compostos para o tratamento de esquizofrenia

Departamento de Química

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EMPREGO DE REAÇÕES “CLICK” NA SÍNTESE DE NOVOS

COMPOSTOS PARA O TRATAMENTO DE ESQUIZOFRENIA

Aluno: João Gonçalves Neto

Orientadora: Camilla Djenne Buarque Müller

Co-Orientadora: Verônica Diniz da Silva

1. Introdução

Apresentada por B. Sharpless em 2002, o termo “click chemistry” foi utilizado para

caracterizar reações estereoespecíficas, executadas de maneira simples e com rendimentos

elevados, cujos solventes, reagentes e subprodutos sejam atóxicos, estáveis e inofensivos.

Dentre as diversas reações clássicas apresentadas, destaca-se a reação de cicloadição 1,3

dipolar. Esta ocorre entre uma azida orgânica e um alcino terminal, sendo catalisada por cobre

(I) e gera 1,2,3 triazóis 1,4-dissubstituídos. Tais compostos possuem uma gama considerável

de aplicações, como atividade herbicida, bioquímicos, na marcação de sistema biológicos,

produtos farmacêuticos, agrotóxicos, corantes, inibidores de corrosão, polímeros e materiais.

Diante da ampla aplicação desses compostos, Sugane, 2013 sintetizou e avaliou uma serie

de triazóis com potencial atividade antiesquizofrênica, incluindo testes pré-clínicos in vivo

realizados em roedores. Este estudo se baseou em teorias relativamente novas com relação à

influência do transportador de glicina Gly-T1, Singer, 2015 e Porter, 2015.

Considerando a relevância das reações “click” e a necessidade do desenvolvimento de estudos

associados ao tratamento da esquizofrenia, foram planejados e sintetizados de novos 1,2,3-

triazóis com possível capacidade de inibição do transportador de glicina Gly-T1.

2.Revisão da Literatura

2.1. Esquizofrenia

A esquizofrenia é uma doença cerebral crônica que afeta 1% da população mundial e,

segundo a Sociedade Brasileira de Psiquiatria, a quantidade de pessoas que são afetadas pela

doença no Brasil é em torno de 2,5 milhões. A doença caracteriza-se por múltiplas disfunções

psicológicas e cognitivas que comprometem gravemente a saúde e a qualidade de vida dos

pacientes (Singer, 2015).


2

Por muito tempo o tratamento da Esquizofrenia foi dominado por terapias que envolvem

o uso de antagonistas de receptores dopaminérgicos, ou seja, o uso de antipsicóticos (Poter,

2014). Embora esses medicamentos (bloqueadores de receptores de dopamina D2) supram

eficazmente os sintomas psicóticos ou positivos da esquizofrenia, não existe uma medicação

satisfatória para os sintomas negativos e cognitivos desta doença (Singer, 2015), o que leva

muitos pacientes a não fazerem uso desses medicamentos.

Recentemente teorias não-dopaminérgicas, como a que envolve o sistema glutamatérgico,

vêm se destacando com o objetivo de solucionar as deficiências das terapias atuais. Uma das

abordagens mais estudadas, consiste em aumentar as concentrações sinápticas de glicina através

da inibição do transportador de glicina (GlyT-1), pois a glicina é co-agonista do receptor de

NMDA (N-metil D-aspartato), ou seja, age junto ao glutamato aumentando sua ação, além de

servir como mediador para a ativação do receptor (Poter, 2014).

Esquema 1: Repesentação do sistema glutaminérgico (Adaptado de Molecular bases of schizophrenia - Cecilio

Giménez).

Com base nesses estudos, a indústria farmacêutica tem demostrado um grande interesse

no desenvolvimento de novos medicamentos que atuem como inibidores seletivos do

transportador de GlyT-1 para o tratamento da esquizofrenia. Nesse quesito, moléculas

representadas no Esquema 2, possuem atividade como inibidores do transportador de glicina

Gly-T1 e, especificamente, atividade antiesquizofrênica. Dentre elas, destaca-se o composto (

R ) – 14u, um triazol.


3

Esquema 2: Inibidores do transportador de glicina rGly T1.

