tivamente. De forma semelhante, gatas no castrada apresentam uma predis-posio sete vezes maior ao desenvolvi-mento de neoplasias mamrias, quando comparadas s fmeas castradas2. Nos machos, a orquiectomia pode prevenir a ocorrncia de adenomas hepatides2,3. A remoo de leses pr--cancerosas, como o caso dos plipos intestinais e neoplasias intraepieliais (in situ), previne o de-senvolvimento de leses malignas3. Procedimentos cirrgicos so indicados tambm para a correo de anomalias anatmicas congnitas que podem predispor a neoplasias, como, por exemplo, os testculos criptorqudi-cos que apresentam uma predisposio 13,6 vezes maior para o desenvolvi-mento de Sertoliomas16. A ampliao do conhe-cimento sobre o genoma canino pode elucidar predisposies genticas e au-mentar as indicaes de cirurgias onco-lgicas preventivas3.

    Consideraes finaisA cirurgia oncolgica, tan-

    to na Medicina Humana quanto na Veterinria, sempre foi associada a in-cises amplas e resseces extensas ob-

    jetivando a obteno de margens cirr-gicas livres de clulas neoplsicas3,17. O ps-operatrio doloroso e a mutilao se justificavam pelo aumento nas taxas de cura e sobrevida, quase que exclu-sivamente relacionadas ao tratamento cirrgico17,18. No entanto, nas ltimas dcadas, com o advento de tratamentos

    adjuvantes mais eficien-tes, precisos e diversifica-dos, com limitada toxici-dade, abriram-se novas perspectivas na aborda-gem teraputica do pa-ciente oncolgico3,17. A cirurgia radical do sculo XX foi adaptada, abrin-do espao para cirurgias conservadoras, com mu-tilaes limitadas, melhor funcionalidade e controle da dor ps-operatria, sem prejuzo nas taxas de cura e sobrevida17.

    A melhor compreen-so do comportamento biolgico e os mtodos mais precisos de estadia-

    mento (ultrasonografia, angiograma, to-mografia computadorizada, ressonncia magntica e tomografia por emisso de psitrons) permitiro que as cirurgias sejam mais precisas e menos mutilantes, porm, grandes avanos s iro ocor-rer quando os cirurgies oncolgicos se tornarem primeiramente bilogos e compreenderem a influncia no s da

    Grandes avanos s iro ocorrer

    quando os cirurgies oncolgicos se tornarem

    primeiramente bilogos e

    compreenderem a influncia no s da

    cirurgia, mas tambm da anestesia, infeco, resposta imunolgica,

    transfuses sanguneas e fatores de crescimento no

    prognstico de seus pacientes.

  • 53Cirurgia oncolgica

    cirurgia, mas tambm da anestesia, in-feco, resposta imunolgica, transfu-ses sanguneas e fatores de crescimen-to no prognstico de seus pacientes3.

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  • 54 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    Ceclia Bonolo de Campos CRMV-MG 10902.Email para contato: ceciliabonolo@gmail.com

    Quimioterapia antineoplsica

    bigstockphoto.com

    IntroduoQuimioterapia uma forma de trata-

    mento sistmico para o cncer que pode proporcionar um aumento dramtico na qualidade de vida de vrios pacien-tes. definida como o uso de frmacos citotxicos para benefcio mdico. Estes frmacos so capazes de induzir da-nos qumicos nas clulas1

    em diviso celular atravs da interferncia nos pro-cessos envolvidos na pro-gresso do ciclo celular2. Podem levar a uma remis-so completa em alguns cnceres disseminados e ser efetivos na diminui-

    o do tamanho tumoral ou prolongar a vida em vrios cnceres metastticos3.

    Clulas que esto se dividindo rapi-damente so mais suscetveis aos efeitos de frmacos antineoplsicos, no sem diferenciao entre clulas normais e

    tumorais, o que leva ao aparecimento dos efei-tos colaterais. As clulas da medula ssea, sistema linfoide, trato gastroin-testinal, epiderme e r-gos reprodutivos so es-pecialmente suscetveis. Clulas cancergenas po-dem ser mais suscetveis aos efeitos genotxicos da quimioterapia quan-do comparadas s clulas

    Clulas que esto se dividindo

    rapidamente so mais suscetveis aos efeitos de frmacos

    antineoplsicos, no sem diferenciao

    entre clulas normais e tumorais, o que leva ao aparecimento dos

    efeitos colaterais.

  • 55Quimioterapia antineoplsica

    no cancergenas, resul-tando na eficcia de qui-mioterapia1. Tumores de crescimento rpido so melhores candidatos para quimioterapia do que os de crescimento lento3,4. Tumores menores tem uma maior porcentagem de clulas em estado proliferativo. Quando os tumores aumentam de tamanho, esta porcen-tagem diminui e ocorre morte celular espontnea. Alm disso, se no houver margem de segurana e exrese completa da neoplasia, aps a remoo cirrgica, as clulas tumorais remanescentes apresentam um aumen-to da taxa de crescimento. Isto cha-mado de fenmeno de recrutamento e deve ser usado como vantagem pelo clnico, pois nesse perodo em que o tumor mais sensitivo quimioterapia, facilitando a ao do agente antineopl-sico4, 5.

    A escolha da terapia especfica de-pende do tipo tumoral, grau histolgi-co do tumor, estadiamento da doena e tolerncia do paciente e do proprietrio aos efeitos colaterais dos diversos trata-mentos3. Deve-se usar a dose mxima tolerada, mantendo a qualidade de vida do animal. Considerar a reduo de dose quando houver disfuno em r-gos responsveis pelo metabolismo ou

    eliminao dos frmacos6. A maior parte dos pacien-tes veterinrios, submeti-dos quimioterapia, man-tm boa qualidade de vida durante o tratamento3.

    Os agentes antineo-plsicos podem ser classi-ficados em trs categorias: agente ciclo celular no especfico age em clulas que esto se dividindo; agente ciclo celular espe-cfico age em clulas em todas as fases do ciclo ce-lular; e agente ciclo celu-lar fase especfico, age em

    clulas que esto em apenas uma fase do ciclo celular. As doses de frmacos antineoplsicos so expressas em peso corporal (mg/kg) ou em rea de super-fcie corporal (mg/m2)4. Os frmacos quimioterpicos devem ser adminis-trados nos intervalos apropriados que permitem a morte de clulas tumorais e a recuperao de clulas normais, que possuem melhores mecanismos de re-paros e permitem a correo dos danos celulares causados pelo tratamento6.

    A quimioterapia possui diferentes objetivos, a saber: terapia adjuvante, que consiste no tratamento quimioter-pico aps a remoo cirrgica ou con-trole por radiao do tumor primrio com o objetivo de tratar doenas ocul-tas, geralmente, envolvendo exposio sistmica aos frmacos; terapia neoad-

    Os frmacos quimioterpicos

    devem ser administrados nos intervalos

    apropriados que permitem a morte de clulas tumorais e a

    recuperao de clulas normais, que possuem melhores mecanismos de reparos e permitem a correo dos danos

    celulares causados pelo tratamento.

  • 56 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    juvante, a qual baseia-se na utilizao de quimioterpicos antes do tratamento com outras modalidades (como remo-o cirrgica do tumor primrio) com a inteno de reduo do tamanho tu-moral para aumento do controle e pre-veno de possvel crescimento de mi-crometstases ps-operatrias; terapia de induo, fundamenta-se na fase de tratamento inicial com frmacos com a inteno de induzir remisso em cnce-res linfoides ou hematopoiticos; tera-pia de manuteno, baseia-se no uso de quimioterpicos de forma contnua para manter a remisso; terapia de consolida-o, fundamenta-se na inteno de sus-tentar uma remisso; terapia de resgate, constitui-se no uso de quimioterpicos aps a recorrncia tumoral ou quando um tumor no responde terapia pr-via; e quimioterapia paliativa, tem o ob-jetivo de diminuir sinais clnicos no caso de doena inopervel ou disseminada que associada com distrbios funcio-nais ou dor2.

    A resistncia adquirida ou a seleo de clulas resistentes, durante o trata-mento quimioterpico, considerada um dos maiores mecanismos de insucesso teraputico. A resistncia de clulas tu-morais aos agentes qui-mioterpicos especficos poder ocorrer atravs de vrios mecanismos: me-tabolismo de frmacos,

    modificao de alvos, reparo de danos ou reconhecimento e resposta aos da-nos. Alteraes nos nveis de frmacos celulares pode ocorrer por decrscimo na entrada de frmacos ou aumento do seu efluxo2, 6.

    O sucesso de combinao de qui-mioterapia, quando comparado a trata-mentos com agentes nicos, atribudo superao de resistncias naturais e adquiridas de clulas tumorais, assim como o uso de agentes que diferem com relao aos seus efeitos colaterais dose limitante2.

    Efeitos colateraisOs dois principais efeitos colaterais

    relacionados com a administrao de quimioterpicos so: toxicidade gas-trointestinal e mielossupresso1, 7. A an-tecipao de possveis complicaes e a ateno para sinais subclnicos essen-cial para garantir a introduo precoce de tratamento de suporte profiltico ou teraputico3.

    Os perfis de toxicidades de antine-oplsicos podem ser categorizados em:

    imediatamente evidentes (no momento ou em 24 a 48 horas aps tratamen-to), efeitos agudos atrasa-dos (2 a 14 dias) e cumula-tivos/crnicos (semanas, meses ou anos)2.

    Toxicidades imediatas incluem hipersensibilida-des em infuses devido

    A antecipao de possveis complicaes

    e a ateno para sinais subclnicos essencial para

    garantir a introduo precoce de tratamento de suporte profiltico

    ou teraputico.

  • 57Quimioterapia antineoplsica

    liberao de histamina associada a reaes alrgicas (L-asparaginase), de-granulao de mastcitos induzido por veculos (paclitaxel), nusea e emese agudos por agentes especficos (cispla-tina) ou devido infuso muito rpida (doxorubicina), necrose tecidual mo-derada a severa por quimioterpicos vesicantes administrados de maneira incorreta (alcaloides da vinca e doxo-rubicina). Efeitos agudos retardados in-cluem supresso da medula ssea e nu-sea, emese e diarria. Na maioria dos casos esses efeitos so autolimitantes e a incidncia de hospitalizao baixa2.

    A injeo perivascular de quimiote-rpicos pode variar entre uma perda lo-cal de pele e tecidos moles em casos me-nos severos (vincristina e vimblastina) e mudanas necrticas severas e extensas, geralmente, envolvendo a necessidade de amputao (doxorubicina)1,3. Aps extravazamento de vesicantes leves a moderados como os alcaloides da vin-ca, deve-se aspirar o mximo possvel do frmaco para fora do local, observar a rea, infiltrar a rea com 4 a 6 ml de bicarbonato de sdio (8,4%) e dexame-tasona (8mg) e reduzir a inflamao e edema com a aplicao de compressas quentes por 10 a 15 minutos a cada 6 horas durante 24 a 48 horas. J no caso dos vesicantes severos como a doxorubicina, deve-se aspirar o frmaco do lo-

    cal, fazer compressas com gelo, aplicar dexrazoxane em dose 10 vezes maior dose de doxorubicina ou fazer um debridamento cirrgico precoce (se o medicamento no estiver disponvel), podendo ser necessrio a amputao e at mesmo eutansia do paciente1,6.

    Cerca de 50% dos casos apresen-tam sinais gastrointestinais brandos, mas, geralmente, apresentam curta du-rao e so considerados aceitveis se um benefcio significativo observado1. Consequncias mais severas so obser-vadas como anorexia prolongada (mais frequente em gatos) at gastroenterite hemorrgicas intensas1,3,7. Esses sinais, geralmente, desenvolvem dentro de 24-72 horas aps a administrao da qui-mioterapia1,7. O tratamento , na maio-ria das vezes, sintomtico, a restrio de alimentao seguida de dieta leve , normalmente, suficiente, porm pode ser necessria a hospitalizao com antiemtios3.

    Mielossupresso surge do efeito ci-totxico direto em precursores hema-topoiticos e ocorre aps cada adminis-trao de quimioterapia1. Neutrfilos, plaquetas e hemcias so, preferencial-

    mente, afetadas, nessa or-dem. O ponto mais baixo de mielossupresso, de-nominado nadir, ocorre tipicamente entre 5 a 10 dias, aps a administrao do quimioterpico; por isso, importante realizar

    O ponto mais baixo de mielossupresso, denominado nadir, ocorre tipicamente entre 5 a 10 dias,

    aps a administrao do quimioterpico

  • 58 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    um hemograma completo do animal em quimioterapia 7 dias aps a aplicao que ir detectar o nadir1,3. Alguns fr-macos, como a carboplatina, podem ter um nadir secundrio, depois de aproxi-madamente 21 dias. A administrao de antibiticos profilticos controversa, mas parece ser benfico. Pacientes neu-tropnicos e febris devem ter a quimio-terapia adiada3.