2.2. Triazóis via Adição 1,3 Dipolar

Os triazóis são caracterizados por possuírem um heterociclo de 5 membros contendo 3

átomos de nitrogênio. Eles são classificados de acordo com sua isomeria sendo os vicinais 1, 2,

3 – triazóis e os simétricos 1, 2, 4 – triazóis (MELO, et al 2006), como indicado no Esquema

3.

Esquema 3: Formas isoméricas dos triazóis.

Um dos métodos mais conhecidos para a obtenção de triazóis é a cicloadição 1,3 dipolar

entre alcinos e azidas terminais, descrito por Sharpless colaboradores (KOLB, FINN,

SHARPLESS, 2001). Essa nova metodologia é mais vantajosa em relação a maioria dos

métodos conhecidos da época, pois nestas as temperaturas reacionais eram muito altas e a

regiosseletividade era baixa (Jiang, et al 2014), enquanto que na metodologia Sharpless, obtêm-

se apenas os triazóis 1,4-dissubtituídos com elevados rendimentos, à temperatura ambiente,

pois a reação é catalisada por cobre (I). (KOLB e SHARPLESS, et al 2001). O mecanismo

reacional mais aceito até o momento está representado no Esquema 4.

ALX-5407 Bitopertin ( R ) – 14u


4

Esquema 4: Mecanismo da reação “click” para a síntese de 1,2,3 Triazóis 1,4-dissubstituídos (Worell, 2013).

A síntese de 1,2,3-Triazóis 1,5 dissubstituídos também ocorre por adição 1,3 dipolar,

entretanto não há necessidade de catalisador metálico. Um dos mecanismos possíveis está

representado a seguir, no Esquema 5.

Esquema 5: Mecanismo da reação 1,3 dipolar para a síntese de 1,2,3 Triazóis 1,5-dissubstituídos.


5

3. Objetivos

Sintetizar 1,2,3-Triazóis 1,4 e 1,5-dissubstituídos com potencial ação inibidora do

transportador de glicina Gly-T1, para posterior avaliação biológica.

4. Metodologia

4.1. Retrossíntese

No Esquema 6 encontra-se a análise retrossintética dos triazóis 1,4-dissubstituídos

propostos neste trabalho. Os produtos finais (5a-k) foram obtidos através da reação Click entre

os alcinos (4a-f) e as aril-azidas (2a-f), catalisada por cobre (I). Estes, por sua vez, foram

sintetizados através das anilinas (1a-b) e dos ácidos borônicos (1c-e) enquanto os alcinos foram

obtidos através dos aldeídos aromáticos (3a-e), passando por uma etapa extra de reação de

Suzuki nos casos (4b-c).

Esquema 6: Retrossíntese para a obtenção dos 1,2,3-Trizóis 1,4 dissubstituídos.

Para a obtenção dos triazóis 1,5-dissubstituídos (6a-b), a análise retrossintética encontra-

se no esquema 7. Esses triazóis foram obtidos através da reação de cicloadição 1,3 dipolar entre

os alcinos (4a e 4d) e a aril-azida (2a), sem necessidade de catalisador. A azida foi sintetizada

a partir da anilina (1.a), enquanto os alcinos foram obtidos através dos aldeídos aromáticos (3a

e 4d).


6

Esquema 7: Retrossíntese para a obtenção dos 1,2,3-Trizóis 1,5 dissubstituídos.

5. Resultados e Discussões

5.1. Síntese das Azidas

5.1.1. Via Sal de Diazônio

O primeiro ensaio realizado para a síntese de um dos precursores dos triazóis foi a

azidação de anilinas (1a-b). A reação, representada no Esquema 8, foi feita via formação de sal

de diazônio seguida da adição de azida de sódio (NaN3), de acordo com a metodologia proposta

por Wilkening et al, 2010. As azidas utilizadas, assim como os rendimentos obtidos estão

apresentados na Tabela 1 a seguir.

Esquema 8: Reação de azidação de aminas.

Tabela 1: Azidas sintetizadas via sal de diazônio e seus rendimentos.

Anilina Azida Rendimento

88%


7

86%

80%

5.1.2. Via Ácido Borônico

Para a obtenção das azidas (2d-f) prevista na rota sintética, foi adotada a reação catalisada

por Cobre (II) a partir de ácidos borônicos (1d-f) de acordo com a metodologia de Oikawa et

al, 2016. Para essa reação, representada no Esquema 9, utiliza-se 1,5 equivalente de azida de

sódio (NaN3), na presença de acetato de cobre e metanol a 55 °C. Dessa forma, não se verificou

o rendimento isolado das azidas obtidas, apenas o consumo total dos reagentes por

cromatografia (CCD). Em seguida a reação click é feita diretamente in situ.