    Exemplos de potenciais toxicidades crnicas/cumulativas incluem: disfun-o heptica, aps mltiplas doses de CCNU, anormalidades cardacas em ces, aps exceder a dose cumulativa se-gura de doxorubicina e doena renal em ces depois do uso de cisplatina e em ga-tos aps o uso de doxorubicina2.

    Ces e gatos podem perder pelo devido administrao de agentes qui-mioterpicos, apesar de ser raro (mais comum em animais de crescimento de pelo contnuo). Os gatos podem tam-bm perder suas vibrissas. Raramente podem ocorrer toxicidades neurol-gicas: neuropatia perifrica com al-caloides da vinca, ototoxicidade com cisplatina, e toxicoses neurolgicas, principalmente, em gatos tratados com pequenas quantidades de 5-fluoracil6.

    Todorova8 descreveu que a incluso de antioxidantes aos protocolos qui-mioterpicos padres em ces com car-cinomas mamrios levou a uma menor incidncia de efeitos colaterais indese-jveis e melhor tolerncia sem reduo de seus efeitos anticancer. Foram ob-

    servados menores efeitos gastrointesti-nais, menor perda de peso e ausncia de distrbios cardacos (associados ao uso de doxorubicina). Nesse estudo, os ani-mais receberam vitaminas A, C, D e E como antioxidantes.

    Vail et al.9 descreveram o maropi-tant (Cerenia) como sendo altamente eficiente na preveno e tratamento de emese associado ao tratamento com cisplatina em pacientes caninos oncol-gicos. Estes animais no precisaram de terapia antiemtica adicional.

    Quando ocorre um efeito adverso, o abandono da terapia ou a reduo da dose subsequente deve ser levado em considerao1. No existe padronizao de diretrizes para ajustes em doses de antineoplsicos. Em geral, uma reduo de 20 a 25% na dose subsequente re-comendada em pacientes que tiveram toxicidades dose limitante moderado a severa, como neutropenia ou emese2.

    BiosseguranaAs principais vias de exposio aos

    quimioterpicos incluem: contato com pele e mucosas, inalao e ingesto. O principal risco ocorre atravs da expo-sio ocupacional por meio de contato crnico em baixos nveis. Esses frma-cos so mutagnicas, carcinognicas e teratognicas1,10.

    Idealmente, sistemas totalmente fe-chados deveriam ser usados para a pre-parao e administrao de substncias citotxicas, como as capelas de fluxo

  • 59Quimioterapia antineoplsica

    laminares. Quando no for possvel, substncias devem ser manejadas em reas limpas e silenciosas com ventila-o adequada, baixo trfico de pessoas e onde h proibio de comer, beber e

    fumar. Toda a equipe envolvida no ma-nuseio e administrao de substncias citotxicas deve ser treinada apropria-damente. Conforme demonstrado na Fig. 1, vestimentas protetoras aprova-

    Figura 1: A) Frasco contendo o quimioterpico ciclofosfamida e Mini-Spike, dispositivo que ir reduzir a ocorrncia de aerossis. B) Material utilizado para preparao de quimioterapia com ciclofosfamida em infuso lenta: frasco de 100 ml de soro fisiolgico, equipo macrogotas, frasco de ciclofosfamida de 200 mg liofilizado, Mini-Spike, 10 ml de gua de injeo para diluio do frmaco, seringa de 10 ml. C) Preparao sendo realizada em capela de fluxo laminar vertical. D) Preparao finalizada, soro fisio-lgico contendo ciclofosfamida para infuso lenta em circuito fechado. Notam-se os equipamentos de proteo individual utilizado durante toda a preparao: capote descartvel, touca descartvel, duas luvas descartveis em cada mo, culos e mscara apropriadaFonte: Hospital Veterinrio da UFMG

    Hosp

    ital V

    eter

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    a U

    FMG

  • 60 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    Pacientes recebendo quimioterapia

    podem excretar metabolitos ativos ou quimioterpicos

    inalterados nas fezes, urina e

    vmito, necessitando de cuidados na manipulao

    das para manipulao de quimioterpicos tambm devem ser providenciadas e incluir: luvas (duas luvas de ltex sem talco acei-tvel), equipamento res-piratrio, culos e capote impermevel protetor. Sistemas que reduzem o risco de ocorrncia de ae-rossis diminuem ainda mais o risco de exposio (PhaSeal e Mini-Spike)1,3,11.

    Quimioterapia deve ser preparada em sistema fechado para evitar vaza-mento. Comprimidos nunca devem ser divididos, devem ser manipulados na dose apropriada. Containers separados para descarte de material citotxico devem estar disponveis e claramente identificados1.

    essencial que o cateter venoso seja colocado adequadamente em uma veia perifrica que no tenha sido usada re-centemente ou que no tenha sido dani-ficada na tentativa de se colocar o cateter no lugar. Isso ir prevenir extravasamen-to acidental de frmacos irritantes para os tecidos como vincristina, vimblastina e doxorubicina3. A administrao deve ser iniciada apenas com diluente para confirmao de que no esteja ocorren-do extravasamento, em seguida se admi-nistra o quimioterpico11.

    Em caso de quimioterpico derra-mado, um profissional usando o equi-pamento protetor deve limpar a rea

    removendo o frmaco e lavando a rea 3 vezes com detergente e enxa-guando com gua limpa. Se houver contaminao de alguma pessoa, deve--se retirar todo o vestu-rio contaminado, lavar imediatamente com gua e sabo e, no caso de ex-posio nos olhos, lavar os olhos constantemente

    por pelo menos 15 minutos com solu-o isotnica e sempre procurar atendi-mento mdico11.

    Pacientes recebendo quimioterapia podem excretar metabolitos ativos ou quimioterpicos inalterados nas fezes, urina e vmito, necessitando de cuida-dos na manipulao1. Como os animais, geralmente, deixam o hospital com seus proprietrios, aps o tratamento, a pre-sena de resduos pode representar um risco10.

    Knobloch et al. (2010) examinaram amostras de urina de ces diagnostica-dos com linfomas e mastocitomas para detectar a presena de resduos de qui-mioterapia, aps o tratamento citotxi-co. Ciclofosfamida apresentou resduos detectveis apenas imediatamente aps a infuso do frmaco. Vimcristina mos-trou resduos detectveis no perodo de 3 dias aps sua aplicao, resduos de vimblastina foram encontrados aps 7 dias de aplicao e resduos de doxo-rubicina at 21 dias aps sua aplicao.

  • 61Quimioterapia antineoplsica

    No se sabe se essas concentraes me-surveis so suficientes para representar um verdadeiro risco de sade para pes-soas10. Recomenda-se avisar os proprie-trios a usarem luvas para limpeza de fe-zes e urina de seus animais e lavar a rea com gua sanitria3.

    Na experincia dos autores, a qui-mioterapia nos pequenos animais deve ser considerada como uma importante ferramenta no tratamento de pacientes oncolgicos. Profissionais que possu-rem interesse em trabalhar com frma-cos citotxicos devem procurar dados de literatura referente s diferentes neoplasias e os protocolos quimioter-picos especficos para cada doena. O uso adequado da quimioterapia (muitas vezes em associao com outras modali-dades teraputicas) pode ser respons-vel pelo maior objetivo do tratamento do paciente oncolgico, o aumento da sobrevida do paciente com manuteno de sua qualidade de vida.

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  • 62 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    Fernanda Camargo Nunes - Mestranda do Programa de Ps-graduao em Patologia/ UFMG,Ceclia Bonolo de Campos - CRMV-MG 10902,Gleidice Eunice Lavalle* - CRMV-MG 3855.* Email para contato: gleidicel@yahoo.com.br

    Quimioterapia metronmica

    bigstockphoto.com

    IntroduoA terapia sistmica contra o cncer

    fundamenta-se na utilizao de qui-mioterpicos citotxicos que inibem ou matam clulas que esto em rpida diviso. A maior parte desses frmacos administrada em doses nicas ou em ciclos de terapia. So utilizadas as doses mais altas possveis sem causar nveis de toxicidade potencialmente fatais, re-ferido como Dose Mxima Tolerada (DMT)1,2. Contudo, um nvel de toxici-dade esperado, o que requer intervalos de ruptura entre os ciclos sucessivos de

    tratamento na DMT. Esses intervalos permitem a recuperao de tecidos nor-mais vulnerveis, como o epitlio intes-tinal e as clulas precursoras de medula ssea, a observao de efeitos colaterais e instituio de cuidados de suporte quando necessrio3.

    A abordagem em DMT ampla-mente utilizada na medicina e resulta em curas definitivas para certos tipos de cnceres. Segundo Schiller et al.4 e Leaf5, apesar do grande nmero de qui-mioterpicos e de ensaios clnicos para test-los, o progresso tem sido modes-to em termos de cura ou de prolongar

  • 63Quimioterapia metronmica

    significativamente a vida de pacientes com cncer, principalmente, aqueles com doena em estgio avanado ou metasttico. Tambm existe um reco-nhecimento crescente de que os ganhos obtidos no tratamento de uma srie de tumores slidos podem ter atingido um patamar3.

    Em oncologia veterinria o objetivo tem sido administrar frmacos, tanto quanto pode ser tolerado pelo paciente, o que, geralmente, resulta em menores doses do que as utilizadas em oncologia humana, pois a principal prioridade manter a qualidade de vida do pacien-te. Nos ltimos anos, esforos para ad-ministrar agentes citotxicos de forma contnua, com um curto perodo de intervalo, ou mesmo nenhum, tm re-cebido maior interesse3. Essa estratgia alternativa denominada quimioterapia metronmica (QM) definida como a contnua administrao de frmacos quimioterpicos em doses que so sig-nificativamente mais baixas do que as doses convencionais (DMT)6. Outros sinnimos para definir a QM so qui-mioterapia antiangiognica, quimiote-rapia contnua em baixas doses e qui-mioterapia ortometronmica.

    Em contraste com os efeitos cito-txicos diretos da quimioterapia em DMT, a metronmica inibe o cresci-

    mento dos vasos sangu-neos do tumor, processo conhecido como angiog-nese tumoral7, o qual um processo crtico para o de-senvolvimento e progres-so do tumor8. Os efeitos citotxicos dos frmacos nas prprias clulas tu-morais, devido exposi-o contnua das clulas

    cancergenas aos frmacos e alteraes na imunologia tumoral9 tambm so be-nefcios clnicos estabelecidos pela QM. Aumento desses benefcios parece ocor-rer quando a QM utilizada em combi-nao com agentes antiangiognicos3.

    Mecanismos de aoQuimioterpicos tradicionais so

    considerados inespecficos, pois causam danos em clulas de rpida diviso, in-cluindo no s as clulas tumorais, mas tambm clulas de tecidos normais. Alguns quimioterpicos tradicionais demonstram apresentar caractersticas antiangiognicas2. O efeito antiangio-gnico dos frmacos quimioterpicos se deve ao fato de que o endotlio associa-do ao tumor tambm est se dividindo rapidamente1,2. Contudo, o intervalo de tempo entre os ciclos de quimioterapia convencional favorece a sobrevivncia e regenerao de clulas endoteliais, per-mitindo a persistncia da angiognese do tumor10.

    Para tumores slidos crescer alm

    Nos ltimos anos, esforos para

    administrar agentes citotxicos de forma contnua, com um curto perodo de

    intervalo, ou mesmo nenhum, tm recebido

    maior interesse.

  • 64 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    de poucos milmetros de tamanho, uma rede cres-cente de vasos sanguneos devem ser formada. Esta rede de vasos promove a troca de oxignio, nu-trientes e a remoo de resduos da massa tumo-ral11. Esse processo de crescimento dos vasos sanguneos dentro do mi-croambiente do tumor conhecido como angiog-nese. Segundo Folkman11, a interferncia com este processo de angiognese pode ser explorada como uma eficaz estratgia antitumoral.

    Browder et al.7 e Klement et al.12 demonstraram que o potencial para a quimioterapia antiangiognica pode ser alcanado atravs da reduo ou eliminao do perodo de interrupo entre os ciclos que permite a recupera-o de clulas endoteliais. Assim, a QM influencia na angiognese sobre trs aspectos especficos. O primeiro um efeito citotxico direto nas clulas en-doteliais dos vasos sanguneos, devido exposio contnua. O segundo meio de diminuio da angiognese pare-ce ser um efeito indireto, causado pelo desequilbrio relativo entre fatores de crescimento e inibidores angiognicos, evitando, assim, uma maior expanso dos vasos. Finalmente, o terceiro as-pecto em que h uma interferncia no recrutamento de clulas progenitoras

    endoteliais derivadas da medula ssea, necessrias para a expanso dos vasos sanguneos do tumor3.