Esquema 9: Reação de azidação de ácido borônico.

Tabela 2: Azidas sintetizadas via ácido borônico.

Ácido Borônico Azida


8

5.2. Síntese dos Alcinos

Para a obtenção dos alcinos desejados (4b-c), foi necessário inicialmente uma etapa de

reação de Suzuki entre os aldeídos (3a e 3b) e o ácido fenil borônico (1e) para a obtenção dos

aldeídos (3c-d), conforme o Esquema 10. Os rendimentos obtidos, assim como os reagentes e

produtos obtidos, estão representados na Tabela 3.

Esquema 10: Reação de Suzuki.

Tabela 3: Azidas sintetizadas e seus rendimentos.

Reagente Produto Rendimento

90%

70%

Para obtenção dos alcoóis propargílicos (4a-e) realizou-se a adição 1,2 à carbonila dos

aldeídos (3a-e), como representado no Esquema 11, segundo a metodologia de Weinhold, 2011.


9

Esquema 11: Reação de obtenção dos fenóis propargílicos 4a-e.

Tabela 4: Alcoóis propargílicos sintetizados e seus rendimentos.

Aldeído Alcino Rendimento

80%

82%

40%

71%

67%


10

Para os alcinos (4f e 4g) foi necessária uma etapa subsequente para a remoção do

grupamento trimetilsilano. Assim, utilizou-se a metodologia de UEDA, 2014, onde foi

observado que K2CO3 apresentou melhorias para a desproteção do alcino em relação ao KF, em

termos de tempo reacional, resultando em valores próximos de rendimento. A reações estão

representadas nos Esquemas 12 e 13.

Esquema 12: Reação de remoção do grupo TMS, com KF.

Esquema 13: Reação de remoção do grupo TMS, com K2CO3.

5.3. Síntese dos Triazóis 1,4 dissubstituídos

Para síntese dos triazóis 1,4 dissubstituídos (5a-b) utilizou-se a abordagem da reação

“click” de acordo com duas metodologias. A primeira foi a de Sharpless et al (2001), na qual

ocorre uma adição 1,3 dipolar entre os alcinos terminais (4g e 4f) e diferentes azidas (2a e 2b)

catalisada por cobre (II), como representado no Esquema 14. Os respectivos reagentes, produtos

e rendimentos se encontram na Tabela 5.

Esquema 14: Reação “click” pela metodologia de Sharpless.

Tabela 5: Triazóis sintetizados e seus rendimentos.


11

Reagentes Produto Rendimento

Alcino Azida

53%

42%

A segunda metodologia, desenvolvida por Oikawa et al, 2016, possui como etapa inicial

a síntese da azida via ácido borônico catalisada por cobre (II). Em seguida, os demais reagentes

são adicionados para a reação one-pot do triazol. A vantagem dessa metodologia é que não há

necessidade de prévia desproteção do alcino, visto que isso ocorre diretamente neste meio

reacional graças à presença de NaOMe, como representado no Esquema 15. Para a obtenção

dos compostos (5i-k) adicionou-se diretamente as azidas (2a-c) que já havia sido sintetizada a

partir das anilinas. Os respectivos reagentes, produtos e rendimentos se encontram na Tabela 6.

Esquema 15: Reação “click” pela metodologia de Oikawa.


12



Alcino Ác. Borônico

54%

70%

60%

82%


13

21%

33%

22%

22%

60%


14


Os 1,2,3-Triazóis 1,5-dissubstituídos podem ser obtidos a partir da reação entre uma

azida e um alcino terminal em presença de tolueno, sem necessidade de catalisador, como

representado no Esquema 16.

Esquema 16: Síntese de triazóis 1,5 dissubstituídos 6a e 6b.



Alcino Azida

27%

35%

A caracterização de todos os produtos foi realizada por análise do espectro de Ressonância

Magnética Nuclear de hidrogênio e de carbono e os dados encontram-se na parte experimental

6. Conclusões

Sintetizou-se com sucesso uma serie de 13 novos Triazóis, sendo 11 deles 1,4-

dissubstituídos com rendimentos entre 21 e 82% – e 2 deles 1,5-dissubstituídos, com

rendimentos de 27 a 35%.