    Embora ainda no haja nenhuma evidncia sobre isso, a QM tambm pode ter alguns efeitos diretos sobre as clulas tumorais, como a indu-o de diferenciao ce-lular. Regimes contnuos de quimioterapia podem impedir a recuperao na

    diviso de clulas de tumor, conhecido como repovoamento, que, possivel-mente, ocorre durante os perodos de intervalos entre ciclos de quimioterapia convencional1. A cintica de repovoa-mento se tornar cada vez mais agressiva com os sucessivos ciclos de quimiotera-pia na DMT. Sendo assim, encurtar ou eliminar os perodos livres de frmacos entre os ciclos evita essa resistncia cintica13.

    Um mecanismo adicional que expli-ca os benefcios da QM envolve altera-es nas clulas do sistema imunolgico presentes no microambiente tumoral. A destruio das clulas tumorais pode ser mediada por linfcitos T citotxicos, clulas T helper e/ou clulas naturais killers, e possivelmente por linfcitos B. No entanto, estes tipos de respostas imunes so influenciados por um sub-conjunto de linfcitos conhecidos como clulas T reguladoras (T-reg). Essas

    Regimes contnuos de quimioterapia podem impedir a recuperao na diviso de clulas de tumor, conhecido

    como "repovoamento", que, possivelmente,

    ocorre durante os perodos de

    intervalos entre ciclos de quimioterapia

    convencional

  • 65Quimioterapia metronmica

    clulas esto normalmente envolvidas na preveno de doenas autoimunes, bem como na tolerncia induzida pelo tumor3.

    Baixas doses de ciclofosfamida, usada como QM, foram capazes de di-minuir clulas T CD4+CD25+ e clulas T-reg em pacientes humanos com cn-cer14. Biller et al.15 identificaram e quan-tificaram estas clulas em ces com cn-cer. Em um estudo de respostas imunes em ces com linfoma e osteossarcoma, durante o tratamento de quimioterapia, tambm manifestou-se uma diminuio nos nmeros de clulas T e respostas de anticorpos, com base no pressuposto de que o tratamento de quimioterapia in-duz a imunossupresso16.

    Estudos recentes sugerem que T-reg esto aumentados no sangue de ces com vrios tipos de cncer, incluindo melanoma, linfoma, e osteosarcoma15. Segundo Burton et al.17, o sangue de ces com sarcoma de tecidos moles (STM), quando comparado com uma populao de ces saudveis, continha um nmero significativamente aumen-tado de T-reg. Quando esses ces com STM receberam ciclofosfamida por via oral, diariamente, na dose de 15 mg/m2, o nmero de T-reg foi diminuindo ao longo de 28 dias. A administrao diria de ciclofosfamida na dose de 15mg/m2 tambm est associada significativa di-minuio da densidade de vasos sangu-neos dentro dos tecidos tumorais. Esses resultados sugerem que o protocolo de

    ciclofosfamida, administrado em baixa dose, teve efeitos imunomodulatrios e antiangiognicos17.

    Uma desvantagem da ciclofosfami-da, administrada em longo prazo, o potencial efeito adverso de cistite he-morrgica estril que tem sido observa-do em ces tratados com quimioterapia metronmica18. Um agente alquilante alternativo que no causa cistite hemor-rgica estril o clorambucil. A ausn-cia de efeitos colaterais em longo prazo e sua apresentao por via oral o torna uma opo atraente para a administra-o em terapia metronmica18. Em ces, clorambucil, administrado em DMT tem eficcia comprovada no tratamento de doenas crnicas como leucemia lin-foctica19, linfoma e mieloma20. Quando utilizado como QM, o clorambucil demonstrou ter um impacto negativo sobre os precursores vasculares endo-teliais21. Alm disso, foi associado com uma diminuio no nmero e na viabili-dade de clulas endoteliais progenitoras.

    Outro agente alquilante a lomuns-tina. Os efeitos adversos associados com doses citotxicas de lomustina, em humanos, incluem desconforto gastrointestinal, mielossupresso e he-patotoxicidade22. Em ces raros efeitos adversos, como: nefrotoxicidade, derra-me cavitrio e febre inexplicvel foram relatados22. Em um estudo prospectivo Tipp et al.23 avaliou o efeito da lomusti-na como terapia metronmica em ces com citologia ou confirmao histol-

  • 66 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    gica de neoplasia, tumor inopervel ou incomple-tamente retirado, quimio-terapia refratria, doena residual microscpica ou presena de metstases. Segundo o autor, embora alguns ces tenham apre-sentado efeitos gastroin-testinais, mielossupres-so, hepatotoxicidade e nefrotoxicidade, a admi-nistrao metronmica de lomustina em ces, sem comprometimento renal, com neoplasias metastticas ou termi-nal, foi bem tolerada.

    Consideraes finaisA QM tem se mostrado uma nova

    opo teraputica, indicada mediante uma ampla avaliao de cada caso clni-co. A quimioterapia metronmica no substitui o tratamento convencional, mas pode ser utilizada como alternati-va no tratamento paliativo de pacien-tes com neoplasias metastticas, tumor inopervel ou em casos de resistncia ao quimioterpico. Devido possibilidade de causar efeitos colaterais, os pacientes submetidos a protocolos metronmicos devem ser avaliados periodicamente. De modo geral, os protocolos de QM so bem tolerados. A baixa toxicidade combinada com a facilidade de adminis-trao por via oral e o baixo custo tor-nam os protocolos de QM atraentes na

    oncologia veterinria24. O objetivo de usar essa nova abordagem teraputica o de se controlar a doen-a, mantendo-a estvel, e prolongar a sobrevida global, mantendo a quali-dade de vida do paciente.

    Referncias 1. KERBEL, R.S.; KAMEN, B.A. Antiangiogenic basis of low-dose metronomic chemotherapy. Nat. Ver. Cancer, v. 4, p.423-436, 2004.

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    10. MONESTIROLI, S.; MANCUSO, P.; BURLINI, A. et al. Kinetics and viability of circulating endo-

    A quimioterapia metronmica no

    substitui o tratamento convencional, mas pode ser utilizada como alternativa

    no tratamento paliativo de pacientes

    com neoplasias metastticas, tumor

    inopervel ou em casos de resistncia ao

    quimioterpico.

  • 67Quimioterapia metronmica

    thelial cells as surrogate angiogenesis marker in na animal model of human lymphomas. Cancer Res., v.61, p.434144, 2001.

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  • 68 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    Rbia Monteiro de Castro Cunha CRMV-MG 10900, rubiamcc@gmail.com

    EletroquimioterapiaRbia Monteiro de Castro Cunha

    IntroduoA eletroquimioterapia consiste da

    associao dos princpios da quimio-terapia convencional, aos princpios da eletroporao com objeti-vo de aumentar a entrada de um frmaco nas clulas tumorais. A eletroporao promove o aumento da permeabilidade da mem-brana plasmtica atravs da aplicao de pulsos de campo eltrico externos clula. A permeabiliza-o ocorre pela formao de poros na estrutura da

    membrana e possui diversas aplicaes na biotecnologia1.

    Como a eletroporao facilita o transporte do frmaco atravs da mem-

    brana celular apenas para as molculas que so po-bremente ou no perme-veis, a seleo limita-da aos frmacos que so hidroflicos e no tm sistemas de transporte na membrana2. As doses dos frmacos podem ser drasticamente reduzidas, j que a eletroporao aumenta em vrias vezes

    A eletroquimioterapia consiste da associao

    dos princpios da quimioterapia convencional,

    aos princpios da eletroporao com

    objetivo de aumentar a entrada de um

    frmaco nas clulas tumorais.

  • 69Eletroquimioterapia

    a sua eficcia no local da aplicao dos pulsos eltricos, o que reduz os efeitos colaterais3.

    Mecanismo de aoA eletroquimioterapia induz uma

    reduo transiente do fluxo sanguneo local, encarcerando o frmaco no teci-do e promovendo um maior tempo de ao deste. Alm disto, o extravasamen-to massivo de antgenos tumorais aps a eletroquimioterapia ativa o sistema imune e aumenta ainda mais a eficcia desta modalidade teraputica4.

    Vrios estudos determinaram os di-ferentes fatores que controlam a eficcia antitumoral da eletroquimioterapia: rota de administrao do quimioterpi-co, tipo do eletrodo e caractersticas dos pulsos eltricos3,4,5,6.

    Os frmacos podem ser adminis-trados pelas vias intratumoral (IT) ou endovenosa (IV). Quando o frmaco administrado sistemicamente (IV), os pulsos eltricos precisam ser aplicados no tumor durante o pico farmacocinti-co, que acontece entre oito a 28 minu-tos em humanos; para a administrao intralesional (IT), no entanto, os pulsos precisam ser aplicados de um a 10 mi-nutos aps a injeo da droga4.

    Os pulsos devem ser aplicados em um ciclo de oito pulsos, com amplitude de 1100 a 1300 V/cm, com uma durao dos pulsos de 100 segundos, e frequ-ncia de 1Hz ou 5kHz2. A frequncia de 5kHz selecionada nos pacientes com

    mltiplos ndulos, j que ela excede a frequncia de contrao tetnica, de for-ma que os oito pulsos de 100 segundos so percebidos pelo paciente como apenas uma contrao3. A aplicao de oito pulsos administrados perpendicu-larmente (4 + 4) melhora o efeito da eletroquimioterapia, pois essa mudana na orientao faz com que toda a massa tumoral seja envolvida pelos eletrodos e mais clulas tumorais sejam expostas ao campo eltrico acima do valor limiar para a eletropermeabilizao efetiva5.

    A princpio, existem dois tipos dife-rentes de eletrodos: eletrodos em placa e eletrodos de agulhas. Os eletrodos em placa so usados para o tratamento de leses de pele ou superficiais e so compostos por duas placas paralelas de ao inoxidvel, com apenas um, sete e oito milmetros de espessura, largura e comprimento, respectivamente, com as pontas arredondadas e com uma dis-tncia interna entre as placas de sete milmetros4,7. Os eletrodos de agulhas so de dois tipos, posicionadas em duas filas paralelas ou em um arranjo cir-cular (hexagonal). Em contraste com os eletrodos em placa, os eletrodos de agulhas devem ser inseridos no tecido tumoral at a borda tumoral profunda. Em ambos os casos (placa ou agulha), tumores maiores podem ser tratados re-posicionando-se os eletrodos de forma que todo o volume tumoral seja tratado por um campo eltrico suficientemente alto4.

  • 70 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    A cisplatina um dos frmacos mais eficazes no tratamento de carci-nomas. No entanto, estes tumores desenvolvem re-sistncia cisplatina com consequente falha no tratamento. Um dos me-canismos propostos para essa resistncia o seu pe-queno acmulo intracelu-lar8. O transporte da cis-platina, atravs da membrana plasmtica no eletroporada, difcil, pois apenas 50% ocorrem por transporte passivo. A eletroporao da membrana plasmtica permite um maior fluxo e acmulo do frmaco nas clulas, o que eleva a sua citotoxicidade em at 80 vezes4.

    A bleomicina um agente antine-oplsico usado em uma variedade de tumores humanos e caninos. A sua ci-totoxicidade decorre, principalmente, de danos diretos provocados no DNA. um agente extremamente txico uma vez dentro da clula, mas esta citotoxi-cidade intrnseca elevada restrita pela inabilidade da bleomicina de se difundir livremente atravs da membrana plas-mtica9. A eletroquimioterapia aumenta a concentrao intracelular de bleomici-na em 300 a 700 vezes, com uma con-sequente elevao da citotoxicidade na ordem de milhares de vezes3.

    A bleomicina e a cisplatina foram testadas em protocolos de eletroqui-mioterapia em modelos animais in vivo.

    A sua eficcia foi demons-trada em estudos utilizan-do vrios modelos de tu-mores, em camundongos, ratos, coelhos, gatos, ces, cavalos e porquinhos da ndia2. Em um estudo, a eficcia antitumoral da eletroquimioterapia com bleomicina foi testada em trs modelos tumorais di-ferentes e com caracters-

    ticas biolgicas distintas. A interrupo do crescimento do fibrossarcoma SA-1, do melanoma maligno B-16 e do tumor asctico de Ehrlich (EAT) foi observada em todos os camundongos submetidos eletroquimioterapia, enquanto nem a bleomicina, nem os pulsos eltricos, uti-lizados isoladamente, tiveram nenhum efeito sobre o crescimento tumoral quando comparado com os controles10.

    Um estudo com casos clnicos ava-liou a eficcia da eletroquimioterapia com bleomicina em diversos tipos tu-morais de origem epitelial de ces, situ-ados na pele ou mucosas e obteve uma taxa de remisso total de 88%11.

    No estudo de Larkin et al.3, os tu-mores tratados com eletroquimiotera-pia com bleomicina apresentaram mor-te celular por apoptose3. A apoptose um processo ativo, no qual a clula sofre contrao e condensao de suas estru-turas, fragmenta-se, sendo fagocitada por clulas vizinhas e por macrfagos residentes, no ocorrendo nela o fen-

    A eletroquimioterapia aumenta a

    concentrao intracelular de

    bleomicina em 300 a 700 vezes, com uma consequente elevao da citotoxicidade na ordem de milhares de

    vezes.

  • 71Eletroquimioterapia

    meno de autlise. A ne-crose, por outro lado, a morte celular ocorrida no indivduo vivo, seguida de fenmenos de autlise. As clulas mortas em pro-cesso de autlise se com-portam como um corpo estranho, irritante, no organismo vivo12.

    Consideraes finaisCom relao ao procedimento, a

    eletroquimioterapia fcil, rpida de realizar e apresenta baixo custo. Os re-quisitos mnimos so uma sala adequa-da para a preparao e tratamento do paciente e um eletroporador com dife-rentes tipos de eletrodos que so usados para diferentes tamanhos de ndulos tu-morais. Aps o tratamento, os pacientes no precisam de nenhum cuidado espe-cial ou medicao2.

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    Com relao ao procedimento, a

    eletroquimioterapia fcil, rpida de

    realizar e apresenta baixo custo.

    http://www.essoweb.org/

  • 72 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    Rodrigo dos Santos Horta - CRVM-MG11669,Gleidice Eunice Lavalle* - CRMV-MG 3855.* Email para contato: gleidicel@yahoo.com.br

    Imunoterapiabigstockphoto.com

    IntroduoNo combate ao cn-

    cer, a imunoterapia surge como uma modalidade de destaque, desenvol-vida para ativar os com-ponentes celulares da resposta antitumoral ou agir seletivamente sobre estruturas moleculares do prprio tumor1.

    No final do sculo XIX, o cirurgio William

    Coley observou que os pacientes com cncer que desenvolviam infeces bacterianas secundrias e apresentavam maior so-brevida do que aqueles sem infeco, inferindo a participao do sistema imunolgico no cresci-mento tumoral2. As pes-quisas desenvolvidas por Coley construram a base para a modulao inespe-

    No combate ao cncer, a

    imunoterapia surge como uma

    modalidade de destaque,

    desenvolvida para ativar os componentes celulares da resposta antitumoral ou agir seletivamente sobre

    estruturas moleculares do prprio tumor.

  • 73Imunoterapia

    cfica da resposta imune no tratamento do cncer1.

    Quanto ao tipo de estimulao do sistema imunolgico, a imunoterapia pode ser considerada ativa ou passiva, apesar de que, muitas vezes, ambos os mecanismos possam coexistir1,3. Na imunoterapia ativa, substncias esti-mulantes e restauradoras da funo imunolgica so administradas com a finalidade de provocar uma resposta an-titumoral. Na imunoterapia passiva ou adotiva, substncias ativas so adminis-tradas com o, objetivo de proporcionar uma capacidade imunolgica no com-bate doena3. Ao se considerar a sele-tividade das imunoterapias disponveis, podemos classific-las como inespecfi-cas ou especficas1.

    Imunoterapia inespecficaO objetivo da imunoterapia ines-

    pecfica melhorar a resposta inata e adaptativa do sistema imunolgico no reconhecimento e destruio das c-lulas malignas3. Imunoterpicos ines-pecficos ou modificadores da resposta imunolgica incluem complexos bacte-rianos, vrus oncolticos e citocinas ca-pazes de estimular ou restaurar a funo imune de forma ativa e/ou passiva1,3.

    Os complexos bacterianos mais utilizados na terapia anticancergena incluem o DNA da parede celular de micobactrias1. O bacilo de Calmette e Gurin (Bacillus of Calmette and Gurin, BCG), uma estirpe modificada

    do Mycobacterium bovis, foi inicial-mente desenvolvida como uma vacina para tuberculose, no entanto, apresenta efeito antitumoral importante, princi-palmente, no tratamento e preveno de recidivas de carcinomas de clulas tran-sicionais no invasivos4. Na Medicina Veterinria, a administrao do BCG, em combinao com a gonadotrofina corinica humana, que tambm apre-senta propriedades imunomoduladoras e antitumorais, mostrou-se to eficaz quanto quimioterapia adjuvante pa-dro com vimblastina no controle do mastocitoma canino5. Os mecanismos antitumorais no so completamente conhecidos, mas o BCG estimula, de forma ativa, a funo dos linfcitos T auxiliares do tipo 1 (T-helper type 1, Th1), mediada pela produo de cito-cinas inflamatrias como o interferon--alfa (IFN-), interferon-gama (IFN-) e interleucina-2 (IL-2). Essa resposta resulta em citotoxicidade das clulas tumorais mediada por linfcitos T e in-duo de clulas T de memria de longa durao, capaz de promoverem prote-o contra a recorrncia da doena1,4. A ativao dos macrfagos por cepas inativadas de Corynebacterium parvum e mais, especificamente, pelo L-MTP-PE (liposome-encapsulated-muramyl-tripeptide-phosphatidyethanolamine), demonstrou efeito antitumoral em ces aumentando a sobrevida global aps a cirurgia6,7. Em um estudo com 98 ces portadores de melanoma oral em esta-

  • 74 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    diamento inicial, a taxa de sobrevida de dois anos foi de 25% em ces trata-dos apenas com cirurgia, mas de 80% nos pacien-tes que receberam trata-mento adjuvante com o L-MTP-PE7.

    Vrus oncolticos se replicam, preferencial-mente, em clulas tumo-rais, sendo capazes de destruir essas clulas de forma direta (passiva) ou a partir da estimulao da resposta imunolgica inata e adaptativa do paciente (ativa). A seletividade desses agentes possibilita ainda o desenvolvimento de terapias di-recionadas com a distribuio de genes, frmacos e citocinas para o interior das clulas malignas1. O vrus da cinomose canina representa um agente imunote-rpico em potencial no tratamento do linfoma, uma vez que o vrus atenuado se mostrou capaz de se ligar seletiva-mente aos receptores de membrana CD46 e CD150, frequentemente, su-perexpressos nos linfcitos malignos de ces, promovendo a lise dessas clulas1,8.

    As citocinas representam agentes imunoterpicos promissores no tra-tamento do cncer1. Os mecanismos antitumorais incluem reduo da pro-liferao celular, aumento da apoptose, aumento da atividade dos linfcitos T e clulas NK, estimulao da apresentao

    de antgenos tumorais e, ainda, o efeito antiangio-gnico1,9. O Interferon-alfa (IFN-) a droga imunomodulatria mais utilizada no tratamento do melanoma em ces e tambm no homem, pro-porcionando aumento do intervalo livre de doena em pacientes com enfer-midade em estadiamento avanado3,9-14. Em ces, a dose recomendada no tratamento adjuvante do melanoma de cavidade

    oral de trs milhes de unidades por m, por via intramuscular, a cada sete dias, por seis semanas, precedida da ad-ministrao de anti-histamnicos, como a prometazina, para minimizar a ocor-rncia de reaes anafilticas graves10,15. Campos et al.15 relatam o sucesso da combinao do IFN- e da carboplati-na no tratamento adjuvante cirurgia radical, em dois ces com melanoma de cavidade oral, sendo que, um deles apresentava metstase em linfonodo re-gional, resultando em sobrevida e inter-valo livre de doenas superiores queles descritos na literatura. Outras citocinas, com destaque para a interleucina-2, interleucina-12 e fator de necrose tu-moral-alfa, demonstraram resultados encorajadores no tratamento do osteos-sarcoma metasttico e carcinomas pul-monares em ces1.

    O Interferon-alfa (IFN-) a droga imunomodulatria

    mais utilizada no tratamento do

    melanoma em ces e tambm no homem,

    proporcionando aumento do

    intervalo livre de doena em pacientes

    com enfermidade em estadiamento

    avanado.

  • 75Imunoterapia

    Imunoterapia especfica

    Imunoterpicos espe-cficos podem atuar de for-ma ativa e estimular a res-posta antitumoral, a partir da utilizao de vacinas antitumorais ou de forma passiva, conferindo ao pa-ciente capacidade imuno-lgica antitumoral a partir da administrao de anti-corpos monoclonais1,3.

    O uso de vacinas antitumorais re-presenta uma estratgia relevante no tratamento do melanoma canino metas-ttico7. Respostas clnicas satisfatrias fo-ram obtidas com a utilizao de vacinas autlogas, produzidas a partir de clulas tumorais do prprio paciente ou alog-nicas, com clulas tumorais de outros pa-cientes da mesma espcie, no entanto, os resultados mais promissores foram obti-dos com vacinas xenogenticas, conten-do o DNA responsvel pela codificao da tirosinase humana7,16. Alm de no ter apresentado toxicidade, a vacina, produ-zida independentemente da disponibili-dade de amostras tumorais, mostrou-se eficiente no controle da doena metas-ttica, resultando em sobrevida mdia de 224 a 389 dias, dependendo do esta-diamento clnico do paciente16.

    A revoluo das terapias-direciona-das iniciou-se na dcada de 70 com os primeiros ensaios clnicos e a utilizao de anticorpos monoclonais direcionados

    contra antgenos tumorais especficos1,17. Atualmente, inmeros anticorpos so includos no tratamento padro de pessoas com cncer, com destaque para o bevacizumab, que apre-senta ao antiangiognica ao atuar diretamente no fator de crescimento en-dotelial vascular (vascular endothelial growth factor, VEGF), utilizado em asso-ciao quimioterapia no

    tratamento dos carcinomas mamrios, carcinomas de clulas renais e, como pri-meira linha, no tratamento do carcino-ma coloretal metasttico1. Na Medicina Veterinria, os maiores esforos foram direcionados produo de pequenas molculas inibidoras de protenas tirosi-na-quinase18. Apesar de alguns estudos terem demonstrado a eficcia do bevaci-zumab em outras espcies, a administra-o repetida, provavelmente, resultaria no desenvolvimento de anticorpos con-tra o medicamento, produzido contra o VEGF humano, limitando a durao dos benefcios clnicos1.

    Consideraes finaisApesar dos desafios, o uso de imu-

    noterpicos representa uma opo vivel no tratamento e controle do cncer em pequenos animais. Historicamente, a imunoterapia foi desenvolvida para me-lhorar a resposta do sistema imunolgico contra as clulas tumorais, no entanto,

    Atualmente, inmeros anticorpos

    so includos no tratamento padro de

    pessoas com cncer, com destaque para

    o bevacizumab, que apresenta ao antiangiognica ao

    atuar diretamente no fator de crescimento endotelial vascular.

  • 76 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    alguns dos imunoter-picos discutidos nesse captulo podem apre-sentar elevada toxicida-de, quando administra-dos de forma sistmica, principalmente, em do-ses altas. A realizao de triagens clnicas

    uma necessidade ime-diata para validar o uso dos imunoterpicos em associao conco-mitante ou sequencial aos tratamentos con-vencionais como ci-rurgia, quimioterapia e radioterapia.

    A realizao de triagens clnicas uma necessidade

    imediata para validar o uso dos imunoterpicos em associao concomitante ou sequencial aos tratamentos

    convencionais como cirurgia, quimioterapia e

    radioterapia.

    Referncias1. BILLER, B.J. Cancer immunotherapy for the ve-

    terinary patient. Vet. Clin. North Am.: Small Anim. Pract., v. 37, p. 1137-1149, 2007.

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  • 77Terapias de alvo-molecular

    Rodrigo dos Santos Horta - CRVM-MG11669,Gleidice Eunice Lavalle* - CRMV-MG 3855, Ceclia Bonolo de Campos - CRMV-MG 10902.*Email para contato: gleidicel@yahoo.com.br

    Terapias de alvo-molecular

    IntroduoTerapias direcio-

    nadas ou terapias de alvo-molecular espec-ficas representam uma tecnologia de ponta no tratamento do cncer, devido habilidade de atuar, preferencialmen-te, em alvos moleculares responsveis pela sina-lizao do crescimento e proliferao tumoral1. Contudo, a utilizao

    desses medicamentos condicionada existncia e identificao de um alvo teraputico e a aleatorie-dade desses tratamentos no deve ser admitida. Os princpios e limitaes da quimioterapia conven-cional continuam sendo aplicados, no entanto, possvel obter resultados mais previsveis, com maior janela teraputi-ca e menor toxicidade2.