15

As moléculas obtidas foram enviadas ao laboratório de análise biológica (LFBM-UFRJ), onde

foi confirmado que, dos ensaios feitos até o momento, o composto (5a) demonstrou uma taxa

de inibição (42%) para o transportador de glicina rGlyT1.

7. Procedimento experimental

7.1. Síntese das Azidas

7.1.1. Via Sal de Diazônio

Esquema 17: Reação de azidação de aminas.

O procedimento a seguir foi utilizado na azidação da 4-Bromoanilina (1a). Adicionou-se

6,7 mmol de 4-Bromoanilina e 10 mL de água a um balão de 50 mL que em seguida foi colocado

sob agitação em um banho de gelo a uma temperatura constante de aproximadamente 5°C.

Adicionou-se 3,5 mL de uma solução de Ácido Sulfúrico 98% ao balão gota a gota e em seguida

adicionou-se o Nitrito de Sódio. Após a formação do sal de diazônio e a total ressolubilização

do precipitado, adicionou-se a Azida de Sódio. Deixou-se a mistura reacional sob agitação por

3 horas. Após esse tempo, extraiu-se a mistura 3 vezes com 10 mL de Acetato de etila. Secou-

se a fase orgânica o com sulfato de Sódio anidro.

No caso da cumarina (1b), a quantidade de partida foi 1,28 mmol e as outras quantidades

foram reduzidas de forma proporcional.

Dados da da análise de RMNde hidrogênio das azidas sintetizadas:

1-azido-4-bromobenzeno (2a): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.51 – 7.45 (m, 2H, CH), 6.95 – 6.90 (m, 2H,

CH).

6-azido-cumarina (2b): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H, =CH), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H,

Ar-H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H, Ar-H), 6.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H, =CH).

Ácido 4-azidobenzóico (2c): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.98 (s, 1H, OH), 8.54 – 7.70 (m, 2H, CH), 7.58 –

6.88 (m, 2H, CH).

7.1.2. Via Ácido Borônico

Esquema 18: Reação de azidação de ácido borônico.


16

Adicionou-se 0,21 mmol de Ácido 4-Fluorfenilborônico (1d), 0,35 mmol de azida de

sódio, 0,023 mmol de acetato de cobre (II) e, por fim, e 2 mL de metanol a um balão de 5 mL.

A mistura permaneceu a agitação constante e a uma temperatura de 55 °C durante 1,5 horas. O

consumo total dos reagentes foi monitorado por TLC e a reação click foi feita no mesmo balão.

O procedimento foi repetido para o Ácido Fenilborônico (1e) e para o Ácido 4-

Cianofenilborônico (1f), em escalas de 0,819 mmol e 0,6805 mmol de materiais de partida,

enquanto a quantidade dos outros componentes foi alterada proporcionalmente.

7.2. Síntese dos alcoóis propargílicos

Esquema 19: Reação de Suzuki.

Para a reação de Suzuki, adicionou-se 2,16 mmol de 2-Bromobenzaldeído (3a), 3,11

mmol de ácido fenilborônico, 0,216 mmol de Pd(OAc)2 e 0,432 mmol de trifenilfosfina a um

balão de 25 mL. Em seguida adicionou-se 6,4 mL de tolueno seguido de 4,4 mL de uma solução

2M de K2CO3. O sistema foi mantido sob agitação constante a 100 °C e refluxo overnight. Uma

extração foi feita com 10 mL de água e 15 mL de acetato de etila. A solução orgânica foi

concentrada no rota evaporador e em seguida foi feita uma purificação por coluna de

cromatografia com um eluente acetato de etila/hexano (5:95). O solvente foi concentrado

através da bomba de vácuo.

Para o reagente (3b), repetiu-se o procedimento com a mesma quantidade molar do

material de partida anterior.

Dados da análise de RMN H dos alcinos sintetizados:

(3d) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz,

1H), 8.31 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.62 – 7.57 (m, 2H), 7.55 – 7.51 (m, 3H), 7.45 (ddd, J =

7.9, 4.7, 0.8 Hz, 1H).


17

Esquema 20: Reação de síntese de alcinos.