    Terapias direcionadas ou terapias de alvo-

    molecular especficas representam uma

    tecnologia de ponta no tratamento do cncer, devido

    habilidade de atuar, preferencialmente,

    em alvos moleculares responsveis pela

    sinalizao do crescimento e

    proliferao tumoral

    Montagem de fotos de bigstockphoto.com

  • 78 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    Inmeros tipos de terapias direcionadas esto disponveis na medicina veterin-ria, com destaque para a inibio de re-ceptores tirosina-quinase e inibio de ciclo-oxigenase1-4.

    Inibidores de protenas tirosina-quinase

    Protenas-quinases (fosforilases) so enzimas que catalisam a transfe-rncia de grupamentos fosfato a partir de molculas de adenosina trifosfato (ATP) para resduos especficos, evi-denciam-se os de tirosina (protenas tirosina-quinases), localizados na pr-pria protena (autofosforilao) ou em outras molculas, de forma a permitir a transduo de sinais intracelulares que, em ltima instncia, iro promover al-teraes na transcrio gnica, com im-pacto na proliferao e sobrevivncia da clula1,2.

    As protenas-quinases podem es-tar localizadas na superfcie (protenas transmembranosas), no citoplasma ou no ncleo da clula1,5. Das 518 protenas-qui-nases identificadas na espcie humana, 90 so dependentes de tirosina--quinase, em que 58 esto localizadas na membrana celular e atuam como re-ceptores tirosina-quina-se, divididos em 20 subfa-mlias6. Esses receptores, geralmente, se ligam a fa-

    tores de crescimento que regulam a sua ativao, como o caso do KIT1.

    Na Medicina Veterinria, os estu-dos ainda so iniciais, mas existem evi-dncias de que a ativao anormal dos receptores tirosina-quinase encontra-se associada sinalizao celular persisten-te, com perda dos mecanismos de regu-lao da proliferao e sobrevivncia ce-lular, favorecendo o desenvolvimento e progresso de diversos tipos de cncer1.

    O mastocitoma a neoplasia cut-nea mais freqente nos ces e a utiliza-o de inibidores dos receptores tirosi-na-quinase representa uma terapia-alvo relevante, tendo em vista a descoberta de alteraes na atividade do receptor KIT7,8.

    O proto-oncogene c-KIT codifica o receptor tirosina-quinase KIT. Trata-se de uma protena transmembrana cujo substrato identificado como fator de crescimento de mastcito/clulas--tronco (mast/stem cell growth factor, SCGF), ou simplesmente ligante KIT9.

    O ligante KIT e seu res-pectivo receptor atuam como um modulador para a diferenciao, pro-liferao, sobrevivncia e ativao de mastcitos9.

    Mutaes no c-KIT (resultando na ativao em oncogene) esto as-sociados patognese de diversas doenas neopl-sicas no co e na espcie

    O mastocitoma a neoplasia cutnea mais freqente nos ces e a

    utilizao de inibidores dos receptores tirosina-

    quinase representa uma terapia-alvo

    relevante, tendo em vista a descoberta de

    alteraes na atividade do receptor KIT.

  • 79Terapias de alvo-molecular

    humana10. No homem, mutaes nos exons 11 e 12 so identificadas em 95% dos pacientes com tumor estromal gas-trointestinal, enquanto que as mutaes pontuais no exon 17 esto associadas a mastocitose sistmica11. No co, por-centagens expressivas (30-50%) de mu-taes do tipo duplicaes, em tandem internos do exon 11 (podendo envolver tambm o intron 11 e o exon 12), fo-ram observadas no mastocitoma8,10,12,13. Essas mutaes comprometem a funo do domnio justamembranar de regu-lao negativa, de forma que a autofos-forilao e ativao do receptor passa a ocorrer de forma constitutiva, inde-pendente da ligao ao substrato10. As mutaes no exon 11 do gene c-KIT raramente so identificadas em masto-citomas bem diferenciados e esto rela-cionadas a um pior prognstico8,11,12.

    O CD117 um eptopo do receptor KIT e sua expresso nos mastocitomas caninos elevada, sendo possvel ob-servar trs padres de imunomarcao, com diferenas no prognstico: KIT I a marcao perimembranosa; KIT II a marcao citoplasmtica focal; e KIT III a marcao citoplasmtica difusa4,9,14. Os padres II e III de imunomarcao representam uma localizao aberrante da protena e esto relacionados maior risco de recidiva local e menor sobrevi-da, indicando pior comportamento bio-lgico, mas no esto necessariamente associados presena de mutaes no gene c-KIT11.

    O fosfato de toceranib (SU11654) provoca a inibio do receptor KIT, apresentando, portanto, uma ao anti-tumoral direta e antiangiognica1. Em um estudo realizado com 86 ces com mastocitoma recidivante ou metastti-co, o toceranib foi administrado na dose de 3,25mg/kg, a cada 48 horas, duran-te seis semanas, e resultou em resposta parcial ou completa em 37,2% dos ces tratados1. Como esperado e observado por London1, observou-se maior taxa de resposta nos pacientes com mutaes detectadas no gene c-KIT (60% versus 31,3%). O fosfato de toceranib pode causar neutropenia leve moderada e, em raras situaes, fraqueza muscular1,5.

    O masitinib atinge um nmero li-mitado de protenas-quinases, dentre elas o receptor KIT15. Em um estudo realizado com 202 ces com mastoci-tomas de grau II e III (segundo a clas-sificao de Patnaik16) no metastticos (estadiamento I e II) e no ressecveis, o masitinib, na dose de 12,5mg/kg, admi-nistrado diariamente, resultou em atra-so no tempo de progresso da doena e aumento da sobrevida, quando com-parado ao grupo placebo, sendo que o resultado foi mais pronunciado nos pa-cientes com mutaes no gene c-KIT17. O masitinib pode apresentar toxicidade renal, ocasionando perda protica e, em raros casos, anemia hemoltica de ori-gem desconhecida1.

    Tanto o fosfato de toceranib, quanto o masitinib podem induzir

  • 80 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    anorexia, vmito, diar-ria e sangramento gastrointestinal1,17.

    A resistncia aos ini-bidores de tirosina-qui-nase pode ocorrer aps uma resposta inicial fa-vorvel, em decorrncia de alteraes nos genes responsveis pela sntese de outros stios da pro-tena, conforme relatos de Antonescu et al.18 em tumores estro-mais gastrointestinais humanos tratados com o imatinib.

    Inibidores de ciclo-oxigenase

    A ciclo-oxigenase um composto homodmero com 2 subunidades de 70.000d e um grupo heme. Enzimas, com atividades catalticas, medeiam converso de cido aracdnico em uma srie de diferentes prostaglandinas. Existem duas isoformas para as ciclo--oxigenases, Cox-1 e Cox-2, a primeira considerada uma ciclo-oxigenase cons-titutiva, est presente em uma grande variedade de tecidos, e a segunda, que no , geralmente, detectvel na maioria dos tecidos, considerada uma forma induzvel19,20.

    Embora sejam, aproximadamente, 60% homlogas e com similares me-canismos de metabolizao do cido aracdnico, as isoformas Cox-1 e Cox-2 apresentam algumas diferenas. A

    seqncia gentica no a mesma, e os genes so regulados por dois siste-mas independentes e dis-tintos. O stio de ligao do agente inibidor na iso-forma Cox-2 25% maior que da Cox-1, apresenta tambm local de ligao secundrio, alm do stio cataltico, o que tem per-mitido a inibio seletiva

    de Cox-221. Cox-1 expressa constitutivamente

    em muitos tecidos e est envolvida na manuteno da homeostasia celular. Em contraste, a Cox-2 no frequentemente detectvel em tecido normal, mas pode apresentar altos nveis de expresso em resposta a uma variedade de estmulos, incluindo mitognicos, provocados por hormnios, citocinas e fatores de cres-cimento. Os efeitos de ambas as ciclo--oxigenases so mediados via tirosina quinase, protena quinase C e protena quinase A19,22.

    Cox-1 primariamente expressa no estmago, rins, trato reprodutivo femi-nino, plaquetas, pulmes, intestino del-gado, ceco e coln. responsvel por produzir a srie de prostaglandina E (PGE) e prostaciclinas, que so impor-tantes na manuteno da integridade da mucosa gstrica. A prostaglandina produzida por Cox-1 nos rins causa va-sodilatao, auxilia na manuteno do fluxo sanguneo renal, previne isquemia

    A resistncia aos inibidores de tirosina-quinase pode ocorrer

    aps uma resposta inicial favorvel,

    em decorrncia de alteraes nos genes

    responsveis pela sntese de outros stios

    da protena.

  • 81Terapias de alvo-molecular

    e mantm a taxa de filtrao glomerular durante a hipotenso. Cox-1 tambm responsvel pela produo de trombo-xano, um potente indutor de agregao plaquetria23.

    Cox-2 a forma induzvel encontra-da primariamente no stio inflamatrio. tambm constitutivamente expressa nos rins (mcula densa) e sistema ner-voso central, com funo relevante em muitas fases da reproduo, incluindo ovulao, fertilizao, implantao do embrio, desenvolvimento da placen-ta e parto23. Prostanides gerados pela enzima Cox-2 nos rins podem ser im-portantes na regulao do sistema reni-naangiotensina, no equilbrio hidroe-letroltico e por consequncia Cox-2 coadjuvante na manuteno da funo renal21.

    Dois eventos contribuem para o au-mento do potencial de crescimento do tecido neoplsico: aumento do nmero de divises celulares e angiognese. A Cox-2 uma protena que relacionada ao desenvolvimento da angiognese nos processos neoplsicos. A expresso de Cox-2 est ligada angiognese e pro-gresso da doena e a sua inibio um dos principais e mais promissores alvos de agentes quimioterpicos no espec-ficos para a preveno e tratamento do cncer colo retal24.

    A principal funo da Cox-2 au-mentar a produo de PGE, conheci-da como um importante modulador inflamatrio. Vrias citocinas pr-in-

    flamatrias (IL-1, TNF-), fatores de crescimento (EGF, FGF, PGF, TGF), carcingenos e oncogenes (ras, Her-2 neu), induzem a atividade de Cox-2. Numerosos tipos de clulas expressam Cox-2 e respondem com mitose, in-cluindo clulas endoteliais, clulas de msculo liso, condrcitos, fibroblastos, moncitos, macrfagos e clulas si-noviais. A produo de PGE por estas clulas importante para a resposta in-flamatria e em alguns casos pode con-tribuir para a carcinognese23.

    A maior expresso de Cox-2 e al-tas concentraes de prostaglandinas so associadas doena inflamatria crnica, tais como artrite reumatoide e vrios tipos de cnceres humanos, a sa-ber: coln, cabea e pescoo, pulmo, bexiga, prstata, estmago e cncer de mama. Durante a progresso do cncer, prostaglandinas podem mediar vrios mecanismos: proliferao celular, apop-tose, modulao do sistema imune e angiognese20,22.

    Clulas tumorais que expressam Cox-2 vindas de tumores grandes pro-duzem mais fatores angiognicos do que clulas tumorais sem Cox-2. Este mecanismo envolve a baixa regulao e produo de tromboxanos, PGE2 e prostaciclinas por clulas endoteliais que expressam Cox-223. Costa et al22 su-gerem que Cox-2 e seus produtos (pros-taglandinas) possam manter a resposta inflamatria e, provavelmente, induzem a liberao de VEGF para aumentar a

  • 82 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    permeabilidade capilar, visto que esta a mais importante funo deste fator de crescimento. A maior expresso de Cox-2 em cnceres vista au-mentando a angiognese, o que sugere que o uso de inibidores especficos de Cox-2 possa ser de gran-de ajuda no tratamento antiangiognico.

    Com o conhecimento que diferen-tes tipos de cncer epitelial expressam Cox-2 e tm altos nveis de PGE2, blo-queadores de Cox-2 tm sido avaliados na terapia anticncer. Os antiinflamat-rios no hormonais (DAINE) inibem a produo de prostaglandinas por ini-bio de Cox, que ocorre por alterao enzimtica ou por competio pelo stio Cox do cido aracdnico. Existem trs classes de inibidores de Cox: 1) os nos seletivos, que inibem mais Cox-1 do que Cox-2, provocando inmeros efeitos colaterais particularmente no trato gas-trointestinal (Piroxicam, Cetoprofeno); 2) os que inibem preferencialmente a Cox-2, com menor ocorrncia de efeitos colaterais (Carprofeno, Meloxican); e 3) uma nova categoria so os inibidores seletivos de Cox-2, intitulados coxibes, pois em sua dosagem teraputica inibe apenas a isoforma Cox-2, sem interfe-rncia na atividade de Cox-1(vioxx, ce-lecoxib, firocoxib)23.

    Em adio diminuio da produ-o de prostaglandina, via inibio de

    Cox-2, os DAINE apre-sentam mecanismos an-titumorais que envolvem ativao e inibio das vias de sinalizao celular com regulao de genes, que so capazes de inibir oncogenes e genes rela-cionados angiognese e induo da apoptose23.

    Lavalle et al.25 demonstraram que o tecido mamrio normal das cadelas no apresenta expresso de Cox-2, mas que essa enzima apresenta expresso com escores variados em neoplasias mam-rias malignas, existindo ainda uma cor-relao positiva entre a expresso dessa enzima e a densidade microvascular. Pacientes com superexpresso de Cox-2 apresentaram menor sobrevida global, ratificando a participao dessa enzima na angiognese e progresso tumoral, o que sugere o uso de inibidores de Cox-2 no tratamento adjuvante de animais portadores de tumores malignos, com elevada expresso de Cox-225.

    Em um segundo momento, os auto-res demonstraram um aumento na so-brevida global de pacientes portadores de cncer de mama avanado tratados com cirurgia associada quimioterapia e ao uso de inibidores no seletivos e se-letivos para Cox-2, quando comparados aos animais tratados somente com ci-rurgia, reforando a sugesto dos inibi-dores de Cox-2 em pacientes indicados, ou seja, aqueles cujos tumores apresen-

    Com o conhecimento que diferentes tipos de cncer epitelial

    expressam Cox-2 e tm altos nveis de PGE2,

    bloqueadores de Cox-2 tm sido avaliados na

    terapia anticncer.

  • 83Terapias de alvo-molecular

    tam expresso da enzima Cox-226. Considerando as caractersticas de uma terapia-alvo e a possibi-lidade de ocorrncia de efeitos colaterais, mesmo com inibidores seletivos de Cox-2, o tratamen-to s pode ser indicado mediante a predio de seu poder teraputico, a partir da confirmao da expresso da Cox-2 no tecido neoplsico.

    Consideraes finaisO estudo acerca dos mecanismos

    moleculares relacionados ao desenvol-vimento do cncer permite o desenvol-vimento de tratamentos antineoplsicos mais previsveis e especficos, com toxi-cidade cada vez menor. Os resultados dos tratamentos direcionados so pro-missores, mas esses frmacos no subs-

    tituem a quimioterapia convencional, pois esta j est bem estabelecida. O clnico deve estar atento s indicaes e benefcios das terapias-alvo espec-ficas, pois o tratamento aleatrio, alm de no be-neficiar o paciente, pode resultar em aumento da morbidade, pela ocor-rncia de efeitos colate-

    rais importantes. O estudo da biologia tumoral para alguns tumores caninos, como as neoplasias mamrias e o masto-citoma, encontra-se avanado e permite selecionar os pacientes para diferentes protocolos conforme as caractersticas tumorais. No entanto, carecem estu-dos para a definio de protocolos te-raputicos e conhecimento dos efeitos colaterais.

    O clnico deve estar atento s indicaes e

    benefcios das terapias-alvo especficas, pois o tratamento aleatrio,

    alm de no beneficiar o paciente, pode

    resultar em aumento da morbidade, pela ocorrncia de efeitos

    colaterais importantes.

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  • 84 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

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  • 85Radioterapia

    Rbia Monteiro de Castro Cunha - CRMV-MG 10900,Gleidice Eunice Lavalle* - CRMV-MG 3855.* Email para contato: gleidicel@yahoo.com.br

    Radioterapia

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    IntroduoA radioterapia o uso da radiao

    ionizante para o tratamento das neo-plasias. um tratamento local eficaz para muitos tumores slidos no co e no gato, sem efeitos sistmicos. As c-lulas cancergenas fora do campo de radiao no so acometidas, portanto, os efeitos colaterais esto limitados aos tecidos dentro do campo de radiao1. A radioterapia comeou a ser usada na Medicina Veterinria logo aps a des-coberta dos raios-x por Roentgen em 1895. Por meio de ensaios clnicos ran-domizados e estudos retrospectivos, a eficcia da radioterapia foi estabelecida2.

    Avanos no equipamento de radio-terapia permitiram menor agresso aos tecidos saudveis e maior preciso con-tra os tumores. Estes avanos tcnicos reduziram o volume de tecido tratado, o que permitiu uma intensificao da dose e melhorou a probabilidade de controle tumoral2.

    Alm do aperfeioamento tecnol-gico, um melhor entendimento da bio-logia da radiao dos tecidos saudveis e tumorais permitiu o desenvolvimento de melhores protocolos de radioterapia2.

    A radiao ionizante mata as clulas em diviso pela deposio de energia perto ou no cido desoxirribonucleico (DNA). Quando o dano ao DNA ir-

  • 86 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    reparvel, ocorre a morte celular. As clulas nor-mais e as clulas tumorais no campo de radiao so acometidas, o que resulta em efeitos colaterais nos tecidos saudveis no cam-po de radiao e diminui-o do tumor1.

    Em geral, a probabili-dade de controle local do tumor maior quando a radiao combinada com a exciso cirrgica. A doena macroscpi-ca pode ser cirurgicamente excisada e as clulas cancergenas microscpicas pe-rifricas atingidas pela radiao; ou a ra-diao pode ser aplicada antes da exciso cirrgica para reduzir o tumor e facilitar a obteno de margens cirrgicas livres de clulas neoplsicas. No entanto, a ra-diao mais eficaz quando h menos clulas cancergenas. Isto verdade por dois motivos: o efeito da oxigenao, ou seja, tumores grandes, que contm clulas em hipxia so menos sensveis aos efeitos da radiao. Assim, a radia-o mais eficaz no controle do cncer quando os tumores so pequenos ou subclnicos (microscpicos), como depois de uma exciso incompleta. O segundo motivo que a morte ce-lular induzida pela radia-o segue a cintica expo-nencial. Isto significa que cada vez que o tumor

    exposto radiao, uma frao constante de c-lulas morre, ao invs de um nmero constante. Portanto, o controle tu-moral ser melhor quan-do houver menos clulas tumorais, como no caso de tumores pequenos ou subclnicos1.

    A radioterapia tambm pode ser usa-da para o tratamento paliativo de sinais clnicos relacionados ao tumor quando fatores como doena metasttica ou do-ena local avanada provavelmente re-sultaro em bito precoce. Ao contrrio dos protocolos com objetivo de cura, que requerem vrias semanas de trata-mentos dirios de radiao, os protoco-los paliativos envolvem tratamentos me-nos frequentes e em menor quantidade, o que minimiza o risco de efeitos colate-rais clinicamente significativos1.

    Princpios bsicos da radiao oncolgica

    Os quatro Rs da radioterapia

    Os primeiros onco-logistas a trabalhar com radiao descobriram que uma dose total maior poderia ser administrada se as doses fossem di-vididas em fraes me-nores. Eles observaram

    a radiao mais eficaz no controle

    do cncer quando os tumores so pequenos

    ou subclnicos (microscpicos), como depois de uma exciso

    incompleta.

    Os primeiros oncologistas a trabalhar com

    radiao descobriram que uma dose total maior poderia ser administrada se as

    doses fossem divididas em fraes menores.

  • 87Radioterapia

    que a resposta tumoral era maior e que ocorria menos injria aos tecidos saud-veis. A resposta do tumor e dos tecidos saudveis no intervalo de tempo entre as fraes, embora ainda no completa-mente compreendida, foi descrita como os quatro Rs da radioterapia: Reparo do dano ao DNA, Redistribuio das clulas no ciclo celular, Reoxigenao das clulas tumorais e Repopulao do tumor e dos tecidos saudveis. Todos estes processos acontecem entre as fra-es ao longo do curso da radioterapia2.

    A diviso da dose total da radiao em fraes importante por um nme-ro de razes. A primeira razo para ex-plorar as diferenas potenciais nas capa-cidades de reparao entre os tumores e os tecidos saudveis. Foi provado que as clulas dos mamferos reparam uma poro do dano causado pela radiao. Este reparo acontece rapidamente na maioria dos tecidos e est praticamen-te completo dentro de 24 horas aps a administrao de uma frao2. Ao con-trrio das clulas saudveis, as clulas cancergenas tm uma capacidade limitada de reparo do DNA1.

    Outro evento que ocorre entre as fraes da radiao a redistri-buio celular. Os tumo-res e os tecidos saudveis em diviso proliferam por mitose. Aps um in-tervalo, as clulas se divi-

    dem novamente. O intervalo entre uma mitose e a prxima conhecido como ciclo celular. As clulas so distribudas entre o ciclo celular. A sensibilidade radiao varia, dependendo da fase do ciclo celular em que as clulas se encon-tram no momento da radiao. As clu-las na fase S tardia so mais resistentes radiao, e as clulas em mitose so as mais sensveis. Quando uma frao da radioterapia administrada, muitas das clulas na poro sensvel do ciclo celu-lar so mortas. Durante o intervalo entre as fraes, as clulas da fase S tardia, que so mais provveis de estar vivas do que as outras, progridem para as fases mais sensveis de ciclo celular. Este fenme-no conhecido como redistribuio2.

    Devido ao seu crescimento rpido e vasculatura anormal, os tumores fre-quentemente se tornam parcialmente hipxicos. Este um fator importante na reposta radiao, porque a falta do oxignio resulta em menor dano da ra-diao ao DNA. Durante os intervalos entre as fraes de radiao, muitas das

    clulas tumorais em hip-xia se tornam aerbias e, portanto, mais sensveis radiao. Este fenmeno conhecido como reoxi-genao tumoral2.

    A durao da radio-terapia importante, primariamente, devido repopulao tumoral, mas tambm devido aos

    A durao da radioterapia importante,

    primariamente, devido repopulao tumoral,

    mas tambm devido aos tecidos normais

    que se proliferam rapidamente, como a

    mucosa e a pele.

  • 88 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    tecidos normais que se proliferam ra-pidamente, como a mucosa e a pele. As clulas tumorais que no foram destru-das pela radiao continuam a se re-plicar durante o curso da terapia. Este processo exacerbado por um fenme-no conhecido como repopulao ace-lerada. Aps aproximadamente quatro semanas de terapia, os tumores fazem a repopulao mais rpido do que inicial-mente. A razo para este fenmeno no est clara, mas pode estar relacionado reduo no tempo do ciclo celular, a um aumento no nmero de clulas que esto ativamente se dividindo ou a uma reduo no nmero de clulas que nor-malmente morrem (fator de perda celu-lar). Independente da causa, quando o tratamento dura mais do que quatro se-manas, a repopulao pode alterar o re-sultado. A repopulao acelerada pode ter um impacto maior em tumores que se dividem rapidamente do que em tu-mores que se dividem lentamente2.

    Tecidos normais de resposta agu-da tambm so atingidos pelo tempo. Estes tecidos tambm fazem a repopu-lao durante a radioterapia. A mesma dose de radiao administrada em um perodo curto resulta em efeitos agudos mais graves do que se administrada em um longo perodo. Os tecidos saudveis de resposta tardia no so significativa-mente afetados pela durao da radiote-rapia. O tamanho da frao uma consi-derao muito mais relevante. O tempo entre as fraes importante. Alguns

    protocolos preconizam mltiplas fra-es por dia para administrar a dose total em um perodo curto e prevenir a repopulao, mas em tamanhos de fra-o menores para minimizar os danos aos tecidos de reposta tardia. As fraes devem ser espaadas em pelo menos 6 horas para permitir o reparo ao dano do DNA dos tecidos saudveis2.

    Dose totalA dose de radiao administrada

    em unidades conhecidas como Gray. Um Gy 1 Joule/kg e igual a 100 rad, medida de radiao previamente usada. A dose total administrada a um pacien-te deve ter uma baixa probabilidade de causar reaes significativas nos tecidos saudveis de resposta tardia na regio da terapia. No entanto, como mencionado anteriormente, a resposta destes teci-dos depende do tamanho da frao. Por exemplo, 48 Gy administrados em 12 fraes de 4 Gy tem uma probabilidade muito maior de causar efeitos tardios do que uma dose de 48 Gy administrada em 16 fraes de 3 Gy. A probabilidade do controle tumoral considerada bas-tante semelhante, porque os tecidos de resposta aguda, como os tumores, no so to sensveis ao tamanho da frao em que a dose administrada. Os be-nefcios de protocolos que usam doses pequenas por frao so claros: eles pos-sibilitam que uma dose total maior seja administrada sem aumentar a probabi-lidade de danos aos tecidos saudveis

  • 89Radioterapia

    de resposta tardia. Esta dose mais alta se traduz em uma melhor probabi-lidade de controle tumo-ral. No entanto, os ganhos deste tipo de protocolo podem ser perdidos se o requerimento se estender por um perodo de tempo que permita que a repopu-lao comece a interferir no controle tumoral. A dose total tole-rada tambm depende do tipo de tecido saudvel de resposta tardia no campo de radiao. Por exemplo, o crebro e a me-dula espinhal so menos tolerantes aos efeitos da radiao do que o msculo ou o osso. Outro fator que deve ser consi-derado ao selecionar a dose apropriada o volume de tecido no campo. Grandes volumes de tecidos saudveis so mais susceptveis aos danos do que volumes menores. No existe um protocolo de radioterapia perfeito, e todos os proto-colos comumente usados nas Medicinas Humana e Veterinria tm vantagens e desvantagens2.