Nesta etapa para a obtenção dos alcinos, a um balão seco com atmosfera de N2 foram

adicionados 3 mL de THF seco seguido de 230 μL de etiniltrimetilsilano. O sistema vedado foi

resfriado a -5 °C através de um banho de gelo. Em seguida gotejou-se 0,65 μL de n-BuLi e após

15 minutos, adicionou-se 1,09 mmol de (3c). O sistema permaneceu a agitação constante e a -

5 °C durante 4 horas. Por fim, adicionou-se 10 mL de uma solução saturada de NaHCO3 e uma

extração foi feita com 3 vezes 15 mL de éter etílico. Uma coluna cromatográfica foi necessária

para a purificação do produto. Assim sendo, empacotou-se a sílica com hexano. Em seguida

preparou-se a pasta com o produto, adicionando-se CH2Cl2, e sílica. Colunou-se com fase móvel

de acetato/hexano (10%), e após a saída do reagente, aumentou-se a proporção para (20%

acetato/hexano. Por fim, secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio anidro e o solvente foi

retirado através do rota evaporador. Para os reagentes (3a e 3d-f), as quantidades iniciais foram

ajustadas proporcionalmente e o procedimento foi repetido, obtendo-se os seguintes resultados

da análise de RMN:

(4a) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (td,

J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 2.53 (s, 1H), 0.23 (s, J = 3.5 Hz, 9H).

(4c) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.67 –

7.62 (m, 2H), 7.52 – 7.45 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 0.20 (s, J = 3.5 Hz,

9H).

(4d) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (td, J = 7.9, 1.3 Hz, 2H), 7.67 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (td, J

= 7.9, 1.4 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 0.19 (s, 9H).

(4e) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.34 – 7.26 (m, 1H), 7.16 (td, J = 7.6, 1.0

Hz, 1H), 7.08 – 7.01 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 0.19 (s, 9H).

Esquema 21: Reação de remoção do grupo TMS, com KF.


18

Para o primeiro procedimento de retirada do grupo trimetilsilano, adicionou-se 0,5 mmol

de (4b), 1,4 mmol de KF e 2,5 mL de metanol a um balão de 5 mL. A mistura reacional foi mantida

sob agitação a temperatura ambiente por 2 horas. Após esse tempo foram adicionados mais 6 mg

de KF e após completar-se 20 horas, foram adicionados mais 0,5 mmol de KFApós 28 horas de

reação, realizou-se uma extração do produto com acetato de etila e água, não havendo necessidade

de coluna cromatográfica para purificação do produto. A fase orgânica foi concentrada no rota

evaporador.

Esquema 22: Reação de remoção do grupo TMS, com K2CO3.

Para o segundo método, presente no artigo UEDA, 2014, ao balão contendo (4a),

adicionou-se 0,081 mmol de K2CO3 e 3,5 mL de metanol. A reação foi colocada a agitação a

temperatura ambiente durante 1 hora. Após esse tempo, foi feita uma extração com 10 mL de

água e 3 vezes 1 mL de éter etílico. O produto obtido foi separado em uma coluna

cromatográfica utilizando acetato/hexano (5:95) como eluente. O solvente foi retirado através

de uma bomba a vácuo. O produto obtido foi confirmado através de uma análise RMN de

hidrogênio. Visando reduzir etapas reacionais optou-se pela metodologia desenvolvida por

Oikawa et al, 2016, onde ocorre a desproteção do alcino terminal no próprio meio reacional

para a síntese dos demais triazóis.

7.3. Síntese dos Triazóis 1,4-dissubstituídos

Para síntese dos triazóis utilizou-se a abordagem da reação “click” de acordo com a

metodologia de Sharpless et al (2001) e a metodologia de Oikawa et al, 2016.

Esquema 23: Reação “click” pela metodologia de Sharpless.

Para a reação click de acordo com o primeiro, em um balão foram adicionados 0,51 mmol

da azida (2a), 0,48 mmol do alcino (4g) e 0,05 mmol de ascorbato de sódio dissolvido em 2 mL


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de uma solução t-BuOH/H2O (1:1). Em seguida adicionou-se 0,008 mmol de sulfato de cobre

(II) dissolvido em 2 mL de uma solução de t-BuOH/H2O (1:1). O balão foi vedado e colocado

sob agitação a temperatura ambiente durante 8 horas. Após o tempo reacional, o produto foi

filtrado com 10 mL de água gelada. Para a purificação do triazol obtido, foi necessária uma

coluna de cromatografia iniciada a fase móvel acetato/hexano (20%). Depois que foi constatada

a saída do reagente restante, a fase móvel foi modificada para Diclorometano/metanol/Et3N

(95:5:1) e assim o produto foi retirado da coluna. Este foi concentrado no rotaevaporador.