    Efeitos colateraisOs efeitos colaterais da radioterapia

    so previsveis. Clulas em diviso so, por definio, sensveis radiao, e in-cluem as clulas tumorais e as popula-es de clulas renovadoras (por exem-plo, clulas tronco epiteliais). Os efeitos precoces envolvem os tecidos que se proliferam rapidamente, como a muco-

    sa oral, o epitlio intesti-nal e as estruturas epite-liais dos olhos e da pele e ocorrem durante ou pouco depois da radio-terapia. Estes tipos de tecidos so chamados de tecidos saudveis de res-posta aguda ou precoce. Estes efeitos geralmente so autolimitantes e a re-

    cuperao rpida. No entanto, os efei-tos precoces podem ser incmodos para o paciente e aflitivo para o proprietrio e, em raras circunstncias, podem resul-tar em morte do paciente se no houver o cuidado adequado. O tratamento sintomtico, baseado no senso comum, tratamento de suporte e no conheci-mento de que os sintomas se resolvero em algumas semanas ou, ocasionalmen-te, meses1,2.

    Clulas que se dividem mais lenta-mente ou clulas que no se dividem (por exemplo, ossos, pulmo, corao e clulas do sistema nervoso) tambm so atingidas pela radiao, apesar das mu-danas demorarem mais para se torna-rem aparentes. Estes tipos de tecidos so chamados de tecido saudveis de res-posta tardia. Os efeitos tardios podem levar meses a anos para se desenvolver e quando acontecem, podem ser bastan-te graves e resultar em fibrose, necrose, perda da funo e at mesmo morte. Os efeitos podem ser permanentes e, mui-tas vezes no h tratamento1,2.

    No existe um protocolo de

    radioterapia perfeito, e todos os protocolos comumente usados

    nas Medicinas Humana e Veterinria

    tm vantagens e desvantagens

  • 90 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    O tecido linfoide, incluindo as neo-plasias linfoides, altamente radiossen-svel e uma exceo regra de que a morte celular ocorre no momento da di-viso celular. A morte celular dos tecidos linfoides ocorre horas aps a irradiao. Este o motivo pelo qual a irradiao de metade do corpo est sendo investigada como um tratamento adjuvante para a quimioterapia do linfoma multicntrico nos ces1.

    Certa quantidade de dano nos teci-dos saudveis de resposta aguda acon-tece em todo paciente de radioterapia. A dose total de radiao para a maioria dos pacientes depende da probabilidade de dano aos tecidos de resposta tardia. O objetivo da radioterapia destruir a capacidade reprodutiva do tumor sem danos excessivos aos tecidos saudveis adjacentes. Este objetivo alcanado mais facilmente dividindo-se a dose to-tal em fraes (fracionamento) que so administradas em um perodo de tem-po. A relao entre estes trs parmetros deve ser cuidadosamente considerada no desenvolvimento dos planos de tra-tamento com radiao, porque a relao tempo-dose-fracionamento crtica para a radioterapia bem sucedida2.

    PlanejamentoO planejamento da radioterapia se

    refere ao processo de assegurar que a dose de radiao administrada ao tumor adequada e que os tecidos saudveis crticos sejam poupados o mximo pos-

    svel. O processo inclui a otimizao da orientao do raio, o formato do raio e clculos da distribuio da dose nos te-cidos saudveis e tumorais1.

    Assim como para cirurgia, a radio-terapia eficaz requer o conhecimento da extenso da doena. Com o uso de exames de imagem avanados, incluin-do a tomografia computadorizada e a ressonncia magntica, possvel de-linear, precisamente, a extenso da do-ena macroscpica, o que permite uma maior acurcia no planejamento e uma maior probabilidade de controle tumo-ral. Nem todos os tumores necessitam de exames de imagem avanados para um planejamento eficaz do tratamento1.

    Quando a radioterapia planejada, uma margem de tecido saudvel ao re-dor do tumor includa no campo de ra-diao para incluir clulas cancergenas microscpicas e permitir pequenas va-riaes no posicionamento do paciente. Os campos de radiao tambm podem incluir os linfonodos regionais se h ris-co de metstase subclnica1.

    Referncias1. LARUE, S.M.; GORDON, I.K. Radiation therapy.

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  • 91Nutrio do paciente oncolgico uma viso integrativa

    Artur Vasconcelos - CRMV-MG10896,Rodrigo dos Santos Horta - CRVM-MG11669, Gleidice Eunice Lavalle - CRMV-MG 3855.*Email para contato: gleidicel@yahoo.com.br

    Nutrio do paciente oncolgico uma viso integrativa

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    IntroduoPoucas situaes na

    prtica da clnica veteri-nria causam maior co-moo quanto o anncio do diagnstico de cncer em um animal de estima-o. A maioria das pes-soas j teve de lidar com situaes similares en-

    volvendo a doena com parentes ou conhecidos humanos. Considerando o grande volume de in-formaes veiculadas pela mdia popular e a prpria procura por promessas de cura e tra-tamento por terapias complementares, muitos

    Apesar de ainda ser visto como um campo

    a ser desvendado, a nutrio de pacientes oncolgicos j uma realidade e algumas

    descobertas nos permitem recomendar

    alteraes dietticas especfcas

  • 92 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    tutores j possuem uma inclinao em procurar, na dieta, possveis causas e so-lues para a doena do seu animal1.

    Nos ltimos anos, surgiu um nme-ro significativo de estudos tratando so-bre o efeito de diversos componentes da dieta em doenas neoplsicas2. Apesar de ainda ser visto como um campo a ser desvendado, a nutrio de pacientes on-colgicos j uma realidade e algumas descobertas nos permitem recomendar alteraes dietticas especfcas3. No existem estudos controlados que com-provem o valor de dietas especficas para todos os tipos de tumor, mas h indica-es de benefcios obtidos com dietote-rapia para ces com linfoma e tumores nasais4,5. Em virtude da ausncia de es-tudos com tumores especficos, a dieta recomendada para esses tumores acaba sendo a mesma para pacientes oncol-gicos diversos, porque sua fundamenta-o est baseada na reduo da taxa de proliferao e formao de metstases4.

    Importncia da dieta na oncologia

    A dieta do paciente oncolgico deve ser avaliada sobre trs ticas: causadora, preventiva ou tratamento. O questio-namento sobre a segurana de dietas comerciais disponveis crescente e verdico6. Na medicina humana, diver-sos fatores esto relacionados ao surgi-mento de tumores: obesidade, consumo de alimentos de baixo valor nutritivo, como farinceos e acares refinados,

    baixo consumo de fibras e ingesto des-balanceada de cidos graxos essenciais3. Diversos veterinrios e tutores interes-sados em complementar a terapia alop-tica preferem a utilizao de uma dieta caseira, muitas vezes porque o prprio paciente oncolgico apresenta uma maior seletividade alimentar (WYNN, 2006). Alm disso, diversos aditivos, ingredientes e contaminantes encon-trados nas raes tm sido apontados como carcingenos potenciais. Entre eles, podemos citar o uso de resduos de abatedouros, metais pesados, conser-vantes e corantes proibidos para consu-mo humano, aflatoxinas, pesticidas e re-sduos de promotores de crescimento6. Alguns autores acreditam ainda, que raes comerciais secas convencionais, que so o principal tipo de alimento ofe-recido aos ces e gatos, oferecem uma inadequao nutricional, quanto ao ba-lanceamento de nutrientes, o que pro-voca, nos animais, um estado de incom-petncia imunolgica, alm de servir de substrato para que clulas tumorais iniciais evoluam para a doena clnica1,7. Estudos que relacionam a composio nutricional com o aparecimento de tu-mores so escassos e, geralmente, pouco esclarecedores. Observou-se uma pos-svel reduo na incidncia de tumores mamrios em cadelas alimentadas com teores elevados de protena, no entanto, alteraes nos teores de extrato etreo, parecem no interferir no aparecimento da doena2.

  • 93Nutrio do paciente oncolgico uma viso integrativa

    Se a primeira preocupao da nutri-o no fazer o mal, evitando compo-nentes potencialmente carcinognicos, os avanos na nutrigenmica ou inte-rao de um nutriente diretamente na expresso gentica tm se revelado uma nova ferramenta na preveno direta de cncer. A dieta sem dvida o fator am-biental mais importante na expresso fe-notpica. Ou seja, no somente o DNA determina como o corpo responde a diferentes alteraes dietticas. Estas tambm interferem na expresso gni-ca atravs da modulao na transcrio, processamento e transporte de mRNA, afetando a sntese protica. Nutrientes especficos, como antioxidantes e ci-dos graxos da srie mega 3 podem di-minuir agresses ao DNA que resultem em mutaes e, consequentemente, carcinognese. Dietas baseadas na ca-racterizao de gentipos individuais esto num futuro no muito distante. Se informaes genticas especficas relacionados ao apareci-mento de tumores forem descobertas, poderemos manipular a dieta de for-ma que haja modulao da sua expresso, preve-nindo o aparecimento da doena8.

    inegvel que uma dieta adequada pode, sim, interferir na qualida-de de vida e longevidade do paciente oncolgico,

    que encontra-se desafiado do ponto de vista nutricional2. Alm disso, um pa-ciente desnutrido tem dificuldade para metabolizar drogas quimioterpicas de forma adequada, mostrando sinais co-laterais de toxicidade com mais intensi-dade e frequncia4. Porm, o princpio fundamental da nutrio do paciente oncolgico mant-lo em normorexia, ou seja, toda e qualquer alterao diet-tica no vlida se o paciente no ingere o alimento5.

    Particularidades nutricionais do paciente oncolgico

    Diversas alteraes metablicas j foram elucidadas no paciente oncol-gico, principalmente, nos ces. O de-clnio de alguns aminocidos, a perda de peso por protelise, a depleo das reservas de lipdeos e a hiperlactatemia so as principais delas. A perda de peso pode estar relacionada anorexia, devi-

    do a efeitos colaterais de drogas quimioterpicas, por exemplo, ou direta-mente relacionada sn-drome paraneoplsica de caquexia, definida como perda de peso mesmo com aporte calrico apa-rentemente adequado, em virtude da esfoliao do paciente pelo prprio tumor4. Contudo, um exame clnico detalhado,

    Se informaes genticas especficas

    relacionados ao aparecimento de tumores forem

    descobertas, poderemos manipular a dieta de forma que

    haja modulao da sua expresso, prevenindo

    o aparecimento da doena.

  • 94 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    alm de avaliar o escore de condio corporal, deve eliminar outras possveis causas de perda de peso secundrias ou paralelas ao cncer, como: diabetes, in-suficincia renal e cardaca2.

    Pacientes oncolgicos caninos pos-suem alteraes do metabolismo proti-co similar ao observado em roedores e humanos e a perda de tecido muscular a mais evidente1,3. A caquexia no pa-ciente com cncer explicada por di-versos mecanismos. Por muito tempo acreditou-se que ela ocorria, principal-mente, por uma alterao da taxa de metabolismo basal, com o aumento da requisio energtica em repouso, o que questionado por estudos recentes9. Nos ltimos anos, so descritos siste-mas proteolticos, ativados por citocinas e outros fatorestumorais, como o fator de necrose tumoral alfa (tumor necro-sis factor alpha, TNF-) e o fator indu-tor de protelise induzido por tumor (proteolysis-inducing factor, PIF). O principal deles o sistema proteoltico ubiquitina/proteassoma. Eles levam di-retamente atrofia muscular observada em pacientes com cncer, com a liberao dos ami-nocidos na corrente cir-culatria para a produo de energia ou eliminao na urina3. Alm disso, o TNFa age indiretamen-te e conjuntamente com outras citocinas de ao direta, como o fator mo-

    bilizador de liplise (lipid-mobilizing factor, LMF) , dificultando o armazena-mento de lpides em adipcitos e acen-tuando a perda de peso1.