Para a reação entre a azida (2b) e o alcino (4f), partiu-se de 0,54 mmol para ambos e o

procedimento foi repetido com alteração proporcional das quantidades dos outros componentes.

Abaixo encontra-se os dados da análise de RMN de hidrogênio e carbono do composto (5b):

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.6 Hz,

1H), 7.69 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.48 – 7.39 (m, 3H), 7.40 – 7.35 (m, 5H), 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.6

Hz, 1H), 6.18 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.77, 153.53, 142.44, 141.26, 140.29, 138.98, 133.33,

130.30, 129.46, 128.32, 128.19, 128.15, 127.45, 127.34, 123.59, 119.55, 119.44, 118.48, 118.37, 65.93.

Esquema 24: Reação “click” pela metodologia de Oikawa.

Para a obtenção do triazol (5d), 0,5 mmol de (4b) e 0,05 mmol do ascorbato de sódio

dissolvido em uma solução de 0,5 mL de metanol foram adicionados diretamente no balão do

4-Fluorazidobenzeno (1d) que já continha Cu(OAc). A atmosfera foi modificada para N2 e a

mistura reacional foi fechada sob agitação durante 17 horas. Após esse tempo, o balão foi

deixado aberto para que ocorresse a oxidação do ácido borônico não reagido e em seguida foi

feita uma extração com 25 mL de acetato de etila e 3 vezes 20 mL de água. Após a secagem da

fase orgânica, o produto foi purificado através de uma coluna cromatográfica com uma fase

móvel acetato/hexano (30:70) para a retirada dos reagentes restantes. Para a retirada do produto,

utilizou-se uma solução metanol/CH2Cl2 (5%). Por fim, o produto foi concentrado no rota

evaporador.

Para os demais triazóis (5c e 5e-5k), o procedimento foi repetido com os reagentes (1d-f; 2a e

2c) e (4a-e) de forma proporcional. Abaixo encontra-se os dados da análise de RMN de

hidrogênio e carbono do composto (5d): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 –


20

7.60 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.45 – 7.36 (m, 7H), 7.29 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.15 (s,

1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 163.63, 161.15, 141.18, 140.37, 139.12, 133.22, 130.22, 129.45, 128.27,

128.09, 128.05, 127.38, 127.36, 122.52, 122.43, 116.80, 116.57, 65.81.


Esquema 25: Reação de síntese de triazóis 1,5 dissubstituídos.

Para a síntese dos triazóis 1,5 dissubstituídos, adicionou-se 0,53 mmol dos compostos (4a

e 2a) a um balão de 10 ml e, em seguida, 5 mL de Tolueno. Agitou-se fortemente para total

homogeneização da mistura reacional e o sistema foi aquecido a 100 °C overnight. Para a

extração, lavou-se o balão contendo a mistura reacional com água (2x 30 mL) e, em seguida,

adicionou-se acetato para solubilizar o “óleo marrom” que estava colado no fundo do balão e

no agitador magnético.

Após a secagem no rota evaporador, adicionou-se ao balão 1,5 mL de metanol para

solubilização completa e, em seguida, adicionou-se 0,108 mL de metóxido de sódio para a

retirada do grupo trimetilsilano. O sistema foi mantido a agitação constante durante 4 horas.

Por fim, fez-se uma extração com lavagem com água (2x 30 mL) e acetato para a solubilização

do produto. O procedimento foi repetido para os materiais de partida (4d e 2a) em quantidades

proporcionais.

Obteve-se o seguinte resultados da análise de RMN:

(6b) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.06 – 8.00 (m, 2H), 7.90 – 7.85 (m, 3H), 7.66 – 7.61 (m, 3H), 7.31

(s, 1H), 6.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 147.04, 140.44, 137.27,

135.68, 134.81, 133.16, 129.85, 128.87, 127.62, 125.29, 123.49, 61.29.

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