    Alteraes do metabolismo de ami-nocidos especficos tambm so ob-servadas. H uma reduo dos amino-cidos glutamina, cistena e arginina na corrente circulatria. Logo, uma dieta com altos teores de protena de alta bio-disponibilidade, bem como a comple-mentao com aminocidos especficos, pode ser benfica ao paciente, mas tam-bm ao tumor2,3. A suplementao com glutamina, um aminocido facilmente destrudo no processo de fabricao de alimentos comerciais secos e midos, pode melhorar a eficcia de tratamentos quimioterpicos e radioterpicos, alm de diminuir seus efeitos colaterais e a toxicidade. A suplementao de ciste-na, componente importante do sistema antioxidante da glutationa, principal defensor da integridade celular e mo-bilizador da resposta imune, tem mos-trado atividade anticncer e inibidora da neoangiognese. A administrao

    de arginina, aminocido mais estudado na nutri-o oncolgica, tem sido benfica em pacientes humanos com diversos tipos de tumor e sua res-posta j foi avaliada em pacientes caninos com linfoma e tumores nasais. Ela favorece a resposta

    Pacientes oncolgicos caninos possuem

    alteraes do metabolismo protico similar ao observado

    em roedores e humanos e a perda de tecido muscular a mais

    evidente

  • 95Nutrio do paciente oncolgico uma viso integrativa

    a tratamentos quimiote-rpicos e radioterpicos, bem como reduz a imu-nossupresso induzida pelo tumor. Trata-se de um aminocido essen-cial, que participa da reparao tecidual e esti-mula a atividade de linf-citos T e NK (natural killers), alm de influenciar nos valores sricos de diver-sas citocinas. Como nica precursora do xido nitrtico, molcula mensageira multifuncional, influencia a iniciao e progresso tumoral com efeitos sobre a diferenciao, adeso e apoptose de clulas tumorais3. Seu uso em at 2% da protena bruta total tem se mostrado seguro2.

    Os perfis sricos de lipdios tm sido estudados em alguns pacientes oncol-gicos caninos. Ces com linfoma tm valores significativamente mais altos de triglicrides e valores mais baixos de li-poprotenas de alta densidade. Mesmo que dietas com altos teores de gordura, quando comparadas com dietas ricas em carboidratos, tenham sido relacionadas a uma melhor resposta quimioterapia, sugere-se que o tipo de lipdeos ofereci-dos seja ainda mais importante. cidos graxos polinsaturados de cadeia longa (polyunsaturated fatty acids, PUFAs), das sries 3, como o docosahexaeni-co e o eicosapentaenico, e das sries 6, como o araquidnico, so, talvez, os nutrientes mais estudados na nutrio

    atualmente. Ambos so componentes de fosfol-pides da membrana celu-lar. O efeito anti-inflama-trio dos cidos graxos da srie mega 3 j bem caracterizado. Sua degra-dao, aps uma possvel agresso contra a parede

    celular, resulta na liberao de eicosa-nides menos inflamatrios, ou mesmo com propriedades anti-inflamatrias, quando comparados ao mega 6. Isso, por si s, j benfico para pacientes de tumores, que frequentemente possuem algum processo inflamatrio regional associado3.

    Mas o aumento do interesse pelos PUFAs justificado por descobertas de efeitos diretos na taxa de crescimento tumoral. Seu uso embasado por estu-dos em cultivos celulares, modelos vivos com roedores com diversos tipos de tu-mor, estudos clnicos em pacientes on-colgicos humanos e caninos1. De for-ma geral, podemos inclu-los no grupo de substncias que previnem o cncer por atraso, como o tamoxifeno, interfe-ron-alfa, retinides e anti-inflamatrios no esteridais, que no ampliam a taxa de cura, mas aumentam os tempos de remisso com efeitos colaterais, normal-mente,pouco pronunciados3. Sugere-se tambm um efeito antiproliferativo so-bre clulas tumorais, efeito anti-metas-ttico e inibidor de caquexia (atravs da inibio de LMF e PIF)1, bem como o

    Ces com linfoma tm valores

    significativamente mais altos de triglicrides e valores mais baixos de lipoprotenas de alta

    densidade.

  • 96 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    aumento da eficcia da quimioterapia e radiote-rapia3,5. Acredita-se em um efeito atravs da pe-roxidao lipdica, princi-palmente quando admi-nistrados conjuntamente com outros agentes pr--oxidantes, na ausncia de vitamina E3.

    Ainda h dvidas so-bre a dosagem efetiva de cidos graxos mega 3 no tratamento do paciente oncolgico, bem como a efetividade de outras fon-tes diferentes do leo de peixe, como o leo de linhaa. Mais estudos so neces-srios para esclarecer estas questes4. A maioria dos alimentos secos de qualida-de superior apresenta propores entre cidos mega 3 e 6 entre 1:10 e 1:5. Suplementao adicional pode levar a valores prximos de 1:1, mas alteraes de coagulao j foram descritas nessa faixa2. Pelo menos um estudo chegou a propores ainda mais altas, como 1:0,3, com maiores perodos de remis-so em ces com linfoma, sem efeitos colaterais10.

    Clulas tumorais tm uma taxa mais alta de metabolismo energtico anaer-bio, dependendo mais de glicose para suprimento de calorias. Isso leva ao ac-mulo de lactato na corrente circulatria (acidose metablica), convertido a par-tir do piruvato, metablito da gliclise2. Alm disso, o acmulo de lactato leva

    o organismo a um ciclo energtico ineficiente, pois h necessidade de transform-lo em glico-se novamente no fgado, o que pode agravar a ca-quexia1,3. Verifica-se que esta alterao metabli-ca persiste mesmo aps quimioteria e remoo cirrgica de tumores, supondo uma ao du-radoura, mesmo em pa-

    cientes que acreditamos curados ou sem sinais clnicos3.

    Assim, as clulas tumorais, que pre-ferencialmente utilizam carboidratos como fonte energtica, encontram difi-culdades para metabolizao de lipde-os, e consequentemente, reduzem sua taxa de proliferao4. Evidncias que carboidratos simples so contraindica-dos para pacientes oncolgicos ganham cada vez mais fora3. Pacientes com lin-foma alimentados com dietas ricas em gordura tem maiores perodos de remis-so. E com isso, uma dieta rica em gor-dura geralmente recomendada para a maioria dos pacientes com cncer4.

    Antioxidantes (vitamina E, C, ca-rotenides, zinco e selnio) podem ser benficos como preventivos da carci-nognese, protegendo o DNA de agres-ses, levando a um menor ndice de mutaes2. Seu uso em altas doses para pacientes oncolgicos, porm contro-verso, porque pode interferir no meca-

    Antioxidantes (vitamina E, C,

    carotenides, zinco e selnio) podem

    ser benficos como preventivos da carcinognese,

    protegendo o DNA de agresses, levando a um menor ndice de

    mutaes.

  • 97Nutrio do paciente oncolgico uma viso integrativa

    nismo de ao de quimioterpicos que matam clulas tumorais por oxidao, bem como sobre o efeito de cidos gra-xos da srie mega 31,2,4. Contudo, pelo menos um autor tem sugerido que eles, ao contrrio, aumentam o efeito dos quimioterpicos. Tambm acredita-se em um efeito sinrgico entre vitaminas, minerais e enzimas antioxidantes, como a coenzima Q10, sendo recomendada a sua utilizao em conjunto, em doses baixas ou moderadas5.

    Opes de dieta Existe no mercado americano uma

    dieta comercial mida que traz benef-cios por ser baseada nos pilares da nutri-o oncolgica, com teores elevados de protenas e extrato etreo, carboidrato reduzido e adio extra de cidos graxos da srie mega 3 e do aminocido argi-nina. Apesar dos estudos que indicaram melhora do prognstico dos pacientes de linfoma, h problemas pontuais com o produto em questo, como: a sua dis-ponibilidade, o custo para o propriet-

    rio e a utilizao de ingredientes de ori-gem duvidosa. Por fim, um alimento processado, alvo do questionamento j discutido anteriormente por defensores da alimentao natural4. Se a dieta co-mercial for a opo mais vivel, conside-rando as particularidades do paciente e do tutor, devem-se priorizar raes con-vencionais de alta qualidade, com mais de 35% de protenas e 25% de gorduras, para o co, e mais de 40% protenas e 30% de gorduras, para o gato (em ma-tria seca). A suplementao, principal-mente, com leo de peixe, nesse caso, especialmente indicada. Pacientes com restries alimentares especficas, com insuficincia renal crnica, hipertrigli-ceridemia e pancreatite devem reconsi-derar2 esta dieta.

    No quadro 1, apresentada uma adaptao de uma dieta natural sugerida para pacientes com cncer5. Trata-se de uma dieta bsica, que no testada para consumo em longo prazo, ou seja, no h garantias se completa para todos os animais, nas diversas condies me-

    COMPONENTE QUANTIDADE

    Carne de ave ou de peixe cozida 50% do volume da dieta

    Vegetais congelados ou frescos, cozidos ou crus 50% do volume da dieta

    Azeite de oliva 15 ml para cada 10 kg de peso

    Carbonato de clcio 330mg para cada 10 kg de peso

    Suplemento vitamnico mineral humano (comprimido)

    1 para ces>10 kg; para < 10 kg

    leo de peixe (cpsulas de 1000mg) 2 para cada 10 kg de peso

    Quadro 1 Dieta natural sugerida para pacientes com cncer (adaptao)5

    Quadro 1:Adaptado de WYNN, 20065

  • 98 Cadernos Tcnicos de Veterinria e Zootecnia, n 70 - setembro de 2013

    tablicas que se encontram. Mesmo as-sim, serve de referncia para utilizao na maioria dos pacientes oncolgicos e recomenda-se reavaliao peridica para ajustes de acordo com a resposta e evoluo da doena. A melhor opo seria buscar o auxilio de um nutrlogo veterinrio para confeccionar uma dieta livre de desbalanos grosseiros5.

    Vrios ingredientes de uso culin-rio possuem interesse na nutrio do paciente oncolgico. A crcuma ou o aafro da terra possui atividade anticar-cinognica e antioxidante11. Sugere-se o uso de uma colher de ch para cada 25 kg de peso vivo5. O alho pode induzir diferenciao e apoptose em clulas tu-morais,mas seu efeito anticarcinogni-co ainda no totalmente esclarecido1. recomendado em doses de at um dente de alho fresco para cada 20 kg de peso vivo5. Porm, sua utilizao ques-tionvel pela possibilidade de induo de anemia hemoltica em altas doses2.

    Alimentos e extra-tos vegetais ricos em flavonoides (frutas ver-melhas, ch verde, soja) tambm tm seu uso re-comendado por suas j descritas propriedades antioxidantes e indutoras de diferenciao e apop-tose em clulas tumorais. Mas, novamente, seu uso s faz sentido combina-

    do com outras modificaes dietticas e terapia convencional, e no existem grandes estudos sobre dosagem e segu-rana para carnvoros domsticos, de-vendo proceder com cautela1,5.

    Consideraes finaisInfelizmente, a percepo de que

    modificaes dietticas podem interfe-rir diretamente no aparecimento e con-trole do cncer ainda infrequente entre os veterinrios alopatas, seja por desco-nhecimento sobre a patofisiologia dos sinais observados no paciente oncolgi-co ou por treinamento insuficiente em nutrio animal. Porm, a dietoterapia considerada, j h algum tempo, um dos pilares da terapia oncolgica com-plementar. Apesar de improvvel efeti-vidade por si s, uma dieta natural e que inclua componentes nutracuticos pode ser til no s na preveno do cncer em pacientes saudveis, mas tambm no

    tratamento quando com-binada com terapias con-vencionais, aumentando a imunidade do paciente e reduzindo a progresso da doena.

    Por mais que desco-bertas especficas contri-buam para nortear nossas decises sobre o que ofe-recer como alimento ao paciente com cncer, no podemos deixar de en-xergar o cenrio comple-

    Alimentos e extratos vegetais ricos em

    flavonoides (frutas vermelhas, ch verde,

    soja) tambm tm seu uso recomendado por suas j descritas

    propriedades antioxidantes e indutoras de diferenciao e

    apoptose em clulas tumorais.

  • 99Nutrio do paciente oncolgico uma viso integrativa

    to. No somente um paciente oncol-gico, mas um animal com necessidades nutricionais especficas, em um ambien-te familiar varivel e com um tutor que, em alguns casos, apresenta limitaes diversas, inclusive financeiras. Muitas vezes, conceitos bsicos de nutrio so esquecidos e os melhores suplementos no vo fazer muito por um animal que j recebe uma dieta inadequada. A dieta prescrita para um paciente deve ser sim-ples, acessvel e de fcil entendimento. E no um esboo da complexa cincia que a nutrio, a qual ganha nova dimen-so na sua interseo com a oncologia.

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